DE2332640A1 - Verfahren zur herstellung eingekapselter bzw. eingebetteter arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung eingekapselter bzw. eingebetteter arzneimittel

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DE2332640A1
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Yoshinori Hattori
Yoshihito Inaba
Sadami Kobari
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Description

PATENTANWÄLTE
DipWng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DfpL-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
2811 34 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON C06I1) 2B1Qy4 GR ESCHENHEIMER STRASSE 3Θ
SK/SK .MFP 339 TQYO
TDYD JCJZÜ COMPANY, LTD. 632-1, Uhohitocho Mifuku, Tayata—gun, Shizuoka, JAPAN
Verfahren zur Herstellung eingekapselter bzw. eingebetteter Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Einkapselung bzw. Einbettung wasserunlöslicher oder wenig wasserlöslicher Arzneimittel durch ein Verdampfungsverfahren in einem flüssigen Träger.
Als Verfahren zur Einkapselung von Medikamenten durch Verdampfung in flüssigem Träger waren bisher solche bekannt, die durch Emulgieren eines wässrigen Lösung einer Kernsubstanz ("core substance") in eine Lösung eines Wand— materials ("wall material") für die Kapseln in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, durch weiteres Emulgieren der erhaltenen Emulsion in eine wässrige Lösung zur Bildung einer "zusammengssetzten" Emulsion ("composite emulsion") vom Typ /[W/O)w7 und anschließende Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Erhitzen oder Destillation unter vermindertem Druck erfolgten (vgl. z.B. die japanischen Patentschriften 28 744/54, 13703/67, 10 863/68 und 2 757/70). Nach diesen Verfahren ist die Kernsubstanz jedoch immer eine wässrige Lösung oder Suspension, so daß die erhaltenen Mikrokapseln wasserhaltig werden. Aufgrund der Stabilität
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der Mikrokapseln waren diese Verfahren daher nicht zum Einkapseln von Medikamenten geeignet, Das Verfahren der japanischen Patentschrift 9 836/71 bezieht sich auf die Einkapselung von Aspirin durch Anwehdung des Verdampfungsverfahrens in flüssigem Träger. Bei diesem Verfahren wird jedoch als Träger eine konzentrierte wässrige Lösung eines anorganischen Salzes verwendet, und die Kernsubstanz ist auf ein Material beschränkt, das durch die konzentrierte wässrige anorganische Salzlösung ausgesalzen werden kann und mit dem anorganischen Salz in dieser wässrigen Lösung nicht reagiert. Auch dieses
allgemein
Verfahren ließ sich daher nur schwer/ zur Einkapselung von Medikamenten anwenden.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zum Einkapseln verschiedener wasserunlöslicher oder wenig wasserlöslicher Medikamente ungeachtet ihrer physikalischen Eigenschaften.
Ein weiteres Ziel ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung eingekapselter Medikamente, in welchem ein geeignetes Wandmaterial für die Kapseln
und/
ausgewählt wird, so daß diese im Magen/oder Darm löslich gemacht werden oder eine langsame Freigabe ergeben.
Die vorliegende Erfindung schafft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokrapseln von Medikamenten, die keine Schäume enthalten.
Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln für Medikamente geschaffen werden, die ausgezeichnete wasserabstoßende Eigenschaften gegenüber wässrigen, pastenartigen Medikamenten haben.
Die obigen Ziele werden durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eingekapselter Medikamente erreicht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein wasserunlsöliches ader wenig wasserlösliches Medikament in eine Lösung
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eines hydrophoben Wandmaterials in mindestens einem organischen, mit Wasser wenig mischbaren Lösungsmittel mit einem Siedepunkt nicht über 100 C1 einem Dampfdruck über demjenigen von Wasser und einer dielektrischen Konstante von höchstens etwa 10 löst, die erhaltene Lösung oder Dispersion zur Bildung von feinen Tropfen in einem Träger disperyiert und das organische Lösungsmittel dann verdampft. Weiterhin wurde gefunden, daß bei Verwendung von zwei oder mehreren der oben genannten organischen Lösungsmittel in Mischung feinere und ausgezeichnet eingekapselte Medikamente erhalten werden können. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man Mikrokapseln, die ein wasserunlösliches oder wenig wasserlösliches Medikament in praktisch einheitlicher Weise enthalten und nicht hohl sind.
