KR100247213B1 - 4-알콕시-2,6-디-t-부틸페놀 유도체 - Google Patents

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나가야마 오사무
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Abstract

하기 일반식 (I)로 나타내는 화합물.
(식 중, R1은 수소 원자 또는 아실기를, R2는 저급 알킬기를, R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기를, R4, R5, R6는 동일해도 상이하여도 좋으며, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기를 나타내고, 또한, R2와 R4는 함께 5 원 고리를 형성해도 좋고, R5와 R6는 함께 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기의 고리상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소 원자나 황 원자 혹은 알킬기로 치환된 질소 원자로 치환된 헤테로 고리기를 형성해도 좋다. 단, R2와 R4가 함께 형성하는 고리가 벤조푸란 고리일 경우에는 R6는 존재하지 않는다)
및 그의 합성 중간체. 상기 일반식으로 나타내는 화합물은 선택성이 높은 항산화작용을 가지며, 동맥경화증, 심근경색증 등의 치료제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
4-알콕시-2,6-디-t-부틸페놀 유도체
[기술분야]
본 발명은, LDL 의 산화적 변성을 방지하는 화합물, 구체적으로는, 동맥 경화증, 심근 경색 등의 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 하기 일반식(I) 로 나타낸 화합물 및 이 화합물을 합성할 때에 유용한 합성 중간체인 일반식 (II) 로 나타낸 화합물에 관한 것이다.
(식 중, R1은 수소원자 또는 아실기를, R2는 저급 알킬기를, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기를, R4, R5, R6는 동일해도 상이하여도 좋으며, 수소원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기를 나타내며, 또한, R2와 R4는 함께 5 원 고리를 형성해도 좋으며, R5와 R6는 함께 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기의 고리상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자나 황원자 혹은 알킬기로 치환된 질소원자로 치환된 헤테로 고리기를 형성해도 좋다. 단, R2와 R4가 함께 형성하는 고리가 벤조푸란 고리일 경우에는 R6는 존재하지 않는다.)
(식중, R3는 상기와 동일한 의미를 나타내며, A 는 보호기를 나타내고, Ra는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, m 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다.)
[배경기술]
죽 상태의 동맥경화증은 협심증, 심근경색, 뇌졸중 등의 허혈성 질환의 주요 원인이다. 이 죽 상태 동맥경화증의 발증, 진전기 순서에, 생체내에서의 반응에 따라 수식을 붙인 LDL (변성 LDL, 변성 Low Density Lipoprotein) 이 스카벤져 수용체 등을 통해 마이크로파아지 세포내에 무질서하게 들어가 콜레스테롤의 과잉 축적을 일으킨다고 하는 스카벤져 경로 등에 의한 마이크로파아지 포말화 현상이 깊이 관련되어 있다.
LDL 수식은 내피 세포, 평활근 세포, 마이크로파아지 등에 의해 일어나고, 스카벤져 경로 등에 의해 마이크로파아지에 들어가게 된다. 또 이들 세포에 의한 LDL 수식은, Cu2+에 의한 LDL 의 산화적 변성과 유사하다는 것이 알려져 있다.
LDL 은 주로 콜레스테롤 에스테르, 인지질, 아포 B-100 으로 구성된다. 산화적 변성에 의해, 발생된 지질 라디칼에 의한 프래그멘테이션 등의 아포 B-100 의 변화, 지질 과산화 생성물과 아포 B-100 중의 리진 잔가의 유리 아미노기와의 반응이나 포스포티딜콜린의 리소체로의 변환 등이 일어난다. 또한 지질 과산화반응의 결과로서 LDL 중에 티오바르비툴산 반응성 물질 (TBARS : Thiobarbituric Acid Reactive Substance)의 생성량의 증가가 보여진다. 이러한 산화적 변성을 받은 LDL (산화 LDL) 이 스카벤져 경로 등에 의한 콜레스테롤 축적, 마이크로파아지 포말화를 일으킨다.
그러므로 항산화작용, 지질 과산화 억제작용을 갖는 화합물은 LDL의 산화적 변성을 방지함으로써 동맥경화병변의 발생, 진전을 저지할 수 있고, 동맥 경화증 치료제가 될 수 있다.
또, 뇌졸중이나 심근경색 등의 허혈성 장기질환은, 허혈부위의 혈액재관류시에 다양한 활성산소가 발생하며, 지질 과산화반응에 의한 세포막 파괴 등에 의해 조직장해가 더욱 악화된다. 항산화작용을 갖는 화합물은 여러 활성산소나 과산화지질을 제거함으로서, 허혈 병변부의 조직장해를 방지할 수 있고, 허혈성 장기장해 치료약이 될 수 있다.
비타민 E 는 천연의 항산화제로 알려져 있으며 이것을 기본 골격으로 하여 항산화제 연구를 하고 있으나 아직 항산화제로서 만족할 만한 것은 없다.
일반식 (I) 로 나타낸 본 발명의 화합물 중 일부 화합물은 특개평 2-121975 호 공보 중에 그 상위개념이 하기 일반식 (III) 으로서 보고되어 있다:
(식 중, R7은 탄소수 2~4 의 직쇄 혹은 분지상의 저급 알킬기를 의미하며, R8은 탄소수 1~4 의 직쇄 혹은 분지상의 저급 알킬기를 의미한다)
또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 특개평 2-76869 호 공보, 미국 특허 4966907 호 등에도 그 상위개념이 나타나 있다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 동맥경화증을 비롯해 심근경색, 뇌졸중 등의 허혈성 장기장해 치료에 유용한 항산화제 및 그 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명자는, 특개평 2-121975 호 공보 기재의 화합물 등 기존의 항산화제의 효력이 충분하지 않은 원인은, 그 지질 과산화 저해 작용의 반응 특이성이 낮기 때문에 표적부위 도달전에 그 활성이 없어져버리기 때문이라고 생각하고, 보다 반응 특이성이 높은 효율적인 항산화제의 개발을 목적으로 하여 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (I) 으로 나타내는 화합물이 당초의 목적을 달성하는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 또한, 일반식 (II) 로 나타낸 화합물은 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이며, 일반식 (I) 의 화합물을 합성할 때에 유용한 합성 중간체임을 발견하였다.
즉, 본 발명의 일반식 (I) 로 나타낸 화합물은 하기의 3 가지의 특징을 가지고 있다.
① 지용성 항산화제이며 생체막, 지질 중에서 지질 과산화를 효율적으로 억제한다.
② 산화에 관련된 많은 종류의 자유 라디칼 중에서, 지질 과산화의 연쇄반응을 담당하는 라디칼 종류와 효율적으로 반응하여, 지질 과산화를 강하게 억제한다.
③ 지질 중에서의 특이적인 지질 과산화 저해작용을 발현시키기 위해, 수용액 안에서 활성 산소 (슈퍼 옥사이드, 1 중항산소 등) 와의 반응성이 낮다.
일반식 (I) 로 나타낸 본 발명의 화합물은 페놀성 수산기의 양 오르토 위치를 t-부틸기를 갖는 화합물이며, 문헌에 기재되지 않은 신규의 화합물이다. 본 발명의 화합물 중 일부의 상위 개념인 일반식 (III) 으로 나타낸 화합물이 특개평 2-121975 공보에 기재되어 있으며, 또한 일부의 것은 특개평 2-79869 공보, 미국 특허 4966907 호에 그의 상위개념이 나타나 있으나, 이 공보에는 본 발명의 화합물은 구체적으로 기재되어 있지 않다.
본 발명은 페놀성 수산기의 양 오르토 위치에 t-부틸기를 갖는 일반식 (I) 의 화합물이, 일반식 (III) 의 화합물이나 특개평 2-76869 공보, 미국 특허 4966907 호 기재의 화합물 중에서, 기타 다른 화합물과 비교한 후 시험예에도 나타내었듯이 특별히 뛰어난 효과를 가지는 것에 근거한 것이다.
