DE1518832B2

DE1518832B2 -

Info

Publication number: DE1518832B2
Application number: DE1518832A
Authority: DE
Inventors: Gustav Prof.Dr. 6232 Bad Soden Ehrhart; Ernst Prof.Dr. 6230 Frankfurt Lindner; Heinrich 6239 Eppstein Ott
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-06-02
Filing date: 1965-06-02
Publication date: 1973-10-31
Also published as: AT271440B; DK114406B; CH492672A; US3409671A; FR1481779A; CH477396A; DE1518832A1; IL25794A; CH477398A; AT271441B; SE321217B; CH477397A; CH481871A; BE681977A; AT271438B; ES327332A1; CH483391A; GB1090896A; NL6607385A; AT271439B

Description

R CH₃

(I)

umsetzt, c) l-Phenyl-l-cyclohexen-^-yl-S-halogenpropane der allgemeinen Formel VI

(VI)

20

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 1-Phenyl-l-cyclohexen-(l)-yl-3-aminopropan der Formel

CH-CH₂-CH₂NH₂ (Π)

CH-CH₂-CH₂-NH

(IV)

in der R die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-halogen-propanen der allgemeinen Formel V

!,l-Diphenyl-S-aminopropan-derivate mit coronarerweiternden Eigenschaften sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift 1 100 131 bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß man vorteilhaftere Produkte mit einer sehr guten Herz- und Kreislaufwirkung erhalten kann. Gegenstand der Erfindung sind daher l-Phenyl-3-aminopropan-derivate der allgemeinen Formel I

in der Hai die vorstehende Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII

(V)

in der Hai Halogen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, CH₃
NH-CH-CH,

(VII)

in der R die obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt, d) l-Phenyl-l-cyclohexen-(l)-yl-propionaldehyd der Formel VIII

CH CH₂ CHO

(VIII)

mit Phenylaceton der Formel III

CH₃

(III)

umsetzt und in dem erhaltenen Kondensationsprodukt gleichzeitig oder anschließend die C=N- Doppelbindung in üblicher Weise reduziert, b) 1-Phenyl - cyclohexen -(l)-yl-3- aminopropan der allgemeinen Formel IV

in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt und in den Kondensationsprodukten gleichzeitig oder anschließend die C=N-Doppelbindung in üblicher Weise reduziert, e) Phenyl-cyclohexyliden-acetonitril der Formel IX

(IX)

in an sich bekannter Weise mit 1-Phenyl-N-halogenäthyl-propylaminen der allgemeinen Formel X

CH₃

HaI-CH₂-CH₂-N-CH-CH₂
R'

in der R' die Methylgruppe bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen die Nitrilgruppe in üblicher Weise entweder durch Erhitzen mit Natriumamid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder durch Verseifung mit starken Säuren und Erhitzen der entstandenen Carboxylverbindung durch ein

Wasserstoffatom ersetzt oder f) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel XI

CH₃
CH-CH₇-CO-N-CH-CH,

pci)

in der R die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mittels komplexer Metallhydride reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise durch Umsetzung mit Methylierungsmitteln am Stickstoffatom methyliert und/oder die erhaltenen basischen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.

Die Umsetzung von l-Phenyl-l-cyclohexen(l)-yl-3-aminopropan der Formel II mit Phenylaceton der Formel III wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, daß zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Keton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, hergestellt wird und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel wie niederen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch Zugabe von Natriumborhydrid reduziert wird. Die Reduktion der C = N-Doppelbindung kann auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol oder Natriumamalgam durchgeführt werden.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens nach b) bzw. c) kann man ein l-Phenyl-cyclohexen(l)-yl-3-aminopropan der allgemeinen Formel IV oder die entsprechende 3-Halogenverbindung der allgemeinen Formel VI mit l-Phenyl-2-halogenpropanen der allgemeinen Formel V bzw. den entsprechenden 2-Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt. Als Verbindungen der allgemeinen Formel V kommen beispielsweise l-Phenyl-2-chlor-propan, l-Phenyl-2-brom-propan, l-Phenyl-2-jod-propan in Frage.

