DE2338283B2 - 4- eckige klammer auf indolyl-(3) eckige klammer zu -piperidinoalkylarylketone, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel aus diesen verbindungen - Google Patents

4- eckige klammer auf indolyl-(3) eckige klammer zu -piperidinoalkylarylketone, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel aus diesen verbindungen

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DE2338283B2 DE19732338283 DE2338283A DE2338283B2 DE 2338283 B2 DE2338283 B2 DE 2338283B2 DE 19732338283 DE19732338283 DE 19732338283 DE 2338283 A DE2338283 A DE 2338283A DE 2338283 B2 DE2338283 B2 DE 2338283B2
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Description

in der R, R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Chlorketon der allgemeinen Formel III
Cl- (CH2)„-CO-<^>-X (IN) in der η und X die im Anspruch 1 genannte Be-
2. p-Fluor-io-!4-[2-methyl-6-methoxy-indolyl-(3)]-piperidinoj-butyrophenon und seine Additionssalze mit organischen oder Mineralsäuren,
is 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-[ Piperidyl-(4)]-indol der allgemeinen Formel II
deutung haben, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt und diese gegebenenfalls mit einer organischen oder Mineralsäure in das entsprechende Salz übergeführt wird.
4. Arzneimitte!, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 4-[Indolyl-(3)]-piperidinoalkyl-arylketone der allgemeinen Formel I
(CH2)„—CO
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren ist, R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, zur Herstellung der der obigen Formel I entsprechenein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, den Verbindungen sowie ihrer Salze, das dadurch η gleich 2 oder 3 ist und X ein Wasserstoffatom oder 50 gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, sowie ein Produkt der Formel Il
deren Additionssalze mit Säuren.
Zu nennen sind insbesondere die folgenden Derivate:
p-Fluor-<»-{4-[indolyl-(3)]-piperidinoi-
butyrophenon,
p-Fluor-fi)-{4-[l-methylindolyI-(3)]-piperidino}-
butyrophenon,
p-Fluor-(o-|4-[6-methoxyindolyl-(3)]-piperidino!-
butyrophenon,
p-Fluor-(ii-|4-[5-methoxyindolyl-(3)]-piperidino!-
butyrophenon,
p-Fluor-"i-|4-[2-mcthyl-6-mcthoxy-indolyl-(3)]-
piperidino[-butyrophcnon und
'■.-|4-[lndoIyl-(3)]-piperidino}-butyrophenon
sowie ihre durch Anlagerung von organischen oder Mineralsäuren gebildeten Salze.
in der R. R1 und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem Produkt der Formel III
Cl - (CH2(,-CO-<
-X
(III)
in der ;j und X die bereits angegebene Bedeutung haben, unter Bildung eines Produktes der Formel I reagieren läßt, bei dem R. R1. R2. " und X die bereits angegebene
Bedeutung haben, und daß man dieses Produkt jegebenenfalls mit einer organischen oder Mineralsäure zum entsprechenden Salz umsetzt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist folgendes Herstellungsverfahren :
Eine aus dem Produkt der Formel Il und dem Produkt der Formel IU gebildete Mischung wird :inem organischen Lösungsmittel wie Methylisobutyllceton in Gegenwart eines alkalischen Mittels wie Natriumcarbonat 10 bis 96 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird nach Abtrennung des alkalischen Mittels und des Lösungsmittels die gebildete Verbindung der Formel 1 gewonnen.
Die Produkte der Formel 1 haben basiseben Charakter. Säureanlagerungssslze der Produkte der Formel I kann man vorzugsweise dadurch herstellen, daß man eine organische oder Mineralsäure mit dem Produkt der Formel I in genau stöchiometrischen Mengenverhältnissen reagieren läßt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Als Säureanlagerungssalze sind beispielsweise die mit ( hlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsä Jre, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren gebildeten Salze zu nei.nen.
Die erfindungsgemäßen Produkte haben sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit einer bemerkenswerten depressiven Wirksamkeit gegenüber dem Zentralnervensystem ausgestattet.
Die Derivate der Formel I und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Anh.gerungssalzc können als Arzneimittel verwendet werden und insbesondere als neuroleptisch wirksame Medikamente.
Die Produkte der Formel I und oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze bilden so therapeutisch sehr nützliche Substanzen, insbesondere bei der Behandlung von Störungen des neurovcgetativen Gleichgewichts sowie von Charakter- und Verhaltensstörungen.
