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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Azepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten
Azepinderivaten der allgemeinen Formel
in der X die Äthylen- oder Vinylengruppe, beide Z Wasserstoffatome, dieselben Halogenatome
oder dieselben niedermolekularen Alkylreste, R einen N-Alkyl-pyrrolidyl- oder N-Alkyl-piperidylrest
bedeutet und n eine Zahl von 0 bis 3 darstellt. Sie besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere sedativ-psychotrope Wirksamkeit.
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Gegenüber dem aus Helvetica Chimica Acta, Bd. 37 (1954), S. 474,
bekannten N-Piperidinoäthyliminodibenzyl zeichnen sich die neuen basisch 'substituierten
Azepinderivate bei etwa gleicher Toxizität (Maus i. v. Du5") durch eine bedeutend
stärkere sedativ-psychotrope Wirkung aus, welche sich aus der zwei- bzw. dreimal
stärkeren narkosepotenzierenden Wirkung ableiten läßt. Letztere wurde nach subcutaner
Verabreichung von 5-[l'-Methylpiperidyl - (2') - methyl] - iminostilben und 5-[l'-Methyl-piperidyl-(29-methyl]-iminodibenzyl
an Mäuse und anschließender intraperitonealer Verabreichung von 2- Methoxy -4- allyl
- phenoxyessigsäurediäthyI-amid aus der eingetretenen Verlängerung der Narkosedauer
ermittelt.
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Man stellt die basisch substituierten Azepinderivate her, indem man
in an sich bekannter Weise entweder a) ein Azepinderivat der allgemeinen Formel
d.h. ein gegebenenfalls substituiertes 5-Dibenzo-(b,f)azepin oder 10,11 -Dihydro-5-dibenzo(b,f)
azepin, welches im folgenden als gegebenenfalls substituiertes Iminostilben bzw.
Iminodibenzyl bezeichnet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem
reaktionsfähiger Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel H0(CH2)nR
III umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R' einen dem Rest R entsprechenden Rest darstellt, wobei jedoch in dem Rest
R' und/oder in der Alkylengruppe mindestens eine an ein Stickstoffatom gebundene
Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkylimetallerdmetallhydrid,
insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, behanzelt.
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Als säurebindende Mittel bei der unter a) genannten Kondensation
werden insbesondere Natriumamid, Natriumhydrid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium,
Lithium oder Kalium verwendet. Als reaktionsfähige Ester von basischen Alkoholen
der allgemeinen Formel III kommen insbesondere die Halogenide in Frage, ferner z.
B. Arylsulfonsäureester; im einzelnen seien genannt: l-Methyl-3-chIorpiperidin,
1- Methyl -4- chlor - piperidin, l-Methylpyrrolidyl
- (2) - methylchlorid,
1 - Methyl - piperidyl-(2) - methylchlorid, 1 - Methyl - piperidyl - (3) - methyl
chlorid, 1 - Methyl - piperidyl - (4) - methylchlorid, ß - [1 - Methyl - piperidyl
- (2)] - äthylchlorid sowie die entsprechenden Bromide.
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Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise das
Iminodibenzyl und das Iminostilben sowie Disubstitutionsprodukte derselben, wie
3,7-Dimethyl-iminodibenzyl, 2,8-Dimethyl-iminodibenzyl, 3,7-Dichlor-iminodibenzyl
und 3,7-Dichloriminostilben.
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Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV mit einer im Alkylenrest
befindlichen Carbonylgruppe seien die in 5-Stellung durch die N-Methylpipecolinsäure,
N-Methyl-nipecotinsäure oder N-Methyl-isonipecotinsäure acylierten Iminodibenzyle
und Iminostilbene und als Ausgangsstoffe mit Carbonylgruppen in dem Alkylenrest
und in dem Rest R' die in 5-Stellung durch die N-Methylpyrrolidoncarbonsäure acylierten
Iminodibenzyle und Iminostilbene genannt.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.
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Beispiel 1 19,5 Teile Iminodibenzyl werden in 125 Volumteilen o-Xylol
gelöst und mit 3,9 Teilen feinpulverisiertem Natriumamid versetzt. Die entstandene
Suspension wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff so lange auf 1000 C erhitzt,
bis kein Ammoniak mehr entweicht. Darauf wird der Kolbeninhalt auf 50"C gekühlt
und bei dieser Temperatur eine Lösung von 13,4 Teilen l-Methyl-3-chlorpiperidin
in 60 Volumteilen o-Xylol zugetropft.
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Dann wird die Suspension 2 Stunden bei 100"C gerührt und anschließend
14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die auf 0° C gekühlte Reaktionsmischung wird
tropfenweise mit Wasser versetzt und während 2 Stunden gut durchgerührt. Die beiden
Phasen werden nun getrennt, und die organische Phase wird mit 1 n-Salzsäure ausgezogen.
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Der saure wäßrige Extrakt wird alkalisch gestellt und ausgeäthert,
der Äther abgedampft und das zurückbleibende Öl im Hochvakuum fraktioniert.
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Man erhält in 140/oiger Ausbeute 5-[l'-Methylpiperidyl-(3')]-iminodibenzyl
vom Kp. 165 bis 167"C bei 0,02 mm Druck. Statt Natriumamid können auch Lithiumamid,
Kaliumamid und Natriumhydrid verwendet werden.
