DE102004045187B4 - Wirkstoffe zur Überführung von inaktivem TGFb-latent in aktiven TGFb und deren Verwendung in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen - Google Patents

Wirkstoffe zur Überführung von inaktivem TGFb-latent in aktiven TGFb und deren Verwendung in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen Download PDF

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Abstract

Verwendung von mindestens einem kosmetisch oder dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptablen natürlichen Extrakt, welcher latenten TGF beta-1 (TGFb1-L) in aktiven TGF beta-1 (aktiven TGFb1) überführt, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier naiv"; "draw Palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht...

Description

  • Die Erfindung betrifft kosmetisch akzeptable natürliche Extrakte, die den „latenten Transforming Growth Factor beta 1" (TGFb1-L) in den „Transforming Growth Factor beta 1" (TGFb1), welcher die "aktive" Form von TGFb1-L darstellt, überführen, genauso wie kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Extrakte umfassen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendungen der natürlichen Extrakte in Kosmetika, Dermopharmazeutika und Pharmazeutika zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis.
  • Stand der Technik:
  • Unter den Wachstumsfaktoren und den Zytokinen ist TGFb1, welcher in der Haut von zahlreichen Zellen, einschließlich den Keratinocyten, den Fibroblasten, den Leukozyten und den Blutplättchen, sekretiert wird, durch seine bedeutsamen Eigenschaften, den Zellmetabolismus zu modifizieren und die extrazelluläre Matrix zu remodellieren, einer der effizientesten Regulatoren der Narbenrückbildung ("cicatrisation") (Rousselle P et al., Ed. Médias Flash (1998); Mélissopoulos A et al., Ed. Médicales Internationales, (1998)).
  • Beim Menschen wurden bislang vier Isoformen in der TGF-beta Familie identifiziert. Sie werden von Genen transkribiert und translatiert, die gänzlich verschieden sind, und die auf verschiedenen Chromosomen liegen. TGF-beta 1 ist auf dem Chromosom 19q13 positioniert, während TGF-beta 2 auf dem Chromosom 1q41, TGF-beta 3 auf dem Chromosom 14q24 und TGF-beta 4 auf dem Chromosom 1q42.1 positioniert sind.
  • TGF-beta-1 wird in biologisch inaktiver Form, der sogenannten "latenten" Form, sekretiert und gespeichert und muss "aktiviert" werden, um seine biologische Wirksamkeit zu erlangen.
  • Latenter TGFb1 wird in der extrazellulären Matrix gespeichert und stellt, bei einem gealterten Subjekt (Person), einen Vorrat dar, der nicht genutzt wird.
  • In vivo sind verschiedene Faktoren in der Lage, die Aktivierung von latentem TGFb1 zu induzieren:
    • – Glycosidasen (Endoglycosidase-F, Neuraminidase, N-Glycanase)
    • – Sialidasen, welche von den Makrophagen sekretiert werden,
    • – Serinproteasen (Plasmin, Cathepsin D und Stromelysin (MMP3),
    • – Thrombospondin-1, ein Adhäsionsprotein, welches sowohl an die Oberfläche von Zellen als auch an die extrazelluläre Matrix bindet. Es ist der wichtigste physiologische Regulator der Aktivierung von latentem TGFb1.
  • Aktiver TGFb1 wird als der wichtigste multifunktionelle Wachstumsfaktor der Entwicklung und der Homöostase der Haut angesehen, der, insbesondere in den Zellen, die Induktion der Proliferation der Fibroblasten, ihre Chemoattraktion, die Stimulation der Gefäßneubildung (Neovaskularisation), die Differenzierung der Fibroblasten in Myofibroblasten und die Regulierung des Wachstums der Fibroblasten ermöglicht. Er ermöglicht es ebenfalls, in der extrazellulären Matrix die Synthese der Collagene zu erhöhen, die Collagenasen herabzusetzen und die Synthese der Protease-Inhibitoren (TIMP) zu erhöhen, die Expression der Isoformen von Fibronektin zu erhöhen, die Synthese von Fibronektin-Rezeptoren zu erhöhen und die Synthese von Elastin zu erhöhen. Er ist ebenfalls an der Erhöhung der Synthese der Proteoglycane und der Hyaluronsäure beteiligt.
  • EP 0128849 beschreibt die Herstellung am TGFb, der von menschlichen Blutplättchen bzw. von menschlicher Plazenta herleitbar ist. DE 69523611 offenbart ein Faltungsverfahren zur Herstellung eines dimeren biologisch aktiven TGFb-artigen Proteins in einem Detergens-freien Faltungspuffer. DE 68924069 offenbart Collagenimplantate, die u. a. Wachstumsfaktoren, wie bspw. TGFb1 oder TGFb2 umfassen.
  • In der Dermis wurde eine Abnahme der Konzentration von aktivem TGFb1 beobachtet, während die Fibroblasten ihre Kapazität beibehielten, auf eine Stimulation durch den aktiven TGFb1 zu reagieren.
  • Diese Abnahme der Konzentration von aktivem TGFb1 während des Alterns induziert eine Abnahme der Proliferation der Fibroblasten und eine Abnahme der Synthese von Bestandteilen der extrazellulären Matrix ("matrice extracellulaire" (MEC); "extracellular matrix" (ECM)) und inhibiert die destruktive Aktivität der extrazellulären Proteine der MEC (ECM).
  • Es wurden Verfahren zur Aktivierung (der inaktiven Form von TGFb) vorgeschlagen, und zwar physikalische Behandlungen (Temperatur), chemische Behandlungen (saurer pH) oder enzymatische Aktivierung.
  • Diese Aktivierungsverfahren waren jedoch:
    • • entweder sehr einschneidend und auf sinvolle Verwendungen von kosmetischen Formulierungen nicht anwendbar (Beispiel: hohe Temperaturen, welche für kosmetische Applikationen nicht verwen det werden können, oder sehr saure pHs, welche für kosmetische Applikationen nicht ins Auge gefasst werden können;
    • • oder sie erfolgen unter der Verwendung von Enzymen, die für Kosmetika nicht sehr geeignet sind, da sie auf der einen Seite allergische Reaktionen der Haut hervorrufen können und da auf der anderen Seite durch ihre sehr hohen Molekulargewichte ihre Penetration, um in die tiefen Schichten der Haut, einschließlich der Dermis, einem Gebiet, in dem TGF beta in seiner inaktiven Form vorhanden ist, zu gelangen, nicht möglich ist.
  • Mit diesen Verfahren wird das Bereitstellen eines kosmetisch, dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptablen natürlichen Wirkstoffs nicht ermöglicht.
  • Lediglich die Patentanmeldung FR 2,810,323 beschreibt ein Molekül, welches es ermöglicht, die latente Form von TGFb1 zu aktivieren. Dieses Molekül ist ein Derivat des Tripeptids Lysin-Phenylalanin-Lysin (Lys-Phe-Lys), dessen Sequenz in Thrombospondin-1 vorhanden sind. Um einen kosmetisch aktiven Wirkstoff bereitzustellen, muss dieses Tripeptid jedoch durch Aufpfropfen einer Elaidylkette, mittels Reaktion dieses Tripeptids mit Elaidinsäure, modifiziert werden.
  • Aufgrund dieser chemischen Modifikation ist dieses Produkt nicht natürlich im Sinne der vorliegenden Erfindung.
  • Weiterhin wird der Fachmann Substanzen mit Protease-Aktivität oder stark Proteindenaturierende Agenzien verwenden. Die vorliegende Erfindung vermeidet eine solche Verwendung, die Nachteile in der Herstellung von kosmetisch oder dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptablen Produkten besitzt.
  • Ziel der Erfindung
  • Ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, die Abnahme der Konzentration von aktivem TGFb1 in der Haut, d. h. in der Dermis, zu verringern.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, das neue technische Problem zu lösen, welches in dem Bereitstellen von natürlichen Wirkstoffen besteht, die kosmetisch oder dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptabel sind, und die TGFb1-L in aktiven TGFb1 überführen.
  • Die Erfinder haben Wirkstoffe dann als kosmetisch oder dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptabel angesehen, wenn sie erstens keine Protease-Aktivität besitzen, wobei sie dann für die Erzeugung von Hautreizungen oder -allergien verantwortlich sind, und wenn sie zweitens keine chemischen Substanzen darstellen, die als starke Protein-denaturierende Substanzen bekannt sind, wie starke Säuren des HCl-Typs, Harnstoff, Schwefel-enthaltende Reduktionsmittel, des Typs Threit, Thioglycolsäure, usw.
