DE1518832C3

DE1518832C3 -

Info

Publication number: DE1518832C3
Application number: DE1518832A
Authority: DE
Inventors: Gustav Prof.Dr. 6232 Bad Soden Ehrhart; Ernst Prof.Dr. 6230 Frankfurt Lindner; Heinrich 6239 Eppstein Ott
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-06-02
Filing date: 1965-06-02
Publication date: 1974-06-06
Also published as: DK114406B; FR5708M; NO122365B; CH483391A; AT271442B; SE321217B; AT271439B; CH481871A; ES327332A1; US3409671A; CH477396A; BE681977A; CH492672A; NL6607385A; FR1481779A; GB1090896A; DE1518832A1; CH477397A; AT271441B; AT271438B

Description

R CH,

(I)

CH-CH,- CH₇NH,

(H)

mit Phenylaceton der Formel III
CH₃

(III)

umsetzt und in dem erhaltenen Kondensations produkt gleichzeitig oder anschließend die C=N Doppelbindung in üblicher Weise reduziert,-b) 1-Phe nyl-cyclohexen-(l)-yl-3-aminopropan der allge meinen Formel IV ,

CH-CH₂-CH₂-NH

■■.:■■:■:■'■ .:■■■ ■ R -

(IV)

umsetzt, c) l-Phenyl-l-cyclohexen-ilJ-yl-B-halogenpropane der allgemeinen Formel VI

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Das Herstellungsverfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) l-Phenyl-l-cyclohexen-(l)-yl-3-aminopropan der Formel - -m

35

40

..

in der R die obige Bedeutung besitzt, Jn an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-halogen-propanen der allgemeinen Formel V .

(V)

in der Hai Halogen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln,

CH-CH₂-CH₂-HaI

1,1 -Diphenyl-3-aminopropan-derivate mit coronar- ι ο erweiternden Eigenschaften sind beispielsweise aus der deutschen Patentschrift 1 100 131 bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß man vorteilhaftere Produkte mit einer sehr guten Herz- und Kreislaufwirkung erhalten kann. Gegenstand der Erfindung sind daher l-Phenyl-3-aminopropan-derivate der allgemeinen Formel I

(VI)

in der Hai die vorstehende Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII

CH₃
NH-CH-CH₇

(VII)

in der R die obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt,' d) 1-Phenyl-1-cyclohexene l)-yl-propionaldehyd der Formel VIII

Cri₇ CHO

(VIII)

in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt und in den Kondensationsprodukten gleichzeitig oder anschließend die C=N-Doppelbindung in üblicherweise reduziert, e) Phenyl-cyclohexyliden-acetonitril der Formel IX

- 45

(IX)

50

in an sich bekannter Weise mit 1-Phenyl-N-halogenäthyl-propylaminen der allgemeinen Formel X

CH₃.

Hal—CH₂-CH₂-N—CH-CH₂

'■ '■ ■- ·■'■ R' ■■■ ' '■ . ■ ■■■'-■ ■■■'- . ·■■ ■-

in der R' die Methylgruppe bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen die Nitrilgruppe in üblicher Weise entweder durch Erhitzen mit Natriumamid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder durch Verseifung mit starken Säuren und Erhitzen der entstandenen Carboxylverbindung durch ein

5 6

Wasserstoffatom ersetzt oder f) Carbonsäureamide für die Kondensation des Aldehyds mit den Amino-

der allgemeinen Formel XI - propanen der Formel VII entsprechen der unter a)

beschriebenen Kondensation von Phenyl-cyclo-

CH₃ hexenyl-3-amino-propan mit Phenylaceton.

I λ—\ 5 Wiederum ist das besonders bevorzugte Verfahren

CH-CH₂-CO-N-CH-CH₂-^f Λ die Reduktion des Kondensationsproduktes aus Alde-

I \=/ jjyd _und Phenyl-amino-propan mittels Natriumbor-

R PCI) hydrid.