본 발명의 식중, 아실기로서는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기, 벤조일기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다. 저급 알킬기란 탄소수 1~6 의 직쇄 또는 분지쇄 상의 알킬기를 나타내며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기 등을 들 수 있다. 또한 R4, R5, R6의 알킬기란 탄소수 1~20 의 직쇄 또는 분지쇄 상의 알킬기를 나타내며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다. 알케닐기란 탄소수 2~20의 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐기를 나타내며, 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 게라닐기, 팔네실기 등을 들 수 있다. 알키닐기란 탄소수 2~20의 직쇄 또는 분지쇄상의 아르키닐기를 나타내며, 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있다. 아릴기란, 방향족 탄화수소에서 수소원자 1 개를 제거한 1 가의 치환기를 의미하며 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등이 있다. 또한, 아릴기의 고리상의 탄소원자는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 알콕시기, 아미노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기 등의 1 종 이상의 기에 의해 치환되어 있어도 좋다. 치환기로서는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 알콕시기, 아릴옥시기 등을 들 수 있다. R2와 R4가 함께 형성하는 5 원 고리로서는, 푸란 고리, 디히드로푸란 고리 등을 들 수 있고, 각각 전체로서 벤조푸란 고리, 디히드로벤조푸란 고리 등이 형성되게 된다. 시클로알킬기란 탄소후 3~8의 시클로알킬기를 나타내며, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 시클로알킬기의 고리상의 하나 이상의 임의의 메틸렌이 산호원자나 황원자 혹은 알킬기로 치환된 질소원자로 치환된 헤테로시클릭기로서 테트라히드로피라닐기 등을 들 수 있다. 보호기로서는 아세틸기, 벤조일기, 메틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 벤질옥시카르보닐기, 테트라히드로피라닐기, 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸기를 들 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 가장 우수한 형태]
본 발명의 화합물은 아래와 같이 합성할 수 있다.
(방법 A)
(방법 B)
(방법 C)
(식중, X 는 할로겐 원자를 나타내고, R, R' 은 동일하거나 상이하여도 좋으며, 치환기를 가지고 있어도 좋은 알킬기, 아릴기를 나타낸다.)
(방법 D)
(식중, A 는 보호기를 나타낸다.)
(방법 E)
(식중, A 는 보호기를 나타낸다.)
(방법 F)
(식중, A 는 보호기를 나타낸다.)
(방법 G)
(식중, A 는 보호기를 나타내며, R3, R5, R6는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(방법 H)
(식중, A1, A2는 보호기를 나타내며, n 은 3~10의기정수를 나타낸다.)
방법 A 에 있어서, 식 (1) 의 화합물로부터 식 (2-1) 및 (2-2)의 화합물을 얻는 반응은, 식 (1) 의 화합물 (J. Org. Chem., 53, 4135, 1988), t-부탄올에 메탄술폰산을 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중,-20℃ ~ 실온에서 가하여 교반함으로써 행해진다. 식 (2-1) 에서 식 (3)을 얻는 반응은 식 (2-1)의 화합물에 트리에틸실란과 트리플루오로아세트산을 가하는 환원반응 등에 의해 행할 수 있다.
방법 B 에 있어서, 식 (4) 의 화합물로부터 식 (5) 의 화합물을 얻는 반응은 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매중, 식 (4) 의 화합물 (J. Org. Chem., 53, 4135, 1988), t-부탄올에, 메탄술폰산을-20℃ ~ 실온에서 가하여 교반함으로써 행해진다.
방법 C 에 있어서, 식 (1) 의 화합물로부터 식 (6) 의 화합물을 얻는 반응은, 식 (1)의 화합물에, 벤질 브로마이드를 에테르, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 아세톤 등의 용매 중, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기의 존재하에서, 0~50℃에서 가하여 교반함으로써 행해진다. 식 (6)의 화합물로부터 식 (7) 의 화합물을 얻는 공정은 빌스마이어시약 등에 의해 포르밀화를 행함으로써 이루어진다. 식 (7) 의 화합물을 접촉환원시킴으로써 식 (8) 의 화합물을 얻고, 이것을 염화티오닐, 브롬화티오닐 등의 할로겐화제를 이용하여 식 (9) 의 화합물로 변환시키고, 이것에 방법 B 와 동일한 조작으로 식 (10) 의 화합물을 수득한다.
식 (7) 의 화합물로부터 식 (14)의 화합물을 얻는 경우에는, 우선 식 (7) 의 화합물을 비티히 (Wittig) 반응에 의해 식 (11) 의 화합물로 변환시키고, 이것을 접촉환원시킴으로써 식 (12) 의 화합물을 얻는다. 식 (12) 의 화합물을 트리에틸실란, 트리플루오로아세트산을 이용하는 반응 등에 의해 환원시켜, 식 (13) 의 화합물을 얻고, 이것에 방법 B 와 동일한 조작을 행함으로써 식 (14) 의 화합물을 얻는다.
우선, 식 (7) 의 화합물로부터 식 (49) 의 화합물을 얻는 경우에는, 우선 식 (7)의 화합물을 접촉환원시켜 (48) 의 화합물을 얻고, 이것에 방법 B 와 동일한 조작을 행하여 식 (49) 의 화합물을 얻는다.
방법 D 에 있어서, 식 (15) 의 화합물의 페놀성 수산기를 보호함으로써 식 (16) 의 화합물을 얻고, 식 (16) 의 화합물을 요오드화 트리메틸실란 등을 이용함으로써, 탈메틸화한 식 (17) 의 화합물을 얻는다. 식 (17) 의 화합물에 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기의 존재하에, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 아세톤 등의 용매 중, 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 등의 알케닐할라이드를 반응시킴으로써 식 (18) 의 화합물을 얻고, 이것을 N, N-디메틸아닐린 등의 용매 중에서 가열함으로써 전위반응을 행하여 식 (19) 의 화합물을 얻고, 필요에 따라 탈보호함으로써 식 (20) 의 화합물을 얻는다.
방법 E 에 있어서, 식 (17) 의 화합물로부터 식 (25) 의 화합물을 얻는 반응은, 우선 식 (17) 의 화합물에 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재하에서, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 아세톤 등의 용매 중에서 3-브로모-1-프로펜 등의 알케닐할라이드를 가하여 식 (21)의 화합물을 얻고, 이것을 N, N-디메틸아닐린 등의 용매 중에서 가열함으로써 전위반응을 행하여 식 (22)의 화합물로 변환시킨다. 식 (22) 의 화합물을 접촉환원시킨 후, 방법 D에서 식 (17) 의 화합물로부터 식 (18), (19), (20) 의 화합물을 얻는 방법과 동일한 방법으로 식 (23), (24), (25) 의 화합물을 얻는다.
방법 F 에 있어서, 식 (22) 의 화합물에서 식 (27)의 화합물을 얻는 반응은, 식 (22) 의 화합물을 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매에 용해시키고 3 불소화붕소 에테레이트 등의 루이스산을 작용시킴으로써 식 (26) 의 화합물을 얻고, 필요에 따라 탈보호함으로써 식 (27) 의 화합물을 얻는다.
