DE2338283A1 - 4-eckige klammer auf indolyl-(3) eckige klammer zu -piperididinoalkylarylketone, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

4-eckige klammer auf indolyl-(3) eckige klammer zu -piperididinoalkylarylketone, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2338283A1 DE19732338283 DE2338283A DE2338283A1 DE 2338283 A1 DE2338283 A1 DE 2338283A1 DE 19732338283 DE19732338283 DE 19732338283 DE 2338283 A DE2338283 A DE 2338283A DE 2338283 A1 DE2338283 A1 DE 2338283A1
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Description

ί)Ο1-21.ΐ67Ρ
27. 7. 1973
R0U33EL-UCLAF, Paris Je (Frankreich)
4-[lndolyl-(5)]-piperidinoalkyl-arylketone, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische
Mittel
Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate der 4-[lndolyl-(3)J-piperidinoalkyl-arylketone der allgemeinen Formel I:
Ϊ- (CH2 )a- CO
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxyrest mit maximal 5 Kohlenstoffatomen ist, B1 und E2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
501-(1549) HÖHe
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maximal 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, η gleich 2 oder 3 ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt und deren Säureanlagerungssalze.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders die der allgemeinen Formel I entsprechenden Derivate hervorzuheben, bei denen H entweder ein Wasserstoffatom oder ein Methoxyrest ist und R1, Rp' n und x die bereits angegebene Bedeutung haben.
Zu nennen sind insbesondere die folgenden Derivates
p-Fluor-tvj- (4-[indolyl-(3)] -piperidino!-butyrophenon p-Pluor-io- (4-[i-methylindolyl-(3)] -piperidino}-butyrophenon p-Fluor-to- (4- [j6-methoxyindolyl-(3)J -piperidino}-butyrophenon p-Pluor-co-[4- [5-metnoxyindolyl-(3)j -piperidino} -butyrophenon p-Fluor-to- (4- [2-methyl-6-methoxy-indolyl-(3)] -piperidino}-butyrophenon und
cc- [4- [lndolyl-( 3 )J -piperidino j -butyrophenon
sowie ihre durch Anlagerung von organischen oder Mineraleäuren gebildeten Salze,
(regenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der der obigen Formel I entsprechenden Derivat« sowie ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II:
(II)
9886/1183
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in der R, R- und R« äie bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem Produkt der Formel III»
(Ill)
in der η und X die bereits angegebene Bedeutung haben, unter Bildung eines Produktes der Formel I reagieren läßt, bei dem R, R., Rpt η und X die bereits angegebene Bedeutung haben und daß man dieses Produkt ggf. mit einer organischen oder Mineralsäure zum entsprechenden Salz umsetzt.
Unter den bevorzugten Bedingungen zur Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren wie folgt ausgeführt;
Eine aus dem Produkt der Formel II und dem Produkt der Formel III gebildete Mischung wird innerhalb eines organischen Lösungsmittels wie Methylisobutylketon in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie Natriumcarbonat 10 bis 96 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird nach Abtrennung des alkalischen Mittels und des Lösungsmittels die gebildete Verbindung der Formel I gewonnen.
Die Produkte der Formel I haben einen basischen Charakter. Säureanlagerungssalze der Produkte der Formel I kann man vorzugsweise dadurch herstellen, daß man eine organische oder Mineralsäure mit dem Produkt der Formel I in genau stöchiometriechen Mengenverhältnissen reagieren läßt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Als Säureanlagerungssalze sind beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff-
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säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren gebildeten Salze zu nennen.
Sie erfindungsgemäßen Produkte haben sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit einer bemerkenswerten depressiven Wirksamkeit gegenüber dem Zentralnervensystem ausgestattet.
Die Derivate der Formel I und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Anlagerungssalze können als Arzneimittel verwendet werden und insbesondere als neuroleptisch wirksame Medikamente.
Die Produkte der formel I und/oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze bilden so therapeutisch sehr nützliche Substanzen, insbesondere bei der Behandlung von Störungen des neuro-vegetativen Gleichgewichts sowie von Charakter- und Verhaltensstörungen.
Die übliche Dosis, die je nach verwendetem Produkt, behandeltem Individuum und anstehenden Leiden veränderlich ist, kann beispielsweise 5 bis 500 mg pro Tag bei oraler Verabreichung beim Menschen betragen.
