CZ445199A3 - Stabilní inzulínové prostředky - Google Patents
Stabilní inzulínové prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ445199A3 CZ445199A3 CZ19994451A CZ445199A CZ445199A3 CZ 445199 A3 CZ445199 A3 CZ 445199A3 CZ 19994451 A CZ19994451 A CZ 19994451A CZ 445199 A CZ445199 A CZ 445199A CZ 445199 A3 CZ445199 A3 CZ 445199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- concentration
- tris
- insulin analog
- insulin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 149
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 33
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 185
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 21
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 30
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 29
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 28
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 27
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 24
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 21
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 9
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 8
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 50
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 15
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- -1 Lys Pro human insulin analogue Chemical class 0.000 description 14
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 7
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 7
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical class [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 241001507939 Cormus domestica Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical class [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- TVWXRUVDPUAFFG-UHFFFAOYSA-N zinc oxygen(2-) hydrochloride Chemical compound [O-2].[Zn+2].Cl TVWXRUVDPUAFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical class [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Chemical class 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Stabilní inzulínové prostředky
Oblast techniky
Vynález se týká oblasti lidské medicíny, zejména ošetřování diabetes a hyperglykemie podáváním monomerních analogů inzulínu. Zvláště se vynález týká prostředků monomerních analogů inzulínu, které mají vynikající dlouhodobou fyzickou stálost, jsou-li vystaveny působení vysoké mechanické energie a vysoké teplotě.
Dosavadní stav techniky
Stabilní formulace terapeutických činidel jsou obzvláště požadovány k použití v podávačích zařízeních, která vystavují tato činidla působení zvýšených teplot a/nebo mechanickému namáhání. Například stabilní inzulínové prostředky se požadují k použití v kontinuálních infusních systémech a v injekčních perech. Běžné prostředky vykazují pouze omezenou stálost v podávačích zařízeních tohoto typu.
U kontinuálních infusních systémů je kapalina obsahující terapeutické činidlo čerpána z nádrže, obvykle k subkutánnímu, intravenosnímu nebo transperitoneálnímu podání. Nádrž, která musí být periodicky doplňována, je připevněna k pacientovu tělu, nebo je do jeho těla implantována. V každém případě teplota pacientova těla a pohyby těla, plus turbulence v trubičkách a čerpadle působí na prostředek vysokou termomechanickou energií. Ke snížení frekvence, kterou musí být nádrž doplňována a k minimalizaci velikosti nádrže, jsou vysoce výhodné prostředky mající poměrné vysokou koncentraci terapeutického činidla.
• 0
- 2 Massey a Sheliga v US patentovém spisu číslo 4 839 341 (Eli Lilly and Company, 1989) diskutují podněty, které vedou k dosažení stabilních inzulínových prostředků a podávají celkový přehled stavu techniky přibližně do roku 1984.
V současnosti jsou podněty ještě větší, protože se požadují inzulínové prostředky se stálostí 1 až 3 měsíce.
Byla vyvinuta také injekční pera umožňující uživatelům odměřovat a podávat přesné a řízené dávky inzulínu. Obvykle jsou tato pera vybavena patronou, obsahující příslušné množství tekutého léčiva, jež je v ní utěsněno. Patrona obsahuje plunžr a mechanismus k posouvání plunžru v patrone k vytlačení léčiva. Injekční pera jsou pro jedno použití nebo pro opakované používání. V injekčních perech pro opakované použití může uživatel vyměnit spotřebovanou patronu a přestavět podávači šroub pera zpět do výchozí polohy. U pera pro jedno použití je patrona trvale uzavřena v peru, které se nahradí po vyčerpání obsahu patrony. Prostředky inzulínu, používané v těchto perech, jsou vystaveny fyzickému namáhání a obvykle lze pozorovat omezenou stabilitu.
Se zavedením nových monomereních analogů inzulínu k léčení diabetes, vyvstala potřeba používání těchto sloučenin v léčebných režimech, které mohou ohrožovat inherentní stabilitu prostředků. Rychle působící inzulíny, označované jako monomerní inzulínové analogy, jsou v oboru dobře známé a pojednává o nich Chance a kol. (US patentový spis číslo 5 514 646 ze 7. května 1996); Brems a kol. (Protein Engineering 6, str. 527 až 533 (1992)); Brange a kol. (zveřejněný evropský spis, EPO publikace číslo 214 826, vydáno 18. března 1987); a Brange a kol. (Current Opinion in Structural Biology 1, str. 934 až 940 (1991)). Monomerní analogy inzulínu se ab• · · · • · · · • · • ·
- 3 sorbují daleko rychleji než inzulin a hodí se ideálně k řízení hladiny glukózy v krvi po jídle u pacientů, kteří to potřebují. Také se obzvlášť velmi dobře hodí pro podávání kontinuální infuzí jak po jídle, tak bazální, pro řízení hladiny glukózy v krvi pro jejich rychlou absorpci z místa podání.
Prostředky monomerních analogů inzulínu mají však bohužel sklon ke shlukování a stávají se nestabilními při vystavení termomechanickému namáhání (Bakaysa a kol., US patentový spis číslo 5 474 978 ze 12. prosince 1995). Srážení se může také projevit jako precipitace druhů inzulínu vyššího řádu. Tak může shlukování bránit reprodukovanému dodávání terapeuticky účinných dávek monomerních analogů inzulinu a může také způsobovat dráždění v místě podání nebo více systemickou imunologickou odezvu. Prostředky analogů inzulínu stabilizované proti shlukování jsou tedy žádoucí.
Prostředky z monomerních analogů inzulínu pro použití v kontinuálních infuzních systémech musejí zůstat rozpustné a v podstatě prosté shlukování, i když jsou vystaveny teplu pacientova těla a pohybu na období od několika dnů do několika měsíců. Nestabilita je podporována vysokou koncentrací proteinů, které jsou žádoucí pro kontinuální infusní systémy a termomechanickým zatížením, kterým jsou prostředky vystaveny v kontinuálních infuzních systémech. Proto jsou naléhavě nutná zlepšení fyzikální a chemické stability koncentrovaných prostředků z analogů inzulínu, aby jich bylo možno s úspěchem používat v kontinuálních infuzních systémech. Zlepšení stability monomerních inzulínových prostředků pro použití jiné než v kontinuálních infuzních systémech je také k užitku.