Die übliche Dosis beträgt beim Menschen je nach dem verwendeten Produkt, der behandelten Person sowie der Art der Erkrankung beispielsweise 5 bis 500 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Mittel, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I und oder ihren mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Anlagerungssalzen und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen. Diese Mittel bzw. Zusammensetzungen können digestiv (über das Verdauungssystem) oder parenteral verabreicht werden. Sie können fest oder flüssig sein und in den üblicherweise in der Humanmedizin angewandten pharmazeutischen Formen wie als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien oder injizierbare Präparate vorliegen; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
Die Wirkstoffe können in diese Mitte! zusammen mit üblicherweise in solchen pharmazeutischen Präparaten verwendeten Excipienticn wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magncsiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern. Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, paraffinischen Derivaten. Glykolen, diversen Nctzmilteln, Dispergierungs- oder Emulgierungsmitteln und Konservierungsmitteln eingebracht werden.
Einige Verbindungen der Formel 11, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte der Formel I notwendig sind, wurden noch nicht beschrieben; sie sind Gegenstand der DT-Patentanmeldung P 23 65 967.8-44.
Die Produkte der Formel II können, soweit sie noch nicht bekannt sind, wie folgt hergestellt werden: ι ο Mit einer Verbindung der Formel IV
(IV)
in der R und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, wird Benzylbromid zu einer Verbindung der Formel (V) umgesetzt
in der R und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben. Man reduziert dann die Verbindung der Formel V mit Natriumborhydrid zu einer Verbindung der Formel Vl
N-CH;
(VI)
in der R und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, und reduziert entweder das Produkt der Formel VI mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium zu einem Produkt der Formel II, bei dem R1 ein Wasserstoffatom ist und R und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, oder man setzt mit dem Produkt der Formel VI in Gegenwart von Natriumhydrid ein Methylhalogenid der Formel Hai—CH3, bei der Hai ein Halogenatom ist, zu einer Verbindung der Formel VIl um
(VII)
do bei der R1 eine Melhylgruppc ist und R und R: die bereits angegebene Bedeutung haben, worauf Jas erhaltene Produkt der Formel VII mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators auf Palladiunibasis zu einem Produkt der Forme! 11 redii/ieri wird, bei dem
(^ R1 eine Methylgruppe ist und R und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben.
Nachfolgend weiden erläuternde Beispiele für die Durchführung der 1 jfindung angegeben.
Beispiel 1
p-Fluor->.,-!4-[indolyl-(3)]-piperidino;-butyrophenon-hydrochlorid
15 g 3- Piperidyl-(4)-indol, 22 t ..,-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 17,2 g Nah Lumcarbonat werden in 670 ml Methylisobutylketon gegeben.
Nach Zugabe einiger Kaliumjodidkristalle wird die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß ium Sieden erhitzt. Die Mischung wird heiß filtriert und vom aufgesammelten Filtrat das Methylisobutylketon unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthanol— Chlorwasserstoff aufgenommen. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Methanol um.
Man erhält so 14,1 g p-Fluor-«j-!4-[indoIyl-(3)]-piperidino}-butyrophenon-hydrochlorid; F. 218 bis 219 C.
Summenformel C23H26ClFN2O (M = 400.9):
Berechnet: C 68,90, H 6,54%;
gefunden: C 68,65, H 6,87%.
Beispiel 2
p-Fluor-</-;4-[l-methyl-indolyI-(3)]-piperidino!-
butyrophenon-hydrochlorid
2S
9.80 g "j-Chlor-p-fluorbutyrophenon, 9,5 g 1-Methyl-3-[piperidyl-(4)]-indol und 11 g Natriumcarbonat werden in 500 ml Methylisobutylketon gegeocn.
Man fügt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und bringt die Mischung 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Danach werden erneut 9,80 g w-Chlorp-fluorbutyrophcnon hinzugegeben und die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Methylisobutylketon abgedampft.
Man erhält so ein öl, das in Äther aufgenommen wird. Man filtriert und gibt zum gesammelten Filtrat 12 ml 4 η salzsauren Äther. Das gebildete Hydrochlorid wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 8.7 g p-Fluor-<.i-|4-[l-methyl - indolyl - (3)] - piperidino! - butyronhcnon - hydrochlorid: F. 260 C.
