DE1695342A1

DE1695342A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Info

Publication number: DE1695342A1
Application number: DE19641695342
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Masayuki Teranishi
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1963-11-26
Filing date: 1964-11-24
Publication date: 1972-04-27
Also published as: GB1076037A; JPS4826037B1; DE1695341A1; DE1695344A1; DE1445986A1; US3397129A; DE1695343A1

Description

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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

(Ausscheidung aus Patentanmeldung K 54 601-IVd/12p)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, -wie Guanin, 2,6-Oiaminopurin, 2-Mercaptoxanthin, 2-Mercaptoadenin» 2-Methylguanin usw., der allgemeinen Formel

in der X₂ NH=, 0= oder Ss= und Y₂ NH=» oder S= "bedeutet und H₂ und R, jeweils H oder eine niedere Alkylgruppe darstellen."

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Bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten aus 4-Amino-5-arylazopyrimidinen waren insofern nachteilig, als entweder mehr als eine Verfahrens— stufe erforderlich war, oder unter drastischen Reaktionsbedingungen, wie zum Beispiel bei hohen Temperaturen und hohen Drücken, gearbeitet werden mußte, um zu annehmbaren Ergebnissen zu gelangen, und bisweilen Zwischenprodukte auftraten, die einer Oxydation und Verfärbung unterlagen, wie es zum Beispiel bei dem 4»5,6-Triaminopyrimidin der Fall ist. ■

Aus der deutschen Patentschrift 834 105 ist es bekannt, Xanthinderivate durch Reduktion von 5-Isonitroso-4-imino-2,6-diketohexahydropyrimidinderivaten zu Formamidderivaten ohne Isolierung der Zwischenverbindungen zu erhalten. In der "Japanese Patent Publication" 526/57 wird ferner beschrieben, daß man eine 4-Amino-5-arylazourazilverbindung mit Formamid reduzieren und dann die reduzierte Verbindung dem Ringschluß unterwerfen kann. Es wird dabei jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß zur Erzielung besserer Ergebnisse die Reduktion katalytisch mit Kxxkaix Raney-Nickel unter Anwendung hoher Drücke vorgenommen werden soll. Aus dem "Journal of the American Chemical Society" 71t 1949» S. 533, kann andererseits hergeleitet werden, daß die Reduktion von 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin zu 4,5,6-Triaminopyrimidin zwar mit Zink und Wasser ohne Rück-

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sieht auf den Reinheitsgrad des Ausgangsstoffes stattfinden kann, bei katalytischer Reduktion der Phenylazogruppe aber schwankende Ausbeuten erhalten werden. Ferner lehrt das »Journal of General Chemistry of the TJ.S.S.R., Bd. 32, 1962, Seite 1638» daß bei Hydrierung der 5-Arylazo-'4»6-diaminopyrimidine an einem Nickelkatalysator die Ausbeute je nach der Art des eingesetzten Nickels innerhalb eines großen Bereichs variiert. Zusammenfassend ist daher festzustellen, daß nach der Literatur die Ausbeute des Reduktionsverfahrens je nach der Art der zu reduzierenden Pyrimidin-Verbindung, des in ihr enthaltenen Substituenten und der Reduktionsbedingungen, wie Temperatur, Druck und Lösungsmittel, schwankt, so daß zuverlässige Rückschlüsse von einer Pyrimidinausgangsverbindung auf andere Pyrimidinausgangsverbindungen nicht gezogen werden können.

Eine elektrolytische Reduktion von Azoverbindungen im allgemeinen ist an sich bekannt (Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band XI/l, Stickstoffverbindungen II, 1957, Seite 529). Aus der Tatsache, daß die elektrolytische Reduktion unter bestimmten Bedingungen glatt erfolgt, kann jedoch nicht geschlossen werden, daß die elektrolytische Reduktion auch in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Formamid oder ähnlichem stattfindet. Zum Beispiel lassen sich nach "Transactions of American Electrochemical Society", Bd. 56, 1929* S„ 445, Diazoniumverbindungen an Quecksilberelektroden nur in einer Ausbeu-

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-4- ' ■' ■" ■.■-■-■■"

te von 31,6ft reduzieren. Im Falle der Diazotate ist die Ausbeute noch schlechter (vgl. "Helvetia Chemica Acta"-, Bd. VIt 1934, S. 1416). Werden die Bedingungen geändert, kann dieselbe Azogruppe auch in eine Hydrazin« und Hydrazidgruppe umgewandelt werden, also nicht in eine Aminogruppe. Bei Azofarbstoffen ist es bekannt, sie durch elektrolytisehe Reduktion in Amine überzuführen, was gewöhnlich in saurer, bei einigen Azofarbstoffen jedoch in Gegenwart von Alkali carbonaten stattfindet« Nach allem kann das Ergebnis der elektrolytischen Reduktion von Azoverbindungen nicht Vorausgesehen werden, weil dieses Ergebnis je. nach der einzelnen Azoverbindung und dem speziellen elektrolytischen Reduktionsverfahren, zum Beispiel der Art der Elektrode, dem pH-Wert der Elektrode, sehr unterschiedlich ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allgemeinen Formel

