DE1445986A1 - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten - Google Patents

Description

HBTIl UNTERLAGEN

Kyowa Hakfco Kogyo Co₀, Ltd·, ToMo, Japan.

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten, wie Adenin, Guanin, Isoguanin, Hypoxanthin, 2-Aainopurin, 2-Hydroxyp*irin, 2,6 Diaeinopurin und deren Derivaten, aus 4-Aaino-5-arylazopyrieidinderivaten der allgeateinen Formeln

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und

worin X-, und Y₁ gleich oder verschieden sind und H, niedere Alkylreste, -OH, -HHg, niedere Mono- oder Di-alkylaiflJTtoreste, niedere .Alkylmercaptoreste oder -SH bedeuten, wobei jedoch höchstens einer der Reste X₁ und X₁ -OH bedeutet; X₂ und Y₂ gleiche oder verschiedene Substituenten der aus »NH, »0 und =S bestehenden Gruppe sind; die Rj-Substüuenten. eine Gesamtzahl von 3 nicht überschreiten, in der 2-, 3-> 4-, 5- und/oder 6-Stellung des Benzolkerns angeordnet sind und gleiche, teilweise verschiedene oder völlig verschiedene Substituenten der aus H, nMeren Alkylr es ten, Hydroxylgruppen, niederen Alkoxyresten, Halogenatomen, nitrogruppen, Sulfogruppen (-SO-H) und Carboxylresten bestehenden Gruppe sind; und H₂ und R, gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste bedeuten; durch elektrolytische Reduktion, P»rmylierung und Ringschluss, wobei die genannte Reaktionsfolge ununterbrochen in einer einzigen Stufe in einem Lösungsmittel durchgeführt werden kann, das .Ameisen-

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säure

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säure enthält, ohne dass eine Isolierung von Zwischenprodukten, erforderlich ist.

Die bisher "bekannten Verfahren zur Herstellung voa Purinderivaten aus 4-Amino-5-arylazoprimidinderivaten waren insofern nachteilig, als mehr als eine Verfahrensstufe erforderlich war, unter drastischen Beaktionsbedingungen, wie ζ_βΒ_β bei hohen Temperaturen und unter hohen Drücken, gearbeitet werden musste und bisweilen Zwischenprodukte auftraten, die einer Oxyöation und Verfärbung unterlagen, wie es z.B. bei dem 4,5,6-Triaminopyrmidin der Fall ist«

Erfindungsgemäss ist die Herstellung von Purinderivaten, wie z*B* von Hypoxanthin und Adenin, nach einem Verfahren möglich, das von den Hachteilen der bekannten Verfahren frei ist. Brfindungsgemäsa ist. es beispieisweise möglich, in wirtschaftlich trag-Weise Hypoxanthin aus 4-Amino-5-arylazo-6-hydro- und Adenin aus ^jö

in hoher Ausbeute und ununterbrochen in einer ™

Verfahrensstufe durch elektrolytische Reduktion, herzustellen, Weiterhin können nach dem glei-.chenj-.E^EBzip in wirtschaftlich vorteilhafter Weise ., und^ JjLn^ finer einzigen Verfahr ens stuf e G-uanin, Isoguanin, 2,6-Diaminopurin, Xanthin und andere Purine derivate aus. den entsprechenden 4-Amino-5-arylazo-Eyrimidinderivaten hergestellt werden.

