DE2652761A1 - Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue spirolactone und verfahren zu deren herstellung

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DE2652761A1 DE19762652761 DE2652761A DE2652761A1 DE 2652761 A1 DE2652761 A1 DE 2652761A1 DE 19762652761 DE19762652761 DE 19762652761 DE 2652761 A DE2652761 A DE 2652761A DE 2652761 A1 DE2652761 A1 DE 2652761A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue Spirolactone der allgemeinen Formel I
(I), worin für die Gruppierung oder mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und für die Gruppierung oder stehen.
Niedere Alkylreste sind insbesondere der Methyl-, Äthyl- und n-Propylrest.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u. a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d. h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et. al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 (1964)419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolactons, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) dem bekannten Spironolacton in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man großes Delta[hoch]6-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel II
(II), worin die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise methyleniert oder thiacyliert.
Die Methylenierung der Verbindungen gemäß Formel II erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dioxan oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, wobei zweckmäßigerweise bei 20-40° C unter Schutzgas, wie Stickstoff, gearbeitet wird.
Die Darstellung des Dimethylsulfoxoniummethylids erfolgt zweckmäßigerweise aus Trimethylsulfoxoniumjodid bzw. -chlorid mit einer Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumtertiär-butylat oder Natriummethylat.
Die Thiacylierung der Verbindungen gemäß Formel II erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit der entsprechenden Thiosäure in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol und Äthanol, auch im Gemisch mit Wasser, in der Wärme, insbesondere im Temperaturbereich oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Es ist aber auch möglich, die Thiacylierung ohne ein Lösungsmittel durchzuführen.
Das Ausgangsmaterial 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17-(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on kann wie folgt hergestellt werden:
20,0 g 3kleines Beta-Hydroxy-5.15-androstadion-17-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,34 g frisch gespreßtem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach
1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 19,9 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3kleines Beta.17kleines Beta-diol als Öl erhalten.
19,9 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3kleines Beta.17kleines Beta-diol werden in 500 ml Aceton unter Eiskühlung mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Es wird dann in natriumhydrogencarbonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 19,2 g rohes 3kleines Beta-Hydroxy-5.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther als Öl erhalten.
19,2 g 3kleines Beta-Hydroxy-5.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]-perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther werden in 394 ml absolutem
Toluol und 39,4 ml Cyclohexanon mit 3,94 g Aluminiumisopropylat in 40 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]239= 16200.
17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-methyläther werden in 350 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrO[tief]3, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 30 Minuten unter Eisbadkühlung nachgerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,8 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 189,5-191,5° C.
UV:kleines Epsilon[tief]240 = 17300.
10,0 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 10 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 10 ml Dioxan/konzentrierter Schwefelsäure (hergestellt aus 13,5 ml absolutem Dioxan und 0,48 ml konzentrierter Schwefelsäure) versetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 2 ml Pyridin versetzt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit pyridinhaltigem Methanol verrieben, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Es werden 8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 153,5-159° C erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]240 = 19800.
8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 201 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,38 ml Pyridin, 6,36 g Natriumacetat und 63,6 ml Wasser versetzt. Dann gibt man 4,72 g N-Bromsuccinimid zu und tropft über 15 Minuten 6,36 ml Essigsäure zu. Es wird 45 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt, mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 10,35 g 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]245 = 12700.
10,35 g 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 103,5 ml Dimethylformamid mit 4,67 Lithiumcarbonat und 5,37 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100° C gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 6,5 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 182,5-184,5° C erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]284 = 27100.
Das Ausgangsmaterial 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäß DT OS 2 109.555) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3,6 g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 Minuten 30 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan zugetropft. Nach 2,5stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht-umgesetzten Lithium abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 17 kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 153-159° C.
16,5 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol werden in 410 ml 70 %iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und
Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,5 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 194-202° C.