  • Die Erfinder sehen Wirkstoffe dann als natürlich an, wenn es sich um Extrakte handelt, die aus der Natur kommen, wie zum Beispiel Extrakte, die aus dem Pflanzenreich (Pflanzen, Algen usw.) oder aus der Mineralwelt stammen und/oder Bestandteile darstellen, die aus Pflanzen (Proteine, Polysaccharide usw.), aus tierischen Sekreten und/oder aus isolierten Bestandteilen von Tierkörpern oder Pflanzen extrahiert werden, die gegebenenfalls nach Fermentation in der Gegenwart von Bakterien erhalten werden.
  • Es ist ferner ein Ziel der vorliegenden Erfindung, das neue technische Problem zu lösen, welches in dem Bereitstellen von natürlichen Wirkstoffen besteht, die topisch akzeptabel sind, und die die Proliferation von Fibroblasten fördern.
  • Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, das neue technische Problem zu lösen, welches in dem Bereitstellen natürlicher Wirkstoffe besteht, die topisch akzeptabel sind, und die die Menge an aktivem TGFb1 erhöhen, und die, als eine Konsequenz hieraus, die Synthese von Bestandteilen der extrazellulären Matrix erhöhen, und welche die destruktive Aktivität der extrazellulären Proteine der extrazellulären Matrix inhibieren. Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, das neue technische Problem zu lösen, welches in dem Bereitstellen von natürlichen Wirkstoffen besteht, die topisch akzeptabel sind, und die über die beschriebenen Mechanismen einen Anti-Falten- oder Anti-Alterungs-Effekt ausüben.
  • Die vorliegende Erfindung deckt insbesondere das Bereitstellen von kosmetischen, dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen ab, die diese Wirkstoffe umfassen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Um die oben beschriebenen verschiedenen Probleme zu lösen, haben die Erfinder danach gesucht, welche Art der Aktivierung es ermöglichte, den inaktiven TGFb1-L in vitro zu aktivieren. TGFb1 ist mit einem LAP-Protein (Latenz-assoziertes Protein; latency associated Protein) assoziiert, wenn es in der inaktiven Form (TGFb1-L) vorliegt. Um den TGFb1 zu aktivieren, ist es erforderlich, die Bindung/Interaktion zu spalten/trennen, welche TGFb1 mit dem LAP-Protein verbindet.
  • Die Erfinder haben einen Screening-Test entwickelt, der es ermöglicht, Substanzen nachzuweisen, die TGFb1-L aktivieren, um auf diese Weise natürliche Wirkstoffe bereitzustellen, die es ermöglichen, die Konzentration von aktivem TGFb1 in der Haut, insbesondere in der Dermis, zu erhöhen.
  • Dieser Screening-Test zeigte, dass es mit den topisch akzeptablen natürlichen Extrakten aus der Sägepalme („palmier nain"; „dwarf palm") oder aus weißem Maulbeerbaum oder aus Hauheckel („bugrane"; „Spring restharrow") oder aus Saubohne („féverole"; „pigeon bean" oder „horse bean") oder aus Tomate oder aus Fischrogen oder aus Erbse oder aus Fisch oder aus Weizen oder aus Mango oder aus Dattel oder aus Seide oder aus Kiwi oder aus Kartoffel oder aus Grapefruit oder aus Papaya oder aus Ananas oder aus Passionsfrucht oder aus Helmkraut („scutellaire"; „scutellaria") oder aus Mais oder aus Apfel oder aus Gänsefuß („quinoa") oder aus Petersilie oder aus Yukka möglich ist, TGFb1-L zu aktivieren. Dieser Test umfasst eine TGFb1-L-Aktivierungsreaktion, die vorzugsweise nach einer Inkubation durchgeführt wird, welche unter kosmetisch und/oder dermatologisch akzeptablen Bedingungen erfolgt.
  • Diese Extrakte können insbesondere durch beliebige Extraktionstechniken zur Gewinnung von löslichen Extrakten, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden.
  • Da diese natürlichen Extrakte TGFb1-L (TGFb1-latent) in aktiven TGFb1 (TGFb1) überführen, wurden sie für die Herstellung von kosmetischen Zusammensetzungen und/oder dermopharmazeutischen Zusammensetzungen und/oder pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, insbesondere, um die Konzentration von TGFb1 in der Haut, d. h. in der Dermis, zu erhöhen. Sie werden daher ebenfalls zum Erzielen von Eigenschaften, die sich aus dem Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Haut, d. h. in der Dermis, ergeben, verwendet.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem kosmetisch oder dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptablen natürlichen Extrakt, welcher latenten TGF beta-1 (TGFb1-L) in aktiven TGF beta-1 (aktiven TGFb1) überführt, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier nain"; "draw Palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht (Solanum tuberosum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Grapefruitfrucht (Citrus paradisi), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem Extrakt aus Ananas (Ananas comosus), löslich in einer Butylenglycol-Wasser-Mischung, einem wasserlöslichen Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Helmkrautwurzeln ("scutellaire"; "scutellaria") (Scutellaria baicalensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Maissamen (Zea mays), einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla), einem wasserlöslichen Extrakt aus Gänsefußmehlsamen ("farine de quinoa"; "quinoa flour") (Chenopodium quinoa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Petersilienwurzel (Petroselium sativum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Yuccawurzeln (Yucca schidigera) und einer beliebigen Mischung dieser Extrakte zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erhöhen der Konzentration von aktivem TGFb1 in der Dermis.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von mindestens einem natürlichen Extrakt, wie oben beschrieben, welcher TGFb1-L in aktiven TGFb1 überführt, zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis zur Förderung der Proliferation von Fibroblasten; dessen Verwendung zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis, zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erhöhen der Synthese von Bestandteilen der extrazellulären Matrix ("matrice extracellulaire" (MEC); "extracellular matrix" (ECM)), insbesondere durch Erhöhen der Synthese von Kollagen und/oder Erhöhen der Synthese von Protease-Inhibitoren (TIMP) und/oder Erhöhen der Synthese der Proteoglycane und/oder von Hyaluronsäure und/oder Erhöhen der Expression der Isoformen von Fibronektin und/oder der Synthese von Fibronektin-Rezeptoren und/oder Erhöhen der Synthese von Elastin, genauso wie zum Inhibieren der destruktiven Aktivität der extrazellulären Proteine der extrazellulären Matrix oder zum Ausüben eines Anti-Falten- oder Anti-Alterungs-Effekts.
  • In einer Ausführungsform ist der natürliche Extrakt eine lipophile Fraktion eines Fruchtextraktes der Sägepalme (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol.
  • Ferner betrifft die Erfindung kosmetisch akzeptable natürliche Extrakte, welche TGFb1-L unter kosmetisch akzeptablen Bedingungen in aktiven TGFb1 überführen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem wasserlöslichem Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis) und einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla) und einer beliebigen Mischung hiervon, wobei der Extrakt nach Fermentation erhalten wird.
  • Der natürlichen Extrakt ist vorzugsweise enzymatisch inaktiv und überführt TGFb1-L (TGFb1-latent) in aktiven TGFb1 (TGFb1), insbesondere durch Spalten/Trennen der Bindung/Interaktion, die den TGFb1 mit dem Protein LAP (latency associated Protein) verbindet, unter kosmetischen, dermatologischen und/oder pharmazeutisch akzeptablen Bedingungen.
  • Die kosmetisch oder dermatologisch akzeptablen Extrakte, die hier beschrieben werden, induzieren die Überführung von inaktivem TGFb1-L in aktiven TGFb1 unter kosmetisch oder dermatologisch akzeptablen, physikochemischen Bedingungen, wobei diese Extrakte darüber hinaus ausschließlich natürlich sind und keinen chemischen Modifikationen unterzogen werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche mindestens einen Extrakt aus der Gruppe bestehend aus einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem wasserlöslichem Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis) und einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla) und einer beliebigen Mischung hiervon, wobei der Extrakt nach Fermentation erhalten wird, und einen kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Vorteilhafterweise liegt die Konzentration des Extraktes zwischen 0,01 und 10 Gewichts-% der Gesamtzusammensetzung.