Jsou známy stabilizované rychle působící prostředky mono• · · · · • · · · · · • · · · · · ·« ♦· ·♦ merních analogů inzulínu. Bakaysa a kol. (US patentový spis číslo 5 474 978) popisuje a nárokuje komplex lidského analogu inzulinu sestávající ze šesti molekul lidského analogu inzulínu (hexamerní komplex), dvou atomů zinku a alespoň tří molekul fenolového konzervačního činidla, prostředky obsahující hexamerový komplex a způsoby ošetřování diabetes mellitus podáváním tohoto prostředku. Bakaya a kol. rovněž nárokuje prostředky hexamerového komplexu obsahující dále isotonické činidlo a fyziologicky kompatibilní pufr.
V popisné části US patentového spisu číslo 5 474 978 se uvádí, že zinkové komplexy monomerních analogů inzulinu se mohou připravovat v přítomnosti fyziologicky kompatibilního pufru. Mezi pufry k použití v prostředcích se uvádí fosforečnan sodný, octan sodný, citrát sodný a TRIS. Příklady v US patentovém spise číslo 5 474978 popisují pouze prostředky, ve kterých je pufrem fosforečnan sodný a v nároku 5 se uvádí pouze fosforečnan sodný. Žádný z příkladů v US patentovém spise číslo 5 474 978 neuvádí použití TRIS pufru v prostředcích zinkových komplexů monomerních analogů inzulinu.
Byly také vyvinuty prostředky monomerních analogů inzulinu obsahující protamin, poskytující při použití střední dobu působení. Prostředky monomerních analogů inzulinu jsou popsány v US patentovém spise číslo 5 461 031. Způsoby krystalizace monomerních analogů inzulinu s bázickým peptidem protaminu k získání neutrální suspense protaminu jsou v oboru známy. Kromě toho se mohou připravovat dvoufázové směsi obsahující roztok monomerního analogu inzulinu a suspensi monomerního analogu inzulinu a protaminu. Tyto směsi mají optimální vlastnosti časového působení analogu v kombinaci s bazálním účinkem. Směsi monomerních analogů inzulinu jsou v US patentovém spise číslo 5 461 031 také popsány.
« * • ·
- 5 Suspensní prostředky monomerních analogů inzulínu a protaminu a dvoufázové směsi se hodí k použití v nádržkových patronách. Avšak, jelikož tato zařízení vyžadují častou manipulaci s pacientem, je výsledkem zvýšené namáhání prostředku. Prostředky s protaminovou solí mají obzvlášť omezenou stabilitu, jsou-li vystaveny termomechanickému namáhání. Je tedy třeba vyvinout stabilní středně působící prostředky monomerních analogů inzulínu a protaminu stejně jako prostředky s dvoj fázovými směsemi.
Nyní se s překvapením zjistilo, že pouzíje-li se určitých fyziologicky kompatibilních pufrů, jiných než fosfátových, v prostředcích s komplexem zinek-monomerní analog inzulínu, v prostředcích s protaminovou solí nebo ve dvoufázových směsích monomerních analogů inzulínu, je fyzická stabilita prostředků neočekávaně a podstatně vyšší než použije-li se fosfátového pufru. Podle vynálezu je nejvýhodnější, že zatímco rozpustné prostředky s komplexy zinek-monomerní analog inzulínu s fosfátovým pufrem, jak jsou specificky uvedeny v příkladech v US patentovém spise číslo 5 474 978, nejsou fyzicky dostatečně stabilní pro dlouhodobé podávání pomocí čerpadlových systémů pro kontinuální infusi, jsou rozpustné prostředky podle tohoto vynálezu dostatečně stabilní k bezpečnému používání pro dlouhodobé infuse inzulínu. Zjistilo se také, že přísada argininu do prostředků monomerních analogů inzulínu s protaminovou solí vede k dramatickému zlepšení jak chemické tak fyzické stability prostředku.
Podstata vynálezu
Tento vynález proto poskytuje roztokový prostředek obsahující fyziologicky kompatibilní pufr volený ze souboru za-
hrnujícího TRIS a arginin, monomerní analog inzulínu, zinek a fenolové konzervační činidlo.
Vynález také zahrnuje prostředek analogu inzulínu obsahující monomerní analog inzulínu, zinek, fenolové konzervační činidlo, protamin a pufr volený ze souboru zahrnujícího TRIS a arginin.
Vynález dále skýtá způsoby použití prostředků analogu inzulínu k léčení diabetes a hyperglyk^mie u pacientů, kteří to potřebují, přičemž se podávají pacientovi stabilní prostředky podle vynálezu.
Pro účely tohoto vynálezu, jak je zde popsán a nárokován, se užívají následující pojmy a jejich zkratky, které mají dále uvedený význam:
Pojem podávat znamená zavádět prostředek podle vynálezu do pacientova těla v případě potřeby k léčení nemoci nebo ošetřování stavu.
Různé tvary slovesa shlukovat se týkají děje, při kterém se jednotlivé molekuly nebo komplexy spojují do tvaru shluků (agregátů). Shluk je polymerní množina obsahující molekuly nebo komplexy monomerních analogů inzulínu. Pro účely tohoto vynálezu není hexamer monomerního analogu inzulínu agregátem, ale komplexem. Monomerní analogy inzulínu a jejich hexamerové komplexy mají sklon se shlukovat, jsou-li vystaveny termomechanickému namáhání. Shlukování může postoupit až do té míry, že se vytvoří viditelná sraženina.
Pojem arginin znamená aminokyselinu, která obsahuje Da L- enanatiomery nebo jejich směsi. Pojem zahrnuje také jaké• ·
- Ί koli její farmakologicky přijatelné soli. Arginin je v oboru znám také jako l-amino-4-guanidinovalerová kyselina. Arginin vytváří snadno soli, jako je hydrochloridová sůl.
Pojem komplex znamená sloučeninu, ve které je kov přechodové skupiny koordinován s alespoň jedním ligandem. Mezi ligandy patří molekuly obsahující atom dusíku, jako jsou proteiny/ peptidy, aminokyseliny a TRIS, vedle mnoda dalších sloučenin. Monomerní analog inzulínu může být ligandem dvojmocných iontů zinku.