Gegenstand der Erfindung sind schließlich pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff Derivate der Formel I und/oder ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Anlagerungssalze enthalten. Diese Mittel bzw. Zusammensetzungen werden in der Weise ausgeführt, daß sie digestiv (über das Verdauungssystem) und parenteral verabreicht werden können. Sie können
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feat oder flüaaig aein und in den üblicherweise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien oder injizierbare Präparate, und sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Der oder die Wirkstoff(e) kann bzw. können in diese Mittel susavaen alt üblicherweise in solchen pharmazeutischen Präparaten verwendeten Exzipienten wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrigen oder nicht-wässrigen Trägern, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinischen Derivaten, Glykolen, diversen letsalttein, Dispergierungs- oder Emulgierungsmittein und Konservierungsmitteln eingebracht werden.
Einige Verbindungen der Formel II, die für die Herstellung der erfindungsgeaäßen Produkte der Formel I notwendig sind, wurden noch nicht beschrieben.
Die Produkte der Formel II können, soweit sie noch nicht bekannt sind, wie folgt hergestellt werden:
Mit einem Produkt der Formel IYs
(IV)
in der H und E2 die bereits angegebene Bedeutung haben, wird Benaylbromid unter Erzielung eines Produktes der Formel (V) uagesetst
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-CH
-/Λ
Br^
(ν)
in der S und Ep die bereite angegebene Bedeutung haben. Han reduziert dann das Produkt der Formel V mit Natriumborhydrid zur Erzielung eines Produktes der Formel VI:
(VI)
in der B und Ep die bereits angegebene Bedeutung haben und»
- reduziert entweder das Produkt der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium zur Erzielung eines Produktes der Formel II, bei dem S1 ein Wasserstoffatom ist und E und Rp die bereits angegebene Bedeutung haben oder
- man setzt mit dem Produkt der Formel VI in Gegenwart von Natriumhydrid ein Alkylhalogenid der Formel HaI-I^ um, bei der Hai ein Halogenatom ist und H1 ein maximal 5 Kohlenstoffatome aufweisender Alkylrest ist, zur Erzielung eines Produktes der Formel VII:
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(VII)
bei dem IL ein Alkylrest mit maximal 5 Kohlenstoffatomen ist und R und H2 die bereits angegebene Bedeutung haben und man reduziert dann das erhaltene Produkt der Formel mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiumbasis zur Erzielung eines Produktes der Formel II, bei dem R1 ein Alkylrest mit maximal 5 Kohlenstoffatomen ist und R und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben.
Nachfolgend werden erläuternde Beispiele für die Durchführung der Erfindung angegeben.
Beispiel 1
p-Pluor-<A3--T4-rindolyl-(3)J-piperidino]·-butyro ph enon-hydrochlorid
15 g 3-Piperidyl-(4)-indol, 22 g to-ChI or-p-fluor but yrophenon und 17,2 g Natriumcarbonat werden in 670 ml Methylisobutylketon gegeben·
Nach Zugabe einiger Kaliumjodidkristalle wird die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird heiß filtriert und vom aufgesammelten FiItrat das Methylisobutylketon unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthanol-Chlorwasserstoff aufgenommen. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Methanol um.
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Man erhält so 14,1 g p-Fluor-co-|4- jj.ndolyl-(3)j -piperidino^- butyrophenon-hydroChlorid} ?♦ t 218 bis 2190C
Sumaenformeli G25H26ClKJ2Oj M = 400,9 berechnet : G (#) 68,90 H (<£) 6,54 gefunden t 68,65 6,87
Beispiel 2
p-gluor-co -/4- R -methyl-indolyl-( 3)] -piperidino]- -butyrophenonhydrochlorid
9,80 g t^-Chlor-p-fluorbutyrophenon, 9,5 g 1-Methyl-3-j_piperidyl-(4)3-indol und 11g Natriumcarbonat werden in 500 ml Methylisobutylketon gegeben.
Man fügt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und bringt die Mischung 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Danach werden erneut 9»80 g to-Chlor-p-fluorbutyrophenon hinzugegeben und die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Methylisobutylketon abgedampft.
Man erhält so ein öl, das in Äther aufgenommen wird. Man filtriert und gibt zum gesammelten Filtrat 12 ml 4n salesauren Äther. Das gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 8,7 g p-Fluor-to-{4-[imethyl-indolyl-(3)] -piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid j F.» 2600C.