Summcnformel C24H28ClFN2O (M = 414.9):
Berechnet:
C 69,47, H 6,80, N 6.75, Cl 8,54%;
gefunden:
C 69,38, H 6,91, N 6.79. Cl 8,59%.
Das als Ausgangsmaterial verwendele 1-Mcthyl-3-[pipciidyI-(4)]-indol wird in folgender Weise erhalten:
a) 1 -Methyl-3-[ 1 -benzyl-1 ',2',3',6-tetrahydiO-pyridyl-(4')]-indol
Man gibt unter Ausschluß von Feuchtigkeit 7.5 g Natriumhydrid (zu 50"« in öl) in 75 ml Dimethyl- (>o formamid und fügt dann tropfcnweisc43 g 3-f 1 '-Iknzyl-1 ',2'.3'.6'-telrahydropyridyl-(4')]-indol. gelöst in 225 ml Dimethylformamid, hinzu.
Die Reaklionsmischung wird 30 Minuten lang auf SO C erwärmt. Man kühlt dann ab und gibt /wischen fts ) und 5 C 10.4 ml Mcthyljodid hinzu. Dann wird 1 Stunden lang auf 40 C erwärmt, abgekühlt und lintereinander mil 2(K) ml Wasser versetzt. Der iie-
SO bildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, im Vakuum getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 34.5 g l-Methyl-3-[l -benzyl -Γ.2',3',6'- tetrahydro -pyridyl -(4')]- indol: F. 103 bis 104 C.
b) 1 -Methyl -3-[piperidyl-(4)]-indol
Man gibt 30,2g l-McthylO-fJ'-benzyl-l ,2'.3'.6'-tetrahydro-pyridyN4')]-indol in 300 ml Essigsäure und 3 g Palladium auf Kohle (10%ig). Dann wird die Mischung in Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und 50 Cgerührt bzw. bewegt. Nach Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abnitriert, die Essigsäure im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Nach Umkristallisieren erhält man 14.5 g I-Metiiyl-3-[piperidyl-(4)]-indol; F. 78 bis 79 C.
Beispiel 3
p-Fluor-<i-;4-[6-methoxy-indoIyl-(3)]-pipendino;-butyrophcnon-hydrochlorid
8 g 6 - Methoxy - 3 - [pipcridyl - (4)] - indol. 10.4 g vt - Chlor - ρ - fluorbutyrophenon und 8 g Natriumcarbonat werden in 320 ml Mcthylisobutylkelon gegeben.
Man gibt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und das Lösungsmittelabgedampft. Man nimmt den Rückstand mit Äther auf und gibt verdünnte Salzsäure hinzu. Der gebildete Niederschlag wild gesammelt, getrocknet und dann in einer siedenden Mischung von Äthanol und Acetonitril gelöst. Man gibt dann Äthanol Chlorwasserstoff hinzu und dampft zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt wird aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Man erhält so 4.3 g p- Fluor-<;-14-[6-methoxy- indolyl -(3)]-piperidinoibutyrophenon -hydrochlorid: 1.240 bis 243 C.
Summcnformel C24H28CIFN2O2 (M = 431): Berechnet:
C 66,89, H 6,55, N 6,50, Cl 8.23%; gefunden:
C 66,45, H 6,86, N 6,41, Cl 8,22"«.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-3-[piperidyI-(4)]-indol wird in folgender Weise erhalten:
a) 6-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol
100 g 6-MethoxyindoI werden in 500 ml Pyridin gegeben. Man kühlt auf - 10 C ab und fügt tropfenweise 158 ml Benzoylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Tage lang bei Zimmertemperatur unter Lichtabschluß gerührt bzw. bewegt. Man dampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck ab. wäscht den Rückstand mit Äther und nimmt mit 1 1 Methanol wieder auf. Die Lösung wird mit Natronlauge alkaliseh gemacht. Man dampd den Methylalkohol unter vermindertem Druck ab, säuert mit Salzsäure an. wäscht mit Methylenchlorid, macht mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Chloroform Du· <ιπ>:ι-
nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält so 23,3 g 6-Mcthoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol: F. 187 bis 188 C.
Summenformel C14H12N2O (M = 224,3):
Berechnet: C 74,99, H 5,38, N 12,49%;
gefunden: C 75,04, H 5,56, N 12.55%.
b) l-Bcnzyl-4-[6'-methoxy-indolyl-(3')]-
pyridiniumbromid
3,1 g 6-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol und 2,56 g Benzylbromid werden in 30 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wird abgekühlt und der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert. Man wäscht mit Äthylacetat, trocknet und erhält 5,1 g 1 - Benzyl - 4 - [6' - methoxy - indolyl - (3')] - pyridiniumbromid; F. 202 C.