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In analoger Weise erhält man: 5-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-iminodibenzyl
vom Kp.0 02 151 bis 154"C; 5- [1' - Methyl - piperidyl - (3') - methyl] - iminodibenzyl
vom Kp.o.ol 157 bis 160"C; 5 - [ - ( l'-Methyl -piperidyl - (2')) -äthyl] -iminodibenzyl
vom Kp.o, 178 bis 181"C; 5 - [1' - Methyl - pyrrolidyl - (2') - methyl] - iminodibenzyl
vom Kp.o,ol 145 bis 147"C; 5 - [1'-Methyl-pyrrolidyl- (3') -methyl] -iminodibenzyl
vom Kp.osos 158 bis 1600C; 5-[1'-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-iminostilben vom
Kp.o,ol 166 bis 169"C; 5 - [1' - Methyl - piperidyl - (2') - äthyl] - 3,7 - dichloriminodibenzyl
vom Kp.o,oi 195 bis 197"C und 5-[1'-Methyl-piperidyl-(4')-methyl]-3,7-dichloriminodibenzyl
vom Kp.ooi 190 bis 192"C.
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Beispiel 2 19,5 Teile Iminodibenzyl werden in 100 Volumteilen Benzol
gelöst. In die Lösung wird Stickstoff eingeleitet, und 3,9 Teile Natriumarnid werden
emgetragen. Der Kolbeninhalt wird nun auf 800 C erhitzt, bis kein Ammoniak mehr
entweicht, und anschließend auf 45"C gekühlt. In die entstandene Suspension wird
eine Lösung von 14,8 Teilen l-Methyl-piperidyl-(2)-methylchlorid in 200 Volumteilen
Benzol in I l/2 Stunden eingetropft. Darauf wird die Reaktionsmischung 12 Stunden
bei 45"C gerührt und schließlich noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die rasch
auf 5"C gekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden gerührt, und die beiden
Phasen werden getrennt. Der Benzolteil wird mit 1 n-Salzsäure ausgezogen. Der saure
wäßrige Extrakt wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem
Trocknen der ätherischen Lösung mit Kaliumcarbonat wird der Äther abgedampft und
der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert, wobei das 5-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-methyl]-iminodibenzyl
unter 0,02 mm Druck bei 165 bis 167"C in 670/oiger Ausbeute überdestilliert.
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In analoger Weise erhält man das 5-[1'-Methylpiperidyl-(4')-methyl]-iminodibenzyl
vom Kp.o,o 172 bis 174"C.
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Beispiel 3 19,3 Teile Iminostilben werden in 500 Volumteilen Benzol
bei 50 bis 60"C gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Einleiten von Stickstoff und
Rühren nacheinander eine Lösung von 14,8 Teilen l-Methylpiperidyl-(4)-methylchlorid
in 400 Volumteilen Benzol und eine Aufschlämmung von 4,0 Teilen Natriumamid in 12
Volumteilen Toluol zugetropft. Die erhaltene Suspension wird weitere 7 Stunden auf
45"C erwärmt und dann 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen mit Eis
wird die Reaktionsw mischung bei 0 bis 5"C mit 400 Teilen Wasser versetzt. Die beiden
Phasen werden getrennt und der alkalisch wäßrige Teil gut mit Äther geschüttelt.
Die Ätherlösung wird mit der Benzolphase vereinigt und beide mit 1 n-Salzsäure ausgezogen.
Der Salzsäure auszug wird hierauf mit Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert.
Die Ätherlösung wird mit Natriumcarbonat getrocknet und der Ather anschließend abgedampft.
Das zurückbleibende rohe Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das 5 - [1'
- Methyl - piperidyl - (4') - methyl] - iminostilben vom Kp. 176 bis 177"C unter
0,025 mm Druck erhält. Ausbeute 660/0.
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In analoger Weise erhält man das 5-[1'-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-iminostilben
vom Kp.o,os 169 bis 172"C.
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Beispiel 4 19,3 Teile Iminostilben werden bei 50 bis 60"C in 600
Volumteilen Xylol gelöst. Zu dieser Lösung tropft main 16,2 Teile ß-[1-Methyl-piperidyl-(2)]-äthylchlorid,
gelöst in 400 Volumteilen Xylol. AnschS ßend gibt man zur Reaktionsmischung eine
Aufschlämmung von 4,0 Teilen Natriumamid in 12 Volumteilen Toluol, rührt die Mischung
7 Stunden bei 55"C und kocht sie schließlich 14 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt
man mit Eis auf G"C und arbeitet analog den vorangehenden Beispielen auf, wobei
man das 5-6B(l'-Methyl-piperidyl-(2'))-äthyl]«
iminostilben vom
Kp.0,004 170 bis 172"C erhält Ausbeute 750/0.
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Beispiel 5 32 Teile 5-(1 '-Methyl-hexahydronicotinoyl)-imino dibenzyl,
gelöst in 600 Teilen absolutem Äther, werden in die siedende Lösung von 3,8 Teilen
Lithiumaluminiumhydrid in 1000 Teilen absolutem Äther zugetropft. Unter fortwährendem
Einleiten von Stickstoff wird noch weitere 6 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung
wird dann auf 0°C abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält in 330/obiger
Ausbeute das 5-[l'-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-iminodibenzyl vom Kp.o,ol 157 bis
160"C bzw. Kp.0,004 141 bis 143°C.