Kernsubstanz
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Kernsubstanz verwendete Medikament ist in seiner Art nicht besonders beschränkt, soweit es nur in Wasser nicht oder nur wenig löslich ist. Ein mit dem unten erwähnten Wandmaterial reaktionsfähiges Medikament ist jedoch nicht geeignet. Wenn das Medikament, d.h. die Kernsubstanz, in einem organischen Lösungsmittel löslich ist, dann kann es in Form einer Lösung im organischen Lösungsmittel verwendet werden. Ist das Medikament in einem organischen Lösungsmittel unlöslich, dann kann es zu feinen Teilchen von vorzugsweise micht mehr als 5 Micron pulverisiert sein und in Form einer Dispersion im organischen Lösungsmittel verwendet werden. Typische Beispiele wasserunlöslicher oder wenig wasserlöslicher Medikamente sind z.B.:
fa) In organischen Lösungsmitteln lösliche .Arzneimittel Kitasamycin, Acetylkitasamycin, Spiramycin, Acetylspiramycin, Östradiol, Erythromycin, Erythromycinäthylsuccinat, Cortisonacetat, Hydrocortisonacetat, Prednisolonacetat, Diazepam, Triacetyloleandomycin, Chloramphenicalpalmitat, Phenacetin, Progesteron, Testosteronpropionat, Hexobarbital und
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Methyltestosteron.
[b) In organischen Lösungsmitteln unlösliche Arzneimittel Ampicillintrihydrat, Chloramphenicol, Chlordiazeppxid, Cyclobarbital, Strychninnitrat, Dexamethazon, Tetracyclin, Nalidixinsäure, Barbital, Hydrocortison, Prednisolon, Bromvalerylharnstoff und Folsäure. Lösungsmittel
Als organisches Lösungsmittel wird erfindungsgemäß ein wenig mischbares orga-
das nisches Lösungsmittel verwendet, d.h. ein solches/mit dem Träger, der eine wässrige Lösung eines hydrophilen Kolloids oder eines obBrflä±enaktiven Mittels umfaßt, völlig unmischbar oder bis zu einer Menge von nur etwa 10 *yo mischbar ist. Das organische Lösungsmittel muß weiterhin eine dielektrische Konstante von höchstens etwa 10, einen Siedepunkt nicht über 100 C1 vorzugsweise zwischen 40-80 C., und einen Dampfdruck über demjenigen von Wasser haben. Solche organischen Lösungsmittel umfassen Äthyläther, Isopropyläther, Methy— lenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylacetat und Äthylacetat. Man kann auch eine Mischung aus zwei oder mehreren organischen Lösungsmitteln verwenden. Die in Mischung verwendeten organischen Lösungsmittel haben vorzugsweise einen Unterschied in den Siedepunkten von nicht weniger als 10 C. Solche gemischten Lösungsmittel sind z.B. Chloroform-"Methylenchlorid, Benzol-Methylenchlorid und Äthylenchlorid—Methylenchlorid. Mfandmaterial
Als erfindungsgemäß zur Bildung der Wandfilme für die Mikrokapseln verwendetes Wandmaterial ist jedes Material geeignet, das hydrophob ist und mit den oben genannten Arzneimitteln nicht reagiert. In Abhängigkeit von den Eigenschaften und dem Verwendungszweck des Arzneimittels, das die in der Mikrokapsel zu enthaltende Kernsubstanz darstellt, wird das Wandmaterial als im Magen löslich ("gastric soluble"), im Darm löslich ("enteric soluble") oder als halbpermeab- les Material klassifiziert. Ein Wandmaterial, das beim Lösen in den oben ge—
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nannten Lösungsmittel die richtige Viskosität ergibt, ist zur Herstellung von Mikrokapseln besonders geeignet.
