DEC0009856MA

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Publication number: DEC0009856MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 25. August 1954 Bekanntgemacht am 29. November 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

KLASSE 12q GRUPPE INTERNAT. KLASSE C07d

C 9856 IVbIUq

sind als Erfinder genannt worden

Es ist bereits bekannt, am Stickstoff substituierte Chromon-2-carbonsäureamide durch Aminolyse von Chromon-2-carbonsäureestern mit einem Überschuß von 8 Mol Amin herzustellen. Da bei diesem Verfahren selbst bei Anwendung äquivalenter Aminmengen in erheblichen Anteilen Schiffsche Basen entstehen, sind die Ausbeuten nur gering.

Es wurde auch vorgeschlagen, die bei der Aminolyse von Chromon-2-carbonsäureestern gebildeten Schiffschen Basen bzw. Gemische aus Schiffschen Basen und Chromon-2-carbonsäureamiden durch in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelöste Mineralsäuren in reine Chromon-2-carbonsäureamide überzuführen.

Des weiteren wurde vorgeschlagen, die Bildung von Schiffschen Basen bei der Aminolyse von Chromon-2-carbonsäureestern durch Verwendung basisch oder aromatisch substituierter primärer Alkylamine in äquivalenten Mengen oder im Überschuß bis zu ι Mol zu vermeiden.

Es wurde nun gefunden, daß am Stickstoff substituierte Amide der Chromon-2-carbonsäure durch Reaktion von Chromon-2-carbonsäure, die gegebenenfalls im Benzolkern substituiert ist, mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden und Umsetzung der gebildeten Chromon-2-carbonsäurehalogenide mit Aminen hergestellt werden können. Die Ketogruppe wird dabei nicht angegriffen.

Die Chromoncarbonsäurehalogenide sind in der Literatur noch nicht beschrieben. Die erfindungsgemäße glatte Umsetzung der Chromon-2-carbonsäure mit Thionylchlorid bzw. anderen Säurehalogeniden zum

609 709/419

C 9856 IVb/12 q

Säurechlorid ist außerordentlich überraschend, da zu erwarten gewesen wäre, daß die in der Chromon-2-carbonsäure vorliegende Ketogruppe unter den Verfahrensbedingungen in eine Dichloridgruppe umgewandelt würde [vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 67, 1795 (1934)].

Auch die weitere Umsetzung der Chromon-2-carbonsäurehalogenide mit Aminen verläuft überraschend, da in analogen Fällen die Ketogruppe des Chromonringes mit Aminen leicht Kondensationsreaktionen eingeht.

Als besonders geeignet für die 1. Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erwies sich Thionylchlorid, das in der Siedehitze leicht Chromon-2-carbonsäure in das Chlorid umwandelt,. Nach dem Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids kristallisiert das Säurechlorid aus, das meist ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

Besonders glatt reagiert das Säurechlorid mit aliphatischen oder aromatischen Aminen unter Bildung der Chromon-2-carbonsäureamide. Am besten gibt man die Lösung des Säurechlorids und die des Amins in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel unter Kühlen zusammen und läßt noch einige Zeit bei Zimmertemperatur stehen. Gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion auf dem Wasserbad erwärmt werden. Man arbeitet mit äquivalenten Mengen oder mit geringen Aminüberschüssen. Kondensationen der Amine mit der Ketogruppe des Chromonringes finden bei dieser Arbeitsweise nicht statt. Die erhaltenen Chromon-2-carbonsäurederivate besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften.

Die in den folgenden Beispielen angegebenen Teile

sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

3 Teile Chromon-2-carbonsäure werden mit etwa 50 Teilen Thionylchlorid am Rückfluß auf dem Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluß bis zur klaren Lösung gekocht. Der Thionylchloridüberschuß wird im Vakuum abdestillisiert, der Rückstand in Kohlenstofftetrachlorid gelöst, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und dieses Lösen und Abdestillieren wiederholt. Das rohe Chromon-2-carbonsäurechlorid kristallisiert im Kolben in quantitativer Ausbeute aus. (Es läßt sich aus Cyclohexan Umkristallisieren. Schmelzpunkt 108 bis 109⁰).

Aus dem derart hergestellten Halogenid wird folgenderweise ein Amid erhalten:

Das gebildete rohe Chromon-2-carbonsäurechlorid wird in 30 Teilen Kohlenstofftetrachlorid gelöst. Zu dieser mit Eis gekühlten Lösung werden unter Schütteln 3,5 Teile Benzylamin, gelöst in 20 Teilen Kohlenstoff tetrachlorid, gegeben, wobei die Temperatur zwischen 5 und 15⁰ gehalten wird. Nach Entfernen des Kolbens aus dem Eisbad läßt man etwa 15 Minuten stehen und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad ab. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Wasser gefällt. Das abgesaugte rohe Chromon-2-carbonsäurebenzylamid wird aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert. Ausbeute: 3,34'Teile. Schmelzpunkt 176 bis 178⁰. ··-...··

Beispiel 2

Es wird, wie im Beispiel ι beschrieben, rohes Chromon-2-carbonsäurechlorid hergestellt.

Das rohe Chromon-2-carbonsäurechlorid wird in 25 Teilen Kohlenstoff tetrachlorid gelöst. Zu der gekühlten Lösung werden unter Schütteln 2,05 Teile Anilin, vermischt mit 15 Teilen Kohlenstofftetrachlorid, gegeben. Die Temperatur wird dabei zwischen 10 und 20° gehalten. Nachdem das Gemisch etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur gestanden hat, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äthylalkohol gelöst und das Chromon-2-carbonsäureanilid mit Wasser gefällt. Die Ausbeute beträgt nach dem Umkristallisieren aus Menthol etwa 2 Teile. Schmelzpunkt 223 bis 223,5°.

•ο ■ ■ 1

Beispiel 3

Das gemäß Beispiel 1 erhaltene rohe Säurechlorid wird in 15 Teilen Kohlenstofftetrachlorid gelöst. Unter Schütteln wird bei 10 bis 15° eine Lösung von 1,22 Teilen N-(/?-Aminoäthyl)-piperidin in 10 Teilen Kohlenstofftetrachlorid zugegeben. Man läßt noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit absolutem Aceton aufgekocht und nach dem Abkühlen abgesaugt. Die Ausbeute an rohem Chromon-2-carbonsäure-N-(jS-piperidinoäthyl) -amid-hydrochlorid beträgt 2,7Teile. Schmelzpunkt 213 bis 222°. Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthylalkohol erhält man ein reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 231°. ...

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Chromon-2-carbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß gegebenenfalls im Benzolkern substituierte Chromon-2-carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden in die entsprechenden Chromon-2-carbonsäurehalogenide übergeführt und diese mit Aminen umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Chromon-2-carbonsäurehalogenide in Lösung mit Lösungen von Aminen unter Kühlen umgesetzt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemisches Zentralblatt, 1952,-^S. 217 und 218.