  • Für diese Zusammensetzungen enthält der Träger zum Beispiel mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Konservierungsmitteln, Weichmachern, Emulgatoren, oberflächenaktiven Stoffen, Feuchthaltemitteln, Verdickungsmitteln, Konditionierern, "agents matifiants" ("matifying agents"), Stabilisato ren, Antioxidantien, Strukturbildungsstoffen ("agents de texture"; "texture agents") Aufhellern, Film-bildenden Agenzien ("agents filmogenes"; "filmogenic agents"), Lösungsvermittlern, Pigmenten, Farbstoffen, Duftstoffen und Sonnenfilter. Diese Träger werden vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aminosäuren und ihren Derivaten, Polyglycerinen, Estern, Polymeren und Cellulosederivaten, Lanolinderivaten, Phosphorlipiden, Lactoferrinen, Lactoperoxidasen, Sucrose-basierten Stabilisatoren, Vitamin E und seinen Derivaten, natürlichen und synthetischen Wachsen, Pflanzenölen, Triglyceriden, unverseifbaren Stoffen ("insaponifiables"), Phytosterolen, Pflanzenestern, Silikonen und ihren Derivaten, Proteinhydrolysaten, Jojobaöl und seinen Derivaten, lipo-/hydrolöslichen Estern, Betainen, Aminoxiden, Pflanzenextrakten, Sucroseestern, Titandioxiden, Glycinen und Parabenen, und stärker bevorzugt aus der Gruppe, bestehend aus Butylenglycol, Steareth-2, Steareth-21, Glycol-15-Stearylether, Cetearylalkohol, Phenoxyethanol, Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Butylenglycol, natürlichen Tocopherolen, Glycerin, Natriumdihydroxycetyl, Isopropylhydroxycetylether, Glycolstearat, Triisononanoin, Octylcocoat, Polyacrylamid, Isoparaffin, Laureth-7, einem Carbomer, Propylenglycol, Glycerin, Bisabolol, Dimethicon, Natriumhydroxid, PEG 30-Dipolyhydroxystearat, Caprin-/Capryltriglyceriden, Cetearyloctanoat, Dibutyladipat, Traubenkeimöl, Jojobaöl, Magnesiumsulfat, EDTA, Cyclomethicon, Xanthangummi, Zitronensäure, Natriumlaurylsulfat, Mineralwachsen und -ölen, Isostearylisostearat, Propylenglycoldipelargonat, Propylenglycolisostearat, PEG 8 Bienenwachs, hydrierten Palmenherzölglyceriden, hydrierten Palmenölglyceriden, Lanolinöl, Sesamöl, Cetyllactat, Lanolinalkohol, Castoröl, Titandioxid, Lactose, Sucrose, Polyethylen mit geringer Dichte und einer isotonischen Kochsalzlösung.
  • Vorteilhafterweise werden die oben genannten Zusammensetzungen in einer Form formuliert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Lösung, die wässrig oder ölig ist, einer wässrigen Creme oder einem wässrigen Gel oder einem öligen Gel, insbesondere in einem Topf oder in einer Tube, insbesondere einem Duschgel, einem Shampoo, einer Milch, einer Emulsion, einer Mikroemulsion oder einer Na noemulsion, insbesondere einer Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl- oder multiplen oder Silikon-enthaltenden Mikroemulsion oder Nanoemulsion, einer Lotion, insbesondere in einer Glasflasche, einer Plastikflasche oder einer Messflasche oder einem Sprühgefäß, einer Ampulle, einer flüssigen Seife, einem dermatologischen Strang ("pain dermatologique"; "dermatological bar"), einer Salbe, einem Schaum, einem wasserfreien Produkt, bevorzugt einem flüssigen, pastösen oder festen wasserfreien Produkt, zum Beispiel in Form eines Stiftes, insbesondere in Form eines Lippenstiftes.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird der Extrakt durch Extraktion mit einem Lösungsmittel zubereitet. Das Lösungsmittel kann polar oder nicht polar sein. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pentan, Dekan, Cyclohexan, Hexan, Petroleumether, Monochlormethan, Dichlormethan, Chloroform, Isopropanol, Propanol, Ethylacetat, Ethanol, Methanol, Aceton, Butylenglycol, Propylenglycol, Pentylenglycol, Glycerin, Wasser und einer beliebigen Mischung aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel, insbesondere hydro-alkoholische oder hydro-glycolische Mischungen.
  • Vorteilhafterweise wird der Extrakt aufgereinigt. Die Extrakte stammen hauptsächlich aus einer wässrigen Extraktion, wobei im Hinblick auf die Affinität bestimmter dieser Extrakte, MP-Diol und Butylenglycol, wie oben beschrieben, verwendet wurden. Die Extrakte aus Erbse, aus Weizen, aus Mais, aus Gänsefuß und aus Saubohne („pigeon bean” oder „horse bean") werden aus dem Samen extrahiert; die Extrakte aus Hauheckel, aus weißem Maulbeerbaum, aus Yucca, aus Helmkraut und aus Petersilie werden aus der Wurzel extrahiert, und die Extrakte aus Tomate, aus Kartoffel, aus Mango, aus Dattel, aus Kiwi, aus Grapefruit, aus Papaya, aus Ananas, aus Passionsfrucht, aus Apfel und aus Sägepalme werden aus der Frucht oder aus den Beeren extrahiert. Seide (tierischer Herkunft), Fischrogen und Fisch werden extrahiert, getrocknet und dann behandelt.
  • Vorteilhafterweise wird der Extrakt auf zwischen 0,01% und 10% (w/w) in einem Lösungsmittel verdünnt, das ausgewählt wird aus Wasser, Glycolen, einschließlich Butylenglycol, einer Mischung aus Wasser und Glycol, und insbesondere Butylenglycol, MP-Diol und Ethanol.
  • Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden sich dem Fachmann beim Lesen der erklärenden Beschreibung, welche auf die nachfolgenden Beispiele Bezug nimmt, die lediglich als Illustration dienen und in keinster Weise den Gegenstand ("scope") der Erfindung beschränken, eindeutig ergeben.
  • Die Beispiele stellen einen integralen Teil der vorliegenden Erfindung dar und jedes Merkmal, das aus der Beschreibung in ihrer Gesamtheit, einschließlich der Beispiele, im Hinblick auf irgendeinen Stand der Technik neu erscheint, stellt einen integralen Teil der Erfindung in seiner Funktion und seiner Allgemeingültigkeit dar. Daher stellt jedes Beispiel einen allgemeingültigen Gegenstand ("scope") dar bzw. ist allgemeingültig zu verstehen.
  • Weiterhin werden in den Beispielen alle Prozentsätze als Gewichts-% angegeben, soweit nichts anderes angezeigt wird, die Temperatur wird in Grad Celsius ausgedrückt, soweit nichts anderes angegeben wird, und der Druck ist Luftdruck, soweit nichts anderes angezeigt wird.
  • 1 stellt den Prozentsatz der Transkription des Elastin-Gens als eine Funktion der Konzentration des Extraktes aus Sägepalme dar, unter Bezugnahme auf Beispiel 31. Die Beispiele 1 und 2, welche die Gewinnung von Soja- bzw. Haferextrakten beschreiben, stellen lediglich nicht-erfindungsgemäße Vergleichsbeispiele dar.
  • Beispiele der vorliegenden Erfindung:
  • Beispiel 1: Extrakt aus Soja
  • Die Proteinfraktion aus Soja wurde aus dem Sojasamen angereichert, durch eine beliebige physikalische oder chemische Vorgehensweise, die eine solche Anreicherung ermöglichte. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 2: Extrakt aus Hafer
  • Die Proteinfraktion aus Hafer (Avena Sativa) wurde aus Hafersamen angereichert, durch eine beliebige physikalische oder chemische Vorgehensweise, die eine solche Anreicherung ermöglichte. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in einer Mischung aufgelöst, die aus 550 g entmineralisiertem Wasser und 400 g Butylenglycol hergestellt wurde. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, das diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde dann für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 3: Extrakt aus Früchten der Sägepalme
  • Die lipophile Fraktion (Öle, Sterole, Wachse usw.) aus der Sägepalme (Serenoa Regens) wurde aus den Früchten angereichert, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der eine solche Anreicherung ermöglichte. Die Extraktion mit überkritischem CO2 wurde bevorzugt. Die so erhaltene lipidische Fraktion wurde von der unlöslichen Fraktion durch Filtration, Zentrifugation oder ein beliebiges anderes Verfahren separiert.