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Suamenformel ι C24H28ClFIi2Oj M = 414,9
berechnet t C(^) 69,47 H($) 6,80 N(#) 6,75 Cl(^) 8,54 gefunden t 69,38 6,91 6,79 8,59
Das als Auegangsmaterial verwendete 1-Ltethyl-3-[piperidyl-(4)]-lndol wird in folgender Weise erhalten«
a) i-Methyl-3- Li '-benzyl-1' ,2' ,3* .6'-tetrahydro-pyridyl»(4l)] -indol
Man gibt unter Ausschluß von Feuchtigkeit 7,5 g Natriumhydrid (zu 50 £ in Öl) in 75 ml Dimethylformamid und fügt dann tropfenweise 43 g 3-[i'-Benzyl-1·,2',3',6'-tetrahydropyridyl-(4f)]-indol, gelöst in 225 ml Dimethylformamid hinzu.
Die Reaktionemiechung wird 30 Minuten lang auf 500C erwärmt. Man kühlt dann ab und gibt zwischen 0 und 50C 10,4 ml Methyljodid hinzu. Dann wird 3 Stunden lang auf 400C erwärmt, abgekühlt und hintereinander mit 200 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, im Vakuum getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 34,5 g 1-Methyl-3-[i'-benzyl-1·,21,3*,6'-tetrahydropyridyl-U'J-indolj F.» 103 bis 104°C.
b) 1-Methyl-3-[piperidyl-(4)1-indol
Man gibt 30,2 g i-Methyl-3- [i '-benzyl-1«,2' ,3' ,6'-tetrahydro-pyridyl-(4f)] -indol in 300 ml Essigsäure und 3 g Palladium auf Kohle (10 £ig). Dann wird die Mischung in Wasserstoff atmosphäre bei Umgebungsdruck und 500C gerührt bzw. bewegt. Hach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird der
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Katalysator abfiltriert« die Essigsäure im Vakuum abgedampft und der Bückstand mit Wasser aufgenommen· Die Lösung wird mit lfatronaluge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft das !lösungsmittel im Vakuum ab.
Nach Umkristallisieren erhält man 14,5 g 1-Methyl-3-[piperidyl-(4)]-indol; P. ι 78 bis 790G.
Baispiel 3:
r-to--^- Le."Betho.Ty-»ln_dolyl--( 3)J -piperidino}—butyrophenon-hydrochlorid
8 g 6-Methoxy-3-[piperidyi~(4)j-indol, 10,4 g ίΌ-Chlor- -p-fluorbutyrophenon und 8 g Natriumcarbonat werden in 320 ml Methylisobutylketon gegeben»
Man gibt einige Kal'Juä.jodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunde lang unter Bückfluß zum Sieden. Die organische Phaaa wird mit fässer gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man nimmt den Ruckstaad inJLt li&er auf und gibt verdünnte Salzsäure hinzu♦ Der g«bi3dgte Niederschlag wird gesammelt, getrocknet und dann ia einor slsdemlen Mischung von Xthanol und Acetonitril gelöst» Mais gibt dann Äthanol-Chlorwaeseretoff hinzu und dampft zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt wird bvlb einer Mischung von Methanol und Äther umkrietalliaicrfc. Man erhält so 4,3 g p-Pluor-t^- {4-[6~methoxy-indolyl«(3)j -plperidinoj-butysophenon-hydrochloridj P. ι 240 bis 2430C
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Summenformel
berechnet t C(Jt) 66, 89 H< #) 6 ,55 H( » 6 ,50 Cl(Ji) 8, 23
gefunden : 66, 45 6 ,86 6 ,41 8, 22
Dae Au BgangBBiat erial verwendete 6-Methoxy-3- [piperidyl-(4)3~indol wird in folgender Weise erhalten»
a) 6-Methoxy-3- Cpyridyl-( 4)1 -indol
10Og 6-Methoxyindol werden in 500 ml Pyridin gegeben. Man kühlt auf -100C ab und fügt tropfenweise 158 ml Benzoylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Tage lang bei Zimmertemperatur unter Lichtabschluß gerührt bzw. bewegt. Man dampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck ab, wäscht den Rückstand mit Äther und nimmt mit 1 1 Methanol wieder auf. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Man dampft den Methylalkohol unter vermindertem Druck ab, säuert mit Salzsäure an, wäscht mit Methylenchlorid, macht mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und man erhält so 23,3 g 6-Methoxy-3- [pyridyl-(4)] -indol; F. t 187 bis 1880C.
Summenformel
berechnet gefunden
0; M s *
0(56) 74,99 H(^) 5,38 N(^) 12,49 75,04 5,56 12,55
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b) 1-Benzyl-4- [β'-methoxy-indolyl-(3')] -pyridiniumbromid:
3,1 g 6-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol und 2,56 g Benzyl bromid werden in 30 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Ss wird abgekühlt und der gebildete Niederschlag abgesaugt bau. abgeschleudert. Man wäscht mit Äthylacetat, trocknet und erhält 5,1 g 1-Benzyl-4-[6'-methoxy-indolyl-(3')]-Pyridiniumbromid j F.: 2020G.
Summenformel : C21H1QBrN2Oi M = 395,3
berechnet s C(#) 63,80 H(?6) 4,84 N(^) 7,09 gefunden t 63,57 4,91 6,93
e) 3-[i '-Benzyl-1' ,2' .3' ,6'-tetrahydro-pyridyl-U' )1 -6-methoxy-indol
4,6 g 1-Benzyl-4-[6l-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniuiibromid werden bei 400C in 45 ml Methanol und 26 ml Wasser gegeben, die Mischung auf 250C abgekühlt und, ohne daß die Temperatur über 30 bis 350C hinausgeht, mit 0,95 g Hatriumborhydrid versetzt.
Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt bzw. bewegt, mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Nach Waschen mit Methanol und Trocknen erhält man 3,2 g 3- [1' -Benzyl-1 ·, 2 ♦, 3', 6 ♦ -tetrahydro-pyridyl-U1)] -6-methoxy- °
indol; F.: 1 96°c • C21H, 22*2 0; M = 318,40 W β, 80
Summenformel t C(Ji) 79, 21 H{ :%) 6,96 N 8, 7
berechnet j 78, 9 6,8
gefunden ι
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d) 6-Methoxy-3- |~piperidyl-( 4)] -indol
21 g 3-[il-Benzyl-1»,2l,3f,6l-tetrahydro-pyridyl-(41)]-6-aethoxy-indol und 2 g Palladium auf Kohle (10 #ig) werden in 300 ml Äthanol gegeben. Dann wird unter Erwärmung auf 550O Wasserstoff eingeleitet. Die theoretische Menge wird in 36 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, und der Äthanol abgedampft. Man erhält so ein öl, das man aus Äthylicetat auskristallisieren läßt. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 8,1 g 6-Methoxy-3-fpiperidyl-(4)]-indol.
Das Produkt ist ohne Reinigung für die Herstellung von p-Fluo r- ω - £4- jjS-aethoxy-ind olyl- (3)] -piperid ino j -butyrophenonhydrochlorid brauchbar.
Beispiel 4*
p-?luor-to- J4-I5-methoxy-indolyl-(3)1-piperidino]-butyrophenonhydrochlorid
7,9 g 5-*etüoxy-3-Ü>iperidyl-(4)3-indol, 10,4 g tJo-Chlorp-fluorbutyrophenon und 7,9 g Natriumcarbonat werden in 250 ml Methylisobutylketon gegeben und einige Kaliumjodidkristalle hinzugefügt. Die Mischung wird 48 Stunden lang unter Eückfluß «um Sieden erhitzt. Man kühlt ab, gibt 150 ml Wasser hinzu, dekantiert, trocknet die organische Phase über Calciumchlorid und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Huckstand mit 400 ml Äther wieder auf, filtriert und gibt tropfenweise 5n salzsauren Äther hinzu. Der Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 15 g eines Produktes, das aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird.
Hach zwei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus ab-
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eolutem Äthanol gewinnt man 5,0 g p-Huor-to-|4-[5-methoxyindolyl-(3)}-piperidino}-butyrophenon-hydroehlorid} J,t2200C.
Summenformel t C24H28I1GlIi2O2J M = 430,96
berechnet ί C(#) 66,89 H(?6) 6,55 Ht) 4,41 Cl(?i)8,23 H(#)6,5O gefunden : 67,1 6,3 4,6 8,5 6,3
Das als Äuagangsraaterial verwendete 5-Methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol wird in folgender Weise erhalten!
a) 5-Methoxy-3-fpyridyl-(4)1 -indol
Daa 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)J-indol wird nach dem in Beispiel 1 der FR-PS 1 537 692 angegebenen Verfahren hergestellt.
b) 1 -Benzyl-4"|_5'-methoxy-ind0IyI-(3' ίΙ -pyridiniumbronid
line Miechung aus 11g 5«Msthoxy-3-[pyridyl-(4)J-indol, 9,5 g Benzylbromid und 120 ml Äthylacetat wird 4 Stunden lang unter BUckflufi zum Sieden erhitzt« Die Mischung wird abgekühlt, der erhaltene Nie6*r3chlag abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und in Vakuum getrocknet.