90981 3/1505 Gemäss

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Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung führt man das als Ausgangsmaterial dienende 4-Amino-5-arylazopyrimidinderivat in einen geeigneten. Elektrolyten, der Ameisensäure enthält, ein, führt eine elektrolytische Reduktion der Arylazogruppe bei einer geeigneten ..Temperatur unter Verwendung einer geeigneten Elektrode und nit einer geeigneten Stromdichte durch, während man die Lösung rührt, erhitzt das Reaktionsgemisch auf höhere Temperaturen, um den Imidazolringschluss ( d*h. die Bildung des Purinringsystems)) zu bewirken, und isoliert das entsprechende Purindeivat in hoher Ausbeute ο-

Als Anoden sind u«a« Wolfram^ Tantal-, ...Blei-, Palladium-, Iridium-, Gold-, Platin- und Kohlenstoffanoden geeignet, die eine geringe Ionisierungstendenz aufweisen· Als Kathodenmaterialien sind u.a· Kohlenstoff, amalgiertes Zink, Kupfer, Eisen, amalgiertes Cadmium, Tantal, Blei, Bleioxyd, Quecksilber, Silber, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Rhodium, Nickel, Molybdän, Wolfram Bowie legierungen geeignet, die eines oder mehrere dieser Elemente enthalten» Am wirtschaftlichsten ist eine Kombination mit einer Anode aus Kohlenstoff, Blei oder Platin und einer Kathode aus Kohlenstoff, Blei, Platin, Quecksilber, Kupfer, Eisen oder einer Legierung, die eines oder mehrere dieser Elemente enthält·

909813/1505 _Das

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Das erfindungögemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:

zen

oder ein Gemisch γ dieser Substan- fl

HCOOH HGOHH

HH,

Dabei haben Y₁, X₁ und R-, die obengenannte Bedeutung·

Erfindungsgemäss wird die erste Reaktionsstufe, d»lu die elektrolytische Reduktion, vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb vom 90° G durchgeführt, UK einen glatten Verlauf der nachfolgenden Formylierungsreaktion zu gewährleisten. Ss kann jedoch auch bei gewöhnlicher Temperatur gearbeitet werden. Die elektrolytische Reduktion verläuft mit einer Geschwindigkeit, die der Menge des elektrischen Stromes praktisch proportional ist» Die Arbeitsbedingungen, wie z.B. die Spannung und die Stromdichte, können

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innerhalb

innerhalb eines breiten Bereichs je nach der Grosse der Verfahrensanlage und der gewünschten Arbeitszeit variiert werden»

TJm eine glatte Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu ermöglichen, wird vorteilhaft ein geeignetes Lösungs- bzw« Verdünnungsmittel verwendet» Weiterhin kann ein geeignetes Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, zugesetzt werden, um das während der Reaktion« gebildete Wasser zu entfernen«

Obgleich das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsmse in einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, durchgeführt wird, werden auch bei einem Arbeiten, an der Luft ausreichend reine Purinderivate erhalten.

Die auf diese Weise erhaltenen Purinderivatesteilen sehr wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von chemischen Würzstoffen, wie z.B« S'-Inosinsäure usw„, und von pharmazeitischen Produkten dar.

Die folgenden erläuternden, jedoch nicht begrenzenden Beispiele zeigen zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen des erfinduiigsgemässen Verfahrens β In den Beispielen, stehen Gewichtsteile zu Volumenin der gleichen Beziehung wie g zu ecm.

909813/1505 Beispiel 1

Beispiel 1 .

■^: Eine Kathodenflüssigkeit, die aus einer Suspension von 5»3 Gewichtsteilen 4-Amino-5-phenylazo-6-hydroxypyrimidin in 150 Yolumenteilen 50 #iger wässriger Ameisensäure "besteht, wird unter Verwendung einer Bleiplatte als Kathode ( Oberfläche 27,0 cm² 3β 150 Yolumenteile Flüssigkeit ) und einer Kohlenstoffplatte als Kathode mit einer Stromdichte von 50-60 Α/άΰΓ "bei einer Temperatur von 90 - 105° C (