Als Aminoverbindungen kommen sowohl primäre Amine als auch sekundäre Amine in Frage, d. h. als Verbindungen der allgemeinen Formel VII 1-Phenyl-2-amino-propan und l-Phenyl-2-methylaminopropan.

Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, durch längeres Erhitzen durchgeführt werden; zweckmäßig werden 2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs eingesetzt. Die Halogenwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, sowie organische Basen, wie Pyridin oder Cbinolin, die gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können.

Eine weitere vorteilhafte Verfahrensweise besteht in der unter d) aufgeführten Kondensation von 1-Phenyll-cyclohexen(l)-yl-propionaldehyd der Formel VIII mit l-Phenyl-2-amino-propanen der allgemeinen Formel VII. Die Herstellung des Aldehyds der Formel VIII erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von Phenyl-cyclohexylidenacetonitril mit Chloracetal, anschließender Abspaltung der Nitrilgruppe und Verseifung der Acetalgruppe. Die Reaktionsbedingungen für die Kondensation des Aldehyds mit den Aminopropanen der Formel VII entsprechen der unter a) beschriebenen Kondensation von Phenyl-cyclohexenyl-3-amino-propan mit Phenylaceton.
Wiederum ist das besonders bevorzugte Verfahren die Reduktion des Kondensationsproduktes aus Aldehyd und Phenyl-amino-propan mittels Natriumborhydrid.
Die Verfahrensprodukte können auch hergestellt

ίο werden, indem in der unter e) aufgeführten Verfahrensweise Phenyl-cyclohexyliden-acetonnitril der Formel IX mit l-Phenyl-N-halogenäthyl-propylaminen der allgemeinen Formel X umgesetzt werden. Die Herstellung dieser halogenierten Amine der Formel X kann beispielsweise in der in der deutschen Patentschrift 1 100 031 beschriebenen Weise erfolgen. Die Umsetzung dieser halogenierten Phenylpropylamine mit Phenyl-cyclohexyliden-acetonnitril wird vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol oder Cyclol durchgeführt.

Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel seien beispielsweise genannt: Natriumamid, Phenylnatrium, Phenyllithium und metallisches Natrium. Vorteilhaft ( werden zwei der drei erforderlichen Reaktionskomponenten (Phenylcyclohexylidenacetonitril, halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ütrd Halogenäthyl-phenylpropylamin) in einem inerten Lösungsmittel gelöst¹ oder aufgeschlämmt und die dritte Komponente portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird zweckmäßig einige Zeit unter Rückfluß gekocht und das Reaktionsgemisch nach Zufügen von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch Ausziehen der basischen Bestandteile aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnten Säuren.

Anschließend muß die Nitrilgruppe entfernt werden. Dies erfolgt entweder durch längeres Erhitzen mit Natriumamid in Benzol oder Toluol (vgl. zum Beispiel Liebigs Annalen d. Chemie, Bd. 561, S. 52 [1948]). Die Nitrilgruppe kann auch mit starken Säuren, beispielsweise 70%iger Schwefelsäure, zur Carboxylgruppe verseift werden, worauf durch Erhitzen aus der Carboxylverbindung Kohlendioxyd abgespalten wird.

Schließlich können die Verfahrenserzeugnisse auch , durch Reduktion der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel XI erhalten werden. Diese Carbonsäureamide werden beispielsweise aus Phenylcyclohexen-(l)-yl-propionsäure-chlorid durch Umsetzung mit l-Phenyl-2-aminopropan erhalten. Die Reduktion der Carbonsäureamide erfolgt vorteilhaft mittels Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines indifferten organischen Lösungsmittels wie Äther oder Tetrahydrofuran. Nach mehrstündigem Kochen unter Rückfluß wird vorsichtig Wasser zugesetzt und von dem entstandenen Aluminiumschlamm abfiltriert. Nach Trennen der organischen Schicht wird in üblicher Weise aufgearbeitet.

Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, können mit den üblichen Methylierungsmitteln in die N-Methylverbindungen übergeführt werden. Hierfür eignen sich beispielsweise Ameisensäure und Formaldehyd, Dimethylsulfat oder Methylhalogenide wie Methyljodid.

Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen

beispielsweise in Betracht: Halogen wasser stoff säur en, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.

