DE1593465A1 - Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 3-(2'-Chloraethoxy)-17alpha-aethinyl-17ss-hydroxy-delta?-oestratrien - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 3-(2'-Chloraethoxy)-17alpha-aethinyl-17ss-hydroxy-delta?-oestratrien

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DE1593465A1
DE1593465A1 DE19661593465 DE1593465A DE1593465A1 DE 1593465 A1 DE1593465 A1 DE 1593465A1 DE 19661593465 DE19661593465 DE 19661593465 DE 1593465 A DE1593465 A DE 1593465A DE 1593465 A1 DE1593465 A1 DE 1593465A1
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DE
Germany
Prior art keywords
hydroxy
ethynyl
chloroethoxy
preparation
new compound
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Pending
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DE19661593465
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English (en)
Inventor
Franco Mancini
Roberto Sciaky
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmaceutici Italia SpA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

PAJENTAN..'AUE PROF.DR.ÜÄ.J.RE.iSlOTTER
DPu-INO. W. EDNTE MÖNCHEN 15. HAYDNSTRASSI ·
Münohen, den 23.November 1966 M/8445
"SOGIETA1 FARMACEÜTICI ITALIA" IH MAILAND (ITALIEN)
zur Herstellung ά&κ neuen Varbindung 3«(2l=>Chior.?ifchosi.y)· <* -äthlnyl« 1713 -hydroxy.A1»3»5(10)-öetratrien
άακ vor3.i©s©nden Exilndmig IbZ «in V& Eilt* Her stellung deo neu©n 3-(2l-ChloE>Uthi.'wy)»17ei »äfthinyl-17/ϊ» hydBCHsy-Δ · fi> ° "öflts*teie»B dex- Formal
Ci-CH2-CH2O
OH
c— C « CH
009830/1897
BAD ORIGINAL
COPY
Di© ©x'fisssfiuagsgesaäß b©£'S8«ßt©iiöBde ?e»bieiütmg kann ütmk atgrkcm ößKrögsöiSKi Wirkung al», ovulatipnshsiäsjaandisa Missal soweni its der Hum£»f:herapi@ s wo ßis besonders aus öralozi VeL'&b reiehung geeignet iö£f als auch in d@r '/etarliiartbasepl® baHoni κ«!? Geachleehtsfcirlebsanroguüg b®i wsibllchea HaUStI-QK1SK iii?.d als Hilf emit l'®l bei der Behandlung vor g^tylesen Xnf8kt:i(ruQv.i d©r ?v©i Lieh®» Gs3ehi®etofc80J?gaüiä giützlieh aKga^oadeS wajcdesi,-Das ©jcfindungsgeffläß© Verfahs:®«!^ d@ae®u Sin55®'i.hö:it:©iit im
daß die Auegangflvorbindutig 17«
3si7[^°diol zttQZBü mit öin^s: gö©igti(sC©r»
satst wis*de weraoi: als d^?.'ch ifeDs®ts«r.s mit einem Sulf ehlo?:id und hierauf mti: Lithiumehlorid in das
Insbesondere wi.£d'das 17c/ «Xt
diol in ©in@r Loeuag ©1ϊϊ©8
odes Lif:biwsDr. in ί:β£ΰ1££<&Β Al.kohöl mit; iHEgos^ßsto 9©r ReagsaeübeiiachuS wird änsoh 'Zvjmts, ^äoß Alkalilaug© s©K8®tät5 worauf die sieb g©bili!ö&a ^ un>3 dwEeeh UiskrieirallisiersEi ©«3 oinem gasign wi© -Höfchasssi,, Ä'chylMi:"ass:„ As©'coa odssr- aus Hisehungen aalt PatrsoiJtlisr, ZykLohesan, Chlorofogrsi. odse Msi-i..