Označení kontinuální infusní systém se týká zařízení pro kontinuální podávání kapaliny pacientovi parenterálně po prodlouženou dobu a k občasnému podávání kapaliny pacientovi parenterálně po prodlouženou dobu, aniž se místo podávání mění při každém podávání kapaliny. Kapalina obsahuje terapeutické činidlo nebo činidla. Zařízení obsahuje nádrž, v níž je kapalina uložena před infusí, čerpadlo, kateter nebo jiné trubičky spojující nádrž s místem podání čerpadlem a ovládací elementy k řízení čerpadla. Zařízení může být konstruováno k implantaci, obvykle subkutánní. V takovém případě je obvykle nádrž na inzulín upravena k perkutánnímu nabíjecímu plnění. Je zřejmé, že když je zařízení implantováno, dosahuje obsah teploty těla a podléhá pohybům pacienta.
Isotonické činidlo je sloučenina, která je fyziologicky kompatibilní a uděluje prostředku vhodnou tonicitu k zabránění mírnému pronikání vody buněčnými membránami, které jsou ve styku s prostředkem. Běžné se k takovým účelům používá sloučenin, jako je glycerin, ve známých koncentracích. Jinými možnými isotonickými činidly jsou soli, například chlorid sodný, dextróza a laktóza.
0« ·· • « « « • · · · • « · · 9 • · « ·
99
- 8 • 00«
Pojmy monomerní lidský analog inzulinu, monomerní analog inzulínu a lidský analog inzulinu jsou v oboru dobře známé a týkají se obecně rychle působících analogů lidského inzulinu, které obsahují:
lidský inzulín, kde Pro v poloze B28 je substituován Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a kde poloha B29 je Lys nebo je substituován Pro,
AlaB26-lidský inzulín, des(B28-B3O) lidský inzulín a des(B27) lidský inzulín.
Takové monomerní lidské analogy inzulinu popsal Chance a kol. (US patentový spis číslo 5 514 646 ze 7. května 1996), Chance a kol. (US patentová přihláška číslo 08/255297), Brems a kol. (Protein Engineering 6, str. 527 až 533 (1992)); Brange a kol. (evropský patentový spis, EPO publikace č. 214 826, z 18. března 1987); a Brange a kol. (Current Opinion in Structural Biology 1, str. 934 až 940 (1991)). Monomerní analogy inzulinu, použité v prostředcích podle vynálezu, jsou řádně zesítěné. Řádně zesítěný monomerní analog inzulinu obsahuje tři disulfidové můstky: jeden mezi polohou 7 řetězce A a polohou 7 řetězce B, druhý mezi polohou 20 řetězce A a polohou 19 řetězce B a třetí mezi polohami 6 a 11 řetězce A.
Pojemem fenolové konzervační činidlo se zde míní chlorokresol, m-kresol, fenol nebo jejich směs.
Výraz stabilita zde znamená fyzickou stálost prostředků monomerních analogů inzulinu. Fyzická nestabilita proteinových prostředků může být způsobena shlukováním proteinových molekul za vytvoření polymerů vyššího řádu nebo dokonce sraženin. Stabilní prostředek je takový, u kterého ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ··
- 9 ···· «· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· stupeň shlukování proteinů je přijatelné řízen a nevzrůstá nepřijatelně s časem. Prostředky monomerních analogů inzulínu mají sklon se shlukovat při vystavení termomechanickému namáhání. Fyzickou stabilitu je možno posuzovat způsoby v oboru dobře známými, včetně měření zeslabení světla vzorkem (absorbance nebo optické hustoty). Takové měření zeslabení světla závisí na zakalení prostředku. Zakalení je vyvoláno shlukováním nebo vysrážením proteinů nebo komplexů v prostředku.
V oboru jsou dobře známy i jiné způsoby posuzování fyzické stability.
Pojem ošetřování se týká zacházení s pacientem a péče o pacienta majícího diabetes nebo hyperglykemii nebo jiný stav, pro který je indikováno podávání inzulínu k potlačení nebo zmírnění příznaků a komplikací takových stavů. Léčení zahrnuje podávání prostředků podle vynálezu k prevenci nástupu příznaků nebo komplikací, k úlevě příznaků nebo komplikací nebo k eliminaci choroby, stavu nebo poruchy.
Výraz TRIS označuje 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol a jakoukoli jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Dvěma běžnými formami TRIS jsou volná báze a hydrochlorid. TRIS je v oboru znám také jako trimethylolaminomethan, tromethamin a tris(hydroxymethyl)aminomethan.
Tento vynález poskytuje analogy inzulínu, které mají oproti prostředkům známým ze zřejmé z dále uvedených údajů.
prostředky obsahující monomerní značně vyšší fyzickou stabilitu stavu techniky, jak bude snadno
Prostředky obsahující monomerní analog inzulínu
T3 9 O p 9 Q
Lys Pro lidský analog inzulínu a TRIS, připravené způsobem v podstatě zde popsaným v příkladu 3, byly podrobeny • ·
- 10 4444
4444 • 4 ··
4
4 4 · ·
4 4
4 4 zrychleným zkouškám stability, jak dále popsáno. Vzorky připravených prostředků se vnesly do předem vyčištěných 2ml skleněných zkumavek samočinného vzorkovače HPLC. Každá zkumavka obsahovala tři teflonové kuličky o průměru přibližně 4,7625 mm. Zkumavky se vzorky prostředku se úplně evakuovaly a po utěsnění se průběžně protřepávaly při 40 Hz (20xg, průměrné lineární zrychlení) s amplitudou mezi píky 12 mm a při teplotě 37 C k zajištění vysokého přísunu mechanické energie do prostředků při teplotě, která vyvolává shlukování a fyzickou nestabilitu. Zkumavky byly v třepačce umístěny tak, že jejich podélný rozměr (to jest ode dna k vrcholu) byl rovnoběžný se směrem lineárního zrychlení, to znamená, že spočívaly tedy svou stranou na povrchu třepačky. U inzulínových prostředků se ukázalo, že zvýšená stabilita za shora popsaných zrychlených podmínek je v korelaci se značně zvýšenou stabilitou při použití.
Optická hustota při 450 nm vzorků prostředků a kontrolních prostředků byla měřena periodicky spektrofotometrem Shimadzu 1201. Kontrolní prostředky byly připraveny stejným způsobem jako vzorkové prostředky, byly však uloženy při teplotě 4 C bez míchání. Skutečné optické hustoty vzorků byly vypočteny odečtením optické husto- ty kontroly od optické hustoty vzorku. Hodnoty v tabulce I jsou průměrné skutečné optické hustoty a jsou udány směrodatné odchylky počtu (n) vzorků. Vzorky a kontrolní prostředky obsahující ja- ko pufr fosfát (pH 7,4 ± 0,1) byly připraveny v podstatě jako je popsáno v příkladu 4.
