DE1234228B

DE1234228B - Verfahren zur Herstellung von 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthen

Info

Publication number: DE1234228B
Application number: DED43670A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Dann
Original assignee: OTTO DANN DR
Current assignee: OTTO DANN DR
Priority date: 1964-02-19
Filing date: 1964-02-19
Publication date: 1967-02-16
Also published as: GB1050302A; FR4243M; BE659379A; US3388135A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl: Uq-26

■ b L

26-504* el β

D43670IVb/12q 19. Februar 1964 16. Februar 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthen der Formel

/ V

V/

NH NH₂

H₂N'

sowie dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Cyan-2-(4'-cyan-phenyl)-thionaphthen der Formel

in an sich bekannter Weise mit trockenem Halogenwasserstoff in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkanols der allgemeinen Formel AIkOH, in der Alk eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeutet, in einen Diiminoäther der allgemeinen Formel

Hai

Alk O

Hal

O · Alk

überführt und diesen mit trockenem Ammoniakgas in einem wasserfreien Lösungsmittel umsetzt.

Die Wirkung des ertindungsgemäß hergestellten 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthens und der Salze dieser Verbindung gegen Trypanosoma gambiense und Trypanosoma rhodesiense wurde mit der Wirkung von Germanin und Pentamidin experimentell an infizierten Mäusen verglichen. Es zeigten sich hierbei folgende Ergebnisse:

A = 6-Amidino-2-{4^/-amidino-phenyl)-thionaphthendihydrochlorid.

B = Pentamidin (4,4'-Diamidino-diphenoxypentanbis-(/?-hydroxyäthansulfonat)]

C = Germanin (Carbonyl - bis -{8 - [3 - (3 - aminobenzamino) - 4 - methylbenzamino] - naphthalintrisulfonsäure-(l ,3,5)})

Verfahren zur Herstellung von 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthen

Anmelder:
Dr. Otto Dann,
Erlangen-Bubenreuth, Meilwaldstr.

Als Erfinder benannt: Dr. Otto Dann, Erlangen-Bubenreuth

1. Tryp. gambiense

	mg/kg	Anzahl der	Anzahl der
Substanz	(subkutan)	behandelten	Überlebenden Mäuse
	2	Mäuse	nach 6 Wochen
A	2	10	10
B	2	10	10
C	1	10	9
A	1	10	10
B	1	10	10
C	0,5	10	8
A	0,5	10	10
B	—	10	4
C	Infektionskontrolle	—	—
	20	0

2. Tryp. rhodesiense

	mg/kg (subkutan)	Anzahl der	Anzahl der
Substanz	1	behandelten Mäuse	überlebenden Mäuse nach 6 Wochen
A	1	10	10
B	1	10	6
C	0,5	10	8
A	0,5	10	10
B	0,5	10	9
C	10	0

709 509/'

Fortsetzung

	mg/kg (subkutan)	———~ ^-— Anzahl der	ι Anzahl der
Substanz	0,25	behandelten	überlebenden Mäuse
	0,25	Mäuse	nach 6 Wochen
A	—	10	4
B	Infektionskontrolle	10	1
C	—	—
	20	0

Das 6-Amido-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthendihydrochlorid erweist sich gegenüber den beiden bekannten trypanociden Substanzen Germanin und Pentamidin in seiner Wirkung überlegen.

Bei weiteren Tierversuchen an Kaninchen mit dem Teststamm Trypanosoma rhodesiense konnte nochmals die Überlegenheit des 6-Amidino-2-(4'-atnidinophenyl) - thionaphthen - dihydrochlorids gegenüber Pentamidin nachgewiesen werden.

Hierzu wurden je Substanz 20 Kaninchen getestet. 20 Tage post infectionem wurden 8,4,2 oder 1 mg je Kilogramm 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-lhionaphthen-dihydrochlorid bzw. Pentamidin subkutan injiziert. Zu diesem Zeitpunkt hatten die Kaninchen die typischen klinischen Symptome, und Trypanosomen wurden im Blut festgestellt. Die Tiere wurden bis 18 Wochen post infectionem beobachtet.

Substanz A= 6-Amidino-2-(4'-aroidino-phenyl)-thionaphthendihydrocblorid.

Substanz B = Pentamidin.

Substanz

Infektionskontrollen
vorher

Trypanosomen-

Nachwcis nach der

Behandlung

Anzalil der Tiere

mit typischen

Symptomen

Substanz	mg/kg se.	5- Jen	2	Infektions- kontrollen nachher	Trypanosomen- Nachweis nach der Behandlung	Anzahl der Tiere mit typischen Symptomen
B	8		+	4
B	4	1	+ +	5
Infektion kontro vorher	+	5
B		5
	+ +
B	I- -i- + 1- +	5
1-	3

35 Das 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthen-dihydrochlorid erweist sich dem Pentamidin gegenüber klar überlegen. Von zwanzig mit 6-Amidino-2-(4'-arnidino-phenyl)-tbionaphthen-dihydrochlorid behandelten Kaninchen konnten nur bei einem aus der Gruppe mit der niedrigsten Dosierung von 1 mg/kg Trypanosomen im BJ ut nachgewiesen werden, und nur dieses eine Tier zeigte die typischen klinischen Symptome. Hingegen sind von zwanzig mit Pentamidin behandelten Tieren neunzehn trypanosomenpositiv, und nur ein mit 8 mg/kg Pentamidin behandeltes Tier war trypanosomenncgativ und ohne Krankheitszeichen. Die mit 8,4 und 2 mg/kg 6 - Amidino - 2 - (4' - amidono - phenyl) - thionaphthendihydrochlorid behandelten Kaninchen zeigten übereinstimmend mit dem trypanosomennegativen Blutbild äußerlich eine restitutio ad integrum.