Beispiele eines im Magen löslichen Wandmaterials, das ein hoch molekulares synthetisches Polymerisat ist, sind Celluloseacetatdibutylaminohydroxypropyläther und Polyvinylcacetaldiäthylaminoacetat. Ein im Magen und Darm lösliches Wandmaterial, das ein hoch molekulares synthetisches Polymerisat ist, ist das 2-4,1ethyl—S-vinylpyridinmethacrylat-i.lethacrylsäure-iVii&chpolyn-.erisat, und ein im Darm lösliches Wandmaterial, das ebenfalls ein hoch molekulares synthetisches Polymerisat ist, ist Hyriroxypropylmethylcellulosephthalat. Halbpermeable Wandmaterial, die hoch molekulare synthetische Polymerisate sind, sind Äthylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Cellulosebutyrat, Cellu— lose\/alerat, Celluloseacetatpropionat, Polyvinylacetat, Polyvinylformal Polyvinylbutyral, "Leiter"-Polymerisate von Sesquiphenylsiloxan, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat, Polystyrol, Polyester, Cumaron-Inden— Polymerisate, Polybutadien, Vinylchlorid-Vinylacetat^Mischpolymerisate, Äthylen—Vinylacetat-Mischpolymerisate und Vinylchlorid-Propylen-Vinylacetat— Mischpolymerisate. Beispiele natürlicher Wandmaterialien, die im Duodenum löslich sind und sich bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 C. oder mehr, erweichen, sind Wachse, wie Rindertalg, Walwachs, Bienenwachs, Paraffin wachs und Rizinuswachs, und höhere Fettsäuren, wie Myristin-, Palmitin-, Stearin— und Behen—säure und deren Ester. Die oben genannten hydrophoben Wand— materialien können in Form einer Mischung aus zwei oder mehr Verbindungen verwendet werden können. Zur Verbesserung der wasserabstoßenden Eigenschaften der erhaltenen Mikrokapseln ist es besonders zweckmäßig, die oben genannten hoch molekularen synthetischen Polymerisate in Mischung mit einem oben genannten Wachs oder einer höheren Fettsäure zu verwenden.
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Träger
Der erfindungsgemäß verwendete Träger ist eine wässrige Lösung eines hydrophilen Kolloids oder oberflächenaktiven Mittels, in welcher eine organische Lüsungsmittellösung des hydrophoben, arzneimittelhaltigen Wandmaterials zur Bildung feiner Tropfen dispergiert werden kann, und in welcher diese feinen Tropfen stabil sind. Als wässrige Lösung des hydrophilen Kolloids wird eine wässrige Lösung verwendet, die 0,05-5 c/i> Gew./Vol., vorzugsweise 0,5-2 0Ja Gew./ Vol., Gelatine, Gelatinederivate, Polyvinylalkohol, Polystyrol-rsulfonsäure, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyäthvlcellulose, Hydroxypropylcellulose, NatriumcarboxymethylcGllulose oder Natriumpolyacrylat enthält. Als wässrige Lösung des oberflächenaktiven Mittels wird eine wässrige Lösung verwendet, die 0,01-2 % Gew./Vol., vorzugsweise 0,1-1 fo Gew./Vol., eines wasserlöslichen anionischen oder nicht—ionischen oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB nicht unter 10 enthält. Man kann auch eine Mischung der wässrigen Lösungen aus von hydrophilem Kolloid und oberflächenaktivem Mittel verwenden. In diesem Fall ist es zweckmäßig, eine 0,5-2 c/> Gew./Vol. wässrige Lösung des hydrophilen Kolloids in Mischung mit einer 0,05-0,5 1Ja Gew./Vol. wässrigen Lösung des anionischen oberflächenaktiven Mittels zu verwenden. Einkapselungsverfahren
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zuerst das hydrophile Wandmaterial im oben genannten organischen Lösungsmittel gelöst. Dabei variiert die Konzentration des Wandmaterials in Abhängigkeit von seiner Art und dem organischen Lösungsmittel. Bei einer übermäßig hohen Konzentration der Lösung des Wandmaterials ist diese schwierig im Träger zu dispergieren, während bei einer zu geringen Konzentration die dispergierten Tröpfchen nicht nur instabil werden, sondern weiterhin eine lange Zeit zum Abdampfen des organischen Lösungsmittels erforderlich wird. Eine geeignete Konzentration liegt zwischen 0,5-50 1Jo Gew./Vol., vorzugsweise zwischen 2,5-10 % Gew./Vol. Das