X,

in der X₂ NH=, 0= oder S= und Y₂ NH= oder S= bedeutet und R₂ und R, jeweils H oder eine niedere Alkylgruppe darstellen^ durch Reduktion eines 4-Amino-5-arylazopyrimi-

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dins der allgemeinen Formel

in der X₂, Y₂, R₂ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R,. H, eine niedere Alkyl··, die Hydroxyl-, eine niedere Alkoxy-, die Nitro-, SuIfο- oder Carboxygruppe oder Halogen bedeutet, und η 0, 1, 2 oder 3 ist, und Imidazolringschluß, gefunden» das dadurch gekennzeichnet ist, daa man die Reduktion elektrolytisch in einem Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, vornimmt und das dabei anfallende Reaktionsgemisch ohne Isolierung der Zwischenprodukte den Temperaturbedingungen für den Imidazolringschluß unterwirft. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es so möglich, in wirtschaftlich tragbarer Weise wertrel Ie Purinderivate, wie Guanin, 2,6-Diaminopurin usw., in hoher Ausbeute und ununterbrochen in einer einzigen Verfahrensstufe durch elektrolytisehe Reduktion und Ringschluß herzustellen.

öemäß einer Ausführungsform der Erfindung führt man das als Ausgangsmaterial dienende 4~Ainino-5-Arylazopyr:imicU n derivat in einen geeigneten Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, ein, führt eine elektrolytische Reduktion der Aryl-

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azogruppe bei einer geeigneten Temperatur unter Verwendung einer geeigneten Elektrode und mit einer geeigneten Stromdichte durch, während man die Lösung rührt, erhitzt das Reaktionsgemisch auf höhere Temperaturen, um den Imidazölringschluß (d.h. die Bildung des Purinringsysterns) zu bewirken, und isoliert das entsprechende Purinderivat in hoher Ausbeute.

Als Anoden sind u.a. Wolfram-, Tantal-, Blei-, Palladium-, Iridium-, Gold-, Platin- und Kohlenstoffanoden geeignet, die eine geringe Ionisierungstendenz aufweisen. Als Kathodenmaterialien sind u.a. Kohlenstoff, amalgiertes Zink, Kupfer, Eisen, amalgiertes Cadmium, Tantal, Blei, Bleidioxyd, Quecksilber, Silber, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Rhodium, Nickel, Molybdän, Wolfram sowie Legierungen geeignet, die eines oder mehrere dieser Elemente enthalten. Am wirtschaftlichsten ist eine Kombination mit einer Anode aus Kohlenstoff, Blei oder Platin und einer Kathode aus Kohlenstoff, Blei, Platin, Quecksilber, Kupfer, Eisen oder einer Legierung, die eines oder mehrere dieser Elemente enthält.

Erfindungsgemäß wird die erste Reaktionsstufe, d.h. die elektrolytisehe Reduktion, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von 90⁰O durchgeführt, mn einen glatten Verlauf der nachfolgenden Formylierungsreaktion zu gewährleisten. Es kann jedoch auoh bei gewöhnlicher Temperatur gearbeitet werden. Die elektrolytisohe Reduktion verläuft

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mit einer Geschwindigkeit, die der Menge des elektrischen Stromes praktisch, proportional ist. Die Arbeitsbedingungen, ■wie z.B. die Spannung und die Stromdichte, können innerhalb eines breiten Bereichs je nach der Größe der Verfahrensanlage und der gewünschten Arbeitszeit variiert werden.

TJm eine glatte Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zu ermöglichen, wird vorteilhaft ein geeignetes Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel verwendet. Weiterhin kann ein geeignetes lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, zugesetzt werden, um das während der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen.

Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, durchgeführt wird, werden auch bei einem Arbeiten an der luft ausreichend reine Purinderivate erhalten»

Die auf diese Weise erhaltenen Purinderivate stellen sehr wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von chemischen Würzstoffen, wie z.B. i^-Inosinsäure usw., und von pharmazeutischen Produkten dar.

Die folgenden erläuternden, jedoch nicht begrenzenden Beispiele zeigen zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen stehen Gewichtsteile'zu Volumenteilen in der gleichen Beziehung wie g zu ecm.