10,5 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol werden in 210 ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2,1 g Aluminiumisopropylat in 20 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamen Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11,5 g rohes 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-ol als Öl erhalten. Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton aufgereinigte Probe schmilzt bei 259-268° C.
UV:kleines Epsilon[tief]241 = 16500.
10,5 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrO[tief]3, 400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8,2 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 180-181° C.
UV:kleines Epsilon[tief]240 = 16600.
7,2 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 72 ml absolutem Dioxan und 7,2 ml Orthoameisensäuretriäthylester mit einer Lösung von 7,2 ml absolutem Dioxan und 0,26 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 2 ml Pyridin zugesetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 8,5 g rohes 3-Äthoxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3.5-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]241 = 15700.
8,5 g 3-Äthoxy-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3.5-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 192 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,32 ml Pyridin, 6,08 g Natriumacetat und 60,8 ml Wasser versetzt, dann 4,51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 Minuten 6,08 ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6 g rohes 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
9,6 g 6kleines Beta-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 96 ml Dimethylformamid mit 3,75 g Lithiumcarbonat und 4,4 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100° C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 6,5 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5 - 182,5° C.
UV:kleines Epsilon[tief]283 = 26300.
Das Ausgangsmaterial 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt z. B. gemäß DT PS 1 593 500) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3,27 g Lithium und 29 ml 1-Brom-3-dimethoxypropan 2 Stunden bei Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nicht-umgesetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,4 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol erhalten.
17,0 g 17kleines Alpha-(3´-Dimethoxypropyl)-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-3kleines Beta.17kleines Beta-diol werden in 340 ml 70 %iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 13,8 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-ol- als Rohprodukt erhalten.
8,8 g 3kleines Beta-Hydroxy-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-5-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´kleines Xi-ol werden in 176 ml absolutem Toluol und 17,6 ml Cyclohexanon mit 1,76 g Aluminiumisopropylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 Stunden unter langsamen Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 4,3 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178,5-179,5° C.
UV:kleines Epsilon[tief]241 = 16500.
4,2 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 84 ml tertiärem Butanol mit 4,2 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Zur weiteren Aufreinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1,1 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]284 = 25700.
Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise wie Fällung, Extraktion, Umkristallisation und/oder Chromatographie aufgearbeitet.
Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung liegt beim Menschen bei 20 - 500 mg/Tag.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
1,5 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 22,5 ml Methanol mit 1,5 ml Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 1,05 g 7kleines Alpha-Acetylthio-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 317-319° C (Zersetzung) erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238] = 19800.
Beispiel 2
1,0 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 670 mg 3-Oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV: kleines Epsilon[tief]238 = 18500.
Beispiel 3
4,13 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 75 ml Dimethylsulfoxid mit 512 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden 3,0 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und anschließend mit präparativer Schichtchromatographie weiter aufgereinigt. Es werden 520 mg 6kleines Beta.7kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV: kleines Epsilon[tief]266 = 18100.
Beispiel 4
1,4 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 22,5 ml Methanol mit 3 ml Thioessigsäure 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufge- reinigt und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 1,08 g 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 214,5-217,5° C erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 19100.
Beispiel 5
500 mg 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 5 ml Methanol mit 1 ml Thiopropionsäure 32 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und aufgereinigt. Es werden 220 mg 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 18700.
Beispiel 6
2,75 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 57 ml Dimethylsulfoxid mit 341 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der fast klaren Lösung werden unter Stickstoff 2,0 g 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand über mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 520 mg 6kleines Beta.7kleines Beta.15kleines Alpha.16kleines Alpha-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]266 = 18000.
Beispiel 7
1,0 g 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 15 ml Methanol mit 1 ml Thioessigsäure 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann in Äther aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert 590 mg 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on vom Schmelzpunkt 242-247° C (Zersetzung) erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 19300.
Beispiel 8
750 mg 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on werden in 7,5 ml Methanol mit 0,75 ml Thiopropionsäure 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird wie im Beispiel 4 beschrieben aufgearbeitet und der Rückstand über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 320 mg 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]238 = 18700.