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organische Lösungsmittel kann mit solchen Suspensionspulvern, wie Talkum, Siliciumdioxid, Aluminiumsilicat, Stärke, Dextrin, Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, D-Mannit, Titanoxid, Magnesiumcarbonat oder Aluminiumhydroxidgel, einverleibt werden, wodurch man stabilere, feine Tropfen bilden kann, wenn die Lösung des Wandmaterials in die wässrige Lösung von hydrophilem Kolloid oder oberflächenaktivem Mittel dispergiert wird. Anschließend wird ein Arzneimittel, d.h. eine Kernsubstanz, in der organischen Lösungsmittellösung des Wandmaterials gelöst oder einheitlich dispergiert. Wenn das Arzneimittel im organischen Lösungsmittel löslich ist, kann es zusammen mit dem Wandmaterial in Form einer Lösung in diesem organischen Lösungsmittel verwendet werden. Daher wird zum Zeitpunkt der Verdampfung des organischen Lösungsmittels aufgrund der hydrophoben Eigenschaften des Arzneimittels und der hydrophilen Eigenschaften des Wandmaterial in jeder erhaltenen Mikrokapsel ein Konzentra-
(Konzentration) tionsgradient festgestellt, und die Dichte/des «Vandmaterials ist in den äußeren Teilen der Mikrokapsel höher, während die Dichte des Arzneimittels in den Teilen nahe des Zentrums der Mikrokapsel höher ist; dadurch erhält man Mikrokapseln, in welchen keine Grenze zwischen Wandmaterial und Arzneimittel, d.h. Kernsubstanz, festgestellt werden kann. Wenn das Arzneimittel im organischen Lösungsmittel unlöslich oder wenig löslich ist, wird es zu einem feinen Pulver von vorzugsweise höchstens 5 Micron pulverisiert und dann einheitlich in der organischen Lösungsmittellösüng des Wandmaterials dispergiert. In diesem Fall erhält man daher"betonartig* Mikrokapseln, in welchen feine Teilchen des Arzneimittels im Wandmaterial eingebettet sind. Die Arzneimittelmenge kann beliebig ausgewählt werden. Gewöhnlich wird das Arzneimittel in einer Menge von höchstens dem Zweifachen des Trockengewichtes des Wandmaterials verwendet, wodurch man eine Lösung oder Dispersion mit ausgezeichneter Überzugsverarbeit— barkeit erhält. Die das Arzneimittel und Wandmaterial enthaltende Lösung oder
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Dispersion wird unter Rühren zur Bildung feiner Tröpfchen in die 1- bis 10-fache, vorzugsweise 2- bis 5—fache, Menge eines Trägers dispergiert. Die Größe der Tröpfchen kann zweckmäßig durch die Rührgeschwindigkeit, die Viskosität der Lösung des Arzneimittels und ftandmaterials 33vde die Viskosität und Oberflächenspannung des Trägers bestimmt werden. Anschließend wird die die feinen Tröpfchen enthaltende Dispersion unter Rühren aei Zimmertemperatur stehen gelassen oder zum Abdampfen des organischen Lösungsmittels erhitzt, wodurch sich das Wandmaterial um die Tröpfchen abscheidet. Vorzugsweise wird die Dispersion auf einer Temperatur mindestens 20 C. unter dem Siedepunkt des organischen Lösungsmittels gehalten, um einen Teil des organischen Lösungsmittels abzudampfen, bis die Konzentration des ilfendmaterial in den Tröpfchen mindestens 60 % Gew./Vol. beträgt, worauf das organische Lösungsmittel bei einer Höchsttemperatur von etwa 5 C. unterhalb des Siedepunktes des organischen Lösungsmittels zur Bildung von Mikrokapseln mit ausgezeichneten Wandfilmen von hoher Dichte und keinerlei Blasen vollständig entfernt wird. Anschließend werden die Mikrokapseln gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie sind arzneimittelhaltige Mikrokapseln.