·· *» ····
- 11 • · • · • ·· • · · • · · • · · • · · * »· ♦· • · · • · · t · · · • · · ·· ··
Tabulka I
Účinky pufru a času vystavení vysokému přísunu mechanické energie při teplotě 37 C na zakalení (optická hustota při 450 nm) prostředků s obsahem LysB28ProB29 lidského analogu inzulínu
| Optická 16 hodin | hustota při 450 nm 70 hodin 100 hodin | 500 hodin | |||
| Příklad | 3 | 0,02±0,01 | 0,03±0,02 | 0,01±0,01 | 0,04±0,l |
| (TRIS) | n = 5 | n = 5 | n = 5 | n = 4 | |
| Příklad (fosfát] | 4 1 | 0,81±0,71 n = 5 | N.D. | N.D. | N.D. |
N.D.= nestanoveno
Za shora popsaných podmínek dosáhlo zakalení prostředků s fosfátovým pufrem velmi vysoké hodnoty a nepřijatelné úrovně při 16 hodinách (tabulka I příklad 4) ve srovnání s kontrolními prostředky obsahujícími fosfátový pufr, které byly uloženy při teplotě 4 C bez míchání. Na druhé straně zůstávala optická hustota prostředků s TRIS-pufrem v podstatě stejná jako optická hustota v kontrole po 500 hodinách u prostředků obsahujících TRIS (příklad 3). Údaje v tabulce I zřetelně dokazují, že nahrazením fosfátového pufru TRIS-pufrem u prostředků z LysB28ProB29 lidského analogu inzulínu, se drasticky zvýší stabilita. Vzhledem k poznatkům s jinými inzulínovými prostředky se má zato, že překvapivá a avýznamná stabilita prostředků monomerních analogů inzulínu v TRIS-pufru ve zrychlené zkoušce se promítne do stability při použití značné větší než 500 hodin vzhledem k tomu, že přísun energie ·
při zrychlené zkoušce je daleko větší než při očekávaném použití .
Prostředky obsahující monomerní analog inzulínu LysB28ProB29 iidSRého analogu inzulínu a buď TRIS, fosfát nebo L-arginin jako pufry, se připraví v podstatě obdobným způsobem, jak je popsáno v příkladech 3, 4 a 5. K přípravě prodoq noo středků se použije tři partii Lys Pro lidského analogu inzulínu. Pro každou kombinaci partie analogu a pufru se podrobí 6 vzorků shora popsané zkoušce stability. K udělení mechanické energie zkumavkám se použije čtyř různých třepaček. Na každou třepačku připadal alespoň jeden vzorek z každé kombinace partie a pufru. Stabilita prostředků se posuzovala periodicky měřením optické hustoty vzorků a kontrol jak shora popsáno. Výsledky obsahuje tabulka II. Výsledky v tabulce II jsou středními hodnotami skutečné optické hustoty a směrodatné odchylky ze šesti vzorků pro každou partii a pufr.
- 13 9 9 9·· • 9 · i ·.
4 · · *k
9 9 9 9
4 4 4 9
Tabulka II
| Účinek pufru, partie analogu | a času vystavení vysokému přísu- | |||
| nu mechanické energie při teplotě 37 | C na zakalení (optická | |||
| hustota při 450 nm) | prostředků s obsahem LysB28ProB29 lidské- | |||
| ho analogu inzulínu | ||||
| Optická hustota při 450 | nm | |||
| Pi.fr Analog 23 hodin | 47 hodin | 87 hodin | 139 hodin | |
| part i e | ||||
| 1 | 0,02 ± | 0,06 ± | 0 ,05 ± | 0.,00 ± |
| 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | |
| TRIS 2 | 0^00 + | 0.,04 ± | 0,03 + | 0,00 + |
| 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | |
| 3 | 0,02 ± | 0,05 ± | 0,04 + | 0.01 + |
| 0,02 | 0,03 | 0,03 | 0,02 | |
| 1 | 0,01 ± | 0,04 + | 0,04 + | 2,12 + |
| 0,02 | 0,02 | 0,02 | 1,03 | |
| Arginin . 2 | 0,01 ± | 0,04 + | 0,06 ± | 1,80 + |
| 0,02 | 0,02 | 0,08 | 0,60 | |
| 3 | 0 ,00 + | 0,03 + | 1.,84 ± | N.D. |
| 0,02 | 0,02 | 0,66 | ||
| 1 | 0,13 ± | 2 ,68 ± | 2,61 ± | N.D. |
| 0,06 | 0,17 | 0}ll | ||
| Fosfát 2 | 0,21 + | 2,14 + | 2,75 ± | N.D. |
| 0,24 | 0,75 | 0,14 | ||
| . 3 | 0,29 ± | 2,75 ± | 2,79 ± | N.D. |
| 0,23 | 0,14 | 0,11 | ||
| N.D. = nestanoveno | ||||
| Za shora popsaných podmínek dosahovalo zakalení v pro- | ||||
| středcích s fosfátovým pufrem | velmi vysokých hodnot a nepřija- | |||
| telných hodnot po 23 hodinách, nezávisle na partii použitého |
• · · · • · ♦ · • · · « I · 9 9
- 14 9 · · · · • * 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 · · ΦΦ
99 analogu inzulinu (tabulka II). Na rozdíl od toho zákal v prostředcích obsahujících TRIS jako pufr zůstával nezměněný po dobu 139 hodin, nezávisle na použité partii inzulinu. Prostředky obsahující L-argininový pufr vykazovaly lepší fyzickou stálost ve srovnání s prostředky obsahujícími fosfát a trvání jejich stálosti záviselo poněkud na použité partii inzulínového analogu. Údaje v tabulce II zřetelně ukazují, že prostředky Γγ3Β28ρΓοΒ29 lidského analogu inzulinu, obsahující TRIS-pufr nebo L-argininový pufr při hodnotě pH 7,4, zůstávají stabilní vůči srážení po výrazně delší dobu než prostředky obsahující fosfátový pufr. Také v tomto případě se má zato, že překvapivá významná stabilita prostředků monomerních analogů inzulinu v TRIS-pufru a L-argininovém pufru se promítne do stability při použití značně větší než pozorované při zrychlené zkoušce vzhledem k tomu, že přísun energie při zrychlené zkoušce je daleko větší než při očekávaném použití.