Die Verfahrensprodukte können auch hergestellt in der R die obige Bedeutung besitzt, in an sich io werden, indem in der unter e) aufgeführten Verfahbekannter Weise mittels komplexer Metallhydride rensweise Phenyl-cyclohexyliden-acetonnitril der Forreduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbin- mel IX mit 1-Phenyl-N-halogenäthyl-propylaminen düngen in üblicher Weise durch Umsetzung mit der allgemeinen Formel X umgesetzt werden. Die Methylierungsm'itteln am Stickstoffatom methyliert Herstellung dieser halogenierten Amine der Formel X und/oder die erhaltenen basischen Verbindungen 15 kann beispielsweise in der in der deutschen Patentdurch Umsetzung mit anorganischen oder orga- schrift 1 100 031 beschriebenen Weise erfolgen. Die nischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. Umsetzung dieser halogenierten Phenylpropylämine

Die Umsetzung von l-Phenyl-l-cyclohexen(l)-yl- mit Phenyl-cyclohexyliden-acetonnitril wird vorzugs-

3-aminopropan der Formel II mit Phenylaceton der weise in indifferenten organischen Lösungsmitteln

Formel III wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, 20 wie Benzol, Toluol oder Cyclol durchgeführt,

daß zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel seien bei-

und Keton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Tem- spiels weise genannt: Natriumamid, Phenylnatrium,

peraturen sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Phenyllithium und metallisches Natrium. Vorteilhaft

indifferenten organischen Lösungsmittels, beispiels- werden zwei der drei erforderlichen Reaktionskompo-

weise Benzol oder Toluol, hergestellt wird und nach 25 nenten (Phenylcyclohexylidenacetonitril, halogenwas-

Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel wie serstoffabspaltendes Mittel und Halogenäthyl-phenyl·

niederen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart propylamin) in einem inerten Lösungsmittel gelöst

von Wasser, durch Zugabe von Natriumbbrhydrid . oder aufgeschlämmt und die dritte Komponente

reduziert wird. Die Reduktion der C = N-Doppel- portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe

bindung kann auch mit naszierendem Wasserstoff, 30 wird zweckmäßig einige Zeit unter Rückfluß gekocht

z.B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol oder und das Reaktionsgemisch nach Zufügen von Wasser

Natriumamalgam durchgeführt werden. · in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise durch

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfin- Ausziehen der basischen Bestandteile aus dem orgadungsgemäßen Verfahrens nach b) bzw. c) kann man nischen Lösungsmittel mit verdünnten Säuren, ein l-Phenyl-cyclqhexen^-yl-S-aminopropan der all- 35 Anschließend muß die NitrÜgruppe entfernt werden, gemeinen Formel IV oder die entsprechende 3-Halo- Dies erfolgt entweder durch längeres Erhitzen mit genverbindung der allgemeinen Formel VI mit Natriumamid in Benzol oder Toluol (vgl. zum Beil-Phenyl-2-halogenpropanen der allgemeinen For- spiel Liebigs Annalen d. Chemie, Bd, 561, S. 52 mel V bzw. den entsprechenden 2-Aminoverbindungen [1948]). Die Nitrilgruppe kann auch mit starken der allgemeinen Formel VII umsetzt. Als Verbin- 40 Säuren, beispielsweise 70%iger Schwefelsäure, zur düngen der allgemeinen Formel V kommen beispiels- Carboxylgruppe verseift werden, worauf durch Erweise l-Phenyl-2-chlor-propan, l-Phenyl-2-brom-pro- hitzen aus der Carboxylverbindung Kohlendioxyd pan, l-Phenyl-2-jod-propan in Frage. abgespalten wird. ' .