unter Rühren solange elektrolytisch reduziert, "bis die Farbe des Ausgangsmaterials verschwunden und die Suspension-klar geworden ist, was nach etwa 2,5 Stun-■"-' ääh äeic Fall ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch e*twa 8"Stunden auf Rückfluss temperatur erhitzt* Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird im Vakuum auf, ■ ^:50·^;ϋί^90^; Volumehteile eingeengt· Das Konzentrat wird in 200'- 300 Yolumenteile Wasser eingegossen, und das Gemisch wird in heissem Zustand filtriert· Das ^Filträt-Ttfirct mit Aktivkohle behandelt, auf ein Volumen von 50 - 70 Volumenteilen eingeengt und zu__m AblEonlela-Stehengelassen«, Die erhaltene weis se Abscheidimg wird abfiltriertο Ausbeute an Hypoxanthini 2_#5 Gewichtsteile * Elementaranalyse: Berechnet für G₅H₄N₄O: C 44,12; H 2,96; IT 41,17; Gefunden: 0 44_f36; H 3,05; N 41,3%

9 09813/1505 . Beispiel 2

Beispiel 2 "

Eine Kathodenflüssigkeit, die 5,5 Gewichts-· teile 4-Amino-5phenylazo-6-hydroxypyriiid.din in einem Gemisch aus 150 Volumenteilen 90 ..^iger Ameisensäure und 50 Volumenteilen Formamid suspendiert enthält, wird unter Verwendung einer Bleiplatte als Kathode ( Oberfläche: 27j*O cm² je 150 Volumenteile Flüssigkeit )t einer Kohlenstoffplatte als Anode, einer Stromdichte von 50 - 60 A/dm und einer lempiatur von 90 - 105° C unter Rühren etwa 2,5 - 3 Stunden elektrolytisch reduziert·

Die erhaltene klare Lösung wird unter Abdestillieren der niedrigsiedenden Fraktionen erhitzt und sodann etwa 1 Stunde bei 165 - 170° C gehalten. Das erhaltene dunkelbraune Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf 10 - 20 Volumenteile eingeengt und das Konzentrat in 200 - 300 Volumenteile Wasser einge-. gössen· Sodann wird in heissem Zustand filtriert. Das Filtrat wird in heiseem Z-ustand mit Aktivkohle behandelt; auf 50 - 70 Volumenteile eingeengt und zum Abkühlen über Kaoht etehen gelassen» Die erhaltene grauweisee Abscheidung wird abfiltriert· Ausbeute an Kypoxanthin: 2,9 Gewichtsteile.

Beispiel 3

Eine Kathodenflüesigkeit, die 5,4-Gewichts-

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teile

teile 4₉6-BtaÜBO»5-pbenylaaopyrimldi& in einem Geaisojt aus ISO Volumenteilen 90 ^iger im eisensäur β und 50 Voluaenteilen formamid suspendiert enthält, wiBd wie ia Btiapiel 2 beschrieben unter Verwendung einer Bltiplatte ale Kathode C Oberfläche % 27_f0 cm² je 200 Volunenteile Flüssigkeit ) und einer KohlenatofJTplatte als Anode elektrolysiert_f wobei 2_t7 Gewicht st eil θ freies Adenin erhalten werden. KL ementaranaly s e ι

Berechnet für C₅H₅N₅: C 44,44$ H 3,73} N 51,83* ßefundeniC 44,64? H 3t96j N 51,98.

Beispiel 4

line Kathodenflüssigkeit, die 5,8 öewic-htsteile 4-Aeino-6-hydroxy-5-(pr-methylphenylazo)-pyr±midin in einem Gemisch aus 7,5 Gewichtsteilen natriumcarbonat, 150 Yolumenteilen 90 Seiger Ameiseniäure und 50 Volumenteilen formamid suspendiert enthält, wird gerührt und unter Verwendung einer Quecksilber- "

kathode ( Oberflächet 88,5 cm² je 200 Volumenteile flüssigkeit ), eines dicken Platindrahtes als Anode, einer Anodtnlösung, die 2,5 Gewiohttttilt latriUM-oarbonat in 25 Volumenteilen Wasser enthält uni sieh in einem poröaen Zylinder befindet, einer elektrischen Stroadiohte τοη 0,8 - 1,5 A/dm² und einer Htktrolyat-

BAD ORIGINA\. 909813/1506 ttmperatur

temperatur ven 90 - XO5° O 3*0 - 3»5 Stunden elelctrolytisch reduziert· Nach, weiterer Behandlung wie unter Beispiel 2 werden 2,5 $e«iohtsteile freies Hypoxanthin erhalten.