Man erhält 17,5 g 1-BenKyl-4-[5I-oethoxy-indolyl-(31)]-pyridiniumbromidi l.t 2540C
Sas Produkt wird ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendett
c) 3-[1'-Bensyl-1'.2',3',6'-tetrahydro-pyridyl-(4')]-5-methoxy-indol
17,5 g 1-Benzyl-4-[5'-Methoxy-ind^lyl-C3M]-PyTIdInIUabromid werden bei 400C in 150 ml Methanol und 65 al Wasser ge-
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geben und in kleinen Portionen mit 3,5 g Natriumborhydrid versetzt· Die Mischung wird 24 Stunden lang bei Zimmertempera tur gerührt bzw. bewegt und dann mit 150 ml Wasser versetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Wasser, gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert·
Man erhält 13 g 3-[i '-Benzyl-1 · ,2S3·1,6'-tetrahydropyridyl-(4')]-5-methoxy-indolj F.j 1680C,
Summenformel ι C21H22N2Oj M = 318,30
berechnet ί C(?i) 79,21 H(#) 6,96 N(50 8,80 gefunden : 78,9 6,9 8,7
d) 5-Methoxy-3-[piperidyl-(4)] -indol
12,5 g 3-[il-Benzyl-1',2f,3l,6l-tetrahydro-pyridyl-(4')]-5-methoxy-indol und 3 g Palladium auf Kohle (10 #ig) werden in 300 ml Äthanol gegeben. Man erwärmt auf 5O0O und läßt von der Mischung 1770 cm^ Wasserstoff in 7 Stunden absorbieren. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und der Äthanol unter vermindertem Druck zur Trockne abgedämpft. Man erhält 8,3 g 5-Methoxy-3-£piperidyl-(4)]-indolj P..i
mmenformel t ei 14H18N2 Oj M = 230, 31 (#) 12, 17
berechnet t W 73, 01 W 7 ,88 N 12, 1
gefunden 73, 0 7 ,6
30988 67 1 183
2338233
Beispiel 5:
P-Fluor-co -(4- r2-methyl-6-methoxy-indolyl(3)1-piperidinoj -butyrophenon
16 g 6-Methoxy-2-methyl-3-jpiperidyl-(4J]-indol, 20 g to-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 15 g Natriumcarbonat werden in 500 ml Methylisobutylketon eingebracht. Man gibt einige Kaliumjodidkriatalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, gibt 200 ml Wasser hinzu, dekantiert und trocknet die organische Phase über Calciumchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 25»6 g Produkt, das aua Acetonitril umkristallisiert wird. Nach dem Trocknen gewinnt aan 13,8g p-Pluor- ^o - -U-- [2-methyl-6-methoxy-indolyl-( 3) j -piperidinoj- butyrophenon; F.: 1620C.
Summenformel « C25 H29 ,50 H M 7, oa
berechnet ι C(Ji) 73 ,4 7, 15
gefunden t 73 4
4,65 N(#) 6,86 4,5 7,1
Sas als Auegangsprodukt dienende 6-Liethoiy-2-methyl-3- |piperidyl-(4)J-indol wird in folgender Weise erhaltent
a) 2-Methyl-6-methoxy-3- fpyridyl-(4)I-indol
50 g 2-*ethyl-6-methoxy-indol werden in 230 ml Pyridin gegeben. Man kühlt auf -400C ab und gibt tropfenweise 87 g Benzoylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Tage lang bei Zimmer temperatur unter Lichtabechluß gerührt bzw. bewegt. Man verdampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck, wäscht mit Natronlauge und verdampft das Wasser. Das erhaltene Produkt wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst, dann unter Rühren
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" 17 " 2338233
mit 200 ml Natriumhydroxid und schließlich zweimal mit 200 ml Wasser versetzt. Man rührt 2 Stunden lang, läßt eine Nacht lang ruhen, verdampft den Methanol unter vermindertem Druck und extrahiert die wässrige Phase mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verminertem Druck eingedampft. Man erhält 100 g Produkt, das durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Elution mit Benzol gereinigt wird; nach Abdampfen des Elutionsmittels.erhält man 34 g Produkt, das aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 19,5 g 2-Methyl-6-methoxy-3-|pyridyl-(4)~ -indol; F.: bis 1980C.
