DE1695343A1

DE1695343A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Info

Publication number: DE1695343A1
Application number: DE19641695343
Authority: DE
Inventors: Yasuo Fujimoto; Masayuki Teranishi
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1963-11-26
Filing date: 1964-11-24
Publication date: 1972-05-04
Also published as: DE1445986A1; DE1695344A1; DE1695341A1; US3397129A; JPS4826037B1; GB1076037A; DE1695342A1

Description

1 BERLIN 33

Auguste-Vikforia-Straße Pat.-Anw. Dr, Ruechke

Belegexemplar

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Dr.- Ing. HANS RUSCHKE Dipl.-Ing. HEINZ AGULAR

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Telegramm-Adresse: Quadratur Mönchen

E 776 (Fall·-*}

Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokyo, Japan

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

(Ausscheidung aus Patentanmeldung K 54 601 lVd/12p)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, wie Isoguanin usw., der allgemeinen

Formel _r

.el)

in der Xp NH» oder S=* Und Y„ 0» bedeutet und R« ■^un^ ^3 jeweils H oder eine niedere Alkylgruppe darstellen.

Bisher bekannte Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten aus 4-Amino~5-arylazopyrimidinen waren insofern nachteilig, als entweder mehr als eine Verfahrensstufe erfor-

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derlich war, oder unter drastischen Reaktionsbedingungen, wie zum Beispiel "bei hohen Temperaturen und hohen Drücken« ■ gearbeitet werden mußte, um zu annehmbaren Ergebnissen zu gelangen, und bisweilen Zwischenprodukte auftraten, die einer Oxydation und Verfärbung unterlagen, wie es zum Beispiel bei dem 4,5>6-Triaminopyrimidin der lall ist.

Aus der deutschen Patentschrift 834 105 ist es bekannt, Xanthinderivate durch Reduktion von 5-Isonitroso-

_Ä 4-imino-2_f6-diketohexahydropyriaiidinderivaten zu Formamidderivaten ohne Isolierung der Zwischenverbindungen zu erhalten, in der "Japanese Patent Publication" 526/57 wird ferner beschrieben, daß man eine 4-Amino-5-arylazourazilverbindung mit Formamid reduzieren und dann die reduzierte Verbindung dem Ringschluß unterwerfen kann. Es wird dabei jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß zur Erzielung besserer Ergebnisse die Reduktion katalytisch mit Raney-Nickel unter Anwendung hoher Brücke vorgenommen werden soll. Aus dem "Journal of the American Chemical Society" 71»1949>

W S. 533, kann andererseits hergeleitet werden, daß die Reduktion von 4>6-Diamino-5-phenylazopyrimidin zu 4,5_f6-Triaminopyrimidin zwar mit Zink und-Wasser ohne Rücksicht auf den Reinheitsgrad des Ausgangsstoffes stattfinden kann, bei katalytischer Reduktion der Phenylazogruppe aber sehwankende Ausbeuten erhalten werden. Ferner lehrt das "Journal of General Chemistry of the U.S.S.R. Bd.3>2, 1962, Seite 1638, daß bei Hydrierung der 5 -Aryl azo-4i6-di amino pyrimidine

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an einem Hickelkatalysator die Ausbeute ;je nach der Art des eingesetzten Nickels innerhalb eines größen Bereichs variiert. Zusammenfassend ist daher festzustellen, daß nach der Literatur die Ausbeute des EeduktionsVerfahrens je nach der Art der zu reduzierenden lyrimidinverbindung, des in ihr enthaltenen Substituenten und der Reduktionsbedingungen, wie Temperatur, Druck und !lösungsmittel_f schwankt» so daß zuverlässige Rückschlüsse von einer Pyrimidinausgahgsverbindung auf andere Pyrimidinausgangsverbindungen nicht gezogen werden können.