Beispiel 5

Eine Suspension von 5»5 Gewichtsteilen 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-phenylazopyriiiiidin wird wie in Beispiel 2 umter Verwendung einer Bleiplatte als Kathode ( Oberfläche* 27,0 cm² ^e 150 VoIumenteile !Flüssigkeit ) und einer Kohlenstoffplatte als Anode elektrolyaiert, wobei 2,9 Gewichteteile freies Guanin erhalten werden.
Elementaranalyse:

Berechnet für C₅H₅Ii₅Oj C 39,73; H 3,33; N 46,34; Gefunden» C 39»95; H 3»53J H 46,70.

Beispiel 6

Eint ta-thodenflüesigkei-t, die 5,5 Gewichtateile 2,4-Dia*ino-6--hyäroxy~5-(p~nitrophenylazo)-pyrimidin in einem Geaiech au· 7,5 Gewichteteilen latriuMarbonnt, 150 T«lumtntoil«n 90 5Uger ietieen- iäure VAd 50 Yolueenttiltn foraaeid tuependiert enthält, wird uBttr Verwendunf einer Qutekiiltotrkathodt ( Oberfläch·! 38,5 cm² i» 200 TelueenteUt

BAD ORIGINAL — _t/

909813/1505 eine«

-ii- H45986 κ 572

eines dicken Platindrahtee als Anode, einer Anodenlösung, die 2,5 Gewichtsteile Natriumcarbonat in 25 Volumenteilen Wasser enthält und sich in einem porösen Zylinder "befindet, einer Stromdichte von 1-3 j A/dm und einer Blektrolysetemperatur von 90 - 105° O !

2*5 - 3,5 Stunden unter Rühren elektrolytisch redusiert» Nach weiterer Behandlung wie unter Beispiel 2 werden 2*7 Q-ewiohtsteile freies Guanin erhalten.

Beispiel 7 *

Sine Kathodenflüssigkeit, die aus einer Suspension von 2,4 G-ewicht st eilen 4»6-Diamino-»5-(e-methoxyphenylazo)-i-yrimidin in einem Gemisch aus 150 Tolumenteilen 90 #iger Ameisensäure und 50 Volumenteilen Formamid besteht, wird unter Rühren und unter Verwendung einer Kupferplatte als Kathode ( Oberfläche» 36,0 cm² ^e 200 Volumenteile H-UBBIgkeit ) und eines Platindrahtes als Anode mit einer Kath'o den stromdichte von 30 Bis 40 A/dm bei einer f

Temperatur von 90 - 105° 0 elektrolytisch reduziert· Nach weiterer Behandlung wie in Beispiel 2 werden 0,8 - 1,0 Gewichtsteile Adenin erhalten.

Beispiel 8

Eine Kathodenflüssigkeit, die 5,5 Gewichts-

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- 12 - 1U5986 κ 572 ■ -i

teilt 4-^eino-6-hydroxy-5-phenyla2iopyriBidin in 200 Volumenteilen Θ0 jilger Ameisensäure enthält, wird unter Eühren und unter Verwendung einer Bleiplatte ale Kathode ( Oberfläche t 27,0 o* Je 200 Volumenteil· Flüssigkeit ) und einer Kohlenetoffplatte als Anode mit einer Stromdichte von 55 - 60 A/dm etwa 2,0 * 3,0 Stunden bei einer lemperatur von 90 - 105° 0 reduziert· Das erhaltene Reaktion·- gemiaoh wird erhitzt» um 130 - 150 Volumenteile tfaseer und Ate ie en säure abeudeetillieren, alt 50 Volueenteilen Formamid rersetet und etwa 2 Stunden auf RüokfluöBtemperatur erhitzt» Das Reaktionsgeeiacli wird i» Takuum eingeengt und wie in Beispiel 2 weiterbehandlt, wobei 2»6 öewiohteteile Bypoxanthin erhalten werden.