nur
Bei Verwendung/eines organischen Lösungsmittels werden die Tröpfchen zur Bildung der Mikrokapseln zum Zeitpunkt des Abdampfens des organischen Lösungsmittels in ihrer Viskosität erhöht und haften aneinander, so daß die erhaltenen Mikrokapseln groß werden und ihre Oberflächen merklich porös und grob werden. Bei Verwendung von zwei oder mehr organischen Lösungsmittels mit unterschiedlichen Siedepunkten in Form einer Mischung liegen die Tröpfchen zur Bildung der Mikrokapseln jedoch in stabiler Form im hoch siedenden Lösungsmittel zum Zeitpunkt des Abdampfens des niedriger siedenden Lösungsmittels vor, und bilden trotz ihrer hohen Viskosität keine Klumpen, wodurch sich äußerst feine Mikrokapseln bilden. Selbst wenn das in den Tröpfchen enthaltene, niedriger
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siedende Lösungsmittel vollständig abgedampft ist, zeigen die die Mikrokapseln bildenden Tröpfchen aufgrund der Wirkung des höher siedenden Lösungsmittels merklich glatte Oberflächen, die von sog. "pinholes" frei sind. Außerordentlich feine Mikrokapseln mit glatter Oberfläche erhält man durch anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels mit höherem Siedepunkt. Eines oder mehrere der oben genannten organischen Lösungsmittel kann mit höchstens 10% Vol/Vol., vorzugsweise 1-5 °/o Vol./Vol., Aceton, Äthanol, Methanol oder einem ähnlichen organischen, mit diesen Lösungsmitteln und dem Träger mischbaren Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von höchstens 100 C., vorzugsweise nicht über 80 C, einverleibt werden, wodurch man die Bildung von "pinholes" . und Blasen verhüten kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Mikrokapseln unter milden Bedingungen hergestellt, so daß das in\ihnen enthaltene Arzneimittel in seiner Wirksamkeit nicht zersetzt wird. Weiterhin eignen sich die Mikrokapseln nicht nur ausgezeichnet zur Abschirmung eines bitteren Geschmacks oder unangenehmen Geruchs des in ihnen enthaltenen Arzneimittels und ergeben eine Beständigkeit der Wirksamkeit des Arzneimittels, sondern sie sind so fein, daß sie wie ein Staub gehandhabt werden können. Weiterhin enthalten die einzelnen Mikrokapseln das Arzneimittel in einer praktisch identischen Menge und eignen sich somit ausgezeichnet zur Verwendung als Heilmittel.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 4 g Kitasamycin und 1 g Äthylcellulose in 20 ecm Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 300 Umdr./min in 100 ecm einer 1-P/oigen Gew./ Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Dann wurde weitere 60 Minuten bei 1B C. sowie 60 Minuten bei 30 C. gerührt, worauf man 3,8 g Kitasamycin ent-
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haltende Mikrokapseln von 140-300 Micron Teilchengröße erhielt. Die so erhaltenen Mikrokapseln zeigten eine Verbesserung der langsamen Freisetzung von Kitosamycin durch die Äthylcellulose.
R v- i ■■■ ρ» i e 1 2 ' "
Eine Losung aus 4 g Chloramphenicol und 1 g Rindertalg in 25 ecm Äthylacetat wurde unter Rühren bei 400 Umdr./min in 100 ecm einer 1-}aiyen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Dann wurde anschließende weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 3,5 g Mikrokapseln einer Teilchengrößr= von 240-530 Micron erhielt. Die so erhaltenen Mikrokapseln waren vom bitteren Gsschmack des Chlorarnphenicols abgeschirmt und frei.
Beispiel 3
4 g eines feinen Ämpicillintrihydratpulvers von 0,5-5 Micron wurden in einer Lösung aus 1 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ("HP-50", Handelsname der Firma Shin-etsu Chemical Co.) in 20 ecm Methylenchlorid, die 0,5 ecm Aceton enthielten, dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde unter Rühren bei 280 Umdr./min in 100 ecm einer i-^oigen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Anschließend wurde weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 3,7 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 700-1200 Micron erhielt. Oie so erhaltenen Mikrokapseln wurden nicht inaktiviert, selbst wenn sie in Kombination mit dicloxacillin von Ampicillintrihydrat verwendet wurden.
Beispiel 4
Eine Lösung aus 4 g Josamycin und 1 g Äthylcellulose in 40 ecm Äthyläther wurde unter Rühren bei 350 Umdr./min in 100 ecm einer 1-Fjbigen Gew.-/Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Anschließend wurde weitere 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 3,8 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 40-150 Micron erhielt.