Als Aminoverbindungen kommen sowohl primäre Schließlich können die Verfahrenserzeugnisse auch

Amine als auch sekundäre Amine in Frage, d. h. als. 45 durch Reduktion der Carbonsäureamide der allge-

Verbindungen der allgemeinen Formel VII 1-Phenyl- meinen Formel XI erhalten werden. Diese Carbon-

2-amino-propan und l-Phenyl-2-methylamino- säureamide werden beispielsweise aus Phenylcyclo-

propan. , hexen-(l)-yl-propionsäure-chlorid durch Umsetzung

Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem mit l-Phenyl-2-aminopropan erhalten. Die Reduktion-

geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder 50 der Carbonsäureamide erfolgt vorteilhaft. mittels

aromatischen Kohlenwasserstoffen, durch längeres Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines in-.

Erhitzen durchgeführt werden; zweckmäßig werden differten organischen Lösungsmittels wie Äther oder

2 Mol des verwendeten Amins zur Bindung des frei- Tetrahydrofuran. Nach mehrstündigem Kochen unter

werdenden Halogenwässerstoffs eingesetzt. Die Halo- Rückfluß wird vorsichtig Wasser zugesetzt und von

genwasserstoffbindungkann auch durch die üblichen 55 dem entstandenen Aluminiumschlamm abfiltriert.

Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate Nach Trennen der organischen Schicht wird in üb-

oder-hydroxyde, sowie organische Basen, wie Pyridin licher Weise aufgearbeitet '-{ Y . ^r

oder Chinolin,. die gegebenenfalls gleichzeitig als Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel Ij

Lösungsmittel dienen können. in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, tonnen riiit

Eine weitere vorteilhafte Verfahrensweise besteht in 60 den üblichen Methyh'erungsmittelh in die N-Methyl-

der unter d) aufgeführten Kondensation von 1-Phenyl- verbindungen übergeführt werden: Hierfür¹ eignen¹

l-cyclohexen(l)-yl-propionaldehyd der Formel VIII sich beispielsweise Ameisensäure und' Formaldehyd;*

mit l-Phenyl-2-amino-propanen der allgemeinen For- Dimethylsulfat oder Methylhalogenide wie Methyl-

mel VIL Die Herstellung des Aldehyds der Formel' jpdidl.

VIII- erfolgt beispielsweise durch Umsetzung von 65 Die Verfahrenserzeugnisse können als basische

Phenyl-cyclohexylidenacetonitril mit Chloracetälj an- Verbindungen mitHiUe von anorganischen oder" orga-

schließender Abspaltung der Nitrilgruppe; und Ver- nischen Säuren¹ in die entsprechenden Salze übef-

seifung der Acetalgruppe. Die Reaktiönsbediiigungen· geführt' werden;. Als anorganische Saufen kommen

beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.

Die Verfahrensprodukte weisen eine sehr gute Herz- und Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung von l-Phenyl-2-[3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-(l')-methylamino]-propan im Versuch am isolierten Meerschweinchenherzen nach Langen dor ff bei einer einmaligen Injektion von 2,5 γ zu einer Zunahme der Coronardurchströmung um 96%, während Herzfrequenz und Schlaggröße unbeeinflußt bleiben*). Von der bekannten Verbindung l-Phenyl-2-[3',3'-diphenylpropyl-(l')-amino]-propan ist zur Erreichung der gleichen Coronarerweiterung dagegen die Applikation von 5 y erforderlich.

Zusätzlich ist die Toxizität des zuerst genannten Verfahrensproduktes im Vergleich zur bekannten Verbindung günstiger. Die Dosis let. min. i. V. bei der Maus beträgt bei dem bekannten l-Phenyl-2-[3',3'-diphenylpropyl-(l')-amino]-propan 15 mg/kg, bei dem neuen Verfahrensprodukt l-Phenyl-2-[3 '-phenyl-3' - cyclohexenyl - propyl - (1') - methylamino] - propan dagegen 25 mg/kg. Außerdem zeichnet sich die erwähnte Verbindung durch eine noch bessere lokale Verträglichkeit aus.