  • Beispiel 3a: 10 g dieses Produktes wurden dann in 990 g Butylenglycol aufgelöst. Nach 1 Stunde mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 3b: 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g Butylenglycol aufgelöst. Nach 1 Stunde mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde dann für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 3c: 300 g dieses Produkts wurden dann in 700 g Butylenglycol aufgelöst. Nach 1 Stunde mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde dann für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 4: Extrakt aus Seide
  • Ein Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen (Morus alba) wurde durch herkömmliche Verfahren enzymatischer oder chemischer Hydrolyse zubereitet. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde dann für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 5: Extrakt aus weißem Maulbeerbaum
  • Die Wurzel aus weißem Maulbeerbaum (Morus alba) wurde zermahlen, dann in destilliertem Wasser eingeweicht und dann durch einen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration, oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 6: Extrakt aus Hauheckel
  • Die Wurzel aus Hauheckel (Ononis spinosa) wurde getrocknet und dann durch einen beliebigen industriellen Prozess zermahlen. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 7: Extrakt aus Saubohne
  • Die Proteinfraktion aus Saubohne (Vicia faba) wurde aus dem Hauheckelsamen angereichert, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der eine solche Anreicherung ermöglichte. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produkts wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 8: Extrakt aus Tomaten
  • Die Frucht von Tomaten (Solanum lycopersicum) wurde getrocknet und dann durch einen beliebigen herkömmlichen Prozess zermahlen. 10 g dieses Produktes wurden dann in 990 g MP-Diol aufgelöst. Nach 1 Stunde mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 9: Extrakt aus Fischrogen
  • Weißer Fischrogen wurde durch beliebige herkömmliche Mittel getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 10: Proteinextrakt aus Erbse
  • Die Proteinfraktion aus Erbse (Pisum sativum) wurde aus dem Erbsensamen angereichert, durch einen beliebigen physikalischen und chemischen Prozess, der eine solche Anreicherung ermöglichte. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 200 g dieses Produktes wurden dann in 800 g einer Mischung, die aus 700 g Ethanol absolut und 300 g entmineralisiertem Wasser hergestellt wurde, aufgelöst; der lösliche Extrakt wurde dann durch beliebige herkömmliche Mittel getrocknet und 30 g dieses Produktes wurden in 970 g entmineralisiertem Wasser dispergiert. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 11: Extrakt aus Fischmehl
  • Es wurde eine Suspension aus Fischfleisch von weißem Fisch (Lengfisch, Kabeljau (Dorsch), Schellfisch, usw.) zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, welcher eine solche Zubereitung ermöglichte. Die so erhaltene Fraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet und 50 g dieses Produktes wurden in 950 g entmineralisiertem Wasser dispergiert. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 12: Extrakt aus Weizenkeim
  • Aus Weizensamen (Triticum aestivum) wurden mechanisch Weizenkeime separiert und zu Weizenkeimpulver verarbeitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der ein solches Zermahlen ermöglichte. Die so erhaltene Fraktion wurde dann durch einen beliebigen industriellen Prozess getrocknet. 30 g dieses Produktes wurden dann in 970 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 13: Extrakt aus Kartoffel
  • Die Proteinfraktion aus Kartoffel (Solanum tuberosum) wurde aus der Kartoffel während des Extraktionsprozesses von Stärke angereichert, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der eine solche Anreicherung ermöglichte. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser dispergiert. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 14: Extrakt aus Helmkraut
  • Die Wurzeln aus Helmkraut (Scutellaria baicalensis) wurden durch Anreicherung unter Verwenden einer Ethanollösung unter Hitze (50–60°C) extrahiert. Nach einer Filtration des unlöslichen Materials durch ein beliebiges herkömmliches Verfahren, wurde die Ethanollösung konzentriert und dann durch einen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 10 g dieses Produktes wurden dann in 990 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 15: Extrakt aus Mais
  • Die Proteinfraktion aus Mais (Zea mays) wurde aus Maissamen angereichert, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der eine solche Anreicherung ermöglichte. Die so erhaltene Proteinfraktion wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 30 g dieses Produktes wurden in 970 g entmineralisiertem Wasser dispergiert. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglicht. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 16: Extrakt aus biotechnologisch modifizierter Mango
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Mango (Mangifera indica), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Zubereitung eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser, zu dem Milchsäure-bildende Fermente (Lactobacillus plantarum) hinzugefügt wurden, aufgelöst. Nach 72 Stunden Fermentation wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 17: Extrakt aus biotechnologisch modifizierter Dattel
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Dattel (Phoenix Dactilifera), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Zubereitung eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser, zu dem Milchsäurebildende Fermente (Lactobacillus plantarum) hinzugefügt wurden, aufgelöst. Nach 72 Stunden Fermentation wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 18: Extrakt aus biotechnologisch modifizierter Kiwi
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Kiwi (Actinidia chinensis), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Präparation eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser, zu dem Milchsäure-bildende Fermente (Lactobacillus casei rhamnosus) hinzugefügt wurden, aufgelöst. Nach 72 Stunden Fermentation wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 19: Extrakt aus biotechnologisch modifizierter Papaya
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Papaya (Carica papaya), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der Präparation eines solchen Extraktes ermöglicht. Der so erhaltene Rohextrakt wurde durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser, zu dem Bierhefe-bildende Fermente (Saccharomyces cerevisiae) hinzugefügt wurden, aufgelöst. Nach 72 Stunden Fermentation wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 20: Extrakt aus biotechnologisch modifiziertem Apfel
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Apfel (Malus pumila), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Zubereitung eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser, zu dem Milchsäurebildende Fermente (Lactobacillus acidophilus) hinzugefügt wurden, aufgelöst. Nach 72 Stunden Fermentation wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 21: Extrakt aus Gänsefußsamenmehl
  • Es wurde ein Rohextrakt aus den Samen von Gänsefuß (Chenopodium quinoa) zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Zubereitung eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 22: Extrakt aus Petersilienwurzel
  • Petersilienwurzeln (Petroselinum sativum) wurden getrocknet und dann durch einen beliebigen industriellen Prozess fein zermahlen. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 23: Extrakt aus Ananas
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Ananas (Ananas comosus), aus den Früchten, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Präparation eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 50 g dieses Produktes wurden dann in 950 g entmineralisiertem Wasser aufgelöst. Nach 18 Stunden mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglicht. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 24: Extrakt aus biotechnologisch modifizierter Passionsfrucht
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Passionsfrucht (Passiflora edulis), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Präparation eines solchen Extraktes ermöglichte. Der so erhaltene Rohextrakt wurde dann durch einen beliebigen herkömmlichen industriellen Prozess getrocknet. 100 g dieses Produktes wurden dann in 900 g entmineralisiertem Wasser, zu dem Milchsäure-bildende Fermente (Lactobacillus plantarum) hinzugefügt wurden, aufgelöst. Nach 72 Stunden Fermentation wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 25: Extrakt aus Yucca
  • Es wurde ein roher Trockenextrakt aus Yucca (Yucca schidigera), aus dem Teil der Pflanze, der sich an der Luft befindet, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Zubereitung eines solchen Extraktes ermöglichte. 10 g dieses Produktes wurden dann in 990 g Butylenglycol aufgelöst. Nach 1 Stunde mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 26: Extrakt aus Grapefruit
  • Es wurde ein Rohextrakt aus Grapefruit (Citrus grandis), aus der Frucht, zubereitet, durch einen beliebigen physikalischen oder chemischen Prozess, der die Zubereitung eines solchen Extraktes ermöglichte. Dieses Produkt wurde dann in einer Mischung, die aus Butylenglycol und Wasser hergestellt wurde, aufgelöst. Nach 1 Stunde mechanischen Rührens wurde die unlösliche Fraktion von der löslichen Fraktion separiert, durch Filtration, Zentrifugation, Ultrafiltration oder ein beliebiges anderes Verfahren, welches diese Separation ermöglichte. Die lösliche Fraktion wurde für die folgende Beschreibung der Erfindung verwendet.
  • Beispiel 27: Screening-Test
  • Es wurde ein Screening-Test entwickelt, der es ermöglichte, die Substanzen, die in der Lage sind, TGFb1-L zu aktivieren, aufzufinden. In Kürze beschrieben, wurde eine Bestimmung durch einen immunoenzymatischen Test mit aktivem TGFb1 durchgeführt, um den Prozentsatz an aktiviertem TGFb1-L auszuwerten. Die Experimente wurden mit humanen rekombinanten TGFb1 durchgeführt. Es wurden 40 μl 1 N HCl-Lösung zu 200 μl einer 0,1 μg/ml TGFb1-L-Lösung, für 18 Stunden bei 4°C ohne Wirkstoff inkubiert, hinzugefügt. Nach einer Homogenisierung wurden die Proben für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und wurden dann durch die Zugabe von 40 μl 1,2 N NaOH/1M HEPES-Lösung neutralisiert.
  • Der aktive TGFb1-Gehalt wurde durch ELISA-Technik, die nachfolgend beschrieben wird, ausgewertet. Der erhaltene Wert entsprach der maximalen Menge an freigesetztem TGFb1, wobei diese bei saurem pH durchgeführte Aktivierung einer Bedingung entsprach, die kosmetisch und dermopharmazeutisch nicht akzeptabel ist.
  • In einem Röhrchen wurden 50 μl der zu testenden Wirkstoffe zu 950 μl 0,1 μg/ml TGFb1-L hinzugefügt. Nach einem Mischen wurden die Proben dann für 18 Stunden bei 4°C inkubiert. Die gescreenten Extrakte wurden bei 5% in Wasser getestet.