Způsobilost ke změnám morfologie a vzhledu u suspensních prostředků LysB28ProB29 se vyhodnocuje testem Physical Stability Stress Test (PSST). Při tomto termomechanickém způsobu se prostředky utěsní bez prostoru nad hladinou v zásobníku neměnného objemu se skleněnými kuličkami. Zásobníky se umístí do komory se zvýšenou teplotou (přibližně 37 C) a po stanovenou dobu (přibližně 4 hodiny) se odstřeďují neměnnou rychlostí (frekvence otáček přibližně 30 za minutu) a pak se nechají v klidu po zbytek 24-hodinové lhůty. Zásobníky se vyhodnotí z hlediska změn a ze zkoušky se vyřadí, zjistí-li se, že došlo ke shlukování (k tvorbě agregátů). Delší doby zkoušky bez poškození, stejně jako větší počty zásobníků, které zůstaly ve zkoušce, se vyhodnotí jako mající zvýšenou fyzickou stabilitu.
B28ProB29
Zkouší se dvě různé směsi obsahující Lys « 9··· 49 4444 44 44 «4 9 44 4 444 • · 944 494
4 4 4 9 494 44 * 4 9494 444
4 «4 »9 4-· 4 4 4 4 krystaly LysB28ProB29-protaminu. Poměr LysB28ProB29 a krystalů LysB28ProB29 protaminu pro nízkou směs byl 25:75 a vysokou směs 75:25. Směsi se připravily způsobem popsaným v příkladech 6a 7. Byla-li zkoušena nízká směs použitím způsobu PSST, měly prostředky obsahující arginin pouze zásobník zůstávající po 18 dnech. Dva ze zkoušených vzorků měly zásobníky zachované po více než 44 dnech. Zkouška PSST vysokých směsí vykázala podobné výsledky u prostředků obsahujících arginin, majících přibližně 50 % zásobníků zůstávajících po 36-hodinovém zkoušení, zatímco kontrolní prostředky obsahující fosfátový pufr měly zachováno 0 až 5 % zásobníků po 36 dnech.
Výhodné monomerní analogy inzulínu pro použití v prostředcích podle vynálezu jsou LysB28ProB29-lidský inzulín, AspB28lidský inzulín a AlaB26-lidský inzulín.
Koncentrace monomerního analogu inzulínu v uvedených prostředcích je 1,2 mg/ml až 50 mg/ml. Výhodný rozsah koncentrace analogů je přibližně 3,0 mg/ml až přibližně 35 mg/ml. Výhodnější koncentrace jsou přibližně 3,5 mg/ml, přibližně 7 mg/ml, přibližně 14 mg/ml, přibližně 17,5 mg/ml a přibližně 35 mg/ml, což odpovídá prostředkům s přibližně 100 jednotkami, přibližně 200 jednotkami, přibližně 400 jednotkami, přibližně 500 jednotkami a přibližně 1000 jednotkami aktivity inzulínu na ml.
Koncentrace zinku v prostředcích je v rozmezí přibližně 4,5 mg/ml až přibližně 370 mg/ml a musí být taková, aby byly k disposici nejméně dva atomy zinky k vytvoření komplexu se šesti molekulami každého hexameru. Poměr celkového obsahu zinku (zinku v komplexech a mimo komplexy) k hexameru analogu inzulínu má být 2 až 4. Výhodný je poměr přibližně 3 až • · 0 · • 0 0 9 9 9 <00
0 000 000 0 0 O 0 0 000 00
000 0000 000
000 ·· 00 0»0 99 00
- 16 přibližně 4 atomů veškerého zinku ke komplexu hexameru analogu inzulínu.
Minimální koncentrace fenolového konzervačního činidla je potřebná k vytvoření hexameru monomerního analogu inzulínu v uvedených prostředcích. K některým účelům, jako k vyhovění celkové konzervační účinnosti vyžadované pro prostředky k víceúčelovému použití, se může koncentrace fenolového konzervačního činidla v přítomných prostředcích zvýšit nad koncentraci potřebnou k vytvoření hexanů na množství potřebné k udržení konzervační účinnosti. Koncentrace konzervačního činidla, potřebná pro účinnou konzervaci závisí na použitém konzervačním činidle, na hodnotě pH prostředku a na tom, zda jsou obsaženy také látky, které vážou nebo oddělují konzervační činidlo. Obecně lze zjistit potřebné množství v literatuře (například Waldhauser, K.DH., Develop. Biol. Standard. 24, str. 9 až 28, Basel, S. Krager, 1974). Při přípravě prostředku váže komplex hexameru monomerního analogu inzulínu použitý v prostředku až 7 fenolových skupin, ačkoli je zpravidla vázáno na hexamer pouze 6 fenolových skupin. Pro hexamer je potřeba nejméně tří fenolových skupin. Pokud je konzervační činidlo potřebné pro antimikrobiální účinnost, je výhodná koncentrace fenolu přibližně 23 nM až přibližně 35 nM. Vhodnými konzervačními činidly jsou m-kresol nebo fenol, buď jednotlivě nebo ve směsi.
Prostředky mohou případně obsahovat isotonické činidlo. S výhodou obsahují prostředky isotonické činidlo, přičemž nejvýhodnější je glycerin. Pokud se glycerinu použije, je jeho koncentrace v inzulínových prostředcích známá ze stavu techniky a s výhodou je přibližné 16 mg/mL.
Hodnota pH prostředku se reguluje pufračním činidlem, * 9 9 · 9
9999
4 9 · · 9 · · · < 9 9 9 9 9 4 «94 · 4 94 99 •99 49 99 *4 ·4 ··
- 17 jako je TRIS nebo L-arginin. Má se zato, že koncentrace pufrů nemá v prostřecích podle vynálezu rozhodující význam, má však zajišťovat přiměřené pufrování hodnoty pH během skladování k udržení hodnoty pH na cílové výši ± 0,1 jednotek pH. Výhodná hodnota pH je přibližně 7 až přibližně 8, měří-li se při teplotě přibližně 22 C.