Suaaenformel ι C15H1^N2Oj M = 238,29
berechnet ι C(?i) 75,60 H(^) 5,92 N(%) 11,76 gefunden ι 75,52 6,13 1 ,91
b) 1-Benzyl-4- Γ6'-methoxy-2*-methyl-indolyl-(3' )1 -pyridlniumbromid
3,4 g 2-Methyl-6-methoxy-3-[pyridyl-(4l)J-indol und 2,65 g Benzylbromid werden in 30 ml Äthylacetat gegeben. Man erhitzt 4 Stunden lang unter Bückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, saugt bzw. schleudert die gebildeten Kristalle ab und wäscht diese mit Äthylacetat. Nach dem !Trocknen erhält man 5,7 g 1-Benzyl-4- [6'-methoxy-2'-methyl-indolyl-(3 *)j-pyridiniumbromid} P.1 244 bis 2460C.
Summenformel j C22H21BrN2O; M = 409,34
berechnet t Ci (#) 64, 55 H(Ji) 5 ,17 Hl k /a ) Ό ,84
gefunden S 64, 36 5 ,33 6 ,75
30SGS6/1183
2338
233
c) 3- ί~1' -Benzyl-1', 2'.3f,6' -tetrahydro-pyridyl-(4')~! -6-methoxy-2-methyl-indol
20,1 g 1-Benzyl-4-[6'-methoxy-2'-methyl-indolyl-(3· J]-pyridiniumbromid werden bei 35 bis 400C in 165 ml Methanol und 70 ml Wasser gegeben. Man kühlt auf 25°C ab und gibt in kleinen Portionen, ohne daß die Temperatur 30 bis 350C übersteigt , 4- g Natriumborhydrid hinzu.
Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt bzw. bewegt und dann mit Wasser versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem DrucK erhält man 15,4 g 3- [i '-Benzyl-1 · ,2' ,3 ' ,6'-tetrahydro-pyridyl-(4')]-6-methoxy-2-methyl-indol; P.ι 142 bis 1430C
Summenformel : C22H24N3Oi ü = 332,45
berechnet » C(^) 79,48 H(^) 7,28 titf) 8,43 gefunden ι 79,40 7,44 8,35
d) 6-Methoxy-2-methyl-3-(piper^dyl-(4')]-indol
24 g 3-[i '-Benzyl-1 · ,2',3',6'-tetrahydro-pyridyl-(4')J-6-methoxy-2-methyl-indol und 4 g Palladium auf Kohle (10 #ig) werden in 300 ml absoluten Äthanol gegeben. Man erwärmt auf 500C und leitet Wasserstoff ein. In 12 Stunden werden 2450 cm5 Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und erneut 3,0 g Palladium auf Kohle (10 ^ig) hinzugegeben. Die Behandlung mit Wasserstoff wird etwa 3 1/2 Stunden lang fortgesetzt, wonach 3250 cm Wasserstoff absorbiert sind. Man filtriert den Katalysator ab, verdampft den Äthanol unter vermindertem Druck und erhält 16,6 g 6-Kethoxy-2-methyl-3-[piperidyl-(4')J-indol; F.» 166(
■τ·
233S233
Summenformel: C15H2ON2°! M =
berechnet j C(*) 73,73 H(#) 8,25 H(Ji) 11,47 gefunden : 73,6 8,3 11,5
Beispiel 6;
p~Brom-u3-{4-[indolyl-(3)1-piperidinoj-butyrophenon-hydro-Chlorid
Man gibt 5 g 3~Piperidyl-(4)-indol, 9,2 g ^-Chlor-pbronbutyrophenon und 10,6 g Natriumcarbonat in 350 ml Methylisobutylketon.
lian fügt einige Kaiiumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu und dekantiert die organische Phase, die über Natriumsulfat getrocknet wird. Das Methylisobutylketon wird unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft und so 6,6 g eines öligen Produktes erhalten,das in Äther gelöst wird. Man filtriert, säuert mit salzsaurem Äthanol an und saugt bzw. schleudert den Niederschlag ab, der getrocknet wird. Man gewinnt 3,4 g eines Produktes, das aus absolutem Äthanol umkriatallisiert wird. Man erhält so 2 g p-Brom-to-■[4- [indolyl-( 3)]] -piperidino]-butyrophenon-hydrochlorid; F. t 208 bis 2100C.