  • Bestimmung von aktiviertem TGFb1:
  • Der aktive TGFb1 wurde dann in den Reaktionsmedien mit Hilfe eines ELISA-Tests (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), der sensitiv und spezifisch für humanen aktiven TGFb1 war, quantifiziert. Der TGFb1-Rezeptortyp II, an welchen TGFb1 bindet, wurde auf einer 96-Well-Platte prä-fixiert. Dann wurden die Standards und die Proben in die Wells gegeben und der vorhandene TGFb1 hat an seinen immobi lisierten Rezeptor gebunden. Nach dem Entfernen von nicht-gebundenen Substanzen durch mehrfaches Spülen, wurde ein TGFb1-spezifischer polyklonaler Antikörper, gekoppelt an ein Enzym, zu den Wells hinzugefügt. Die überschüssigen Antikörper wurden dann entfernt und eine Lösung, die ein Substrat des Enzyms enthielt, wurde in die Wells gegeben. Die Umsetzung dieses Substrats durch das Enzym erzeugte ein farbiges Produkt. Die Enzymreaktion wurde mit Hilfe einer Lösung aus Schwefelsäure gestoppt. Die Intensität der erhaltenen Farbe wurde mit einem Spektrophotometer bei 450 nm gemessen und war proportional zu der Menge an TGFb1, die durch die getestete Probe aktiviert wurde.
  • Der Standard-Messbereich ermöglichte eine Berechnung der Konzentration in pg/ml von aktiviertem TGFb1 in den Reaktionsmedien als eine Funktion des gemessenen OD-Wertes: [TGFb1] = f(OD Probe – OD Kontrolle).
  • Beispiel 28: Ergebnisse des Screening-Tests aus Beispiel 27 mit den in den Beispielen 1 bis 26 beschriebenen Extrakten:
  • Nachfolgend werden die besten Produkte, getestet bei 5% in Wasser, aufgelistet:
    Name Lateinischer Name Naturname aktivierter TGF
    Extrakt aus Beeren der Sägepalme Serenoa repens Sägepalmenbeere 3361,1
    Extrakt aus Fischrogen - Fischrogen 1549,9
    Extrakt aus Soja Glycine soja Soja 1299,9
    Extrakt aus Saubohne Vicia faba equina Saubohne 1247,9
    Extrakt aus Tomate Solanum lycopersicum Tomate 1169,9
    Extrakt aus Erbse Pisum sativum Erbse 841,9
    Extrakt aus Fischmehl - Fisch 738,9
    Extrakt aus Weizen keim Triticum aestivum Weizen 735,9
    Extrakt aus Mango/Lactobacillus plantarum Mangifera indica Mango 624,9
    Extrakt aus Dattel/actobacillus plantarum Phoenix dactilifera Dattel 568,9
    Extrakt aus Seide Bombyx mori Seide 563,9
    Extrakt aus Kiwi/Lactobacillus casei rhamnosus Actinidia chinensis Kiwi 535,9
    Extrakt aus Kartoffel Solanum tuberosum Kartoffel 498,6
    Extrakt aus Grapefruit Citrus paradisi Grapefruit 477,4
    Extrakt aus Papaya/Saccaromyces cerevisiae Carica papaya Papaya 475,9
    Extrakt aus Ananas Ananas comosus Ananas 353,9
    Passionsfrucht/Lactobacillus plantarum Passiflora edulis Passionsfrucht 303,9
    Extrakt aus Hafer Avena sativa Hafer 298,6
    Extrakt aus „Ougon"; „Oughon" Scutellaria baicalensis georgi Helmkraut 297,4
    Extrakt aus Mais Zea mays Mais 296,1
    Apfel/Lactobacil-lus acidophilus Malus pumila Apfel 237,9
    Extrakt aus Gänsefuß Chenopodium quinoa Gänsefuß 234,9
    Extrakt aus Hauheckelwurzel Ononis spinosa Hauheckelwurzel 229,9
    Extrakt aus Petersilienwurzel Petroselinum sativum Petersilienwurzel 184,3
    Extrakt aus Yucca Yucca schidigera Yucca 171,1
    Weißer Maulbeerbaum Morus alba linne Maulbeerwurzel 141,1
    Latenter TGF (Negativkontrolle) 0
  • Der in den folgenden Beispielen beschriebene Extrakt aus Sägepalme wurde gemäß Beispiel 3 erhalten. Beispiel 29: Effekt einer Dosis (Gabe) eines Produkts gemäß der Erfindung, und zwar des Extraktes aus Sägepalme
    Extrakt aus Serenoa repens Mittelwert der Konzentrationen von aktiviertem TGFb1 (pg/ml) Standardabweichung
    0,1 2258,1 9,6
    1 1516,3 239,8
    3 1174,9 127
    5 709,5 17
    10 302,6 24,8
  • Beispiel 30: Effekt des Extraktes aus Sägepalme auf die Synthese von Fibronektin
  • Die Untersuchung der Synthese von Fibronektin umfasste drei Schritte: Aktivieren von TGFb1-L, Inkubieren des aktivierten TGFb1-L auf einer Einzelschicht aus Fibroblasten normaler humaner Dermis und Bestimmen des synthetisierten Fibronektins aus dem Kulturmedium.
  • Die Experimente wurden mit humanem rekombinanten TGFb1-L durchgeführt. Die TGFb1-L-Lösung wurde bei einer Konzentration von 8 μg/ml aufbewahrt. Um die Aktivierung von TGFb1-L bei 1 μg/ml zu testen, wurde eine Verdünnung auf ein Achtel des TGFb1-L bei der Konzentration von 8 μg/ml in PBS 1X hergestellt. 10 μl des Extraktes aus Sägepalme wurden zu 990 μl TGFb1-L bei 1 μg/ml hinzugefügt. Nach dem Rühren wurde das Produkt für 18 Stunden bei 4°C inkubiert.
  • Die Lösung mit aktiviertem TGFb1 wurde dann in dem Kulturmedium ohne FBM Serum (Promocell, Deutschland) auf ein Zehntel verdünnt. Es wurden folgende Kontrollen für die Experimente zubereitet: zwei Negativkontrollen, und zwar eine FBM-Kontrolle und eine TGFb1-L-Kontrolle, und zwei Positivkontrollen mit aktivem TGFb1 (Sigma, Frankreich) bei 10 ng/ml und bei 1 ng/ml, verdünnt in FBM. Jede Lösung wurde mit einer Menge von 2 ml/Well zu Einzelschicht-Kulturen von konfluenten Fibroblasten in 6-Well-Platten gegeben. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C in einer Atmosphäre, die 5% CO2 enthielt, inkubiert. Fibronektin wurde dann in den Kulturmedien mit Hilfe eines EIA-Tests (Enzyme Immuno Assay), der sensitiv und spezifisch für humanes Fibronektin war, quantifiziert. Der Fibronektinrezeptor, an welchen das Fibronektin bindet, wurde auf einer 96-Well-Platte prä-fixiert. Die Standards und die Proben wurden dann in die Wells gegeben und das vorhandene Fibronektin hat an seinen immobilisierten Rezeptor gebunden. Nach dem Entfernen der nicht-gebundenen Substanzen durch mehrfaches Spülen wurde ein Fibronektinspezifischer polyklonaler Antikörper, gekoppelt an ein Enzym, zu den Wells hinzugefügt. Der Überschuss an Antikörpern wurde dann entfernt und eine Lösung, die ein Substrat des Enzyms enthielt, wurde in die Wells gegeben. Die enzymatische Reaktion wurde mit Hilfe einer Schwefelsäure-Lösung gestoppt. Die Intensität der erhaltenen Farbe, die mit einem Spektrophotometer bei 450 nm gemessen wurde, war proportional zu der Menge an synthetisiertem Fibronektin. Die Ergebnisse wurden in Prozent ausgedrückt, bezogen auf die TGFb1-L-Negativkontrolle. Die Ergebnisse ließen die Schlussfolgerung zu, dass die TGFb1-L-Kontrolle die Synthese von Fibronektin stimuliert, was wiederum dadurch erklärt werden konnte, dass die Fibroblasten die Kapazität besaßen, den TGFb1-L zu aktivieren. Dieser Parameter wurde losgelöst betrachtet, durch Vergleichen der Menge an Fibronektin, synthetisiert durch die Zellen in Gegenwart von TGFb1-L, der durch den Wirkstoff aktiviert wurde, zu der Menge an synthetisiertem Fibronektin durch die Zellen in der Gegenwart von TGFb1-L.
    Mittelwert der Stimulation in % Standardabweichung
    Extrakt aus Sägepalme 21,1 10,6
    Aktiver TGFb1 10 ng/ml 30,4 6,9
    Aktiver TGFb1 1 ng/ml 12,4 8,7
  • Beispiel 31: Effekt einer Dosis (Gabe) des Extraktes aus Sägepalme auf die Transkription des Elastin kodierenden Gens
  • Die Untersuchung der Transkription des Elastin kodierenden Gens umfasste drei Schritte: Aktivieren von TGFb1-L, Inkubieren des aktivierten TGFb1 auf einer Einzelschicht Fibroblasten normaler humaner Dermis und Bestimmen der RNAs (Ribonukleinsäuren), die aus der Zellmatte („tapis cellulaire"; „cell mat") mittels RT-PCR (Reverse Transkriptase-Polymerase Chain Reaktion) extrahiert wurden.