방법 G 에 있어서, 식 (17') 의 화합물로부터 식 (30) 의 화합물을 얻는 반응은 식 (17') 의 화합물을 염산, 황산, 아세트산, 혹은 이들 혼합물에 용해시키고 이 용액에 N-히드록시메틸-2-클로로아세트아미드를 0~50℃, 바람직하게는 실온에서 가하고, 교반하여 얻어지는 식 (28), (29) 의 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 유기용매와 진한 염산등 산성 수용액의 혼합용매에 용해시키고 가열하여 가수분해함으로써 행한다. 식 (30) 의 화합물로부터 식 (31) 의 화합물을 얻는 반응은 식 (30) 의 화합물을 산성 수용액에 용해시키고 헥사메틸렌 테트라민을 가하여 가열하고, 바람직하게는 아세트산 수용액에 용해시키고, 가열환류 한 후, 염산 수용액을 가하여 가열환류함으로써 행한다. 식 (31) 의 화합물에 그리냐르시약, 유기리튬 화합물 등을 반응시켜 얻어지는 식 (32) 혹은 식 (33) 의 화합물을 클로로포름, 디클로로메탄 등의 용매에 용해 시키고, 3 플루오르화 붕소 에테레이트 등의 루이스산을 작용시킴으로써 식 (34) 의 화합물을 얻고, 필요에 따라 탈보호함으로써 식 (35) 의 화합물을 얻는다.
방법 H 에 있어서, 식 (36) 의 화합물 (Chem. Ber. 109, 1530~1548 (1976)) 로부터 식 (37) 의 화합물을 얻는 반응은 식 (36) 의 화합물에 붕수소화나트륨 등의 환원제를 작용시킴으로써 행한다. 식 (37) 의 화합물의 2 개의 페놀성 수산기를 구별하여 선택적으로 보호, 탈보호함으로써 식 (38), (39) 의 화합물을 경유하여 식 (40) 의 화합물을 얻는다. 식 (40) 의 화합물에, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기의 존재하에서 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 아세톤 등의 용매 중, 알킬 할라이드, 알케닐 하라이드, 알키닐 할라이드 등을 반응시킴으로써 식 (41) 의 화합물을 얻고, 필요에 따라 탈보호하여 식 (42) 의 화합물을 얻는다.
식 (44) 및 식 (47) 의 화합물을 얻는 경우에는, 우선 식 (40) 의 화합물에, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 염기의 존재하에서 테트라히드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 아세톤 등의 용매 중, 1, 3-디브로모프로판, 1-브로모-3-클로로프로판 등의 할로겐화물을 작용시킨 후, 식 (40) 의 화합물로부터 식 (41) 의 화합물을 얻을 경우와 동일한 방법으로 처리하여 식 (43) 과 식 (46) 의 화합물을 수득한다. 이것을 필요에 따라 탈보호함으로써 각각 식 (44), 식 (47) 의 화합물을 얻는다.
이하에 시험예 1~6에 의해, 본 발명의 화합물이 선택성이 높은 항산화제로서 매우 뛰어나다는 것을 나타내겠다.
또한 이용된 화합물은 다음과 같다.
[시험예 1]
티오바르비툴산 반응성 물질량
하벨 (Havel) 의 방법 (Havel R. J. 등, J. Clin. Invest., 34, 1345 (1955)) 에 따라 조제한 토끼 LDL 에 Cu2+4 μM를 가하고 가온하여, 생성된 티오바르비툴산 반응성 물질량 (TBARS 량)을 지표로 하여 화합물의 항산화작용을 검토하였다.
결과를 표 1 에 나타낸다.
[표 1]
[시험예 2]
리놀산의 자동산화에 의한 과산화지질 라디칼에 대한 효과
과산화지질 라디칼의 증감제로서 갯반디 루시페린 유도체 (2-메틸-6-(p-메톡시페닐)-3,7-디히드로이미다조 [1,2-a] 피리딘-3-온 : MCLA)를 이용하여, 리놀산의 자동산화에 의한 과산화지질 라디칼에 대한 효과를 검토하였다. MCLA (0.2 μM), 리놀산 (10 mM) 함유 n-부탄올 0.5ml 를 발광측정 바이알로 하여, 37℃ 항온조에서의 자동산화에 의한 발광을 측정하였다.
결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
[시험예 3]
토끼 LDL 의 AAPH 에 의한 형광성 변성에 대한 효과
활성 산소를 통하지 않은 지질 과산화 반응의 라디칼 개시제인 2,2'-아조비스 (2-아미디노프로판) 히드로클로라이드 (AAPH)를 이용하여 (Sato K. 등, Arch. Biochem. Biophis., 279, 402 (1990)) 토끼 LDL 에 일어나는 형광성 변성에 대한 화합물의 효과를 검토하였다. 하벨 (Havel)의 방법 (Havel R. J. 등, J. Clin. Inverst., 34, 1345 (1955)) 에 따라 조제한 토끼 LDL 에 AAPH 2mM을 가하고 37 ℃에서 24 시간 가온하여 겔여과 HPLC 에 의해 분리한 후의 LDL 분획의 형광성 변성을 Ex. 360 nm, Em. 430nm 에 있어서의 형광으로 측정하였다.
결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
이상 나타낸 시험예 1~3의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 뛰어난 항산화 활성을 가진다는 것이 명백하다. 또한 시험예 1 의 TBARS 의 실험계에서는 Cu2+로부터 발생하는 활성산소가 직접 라디칼 개시제라고 생각되는 점에서, 이 계에는 수용성 활성산소 소거제로도 유효하나, 본 발명의 화합물은 시험예 3 의 AAPH 를 이용한 실험계로도 유효한 점으로부터, 수용성 활성산소 소거제로는 억제할 수 없는 탄소 중심의 라디칼에 의한 과산화 연쇄반응도 억제한다는 것이 명백해졌다. 이사실은 본 발명의 화합물은 LDL 내부의 지질층에 들어가, 효과적인 항산화작용을 나타낸다는 것을 시사한다.
[시험예 4]
리놀산-MCLA 계의 화학발광
아래의 조건에서, 리놀산의 자동산화에 의한 지질 과산화 반응을 검토하였다.
반응액으로서 리놀산과 MCLA (2-메틸-6-(p-메톡시페닐)-3, 7-디히드로이미다조 [1,2-a] 피라진-3-온)을 1-부탄올 중에 혼합한 것을 얼음안에 보존하여 사용하였다. 반응액을 화학발광 측정용 셀에 나누어, 측정용 항온조를 이용하여, 나눈 직후부터 37℃ 에서의 자동산화에 의한 화학발광을 시간의 경과에 따라 측정하였다. 표준적인 발광강도 측정은, 발광이 거의 최대에 달한 약 2~4분 후에 행하였다. 결과를 표 4 에 나타내었다.
[표 4]
표 4 에 나타낸 결과로부터 페놀성 수산기의 양 오른톤 위치의 소수성이 높은 화합물이 높은 항산화 활성을 가진다는 것이 명백해졌다.
[시험예 5]
크산틴 옥시다아제계 (슈퍼 옥사이드 생성계) 에 대한 억제효과
아래의 조건에서, 수용액 중에서 크산틴 옥시다아제 (XOD)-히포크산틴 (HX) 계에 의한 반응을 검토하였다.
반응액으로서 히포크산틴과 루미놀을 Hepes 완충액 중에 혼합한 것을 얼음안에 보존하여 사용하였다. 반응액을 37℃에서 약 10 분간 보온하고, 크산틴 옥시다아제 용액의 첨가로 반응을 시작하였다. 측정은 크산틴 옥시다아제 첨가, 교반 직후부터 행하여, 표준적으로는 반응직후로부터의 발광강도를 측정하였다. 이 실험계에서는 크산틴 옥시다아제의 효소반응에 의해 생성되는 슈퍼 옥사이드에서 유래하는 루미놀 의존성 화학발광이 검출되어, 슈퍼 옥사이드에 대한 반응성을 측정할 수 있다. 결과를 표 5 에 나타내었다.
[표 5]
[시험예 6]
락토펠 옥시다아제계 (1 중항 산소계) 의 억제 효과
아래의 조건에서, 락토펠 옥시다아제의 반응계에 대한 효과에 관해 검토하였다.
