DE1089771B

DE1089771B - Verfahren zur Herstellung von coccidiostatisch wirksamen 5-Nitrofurfurol-N-acyl-alkylhydrazonen

Info

Publication number: DE1089771B
Application number: DEN16852A
Authority: DE
Inventors: Michael P Natt
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1958-06-24
Filing date: 1959-06-16
Publication date: 1960-09-29

Description

Verfahren zur Herstellung von coccidiostatisch wirksamen 5-Nitrofurfurol-N-acyl-alkylhydrazonen Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 5-Nitrofurfurol-N-acyl-alkylhydrazone der Formel in der R einen Methyl- oder Äthylrest und Reinen Acetyl- oder Butyrylrest bedeutet.
Es wurde gefunden, daß diese neuen Verbindungen hervorragende Coccidiostatica darstellen. Die Coccidiose ist eine weitverbreitete Kükenkrankheit, die durch Protozoen der species Eimeria verursacht wird. Besonders schwere und oft tödlich verlaufende Infektionen werden durch die sich im Kükendarm ansiedelnde Eimeria tenella hervorgerufen; hier kann es infolge der Entstehung von Rissen in der Darmschleimhaut zu sehr widerwärtigen Darmblutungen kommen. Die Krankheits- bzw. Sterblichkeitsfälle, die bei- Nichtbehandlung dieser Infektionen auftreten, stellen schwerwiegende wirtschaftliche Verluste dar.
In den letzten Jahren sind verschiedene Coccidiostatica entwickelt woIden, die aber alle mit irgendwelchen Nachteilen behaftet sind. Bei der Coccidiosebekämpfung sind nämlich folgende Faktoren zu berücksichtigen: Ein Coccidiostaticum muß eine ausgezeichnete Wirksamkeit und gleichzeitig eine niedrige Toxizität aufweisen, so daß auch schwerste Infektionen wirksam bekämpft werden können, ohne daß Nebenwirkungen zu befürchten sind; bei Verabreichung eines mit einem solchen Coccidiostaticum vermischten Futters muß eine gute Futterverwertung gewährleistet sein; es dürfen keine schädlichen Wirkungen auf die Eierproduktion und die Brutlust der Hühner eintreten; die Entstehung von resistenten Eimeria-Mutanten bzw. die Entwicklung einer natürlichen Immunität gegen das Coccidiostaticum sollte verhindert werden, und schließlich muß das Coccidiosemittel so billig sein, daß die Behandlung wirtschaftlich ist.
Die neuen Verbindungen sind praktisch nicht toxisch; bei Verabreichung der wirksamen Dosen werden sie von den Tieren ausgezeichnet vertragen, auch wenn die Behandlung sich über längere Zeiträume erstreckt. Ferner läßt sich eine günstige Beeinflussung des Wachstums und der Entwicklung der Küken beobachten. Außerdem sind die neuen Nitrofuranderivate relativ billig.
Die Verabreichung der neuen Coccidiostatica erfolgt durch einfaches Vermischen mit dem üblichen Futter.
Man kann auch Vormischungen herstellen, die 1 bis 250in des Wirkstoffes enthalten und dem Kükenfutter in dem Maße beigemischt werden, daß es im Endeffekt 0,003 bis 0,02 0/o des Wirkstoffes enthält. Für die Coccidioseprophylaxe genügt bereits eine tägliche Dosis von 0,005 Gewichtsprozent, bezogen auf das eingenommene Futter; zur Erzielung eines optimalen Schutzes werden etwa 0,0075 bis 0,0011 01o des Wirkstoffes benötigt. Für die Coccidiosebehandlung werden die neuen Verbindungen in Mengen von etwa 0,015 bis 0,02 Gewichtsprozent verwendet.
Die Herstellung der neuen 5-Nitrofurfurol-N-acylalkylhydrazone erfolgt erfindungsgemäß durch Umsetzung des 5-Nitrofurfurol-methyl- bzw. äthylhydrazons mit einem funktionellen Derivat der Essigsäure bzw.
Buttersäure.
Beispiele t. 5-Nitrofurfurol-N-acetyl-methylhydrazon 1 Mol 5-Nitrofurfurol wird in 11 Äthanol gelöst und mit 64 g (1 Mol) Methylhydi azin versetzt. Man rührt 2 Stunden und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab.
Nach dem Trocknen erhält man 106 g (= 6501) 5-Nitrofurfurolmethylhydrazon; F. 143 bis 143,5° C.
Diese Verbindung wird mit 350 ccm Essigsäureanhydrid 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung einige Zeit stehen und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach dem Trocknen erhält man 91 g (= 6801o) 5-Nitrofurfurol-N-acetyl-methylhydrazon; F. 178"C.
2. 5-Nitrofurfurol-N-acetyl-äthylhydrazon 1 Mol Äthylhydrazin-sulfat wird in 11Wasser gelöst und mit 450 ccm gesättigter Sodalösung versetzt (p = 6).
Nun läßt man inneIhalb 1J,, Stunde unter kräftigem Rühren eine Lösung von 1 Mol 5-Nitrofurfurol in 1400 ccm Äthanol zutropfen. Der orangefarbige Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 151 g (= 82,5 01,) 5-Nitrofurfuroläthylhydrazon vom F. 119 bis 121"C.
Dieses Produkt wird mit 500 ccm Essigsäureanhydrid 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man läßt auf 0°C abkühlen, filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn gründlich mit Methanol. Auf diese Weise erhält man 170 g (=9101,) 5-Nitrofurfurol-N-acetyläthylhydrazon vom F. 172 bis 174"C.
3. 5-Nitrofurfurol-N-butyrvl-methylhydrazon 119 g (0,7 Mol) 5-Nitrofurfurol-methylhydrazon (HeI-stellung s. Beispiel 1) werden zusammen mit 220 ccm Buttersäureanhydrid und 16,5 ccm Pyridin auf 145"C erhitzt. Man läßt die erhaltene Lösung abkühlen und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Auf diese Weise erhält man 129 g (= 830lo) 5-Nitrofurfurol-N-butyrylmethylhydrazon, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 124 bis 125"C schmilzt.
Die Herstellung der 5-Nitrofurfurol-alkylhydrazone gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.

Claims

PATENTANsPRUcH: Verfahren zur Herstellung von coccidiostatisch wirksamen 5- Nitrofurfurol - N - acyl - alkylhydrazonen der allgemeinen Formel in der R einen Methyl- oder Äthylrest und R' einen Acetyl- oder Butyrylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrofurfurol-alkylhydrazone der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit funktionellen Derivaten der Essigsäure oder Buttersäure umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 416 234, 2416236.