DE1695341A1

DE1695341A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Info

Publication number: DE1695341A1
Application number: DE19641695341
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Masayuki Teranishi
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1963-11-26
Filing date: 1964-11-24
Publication date: 1972-04-27
Also published as: GB1076037A; DE1445986A1; JPS4826037B1; DE1695342A1; US3397129A; DE1695344A1; DE1695343A1

Description

IBERLiN 33 . ~ 8 MÜNCHEN 27

Auguste-Viktoria-Sttafie 65 Dl*.-"I Π Q. HANS RUSCHKE Pienzenauer StraBe 2

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Berlin 33 I U <J J ν" ' MOnchen

Teplifzer Straße 42 Dep.-Kasse Leopoldstraße

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Telegramm-Adresse: . ".--:■--' Telegramm-Adresse:

Quadratur Berlin Quadratur München

K 774

Kyowa Hakko Kogyo Go., Ltd., Tokyo, Japan

Verfahren zur. Herstellung von Purinderivaten

(Ausscheidung aus Patentanmeldung K 54 601 IVd/12p)

Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, wie 2-Aminopurin, 2-Hydroxy-6-methylpurin, 2-Amino-6-methylpurin usw, _s der allgemeinen Formel

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in der X* H, eine niedere Alkyl-, niedere Alkylamino- oder Alkylmercaptogruppe, I₉ NH=!, 0= oder S- und H, H oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

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Bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten aus 4^AmInO-5-arylazopyrimidinen waren insofern nachteilig, als entweder mehr als eine Verfahrensstufe erforderlich war, oder unter drastischen Reaktionsbedingun-gen, wie zum Beispiel bei hohen Temperaturen und hohen Drücken, gearbeitet werden mußte, um zu annehmbaren Ergebnissen zu gelangen, und bisweilen Zwischenprodukte auftraten, die einer Oxydation und Verfärbung unterlagen, wie es zum Beispiel bei dem 4»5»6-Triaminopyrimidin der Pail ist.

Aus der deutschen Patentschrift 834 105 ist es bekannt, Xanthinderivate durch Reduktion von 5-Isonitroso-4*mino-2_r6-diketohexahydropyrimidinderivaten zu Formamidderivaten ohne Isolierung der Zwischenverbindungen zu erhalten. In der "Japanese Patent Publication " 526/57 wird ferner beschrieben, daß man eine 4-Amino-5-arylazourazilverbindung mit Formamid reduzieren und dann die reduzierte Verbindung dem Ringschluß unterwerfen kann. Es wird dabei jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß zur Erzielung besserer Ergebnisse die Reduktion katalytisch mit Raney-Hickel unter Anwendung hoher Drücke vorgenommen werden soll. Aus dem "Journal of the American Chemical Society" TIf 1949» S. 533, kann andererseits hergeleitet werden, daß die Reduktion von 4,6-Diamino-5-phenylazopyrimidin zu 4_t5_f6-Tria«iinopyritnidin zwar mit Zink und Wasser ohne Rücksicht auf den Reinheitsgrad des Ausgangsstoffes stattfinden kann, bei katalytischer Reduktion der Phenylazogruppe aber schwankende Ausbeuten erhalten

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werden. Ferner lehrt das "Journal of General Chemistry of the U.S.S.R., Bd. 32, 1962, Seite 1638, daß bei Hydrierung der 5-Arylazo-4,6-diaminopyrimidine an einem Nickelkatalysator die Ausbeute je nach der Art des eingesetzten Nickels innerhalb eines großen Bereichs variiert. Zusammen-^ fassend ist daher festzustellen, daß nach der Literatur die Ausbeute des Reduktionsverfahrens je nach der Art der zu reduzierenden Pyrimidinverbindung, des in ihr enthaltenen Substituenten und der Reduktionsbedingungen, wie Temperatur, Druck und Lösungsmittel, schwankt, so daß zuverlässige Rückschlüsse von einer Pyrimidinausgangsverbindung auf andere Pyrimidinausgangsverbindungen nicht gezogen werden können.