Die Verfahrensprodukte weisen eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von l-Phenyl-2-[3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-(r)-methylamino]-propan im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langend or ff bei einer einmaligen Injektion von 2,5 γ zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um 96%, während Herzfrequenz und Schlaggröße unbeeinflußt bleiben*). Von der bekannten Verbindung l-Phenyl-2-[3',3'-diphenylpropyl-(r)-amino]-propan ist zur Erreichung der gleichen Coronarerweiterung dagegen die Applikation von 5 γ erforderlich.

Zusätzlich ist die Toxizität des zuerst genannten Verfahrensproduktes im Vergleich zur bekannten Verbindung günstiger. Die Dosis let. min. i. V. bei der Maus beträgt bei dem bekannten l-Phenyl-2-[3',3'-diphenylpropyl-|[l')-amino]-propan 15 mg/kg, bei dem neuen Verfahrensprodukt . l-Phenyl-2-[3'-phenyl-3' - cyclohexenyl - propyl - (1') - methylamino] - propan dagegen 25 mg/kg. Außerdem zeichnet sich die erwähnte Verbindung durch eine noch bessere lokale Verträglichkeit aus.

Die Toxizität der Verbindung nach Beispiel 3 ist die gleiche wie die der vorbekannten Verbindung, jedoch ist das Verfahrensprodukt fast doppelt so wirksam.

Beispiell

l-Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-( 1 ')-methylamino)-propan-hydrochlorid

CH₃ CH₃

Il

CH-CH₂-CH₇-N CH-CH

HCl

45

Zu 19,7 g Phenyl-cyclohexyliden-acetonitril in 100 ecm Benzol werden 21,2 g 2-(N-Chloräthyl-N-methyl)-amino-3-phenylpropan zugegeben. 4,5 g Natriumamid werden eingetragen und die Lösung 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser wird Äther zugesetzt und der Äther mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, wobei sich drei Schichten ausbilden. Die ölige Hydrochlorid-Salz-Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, ausgeäthert und eingeengt. Die erhaltenen 21 g öl werden zur Abspaltung der Nitrilgruppe in 100 ecm Benzol gelöst und mit 15 g Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert (Ausb.

11,9 g).

11,0 gdes bei Sdp._ool: 165 bis 180°C erhaltenen Öls werden in wenig Methanol gelöst mit 32 ecm 1 n-HCl versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in wenig abs. Alkohol gelöst, mit Äther bis gerade zur Trübung versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 1,5 gl-Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-(l')-methyl- amino)-propanhydrochlorid vom Fp. 139 bis 140,5° erhalten.

■'·,':. B e i s pi e 1 2 . . . , ..,...

ι ο 1 -Phenyl^-ß'-phenyW-cyclohexenyl-propyl-i 1')- '■■ methylaminoj-propan-hydrochlorid

CH₃
CH-Ch₇-CH₉-N-CH-CH₂-AA · HCl

CH,

8,4 g S-PhenyW-cyclohexenyl-propionaldehyd (hergestellt durch Umsetzung von Phenylcyclohexylidenacetonitril mit Chloracetal, anschließender Abspaltung der Nitrilgruppe und Verseifung der Acetalgruppe zum Aldehyd) und 5,96 g 2-Methylamino-3-phenylpropan werden zusammengegeben, wobei sich das Gemisch auf etwa 45° C erwärmt. Zur Beseitigung der entstehenden Trübung wird etwas Benzol zugesetzt und das Benzol anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und 1 g NaBH₄ eingetragen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und zum Rückstand verdünnte Salzsäure und Äther gegeben. Nach Zugabe von Petroläther bilden sich drei Schichten aus. Die ölige Hydrochlorid-Salz-Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt, die Ätherphase über Na₂SO₄ getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird mit 25,4 ecm 1 n-HCl in wenig Methanol versetzt, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 5,9 g 1 - Phenyl - 2 - (3' - phenyl - 3' - cyclohexenyl - propyl-(l')-methylamino)-propan-hydrochlorid vom Fp. 140° erhalten.

Beispiel 3

1 -Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-( 1 ')-amino)-propan-hydrochlorid

CH₃ CH-CH₂-CH₂-NH-Ch-CH₂-C^- HCl

*) Die entsprechende NH-Verbindung nach Beispiel 3 führt mit 3 γ zum gleichen Ergebnis.