  • Die Experimente wurden mit humanem rekombinanten TGFb1-L durchgeführt. Die TGFb1-L-Lösung wurde bei einer Konzentration von 8 μg/ml aufbewahrt. Um die Aktivierung von TGFb1-L bei 1 μg/ml zu testen, wurde eine Verdünnung auf ein Achtel des TGFb1-L bei der Konzentration von 8 μg/nl in PBS 1X durchgeführt. In einem Röhrchen wurde 1 ml TGFb1-L bei 1 mg/ml zu dem jeweils erforderlichen Volumen des Extraktes aus Sägepalme hinzugefügt, um die folgenden Konzentrationen testen zu können: 0,01%, 0,1%, 1% und 3%. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei 4°C inkubiert und die Lösung mit aktiviertem TGFb1-L wurde dann in Kulturmedium ohne FBM-Serum (Promocell, Deutschland) verdünnt. Es wurden folgende Kontrollen für das Experiment zubereitet: zwei Negativkontrollen, und zwar eine FBM-Kontrolle und eine TGFb1-L-Kontrolle und eine Positivkontrolle mit aktivem TGFb1 (Sigma, Frankreich) bei 1 ng/ml, verdünnt in FBM. Jede Lösung wurde bei einem Verhältnis von 1 ml/Well auf die Einzelschicht-Kulturen von konfluenten Fibroblasten in 24-Well-Platten gegeben. Die Kulturen wurden für 24 Stunden bei 37°C in einer Atmosphäre, die 5% CO2 enthielt, inkubiert. Nach dem Entfernen des Kulturmediums und dem Spülen der Zellmatten wurden die Gesamt-RNAs der Zellen extrahiert. Die Extraktion wurde durchgeführt, indem die Zellen über eine positiv geladene Silica-Säule lysiert wurden. Die negativ geladene RNA verblieb auf der Säule und wurde dann in eine 96-Well-Platte eluiert. Die Quantifizierung und die Reinheit der extrahierten RNAs wurde durch Messung mit einem Spektrophotometer bei 260/280 nm durchgeführt bzw. bestimmt. Die RNA-Lösungen wurden standardisiert, um eine Endkonzentration von 5 ng/ml aufzuweisen, und wurden dann in jeweils eine 96 PCR-Platte mit 10 μl/Well aliquotiert, und zwar eine Platte für das analysierte Gen Elastin und eine Platte für das Haushaltsgen Aktin. Die Bestimmung erfolgte mittels RT-PCR und ermöglichte die Amplifizierung der RNAs des Gens Elastin im Vergleich zu der Amplifizierung der RNAs des Referenzgens Aktin. Diese Bestimmung wurde mit Hilfe eines Quantitech Sybergreen RT-PCR Kits (Quiagen, Frankreich) und den spezifischen Primern der amplifizierten Gene durchgeführt. Das Programm bestand aus einem Schritt der Aktivierung der reversen Transkriptase (30 Minuten bei 50°C), einem Schritt der Denaturierung der reserven Transkriptase und der Aktivierung der Polymerase (15 Minuten bei 95°C) und aus 50 Zyklen, die das Öffnen (Denatuieren) der Stränge (15 Sekunden bei 95°C), das Binden der Primer (30 Sekunden bei 60°C) und die Aktivität der Polymerase (30 Sekunden bei 72°C) umfassten. Die erhaltenen Ergebnisse (1) entsprachen einer Anzahl an Zyklen, für die eine Fluoreszenz von 0,01 gelesen wurde.
  • 1 stellt den Prozentsatz der Transkription des Elastin-Gens als eine Funktion der Konzentration des Extraktes aus Sägepalme dar. Die Achse der Abszisse stellt die getestete Konzentration des Extraktes aus Sägepalme (Gewichts-%) dar und die Achse der Ordinate stellt das Gewichts% der Transkription des Elastin-Gens dar.
  • Es wurde für jede Probe ein Verhältnis zwischen der Anzahl an Zyklen, die für Elastin gelesen wurden, und der Anzahl an Zyklen, die für Aktin gelesen wurden, berechnet. Der Extrakt aus Sägepalme bei einer Konzentration von 0,1% verdoppelte die Transkription des Elastin-Gens, bei einer Konzentration von 1% erhöhte er die Transkription auf das 2,8-Fache und bei einer Konzentration von 3% schließlich erhöhte er die Konzentration auf das 3,7-fache. Es konnte daher der folgende Effekt einer Dosis (Gabe) des Extraktes aus Sägepalme festgestellt werden: Je stärker die Konzentration des Extraktes aus Sägepalme anstieg, umso stärker wurde die Transkription des Elastin-Gens erhöht, und zwar signifikant.
  • Beispiel 32: Effekt des Extraktes aus Sägepalme auf die Synthese von Kollagen
  • Dieses Experiment wurde durchgeführt, um die Effekte von TGFb1-L, aktiviert oder nicht aktiviert über den Einbau von 3H-Prolin in die neu-synthetisierten (neo-synthetisierten) Proteine auszuwerten. Die Untersuchung der Synthese von Kollagen umfasste drei Schritte: Aktivieren von TGFb1-L, Inkubieren des aktivierten oder nicht-aktivierten TGFb1-L auf einer Einzelschicht von Fibroblasten normaler humaner Dermis, Einbau von Prolin und Analysieren der eingebauten Radioaktivität.
  • Die Experimente wurden mit humanem rekombinanten TGFb1-L durchgeführt, der bei Konzentrationen von 10 ng/ml, 100 ng/ml und 1000 ng/ml verwendet wurde. In einem Röhrchen wurden 10 μl des Extraktes aus Sägepalme zu 990 μl von jeder TGFb1-L-Lösung hinzugefügt. Nach einem Mischen wurden die Proben dann für 18 Stunden bei 4°C inkubiert. Die Lösung mit aktiviertem TGFb1-L wurde dann auf ein Zehntel in DMEM-Kulturmedium (Invitrogen, Frankreich) mit 1% FCS (fötalem Kälberserum) verdünnt. Es wurden folgende Kontrollen für das Experiment zubereitet: zwei Negativkontrollen, und zwar eine DMEM-Kontrolle und eine TGFb1-L-Kontrolle; und zwei Positivkontrollen, mit Vitamin C bei 20 μg/ml und mit aktivem TGFb1 (Sigma, Frankreich) bei 10 ng/ml, verdünnt in DMEM. Jede der Lösungen wurde mit Einzelschicht-Kulturen von konfluenten Fibroblasten normaler humaner Dermis in 96-Well-Platten in Kontakt gebracht. Die Kulturen wurden für 72 Stunden bei 37°C in einer Atmosphäre, die 5% CO2 enthielt, inkubiert. Die letzten 24 Stunden der Inkubation wurden in Gegenwart des Markers 3H-Prolin (Amersham Biosciences, Frankreich) bei 42 Ci/mmol durchgeführt.
  • Die Analyse der eingebauten Radioaktivität erfolgte mittels Präzipitation mit TCA (Trichloressigsäure), die in einem Filter gesammelt wurde, Spülen des Filtrates mit TCA und Ethanol bei 70°C, und schließlich durch Zählen in flüssiger Szintillation, durchgeführt.
  • Der Extrakt aus Sägepalme hat den Effekt von TGFb1-L auf die Fraktion der angesetzten Proteine erhöht. Dieser Effekt war in der Gegenwart von TGFb1-L bei 100 ng/ml und bei 1000 ng/ml sichtbar.
    Konzentration von TGFb1-L (ng/ml) Stimulation in % bezogen auf TGFb1-L Standardabweichung
    Aktiver TGF 10 ng/ml - 35,3 9,2
    1% des Extraktes aus Sägepalme 100 68,3 14,8
    1000 36,5 6,7
  • Beispiel 33: Der Extrakt aus Sägepalme ist auch nach transkutaner Penetration in der Lage. TGFb1-L zu aktivieren.
  • Die Untersuchung der transkutanen Penetration umfasste drei Schritte: die transkutane Penetration des Extraktes aus der Sägepalme, die Aktivierung von TGFb1-L durch das Permeat und die Bestimmung des aktivierten TGFb1-L.
  • Das transkutane Permeationsexperiment bestand aus dem Einfügen einer Biopsie von Rattenhaut zwischen die Donator- und Rezipienten-Kompartimente einer Franz-Zelle. Es wurde 1 Gramm des Extraktes aus Sägepalme auf die Rattenhaut aufgetragen, wobei der Rezipient PBS-Puffer enthielt. Weiterhin wurde eine Kontrollzelle ohne Wirkstoff zubereitet. Die transkutane Penetration des Wirkstoffs wurde über 24 Stunden hinweg ausgewertet, danach wurde das Permeat, welches den Extrakt aus Sägepalme enthielt, gewonnen. Dieses Permeat wurde dann bezüglich seiner Kapazität, den TGFb1-L zu aktivieren, ausgewertet. Hierzu wurden 40 μl einer 1 N HCl-Lösung HCl zu 200 μl einer Lösung aus TGFb1-L bei einer Konzentration von 0,1 μg/ml, bei 4°C für 18 Stunden ohne Wirkstoff inkubiert, hinzugefügt. Nach einer Homogenisierung wurden die Proben für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und wurden dann durch Zugabe von 40 ml einer 1,2 NaOH/1M HEPES-Lösung neutralisiert.