Popřípadě se mohou do prostředků přidávat jiné přísady, jako jsou farmaceuticky přijatelná rozpouštědla jako Tween 20^ (polyoxyethylen (20) sorbitan monolaurát), Tween 40^ (polyoxyethylen (20) sorbitan monopalpitát), Tween 80R (polyoxyethylen (20) sorbitan monooleát), Pluronic F68R (polyoxyethylenpolyoxypropylenové blokové kopolymery) a PEG (polyethylenglykol). Tyto přísady nejsou nutné k dosažení velkých výhod prostředků podle vynálezu, mohou však být užitečné, jestliže se prostředky dostávají do styku s plastickými hmotami.
Vynález také zahrnuje prostředky z protaminových solí s různými podíly rozpustných frakcí monomerních analogů inzulinu. Ke stabilizaci prostředku argininem nejsou nutné specifické konformační požadavky molekuly inzulinu, ačkoli excipienty, jako zinek a konzervační činidla, normálně používaná v inzulínových prostředcích (jak shora uvedeno), mohou spolupůsobit s argininem ke zlepšení stabilizace. Koncentrace argininu v prostředcích obsahujících protamin je v rozmezí 1 až 100 mM. Nejvýhodnější koncentrace argininu je 5 až 25 mM. Arginin může být přidáván jako doplněk do roztoků nebo vysrážených suspensi již obsahujících ionty zinku a fenolická konzervační činidla.
Podávání může být libovolnou cestou známou lékaři nebo odborníkovi v oboru, o které je známo, že je účinná. Přednost se dává parenterálnímu podání. Obecně se parenterálním podá99 4 ·9 «· · 9 9 9
9 4 ním rozumí jiné podání než gasrointestinální cestou. Výhodnými parenterálními cestami pro podávání prostředků podle vynálezu jsou intravenosní, intramuskulární, subkutánní, intraperitoneální, intraarteriální, nasální, pulmonární a bukální cesta. Výhodnějšími parenterálními cestami podání sloučenin použitých podle vynálezu je cesta intravenosní, intraperitoneální, intramuskulární a subkutánní. Intravenosní, intraperitoneální a subkutánní cesty podání prostředků podle vynálezu jsou ještě výhodnější.
Parenterální cesty podání mohou zahrnovat zavedení prostředků podle vynálezu zavádět do pacientova těla jehlou nebo katetrem pomocí sterilní injekční stříkačky nebo jinými mechanickými prostředky, jako je kontinuální infusní systém. Prostředky podle vynálezu se mohou podávat pomocí injekční stříkačky, injektoru, čerpadla nebo jiného zařízení používaného v oboru k parenterálnímu podávání. Prostředek podle vynálezu se může podávat také ve formě aerosolu pro absorbci v plicích nebo v nosní dutině. Také se může prostředek podle vynálezu podávat absorpci sliznicovými membránami jako při bukálním podání.
Množství prostředku podle vynálezu, podávané k ošetření diabetes nebo hyperglykemie závisí na mnoha činitelech, mimo jiné například na pohlaví pacienta, hmotnosti a věku, příčině léčeného stavu nebo nemoci, cestě podání a biologické dostupnosti, persistenci podaného monomerního analogu inzulínu v těle, prostředku a účinnosti monomerního analogu inzulínu, na které však výčet není omezen. Při přerušovaném podávání závisí podávané množství také na intervalu mezi dávkami a na biologické dostupnosti monomerního analogu inzulínu z prostředku. Prostředek podle vynálezu se dá podávat kontinuálně. Lékař jako odborník v oboru určuje dávku a rychlost φφ φφφφ φφ φφ φ · φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφ · φ φφ φφ infuse nebo frekvenci podání prostředku podle vynálezu k docílení žádoucího klinického výsledku.
Monomerní analogy inzulínu, použité podle vynálezu, se mohou připravovat řadou o sobě známých způsobů pro přípravu peptidů včetně klasických způsobů v roztoku, způsobů v pevné fázi, semisyntetických způsobů a rekombinantních DNA způsobů. Chance a kol. (US patentový spis číslo 5 514 646 ze 7. května 1996) popisuje přípravu různých monomerních analogů inzulínu s dostatečnou podrobností, aby odborník v oboru byl schopen připravit monomerní analogy inzulínu používané podle vynálezu.
Jak zinek, tak fenolové konzervační činidlo jsou nezbytné k dosažení komplexu, který je stabilní a schopný rychlé disociace a nástupu účinku. Hexamerový komplex sestává ze dvou iontů zinku na hexamer lidského analogu inzulínu a z alespoň tří molekul fenolového konzervačního činidla zvoleného ze souboru zahrnujícího chlorokresol, m-kresol, fenol a jejich směsi.
Rozpustný monomerní analog inzulinu se konvertuje na hexamerový komplex rozpuštěním monomerního analogu inzulinu v ředidle obsahujícím fenolové konzervační činidlo ve vhodném množství při hodnotě pH přibližně 7 až přibližně 8 a pak přidáním zinku. Zinek se výhodně přidává v podobě zinkové soli, jako je například octan, bromid, chlorid, fluorid, jodid a síran zinečnatý, na které však výčšet není omezen. Odborníkovi v oboru je známo, že je mnoho jiných zinečnatých solí, kterých by bylo možno použít k vytvoření komplexů monomerních analogů inzulinu podle vynálezu. S výhodou se používá octanu, jodidu nebo chloridu zinečnatého, jelikož tyto sloučeniny nezavádějí nové chemické ionty do průmyslově přijatých procesů.
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4· 4 4 • · · · · 4 4 4 4 4 4 «· 4 4 4 · • · · · 4
4 · 4 4 4
4 · · · 4 4
444 «4 44 4 4'
Rozpouštění monomerních analogů inzulínu se může podporovat obecně známým kyselým rozpouštěním. Pro kyselé rozpouštění se hodnota pH vodného rozpouštědla snižuje na přibližně 3,0 až 3,5 fyziologicky přijatelnou kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, k podpoře rozpouštění monomerního analogu. Mezi další fyziologicky přijatelné kyseliny se zahrnují, bez záměru na jakémkoliv omezení, kyselina octová, citrónová a sírová. Fosforečná kyselina se k nastavení hodnoty pH při přípravě prostředků podle vynálezu s výhodou nepoužívá. Hodnota pH se pak nastaví fyziologicky přijatelnou bází, s výhodou hydroxidem sodným, na přibližně 7,3 až 7,5. Jinými fyzilogicky přijatelnými bázemi jsou, bez záměru na jakémkoliv omezení, hydroxid draselný a amonný. Posléze se přidává fenolové konzervační činidlo a zinek.