„ Die Toxizität der Verbindung nach Beispiel 3 ist die gleiche wie die der vorbekannten Verbindung, jedoch ist das Verfahrensprodukt fast doppelt so wirksam. .

B eisp i e1 1

1 -Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-( 1 ')-methylamino)-propan-hydrochlorid Der Rückstand wird in wenig. abs. Alkohol gelöst, mit. Äther bis gerade zur Trübung versetzt, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 1,5 g 1-Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-(l')-methyl- amino)-propanhydrochlorid vom Fp. 139 bis 140,5° erhalten.

B e i s ρ i e 1 2

ίο l-Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-(l')-methylamino)-propan-hydrochlorid

CH₃

CH-CH₂-CH₂-N-CH-CH₂- / CH,

HCl

CH₃ CH₃
CH-CH₇-CH₇-N-CH-CH-

HCl 8,4 g S-Phenyl-S-cyclohexenyl-propionaldehyd (hergestellt durch Umsetzung von Phenylcyclohexylidenacetonitril mit Chloracetal, anschließender Abspaltung der Nitrilgruppe und Verseifung der Acetalgruppe zum Aldehyd) und 5,96 g 2-Methylamino-3-phenylpropan werden zusammengegeben, wobei sich das Gemisch auf etwa 45° C erwärmt. Zur Beseitigung der entstehenden Trübung wird etwas Benzol zugesetzt und das Benzol' anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und 1 g NaBH₄ eingetragen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und zum Rückstand verdünnte Salzsäure und Äther gegeben. Nach Zugabe von Petroläther bilden sich drei Schichten aus. Die ölige Hydrochlorid-Salz-Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt, die Ätherphase über Na₂SO₄ getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird mit 25,4 ecm 1 n-HCl in wenig Methanol versetzt, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es werden 5,9 g 1 -Phenyl -2 -(3 '-phenyl- 3 '-cyclohexenyl -propyl-(l')-methylamino)-propan-hydrochlorid vom Fp. 140° erhalten.

B eis ρ iel 3 1 -Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexenyl-propyl-( 1 ')-

45

Zu 19,7 g Phenyl-cyclohexyliden-acetonitril in 100 ecm Benzol werden 21,2g 2-(N-Chloräthyl-N-methyl)-amino-3rphenylpropan zugegeben. 4,5 g Natriumamid werden eingetragen und die Lösung 5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Waschen der organischen Phase mit Wasser wird Äther zugesetzt und der Äther mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, wobei sich drei Schichten ausbilden. Die ölige Hydrochlorid-Salz-Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, ausgeäthert und eingeengt. Die erhaltenen 21 g öl werden zur Abspaltung der Nitrilgruppe in 100 ecm Benzol gelöst und mit 15 g Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert (Ausb. 11,9g).

11,0 g des bei Sdp.₀₀₁:165 bis 180° C erhaltenen Öls werden in wenig Methanol gelöst mit 32 ecm 1 n-HCl versetzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

amino)-propan-hydrochlorid

CH₃ CH-CH₂-CH₂-Nh-CH-CH₂-

*) Die entsprechende NH-Verbindung nach Beispiel 3 führt mit 3 γ zum gleichen Ergebnis.

Zu 148 g Phenylcyclohexylidenacetonitril und 133 g Chloracetal in 300 ecm Benzol werden 34 g Natriumamid eingetragen und auf 55° C angeheizt, wobei die Temperatur unter starker NH₃-Entwicklung bis auf 80° C ansteigt. Anschließend wird die Lösung noch 1 Stunde gekocht, nach dem Abkühlen mit Wasser versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen und destilliert. Die zurückbleibenden 223 g öliges . 3 - Phenyl - 3 - cyclohexenyl - 3 - cyan - propionaldehyddiäthylacetal werden zur Abspaltung der Nitrilgruppe in 350 ecm Benzol gelöst, mit 130 g Natriumamid versetzt und 2 Stunden unter Rühren gekocht. Anschließend wird unter Eiskühlung, Rühren und Durchleiten von Stickstoff Wasser zugetropft, bis alles Natriumamid zerstört ist. Die benzolische Lösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und das