  • Der Gehalt an aktivem TGFb1 wurde mittels ELISA-Technik, wie oben beschrieben, ausgewertet. Dieser Wert entsprach der maximalen Menge an freigesetztem TGFb1, wobei diese Aktivierung bei saurem pH einer Bedingung entsprach, welche kosmetisch oder dermopharmazeutisch nicht akzeptabel ist.
  • In einem Röhrchen wurden 100 μl des Permeats zu 900 μl TGFb1-L bei einer Konzentration von 0,1 μg/ml zugegeben. Nach dem Mischen wurde das Produkt für 18 Stunden bei 4°C inkubiert. Der aktive TGFb1 wurde dann mit Hilfe eines ELISA-Tests (Enzym Linked ImmunoSorbent Assay), der sensitiv und spezifisch für humanen aktiven TGFb1 war, in den Reaktionsmedien quantifiziert. Der TGFb1-Rezeptor des Typs II, an den TGFb1 bindet, wurde auf einer 96-Well-Platte prä-fixiert. Die Standards und die Proben wurden dann in die Wells gegeben und der vorhandene TGFb1 hat an seinen immobilisierten Rezeptor gebunden. Nach dem Entfernen von nicht-gebundenen Substanzen durch mehrfaches Spülen, wurde ein TGFb1-spezifischer polyklonaler Antikörper, gekoppelt an ein Enzym, zu den Wells hinzugefügt. Der Überschuss an Antikörpern wurde dann entfernt und eine Lösung, die ein Substrat aus dem Enzym enthielt, wurde in die Wells gegeben. Die Umsetzung dieses Substrats durch das Enzym erzeugte ein gefärbtes Produkt. Die Enzymreaktion wurde mit Hilfe einer Lösung aus Schwefelsäure gestoppt. Die Intensität der erhaltenen Farbe wurde mit einem Spektrophotometer bei 450 nm gemessen und war proportional zu der Menge an TGFb1, aktiviert durch die getestete Probe.
  • Der Standard-Messbereich ermöglichte eine Berechnung der Konzentration in pg/ml von aktiviertem TGFb1 in dem Reaktionsmedium als eine Funktion des gemessenen OD-Wertes zu berechnen: [TGFb1] = f(OD Probe – OD Kontrolle).
    Mittelwert der Konzentration von aktiviertem TGFb1-L (pg/ml) Standardabweichung
    Permeat der Kontrollzelle 164,4 -
    Permeat der Zelle, behandelt mit dem Extrakt aus Sägepalme 1013,8 211
  • Beispiel 34: Verwendung der Produkte der Erfindung in kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen des Öl-in-Wasser-Emulsionstyps
  • Formulierung 34a:
    A Wasser qsp 100
    Butylenglycol 2
    Glycerin 3
    Natriumdihydroxycetyl
    phosphatisopropylhydroxycetyl
    ether 2
    B Glycolstearat SE 14
    Triisononaoin 5
    Octylcocoat 6
    C Butylenglycol, 2
    Methylparaben,
    Ethylparaben, Propylparaben, pH, eingestellt auf 5,5
    D Produkte der Erfindung 0,01–10%
    Formulierung 34b:
    A Wasser qsp 100
    Butylenglycol 2
    Glycerin 3
    Polyacrylamid, Isoparaffin, 2,8
    Laureth-7
    B Butylenglycol, 2
    Methylparaben,
    Ethylparaben, Propylparaben;
    Phenoxyethanol, 2
    Methylparaben,
    Propylparaben, Buylparaben,
    Ethylparaben
    Butylenglycol 0,5
    D Produkte der Erfindung 0,01–10%
    Formulierung 34c:
    A Wasser qsp 100
    Carbomer 0,50
    Propylenglycol 3
    Glycerin 5
    B Octylcocoat 5
    Bisabolol 0,30
    Dimethicon 0,30
    C Natriumhydroxid 1,60
    D Phenoxyethanol, 0,50
    Methylparaben,
    Propylparaben, Butylparaben,
    Ethylparaben
    E Duftstoff 0,30
    F Produkte der Erfindung 0,01–10%
    Beispiel 35: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer Formulation des Wasser-in-Öl-Typs
    A PEG 30 Dipolyhydroxystearat 3
    Caprintriglyceride 3
    Cetearyloctanoat 4
    Dibutyladipat 3
    Traubenkernöl 1,5
    Jojobaöl 1,5
    Phenoxyethanol, 0,5
    Methylparaben,
    Propylparaben, Butylparaben,
    Ethylparaben
    B Wasser qsp 100
    Glycerin 3
    Butylenglycol 3
    Magnesiumsulfat 0,5
    EDTA 0,05
    C Cyclomethicon 1
    Dimethicon 1
    D Duftstoff 0,3
    E Produkte der Erfindung 0,01–10%
    Beispiel 36: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer Formulierung des Shampoo- oder Duschgeltyps
    A Wasser qsp 100
    Xanthangummi 0,8
    B Butylenglycol, 0,5
    Methylparaben,
    Ethylparaben, Propylparaben
    Phenoxyethanol, 0,5
    Methylparaben,
    Propylparaben, Butylparaben,
    Ethylparaben
    C Zitronensäure 0,8
    D Natriumlaurethsulfat 40,0
    E Produkte der Erfindung 0,01–10%
    Beispiel 37: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer Formulierung des Lippenstift-Typs oder anderen wasserfreien Produkten
    A Mineralwachs 17,0
    Isostearylisostearat 31,5
    Propylenglycoldiperlagonat 2,6
    Propylenglycolisostearat 1,7
    PEG 8 Bienenwachs 3,0
    Hydriertes Palmenkernöl 3,4
    Glyceride,
    hydrierte Palmenglyceride
    Lanolinöl 3,4
    Sesamöl 1,7
    Cetyllactat 1,7
    Mineralöl, Lanolinalkohol 3,0
    B Castoröl qsp 100
    Titandioxid 3,9
    CI 15850:1 0,616
    CI 45410:1 0,256
    CI 19140:1 0,048
    CI 77491 2,048
    C Produkte der Erfindung 0,01–5%
    Beispiel 38: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer Formulierung wässriger Gele (Eyeliner, "amincissalts" ("slimmer"), usw.)
    A Wasser qsp 100
    Carbomer 0,5
    Butylenglycol 15
    Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5
    Propylparaben, Butylparaben
    Ethylparaben
    B Produkte der Erfindung 0,01–10%
  • Beispiel 39: Auswertung der kosmetischen Akzeptanz einer Zubereitung, die einen Gegenstand der Erfindung enthält
  • Es wurden toxikologische Tests mit der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung (Zusammensetzung) durchgeführt, die bei 10% in ein 0,5% Xanthangel eingefügt wurden, durchgeführt, durch eine okulare Auswertung beim Kaninchen, durch die Untersuchung des Ausbleibens abnormer Toxizität durch orale Einzelverabreichung an die Ratte und durch die Untersuchung der Sensibilisierungskraft beim Meerschweinchen.
  • Auswertung der Anfangsreizung der Haut beim Kaninchen:
  • Die oben beschriebenen Zubereitungen wurden ohne Verdünnung bei einer Dosis von 0,5 ml auf die Haut von 3 Kaninchen aufgetragen, gemäß dem Verfahren, das von der Richtlinie der OCDE ("OECD") in Bezug auf die Untersuchung "der akute reizende/ätzende Effekt auf der Haut" vorgeschlagen wurde.
  • Die Produkte wurden gemäß den Kriterien klassifiziert, die in der Entscheidung vom 01/02/1982, veröffentlicht im Amtsblatt der französischen Republik ("JORF") vom 21/02/82, definiert sind.
  • Die Ergebnisse dieses Tests ließen die Schlussfolgerung zu, dass die Zubereitungen als nicht-reizend für die Haut im Sinne der Richtlinie 91/326 CCE ("EEC") angesehen werden können, und zwar rein oder ohne Verdünnung verwendet.
  • Auswertung der okularen Reizung beim Kaninchen:
  • Die oben beschriebenen Zubereitungen wurden rein und in einer Einzelverabreichung von 0,1 ml in das Auge von drei Kaninchen eingeträufelt, gemäß dem Verfahren, das durch die Richtlinie OCDE ("OECD") Nr. 405 vom 24. Februar 1987 in Bezug auf die Untersuchung "der akute reizende/ätzende Effekt auf die Augen" vorgeschlagen wurde.