Parenterální prostředky podle vynálezu se mohou připravovat o sobě známými postupy rozpouštění a míchání. K přípravě vhodného prostředku se například kombinuje odměřené množství monomerního analogu inzulínu ve vodě s potřebným konzervačním činidlem, se sloučeninou zinku a s pufračním činidlem ve vodě v dostatečném množství k připravení hexamerového komplexu. Obvykle se prostředek před podáváním sterilně zfiltruje. Odborníkovi v oboru jsou známy varianty tohoto způsobu. Může se například optimalizovat pro koncentraci a použité podá- vací zařízení pořadí přidávaných složek, pořadí, v němž je případně nastavována hodnota pH, teplota a iontová síla, při kterých se prostředky připravují.
Následující příklady a prostředky poskytují toliko další ilustraci přípravy prostředků podle tohoto vynálezu. Rozsah vynálezu však není omezen následujícími příklady.
- 21 to toto*· ·· ···· ·· ·· *· * ·· « · to · to to » · · ··♦ • ··· · ··« ·* ••••to ·· ·· toto
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava U100 rozpustného prostředku obsahujícího LysB28ProB29lidský analog inzulínu a TRIS
Množství krystalu LysPro^ -lidského inzulínového analogu se zinkem, vypočtené pro získání aktivity 100 jednotek inzulínu na mililitr v konečném prostředku se suspenduje ve vodném roztoku obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu, 16 mg/ml glycerinu a oxid zinečnatý. Krystaly analogu inzulínu se zinkem obsahují přibližně 0,36 % zinku, vztaženo na zmohnost základu. Koncentrace oxidu zinečnatého ve vodném ředidle je postačující k doplnění konečné koncentrace iontů zinku v prostředku přibližně na 0,025 mg na 100 jednotek aktivity inzulínu. Přidá se jeden objem 10% kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH 2,8 až 3,0. Po míchání k rozpuštění krystalů se opatrně přidají podíly 10% roztoku hydroxidu sodného k nastavení hodnoty pH 7,4 až 7,7.
Do roztoku analogu inzulínu se přidá jeden objem zásobního roztoku TRIS (50 mg/ml, hodnota pH 7,4, měřeno při teplotě okolí, tedy přibližně při 22 C), vypočtený k dosažení koncentrace TRIS 2 mg/ml v konečném prostředku. Ke zředění prostředku na konečný objem se přidá voda. Prostředek se sterilně zfiltruje pomocí 0,2μπι filtru.
Příklad 2
Příprava U100 rozpustného prostředku obsahujícího LysB28ProB29lidský analog inzulín a L-arginin
Postupuje se stejné jako v příkladu 1 až k přidání • ··*· ftft ···· ftft ftft « · · · · · · · · • ft ftftft ftftft • · » · · ftftft·· • ftftft* ftft ftft ftft ftft pufru. Pak se přidá do roztoku analogu inzulínu místo zásobního roztoku TRIS jeden objem zásobního roztoku L-argininu (200 mM, hodnota pH 7,4), vypočteno k získání koncentrace L-argininu 20 mM v konečném prostředku. Ke zředění prostředku na konečný objem se přidá voda. Prostředek se sterilně zfiltruje pomocí 0,2μηι filtru.
Příklad 3
Příprava U400 rozpustného prostředku obsahujícího LysB28ProB29lidský analog inzulínu a TRIS
Množství krystalu LysPro-lidského inzulínového analogu se zinkem, vypočtené pro získání aktivity 400 jednotek inzulínu na mililitr v konečném prostředku se suspenduje ve vodném roztoku obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu, 16 mg/ml glycerinu a oxid zinečnatý. Krystaly analogu inzulínu se zinkem obsahují přibližně 0,36 % zinku, vztaženo na hmotnost základu. Koncentrace oxidu zinečnatého ve vodném ředidle je postačující k doplnění konečné koncentrace iontů zinku v prostředku přibližně 0,025 mg na 100 jednotek aktivity inzulínu. Přidá se jeden objem 10% kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH 2,8 až 3,0. Po míchání k rozpuštění krystalů se opatrně přidají podíly 10% roz- toku hydroxidu sodného k nastavení hodnoty pH 7,4 až 7,7. Do roztoku analogu inzulínu se přidá jeden objem zásobního roztoku TRIS (50 mg/ml, hodnota pH 7,4, měřeno při teplotě okolí, tedy přibližně při 22 C), vypočteno k dosažení koncentrace TRIS 2 mg/ml v konečném prostředku. Ke zředění prostředku na konečný objem se přidá voda. Prostředek se sterilně zfiltruje pomocí 0,2μιη filtru.
Příklad 4 ···· 99 9999 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99999 99 9 9 99 99
Příprava U400 rozpustného prostředku obsahujícího LysB28ProB29lidský analog inzulínu a fosfát
Množství krystalu Lys Pro“ -lidského inzulínového analogu se zinkem, vypočtené pro získání aktivity 400 jednotek inzulínu na mililitr v konečném prostředku se suspenduje ve vodném roztoku obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu, 16 mg/ml glycerinu a oxid zinečnatý. Krystaly analogu inzulínu se zinkem obsahují přibližně 0,36 % zinku, vztaženo na hmotnost základu. Koncentrace oxidu zinečnatého ve vodném ředidle je postačující k doplnění konečné koncentrace iontů zinku v prostředku přibližně 0,025 mg na 100 jednotek aktivity inzulínu. Přidá se jeden objem 10% kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH 2,8 až 3,0. Po míchání k rozpuštění krystalů se opatrně přidají podíly 10% roztoku hydroxidu sodného k nastavení hodnoty pH 7,4 až 7,7. Do roztoku analogu inzulínu se přidá jeden objem zásobního roztoku hydrogenfosforečnanu dvoj sodného, vypočteno k dosažení koncentrace hydrogenfosforečnanu dvojsodného 3,78 mg/ml za hodnoty pH 7,4 ± 0,1 v konečném prostředku. Ke zředění prostředku na konečný objem se přidá voda. Prostředek se sterilně zfiltruje pomocí 0,2μιη filtru.