Zu 148 g Phenylcyclohexylidenacetonitril und 133 g Chloracetal in 300 ecm Benzol werden 34 g Natriumamid eingetragen und auf 55° C angeheizt, wobei die Temperatur unter starker NH₃-Entwicklung bis auf 80°C ansteigt. Anschließend wird die Lösung noch 1 Stunde gekocht, nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und destilliert. Die zurückbleibenden 223 g öliges 3 - Phenyl - 3 - cyclohexenyl - 3 - cyan - propionaldehyddiäthylacetal werden zur Abspaltung der Nitrilgruppe in 350 ecm Benzol gelöst, mit 130 g Natriumamid versetzt und 2 Stunden unter Rühren gekocht. Anschließend wird unter Eiskühlung, Rühren und Durchleiten von Stickstoff Wasser zugetropft, bis alles Natriumamid zerstört ist. Die benzolische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und das

309 544/505

Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende braune öl wird unter kräftigem Rühren 1 Stunde mit Il 2n-H₂SO₄ erhitzt. Nach dem Abkühlen wird ausgeäthert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 59,5 g öliger S-Phenyl-S-cyclohexenylpropionaldehyd vom Sdp.₀₀₁:92 bis 94⁰C erhalten. 8,6 g S-Phenyl-S-cyclohexenyl-propionaldehyd und 5,4 g 2-Amino-3-phenyl-propan werden zusammengegeben, wobei die Temperatur auf etwa 45° C ansteigt. Etwas Benzol wird zugegeben und anschließend

im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in Methanol, trägt 1 g NaBH₄ ein, wobei die Temperatur auf 55° C ansteigt. Nach 15 Minuten wird mit verdünnter HCl angesäuert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Äther, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und Äther und trocknet sie auf dem Dampfbad..Es werden 12,6 g l-Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenylpropyl-(r)-amino)-propan-hydrochlorid vom Fp. 171

ίο bis 172° erhalten. _:. " '

Claims

Patentansprüche:

1. Phenyl-propylamin-Derivate der allgemeinen Formel I

CH-CH₉-CH₂-N-CH-CH₂^ R CH,

(I)

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 1-Phenyll-cyclobexen-(l)-yl-3-aminopropan der Formel

CH-CH₂-CH₂NH₂ (II)

mit Phenylaceton der Formel III

CH-CH₂-CH₂-NH (IV)

(V)

CHo

CH-CH₂-CH₂-HaI

IO

20

(ΠΙ)

umsetzt und in dem erhaltenen Kondensationsprodukt gleichzeitig oder anschließend die C=N- Doppelbindung in üblicher Weise reduziert, b) 1 - Phenyl - cyclohexen - (1) - yl - 3 - aminopropan der allgemeinen Formel IV

40

45

55

in der Hai Halogen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt, c) l-Phenyl-l-cyclohexen-(l)-yl-3-halogenpropan der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der Hai die vorstehende Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit 1-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der R die obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt, d) 1-Phenyl-1-cyclohexene 1 )-ylpropionaldehyd der Formel VIII ;

CH-CH₇-CHO

(VIII)

in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt und in den Kondensationsprodukten gleichzeitig oder anschließend die C=N-I)oppelbindung in üblicher Weise reduziert, e) Phenyl-cyclohexyliden-acetonitril der Formel IX

(IX)

CH₃

"HaT-¹¹CH₂^CH₂-N-CH - CH₂
R'

(X)

in der R' die Methylgruppe bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen die Nitrilgruppe in üblicher Weise entweder durch Erhitzen mit Natriumamid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder durch Verseifung mit starken Säuren und Erhitzen der entstandenen Carboxylverbindung durch ein Wasserstoffatom ersetzt oder f) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel XI

CH₃

CH-CH₂-CO-N-CH-CH₂-^
R

in der R die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mittels komplexer Metallhydride reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise durch Umsetzung

mit Methylierungsmitteln am Stickstoffatom methyliert und/oder die erhaltenen basischen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überfuhrt.

v7

CH-CH₉-CH₇-N-CH-CH,-^ ^