Beispiel 9
1,4 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 25 ml Dimethylsulfoxid mit 170 mg 80 %iger Natriumhydrid-Ölsuspension 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. In die fast klare Lösung werden 1,0 g 15kleines Beta.16kleinesBeta-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on, gelöst in 10 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Nach 24 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene
Rückstand wird durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 170 mg 6kleines Beta.7kleines Beta-15kleines Beta.16kleines Beta-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on als Öl erhalten.
UV:kleines Epsilon[tief]266 = 18400.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Spirolactonen der allgemeinen Formel I
(I), worin für die Gruppierung oder mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und für die Gruppierung oder stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man großes Delta[hoch]6-ungesättigte Spirolactone der allgemeinen Formel II
(II), worin die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise methyleniert oder thiacyliert.
2. Spirolactone der allgemeinen Formel I
(I), worin für die Gruppierung oder
mit R in der Bedeutung eines niederen Alkyls mit bis zu 5 C-Atomen und für die Gruppierung oder stehen.
3. 7kleines Alpha-Acetylthio-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
4. 3-Oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
5. 6kleines Beta.7kleines Beta-Methylen-3-oxo-4.15-androstadien-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
6. 15kleines Alpha.16kleines Alpha-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
7. 6kleines Beta.7kleines Beta.15kleines Alpha-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´on
8. 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Alpha.16kleines Alpha-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
9. 7kleines Alpha-Acetylthio-15kleines Beta.16kleines Beta-methylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
10. 15kleines Beta.16kleines Beta-Methylen-3-oxo-7kleines Alpha-propionylthio-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
11. 6kleines Beta.7kleines Beta.15kleines Beta.16kleines Beta-Dimethylen-3-oxo-4-androsten-[17(kleines Beta-1´)-spiro-5´]perhydrofuran-2´-on
12. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2-11.
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NL7711946A NL7711946A (nl) 1976-11-16 1977-10-31 Spirolactonen en werkwijze voor het bereiden daarvan en van een geneesmiddel met diuretische werking.
SU772537651A SU695560A3 (ru) 1976-11-16 1977-11-03 Способ получени спиролактонов
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AU30509/77A AU512611B2 (en) 1976-11-16 1977-11-09 Spirolactones
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LU78514A LU78514A1 (de) 1976-11-16 1977-11-14
DD77202077A DD132968B3 (de) 1976-11-16 1977-11-14 Neue spirolactone und verfahren zur deren herstellung
GR54787A GR65227B (en) 1976-11-16 1977-11-14 Method for the preparation of new spirolacton
IT29658/77A IT1092262B (it) 1976-11-16 1977-11-15 Spirolattoni e procedimento per la loro preparazione
SE7712891A SE436425B (sv) 1976-11-16 1977-11-15 Sett att framstella nya spirolaktoner
GB47440/77A GB1550568A (en) 1976-11-16 1977-11-15 Steroid spirolactones and process for their preparation
HU77SCHE630A HU174983B (hu) 1976-11-16 1977-11-15 Sposob poluchenija novykh spirolaktonov
AT815577A AT356827B (de) 1976-11-16 1977-11-15 Verfahren zur herstellung von neuen spirol- actonen
CA291,065A CA1092094A (en) 1976-11-16 1977-11-16 Spirolactones and process for their preparation
JP13775877A JPS5363373A (en) 1976-11-16 1977-11-16 Novel spirolactone* method for its production and spirolactone agent
FR7734434A FR2370755A1 (fr) 1976-11-16 1977-11-16 Spirolactones steroidiques et medicaments qui en contiennent
DK508077A DK141967C (da) 1976-11-16 1977-11-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner
ES464193A ES464193A1 (es) 1976-11-16 1977-11-16 Procedimiento para la preparacion de espirolactonas.