Eine elektrolytische Reduktion von Azoverbindungen im allgemeinen ist an sich bekannt (Houben-Vfeyl, "Methoden der organischen Chemie", Band XI/1, Stickstoffverbindungen II, 1957f Seite 529). Aus der Tatsache, daß die elektrolytische Reduktion unter bestimmten Bedingungen glatt erfolgt, kann jedoch nicht geschlossen werden, daß die elektrolytische Reduktion auch in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Formamid oder ähnlichem stattfindet. Zum Beispiel lassen sich nach "Transactions of American Electrochemical Society", Bd. 56, 1929» S.445, Diazoniumverbindungen an Quecksilberelektroden nur in einer Ausbeute von 31,6 fo reduzieren. Im Falle der Diazötate ist die ähhäe

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Ausbeute noch. _ schlecht ei¹ (vgl. "Helvetia Chemica Acta", Bd. JT., 1934, S. 1416). Werden die Bedingungen geändert, kann dieselbe Azogruppe auch in eine Hydrazin- und Hydrazidgruppe umgewandelt werden, also nicht in eine Aminogruppe_# Bei Azofarbstoffen ist es bekannt, sie durch elektrolytische Reduktion in Amine überzuführen, was gewöhnlich in saurer, bei einigen Azofarbstoffe en jedoch in Gegenwart von Alkalicarbonaten stattfindet. Fach allem kann das Ergebnis der elektrolytischen Reduktion von Azoverbindungen nacht vorausgesehen werden, weil dieses- Ergebnis je nach der einzelnen Azoverbindung und dem speziellen elektrolytischen Reduktionsverfahren, zum Beispiel der Art der Elektrode, dem pH-Wert der Elektrode, sehr unterschiedlich ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allgemeinen Formel

in der X₁ H, eine niedere Alkyl-, niedere Alkylamino- oder Alkylmercaptogruppe, Y₂ NH=₉.O= oder S= und R, H oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Reduktion eines 4-Amino-5-arylazopyrimidine der allgemeinen Formel

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in der Ί._Λ , ·Υ_Ο und E_x die vorstehend angegebene Bedeutung

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haben und E₁ H, eine niedere Alkyl-, die Hydroxyl-, eine ^ niedere Alkoxy-, die Fitro-, SuIfo- oder Oarboxygruppe oder Halogen bedeutet, und η Q-,. 1, 2 oder 3 ist, und Imidazolringschluß gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Reduktion elektrolytisch in einem Elektrolyten, der Ameisensäure enthält_P vornimmt und das dabei anfallende Reaktionsgemisch ohne Isolierung der Zwischenprodukte den Temperaturbedingungen für den Imidazolringschluß unterwirft. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es so möglich, in wirtschaftlich tragbarer Weise wertvolle Purinderivate d la hoher Ausbeute und ununterbrochen in einer einzigen Verfahrensstufe durch elektrolytische Reduktion und Ringschluß herzustellen.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung führt man das als Ausgangsmaterial dienende ^-Amino-S-arylazopyrimidinderivat in einen geeigneten Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, ein, führt eine elektrolytische Reduktion der Arylazogruppe bei einer geeigneten Temperatur unter.Verwendung einer geeigneten Elektrode und mit einer geeigneten

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Stromdichte durch., -während man die Lösung rührt, erhitzt das Heaktionsgemisch auf höhere Temperaturen, um den Imida-. zolringschluß (d.h. die Bildung des Purinringsystems) zu bewirken, und isoliert das entsprechende Purinderivat in hoher Ausbeute.

Als Anoden sind u.a. Wolfram-, Tantal-, Blei-, Palladium-, Iridium-, Gold-, Platin- und Kohlenstoffanöden geeignet, die eine geringe Ionisierungstendenz aufweisen. Als Kathodenmaterialien sind u.a. Kohlenstoff, amalgiertes Zink, Kupfer, Eisen,, amalgiertes Cadmium, Tantal, Blei, Bleidioxyd, Quecksilber, Silber, Gold, Platin, Palladium,' Iridium, Rhodium, Nickel, Molybdän, Wolfram sowie Legierungen geeignet, die eines oder mehrere dieser Elemente enthalten. Am wirtschaftlichsten ist eine Kombination mit einer Anode aus Kohlenstoff, Blei oder Platin und einer Kathode aus Kohlenstoff, Blei, Platin, Quecksilber, Kupfer, Eisen oder einer Legierung, die eines oder mehrere dieser Elemente enthält.

Erfindungsgemäß wird die erste Reaktionsstufe',d.h.die elektrolytische Reduktion, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von 90⁰C durchgeführt, um einen glatten Verlauf der nachfolgenden Formylierungsreaktion zu gewährleisten. Es kann jedoch auch bei gewöhnlicher Temperatur gearbeitet werden. Die elektrolytisehe Reduktion verläuft mit einer Geschwindigkeit, die der-Menge des elektrischen Stromes praktisch proportional ist. Die Arbeitsbedingungen, wie z.B. die Span-

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nung und die Stromdichte, können innerhalb eines breiten
Bereichs je nach der, Größe der Verfahrensanlage und der
gewünschten Arbeitszeit variiert werden.

Um eine glatte Durchführung des erfindungsgemäßen
Verfahrens zu ermöglichen, wird vorteilhaft ein geeignetes Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel verwendet. Weiterhin kann
ein geeignetes Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, zugesetzt werden, um das während der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen,

Obgleich das erfihdungsgemäße Verfahren vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, durchgeführt wird, werden auch bei einem Arbeiten an der Luft ausreichend reine Purinderivate erhalten.

Die auf diese Weise erhaltenen Purinderivate. stellen sehr wichtige Ausgangsmäterialien für die Herstellung von
chemischen Würzstoffen_r wie z.B. 5'-Inosinsäure usw., und von pharmazeutischen Produkten dar. .

Die folgenden erläuternden, jedoch nicht begrenzenden Beispiele zeigen zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen stehen
Gewichtsteile zu Volumenteilen in der gleichen Beziehung
wie g zu ecm.

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Beispiel " ,

Eine Kathodenflüssigkeit, die 5,5 Gewichtsteile 2,4-Diamino-5-phenylazopyrimidin in 200 Volumenteilen 80#iger Ameisensäure enthält; wird unter Rühren und unter Verwendung einer Bleiplatte ale Kathode (Oberfläche 27 »0 cm jeYVolumenteile Flüssigkeit) und einer Kohlen-

2 stoffplatte als Anode mit einer Stromdichte von 55-60 A/cm etwa 2,0 - 3,0 Stunden bei einer Temperatur von 9O-1O5°C reduziert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird erhitzt, um 13O-t5O Volumenteile Wasser und Ameisensäure abzudestillie-TBXi₉ mit 50 Volumenteilen Formamid versetzt und etwa 2 Stunden auf Rückfluß temperatur erhitzt. Das Reaktionsge- ._; misch wird im Vakuum eingeengt, und das Konzentrat tu 200-300 Volumenteile Wasser eingegossen. Sodann wird in heißem Zustand filtriert. Das Filtrat wird in heißem Zustand mit Aktivkohle behandelt, auf 50-70 Volumenteile eingeengt und zum Abkühlen über Macht stehen gelassen. Die erhaltene Abscheidung wird abfiltriert. Ausbeute an 2-Aminopurins

In gleicher Weise werden hergestellte

(2) 2-ABino-6-HBethylpuriii aus 2,4-Biauino~6-«iethyl-5-

phenyleeopyrieidin (Auebeutei 74

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Claims

K (lall 3)

~⁹~

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Purlnderivaten der allgemeinen Formel

X.

in der X₁ H₁ eine niedere Alkyl-, niedere Alkylamino- oder Alkylmercaptogruppe, Y₂ ^¹¹=» 0™ oder S= und E, H oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, durch Reduktion eines 4-Amino-5-arylazopyrimidins der allgemeinen Formel

-N=N

in der Xa, J« und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R^v-.H, eine niedere Alkyl-, die Hydroxyl-, eine niedere Alkoxy-, die Nitro_T SuIfo- oder Carboxygruppe oder Halogen bedeutet, und η 0, 1, 2 oder 3 ist, und Imidazolringschluß, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion elektrolytisch in einem Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, vornimmt und das dabei anfallende Reaktionsgemisch ohne Isolierung der Zwischenprodukte den Temperaturbedingungen für den Imidazolringschluß unterwirft. Dr.Ve/Wr

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