반응액으로서 과산화수소, 브롬화나트륨과 루미놀을 아세트산 완충액에 혼합한 것을 얼음안에 보존하여 사용하였다. 반응액을 37℃에서 약 10 분간 보온하고, 락토펜 옥시다아제 용액의 첨가로 반응을 시작하였다. 측정은 락토펠 옥시다아제를 첨가, 교반한 직후부터 행하고, 표준적으로는 반응 직후부터의 발광강도를 측정하였다. 이 실험계에서는 락토펠 옥시다아제의 효소반응에 의해 생성되는 1 중항 산소에 유래하는 루미놀 의존성 화학발광이 검출되어, 1 중항 산소에 대한 반응성을 측정할 수 있다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
[표 6]
시험예 5, 6 의 결과로부터, 페놀성 수산기의 양 오르토 위치의 소수성이 높은 화합물에서는, 슈퍼 옥사이드, 1 중항 산소라는 이른바 활성산소와의 반응성이 낮다는 것이 분명해졌다. 특히 1 중항 산소와의 계에 있어서는, 페놀성 수산기의 양 오르토 위치가 t-부틸기인 본 발명의 화합물은 오르토 위치의 한쪽이 sec-부틸기의 화합물(비교 화합물 7) 과 비교하여도 특히 그 반응성이 낮다. 이것은 본 발명의 화합물이 특개평 2-121975 호 공보 등에 기재되어 있는 종래의 항산화제와 비교하여, 산화에 관한 많은 종류의 자유 라디칼 중에서, 지질 과산화 반응을 담당하는 라디칼 종류와 효율적으로 반응한다고 하는, 지질 과산화 저해작용의 선택성이 매우 높다는 것을 나타내고 있다.
[실시예]
하기의 실시예에 의해, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않는다.
[실시예 1]
2, 4, 6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 (화합물 t) 및 4, 6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 (화합물 r)의 합성
4-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 (J. Org. Chem. 53, 4135 (1988)) 35g (0.18 몰), t-부틸알콜 70g (0.84 몰) 및 클로로포름 50ml 의 용액에 빙냉하 메탄술폰산 140ml를 적하하였다. 0℃에서 20분 교반한 후, 빙수 중에 부었다. 이어서, 혼합액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마늑네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산) 으로 정제하여 2, 4, 6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조푸란을 10.87g (수율 20%) 수득하였다. 또 저수율로서 4, 6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란을 수득하였다.
2, 4, 6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조푸란
4, 6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란
[실시예 2]
2, 4, 6-트리-t-부틸-5-히드록시-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 h) 의 합성
2, 4, 6-트리-t-부틸-5-디히드로벤조푸란 24.7g (82 밀리몰)에 트리에틸실란 76 ml를 가하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 38 ml를 적하하였다. 0℃에서 15 분, 실온에서 15 분 교반한 후, 빙수중에 부었다. 혼합액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 으로 정제하여 2, 4, 6-트리-t-부틸-5-히드록시-2, 3-디히드로벤조푸란 19.0g (수율 76 %)을 수득하였다.
[실시예 3]
4, 6-디-t-부틸-5-히드록시-2, 3-디히드로벤조푸란 (화합물 a) 의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2, 3-디히드로벤조푸란 (J. Org. Chem. 53, 4135 (1988)) 2.84 g (15 밀리몰), t-부틸알콜 10 g (120 밀리몰) 및 클로로포름 20 ml 의 용액에 빙냉하 메탄술폰산 10 ml를 적하하였다. 0℃에서 15 분 교반한 후, 빙수 중에 부었다. 혼합액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산) 로 정제하여 4, 6-디-t-5-히드록시-2, 3-디히드로벤조푸란 210mg (수율 6 %)을 수득하였다.
[참고예 1]
5-벤질옥시-4-t-부틸벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 (J. Org. Chem. 53, 4135 (1988)) 40g (0.21 몰) 과 벤질 브로마이드 43 g (0.25 몰) 및 탄산칼륨 28.8 g (0.21 몰)을 N, N-디메틸포름아미드 200ml 에 용해시키고, 실온에서 하루종일 교반하였다. N, N-디메틸포름아미드를 증류 제거한 후, 물을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 무색의 유상 물질로서 5-벤질옥시-4-t-부틸벤조푸란 49.1g (수율 83%)을 수득하였다.
[참고예 2]
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란의 합성
빙냉하 N, N-디메틸포름아미드 17 ml (0.22 몰) 에 옥시염화인 26.2 ml (0.26 몰)를 떨어뜨리고, 이어서 5-벤질옥시-4-t-부틸벤조푸란 40g (0.14 몰)의 N, N-디메틸포름아미드 10ml 용액을 적하하였다. 실온에서 20분 교반한 후, 80℃에서 2 시간 가열 교반하였다. 냉각 후, 반응액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 16.2g (수율 36%)을 수득하였다.
[참고예 3]
4-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2,3-디히드로벤조푸란
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 5.0g (16 밀리몰)을 에틸 아세테이트과 아세트산의 25 : 1 의 혼합용액 260ml 에 용해시키고, 10 % 팔라듐 카본 5.0 g을 가하고 수소 분위기하에서 48 시간 교반하였다. 팔라듐 카본을 여과분리한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피를 행하여, 헥산과 에틸 아세테이트의 4 : 1의 혼합용매로 용출하여 무색의 유상물질로서 4-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2,3-디히드로벤조푸란 3.1 g (수율 87 %)를 수득하였다.
[참고예 4]
4-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-히드록시메틸-2,3-디히드로벤조푸란 430mg (1.9 밀리몰) 의 벤젠 15 ml 용액에 피리딘 180mg (2.2 밀리몰)을 가하고, 이어서 빙냉하 티오닐 클로라이드 310mg (2.6 밀리몰)을 적하하였다. 실온으로 한 후, 하루종일 가열 환류하였다. 냉각후 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여 무색 유상물질로서 4-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 280 g (수율 61 %)을 수득하였다.
[실시예 4]
4, 6-디-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 1) 의 합성
4-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 280mg (1.2 밀리몰) 과 t-부틸알콜 500mg (6.0 밀리몰) 의 클로로포름 2 ml 용액에, 빙냉하 메탄술폰산 1.2 ml을 적하하였다. 0℃에서 15 분 교반한 후, 빙수중에 부었다. 혼합액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산) 으로 정제하여 담황색 유상물질로서 4, 6-디-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 10mg을 수득하였다.
[참고예 5]
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-(1-옥테닐) 벤조푸란의 합성
질소 분위기하, 노르말 헵틸 트리페닐 포르포늄 브로마이드 1.84g (4.2 밀리몰) 의 테트라히드로푸란 10ml 용액에 1.6M 노르말 부틸리튬의 펜탄용액 2.6 ml (4.2 밀리몰)을 적하한다. 실온에서 30 분 교반한 후, 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 1.0g (3.2 밀리몰)의 테트라히드로푸란 10ml 용액을 적하하였다. 이어서 실온에서 30 분 교반한 후, 빙수중에 부어 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 탄산 수소나트륨 수용액, 물로 세정한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여 5-벤질옥시-4-t-부틸-2-(1-옥테닐) 벤조푸란 1.14g (수율 91%)를 수득하였다.
[참고예 6]
4-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸벤조푸란의 합성
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-(1-옥테닐) 벤조푸란 1.1 g (2.9 밀리몰) 의 아세트산 50 ml 용액에 10 % 팔라듐 카본을 1.1g 가하고, 수소 분위기 하에서 36시간 교반하였다. 팔라듐 카본을 여과로 분리한 후 용매를 증발기로 증류 제거하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 으로 정제하여 담황색 유상물질로서 4--t-부틸-5-히드록시-2-옥틸벤조푸란 600mg (수율 69%)을 수득하였다.
[참고예 7]
4-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸벤조푸란 300mg (1.0 밀리몰)에 트리에틸실란 2.8 ml를 가하고, 빙냉하 트리플루오로아세트산 1.4 ml를 적하하였다. 0℃에서 15 분, 실온에서 1 시간 교반한 후, 빙수중에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 으로 정제하여 무색 유상물질로서 4-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란 252mg (수율 83%)을 수득하였다.