chi. ok. id
0 0 9 8 3 0/1897
BAD ORIGINAL
Chlorid uaikriQtslily.lofi; οάω: durch Ch?üä<stogt%iph:.s ve.Itsj: gV reinigt: wird -
Diis -gewoanene. 3--(2-|«liyöro3ry«ät:hoKy)-17c< ·· äohii-'.yl-· Uß-
ι -ι 5-ΜγΛ
yiA * * ^" '-tctrateien» in PyridiK ortc-jr i
y iu
roiförm gelöstf w.U*d mit atm-si S
BensolsuLfoc^ und £«Toiuol8w!/£öa3tttrrecW»c-3i:id bsi. ©inas: zvischeti -«ΙΟ und -i-30°G uingeoetriit:, bkich Zuz-tz von
ßer wird aa πψΐ: oinea gecignoteei Löeupy3isli:t:r;l ext^ahiiür c die voveini^ten .-urizügO-werd&n unt*iv v-sziji-n&psty.; Druck
iti »inesa polaren Lösuns;£itiS.tfeli wi©' eineaj ni«i.-:i^_n nl ipnr.t'.rc\tmi
fitr, Rüclcfluß ©rhitat" v?ii:d, Die. LSoULg virc'i auf ein, ■ ?olwffien eiaßiGi'igt, uiit Uassesr versefst -und. aiit siucn -,je·-·
OiTseniÄCh'&n Lösungcmitrtai csi^rÄhiei:«,- ^g- -U\c'S V.->vä*iinpii:r Aucsüge bintöirbZiöbcnG Rückßtsnd wii:d
oin iitit Potrulafchoi-^ Zyklohßsanj' Ghlorofosra oeer Miiu'iylonelil.OL-id$ oam clurcli Chs-'cr^etosröpliie weites1- gareinifji'
Die efffii3i3.u»sPö*5n!ä& berg^atell-te Ve-L-binduos ict \?(»iF und kristiiliin und La ÄtihyleectaS odor in dilorbaltig-in Löeunc;ccj.t.:&ln, wie cailoroiöi'ifij Heth^loBctilorid und dsl. lÖElieh.
trieii wcict ©ims ataskis l^ti ti.*.eiv. «ubkutancs: als auch mieli ox&lz-e Vor
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auf c Insbesondere seigt ©s einen laEigwrlEkcnden E£i'@kfcs dessen Dauer im Verhältnis su d@s ^erebfolgfcen Dosis steht, obgleich sein© 17 ρ«ständig« Hydroxygrugpe niehfc mit: einer langkettigen Fett saus?© verestert ieto
Wie all© östrogene w©iat das Esfindungspretlukfc anti« gonadotrop® imd oviilsfciordSheniiaeRde Wirkung aufo
Dl6i5ö WIskuRge&i ijuffden unt@r@ueht usid saait dem Standard 17es -Ätblnyl-Δ1»3·5^10^-6efretrlen-3, Πβ «dioi verglichen.
Bei dieaeTB Vergleich weist: dee esfiftdiragsgemäß heegeetellte
A1*3f
ähwiiehe Wi^lmng bei orale? Verabfolguns auf und eieb uuisch bößaadöra langd&uösnde Wirksaiaksit nach
Verabreichung ©«·» Bei ezrales? Vasabr©ichung ver« liert die Verbinduag ihra Hi£*ksarokeit nicht:? wie ©s lieh bei detr Untersuchung mancher iisskoiKniictier Verbindungen Öfters aeigt, sondere die Hirkiaag yehoint «ogar verstärkt zu werden.
Bie cSstrogeti© ifitltung wurde an geechlechtsreifen kastrierten weibliehen Ratten nach einmaliger Dar^sicbung untersucht. Die Verliornung äer Sclitsidenepltiieiieii unter dem Einfluß der untersuchten Verbindung esmbgllGht alo aytologisehe Beurteilung dee ÖBtsoQQnoff&kt&a aus «i©s Scheidenabetrich*
In Tabelle I wurde diese Wirkung, wenn positiv, mit einem + und, wenn «sgativf; Kit ©inein eZeiehen aufgeführte In Tebell© 1 sind die erhaitanen Ergebnisse aufgezeichnete
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BAD ORIGINAL
Ö StSO
gene Wirkung
Die kleidet® wirksam®' Bosis (Afe&ües«ng Μ1Θ >
effektiv© Dosis) ist diei@Eiig@.M®ag© &@κ Bkti.\*®n Substanz, die bei 2 ·ψοά 3'babaiüäelten Ti@s©a eine psro^cesfceue Phss®. am Sebeidesi«
oäesr bei 1 voa 3 Tieg®o aum Votlöeetrue führt. Wie aus <5©n Angaben des Tabelle 1 be£V0Eg©ht, ist das
3«(Chto*at:hc«y)*»17e< -*äibinyiim abeoluteti Aueißaß w©nig©c
als di© Vergl^ichsvairbinduiag 17 <x *.Ktbinyl« A1 ·3
3etrat*rien-3,l7Yä-diolt wann es subkutan vesiabfolgt
9830/189
O 6 U» " " "
was aus d®£ Dosis von 3^ug im Vergleich-asu der Dosis von 0,3yüg der Vergleiche aubßfcsms ©Koishtlieh ist, Ea löst hingegen naeh orales Darreichung (die kleinst® wirksam© Dosia -.MED - für beide Substanzen a 3^ug) dia gleiche Wirkung au» vle die bitadung 17 Ä-Xthinyl-Ale3*5^lo^.öat:iretarlen-3>17/3 allea wird darauf hingewiesen, daß daß ©rfiHdungßgeaiäS stellte 3w(2 (oOilos:äthox7)-17of -Sthinyl«17 /S-hydroasy-A ©toen verlängerten Wisrfcungseffakt naeti subkutanes?