"Die folgenden Terbindungen ergaben bei der Behandlung naoh den Verfahren des vorliegenden Beispiels die feig enden entsprechenden Purinderirate in ier angegebentn Ausbeutet

(1) Xsoguanin aus 4>6-Iliamino-2-h7droxy-5~phenyla2opyrieidin (Ausbeutet 61 t)·

(2) 2,6-Diejainopurin aus 2,4,6-TriaBiino-5-phenylazopyrimidin (Ausbeutet Θ0 ?t).

(3) 2-Aminopurin aus 2,4-Diamlno-5-phenylazopyriiii-din (Ausbeutet 73 Ji) ♦

(4) 2-Diäthylaeinopurin aus 4-Aeino-2-diäthylaiiino-5-piitnylaBopyri*idin (Ausbeutet 75 Jt).

BAD ORIGINAL" Λ-

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(5) a-Äf»hyl)iyiW3ian1bin au· 4-i»ino-6~bydroxy-2-. ^Wfchyl-3-phtxiylaiosyrimidin ( Ausbeutet 76 Jf)·

au« 4-

y (Aualjeutai 71

(7f iö-Aeilie^-w^hylpurin aus a^-DiaBi

5-»pJujiylMoiyrimidin (JLuebeütei 74 (β) 2*ÄfT<3aptoian-Wiin au· 4~i*ina-6

ea»t«-.|#>h*JiylMopyri»ldiii (Auibeuiiei 75 + )♦

(9) a^Ätjreap-loadeaiii aus 416-BiiÄLno-2-*eroapi!o~3-pÄ«jiylaaopyyimidin (Ausbeu-feei 80 i) ·

(ία) 2-Jlt1(hylmeroap1ioadeDin aus 4|6-I>iaMino>-2-ii#-fcbyl-Äeroarfco-5-phenylaaopyriBiiain (Ausbea1r«t 79

(IX) 2-ĻthylfUajiin aus 2,4-Dlanino-3,6-dihydro-3-

»e"bhyl-6-oio-3-phenylaaopyrljiidin. (Ausbeute| Θ1 jt) ·

aue 4-

din ( Auebeutet 72 £)·

(13) Hyponaathin aus 4-Amino-6-hydroiy-5-(2·,4'|5'« tri»etliyl]i4iejsylaze)-pyrieidiji (Ausbeutet 73 J*)

(14) Adenin aus 4»6-Diajiino-5-(3^t ,S'-dimitltylplieijylaae)-pyri»idlii (Ausbeutet 76 f).

(19) Guanin aus 2,4-Dia»lno-6-hydroxy-5-(p-iulfophenylaao)-pyrimidin (Ausbeutet 73 fi)·

(16) Hypoxan-fehin aus 4-i»ino-5-(2^l _I4^l-dichlorphenylazo)--€-hydroxy5yrieidin (Ausbeutet 7Θ )t).

808813/1505

111)

BAD

-14 - U45986 * 372

/ ■

(1?) Guanin au« 5-(p~Oarfcoxypbt*ylaaa)~2t4-diaÄino·

Θ0

BAD ORSQiM

Patentannprüoh·

Claims (1)

1. U45986

   £ 572

   Patentansprücheι

   10 Verfahren aur Herstellung von Burinderivaten duroh Reduktion eines 4-Aalno-5-arylazo· pyrimidine der allgemeinen formel