[실시예 5]
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로 벤조푸란 (화합물 g) 의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란 510mg (1.7 밀리몰), t-부틸알콜 850mg (10.0 밀리몰) 및 클로로포름 2 ml 의 용액에, 빙냉하 메탄술폰산 1.5 ml를 적하하였다. 0℃에서 15분간 교반한 후, 빙수에 부었다. 혼합액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산) 으로 정제하여 담황색 유상물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란 83mg을 수득하였다.
[참고예 8]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸아니솔의 합성
4-디히드록시-3,5-디-t-부틸아니솔 23.6g 을 150ml의 무수 아세트산에 용해시키고, 진한 황산을 0.5ml 가하고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 추출한 고체를 메탄올수 (2:1)로 재결정하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸아니솔을 백색의 고체로서 24.5g(수율 88%) 수득하였다.
[참고예 9]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸아니솔 0.50g을 2ml의 디클로로메탄에 용해시키고 빙냉한 후, 트리메틸실릴 요오다이드 0.31ml을 적하하였다. 천천히 실온으로 하여 2일간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가했다. 이것을 디에틸에테르로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 농축후 실리카겔 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀을 백색의 고체로서 0.38g(수율 80%) 수득하였다.
[참고예 10]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠의 합성
60% 유성 수소화나트륨 0.18g을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 현탁시키고 빙냉하에서 이 현탁액에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 1g을 5ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 적하하여 30분간 교반하였다. 이어서 반응액을 실온으로 한 후 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 0.45ml를 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 15ml를 가하고, 이것을 디에틸에테르로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)벤젠을 무색 투명한 액체로서 1.08g(수율 90%)을 수득하였다.
[실시예 6]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시) 벤젠 2.22g을 N,N-디메틸아닐린 8ml에 용해시켜, 질소 분위기하에서 36시간 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 진공하에서 농축하여, 1N 염산 5ml과 디에틸에테르 10ml를 가하여 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 디에틸에테르로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후 농축하여, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 백색 고체로서 1.19g(수율 54%) 수득하였다.
융점 97.7℃
[실시예 7]
5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 c)의 합성
질소 분위기하에서, 수소화알루미늄리튬 0.10g을 테트라히드로푸란 5ml에 현탁시켜, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-2, 3-디히드로벤조푸란 0.86g을 테트라히드로푸란 6ml에 용해시켜 적하하여 4시간 환류하였다. 실온으로 되돌린 후, 물을 적하하여 과잉의 수소화알루미늄리튬을 분쇄하고 1N 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하고, 디에틸에테르로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2, 2-디메틸-2,3-디히드록벤조푸란을 백색 고체로서 0.62g(수율 83%) 수득하였다.
IR (cm-1) 3632, 2964, 1404, 1386, 1134
[참고예 11]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-프로페닐옥시)벤젠의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 10g과 탄산칼륨 15.6g을 300ml의 아세톤에 용해시켜 3-브로모-1-프로펜 6.55ml를 가하여 하루종일 환류하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고 여기에 물을 가하고, 디에틸에테르로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10%에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-프로페닐옥시)벤젠을 무색의 액체로서 11g, 정량적으로 수득하였다.
[참고예 12]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐옥시)페놀의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-프로페닐옥시)벤젠 11.0g을 N,N-디ap틸아닐린 50ml에 용해시켜, 질소 분위기 하에서 18시간 환류하였다. 실온으로 한 후, 감압하에서 농축하여 이것을 실리카겔크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀을 백색 고체로서 8.84g(수율 77%) 수득하였다.
[참고예 13]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-프로필벤젠의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀 0.90g을 에틸 아세테이트 15ml에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐카본 0.005g을 가하여 수소 분위기하에서 18시간 교반하였다. 팔라듐카본을 여과 분리한 후 농축하고, 이것을 5ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켜, 빙냉하에서 60% 유성 수소화나트륨 0.14g을 N,N-디메틸포름아미드 7ml에 현탁시킨 액에 적하하여, 30분 교반하였다. 이어서 반응액을 실온으로 한 후, 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 0.35ml를 적하한다. 실온에서 2시간 교반 후 반응액에 물 15ml를 가하고, 이것을 디에틸에테르로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트함유 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-프로필벤젠을 무색의 액체로서 0,82g(수율 77%) 수득하였다.
[실시예 8]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-1-(2-메틸-2-프로페닐옥시)-2-프로필벤젠 0.82g을 N,N-디메틸아닐린 8ml에 용해시켜 질소 분위기하에서 18시간 환류하였다. 실온으로 한 후, 감압하에서 농축하여 1N 염산 5ml와 디에틸에테르 10ml를 가하여 15분간 교반하였다. 유기층을 분리하여 수층을 디에틸에테르로 추출, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고,농축물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 담황색의 고체로서 0.60g (수율 73%) 수득하였다.
[실시예 9]
5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 q)의 합성
질소 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 0.08g을 테트라히드로푸란 5ml에 현탁시키고, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란 0.60g을 테트라히드로푸란 5ml에 용해시켜 적하하여 4시간 환류하였다. 실온으로 한 후, 물을 적하하여 과잉의 수소화알루미늄리튬을 분쇄하고 1N 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하여 디에틸에테르로 추출, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란을 담황색의 고체로서 0.17g(수율 32%) 수득하였다.
[실시예 10]
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 b)의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀 1.0g(3.3 밀리몰)을 디클로로메탄 10ml에 용해시켜, 질소 분위기하에서 BF3에 테레이트 0.7ml를 적하하였다. 실온에서 하루종일 교반한 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 테트라히드로푸란 5ml에 용해시키고 질소 분위기하에서 수소화알루미늄 리튬 76mg을 테트라히드로푸란 5ml에 현탁시킨 용액에 적하하였다. 3시간 환류한 후, 실온으로 하고, 물을 적하하여 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고,농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 450mg(수율 52%)을 수득하였다.
[참고예 13]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(클로로아세틸아미노메틸)페놀 및 6-아세톡시-5,7-디-t-부틸-3-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3,4H-벤조크산딘의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸페놀 29g(0.11 몰)을 아테트산과 황산의 9 : 1의 혼합용액 200ml에 용해시키고 N-히드록시메틸-2-클로로아세트아미드 34g (0.28몰)을 가하여 실온에서 48시간 교반하였다.
이어서 반응액을 물에 가하여, 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다. 이 때, 농축물의 일부를 실리카겔 크로마토그래피하여 헥산과 에틸 아세테이트의 4 : 1의 혼합용매로 용출하였으며 생성물은 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(클로로아세틸아미노메틸)페놀과 6-아세톡시-5,7-디-t-부틸-3-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3,4시-벤조크산딘이었다.
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(클로로아세틸아미노메틸)페놀(무색 유상물질)
6-아세톡시-5,7-디-t-부틸-3-(2-클로로아세틸)-2,3-디히드로-1,3,4H-벤조크산딘(무색 유상물질)
[참고예 14]
4-아세톡시-2-아미노메틸-3,5-디-t-부틸페놀의 합성
참고예 13에서 얻어진 농축물을 에탄올과 진한 염산의 10 : 3의 혼합용액 550ml에 용해시켜 2시간 과열환류하였다. 냉각후, 반응액을 물에 부어 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 그대로 다음의 반응에 사용하였다. 이 때 농축물의 일부를 실리카겔 크로마토그래피하여 클로로포름과 메탄올의 4 : 1의 혼합용매로 용출하였으며 주생성물은 4-아세톡시-2-아미노메틸-3,5-디-t-부틸페놀이었다.