Summenformel C21H19BrN2O (M = 395.3):
Berechnet: C 63.80, H 4.84. N 7,09%;
gefunden: C 63,57, H 4,91. N 6,93%..
c) 3-[l'-Benzyl-r.2',3'.6'-tetrahydro-
pyridyl-(4')]-6-methoxy-indol
4,6 g l-Benzyl-4-[6'-methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid werden bei 40 C in 45 ml Methanol und 26 ml Wasser gegeben, die Mischung auf 25'C abgckühlt und. ohne daß die Temperatur über 30 bis 35 C hinausgeht, mit 0,95 g Natriumborhydrid versetzt.
Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt bzw. bewegt, mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Nach Waschen mit Methanol und Trocknen erhält man 3.2 g 3-[l '-Benzyl -1 f.2'.3',6' - tetrahydro - pyridyl - (4')] - 6 - methoxyindol: F. 196 C.
Summenformel C21H22N2O (M = 318.40):
Berechnet: C 79.21. H 6.96. N 8.80%:
gefunden: C 78.9. H 6.8. N 8/7%.
40
d) 6-Mcthoxy-3-[piperidyl-(4)J-indol
45
21 g 3-[l'-Bcnzyl-l '.2'.3'.6'-tctrahydro-pyridyl-(4')]-6-methoxy-indol und 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden in 300 ml Äthanol gegeben. Dann wird unter Erwärmung auf 55 C Wasserstoff eingeleitet. Die theoretische Menge wird in 36 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, und der Äthanol abgedampft. Man erhält so ein öl, das man aus Äthylacetat auskristallisieren läßt. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 8.1 g 6-Methoxy-3-[piperidyH4)]-indol.
Das Produkt ist ohne Reinigung für die Herstellung von p-Fluor-«'>-!4-[6-methoxy-nidolyl-( 3)]-piperidinol-butyrophenon-hydrochlorid brauchbar.
Beispiel 4
p-Fluor-..i-!4-[5-methoxy-indoly!-<3)3-piperidino}-butyrophenon-hydrochlorid
7.9 g 5-Methoxy-3-[piperidyM4fl-indol, 10.4 g "•-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 7,9 g Natriumcarbonat werden in 250 ml Methylisobutylketon gegeben und einige Kahumjodidkristalle hinzugefügt. Die Mischung wird 48 Stunden lang unter Rückfluß zum
60 Sieden erhitzt. Man kühlt ab, gibt 150 ml Wasser hinzu, dekantiert, trocknet die organische Phase über Calciumchlorid und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 400 ml Äther wieder auf. filtriert und gibt tropfenweise 5-n salzsauren Äther hinzu. Der Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 15 g eines Produktes, das aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird.
Nach zwei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus absolutem Äthanol gewinnt man 5,0 g p-Fluor- «1 - !4 - [5 - methoxy - indolyl - (3)] - piperidino! - butyrophenon-hydrochlorid; F. 220" C.
Summenformel C24H28FClN2O2 (M = 430,96):
Berechnet:
C 66,89, H 6,55, F 4,41, Cl 8,23, N 6,50%;
gefunden:
C 67,1, H 6,3, F 4,6, Cl 8,5, N 6,3%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol wird in folgender Weise erhalten:
a) 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol
Das 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol wird nach dem in Beispiel 1 der FR-PS 15 87 692 angegebenen Verfahren hergestellt.
b) 1 -Benzyl-4-[5'-methoxy-indolyH3')]-pyridiniumbromid
Eine Mischung aus 11 g 5-Methoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol, 9,5 g Benzylbromid und 120 ml Äthylacetat wird 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält 17.5 g l-Bcnzyl-4-[5'-melhoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid; F. 254rC.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung für die folgende Stufe verwendet:
c) 3-[l '-Benzyl-1 '.2\3'.6'-tetrahydro-pyridyl-(4')]-5-methoxy-indol
17,5 g l-Benzyl-4-[5'-Methoxy-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid werden bei 40r C in 150 ml Methanol und 65 ml Wasser gegeben und in kleinen Portionen mit 3.5 g Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt bzw. bewegt und dann mit 150 ml Wasser versetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt bzw. abgeschleudert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 13 g 3-[r-Benzyl-r,2',3',6'-tetrahydropyridyH4')]-5-methoxy-indol; F. 168CC.