Bei den Untersuchungen über die Verträglichkeit von 6-Amidino-2-(4'-amidino-pheny))-thionaphthendihydrochlorid im Vergleich zu Pentamidin ergibt sich folgendes Bild:

Substanz A — 6 - Amidino - 2 - (4' - amidino - phenyl)-thionaphthendihydrochlorid,

Substanz B = Pentamidin.
65

(Die Signifikanzberechnung erfolgte nach L i t c h field und W i 1 c ο χ ο η, J. pharm. exp. Therap., 96, S. 99 bis 113 [J 949]).

7 Tage	A	B
DL 50	434 mg/kg	135 mg/kg
fDL50	1,18	1,24
	PR = 3,21
	^fPR = 1,32
	PR>^fPR

7 Tage	A	B
DL 50	260 mg/kg	105 mg/kg
fDL50	1,29	1,18
	PR = 2,47
	^fPR = 1,37
	PR>^fPR

24 Stunden	A	B
DL 50	117 mg/kg	67 mg/kg
fDL50	1,075	1,24
	PR = 1,75
	^fPR = 1,25
	PR > ¹PR

7 Tage	A
DL 50	112 mg/kg
fDL50	1,047
	PR = 1,965
	^rPR - 1,2
	PR>'PR

57 mg/kg 1,17

7 Tage	A	B
DL 50	30 mg/kg	25,2 mg/kg
fDL50	1,084	1,105
	PR = 1,19
	^rPR = 1,14
	PR > ¹PR

Hieraus ersieht man eine significant geringere Toxizität des 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthen-dihydrochlorids gegenüber Pentamidin.

Für die therapeutische Anwendung kommen Säureadditionssalze mit nicht toxischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure in Frage.

Das als Ausgangsstoff benötigte neue 6-Cyan-2-(4'-cyan-phenyl)-thionaphthen war nach an sich bekannten Methoden erhalten worden z. B. aus m-Tolyl-(4-methy1-phenacyl)-sulfid (F. 44 bis 45⁰C), das mit Aluminiumchlorid durch Ringschluß zum 2-(p-Tolyl)-6-methyl-thionaphthen umgewandelt, dieses mit Bromsuccinimid bromiert, die erhaltene Bisbrommethylverbindung (F. 191 bis 193 ⁰C) mit Hexamethylentetramin in 6-Ροπην1-2-(4 -formyl-phenyl)-thionaphthen übergeführt und dieses über das Dioxim (F. 270 bis 272⁰C) mit Essigsäureanhydrid zum 6-Cyan-2-(4'-cyan-phenyl)-thionaphthen (F. 262

ίο bis 265° C) umgesetzt. Diese Methode ist nicht Gegenstand der Erfindung.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

6 g (0,023 Mol) 6-Cyan-2-(4'-cyan-phenyl)-thionaphthen werden in 500 ml Chloroform gelöst und filtriert. Anschließend wird die Lösung mit 50 ml absolutem Äthanol versetzt und unter Eiskühlung mit trockenem HCl-Gas gesättigt. Die Lösung bleibt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wird nochmals I Stunde trockenes HCl-Gas eingeleitet. Nach 5tägigem Stehen wird der auskristallisierte salzsaure 4',6'-Diiminoäther abgenutscht und getrocknet. Ausbeute 6 g (65% der Theorie).

700 ml absolutes Äthanol werden mit trockenem Ammoniakgas gesättigt und anschließend mit dem getrockneten Diiminoäther versetzt. Die entstehende Suspension geht nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur in Lösung. Nach 4tägigem Stehen wird das ausgefallene, fast farblose Diamidin abgenutscht. Es wird in 100 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure das 6-Amidino-2-(4'-amidirro-phenyl)-thionaphihen-dihydrochlorid ausgefällt, Der stark voluminöse, schlecht filtrierbare Niederschlag wird in 200 ml Aceton aufgeschlämmt, abgenutscht und getrocknet. Ausbeute: 6g (83% der Theorie), F. 365 bis 37O°C.

Zur Herstellung des Dilactats werden 200 g eines basischen Ionenaustauschers in eine Chromatographiesäule gefüllt. Durch Übergießen mit einer 10-bis 20%igen Ammoniumlactatlösung, die durch YiStündiges Erhitzen von Milchsäure mit überschüssiger konzentrierter Ammoniaklösung hergestellt worden war, wird der Austauscher in das Lactat übergeführt. Anschließend wird der Austauscher mit destilliertem Wasser neutral gewaschen. Danach wird eine kalte, etwa l%ige Lösung von 10 g 2-(4-Amidino-phenyl)-6-amidino-thionaphthen-dihydrochlorid auf den Austauscher gegossen. Der Durchlauf wird gesammelt und die Säule mit Wasser nachgewaschen. Die vereinigten Durchläufe werden im Vakuum bei etwa 30'" C Wasserbadtemperatur zur Trockne eingedampft.

Man erhält das Amidin-dilactat vom Schmelz-

55punktF. 275 bis 278⁰C.

Das auf analoge Weise hergestellte 2-(4-Amidinophenyl)-6-amidino-thionaphthen-diacetat besitzt einen Schmelzpunkt von 293 bis 295°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6-Amidino-2-(4'-amidino-phenyl)-thionaphthen der Formel

H₂N

sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Cyan-2-(4'-cyanphenyl)-thionaphthen der Formel

mit trockenem Halogenwasserstoffgas in einem wasserfreien Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkanols der allgemeinen Formel AIkOH, in der

Alk einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, in einen Diiminoäther der allgemeinen Formel

_O.Alk

Alk · 0

in der Alk eine niedrige Alkylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, überfuhrt und diesen mit trockenem Ammoniakgas in einem wasserfreien Lösungsmittel umsetzt.