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Beispiel 1

Eine Suspension von 5,5 Gewichtsteilen 2,4-Diamino-6-hydroxy~5-phenylazopyrimidin wird wie in Beispiel 2 der Stammanmeldung K 54 601 IVd/i2 ρ unter Verwendung einer Bleiplatte als Kathode (Oberfläche: 27,0 cm je 150 Volumenteile Flüssigkeit.) und einer Kohlenstoff platte als Anode elektrolysiert.,· wobei 2,9 Gewichtsteile freies Guanin erhalten werden.
Elementaranalyse:

Berechnet für C₅H₅N₅O : C 39,73-? H 3,33; N 46,34? Gefunden : C 39,95? H 3,53? H 46,70

Beispiel 2

Eine Kathodenflüssigkeit, die 5,5 Gewichtsteile 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(p—nitrophenylazo)-pyrimidin in einem Gemisch aus 7,5 Gewichtsteilen Natriumcarbonat, 150 Volumenteilen 90^iger Ameisensäure und 50 Volumenteilen Formamid suspendiert enthält, wird unter Verwendung einer Quecksilberkathode (Oberfläche: 88,5 cm je 200 Volumenteile Flüssigkeit), eines dicken Platindrahtes als Anode, einer Anodenlösung, die 2,5 Gewichtsteile Natriumcarbonat in 25 Volumenteilen Wasser enthält und sich in einem porösen Zylinder befindet, einer Stromdichte von 1-3 A/dm und einer Elektrolysetemperatur von 90 - 105°C 2,5 - 3,5 Stunden unter Rühren elektrolytisch reduziert. Nach weiterer Behandlung wie unter Beispiel 2 der Stammanmeldung K 54 601 IVd/12p werden 2,7 Gewichtsteile freies Guanin erhalten.

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Beispiel 3 . V .- ' '

Eine Kathodenflüssigkeit, die 5.»5 Gewichtsteile 2,4»6-Triamino-5-phenylazopyrimidin in 200 Volumenteilen 80$iger Ameisensäure enthält, wird unter Rühren und unter Verwendung einer Bleiplatte als Kathode (Oberfläche 27,0 cm je 200 Volumenteile Flüssigkeit) und einer Kohlenstoffplatte als Anode mit einer Stromdichte von 55--6O A/cm etwa 2,0 - 3,0 Stunden bei einer Temperatur von 90 - 105⁰C reduziert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird erhitzt, um 130 - 150 Volumenteile Wasser und Ameisensäure abzudestillieren, mit 50 Volumenteilen Formamid versetzt und etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, und das Konzentrat in 200 - 300 .Volumenteile Wasser eingegossen. Sodann wird in heißem Zustand filtriert. Das FiItrat wird in heißem Zustand mit Aktivkohle behandelt, auf 50 - 70 Volumenteile eingeengt und zum Abkühlen über Nacht stehen gelassen. Die erhaltene Abscheidung wird abfiltriert. Ausbeute an 2,6-Diaininopurin: 80$.

In gleicher Weise werden hergestellt!

(1) 2-Mercaptoxanthin aus 4-Amino~6-hydroxy--2-mercapto-5-phenylazopyrimidin (Ausbeute: 75$)■■·.

(2) 2-Mercaptoadenin aus 4,6-Diamino~2-mercapto-5^t-phenylazopyrimidin (Ausbeute} 80%).

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(3) 2-Methylguanin aus 2_t4-Mamino-3₉6-dihydro-3-methyl~ 6-oxo-5-phenylazopyrimidin (Ausbeuten 81$).

(4) Guanin aus 2,4--Diainino-6-iiydroxy-5-(p-ⁱSülfopJienylazo)· pyrimidin (Ausbeute? 78$).

(5) Guanin aus 5-(p-0arboxypnejaylazo)-2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin (Ausbeute: 80$).

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allgemeinen Formel

Xr

in der X₂ NH=, O* oder S* und Y₂ NH= oder S» bedeuted und R₂ und R, jeweils H oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, durch Reduktion eines 4-Amino-5-arylazopyrimidins der allgemeinen Formel

in der X₂, Y₂, R₂ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung

ι haben und R.. H, eine niedere Alkyl-, die Hydroxyl-, eineyniedere Alkoxy-, die Nitro-, SuIfο- oder Carboxygruppe oder Halogen bedeutet, und η 0, 1, 2 oder 3 ist, und Imidazolringschluß, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion elektrolytisch in einem Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, vornimmt und das dabei anfallende Reaktionsgemisch ohne Isolierung der Zwischenprodukte den Temperaturbedingungen für den ImidazoIringschluß unterwirft.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,5-Diamino-6-hydroxyphenylazopyrimidin in einem Elektrolyten, der aus wäßriger Ameisensäure und Formamid besteht, der elektrolysechen Reduktion unterwirft und das erhaltene Guanin aus dem Reaktionsgemisoh isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-(p-nitrophenylazo)-pyrimidin in einem Elektrolyten, der aus wäßriger Ameisensäure und Formamid besteht, der elektrolytischen Reduktion unterwirft und das erhaltene Guanin aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,6-Diamino-5-(o-methoxyphenylazo)-pyrimidin in einem Elektrolyten, der aus wäßriger Ameisensäure und Formamid besteht, der elektrolytischen Reduktion unterwirft und das erhaltene Guanin aus dem Reaktionsgemiech isoliert.

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