Summenformel C21H22N2O (M = 318,30): Berechnet: C 79,21. H 6,96. N 8,80%; gefunden. C 78,9, H 6,9, N 8,7%.
d) 5-Methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol
12.5 g 3 - [ Γ - Benzyl -1 '.2,3',6' - tetrahydro - pyri -dyH4')]-5-methoxy-indol und 3 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden in 300 ml Äthanol gegeben. Man erwärmt auf 50 C und läßt von der Mischung 1770 cm3 Wasserstoff in 7 Stunden absorbieren. Nach Beendigung der Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und der Äthanol unter vermindertem Druck zur Trockne
709522/438
abgedampft. Man erhält 8,3 g 5-Methoxy-3-[piperidyl-(4)]-indol;F. 170'C.
Summenformel C14H18N2O (M = 230,31):
Berechnet: C 73,01, H 7,88, N 12,17%; gefunden: C 73,0, H 7,6, N 12,1%.
Beispiel 5
p-Fluor-«i-{4-[2-methyl-6-methoxy-indolyl-(3)]-piperidino}-butyrophenon
16 g 6-Methoxy-2-methyl-3-[piperidyl-(4)]-indol, 20 g m-Chlor-p-fluorbutyrophenon und 15 g Natriumcarbonat werden in 500 ml Methylisobutylketon eingebracht. Man gibt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab. gibt 200 ml Wasser hinzu, dekantiert und trocknet die organische Phase über Calciumchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 25,6 g Produkt, das aus Acetonitril umkristallisierl wird. Nach dem Trocknen gewinnt man 13.8 g p-Fluor- «> - !4 - [2 - methyl - 6 - methoxy - indolyl - (3)] - piperidinol-butyrophenon; F. 162 C.
Summenformel C25H29FN2O2 (M = 408.52):
Berechnet: C 73,50, H 7,15, F 4,65. N 6,86%; gefunden: C 73,4. H 7,4. F 4,5. N 7,1%.
Das al- Ausgangsprodukt dienende 6-Methoxy-2-methyl-3-[piperidyl-(4)1-indol wird in folgender Weise erhalten:
a) 2-Methyl-6-mcthoxy-3-[pyridyl-(4)]-indol
50 g 2-Methyl-6-methoxy-indol werden in 230 ml Pyridin gegeben. Man kühlt auf -40 C ab und gibt tropfenweise 87 g Benzoylchlorid hinzu. Die Mischung wird 3 Tage lang bei Zimmertemperatur unter Lichtabschluß gerührt bzw. bewegt. Man verdampft dann das Pyridin unter vermindertem Druck, wäscht mit Natronlauge und verdampft das Wasser. Das erhaltene Produkt wird in 500 ml siedendem Methanol gelöst, dann unter Rühren mit 200 ml Natriumhydroxid und schließlich zweimal mit 200 ml Wasser versetzt. Man rührt 2 Stunden lang, läßt eine Nacht lang ruhen, verdampft den Methanol unter vermindertem Druck und extrahiert die wäßrige Phase mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 100 g Produkt, das durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Elution mit Benzol gereinigt wird; nach Abdampfen des Elutionsmittels erhält man 34 g Produkt, das aus Acetonitril umkristallisiert wird. Man erhält 19,5 g 2-Methyl-6-methoxy-3-[pyridyH4)]-indol; F. 196 bis 198C.
Summenformel C15H14N2O (M = 238.29): Berechnet: C 75.60, H 5.9Z N 11.76%: gefunden: C 75.52, H 6,13. N 11.91 %
b) l-Benzyl-4-[6'-methoxy-2 -methylindolyH 3 ')]-pyridiniumbromid
3,4 g2-Methyl-6-methoxy-3-[pyridyH4')]-indol und 2,65 g Benzylbromid werden in 30 ml Äthylacetat gegeben. Man erhitzt 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, saugt bzw. schleudert die gebildeten Kristalle ab und wäscht diese mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen erhält man 5.7 g 1-Benzyl-4 - [6' - methoxy - 2' - methyl - indolyl - (3 '] - pyridiniumbromid: F. 244 bis 246 C.