CS777551A CS194823B2 (en) 1976-11-16 1977-11-16 Method of producing steroids androstane series spirolactone type
BE182661A BE860877A (fr) 1976-11-16 1977-11-16 Spirolactones steroidiques et medicaments qui en contiennent
DK454278A DK142951C (da) 1976-11-16 1978-10-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner
SU792706061A SU743582A3 (ru) 1976-11-16 1979-01-11 Способ получени спиролактонов
AT0428979A AT366391B (de) 1976-11-16 1979-06-18 Verfahren zur herstellung von neuen spirolactonen
CH79382A CH632774A5 (de) 1976-11-16 1982-02-09 Verfahren zur herstellung neuer spirolactone.
JP60212779A JPS61218595A (ja) 1976-11-16 1985-09-27 新規スピロラクトン、その製法及びこれを含有する利尿剤

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SU (2) SU695560A3 (de)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019690A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-10 Schering Aktiengesellschaft 6 beta.7 beta; 15.16-Dimethylen-1.4-androstadien-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
EP0108033A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-09 Schering Aktiengesellschaft Neue 7-alpha-Acylthio-1-alpha,2-alpha-Methylen-3-oxo-17-alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3051166C2 (en) * 1980-06-11 1990-10-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Compsns. for contraception or treatment of gynaecological disorders
US5569652A (en) * 1989-05-16 1996-10-29 Schering Aktiengesellschaft Dihydrospirorenone as an antiandrogen
WO1998024801A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-11 Schering Aktiengesellschaft Oxyiminopregnancarbolactone
US6610670B2 (en) 2000-12-20 2003-08-26 Schering Aktiengesellschaft Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
EP1149840A3 (de) * 1996-08-12 2004-12-01 Schering Aktiengesellschaft Drospirenon (6b, 7b, 15b, 16b-Dimethylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21, 17-carbolactone, DRSP) mit weniger als 0,2% Verunreinigung
WO2006059167A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS
BG65204B1 (bg) * 1999-08-31 2007-07-31 Schering Aktiengesellschaft Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство
EP2072041A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Richter Gedeon NYRT Filmbeschichtete Tabletten mit Drospirenon als aktivem Wirkstoff und Herstellungsverfahren dafür
BG65849B1 (bg) * 2000-01-18 2010-03-31 Schering Aktiengesellschaft Дроспиренон за хормонзаместваща терапия
EP2266998A1 (de) 2009-06-16 2010-12-29 Crystal Pharma, S.A. Verfahren zum Erhalten von 17-Spirolactonen in Steroiden
EP2305267A2 (de) 1999-08-31 2011-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Kombination von Ethinylestradiol und Drospirenon zur Verwendung als Verhütungsmittel
WO2011141456A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina
WO2011157798A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for stimulating reepithelialisation during wound healing
WO2017064121A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
WO2018019843A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11452695B2 (en) 2010-06-29 2022-09-27 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111951A1 (de) * 1981-03-23 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
EP0075189B1 (de) * 1981-09-21 1985-08-28 Schering Aktiengesellschaft 3-Beta,7-beta,15-alpha-Trihydroxy-5-androsten-17-one, ihre 3,15-Trimethylessigsäure-Ester und ihre Herstellung
DE3213962A1 (de) * 1982-04-13 1983-10-13 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1(alpha).2(alpha);6(beta).7(beta).15(beta).16(beta)-trimethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolacton, dessen herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3227598A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3234972A1 (de) * 1982-09-17 1984-03-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS59139400A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
DE3306554A1 (de) * 1983-02-22 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3-((delta)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-3-ketosteroid-17(alpha)-yl)-propionsaeurelactonen
FI77669C (fi) * 1983-04-13 1989-04-10 Ciba Geigy Ag 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat.
