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Verfahren zur Herstellung hydrierter 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure,
deren Homologe und Salzen dieser Säuren. Es wurde gefunden, daß man zu neuen, therapeutisch
wertvollen Produkten gelangt, wenn man die 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure oder deren
im Chinolinrcst durch Alkyl- oder Alkoxylgruppen substituierten Derivate mit Reduktionsmitteln
behandelt.
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Zur Herstellung können sowohl saure und alkalische Reduktionsmittel
als auch elektrochemische Reduktionsmethoden angewandt werden, z. B. Zinn und Salzsäure,
Zink oder Eisen und Säuren, ferner Zink und Natronlauge, Natriumamalgam, weiter
elektrochemische Reduktion an einer Quecksilberkathode.
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Auf diese Weise erhält man eine 2-Phenyltetrahydrochinolin-4-carbonsäure
- bzw. ihre Alkyl- und Alkoxylderivate, die in üblicher Weise aus den Reduktionsgemischen
gewonnen werden.
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Die neuen Verbindungen sind in Wasser schwer löslich, in Alkohol wie
in Benzol sind sie leichter löslich als die Ausgangsstoffe. Sie bilden leicht lösliche
Älkali- und schwer lösliche Erdalkalisalze, die sich nach bekannten Methoden herstellen
"lassen. Im Gegensatze zu den widerlich bitter und kratzend schmeckenden Alkalisalzen
der 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure sind die Alkalisalze der Hydroverbindungen geschmacklos,
wodurch ihre therapeutische Anwendung ermöglicht wird.
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Die Phenyltetrahydroclrinolincarbonsäuren lösen sich in verdünnten
Säuren leichter als die entsprechenden Ausgangsstoffe und bilden schwer lösliche
Nitrosoderivate. Sie lassen sich nach den üblichen Methoden in Acetylverbindungen
überführen.
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Bezüglich der therapeutischen Wirksamkeit ist zu bemerken, daß die
hydrierten Körper harnsäureausscheidend und temperaturherabsetzend wirken. Der Harn
zeigt nach Einnahme der Tetrahydro-2-phenylchinolin-4-carbonsäure die gleichen Reaktionen
wie nach Verabreichung der 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure ; er gibt sowohl Gelbfärbung
mit konzentrierter Salzsäure als auch mit Phosphorwolframsäure.
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Gegenüber den bekannten hydrierten Chinolinderivaten, wie z. B. Kairin,
Thallin, Kairolin und anderen (vgl. Patentschriften 24317, 29123, 30426, 42871)
zeigen die nach vorliegendem Verfahren hergestellten Verbindungen in therapeutischer
Hinsicht den Unterschied, daß sie in viel geringerem Maße die Körpertemperatur herabsetzen
und die plötzliche, Schüttelfrost erzeugende Wirkung der bekannten Verbindungen
nicht aufweisen.
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Von den nach den Verfahren der Patentschriften 252643, 261o28, 2672o9,
287993 und 284233 und der schweizerischen Patentschrift 694o9, erhältlichen Körpern,
die geschmacklose Derivate der 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure darstellen, unterscheiden
sich die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen dadurch, daß
nicht nur die Hydrosäuren selbst geschmacklos sind; sondern auch
deren
leicht lösliche Salze, was für die therapeutische Verwendbarkeit wichtig ist.
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Die 2-Phenyltetrahydrochinolin-4-carbonsäure, ihre Alkyl- und Alkoxylderivate
sowie ihre Salze sollen therapeutischen Zwecken diene. ;_ Beispiel z.
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50 g 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure werden in 300 g
konzentrierter Salzsäure und ioo g Wasser heiß gelöst und in diese Lösung in kleinen
Anteilen Eisenspähne unter Erhitzen eingetragen. Sobald die Eisenspähne aufgebraucht
sind, werden neue hinzugegeben und notfalls weitere Mengen Salzsäure zugesetzt.