Summenformel C22H21BrN2O (M = 409.34):
Berechnet: C 64.55. H 5.17. N 6.84%; gefunden: C 64.36. H 5.33. N 6.75%.
c) 3-[l -Bcn/yl-1 '.2'.3'.6'-lelrahydropyridyl-(4')]-6-melhoxy-2-methyl-indol
ίο 20,1g 1 - Benzyl-4-[6'-111CIhOXy-2'-methyl-indolyl-(3')]-pyridiniumbromid werden bei 35 bis 40 C in 165 ml Methanol und 70 ml Wasser gegeben. Man kühlt auf 25 C ab und gibt in kleinen Portionen, ohne daß die Temperatur 30 bis 35 C übersteigt. 4 g Ναι 5 triumborhydrid hinzu.
Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt bzw. bewegt und dann mit Wassei versetzt und der gebildete Niederschlag abgesaugt bzw. abgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 15,4 g 3-[ 1 '-Bcn/yl-1 l.2',3'.6'-tctrahydro-pyridyl-(4')]-6-methoxy-2-methyl-indol: F. 142 bis 143 C. Summenformel C22H24N2O (M = 332.45): Berechnet: C 79.4S. H 7.28. N 8.43%: gefunden: C 79.40. H 7.44. N 8.35%.
d) 6-Mcthoxy-2-methyl-3-[pipcridyl-(4')]-indol
24 g 3-[r-Benzyl-r.2'.3'.6'-letrahydro-pyndyl-(4')]-6-mcthoxy-2-mcthyl-indol und 4 g Palladium auf Kohle (10%ig) werden in 300 ml absoluten Äthanol gegeben. Man erwärmt auf 50 C und leitet Wasserstoff ein. In 12 Stunden werden 2450 cm3 Wasserstoff' absorbiert. Der Katalysator wird abfiltrierl und erneut 3.0 g Palladium auf Kohle (10%ig) hinzugegeben. Die Behandlung mit Wasserstoff wird etwa 31Z2 Stunden lang fortgesetzt, wonach 3250 cm3 Wasserstoff absorbiert sind. Man filtriert den Katalysator ab. verdampft den Äthanol unter vermindertem Druck und erhält AO 16.6 g 6-Mcthoxy-2-methyl-3-[pipcridyl-(4')]-indol; F. 166 C.
Summenformel C15H20N2O (M = 244.34): Berechnet: C 73.73. H 8.25. N 11.47%: gefunden: C 73.6. H 8.3. N 11.5%.
Beispiel 6
p-Brom->.-:4-[indolyl-(3)]-piperidino!- butyrophenon-hydrochlorid
Man gibt 5 g 3-Piperidyl-(4)-indol, 9,2 g -»-Chlorp-brombutyrophenon und 10,6 ε Natriumcarbonat
in 350 ml Methylisobutylketon.
Man fügt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden Man kühlt ab, gibt Wasser hinzu und dekantiert die organische Phase, die über Natriumsulfat getrocknet wird. Das Methylisobutylketon wird unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft und so 6,8 g eines öligen Produktes erhalten, das in Äther gelöst wird. Man filtriert, säuert mit salzsaurem Äthanol an und saugt bzw. schleudert den Niederschlag ab,
der getrocknet wird. Man gewinnt 3,4 g eines Produktes, das aus absolutem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält so ? g p-Brom-».I-!4-[indolyH3)]-piperidinol-butyrophenon-hydrochlorid; F. 208 bis 210 C
11 '
Summenformcl C23H26BrCIN2O (M = 461,85):
Berechnet: C 59,81, H 5,67, Br 17.30, Cl 7,68%
gefunden: C 60,1, H 5,6, Br 17,5, Cl 7,9%.
Beispiel 10
Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:
Beispiel 7
(•<-j4-[indolyl-(3)]-piperidino}-butyrophcnonhydrochlorid
5 g 3-Piperid>l-(4)-indol, 6,4 g m-Chlorbutyrophenon und 10,6 g Natriumcarbonat werden in 350 ml Methylisobutylketon gegeben.
Man fügt einige Kaliumjodidkristallc hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab, gibt Wasser dazu, dekantiert die organische Phase und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Methylisobutylketons unter vermindertem Druck zur Trockne erhält man 9,5 g eines öligen Produktes, das in Äther aufgelöst wird. Man filtriert, säuert das Filtrat mit salzsaurem Äthanol an und saugt bzw. schleudert den Niederschlag ab, der getrocknet wird. Nach zwei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus Methanol erhält man 2.5 g <»-',4-[indo'vl-(3)]-piperidino!-butyrophenon-hydrochlorid; F. 230 bis 232 C.