EP0134529B1 (de) * 1983-08-17 1990-03-21 Schering Aktiengesellschaft 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3347510A1 (de) * 1983-12-27 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3-oxo-17(alpha)-pregna-4,6-dien-21,17-carbolactonen
DE3402329A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4670551A (en) * 1984-06-21 1987-06-02 Ciba-Geigy Corporation Epoxy steroids
JPS6248694A (ja) * 1985-08-28 1987-03-03 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体
DE3544661A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-acetylthiosteroiden
JPS62132932U (de) * 1986-02-14 1987-08-21
US4837211A (en) * 1987-04-06 1989-06-06 Carolina Medical Products, Inc. Spironolactone composition
JPS6453026U (de) * 1987-09-29 1989-03-31
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
KR19990022723A (ko) * 1995-06-07 1999-03-25 윌리암스 로저 에이 울혈성심부전의 치료를 위한 스피로노락톤 및 앤지오텐신 ii 길 항제 복합요법
HK1040056A1 (zh) * 1998-11-06 2002-05-24 G.D. Searle & Co. 血管紧张肽转换酶抑制剂及醛甾䣳对抗物的综合治疗以减低心血管疾病的发病率及死亡率
JP4354667B2 (ja) 1999-08-31 2009-10-28 バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
WO2002009683A2 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Pharmacia Corporation Aldosterone blocker therapy to prevent or treat inflammation-related disorders
EP1216713A1 (de) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Zusammensetzungen von Estrogen-Zyklodextrin Komplexe
JP2004521951A (ja) * 2001-07-13 2004-07-22 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｈｒｔのためのドロスピレノン及びエストロゲンスルファメートの組み合わせ
BR0308517A (pt) * 2002-03-18 2005-02-01 Pharmacia Corp Combinação de um antagonista do receptor de aldosterona e de um agente sequestrante de ácido biliar
US20040067918A1 (en) * 2002-03-18 2004-04-08 Keller Bradley T. Combination of an aldosterone receptor antagonist and nicotinic acid or a nicotinic acid derivative
ITMI20040367A1 (it) * 2004-03-01 2004-06-01 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone
US20050220825A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
HUP0402466A2 (en) * 2004-11-30 2006-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Industrial process for preparing 17-hydroxy-6-betha, 7-betha, 15-betha, 16-betha-bis-methylene-3-oxo-17-alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma lacton and the main, intermediates of the process
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
WO2008137050A2 (en) 2007-05-01 2008-11-13 Sicor Inc. A process for preparing drospirenone and intermediate thereof
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
US20090035373A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Katrin Mittmann Pharmaceutical composition for contraception and blood pressure regulation, kit for contraception containing same and method of production of same
US20090035374A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Katrin Mittmann Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy to regulate blood pressure and kit containing same
WO2009111574A2 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Evestra, Inc. BISMETHYLENE-17α CARBOLACTONES AND RELATED USES
US8222237B2 (en) * 2008-11-25 2012-07-17 Evestra, Inc. Progestational 3-(6,6-ethylene-17B-hydroxy-3-oxo-17A-pregna-4-ene-17A-yl)propionic acid G-lactones
WO2010094624A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer
WO2010094623A1 (en) 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration
US8334375B2 (en) * 2009-04-10 2012-12-18 Evestra, Inc. Methods for the preparation of drospirenone
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
CN102887934B (zh) * 2012-09-20 2015-05-27 杭州福斯特药业有限公司 一种屈螺酮的制备方法
WO2016063269A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Prendergast Patrick T Use of antagonists to the nuclear steroid receptor alone or in combination as direct antiviral agents to inhibit alphavirus, togaviridae, arenaviridae, filoviridae, bunyaviridae, flaviviridae and rhabdoviridae
EP3108889A1 (de) 2015-06-23 2016-12-28 Philippe Perrin Drospirenonbasiertes verhütungsmittel für einen weiblichen übergewichtigen patienten
RS65196B1 (sr) 2015-06-23 2024-03-29 Laboratorios Leon Farma Sa Kontraceptivno sredstvo na bazi drospirenona za pacijentkinje sa viškom težine
WO2017055248A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of heart failure
EP4134082A1 (de) 2021-08-12 2023-02-15 Chemo Research, S.L. Verfahren zur behandlung von endometriose und zur bereitstellung einer wirksamen empfängnisverhütung
WO2023152658A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 Lupin Limited Slow release drospirenone tablet composition
WO2023165988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Chemo Research, S.L. Chewable oral contraceptive

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2235646A1 (de) * 1971-07-21 1973-02-01 Merck & Co Inc Androstan und verfahren zu seiner herstellung
DE2445783A1 (de) * 1973-09-26 1975-04-03 Hoffmann La Roche Neue d-homosteroide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3257390A (en) * 1963-06-12 1966-06-21 Merck & Co Inc Ring a unsaturated 21-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregnane-17-carboxylic acid lactone diuretic agents
NL166267C (nl) * 1968-03-22 1981-07-15 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, de onder toepassing daarvan verkregen gevormde voort- brengselen, alsmede werkwijze ter bereiding van 6,7-methyleen-20-spirox-4-en-3-onderivaten met aldoste- ron remmende werking.