4-아세톡시-2-아미노메틸-3,5-디-t-부틸페놀(무색 유상물질)
[실시예 11]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드의 합성
참고예 14에서 얻어진 농축물을 아세트산과 물의 11 : 3의 혼합용액 636ml에 용해시키고, 헥사메틸렌테트라민 19.3g(0.11몰)을 가하여 4시간 가열 환류하였다. 이어서 4.5N 염산 85ml를 가하여, 20분간 가열환류하였다. 냉각후 반응액을 물에 부어 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시 벤즈알데히드 19.0g을 수득하였다.
[참고예 15]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-에틸-1-부테닐)페놀의 합성
질소 분위기하, 마그네슘 0.21g(8.6mg 원자)에 3-브로모펜탄 1.3g(8.6 밀리몰)의 테트라히드로푸란 10ml 용액을 가하여 그리냐르 시약을 조제하였다. 여기에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 1.0g(3.4 밀리몰)의 테트라히드로푸란 5ml 용액을 적하하였다. 실온에서 30분 교반한 후 반응액에 물, 진한 염산의 5 : 2의 혼합용액 7ml를 가하여, 실온에서 30분 교반하여, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 황색 유상물질로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-에틸-1-부테닐)페놀 0.85g(수율 72%)을 수득하였다.
[실시예 12]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-에틸-1-부테닐)페놀 0.85g(2.5m 밀리몰)을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 질소 분위기하에서 BF3에테레이트 0.4ml을 적하하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10%에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 담황색 유상 물질로서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.45g(수율 53%)을 수득하였다.
[실시예 13]
4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 d)의 합성
질소 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 76mg을 테트라히드로푸란 5ml에 현탁시킨 용액에, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.17g(0.5 밀리몰)의 테트라히드로푸란 5ml 용액을 적하하였다. 3시간 가열환류한 후, 실온으로 하여 물을 적하하고 1N 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 담황색 유상물질로서 4,6-디-t-부틸-2,2-디에틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 130mg(수율 87%)을 수득하였다.
동일한 방법으로 아래에 나타내는 화합물을 합성하였다.
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 e)
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 f)
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄(화합물 m)
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산(화합물 n)
4,6-디-t-부틸-2,2-디페닐-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 j)
4,6-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄 (화합물 o)
4,6-디-t-부틸-2,2-디벤질-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 k)
4,6-디-t-부틸-2,2-디-i-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 i)
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄(화합물 p)
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로피란
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 x)
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-옥틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 y)
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헵틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
[참고예 16]
2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시페놀의 합성
2,6-디-t-부틸-3-메틸-1,4-벤조퀴놀 49g을 염화메틸렌 300ml에 용해시키고, 질소 분위기하의 붕수소화나트륨 15g을 가한다. 또한 메탄올 30ml을 적하하여, 3시간 교반한 후, 빙냉하 5% 염산에 부어, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액은, 물로 씻은 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 염화메틸렌 200ml에 용해시키고, 3,4-2H-디히드로피란 26ml와 파라톨루엔술폰산 촉매량을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액은 물로 씻은 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-테트라히드로피라닐 옥시페놀 54.5g(수율 81%)을 무색 유상물로서 수득하였다.
[참고예 17]
1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시벤젠의 합성
2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시페놀 4.4g을 무수 테트라히드로푸란 50ml에 용해시키고, 질소 분위기하에서 0℃에서 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 1.1 당량을 적하하고, 30분간 교반한 후, 아세틸 클로라이드 1.08ml(1.1 당량)를 가하고 실온으로 하여 3시간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 수요액에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 추출액은 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여, 무색 결정으로서 1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시벤젠 4.09g(수율 82.2%)을 수득하였다.
[참고예 18]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페놀의 합성
1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-테트라히드로피라닐옥시벤젠 4.09g을 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고, 10% 염산 3ml를 가하여, 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 물에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을 5% 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정하여 무색 침상 결정의 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페놀을 3.1g 수득하였다.
[실시예 14]
1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시벤젠의 합성
수소화나트륨 100mg을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 현탁시키고, 여기에 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페놀 0.5g의 N,N-디메틸포름아미드 5ml 용액을 0℃에서 적하하였다. 20분 후 브로필프로마이드 0.2ml을 가하여, 2시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 추출액을, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거한다. TLC에 있어서, 거의 순수한 1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시벤젠을 수득할 수 있다. 그대로 다음의 반응에 이용한다.
[실시예 15]
2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시페놀(화합물 u)의 합성
질소 분위기하에서, 테트라히드로푸란 5ml 수소화알루미늄리튬 100mg을 현탁시킨 용액에 1-아세톡시-2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시벤젠을 테트라히드로푸란 5ml에 용해시킨 것을 가하여, 3시간 환류하였다. 빙냉하, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 침전물을 무수 황산나트륨과 함께 여과 제거하였다. 모액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 무색 유상물로서, 2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시페놀을 150mg 수득하였다.
[실시예 16]
1-아세톡시-4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸벤젠 및 1,3-비스(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페녹시)프로판의 합성
수소화나트륨 110mg을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 현탁시키고 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페놀 0.6g을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 것을, 0℃에서 적하한다. 30분후, 1,3-디브로모프로판 0.36ml를 한번에 가하여 2시간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 디에틸에테르로 추출한다. 추출액은 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 전술한 바와 같은 조제(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페놀 0.4g, 수소화나트륨 86mg, N,N-디메틸포름아미드 5ml)한 용액에 가하고, 0℃에서 실온으로 한 2시간 후, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 이하 전술한 바와 같이 처리하여, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하였다. 최초의 분획에서 1-아세톡시-4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸벤젠을 370mg 수득하였다. 다음의 분획에서 1,3-비스(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페녹시)프로판을 200mg 수득하였다.
1-아세톡시-4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸벤젠
1,3-비스(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페녹시)프로판
[실시예 17]
4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸페놀(화합물 v)의 합성
1-아세톡시-4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸벤젠을 실시예 15와 동일한 방법으로 처리하여, 4-알릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸페놀을 담황색 유상물로서 정량적으로 수득하였다.
[실시예 18]
1,3-비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시)프로판(화합물 w)의 합성
1,3-비스(4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페녹시)프로판을 실시예 15와 동일한 방법으로 처리하여, 1,3-비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시)프로판을 무색 결정으로 76%의 수율로 수득하였다.
[실시예 19]
3-아세톡시-2,4-디-t-부틸-6-히드록시-5-메틸벤즈알데히드의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-메틸페놀을 참고예 13, 14 실시예 11과 동일한 방법으로 처리하여 3-아세톡시-2,4-디-t-부틸-6-히드록시-5-메틸벤즈알데히드를 총 수율 7%로 담황색 결정으로서 수득하였다.
[참고예 19]
4-t-5-히드록시-2-메틸벤조푸란의 합성
5-벤질옥시-4-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 700mg(2.3 밀리몰)을 아세트산 30ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 700mg을 가하여 수소 분위가하에서 (5 기압) 8시간 교반하였다. 팔라듐 카본을 여과하여 분리한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피하여 헥산과 에틸 아세테이트의 4 : 1의 혼합용매로 용출하여, 담황색 미립상 결정으로서 4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란을 320mg(수율 68%)수득하였다.
[실시예 20]
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란(화합물 s)의 합성
4-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란 250mg(12 밀리몰)과 t-부틸알콜 500mg(6.0 밀리몰)의 클로로포름 용액에, 빙냉하 메탄술폰산 1.2ml를 적하하였다. 0℃로 15분간 교반한 후, 빙수 중에 부었다. 혼합액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하여 담황색 유상 물질로서 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란을 35mg 수득하였다.