g aaf^aist, des· all©sdings im VerbälfeRis su das1" v©?» Dosi.s st@hi:,> Bai subkustamjs Veff^beeichußig des? gi®ieh©n ßoais weist di© Erf indungssubetsns .©in© HSehs1 auf als die
Di®
weiblichen Ratten mit s©g©lmäSissai Zyklus bai tligliehei? Ves?abfolgung üb©£ dia Daues? ©iaas Gasarafcg^lua untersucht„ to V©r« suehsesid® wjrdQB di© Pallopischon Tuben ujitassucht: uad eventuell ." Si®? "segietrisriSo Bas esfiiidungageiiiä©
weist ein© gute ovule^i'öashQEassnd© Wirkung naeb oder o^filss Vsrabfolgung s«f9 besonders jedoch böi
mrEoicfeungsarts Did Ätigabsn der exparimentellen Er« gsbaisae wurden' in Tab®li@ 2 engsgabeii und. selehnsn die ■ "ers©ehn©te EDe0 für dl© erflndungsgeaiäß erhaltene Verbindung und für V©iigl@ich8v©rbindung iiaeb subkutaner und oraler Darreichung
009830/1897 BAD ORIGINAL
Tabelle
Verbindung Darrolehimge«
art		 ED50 (/Ug)
3-< 2 · -Chloräthoxy)-
hydroxy Δ1»"3»" 1O)„
östxatrien 		subkutan
oral 		7295 .
29,5
■l7rt-JtthtajrUAl»^5tlO)-
Sstratr1·η-3 s 17/1» -diol 		subkutan
oral 		0,37
30
Die 50 %ige Wirkungsdosi» (Abkürzung; ED50* effektive Dosis 50) ist diejenige Dosis, die bei 50 % der- behandelten Tiere den erwünschten Effekt auslöst.
Die Gonadotropinh<wmende Wirkung wuirde jnit Hilfe der sogenannten nP&r*bloe«technlkt1 an infantilem Ratten unterflucht (kastriertes Männchen - intsktes Weibchen). Daß 3^(2*» Chioräthoacy)°17 Oi*ätbinyl-17 β «-hydrcxy^ Al>3*5'1O' ergab ein· EDe0 ■ 0,64 vUg/Tag bei cubkutaaes und eine ^0 0,9 /Ug/Tag bei oraler Verabfolgung,
AMf^^ veterinärmedizinischem Gebiet ist daa erfindungegesRäß hergestellte 3«(2l-Chloräthojsy)-l7o{ »äthi^llri-17/3ohydroac3f« Aι*3»5^l0^-östratrien in solchen Fällen indiziertj, wo das weiblieh· Haustier eine sexuelle Stimulation auf Grund unge= nügender EmShrung, funktioneUer Vethältnisse oder individueller Üracchen benötigt* Ajsßerdfun karA as fessolgreich bai den ver« Formon des Metritis, Eadomet:sitis, Pyoaatritie
009830/1897
BAD ORIGINAL
bei welchen eiti^ Wiederasnregung des K.rai£leuf®s des eeschlechtsoiTäariCö oder dl® Ausstoßung pathologiechen Materials auo d©r Gebärmutter erforderlich ißt»
2u dem gleichen Zweck kann das Erf itidtmgsprodukt bist Tiaren» die an einer eitrigen Metritis leiden, während der Brunst ver~ wandet W3cdene
Bas folgend® Seispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken,
BEISPIELS 3?(2ΌΟ>1<ΐΓ«^0Βητ)>17«.8^1ην1-17Λ »hydroxy.Δ*>3»5(10>-Satyafecien