DE2237143A1 (de) * 1972-07-28 1974-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17alpha-yl)-propionsaeuregamma-lacton und dessen 1-dehydro-derivat

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2235646A1 (de) * 1971-07-21 1973-02-01 Merck & Co Inc Androstan und verfahren zu seiner herstellung
DE2445783A1 (de) * 1973-09-26 1975-04-03 Hoffmann La Roche Neue d-homosteroide

Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0019690A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-10 Schering Aktiengesellschaft 6 beta.7 beta; 15.16-Dimethylen-1.4-androstadien-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3022337A1 (de) * 1980-06-11 1982-01-07 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Praeparate zur kontrazeption und zur behandlung gynaekologischer stoerungen
DE3051166C2 (en) * 1980-06-11 1990-10-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Compsns. for contraception or treatment of gynaecological disorders
EP0108033A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-09 Schering Aktiengesellschaft Neue 7-alpha-Acylthio-1-alpha,2-alpha-Methylen-3-oxo-17-alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5569652A (en) * 1989-05-16 1996-10-29 Schering Aktiengesellschaft Dihydrospirorenone as an antiandrogen
EP1149840A3 (de) * 1996-08-12 2004-12-01 Schering Aktiengesellschaft Drospirenon (6b, 7b, 15b, 16b-Dimethylene-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21, 17-carbolactone, DRSP) mit weniger als 0,2% Verunreinigung
US6933395B1 (en) 1996-08-12 2005-08-23 Schering Ag PROCESSING FOR PRODUCING OF DROSPIRENONE (6β, 7β, 15β, 16β-DIMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-EN-21, 17-CARBOLACTONE, DRSP) AS WELL AS 7α-(3-HYDOXY-1-PROPLY)-6β, 7β; 15β, 16β-DIMETHYLENE-5β-ANDROSTANE-3β, 5,17β-TRIOL(ZK 92836) AND 6β, 7β; 15β, 16β-DIMETHYLENE-5β-HYDROXY
WO1998024801A1 (de) * 1996-12-01 1998-06-11 Schering Aktiengesellschaft Oxyiminopregnancarbolactone
US6177416B1 (en) * 1996-12-01 2001-01-23 Schering Aktiengesellschaft Oxyiminopregnancarbolactones
BG65204B1 (bg) * 1999-08-31 2007-07-31 Schering Aktiengesellschaft Фармацевтичен състав, фармацевтичен кит и използването им като противозачатъчно средство
EP2305267A2 (de) 1999-08-31 2011-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Kombination von Ethinylestradiol und Drospirenon zur Verwendung als Verhütungsmittel
BG65849B1 (bg) * 2000-01-18 2010-03-31 Schering Aktiengesellschaft Дроспиренон за хормонзаместваща терапия
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
US6610670B2 (en) 2000-12-20 2003-08-26 Schering Aktiengesellschaft Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes
WO2006059167A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS
CN101061133B (zh) * 2004-11-30 2011-01-26 里克特格登化工有限公司 制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体
EP2446880A1 (de) 2007-12-20 2012-05-02 Richter Gedeon NYRT Filmbeschichtete Tabletten mit Drospirenon als aktivem Wirkstoff und Herstellungsverfahren dafür
EP2072041A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Richter Gedeon NYRT Filmbeschichtete Tabletten mit Drospirenon als aktivem Wirkstoff und Herstellungsverfahren dafür
EP2266998A1 (de) 2009-06-16 2010-12-29 Crystal Pharma, S.A. Verfahren zum Erhalten von 17-Spirolactonen in Steroiden