[참고예 20]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(1'-히드록시-2',6',10',14'-테트라메틸펜타데실)페놀의 합성
질소 분위기하에서, 마그네슘 0.25g (10.2mg 원자)에 2-브로모-6,10,14-트리메틸펜타데칸 3.4g (10.2 밀리몰)의 테트라히드로푸란 15ml 용액을 가하여 그리냐르 시약을 조제하였다. 여기에 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 1.0g(3.4 밀리몰)의 테트라히드로푸란 5ml 용액을 적하하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을가하고, 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유한 n-헥산)로 정제하여 무색 유상물질로서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(1'-히드록시-2',6',10',14'-테트라메틸펜타데실)페놀을 0.11g(수율 6%) 수득하였다.
[실시예 21]
4, 6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4', 8', 12'-트리메틸트리데실)-2, 3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(1'-히드록시-2',6',10',14'-테트라메틸펜타데실) 페놀 0.11g(0.2 밀리몰)을 디클로로메탄 5ml에 용해시키고, 질소 분위기하에서, BF3에 테레이트 0.2ml을 적하하였다.
실온에서 하루종일 교반한 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 테트라하이드로푸란 3ml에 용해시켜, 질소 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 10mg을 테트라히드로푸란 2ml에 현탁시킨 용액에 적하하였다. 2시간 환류한 후, 실온으로 하여 물을 적하하고, 1N 수소화나트륨 수용액 5ml를 가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하여, 무색 유상물질로서 4, 6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4', 8', 12'-트리메틸데실)-2, 3-디히드로벤조푸란을 54mg(수율 56%) 수득하였다.
[참고예 21]
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2,2-디이소아밀-1-히드록시에틸)페놀의 합성
질소 분위기하에서, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-히드록시벤즈알데히드 24.3g 및 5-브로모-2,8-디메틸노난 47.0g의 테트라히드로푸란 200ml 용액에 빙냉하에 리튬 2.8g을 가하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 포화 염화암모늄 수용액으로 중화한 후 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트 함유 n-헥산)로 정제하여, 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2,2-디이소아밀-1-히드록시에틸)페놀을 무색 유상물로서 17.0g(수율 46%) 수득하였다.
[실시예 22]
5-아세톡시-2,2-디이소아밀-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 분위기하에서, 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2,2-디이소아밀-1-히드록시에틸)페놀 17.0g의 디클로로메탄 200ml 용액에 BF3에테레이트 4.7ml를 빙냉하에서 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 5-아세톡시-2,2-디이소아밀-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란을 무색유상물로서 15.5g(수율 95%)수득하였다.
[실시예 23]
2,2-디이소아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란(화합물 z)의 합성
질소 분위기하에서, 수소화알루미늄리튬 1.90g을 테트라히드로푸란 200ml에 현탁시킨 용액에 5-아세톡시-2,2-디이소아밀-4,6-디-t-부틸-2,3-디히드로벤조푸란 17.4g의 테트라히드로푸란 60ml 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 하룻밤 가열환류한 후, 실온으로 하여 물, 포화 염화암모늄 수용액의 순으로 가하고, 생성된 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 디에틸에테르로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하고, 2,2-디이소아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서 9.0g(수율 57%)을 수득하였다.
[실시예 24]
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
1) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)아니솔의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀 30g과 탄산칼륨 13.8g을 300ml의 아세톤에 용해시켜 요오드화메틸 28g을 가하여 하루종일 환류하였다. 냉각후, 반응액을 감압하에서 농축하고 여기에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)아니솔을 31g, 정량적으로 수득하였다.
2) 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-포르밀메틸아니솔의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)아니솔 19g을 테트라히드로푸란 : 물(1 : 1) 200ml에 용해시켜 사산화오스뮴 0.12g과 과요오드산나트륨 26.9g을 가하여 실온에서 48시간 교반하였다. 반응후, 포화 티오황산나트륨수를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다.
농축물을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-포르밀메틸아니솔을 16g, 수율 83%로 수득하였다.
3) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조푸란의 합성
4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-포르밀 메틸아니솔 16g을 디클로로메탄 100ml에 용해시키고, 빙냉하 요오드 트리메틸실란 7.1ml을 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 포화 티오황산나트륨수를 가하고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조푸란을 백색의 고체로서 14.3g, 정량적으로 수득하였다.
4) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란(화합물 r)의 합성
질소 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 1.31g을 테트라히드로푸란 150ml에 현탁시킨 용액에, 빙냉하 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조푸란 10g의 테트라히드로푸란 100ml 용액을 적하하였다. 3시간 가열환류한 후, 실온으로 하여 물을 적하하고 10% 염산수 100ml를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란을 8.3g, 수율 98%로 수득하였다.
5) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란의 합성(화합물 a)
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란 6.0g을 아세트산 50ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 5.0g을 가하고 수소압 4기압에서 15분 교반하였다. 팔라듐 카본을 여과하여 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 미립상 결정으로서 4.4g, 수율 73%로 수득하였다.
[실시예 25]
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
1) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-포르밀벤조푸란의 합성
빙냉하에서 N,N-디메틸포름아미드 0,4g에 옥시염화인 1.1g을 적하하고, 이어서 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸벤조푸란 1.0g의 N,N-디메틸포름아미드 2ml 용액을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 80℃에서 75분간 가열 교반하였다. 냉각한 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-포르밀벤조푸란을 무색 미립상 결정으로서 0.95g, 수율 86%로 수득하였다.
2) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란의 합성
질소 분위기하에서, n-헵틸트리페닐포스포늄 브로마이드 4.2g의 테트라히드로푸란 30ml 용액에 1.6Mn-부틸리튬의 펜탄용액 6.0ml를 적하하였다. 실온에서 90분 교반한 후, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-포르밀벤조푸란 2.54g의 테트라히드로푸란 20ml 용액을 적하하였다.
이어서 1시간 가열환류하여 냉각시킨 후 포화 염화암모늄수를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란을 무색 유상물로서 3.1g, 수율 97%로 수득하였다.
3) 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-옥틸벤조푸란의 합성
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(1-옥테닐)벤조푸란 3.1g을 10% 아세트산을 함유한 에틸 아세테이트 50ml에 용해시키고, 10% 팔라듐 카본 0.3g을 가하여 수소 분위기하에서 3시간 교반하였다. 팔라듐카본을 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토크래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-옥틸벤조푸란을 무색 유상물로서, 2.95g, 수율 96%로 수득하였다.
4) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸벤조푸란의 합성
질소 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 0.26g을 테트라히드로푸란 50ml에 현탁시킨 용액에, 빙냉하 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-옥틸벤조푸란 2.7g의 테트라히드로푸란 20ml 용액을 적하하였다. 3시간 가열환류한 후, 실온으로 하여 물을 적하하고 10% 염산수 50ml를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시 벤조푸란을 무색 유상물로서 2.2g, 수율 92%로 수득하였다.
5) 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성(화합물 g)
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸벤조푸란 2.2g에 트리에틸실란 17.4ml을 가하고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 8.7ml를 적하하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 빙수 중에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(n-헥산)로 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란을 0.6g, 수율 27%로 수득하였다.
[참고예 22]
4-아세톡시-2-아세토닐-3,5-디-t-부틸아니솔의 합성
산소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드 : 물 (7 : 1) 88ml의 용매에 염화팔라듐 2.96g, 염화구리 16.5g을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 4-아세톡시-3,5-디-t-부틸-2-(2-프로페닐)페놀 53.2g의 N,N-디메틸포름아미드 : 물(7 : 1) 48ml 용액을 가하고 실온에서 48시간 교반하였다. 반응후 여기에 물을 가하여, 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-2-아세토닐-3,5-디-t-부틸아니솔을 무색 미립상 결정으로서 33g, 수율 59%로 수득하였다.