  • Die Ergebnisse dieses Tests ließen die Schlussfolgerung zu, dass die Zubereitungen als nicht-reizend für die Augen im Sinne der Richtlinie 91/326 CEE ("EEC") angesehen werden können, und zwar rein oder ohne Verdünnung verwendet.
  • Untersuchung des Ausbleibens abnormer Toxizität durch orale Einzelverabreichung an die Ratte:
  • Die beschriebenen Zubereitungen wurden in einer oralen Einzelverabreichung bei einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht an 5 männliche und 5 weibliche Ratten verabreicht, gemäß einem Protokoll, das an die Richtlinie der OCDE ("OECD") Nr. 401, vom 24. Februar 1997 angelehnt wurde, und an kosmetische Produkte angepasst wurde.
  • Für LD0 und LD50 wurde festgestellt, dass sie größer als 2000 mg/kg waren. Die getesteten Zubereitungen sind daher nicht als Zubereitungen klassifiziert, die bei der Nahrungsaufnahme gefährlich sind.
  • Auswertung des Hautsensibilisierungspotentials beim Meerschweinchen:
  • Die beschriebenen Zubereitungen wurden einem Maximierungstest unterworfen, der von Magnusson und Kligmann beschrieben wurde, einem Protokoll, welches in Übereinstimmung mit der Richtlinie Nr. 406 der OCDE ("OECD") liegt.
  • Die Zubereitungen wurden als nicht-sensibilisierend bei Kontakt mit der Haut klassifiziert.

Claims (9)

  1. Verwendung von mindestens einem kosmetisch oder dermatologisch oder pharmazeutisch akzeptablen natürlichen Extrakt, welcher latenten TGF beta-1 (TGFb1-L) in aktiven TGF beta-1 (aktiven TGFb1) überführt, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier naiv"; "draw Palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht (Solanum tuberosum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Grapefruitfrucht (Citrus paradisi), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem Extrakt aus Ananas (Ananas comosus), löslich in einer Butylenglycol-Wasser-Mischung, einem wasserlöslichen Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Helmkrautwurzeln ("scutellaire"; "scutellaria") (Scutellaria baicalensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Maissamen (Zea mays), einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla), einem wasserlöslichen Extrakt aus Gänsefußmehlsamen ("farine de quinoa"; "quinoa flour") (Chenopodium quinoa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Petersilienwurzel (Petroselium sativum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Yuccawurzeln (Yucca schidigera) und einer beliebigen Mischung dieser Extrakte zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erhöhen der Konzentration von aktivem TGFb1 in der Dermis.
  2. Verwendung von mindestens einem natürlichen Extrakt, welcher TGFb1-L in aktiven TGFb1 überführt, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier nain"; "draw palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht (Solanum tuberosum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Grapefruitfrucht (Citrus paradisi), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem Extrakt aus Ananas (Ananas comosus), löslich in einer Butylenglycol-Wasser-Mischung, einem wasserlöslichen Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Helmkrautwurzeln ("scutellaire"; "scutellaria") (Scutellaria baicalensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Maissamen (Zea mays), einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla), einem wasserlöslichen Extrakt aus Gänsefußmehlsamen ("farine de quinoa"; "quinoa flour") (Chenopodium quinoa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Pe tersilienwurzel (Petroselium sativum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Yuccawurzeln (Yucca schidigera) und einer beliebigen Mischung dieser Extrakte zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis zur Förderung der Proliferation von Fibroblasten.
  3. Verwendung von mindestens einem natürlichen Extrakt, welcher TGFb1-L in aktiven TGFb1 überführt, zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier nain"; "draw Palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht (Solanum tuberosum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Grapefruitfrucht (Citrus paradisi), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem Extrakt aus Ananas (Ananas comosus), löslich in einer Butylenglycol-Wasser-Mischung, einem wasserlöslichen Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Helmkrautwurzeln ("scutellaire"; "scutellaria") (Scutellaria baicalensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Maissamen (Zea mays), einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla), einem wasserlöslichen Extrakt aus Gänsefußmehlsamen ("farine de quinoa"; "quinoa flour") (Cheno podium quinoa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Petersilienwurzel (Petroselium sativum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Yuccawurzeln (Yucca schidigera) und einer beliebigen Mischung dieser Extrakte zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Erhöhen der Synthese von Bestandteilen der extrazellulären Matrix ("matrice extracellulaire" (MEC); "extracellular matrix" (ECM)), insbesondere durch Erhöhen der Synthese von Kollagen und/oder Erhöhen der Synthese von Protease-Inhibitoren (TIMP) und/oder Erhöhen der Synthese der Proteoglycane und/oder von Hyaluronsäure und/oder Erhöhen der Expression der Isoformen von Fibronektin und/oder der Synthese von Fibronektin-Rezeptoren und/oder Erhöhen der Synthese von Elastin.
  4. Verwendung von mindestens einem natürlichen Extrakt, der TGFb1-L in aktiven TGFb1 überführt, zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier nain"; "draw Palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht (Solanum tuberosum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Grapefruitfrucht (Citrus paradisi), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica Papaya), einem Extrakt aus Ananas (Ananas comosus), löslich in einer Butylenglycol-Wasser- Mischung, einem wasserlöslichen Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Helmkrautwurzeln ("scutellaire"; "scutellaria") (Scutellaria baicalensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Maissamen (Zea mays), einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla), einem wasserlöslichen Extrakt aus Gänsefußmehlsamen ("farine de quinoa"; "quinoa flour") (Chenopodium quinoa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Petersilienwurzel (Petroselium sativum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Yuccawurzeln (Yucca schidigera) und einer beliebigen Mischung dieser Extrakte zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Inhibieren der destruktiven Aktivität der extrazellulären Proteine der extrazellulären Matrix.
  5. Verwendung von mindestens einem natürlichen Extrakt, welcher TGFb1-L in aktiven TGFb1 überführt, zum Erhöhen der Konzentration von TGFb1 in der Dermis, wobei der natürliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer lipophilen Fraktion eines Fruchtextraktes aus Sägepalme ("palmier nain"; "draw Palm") (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, einem Proteinhydrolysat aus Seidenproteinen, löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Extrakt aus der Wurzel des weißen Maulbeerbaumes (Morus alba), einem wasserlöslichen Extrakt aus Hauheckelwurzeln ("bugrane"; "Spring restharrow") (Ononis spinosa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Saubohnensamen ("féverole"; "pigeon bean" oder "horse bean") (Vicia faba equina), einem MP-Diol-löslichen Extrakt aus Tomatenfrucht (Solanum lycopersicum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Fischrogen, einem Proteinextrakt aus Erbse (Pisum sativum), löslich in Wasser, einem wasserlöslichen Fischfleischextrakt aus Fischmehl, einem wasserlöslichen Weizenkeimextrakt (Triticum aestivum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kartoffelfrucht (Solanum tuberosum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Grapefruitfrucht (Citrus paradisi), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem Extrakt aus Ananas (Ananas comosus), löslich in einer Butylenglycol-Wasser- Mischung, einem wasserlöslichen Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Helmkrautwurzeln ("scutellaire"; "scutellaria") (Scutellaria baicalensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Maissamen (Zea mays), einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla), einem wasserlöslichen Extrakt aus Gänsefußmehlsamen ("farine de quinoa"; "quinoa flour") (Chenopodium quinoa), einem wasserlöslichen Extrakt aus Petersilienwurzel (Petroselium sativum), einem wasserlöslichen Extrakt aus Yuccawurzeln (Yucca schidigera) und einer beliebigen Mischung dieser Extrakte zur Herstellung einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung zum Ausüben eines Anti-Falten- oder Anti-Alterungs-Effekts.
  6. Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der natürliche Extrakt eine lipophile Fraktion eines Fruchtextraktes der Sägepalme (Serenoa repens), löslich in Butylenglycol, ist.
  7. Kosmetisch akzeptabler natürlicher Extrakt, welcher TGFb1-L unter kosmetisch akzeptablen Bedingungen in aktiven TGFb1 überführt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem wasserlöslichen Extrakt aus Mangofrucht (Mangifera indica), einem wasserlöslichen Extrakt aus Dattelfrucht (Phoenix dactillifera), einem wasserlöslichen Extrakt aus Kiwifrucht (Actinidia chinensis), einem wasserlöslichen Extrakt aus Papayafrucht (Carica papaya), einem wasserlöslichem Extrakt aus Passionsfrucht-Frucht (Passiflora edulis) und einem wasserlöslichen Extrakt aus Apfelfrucht (Malus pumilla) und einer beliebigen Mischung hiervon, wobei der Extrakt nach Fermentation erhalten wird.
  8. Kosmetische Zusammensetzung, welche mindestens einen Extrakt gemäß Anspruch 7 und einen kosmetisch akzeptablen Träger umfasst.
  9. Topische pharmazeutische Zusammensetzung, welche mindestens einen Extrakt gemäß Anspruch 7 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
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