Eine elektrolytisehe Reduktion von Azoverbindungen im allgemeinen ist an sich bekannt (Houben-Weyl, "Kathoden der organischen Chemie", Band XI/1, Stickstoffverbindungen II» 1957, Seite 529). Aus der Tatsache, daß die elektrolytische Reduktion unter bestimmten Bedingungen glatt erfolgt, kann jedoch nicht geschlossen werden, daß die elektrolytische Reduktion auch in einem Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Formamid oder ähnlichem stattfindet. Zum Beispiel lassen sich nach "Transactions of American Electrochemical Society", Bd, 56, 1929, S. 445j Diazoniumverbindungen an Quecksilberelektroden nur in einer Ausbeute von 31,6 # reduzieren· Im Falle der Diazotate ist die Ausbeute noch schlechter (vgl. "Helvetia Ohemiea Acta", Bd. T7, 1934, S. 1416). Werden die Bedingungen geändert, kann dieselbe Azögruppe auch in eine Hydrazin- und Hydrazidgruppe umgewandelt werden, also nicht in eine Amino-

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gruppe. Bei Azofarbstoffen ist es bekannt, sie durch elektrolytisch^ Reduktion in Amine überzuführen, was gewöhnlieh in saurer, bei einzigen Azofarbstoffen jedoch in Gegenwart von Alkalicarbonaten stattfindet. Nach allem kann das Ergebnis der elektrolytischen Reduktion von.Azoverbindungen nicht vorausgesehen werden, weil dieses Ergebnis je nach der einzelnen Azoverbindung und dem speziellenelektrolytischen Reduktionsverfahren, zum Beispiel der Art der Elektrode, dem pH-Wert der Elektrode, sehr unterschiedlich ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allgemeinen Formel

in der X₂ NH= oder S= und Y₂ 0» bedeutet und R₂ und R~ , jeweils H oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, durch Reduktion eines 4-Amino-5-arylazopyrimidine der allgeneinen

Formel ,...-.

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<»t>n

in der Xg ι T₂₁ H₂ und A3 die vorstehend angegebene Bedeutung haken und R-- H_t eine niedere Alkyl-, dia^ Hydroxyl·* ei£te iijteder0 Alkoxy**» die iritrö-f Sulifl»-* odei« Qaifcöxy- oder Halogen feedeutetn und η Ο» I₁ 2 oder 3ist, Imidaaolriiigsenlüi gefunden, daa daduröh gekenjaaseioMet ist, daß stan die Reduktion elektrolytisch, in einem Elektrolyten# Mr Ameisensäure enthält, vorniiamt uM das dafeei anfallendt Biaktionsieiilsoti ohn* Isolierung dtr H\iiaöhtnprQdukte dea Tepiperiituroedinguiigen für deft ImidazoIringschluß unterwirft, Kmoh dtm erfindungsgemÄÖen Verfahren ist es s© mögliek_f in virtaohaftliöh tragoarer Weise wertvolle PurinderivatiS, in hohitr Ausoiutt und ununterbrochen in einer einzsigen V*rf»hr?Nass1?uft durch elektrolytiaehe Heduktien und Hingeohlui hiriiustellen·

ÖemlB einer Ausführungsfor» dir Erfinduttg führt »an das als Ausgßngsinaterial dienend* 4*-Alöino-5'-arylaίBOtιyriaidin' derivat in einen geeigneten llektroiyttn» der Ameisensllure enthält, ein> führt eine ftlektrolytiashe Reduktion der

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Arylasogruppe bei einer geeignet*!* Temperatur unter Yer-•Wendung einer geeigneten Elektrode und »it einer geeigneten Stromdichte durch, während man die Lösung rührt, erhitzt. dna Reaktionegemiech auf hb*her* Temperaturen, um den Imidazolringsehluß (d.h. die Bildung de« Purinringsyatems} zu bewirken, und isoliert dag entsprechende Purinderivat in hoher Ausbeute. .

α Als Anoden sind u.tu Wolfram-, Tantal-, Blei·«,

' Palladium-;, Iridium«, QoId-, Platin- und Kohlenstoffenoden geeignet, die eine geringe lonisierungstenden« aufweisen. - Als Kathodenmaterialien aind u.a. Kohlenetoff, analgiertea ZIn^'Kupfer, Ei·en, analgiertea Oadmiue, Tantal, Blei, Bleidioxyd, Quecksilber, Silber, Gold, Platin, Palladiu», Iridiun, Hhodiuii, Nickel, Molybiän, Wolfram sowie Legierungen geeignet, die eines oder Mehrere dieser Elemente enthalten. An wirtschaftlichsten ist eine Kombination mit •imt Anode aus Kohlenstoff, Blei oder Platin und einer

P Kathode aus Kohlenstoff, Blei, Platin, Quecksilber, Kupfer, Zisen oder einer !legierung, die eines oder mehrere dieser Elemente enthält.