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Beispiel 5
Eine Lösung aus 4 g Kitasamycin und 1 g Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat ("AEA"; Handelsname der Firma Sankyo Co.) in 40 ecm eines gemischten organischen 1:1-Lösungsmittels aus Chloroforma-Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 400 Umdr./min in 100 ecm einer 1-$igen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Anschließend wurde weitere 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 3,5 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 30-70 Micron erhielt. Die so erhaltenen Mikrokapseln waren stabil und wurden in Tierfutter nicht inaktiviert.
Beispiel 6
Eine Lösung aus 4 g Chloramphenicolpalmitat, 2 g "HP-50" und 2 g Bienenwachs in 30 ecm eines gemischten organischen 1:2 Lösungsmittels aus Benzol und Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 400 Umdr./min in 100 ecm einer i-^oigen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Dann wurde weitere 4,5 Stunden bei 45 C. gerührt, worauf man 5,4 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 30-80 Micron erhielt.
Beispiel 7
Eine Lösung aus 4 g üiazepam, 2 g Äthylcellulose und 2 g Stearinsäure in 40 ecm eines gemischten organischen 1:1 Lösungsmittels aus Äthylenchlorid/Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 400 Umdr./min in 100 ecm einer 1-P/oigen Gew./VoL wässrigen Gelatinelösung dispergiert. Dann wurde weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur und 2,5 Stunden bei etwa 40°C. gerührt, worauf man 3,6 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 30-60 Micron erhielt. Die so erhaltenen Mikrokapseln machten die Wirksamkeit des Qiazepams lang andauernd.
Beispiel 8
Eine Lösung aus 19,4 kg Kitasamycin und 2,6 g 11AEA" in 40 kg eines gemischten organischen 1:1 Lösungsmittels aus Chloroform-Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 100 Umdr./min in 120 1 einer 1,5-f/oigen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert, die 240 ecm "Tween 20" enthielt. Dann wurde weitere
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48 Stunden bei 25 C. gerührt, worauf man 20,9 kg Mikrokapseln einer Teilchengröße von 150—500 Micron erhielt.
Beispiel 9
0,5 g Talkum wurden in einer Lösung aus 4 g Erythromycin und 0,5 g Polybutadien in 30 ecm Benzol dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde unter Rühren bei 400 Umdr./min in 100 ecm einer 0,1-i/oigen Gew./Vol. wässrigen Natriumpolyoxyäthylenonylphenylätherbutylsulfonatlösung dispergiert. Dann wurde weitere 4,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man Mikrokapseln einer Teilchengröße von 50—150 Micron erhielt.
Beispiel 10
Eine Lösung aus 6 g Kitasamycin, 2 g "AEA" und 2 g "Lubri Wax 101" in .40 ecm Methylenchlorid, die 2 ecm Äthanol enthielten, wurde unter Rühren bei 550 Umdr./min in 200 ecm einer 0,5-^oigen Gew./Vol. wässrigen Natriumlaurylbenzolsulfonatlösung dispergiert. Dann wurde weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 7,7 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 10—50 Micron erhielt.
Beispiel 11_
Eine Lösung aus 6 g Kitasamycin, 2 g "AEA" und 2 g "Lubri Wax 101" in 40 ecm "Chloroform wurde unter Rühren bei 600 Umdr./min in 200 ecm einer 0,5-7<iigen -Gew./Vol. -wässrigen Natriumlaurylbenzolsulfonatlösung dispergiert. Dann wurde -weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 7,5 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 10-40 Micron erhielt. Die so erhaltenen Kapseln ermöglichten die Stabilisierung des Katasamycins im Sirup und die leichte Resorption desselben im Verdauungstrakt.
Beispiel 12
Eine Lösung aus 6 g Spiramycin, 2 g "AEA" und 2 g "Lubri Wax 101" in 40 ecm eines gemischten organischen 1:2 Lösungsmittels aus Chloroform-Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 600 Umdr./min in 200 ecm einer wässrigen Lösung dis-
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pergiert, die 1 g Natriumlaurylbenzolsulfonat und 2 g Gelatine enthielt. Dann wurde weitere 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 8,0 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 10-50 Micron erhielt.
Beispiel 13
Eine Lösung aus G y Kitasamycin, 2 g "AEA" und 2 g Stearinsäure in 40 ecm Methylenchlorid wurde unter Rühren bei 600 Umr./min in 200 ecm einer wässrigen Lösung dispergiert, die 1 g Natriumlaurylbenzolsulfonat und 2 g Gelatine enthielt. Dann wurde weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man 7,8 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 10-50 Micron erhielt.
