DE964055C - Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsaeureamiden

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DE964055C
DE964055C DEC9856A DEC0009856A DE964055C DE 964055 C DE964055 C DE 964055C DE C9856 A DEC9856 A DE C9856A DE C0009856 A DEC0009856 A DE C0009856A DE 964055 C DE964055 C DE 964055C
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Germany
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chromone
carboxylic acid
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nitrogen
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DEC9856A
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English (en)
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Dr Karl-Heinz Klingler
Dr Erwin Kohlstaedt
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CHEMIEWERK HOMBURG AG
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CHEMIEWERK HOMBURG AG
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden Es ist bereits bekannt, am Stickstoff substituierte Chromon-2-carbonsäureamide durch Aminolyse von Chromon-2-carbonsäureestern mit einem Überschuß von 8 Mol Amin herzustellen. Da bei diesem Verfahren selbst bei Anwendung äquivalenter Aminmengen in erheblichen Anteilen Schiffsche Basen entstehen, sind die Ausbeuten nur gering.
  • Es wurde auch vorgeschlagen, die bei der Aminolyse von Chromon-2-carbonsäureestem gebildeten Schiffschen Basen bzw. Gemische aus Schiffschen Basen und Chromon-2-carbonsäureamiden durch in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelöste Mineralsäuren in reine Chromon-2-carbonsäureamide 'überzuführen.
  • Des weiteren wurde vorgeschlagen, die Bildung von Schiffschen Basen bei der Aminolyse von Chromon-2-carbonsäureestern durch Verwendung basisch oder aromatisch substituierter primärer Alkylamine in äquivalenten Mengen oder im Überschuß bis zu i Mol zu vermeiden.
  • Es wurde nun gefunden, daß am Stickstoff substituierte Amide der Chromon-2-carbonsäure durch Reaktion von Chromon-2-carbonsäure, die gegebenenfalls im Benzolkern substituiert ist, mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden und Umsetzung der gebildeten Chromon-2-carbonsäurehalogenide mit Aminen hergestellt werden können. Die Ketogruppe wird dabei nicht angegriffen.
  • Die Chromoncarbonsäurehalogenide sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Die erfindungsgemäße glatte Umsetzung- der Chroinon-2-carbonsäure mit Thionylcblorid bzw. anderen Säurehalogeniden zum Säurechlorid ist außerordentlich überraschend, da zu erwarten-gewesen wäre, daß die in der Chromon-2-carbonsäure vorliegende Ketogruppe unter den Verfahrensbedingungen in eine Dichloridgruppe umgewandelt würde [vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 67, 1795 (x934)1.
  • Auch die weitere Umsetzung der Chromon-2-carbonsäurehalogenide mit Aminen verläuft überraschend, da in analogen Fällen die Ketogruppe des Chromonringes mit Aminen leicht Kondensationsreaktionen eingeht.
  • Als besonders geeignet für die x. Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erwies sich Thionylchlorid, das in der Siedehitze leicht Chromon-2-carbonsäure in das Chlorid umwandelt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids kristallisiert das Säure-_ chlorid aus, das meist ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.
  • Besonders glatt reagiert das Säurechlorid mit aliphatischen oder aromatischen Aminen unter Bildung der Chromon-2-carbonsäureamide. Am besten gibt man die Lösung des Säurechlorids und. die des Amins in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Kühlen zusammen und läßt noch einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen. Gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion auf dem Wasserbad erwärmt werden. Man arbeitet mit äquivalenten Mengen oder mit geringen Aminüberschüssen. Kondensationen der Amine mit der Ketogruppe des Chromonringes finden bei dieser Arbeitsweise nicht statt. Die erhaltenen Chromon-2-carbonsäurederivate besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften.
  • Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
  • Beispiel x 3 Teile Chromon-2-carbonsäure werden mit etwa 5o Teilen Thionylchlorid am Rückfluß auf dem Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluß bis zur klaren Lösung gekocht. Der Thionylchloridüberschuß wird im Vakuum abdestillisiert, der Rückstand in Kohlenstofftetrachlorid gelöst, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und dieses Lösen und Abdestillieren wiederholt. Das rohe Chromon-2-carbonsäurechlorid kristallisiert im Kolben in quantitativer Ausbeute aus. (Es läßt sich aus Cyclohexan umkristallisieien. Schmelzpunkt xo8 bis xog°).
  • Aus dem- derart hergestellten Halogenid wird folgenderweise ein Amid erhalten: Das gebildete rohe Chromon-2-carbonsäurechlorid wird in 3o Teilen Kohlenstofftetracblorid gelöst. Zu dieser mit Eis gekühlten Lösung werden unter Schütteln 3,5 Teile Benzylamin, gelöst in 2o Teilen Kohlenstofftetrachlorid,gegeben, wobei dieTemperatur zwischen 5 und x5° gehalten wird. Nach Entfernen des Kolbens aus dem Eisbad läßt man etwa 15 Minuten stehen und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad ab. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Wasser gefällt. Das abgesaugte rohe Chromon-2-carbonsäurebenzylamid wird aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Ausbeute: 3,34 Teile. Schmelzpunkt 176 bis z78°.
  • Beispiel 2 Es wird, wie im Beispiel i beschrieben, rohes Chromon-2-carbonsäurechlorid hergestellt.
  • Das rohe Chromon-2-carbonsäurechlorid wird in 25 Teilen Kohlenstofftetrachlorid gelöst. Zu der gekühlten Lösung werden unter Schütteln 2,o5 Teile Anilin, vermischt mit 15 Teilen Kohlenstofftetrachlorid, gegeben. Die Temperatur wird dabei zwischen xo und 2o° gehalten. Nachdem das Gemisch etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur gestanden hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äthylalkohol gelöst und das Chromon-2-carbonsäureanilid mit Wasser gefällt. Die Ausbeute beträgt nach dem Umkristallisieren aus Menthol etwa 2 Teile. Schmelzpunkt 223 bis 223,5°.
  • Beispiel -3 .
  • Das gemäß Beispiel x erhaltene rohe Säurechlorid wird in 15 Teilen Kohlenstofftetrachlorid gelöst. Unter Schütteln wird bei xo bis x5° eine Lösung von 1,22 Teilen N-(ß-Aminoäthyl)-piperidin in xo Teilen Kohlenstofftetrachlorid zugegeben. Man läßt noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit absolutem Aceton aufgekocht und nach dem Abkühlen abgesaugt. Die Ausbeute an rohem Chromon-2-carbonsäure-1,#7-(ß-piperidinoäthyl)-amid-hydrochlorid beträgt 2,7 Teile. Schmelzpunkt 213 bis 222°. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthylalkohol erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 23x°.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: x. Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls im Benzolkern substituierte Chromon-2-carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden in die entsprechenden Chromon-z-carbonsäurehalogenide übergeführt und diese mit Aminen umgesetzt werden. -2. Verfahren nach Anspruch x, dadurch gekennzeichnet, däß die Chromon-2-carbonsäurehalogenide in Lösung mit Lösungen von Aminen unter Kühlen umgesetzt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Chemisches Zentralblatt, 1952, S. 217 und 2x8.
DEC9856A 1954-08-26 1954-08-26 Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsaeureamiden Expired DE964055C (de)

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WO2017221002A1 (en) * 2016-06-20 2017-12-28 University Of Dundee Anti-infective agents

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