ErfindunflgemäB wird die erste Reaktion·stufe, d.h. die elektrelytische Reduktion, roraugsweise bei einer Temperatur oberhalb von 90°0 durohgeftlhrt, um einen glatten Verlauf der nachfolgenden lormylierungereaktion su gewährleisten. Es kann jedoch auch bei gewöhnlicher Temperatur gearbeitet werden. Die elektrolytlsohe Reduktion verläuft

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mit einer Geschwindigkeit, die der Menge des elektrischen Stromes praktisch proportional ist. Die Arbeitsbedingungen« wie z.B. die Spannung und die Stromdichte, können innerhalb eines breiten Bereichs je nach der Größe der Verfahreneanlage und der gewünschten Arbeitszeit variiert werden«

Um eine glatte Duro—hführung des erfindungegemäBen Verfahrens zu ermöglichen, wird vorteilhaft ein geeignetes LösungB- bzw» Verdünnungsmittel verwendet. Weiterhin kann ein geeignetes Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, zugesetzt werden, um das während der Reaktion gebildete Waeeer ku entfernen.

Obgleich, das erflndungegemafle Verfahren vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wi· κ.Β. Stickstoff, durchgeführt wird, wurden auch bei einem Arbeiten an der Luft ausreichend reine Purinderivate erhalten.

Die auf diese Weiee erhaltenen Purinderivate stellen sehr wichtige Auegangematerialien für die Herstellung von chemischen Würzstoffen, wie z.B. 5'-Inosinsäure usw., und von pharmazeutischen Produkten dar.

Das folgende erläuternd«, jedoch nicht begrenzende Beispiel zeigt die zur Ztit bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, In dem Beispiel stehen Gewichtsteile zu Volumenteilen in der gleichen Beziehung wie g zu com.

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Beispiel

Eine Kathodenflüssigkeit, die 5,5 Gewichtsteile 4,6-Diamino~2-hydroxy-5-phenylazopyrimidin in 200 To Ium enteilen 80$iger Ameisensäure enthält, wird unter Rühren und unter Verwendung einer Bleiplatte als Kathode (Oberfläche 27,0 cm je 200 Volumenteile Flüssigkeit) und einer Kohlenstoffplatte als Anode mit einer Stromdichte von 55-60 A/cm etwa 2,0-3,0 Stunden bei einer Temperatur von 9O-1O5°C reduziert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird erhitzt, um 13Ο-Ϊ5Ο Volumenteile Wasser und Ameisensäure abzudestillieren, mit 50 Volumenteilen Formamid versetzt und etwa 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, und das Konzentrat in 200-300 Volumenteile Wasser eingegossen. Sodann wird in heißem Zustand filtriert. Das Piltrat wird in heißem Zustand mit Aktivkohle behandelt, auf 50-70 Volumenteile eingeengt und zum Abkühlen über Hacht stehen gelassene Ausbeute an Isoguanin:

- Patentanspruch -

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Claims

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Patentanspruch, s

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der allge meinen Formel

in der X₂ EE= oder S= und Y₂ 0= bedeutet und R₂ und R^ jeweils H oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, durch Reduktion eines 4-Amino-5~arylazopyrimidins der allgemeinen Pormel

in der X«, Y₂» R₂ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R₁ H, eine niedere Alkyl-, die Hydroxyl-, eine niedere Alkoxy-, die Nitro-, SuIfο- oder Carboxygruppe oder Halogen bedeutet, und η 0, 1, 2 oder 3 ist, und Imidazolringschluß, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion elektrolytisch in einem Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, vornimmt und das dabei anfallende Reaktionsgemisch ohne Isolierung der Zwischenprodukte den Temperaturbedingungeri für den Imidazolringschluß unterwirft,

Dr.Ve/Wr

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