Beispiel 14
2 g fein zerteiltes Hydrocortison wurden in einer Lösung aus 2 g Athylcellulose und 2 g Stearinsäure in 50 ecm Methylenchlorid dispergiert. Die erhaltene Dispersion wurde unter Rühren bei 400 Umdr./min in 150 ecm einer 0,1-Töigen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert, die bei 10 C. gehalten wurde. Dann wurde weitere 2 Stunden bei 45 C. gerührt, worauf man 4,3 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 100-300 Micron erhielt. Doe so erhaltenen Mikrokapseln konnten den schnellen Abbau die Wirksamkeit des Hydrocortisons-im lebenden Körper normalisieren.
Beispiel 15
2 g- fein zerteiltes Progesteron wurden in 50 ecm eines gemischten organischen ΐ:1 Lösungsmittels aus Methylenchlorid-Chloroform gelöst, die 2 g Celluloseacetat und 2 g Palmitinsäure enthielten. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren bei 450 Umdr./min in 300 ecm einer Ή/oigen Gew./Vol. wässrigen Gelatinelösung dispergiert. die bei 20°C. gehalten wurde. Dann wurde weitere 3,5 Stunden bei 40 C. gerührt, worauf man 3,9 g Mikrokapseln einer Teilchengröße von 20-50 Micron erhielt.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche
    i)- Verfahren zur Herstellung eingekapselter bzw. eingebetteter Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein hydrophobes Wandmaterial in mindestens einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von höchstens 100 C, einem Dampfdruck über demjenigen von Wasser und einer dielektrischen Konstante von höchstens 10 löst, anJder erhaltenen Lösung ein wasserunlösliches oder wenig wasserlösliches Arzneimittel löst oder dispergiert, die erhaltene Lösung oder Dispersion zur Bildung feiner Tröpfchen in einem Träger dispergiert und dann das organische Lösungsmittel abdampft.
  2. 2.- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel einen Siedepunkt von 40-80 C. und eine Löslichkeit für Wasser won höchstens 10 c/j Vol./Vol. hat.
  3. 3.- Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als hydrophobes Wandmaterial eine Mischung aus einem nicht—toxischen, im MagerTund/oder
    (beständigen) ~"
    Darm löslichen oder dauerhaften/synthetischen hoch-molekularen Polymerisat mit einem nicht—toxischen Wachs oder einer höheren Fettsäure oder deren Ester mit einem Schmelzpunkt nicht unter 50 C. verwendet wird.
  4. 4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das als Kernsubstanz verwendete Heilmittel ein solches mit einem bitteren Geschmack, einem unangenehmen Geruch oder von geringer Beständigkeit ist.
  5. 5.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das als Kernsubstanz verwendete Arzneimittel ein in einem organischen Lösungsmittel unlösliches Arzneimittel einer Teilchengröße von höchstens 5 Micron ist.
  6. 6.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger eine 0,5-20 ü/oige Gew./Vol. wässrige hydrophile Kolloidlösung verwendet wird.
    409883/1161
  7. 7.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger
    eine 0,1-1 %ige Gew./Vol. wässrige Lösung eines anionischen oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB nicht unter 10 verwendet wird.
    6.— Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger
    eine Mischung aus einer 0,5-2 °/oigen Gew./Vol. wässrigen hydrophilen Kolloid— lösung mit einer 0,05-0,5 /Oigen Gew./Vol. wässrigen Lösung eines anionischen oberflächenaktiven Mittels mit einem HLB nicht unter 10 verwendet wird.
    9,— Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Arznei— mittelgehalt in der Mikrokapsel höchstens 66 °/o Gew./Gew. beträgt, das hydrophobe Wandmaterial in einer Konzentration von 5-10 % Gew./VoI, das Arzneimittel in einer Menge von höchstens der zweifachen Menge des hydrophoben
    Wandmaterials und der Träger in einer Menge der 2- bis 5-fachen Menge des
    'organischen, das Arzneimittel und hydrophobe Wandmaterial enthaltenden Lösungsmittels verwendet wird.
    Der Patentanwalt:
    409883/1161
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