409 623/162

Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende braune ül wird unter kräftigem Rühren 1 Stunde mit 11 2n-H₂SO₄ erhitzt. Nach dem Abkühlen wird ausgeäthert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es werden 59,5 g. öliger S-Phenyl-S-cyclohexenylpropionaldehyd vom Sdp._OiO1 :"92 bis 94⁰C erhalten. 8,6 g ß-Phenyl-S-cyclohexenyl-propionaldehyd und 5,4 g 2-Amino-3-phenyl-propan werden zusammengegeben, wobei die Temperatur auf etwa 45° C ansteigt. Etwas Benzol wird zugegeben und anschließend

im Vakuum abdestiUiert. Man löst den Rückstand in Methanol, trägt 1 g NaBH₄ ein, wobei die Temperatur auf 55° C ansteigt. Nach 15 Minuten wird mit verdünnter HCl angesäuert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Zum Rückstand gibt man Äther, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und .Äther und trocknet sie auf dem Dampfbad. Es werden 12,6 g l-Phenyl-2-(3'-phenyl-3'-cyclohexeriylpropyl-(l')-amino)-propan-hydrochlorid vom Fp. 171 bis 172° erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. Phenyl-propylamin-Derivate der allgemeinen Formel I

CH-CH₂-CH₂-N-CH-CH₂

R CH,

(I)

in der R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) 1-Phenyll-cyclohexen-(l)-yl-3-aminopropan der Formel

CH-CH₇-CH₇NH₂

(H)

mit Phenylaceton der Formel III

CH₃
= C-CH,

(III)

umsetzt und in dem erhaltenen Kondensationsprodukt gleichzeitig oder anschließend die C=N- Doppelbindung in üblicher Weise reduziert, b) 1 - Phenyl - cyclohexen - (1) - yl - 3 - aminopropan der allgemeinen Formel IV

CH-CH₂-CH₂-NH (IV)

40

45

in der R die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-halogen-propanen der allgemeinen Formel V.

(V)

CH-CH,-CH,-Hai

55

in der Hai Halogen bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt, c) l-Phenyl-l-cyclohexen-(l)-yl-3-halogenpropan der allgemeinen Formel -VI

(VI)

CH₃ .
NH-CH-CH,-/ ^

(VIl)

ίο in der R die obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, umsetzt, d) l-Phenyl-l-cyclohexen-(l)-ylpropionaldehyd der Formel VIII -.

CH-CH,-CHO

(VIII)

in an sich bekannter Weise mit l-Phenyl-2-aminopropanen der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, Umsetzt und in den Kondensationsprodukten gleichzeitig oder anschließend die C=N-Doppelbindung in üblicher, Weise reduziert, e) "Phenyl-cyclohexyliden-acetonitril der Formel IX-

CH

(IX)

CH₃

HaI-CH₂-CH₂-N-CH-CH₂
R'

(X)

in der R' die Methylgruppe bedeutet und Hai für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umsetzt und in den so erhaltenen Verbindungen die Nitrilgruppe in üblicher Weise entweder durch Erhitzen mit Natriumamid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel oder durch Verseifung mit starken Säuren und Erhitzen der entstandenen Carboxylverbindung durch ein Wasserstoffatom, ersetzt oder f) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel XI ,

CH₃

CH-CH₂-CO-N-CH-CH₂-^
R

in der R die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mittels komplexer Metallhydride reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise durch Umsetzung

mit Methylierungsmitteln am Stickstoffatom methyliert und/oder die erhaltenen basischen Verbindungen durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

CH-CH₇-CH₇-N-CH-CH: