DE2365967B2 - 3-eckige klammer auf piperidyl-(4) eckige klammer zu-indole, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

3-eckige klammer auf piperidyl-(4) eckige klammer zu-indole, ihre herstellung und verwendung

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DE2365967B2 DE19732365967 DE2365967A DE2365967B2 DE 2365967 B2 DE2365967 B2 DE 2365967B2 DE 19732365967 DE19732365967 DE 19732365967 DE 2365967 A DE2365967 A DE 2365967A DE 2365967 B2 DE2365967 B2 DE 2365967B2
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Description

N H
R,
R,
mit R = H oder Mei.hoxy und
R1. R. = HoderMeihyl,
wobei R, R, und Ri nicht zugleich H bedeulen.
2. Verfahren zur Herstellung der 3-[Piperidyl-(4)]-indole der Formel I nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-[Pyridyl-(4)]-indol deir allgemeinen Formel IV
I IV)
in der R und Rj wie in Anspruch I definiert sind, mit Benzylbromid umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
CII,
Br
(V)
in der R und R:
Natriumborhydrid
wie oben definiert
reduziert und die
sind, mit erhaltene
Il
in der R und R.. wie oben definiert sind gegebenenfalls nach Methylierung des Indol-Stickstoffatoms mit einem Methylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid — mit Wasserstoff in Gegenwart eines Pd-Katalysators hydriert.
3. Verwendung der 3-[Piperidyl-(4)]-indole der Formel I nach Anspruch I zur Herstellung von 4-[lndolyl(3)]-piperidinoalkyl-ary !ketonen.
Die Erfindung betrifft
allgemeinen Formel 1
3-[Piperidyl-(4)]-indole der
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppc
und
R, und R: zugleich oder voneinander verschieden ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bdedeuten,
wobei R, R und R> nicht zugleich Wasserstoffatome darstellen.
Die erfindungsgemüßen Piperidylindole sind insbesondere als Ausgangsprodukte zur Synthese der in der DT-AS 23 38 283 vorgeschlagenen 4-[It iolyl-(3)]-piperidinoalkyl-arylketoi'.edcr Formel Il
A N-(CH2),,-CO
N R,
! R,
mit R == Il oder Metlnoxy,
Ri. Rj == H oder Methyl,"
X - H, F. Cl oder Br und
/; == 2 oder 3
geeignet, die relativ hoch spezifische Neuroleptika darsteilen, die sich gegenüber dem bekannten Binperidol durch geringere Toxi/ität, stärkere neuroleptische Aktivität und verringerte antiemetische Wirkung auszeichnen.
Die Indolylpiperidinoalkylarylketone der Formel Il sind in an sich bekannter Weise aus den erfindtingsgemäßen Piperidinoindolen der Formel 1 durch Umsetzung mit einem ω-Chlorketon der Formel 111
Cl (CIKl11 CO
(111)
mit «wieoben
zugänglich, worauf sich ggf. Sal/biiduiig anschließt.
Die erfindungsgemäßen 3-[Piperidyl-(4)]-indole der allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise [vgl. HeIv. Chim. Acta, Bd. 51 (l%8), S. 260-264] wie folgt hergestellt:
I-. in e
c Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IVi
R,
mil K und R> wie oben del'iniert
wird mil Benzylbromid /u einer
allgemeinen Formel V umgesetzt.
Br
Verbindung der
IV)
R,
in der R und R3 die obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindung V wird anschließend mit Natriumborhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
N C
(Vl)
mit R und R> wie oben
reduziert;
die erfindungsgemäüen Pipcridylindole I sind daraus auf folgenden zwei Wegen erhältlieh:
(a) durch Hydrierung der Verbindung Vl mit Wasserstoff in Gegenwart eines Pd-Kalalysators, wobei Ri = H ist und R und R> die bereits angegebene Bedeutung besitzen, oder
(b) durch Umsetzung der Verbindung Vl mit einem Methylhalogenid in Gegenwart von Natriumhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VlI
ν cn, ;
(VlI)
N R,
mit Ri = Methyl und R und R_> wie oben
und anschließende I lydrierung der Verbindung VII mit Wasserstoll in Gegenwart eines "d-Kata!ysa tors, wobei Ri = Methyl ist und R und R_> wie oben definiert sind.
Die Herstellung der erfindungsgemalien Verbindungen wird im folgenden durch Beispiele näher erläutert.
Beispiel I
Herstellung von I-Methyl-3-[piperidyl-(4)]-indol
a) l-Methyl-3-[r-benzyl-r,2',3',b'-ieirahydropyridyl-(4')]-indol
Man gibt unter Ausschluß von Feuchtigkeit 7,5 g Natriumhydrid (zu 50°/» in Öl) in 75 ml Dimethylform-■■ mid und fügt dann tropfenweise 43g 3-[l'-Benzylr,2',3',b'-telrahydro-pyridyl-(4')]-indol, gelöst in 225 ml Dimethylformamid hinzu.
Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang auf 50 X.' erwärmt. Man kühlt dann ab und gibt zwischen 0 und 5 C 10,4 ml Methyljodid hinzu. Dann wird 3 Stunden lang auf 4G'C erwärmt, abgekühlt und hintereinander mit 200 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleuderi, im Vakuum gelrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 34,5g l-Melhyl-3-[rbenzyl-1 ',2',3',b'-teirahydro-pyridyl-(4')]-indol; F.: 103 bis 104" C.
b) 1-Methyl-3-[piperidyl-(4)]-indol
Man gibt 30,2 g 1-Methyl-3-[1'-benzyl-r,2'.3'.b'-ietrahydro-pyriäyl-(4')]-indol in 300 ml Essigsäure und 3 g Palladium auf Kohle (10%ig). Dann wird die Mischung in Wasserstolfatmosphäre bei Umgebungsdruck und 50 C gerührt bzw. bewegt. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert, die Essigsäure im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mn Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Nach Umkristallisieren erhäh man 14,5 g 1-Methyl-J-[piperidyl-(4)]-indol; F.: 78 bis 79°C.
Beispiel 2
Herstellung von b-Methoxy-3-[pipcridyl-(4)]-indol
a) b-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol
100 g b-Methoxyindol werden in 500 mil Pyridin gegeben. Man kühlt auf - 100C ab und fügt tropfenweise 158 ml Benzoylcnlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur unter LichtabsehlulJ gerührt bzw. bewegt. Man dampft dann das l'yridin unter vermindertem Druck ab, wäscht den Rückstand mit Äther und nimmt mit 1 I Methanol wiedicr auf. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Man dampft den Methylalkohol unter vermindertem Druck ab, säuert mit Salzsäure an, wäscht mit Methylenchlorid, macht mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und man erhält so 23.3 g b-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol;F.:l87bis 188'C.
.Summenformel: C 1.11 IuN, O; M = 224.3
Berechnet: C 74,99, 115,38, N 12.49%;
gefunden: C 75.04. 11 5,5b, N 12.55%.
b) l-Benzyi-4-[b'-iiiothoxy ;ndo!y!-(3')]-pyridiniumbromid
3,1 g Methoxy-3[pyridyl-(4)]-indol und 2,5b g Benzylbromid werden in 30 ml Äthylacetat gegeben. Die
Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluß /um Sieden erhiut. Fs wird abgekühlt und der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw, abgeschleudert. Man wascht mit Äthylacetat, tiocknet und erhält 5,1 g l-Benzyl-4-[6'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid; F.: 202 1C.
Summcnformcl:C2iHiMBrNjO;M = 395,3
Berechnet: C 63,80, H 4,84, N 7,09%;
gefunden: C 63,57. H 4,91. N 6,93%.
c) 3-[l'-Benzyl-r,2'.3',6'-tetrahydropyridyl-(4')]-6-mcthoxy-indol
4,6 g l-Benzyl-4-[6'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid werden bei 40°C in 45 ml Methanol und 26 ml Wasser gegeben, die Mischung auf 25CC abgekühlt und, ohne daß die Temperatur über 3C bis 35°C hinausgeht, mit 0,95 g Natriumborhydrid versetzt.
Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt bzw. bewegt, mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Nach Waschen mit Methanol und Trocknen erhält man 3.2 g 3-[l'-Benzylr,2',3',6'-tetrahydro-pvridyl-(4')]-6-methoxy-indol; F.: 196° C.
Summenformcl:C)I
; M =318,40
Berechnet: C 79,21, H 6.96, N 8,80%;
gefunden: C 78.9, H 6,8, N 8.7%.
d) 6-Metho\y-3-[piperidyl-(4)]-indol
21 g 3-[r-Benzyl-r,2'.3',6'-tetrahydro-pyridyl-(4')]-6-methoxy-indol und 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden in 300 ml Äthanol gegeben. Dann wird unter Erwärmung auf 550C Wasserstoff eingeleitet. Die theoretische Menge wird in 36 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Äthanol abgedampft. Man erhält so ein öl, das man aus Äthylacetat auskristallisieren läßt. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 8,1 g 6-Methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol.
Das Produkt ist ohne Reinigung für die Herstellung von p-Fluor-o)-(4-[6-methoxy-indolyl-(3)]-pipcridinolbutyrophenon-hydrochlorid brauciibar.
Beispiel 3
Herstellung von 5-Melhoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol
a) 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol
Das 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol wird nach dem in Beispiel I der FR-PS 15 87 692 angegebenen Verfahren hergestellt.
b) 1 -Benzyl-4-[5'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid
Eine Mischung aus 11 g 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol, 9,5 g Benzylbromid und 120 ml Äthylacetat wird 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 17,5 g l-Benzyl-4-[5'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid; F.: 254°C.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet:
c) j-[r-Ben/yMf.2'.3'.6'-letrahy<lm-
pyridyl-(4')]-5-methoxy-indol
17,5 g ]-Beiizyl-4-[V-Meihoxy-indolyl-(j')]-pyridiniumbromid werden bei 40" C in 150 ml Methanol und 65 ml Wasser gegeben und in kleinen Portionen mit 3,5 ι* Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 24 Stunden lang bei Räumtenperatur gerührt bzw. bewegt und dann mit 150 ml Wasser versetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisicrt.