EP3238781A1 (de) 2010-05-10 2017-11-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von flüssigkeitsansammlung in und/oder unter der netzhaut
WO2011141456A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina
EP2977084A1 (de) 2010-05-10 2016-01-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von flüssigkeitsansammlung in und/oder unter der netzhaut
WO2011157798A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for stimulating reepithelialisation during wound healing
US11491113B1 (en) 2010-06-29 2022-11-08 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11452695B2 (en) 2010-06-29 2022-09-27 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US12280151B2 (en) 2010-06-29 2025-04-22 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US12090231B2 (en) 2010-06-29 2024-09-17 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11951213B2 (en) 2010-06-29 2024-04-09 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11504334B2 (en) 2010-06-29 2022-11-22 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11478487B1 (en) 2010-06-29 2022-10-25 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11291632B2 (en) 2010-07-28 2022-04-05 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11413249B2 (en) 2010-07-28 2022-08-16 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11439598B2 (en) 2010-07-28 2022-09-13 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11291633B2 (en) 2010-07-28 2022-04-05 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US11123299B2 (en) 2010-07-28 2021-09-21 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US10987364B1 (en) 2010-07-28 2021-04-27 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
WO2017064121A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
WO2018019843A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

Also Published As

Publication number Publication date
ATA815577A (de) 1979-10-15
JPS61218595A (ja) 1986-09-29
GB1550568A (en) 1979-08-15
CA1092094A (en) 1980-12-23
HU174983B (hu) 1980-04-28
SE436425B (sv) 1984-12-10
IT1092262B (it) 1985-07-06
FR2370755B1 (de) 1980-06-06
NL7711946A (nl) 1978-05-18
DK141967B (da) 1980-07-28
JPS6156240B2 (de) 1986-12-01
SE7712891L (sv) 1978-05-17
AU3050977A (en) 1979-05-17
IE46076L (en) 1978-05-16
JPH0242840B2 (de) 1990-09-26
AT356827B (de) 1980-05-27
AU512611B2 (en) 1980-10-16
BE860877A (fr) 1978-05-16
SU695560A3 (ru) 1979-10-30
DK141967C (da) 1980-12-08
IE46076B1 (en) 1983-02-09
ES464193A1 (es) 1978-09-01
IL53353A0 (en) 1978-01-31
DD132968B3 (de) 1991-03-28
DK508077A (da) 1978-05-17
IL53353A (en) 1982-04-30
CS194823B2 (en) 1979-12-31
CH631463A5 (de) 1982-08-13
SU743582A3 (ru) 1980-06-25
CH632774A5 (de) 1982-10-29
FR2370755A1 (fr) 1978-06-09
DD132968A5 (de) 1978-11-22
DE2652761C2 (de) 1985-11-21
JPS5363373A (en) 1978-06-06
US4129564A (en) 1978-12-12
GR65227B (en) 1980-07-30
LU78514A1 (de) 1978-03-20

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CH584722A5 (en) 1,2-alpha-methylene 6,7-alpha-difluoromethylene 20-spirox - -4-ene-3-one as anti-androgen
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DE2627187A1 (de) 7-substituierte 4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung ii
DE3213962A1 (de) 1(alpha).2(alpha);6(beta).7(beta).15(beta).16(beta)-trimethylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolacton, dessen herstellung und verwendung als arzneimittel

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