Summenformel C23H27ClN2O (M = 382,94):
Berechnet: C 72,14, H 7,11, N 7,31. Cl 9,26%;
gefunden: C 71,8, H 7,2. N 7,2, Cl 9,4%.
Beispiel 8
p-Fluor-/i-{4-[indolyl-(3)]-piperidino!-
propiophenon-hydrochlorid
•10
35
6 g 3-Piperidyl-(4)-indol, 8,4 g /J-Chlor-p-fiuorproniophenon und 12,7 g Natriumcarbonat werden in 420 ml Methylisobutylketon gegeben. Man fügt einige Kaliumjodidkristalle hinzu und erhitzt die Mischung 48 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Man kühlt ab. gibt Wasser hinzu und dekantiert die organische Phase, die mit Natriumsulfat getrocknet wird. Das Methylisobutylketon wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne abgedampft, und man erhält so 14,5 g eines öligen Produktes, das in Äther gelöst wird. Man filtriert, säuert mit salzsaurem Äthanol an und saugt bzw. schleudert den Niederschlag ab, der getrocknet wird. Der erhaltene Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,3 g p-Fluor- ß - {4 - [indolyl - (3)] - piperidino! - propiophenon - hydrochlorid; F. 2000C.
Summenformel C22H24ClFN2O (M = 386,90): Berechnet:
C 68,29, H 6,25, F 4.91, Cl 9,16, N 7,24%; gefunden:
C 68,0, H 6,6, F 5,0, Cl 9,1, N 7,4%.
55
Beispiel 9 Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:
p-Fluor-ffr-{4-[indolyH3)]-piperidino5-butyrophenon-hydrochlorid 25 mg
Exzipient q. s. für eine Tablette
(Einzelheiten über den Exzipienten: Lactose, Stärke,
Talkum, Magnesiumstearat).
60 p-Fluor-<.>-!4-[6-methoxy-indolyl-(3)]-piperidinoi-butyrophenon-hydrochlorid . . 25 mg
Exzipient q. s. für eine Tablette
(Detail über den Exzipienten: Lactose. Stärke, Talkum, Magnesiumstearat).
Pharmakologische Untersuchungen
Neuroleptische Wirksamkeit
Die neuroleptische Wirksamkeil der Produkte wurde experimentell überprüft, wobei die folgenden vier Tests durchgeführt wurden:
a) Der Traklionstest, der darin besteht, daß man eine Maus mit den Vorderpfoten aufhängt, indem man ihr einen horizontal gespannten Metalldraht entsprechend anbietet. In einer Zeit von weniger als 5 Sekunden erreicht das normale Tier eine Wiederherstellung der normalen Lage, indem es zumindest eine der Hinterpfoten auf den Draht bringt. Dieser Test wird 25 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung des zu prüfenden Produktes durchgeführt. Bestimmt wird die zu 50% wirksame Dosis (DE50), d. h. die Dosis, die bei 50% der Tiere eine Wiedererlangung der Normallage in weniger als 5 Sekunden verhindert.
b) Der Kamintest, der darin besteht, daß man eine Maus an das Ende eines 30 cm langen Glasrohres bringt, dessen Durchmesser dem Umfang des Tieres angepaßt ist. Dieses Rohr wird mit einer raschen Bewegung vertikal aufgerichtet, wobei das Tier mit dem Kopf nach unten normalerweise die gesamte Länge des Rohres in weniger als 30 Sekunden hcraufklettert. Dieser Test wird 25 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung des zu prüfenden Produktes durchgeführt. Bestimmt wird die zu 50% wirksame Dosis (DE50), d.h. die Dosis, die bei 50% der Tiere verhindert, daß der Aufstieg \n weniger als 1O Sekunden ausgeführt wird.
c) Prüfung der kataloptischen Wirksamkeit bzw. Katalepsietcst nach der von J. R. Boissier und P. Simon (Therapie. 18 [1963], 1257 -1277) beschriebenen Technik. Der bei der jungen Ratte vorgenommene Test besteht in einem Kreuzen der gleichseitigen Pfoten und in einer Feststellung der Stärke der Katalepsie. Bestimmt wird die zu 50% wirksame Dosis (DE50), d. h. die Dosis, die bei 50% der Tiere nach Verabreichung des Produktes eine Katalepsie hervorruft.
d) Prüfung der antiemetischen Wirksamkeit beim Hund gegenüber einer subkutanen Injektion von 0,1 mg kg Apomorphin-hydrochlorid. Bestimmt wird die zu 50% wirksame Dosis (DEs0), d. h. die Dosis, weiche die Anzahl der durch Injektion von 0.1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid hervorgerufenen Brechanfälle um 50% reduziert.