Man erhält 13 g 3-[r-Benzyl-r,2',3',6'-tclrahydr,)-pyridyl-(4')]-5-methoxy-indol; F.: 168"C.
Summenformcl:Cj1H-NjO; M = 318,30
Berechnet: C 79,21, H 6,96, N 8,80%;
gefunden: C 78,9. H 6.9, N 8.7%.
d) 5-Methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol
12,5 g 3-[r-Bcnzyl-l',2'.3',6'-tetrahydro-pyridyl(4')]-5-mcthoxy-indol und 3 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden in 300 ml Äthanol gegeben. Man erwärmt auf 50"C und läßt von der Mischung 1770 cm1 Wasserstoff in 7 Stunden absorbieren. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und der Äthanol unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft. Man erhält 8,3 g 5-Mclhoxy-3-[piperidyl· (4)]-indol;F.:170°C.
SummenformchCnHiKNjO; M = 230.31
Berechnet: C 73,01, H 7.88, N 12,17%;
gefunden: C 73,0, H 7,6, N 12,1%.
Beispiel 4
Herstellung von 2-Methyl-6-methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol
a) 2-Methyl-6-methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol
50 g 2-Mcthyl-6-methoxy-indol werden in 230 ml Pyridin gegeben. Man kühlt auf —40°C ab und gibt tropfenweise 87 g Benzoylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Tage lang bei Zimmertemperatur unter Lichtabschluß gerührt bzw. bewegt. Man verdampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck, wäscht mit Natronlauge und verdampft das Wasser. Das erhaltene Produkt wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst, dann unter Rühren mit 200 ml Natriumhydroxid und schließlich zweimal mit 200 ml Wasser versetzt. Man rührt 2 Stunden lang, läßt eine Nacht lang ruhen, verdampft das Methanol unter vermindertem Druck und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 100 g Produkt, das durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Elution mit Benzol gereinigt wird; nach Abdampfen des ElutionsmiUels erhält man 34 g Produkt, das aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 19,5 g 2-Methyl-6-methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol; F.: 196 bis 198°C.
Summenformel:Ci5H|4N2O; M =238,29
Berechnet: C 75,60, H 5,92, N 11,76%;
gefunden: C 75.52, H 6,13, N 11,91%.
u) l-Benzyl-4-[2'-mcthyl-6'-methoxyindolyl-(3')]-pyridiniumbromid
3,4 g 2-Methyl-6-methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol und 2,65 g Benzylbromid werden in 30 ml Äthylacetat
gegeben. Man erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, saugt bzw. schleudert die gebildeten Kristalle ab und wäscht diese mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen erhält man 5,7 g l-Benzyl-4-[2'-methyl-6'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid; F.: 244 bis 246° C.
Sumincnformel: C22H2IBrN2O; M =409,34
Berechnet· C 64,55, H 5,17, N 6,84%;
gefunden·. C 64,36, H 5,33, N 6,75%.
c) 3-[1 '-Benzyl- l',2',3',6'-tetrahydropyridyl-(4')]-2-methyl-6-methoxy-indol
20,1 g l-Benzyl-4-[2'-methyl-6'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid werden bei 35 bis 4O0C in 165 ml Methanol und 70 ml Wasser gegeben. Man kühlt auf 25°C ab und gibt in kleinen Portionen, ohne daß die Temperatur 30 bis 35°C übersteigt. 4 g Natriumborhydrid hinzu.
Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt bzw. bewegt und dann mit Wasser versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 15,4 g
r> 3-[l'-Benzyl-l',2',3',6'-tetrahydro-pyridyl-(4')]-2-methyl-6-melhoxy-indol; F.: 142 bis 143°C.
Summenformel·. C22H24N2O; M = 332,45
Berechnet; C 79,48. H 7,28, N 8,43%;
gefunden; C 79,40, H 7,44, N 8,35%.
d) 2-Methyl-6-methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol
24 g 3-[r-Benzyl-r,2'.3\6'-tctrahydro-pyridyl-(4')]-2-methyl-6-methoxy-indol und 4 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden in 300 ml absolutes Äthanol gegeben. Man erwärmt auf 5O0C und leitet Wasserstoff ein. In 12 Stunden werden 2450 cm1 Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltrieri und erneut 3,0 g Palladium auf Kohle (10%ig) hinzugegeben. Die Behandlung mit Wasserstoff wird etwa 31 /2 Stunden lang fortgesetzt wonach 3250 cm! Wasserstoff absorbiert sind. Mar filtriert den Katalysator ab, verdampft das Äthano unter vermindertem Druck und erhält 16,6 g 2-Methyl 6-methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol;F.: 166°C.
Summenformel: CiiH2,,N2O; M =244,34
Berechnet: C 73,73, H 8,25, N 11,47%;
gefunden: C 73,6, H 8,3, N 11,5%.

Claims (1)

  1. 'aten.ansprüche:
    mel
    I. 3-[Pipei'idyl-(4)]-indole der allgemeinen For-
    Verbindung der allgemeinen Formel Vl
    N CW1
    ι Vh
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