Nach etwa fünfstündigem Erhitzen wird mit Wasser verdünnt, mit Scda alkalisch gemacht
und vom Eisenschlamm abfiltriert. Die kalte, alkalische Lösung wird nun mit verdünnter
Salzsäure ausgefällt. Der so erhaltene, weiße Niederschlag wird abfiltriert, ausgewaschen
und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Die 2-Phenyltetrahydrochinolin-4-carbonsäure
stellt verfilzte, weiße Nädelchen dar und zeigt einen Schmelzpunkt von etwa 149'C.
Beispiel e.
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5o g 2-Phenylchinolin-4-carbonsäure werden mit 300 g Wasser
angeschlämmt und langsam 2prozentiges Natriumamalgam unter kräftigem Rühren eingetragen.
Man trägt so lange Natriumamalgam in kleinen Anteilen ein, bis eine deutliche Wasserstoffentwicklung
wahrzunehmen ist. Während der Zugabe des Amalgams leitet man einen kräftigen Strom
Kohlensäure durch die Flüssigkeit. Nach beendetem Eintragen rührt man noch kurze
Zeit, trennt die Lösung vom Quecksilber und fällt aus ihr die freie Hydrosäure in
der Kälte mit Salzsäure aus. Man erhält einen weißen Niederschlag, der aus Benzol
umkristallisiert feine, weiße Nädelchen der 2-Phenyltetrahydrochinolin-4-carbonsäure
darstellt, die bei etwa r49' C schmelzen.
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Beispiel 3:
50 g 8- Methoxy-2-phenylchinolin-4-carbonsäure
wer3en mit ioo g Natronlauge von 2i° B6 und 3oo g Wasser bei 6o' C gelöst und langsam
unter Rühren in kleinen Anteilen etwa 6o g Zinkstaub eingetragen. Die Reduktion
ist beendet, wenn eine Probe der Flüssigkeit mit Salzsäure keine Gelbfärbung mehr
zeigt. Nun wird filtriert und das erkaltete Filtrat mit Salzsäure ausgefällt. Der
weiße Niederschlag wird aus Alkohol umkristallisiert und so in Form von weißen Nadeln
erhalten. Die 8-Methoxy-2-phenyl.tetrahydrochinofn-4-carbonsäure hat einen Schmelzpunkt
von 185 bis i86° C. Sie löst sich farblos in Salzsäure im Gegensatz zum Ausgangsstoff,
der sich mit dunkelgelber Farbe in Säuren auflöst.
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Beispiel 4.
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2o g 2-Phenylchinolin-q-carbonsäure werden mittels 2o g Natriumhydroxyd
in 4oo g Wasser gelöst und in ein Gefäß gefüllt, dessen Boden etwa i cm hoch mit
Quecksilber bedeckt ist. In das Gefäß wird eine poröse Tonzelle eingesetzt, die
mit 4 prozentiger Natronlauge gefüllt ist, und zwar wird die Zelle etwas seitlich
angeordnet, so daß sich ein Rührer in dem Glasgefäß betätigen kann. In das Quecksilber
läßt man einen Eisenstab, der mit dem negativen Pol der elektrischen Stromquelle
verbunden ist, eintauchen, während in die Tonzelle eine Kupferelektrode führt, die
mit dem positiven Pol vereinigt ist. Während der Stromzuführung wird die Kathodenflüssigkeit
kräftig gerührt und so lange bei 3 bis 5 Volt elektrolysiert bis eine Probe sich
in Salzsäure sehr leicht und farblos löst. Die Kathodenflüssigkeit wird mit Salzsäure
ausgefällt und der Niederschlag aus Benzol umkristallisiert. Die so erhaltene 2-Phenylteixahydrochinolin-4-carbonsäure
schmilzt bei etwa 14g° C.
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Beispiel s.
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25 g 2-Phenyltetrahydrochinolin-4-carbon säure werden in -i-.o g Wasser
suspendiert und so lange mit einer konzentrierten Lösung von Lithiumhydroxyd versetzt,
bis nur noch eine ganz geringe Menge der Säure ungelöst und die Reaktion neutral
ist. Nun wird filtriert, die klare Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft und bis
zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das Lithiumsalz stellt ein weißes Pulver dar, _
das in Wasser leicht löslich und geschmacklos ist. Sein Gehalt an Lithiumoxyd beträgt
etwa 5,8 Prozent.