Die bei den vier vorstehend genannten Tests erhaltenen Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt und mit den Werten verglichen, die in gleicher Weise mit dem bekannten Wirkstoff Benperidol erhalten wurden:
Tabelle I Dt50 in mg/kg (i. p.) 2,2 1,6 Katalepsie- 8.5 anli- IP Tabelle 3 Koeffizienten - Kamintcsl Katalepsie- Anti-
5,2 4,5 tesl 12 emetische 1 herapeutische lest emettsche
Produkt 1,2 0,9 2 Wirkung _. _. Wirkung
gemäß Beispiel Traktions- Kamintest 1 0,2 6 Traktions 62,5 11.76 5 000
test 3,8 0,3 3,5 0,02 IS Produkt test 41 15 925
15 16 >20 0.2 von Beispiel 211 95 19000
7 4 11 0.01 45,4 1500 50 <1 000
2,5 2,7 < 0.3 1 35.5 2000 171 133 333
1 >20 20 >20 0.0045 20 2 158 18,75 15 <1 000
2 X). 3 3 300 75 27.2 5 000
3 0.06 4 157 222 30 < 2 0(K)
4 S 20 2,75 <2.75 183 333
5 0.0003 6 42,85
6 7 240
/ 8 <2,75
8 Benperidol
Benperidol (Vergleich)
Diese Ergebnisse lassen die sehr interessante neuroleptische Wirksamkeit der untersuchten Produkte, insbesondere diejenige der in den Beispielen 1. 3. 4 und 5 beschriebenen Produkte erkennen.
Akute Toxizität
Die zu 50% letalen Dosen (DL50) der verschiedenen geprüften Produkte wurden nach intraperitoncaler Verabreichung bei der Maus geprüft. Die Mortalität wurde 48 Stunden nach Verabreichung der Produkte notiert.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2
Produkt gemäß Beispiel DL50 in mg/kg (i. p.)
1 100
~t 185
3 190
4 300
S 600
6 300
7 300
8 600
RpnnpriHnl 55
Aus den ersten drei Spalten der Tabelle 1 gehl klar hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich bessere neuroleptische higenschaften auf-
2s weisen als Benperidol; die antiemetische Wirkung (letzte Spalte) ist hingegen deutlich geringer.
Die erheblich geringere Toxizität (2- bis 5fach geringer im Vergleich zu Benperidol) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus der Tabelle 2 ersichtlich.
Die in Tabelle 3 zusammengefaßten therapeutischen Koeffizienten zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich stärker ausgeprägte »reine« neuroleptische Wirkungskomponente aufweisen, die bei Benperidol praktisch Null ist (vgl.
die therapeutischen Koeffizienten der drei ersten Spalten unten); die antiemetische Wirkung, die eine zweite Komponente der neuroleptischen Aktivität darstellt, ist dagegen bei Benperidol deutlich stärker als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeprägt, woraus der Unterschied in der Wirkungsrichtung klar erkennbar wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen damit pharmazeutisch günstig einsetzbare Substanzen dar. die sich hinsichtlich ihres Wirkungsspektrums durch eine besonders ausgeprägte »reine« neuroleptische Komponente auszeichnen, was neben den eigentlichen Aktivitäts- und Toxizitätswerten einen weiteren beträchtlichen technischen Fortschritt auf diesem Gebiet darstellt, da die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber vergleichbaren herkömmlichen Psycho pharmaka erheblich höhere Wirkungsspezifität aufweisen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    Ι. 4~[Indolyl-(3)]-piperidinoalkyl-arylketone der allgemeinen Formel I
    N-(CH2Jn-CO-
    y v
    R,
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygnippe ist, R1 und R2 zugleich oder voneinander verschieden ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, η gleich 2 oder 3 ist und X ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
DE19732338283 1972-07-28 1973-07-27 4- [Indolyl-(3)J -piperidinoalkylarylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel aus diesen Verbindungen Expired DE2338283C3 (de)

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ES417333A1 (es) 1976-02-16
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