Suwienformel s C23H26BrGlK2Oj M = 461,85
berechnet t C(^)59,81 H(;i) 5,67 Br(7») 17,30 Cl(?i) 7,68 gefunden : 60,1 5,6 17,5 7,9
309336 Ί133
Beispiel 7: <o-/4-(indolyl'-(5)]»piperidinoj~butyroplienon-hyclrochlorid
5 g 3-Piperidyl-(4)-indol, 6,4 g co-Chlorbutyrophenon und 10,6 g Natriumcarbonat werden in 350 ml Methylisobutylketon gegeben.
Man fügt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, gibt Wasser dazu, dekantiert die organische Phase und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Methylisobutylketons unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man 9,5 g eines öligen Produktes, das in Ither aufgelöst wird. Man filtriert, säuert das Piltrat mit salzsaurem Äthanol an und saugt bzw. schleudert den Niederschlag ab, der getrocknet wird. Nach zwei aufeinanderfolgenden Kristalli sationen aus Methanol erhält man 2,5 g <-o-£4-[jLndolyl-(3)J-piperidino}-butyrophenon-hydrochloridj P. ι 230 bis 2320C.
Summenformel : C25H2^ClN2Oj M = 382,94
berechnet : C(^) 72,14 H(^) 7,11 N(?0 7,31 Cl(^) 9,26 gefunden : 71,8 7,2 7,2 9,4
Beispiel 8;
p-Pluor-y--f4- Hndolyl- (3 )1 -piperidino r-propiophenon-hydrochlorid
6 g 3-Piperidyl-(4)-indol, 8,4 g ^-Chlor-p-fluorpropiophenon und 12,7 g Natriumcarbonat werden in 420 ml Methylisobutylketon gegeben. Man fügt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 ütunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu und dekantiert die
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organische Phase, die mit Natriumsulfat getrocknet wird. Bas Methylieobutylketon wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft und man erhält so 14,5 g eines öligen Produktes, das in Äther gelöst wird. Man filtriert, säuert mit salzsaurem Äthanol an und saugt bzw. schleudert den Niederschlag ab, der getrocknet wird. Der erhaltene liederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g p-Pluor- Jt- {4- [indolyl-(3)J -piperidinoj'-propiophenon-hydrochlorid j P. t 2000C.
Summenformel} t C22H, 24G1 29 ij M = 386 ,90 ) 4, 91
berechnet ι C(Ji) 68, O H(^) 6,25 *(* 5, O
gefunden 68, 6,6
Beispiel 9
16 N($7,24 9,1 7,4
Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt«
-fco- i4-{lndolyl-(3).] -piperidino] -butyrophenon-hydrochlorid · 25 mg
Exaipient q.s. für eine Tablette
(Einzelheiten über den Exzipientent Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
Beispiel 10
Bs wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:
p-Pluor-« -£4- [ö-methoxy-indolyl-.( 3)J -piperidinol-butyrophenon-hydrochlorid · 25 mg
Sxzipient q.s. für ein Tablette
(Detail über den Exzipienten: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
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Pharmakologische Untersuchungen
Neuroleptische Wirksamkeit
Die neuroleptische Wirksamkeit der Produkte wurde experimentell überprüft, wobei die folgenden vier Tests durchgeführt wurden:
a) Der Traktionstest, der darin besteht, daß man eine Maus mit den Vorderpfoten aufhängt, indem man ihr einen horizontal gespannten Metalldraht entsprechend anbietet. In einer Zeit von weniger als 5 Sekunden erreicht das normale Tier eine Wiederherstellung der normalen Lage,indem es zumindest eine der Hinterpfoten auf den Draht bringt. Dieser Test wird 25 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung des zu prüfenden Produktes durchgeführt. Bestimmt wird die zu 50 # wirksame Dosis (DS 50), d.h. die Dosis, die bei 50 1P der Tiere eine Wiedererlangung der üormallage in weniger als 5 Sekunden verhindert.
b) Der Kamintest, der darin besteht, daß man eine Maus an das Ende eines 30 cm langen Glasrohres bringt, dessen Durchmesser dem Umfang des Tieres angepaßt ist. Dieses Rohr wird mit einer raschen Bewegung vertikal aufgerichtet, wobei das Tier mit dem Kopf nach unten normalerweise die gesamte Länge des Rohres in weniger als 30 Sekunden heraufklettert. Dieser Test wird 25 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung des zu prüfenden Produktes durchgeführt. Bestimmt wird die zu 50 i> wirksame Dosis (DE 50), d.h. die Dosis, die bei 50 ;ό der Tiere verhindert, daß der Aufstieg in weniger als 30 Sekunden ausgeführt wird.