[참고예 23]
4-아세톡시-2-[4-(1,3-디옥사-2-시클로펜틸)-2-히드록시-2-메틸부틸]-3,5-디-t-부틸아니솔합성
질소 분위기하에서, 마그네슘 6.6g에 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 50g의 테트라히드로푸란 200ml 용액을 가하여 그리냐르시약을 조정하였다. 여기에 4-아세톡시-2-아세토닐-3,5-디-t-부틸아니솔의 테트라히드로푸란 200ml 공액을 적하하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 포화 염화암모늄수를 가하고 에틸 아세테이트로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 4-아세톡시-2-[4-(1,3-디옥시-2-시클로펜틸)-2-히드록시-2-메틸부틸]-3,5-디-t-부틸아니솔을 무색 유상물로 27.9g, 수율 69%로 수득하였다.
[실시예 26]
5-아세톡시-2-[2-(1,3-디옥시-2-시클로펜틸)에틸]-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
4-아세톡시-2-[4-(1,3-디옥시-2-시클레펜틸-2-히드록시-2-메틸부틸]-3,5-디-t-부틸아니솔 27.9g을 시클로메탄 200ml에 용해시키고, 빙냉하 요오드화 트리메틸실란 1.29ml를 적하하였다.
실온에서 5분간 교반한 후, 포화 티오황산나트륨수를 가하고 클로로포름으로 추출, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-2-[2-(1,3-디옥시-2-시클로펜틸)에틸]-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서 17.3g, 수율 67%로 수득하였다.
[실시예 27]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(2-포르밀에틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-아세톡시-2-[2-1,3-디옥시-2-시클로펜틸)에틸]-4,6-디-t-부틸-2-2,3-디히드로벤조푸란 17.3g을 80% 아세트산 150ml에 용해시키고, 1시간 가열 환류하고, 냉각시킨 후 감압하에서 아세트산을 증류 제거하고 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트를 함유한 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(2-포르밀에틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서 15.53g 정량적으로 수득하였다.
[실시예 28]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(4-에톡시카르보닐-4-메틸-3(E)-부테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(2-포르밀에틸)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 15.5g과 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로피오네이트 32.4g을 벤젠 250ml에 용해시켜, 1시간 가열환류하였다. 냉각시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 디에틸에테르를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 Z체를 27% 함유한 혼합물 2.4g과 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(4-에톡시카르보닐-4-메틸-3(E)-부테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서 13.2g 수득하였다.
[실시예 29]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(5-히드록시-4-메틸3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(4-에톡시카르보닐-4-메틸-3(E)-부테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 13.2g을 벤젠 250ml에 용해시키고, 빙냉하에 1M 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 테트라히드로푸란 용액 60ml를 적하하였다. 1시간 교반한 후, 포화염화암모늄수를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(33% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(5-히드록시-4-메틸3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 무색유상물로 3.9g, 수율 33%로 수득하였다. 또, 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(5-히드록시-4-메틸3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로푸란 무색 유상물로서 4.2g, 수율 39%로 수득하였다.
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(5-히드록시-4-메틸3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(5-히드록시-4-메틸 3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란
[실시예 30]
5-아세톡시-2-(5-클로로-4-메틸-3(E)-펜테닐)-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
N-클로로숙신이미드 150mg을 디클로로메탄 4ml에 현탁시키고 -5℃에서 디메틸술피드 0.1ml를 적하하여 15분간 교반한다. 이어서, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.4g의 디클로로메탄 1ml 용액을 적하하여, -5℃에서 90분간 교반하였다. 반응후, 감압하에서 디클로로메탄을 증류 제거하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트를 함유한 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-2-(5-클로로-4-메틸-3(E)-펜테닐)-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 무색 유상물로서 0.3g, 수율 70%로 수득하였다.
[실시예 31]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-(6-p-톨루엔술포닐-4,8,12-트리메틸-트리데카-3(E),7(E),11-트리에틸)-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
통상의 방법으로 합성한 3,7-디메틸-2-(p-톨루엔술포닐)-2(E),6-옥타디엔 0.26g을 테트라히드로푸란 : 헥사메틸포르포릭트리아미드(4 : 1) 2ml에 용해시켜 -78℃에서 1.6M n-부틸리튬의 펜탄 용액 0.55ml를 적하하여, 2시간 교반하였다. 이어서 -78℃에서 5-아세톡시-2-(5-클로로-4-메틸-3(E)-펜테닐)4,6-디-t-부틸-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란 0.3g의 테트라히드로푸란 1ml 용액을 적하하여 4시간 교반하였다. 반응후, 포화 염화암모늄수를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-(6-p-톨루엔술포닐-4,8,12-트레메틸-트리데카-3(E),7(E), 11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서 0.26g, 수율 55%로 수득하였다.
[실시예 32]
5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-에틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데카-3(E),7(E), 11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란의 합성
질소 분위기하에서, 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-(6-p-톨루엔술포닐-4,8,12-트리메틸-트리데카-3(E),7(E),11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란 0.26g을 테트라히드로푸란 2ml에 용해시키고, 0℃에서 통상의 방법으로 합성한 염화팔라듐[1,4-비스(디페닐포스포노)부탄]착체 23mg을 가하고 나서 1M 리튬트리에틸보로히드라이드의 테트라히드로푸란 용액 0.76 ml를 적하하고,-20℃에서 하루종일 교반하였다. 반응후, 포화 염화암모늄수를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트를 함유하는 n-헥산)로 정제하여 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-(4, 8, 12-트리메틸-트리데카-3(E), 7 (E), 11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서 0.11 g, 수율 55% 로 수득하였다.
[실시예 33]
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데카-3(E), 7(E), 11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란 (화합물 α) 의 합성
질소 분위기하에서 수소화알루미늄리튬 8mg을 테트라히드로푸란 3ml 에 현탁시킨 욕액에, 빙냉하 5-아세톡시-4,6-디-t-부틸-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데카-3(E), 7(E), 11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란 0.11g 의 테트라히드로푸란 2ml 용액을 적하하였다. 3시간 가열환류한 후, 상온으로 하여 물을 적하하고 10 % 염산수를 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 농축물을 실리카겔 크로마토그래피 (n-헥산)로 정제하여 4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸-트리데카-3(E), 7(E), 11-트리에닐)-2,3-디히드로벤조푸란을 무색 유상물로서, 70mg, 수율 69%로 수득하였다.
「산업상의 이용가능성」
일반식 (I) 로 나타낸 본 발명의 화합물은 선택성이 높은 항산화 작용을 가지며, 심근경색, 뇌졸중, 동맥경화증 등의 치료제로서 유용하다. 또한, 일반식 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 일반식 (I) 로 나타낸 화합물을 제조하기 위한 가장 적당한 중간체이다.

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물:
    (식 중,
    R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고,
    R2는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄상(分枝鎖狀)의 알킬기를 나타내며,
    R3는 수소 원자, 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내며,
    R4, R5, R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 알콕시기, 아릴 옥시기, 페닐기, 포르밀기, 알콕시카르보닐기, 또는 p-톨루엔술포닐로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1~20의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기; 탄소수 2~20의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기; 탄소수 2~20의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기; 페닐기, 톨릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 또는 페난트릴기로 이루어진 군에서 선택된 아릴기를 나타내며,
    또한 R2와 R4는 함께 5 원 고리를 형성해도 좋고, R5와 R6는 함께 탄소수 3~8의 시클로알킬기, 또는 이러한 시클로알킬기의 고리 상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소 원자나 황 원자 혹은 알킬기로 치환된 질소 원자로 치환된 헤테로 고리를 형성해도 좋다. 단, R2와 R4가 함께 형성하는 고리가 벤조푸란 고리일 경우에는 R6는 존재하지 않는다).
  2. 하기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물:
    (식 중,
    R3는 상기와 동일한 의미를 나타내며,
    A 는 아세틸기, 벤조일기, 메틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 벤질옥시카르보닐기, 테트라히드로피란일기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기로 이루어진 군에서 선택된 보호기를 나타내고,
    Ra는 수소 원자, 또느 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄 상이 알킬기를 나타내고,
    m 은 0 또는 1 의 정수를 나타낸다).
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