Zu einer Lösung von 80 mg Natrium in 10 ml t:ert.Amylalkohol vet den O8S g Äfchinylöstrsdiol tind 1,6 g Garbonaäuradiäthylestes1 hinzugefügt und die so gewonnene Mischung wird 90 roin unter Rühren ara Rückfluß erhitzt., Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 50 ml einer 5n NaOH=Lösung.äugetropft und die Mischung wird 15 min .g©-- Eüb:-:f:,. Kierauf wird sie dreitsal lait Xthylacefcat e^tsrahiercj die organischen Auasüge vardea bla zur neutralen- Reaktion gewascherxj, übe?: vaeterfreiism Natffiumgtilfat: getcocktiet und unter vermindertem Druck zw: Trockene eingedampft;· Der mit Aceton-Petroläthor aufgenommene lücketand argibt 0,4.g 3-(2'-lTydroasyäthci«y)-l7e<-äthlnyl· l7/S-hyäsroxy-'Ä1*3t5^lO^-ö*tratj:ien5- Fp 170 » 1730C^
1,6 g diese« Produktes werden in 2.5 ml wasserfreiem Pyridin' gelost» DIq Lösung wird mit Eis gekühlts mit 1,2 ml MesylehXorisä
\ffsraet2t und dann über Rächt bei O0C ßich oelbat übec-Die Miecbung vird dann in aiskalt;®s_Waßä©r geschüttet i
00983Q/189 7
■ Λ;.-; BAD
9 « ■ ' ■.
mit: 'Metrhylencfo-lo.vid. ezitz&hieE'c, bis :wt: itewusaiifcat mit
imd übea? waseöE'feaica Möt2?:LusEiaa;Li'.Ät getrocknet;* £ r.®! wi'i'ä unter veKBiiKidesitiSin X-:ciiek abgedatapft v»ßd ■ Sücksiand (1»9 g). wird iß J.20 ral JscyiOsanöl s®löat:e' Biese Lösu mit 5 $ Liebiumehlorii vorsotai, S SltisAclsn am RückiMüßi ©e1-, darm auf. ein kletaes Voiura©«'iKowseiitsrleri:,, ia Wassäsf:-awf .uaid ffiit Xtbyta^ets'S öxtrahie&'t ο-. De» ©rgaaiseh© Auaaisg Was sei' bis zur WeuES'ailtäi: ge^aöGfee-ia uisd J.jb "Vakuusj aus? el2i|5©dasapfto Da«: in Böasscl gslöa^a Eückstand wird sb 40 % FiOS1ISiI 30 : 60 Mesh (aktivisa'Sas -14ag!a©3i«iM0l3Lifeet) -eiobai mit ChlcxOfoma ©lui^st mrd& Dl® Elua'ce j aingedanapf t. und «äas Eüekstaiid si*»--Ac
'SthinyL«l7]% »hydärcay-A^* · - 0^«öatsat:i:i«n wesclea FpJ 143 ο 147OC;
009830/1897
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. "SOCIETA1 FAHMACEUTICI ITALIA» IN
    (ITALIEN)
    Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 3»(2* Chloräthoxy)-17<x »ätbinyl~l7 fi-hydroxy«= Δ1»3* der Formel
    ClCE
    dadurch gekennzeichnet$ daß 17 <x-Äthinyl= üi*3 3s17^°diol mit Koblensäurediätbylösier in S-C
    17o< oäthinyl-17/3 -hydroxy- Λ193*5^lO)-3stratrien übaegeführt und Iststeres mit einem Sulfomsäuraclilorid umgesetzt wird, worauf
    das erhaltene Steroylsulfonat mittels Lithiumchlorid in das er° > Anseht© 3»(2»-Chioräth03iy)=l7 ei «äthinyl»17/3 «hydroxy.. £j»3 östratrien übergeführt wird, des in an eich bekannter Weise
    isoliert und gereinigt wird,
    009830/1897
    BAD
DE19661593465 1965-11-29 1966-11-24 Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung 3-(2'-Chloraethoxy)-17alpha-aethinyl-17ss-hydroxy-delta?-oestratrien Pending DE1593465A1 (de)

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IT1998566 1966-07-08

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GB1100900A (en) 1968-01-24
BR6684878D0 (pt) 1973-12-18
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NL6616084A (de) 1967-05-30
SE303131B (de) 1968-08-19
BE690339A (de) 1967-05-29

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