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c) Prüfung der kataleptisehen Wirksamkeit bzw. Katalepsietest nach der von J.E. BOISSIER und P. SIMON (Therapie, 18 (1963) 1257-1277) beschriebenen Technik. Der bei der jungen Hatte vorgenommene Test besteht in einem Kreuzen der gleichseitigen Pfoten und in einer Feststellung der Stärke der Katalepsie. Bestimmt wird die zu 50 $> wirksame Dosis (DB 50), d.h. die Dosis, die bei 50 i> der Tiere nach Verabreichung des Produktes eine Katalepsie hervorruft.
d) Prüfung der antiemetischen Wirksamkeit beim Hund gegenüber einer subkutanen Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphinhydrochlorid. Bestimmt wird die zu 50 fi wirksame Dosis (DB 50), d.h. die Dosis, welche die Anzahl der durch Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid hervorgerufenen Brechanfälle um 50 $ reduziert.
Die bei den vier vorstehend genannten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:
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Tabelle 1
Produkt
gemäß
Beispiel 		DE 50 in mg/lcg (i.p.) Traktions-
test 		Kamin
test 		Katalepsie
test 		anti-emetische
Wirkung
1 2,2 1,6 8,5 0,02
2 5,2 4,5 12 0,2
3 1,2 0,9 2 0,01
4 1 0,2 6 <0,3
5 3,8 0,3 3,5 0,0045
7 7 4 11 0,06
8 2,5 2,7
Diese Ergebnisse lassen die sehr interessante neuroleptische Wirksamkeit der untersuchten Produkte, insbesondere diejenige der in den Beispielen 1, 3, 4 und 5 beschriebenen Produkte erkennen.
Akute Toiizität:
Die zu 50 i» letalen Dosen (DL 50) der verschiedenen geprüften Produkte wurden nach intraperitonealter Verabreichung bei der Maus geprüft. Die Mortalität wurde 48 Stunden nach Verabreichung der Produkte notiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
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Tabelle 2
Produkt gemäß Beispiel DL 50 in mg/kg (i.p.)
1 100
2 185
3 190
4 300
5 600
6 300
7 300
8 600
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Claims (10)

  1. Patentansprüche
    in der E ein Waaserstoffatom oder ein Alkoxyrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen ist, H1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, η gleich 2 oder 3 ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt und deren Säureanlagerungssalze.
  2. 2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei diesen R in der formel I ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygnippe darstellt, während R1, E2, η und X die bereits angegebene Bedeutung haben.
  3. 3. p-KLuor-ur--[4-[indolyl-(3)] -piperidino}-butyrophenon und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungsaalze.
  4. 4. p-Pluor-w-{4- (3-methyl-indolyl-(3)J-piperidino}-butyro-' phenon und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
    30S886/1183
  5. 5. p-Fluor-c3-{4- [j5-methoxy-indolyl~(3)J-piperidino}-butyrophenon und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungeealze.
  6. 6. p-?luo r- co -{4- [5-methoxy-indolyl- (3)"] -piperidino}-butyrophenon und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungsaalze.
  7. 7. p-Fluor-w- {4- [k-methyl-e-methoxy-indolyl-(3)J-piperidino}·- butyrophenon und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungssalze.
  8. θ. t^-£4-£lndolyl-(3)J-piperidino}-butyrophenon und seine mit organischen oder Mineralsäuren gebildeten Anlagerungsealse.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung der Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
    (II)
    in der E, R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem Produkt der Formel III
    Cl-(CH0) -no-//
    in der η und X die bereits angegebene Bedeutung habend einem
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    Produkt der Formel I umsetzt, bei dem B1 B1, B2, η und X die bereits angegebene Bedeutung haben daß man ggf. dieses Produkt mit einer organischen oder Mineralsäure zu dem entsprechenden Salz umsetzt.
  10. 10. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an zumindest einem der Produkte nach den Ansprüchen 1 bis 8.
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DE19732338283 1972-07-28 1973-07-27 4- [Indolyl-(3)J -piperidinoalkylarylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel aus diesen Verbindungen Expired DE2338283C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2552869A1 (de) * 1974-12-09 1976-06-10 Roussel Uclaf Pharmazeutische zusammensetzungen mit piperidylindol-derivaten und deren herstellung
DE2738646A1 (de) * 1976-08-26 1978-03-02 Roussel Uclaf Neue piperidyl-indol-derivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2738646C2 (de) * 1976-08-26 1985-08-08 Roussel-Uclaf, Paris Piperidyl-indol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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