   ηΛ/

   909813/1505

   oder

   BAD ORIGtN^L

   ¹ 'eue Untertegen iah. 7 s ι ai*. 2 νγ. ι satz 3 α« Anderunoag«. ν. 4.9. me

   K 572

   (E₁J_n

   worin I₁ und Y₁ unabhängig voneinander H, niedere Alkylreste_t -OK₉ -Hl₂, niedere Mono- oder Di-alkylaminoreste, niedere Alkylmercaptoreste oder -SH und Ι« und Y₂ unabhängig voneinander «HK₉ *0 oder »S bedeuten} R₁ H , eine niedere Alkyl-» Hydroxyl- oder niedere Alkexygruppe» eim Halogenatom oder eine Fitro-, BuIfo- oder Carboxylgruppe iat( B₂ und H-unabhängig voneinander niedere Alkyl gruppen sind? und no, I₉ 2 oder 3 bedeutet* wobei jedoch höchstens einer der Subatituenten X^ und T₁ -OH bedeutet) and iKidazolringschlussi dadurch gekennzeichnet» dass man die Reduktion elektrolytisch und tusanmen mit dem ImidazolringschlusB in einem Elektrolyten^ der Ameieensäure enthält, durchführt, ohne die Zwiechenprodukte siz. isolierem.

   2· Terfahren nach Anspruch I₉ dadurch "gekennzeichnet, dass 4^Mimitto-5«phenylazo-6-hydroxy-> pyrimidin der elektroIytischen Reduktion in wässriger

   BAD OS

   9098 1 3/ 15t) 5

   Ameisensäure

   UA5986 κ 572

   Ameisensäure als KLektriyten unterworfen wird, und das» »an dft· erhalten· Hyp ox ent hin au· den Reaktion·- ge»ieeb ieolierii.

   3· Terfahren naoh Anepruoh I₉ dadurch gekenn»eiohnet , dass 4-A*lno-5-phenylaao«-6.-hydroxyjtrrieidin der el ek tr ο Iy tischen Reduktion in einen XLektrolyten, der au· wässrige* Ameisensäure und VormavLd lieeteht, unterworfen wird, und dass man das er haltene Hypoxanthin au· dem Heaktionegemiaah iioliert.

   4» Terfahren nach Aaepruoh 1, dadurch gekennaeiohnet, dass man 4,6-Diamino-5-phenylaaojyri-KLdAn in einem KLektrolyten, der au· wässriger iseiseneäure und Jorniamid lseeteht, der elelrtrolytisohen _t Reduktion unterwirft umd das erhaltene Adenin aus dem HeaktionageaiBoh isoliert«

   5· Terfahren. naoh Anspruch 1, dadurch gekennaeiohnet, dass »an 4-Amino-6-hydroxy-5-(p-»ethylphenylaao)-pyri»idin in wässriger Ameisensäure als Blektrolyten der elektrolytlsohen Reduktion unterwirft and da· erhaltene Hypoxanthin aus dem Reaktion·- geaieoh isoliert.

   6i Terfahren naoh Anspruch 1, dadurch ge-

   kenn»»lohnet, 908813/1506 bad ORIGINAL

   H45986 κ 572

   ktnnaeiohnet, dass man 2,4-Diamino-6-hydroxy-5-phenyl azοpyriuidin in einem Hiektrolyten, der au· wässriger Ameisensäure und forxaaid te steht, der elektrolytiechen Reduktion unterwirft und das erhaltene guanin aus de» Reaktionsgeiiison isoliert·

   *■-

   7. Yerf ahren nach Ansprudh 1» dadurch gekennzeichnet, dass man 2_f4-Diaaino-6-hydroxy-5-(p-nitrophenylazo)-5yrimidin in einem Elektrolyten, der aus wässriger imeisensäure und Itarmanid Gesteht, der eXektrolytischen Reduktion unterwirft und das erhaltene Guanin aus dem Reaktionsgemische isoliert«

   8. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet ₉ dass man 4»6-Diaminö-5-(o-metiioxyplienylazo)-pyriiaidin in einem Elektrolyt en, der aus wässriger Ameisensäure und formamid "besteht, der elektrolytisehen Reduktion unterwirft und das erhaltene Guanin aus dem Reaktionegemisoh isoliert·

   BAD ORIQ «MAL

   .9088137 151)5