Příklad 5
Příprava U400 rozpustného prostředku obsahujícího LysB28ProB29lidský analog inzulínu a L-arginin
Postupuje se stejně jako v příkladu 3 až po přidání pufru. Pak se přidá do roztoku analogu inzulínu místo jednoho objemu zásobního roztoku TRIS jeden objem zásobního roztoku • 9 · ·· · · · ··
9 9 · · • · 9 9 9
9 9 9 9 9
L—argininu (200 mM, hodnota pH 7,4), vypočteno k získání koncentrace L-argininu 20 mM v konečném prostředku. Ke zředění prostředku na konečný objem se přidá voda. Prostředek se sterilně zfiltruje pomocí 0,2μιη filtru.
Příklad 6
Příprava U100 vysoké směsi prostředku obsahujícího LysB28ProB29 lidský analog inzulínu (objemově 75 % rozpustného, 25 % neutrálního protaminu LysB28ProB29) obsahujícího L-arginin
A. Příprava neutrálního protaminu LysB28ProB29
Množství vypočtené pro obsah 200 U/ml krystalů ddo p o q LySo^oproD^^_£nzuj;Ínu se Zinkem se suspenduje ve vodném roztoku, obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu, 16 mg/ml glycerinu a oxid zinečnatý, okyseleném kyselinou chlorovodíko—vou pro doplnění na konečnou koncentraci zinečnatých iontů 0,025 mg na 100 jednotek aktivity inzulínu. Přidá se jeden objem 10% kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH 2,8 až 3,0 v roztoku. Po míchání k rozpuštění krystalů se opatrně přidá 10% roztok hydroxidu sodného k nastavení hodnoty pH 7,4 až 7,7. Přidá se objem ekvivalentní konečné koncentraci 3,78 mg na ml prostředku roztoku 75,6 mg/ml hydrogenfosforečnanu dvojsodného při hodnotě pH 7,2. Po rozpuštění vysrážených pevných látek a titraci k udržení hodnoty pH na 7,4 se přidá voda ke zředění prostředku na konečný objem, načež se roztok zfiltruje.
Ve vodném roztoku obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu a 16 mg/ml glycerinu se rozpustí pevný protaminsulfát, vypočteno pro obsah 0,6 mg/100 U protaminové báze.
Přidá se pevný hydrogenfosforečnan dvojsodný tak, aby končen• · · · 9 9
9 9 9 trace prostředku byla 3,78 mg/ml. Hodnota pH roztoku se nastaví na 7,4 10% kyselinou chlorovodíkovou, zředí se vodou na konečný objem a zfiltruje se.
DOO DOQ
Jak roztok 200 jednotek Lys Pro , tak protaminový roztok se ekvilibruje při teplotě 15 C. Protaminový roztok se přidá do roztoku Lys Pro a výsledná suspense se nechá bez míchání inkubovat 24 hodin při teplotě 15 C.
B. Příprava vysoké směsi LysB28ProB29
Množství roztoku LysPro 100 jednotek obsahující
L-arginin, připraveného v příkladu 2, odpovídající 74% konečnému obsahu, se přidá do vypočteného objemu 100 U/mL neutrálního protaminu LysPro“63. Suspense se mícha při teplotě místnosti.
Příklad 7
Příprava U100 nízké směsi prostředku obsahujícího LysB28ProB29 lidský analog inzulinu (objemově 25 % rozpustného, 75 % neutrálního protaminu LysB28ProB29) obsahujícího L-arginin
A.- Příprava neutrálního protaminu LysB28ProB29
Množství vypočtené pro obsah 200 U/ml krystalů LysB28ProB29-inzulinu se zinkem se suspenduje ve vodném roztoku, obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu, 16 mg/ml glycerinu a oxid zinečnatý, okyseleném kyselinou chlorovodíkovou pro doplnění na konečnou koncentraci zinečnatých iontů 0,025 mg na 100 jednotek aktivity inzulinu. Přidá se jeden objem 10% kyseliny chlorovodíkové k nastavení hodnoty pH 2,8 až 3,0. Po míchání k rozpuštění krystalů se opatrně přidá 10%
0 0
0 0
0 0 • 00·0 0# 0000 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
000 00 00 ··
00 roztok hydroxidu sodného k nastavení hodnoty pH 7,4 až 7,7 v roztoku. Přidá se objem ekvivalentní konečné koncentraci 3,78 mg na ml prostředku roztoku 75,6 mg/ml hydrogenfosforečnanu dvojsodného při hodnotě pH 7,2. Po rozpuštění vysrážených pevných látek a titraci k udržení hodnoty pH na 7,4 se přidá voda ke zředění prostředku na konečný objem, načež se roztok zfiltruje.
Ve vodném roztoku obsahujícím 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-kresolu a 16 mg/ml glycerinu se rozpustí pevný protaminsulfát, vypočteno pro obsah 0,6 mg/100 U protaminové báze. Přidá se pevný hydrogenfosforečnan dvojsodný tak, aby koncentrace prostředku byla 3,78 mg/ml. Hodnota pH roztoku se nastaví na 7,4 10% kyselinou chlorovodíkovou, zředí se vodou na konečný objem a zfiltruje se.
Jak roztok 200 jednotek (U) LysB28ProB29, tak protaminový roztok se ekvilibrují při teplotě 15 C. Protaminový roztok se přidá do roztoku LysB28ProB29 a výsledná suspense se nechá bez míchání inkubovat 24 hodin při teplotě 15 C.
B. Příprava nízké směsi LysB28ProB29
Množství roztoku LysB28ProB29 100 jednotek obsahující L-arginin, připraveného v příkladu 2, odpovídající 25% konečnému obsahu, se přidá do vypočteného objemu 100 U/mL neutrálpnp R9Q ního protaminu Lys Pro . Suspense se míchá při teplotě místnosti.
Claims (33)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Roztokový prostředek vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky kompatibilní pufr volený ze souboru zahrnujícího TRIS a arginin, monomerní analog inzulínu, zinek a fenolové konzervační činidlo.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že monomerním analogem inzulínu je lidský inzulín LysB28ProB29 a pufrem je TRIS.
- 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že monomerním analogem inzulínu je lidský inzulín Asp28 a pufrem je TRIS.
- 4. Prostředek podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že dále obsahuje isotonické činidlo a má hodnotu pH 7,0 až 8,0, je-li měřena při teplotě 22 C.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačuj ící se t i m , že koncentrace Lys0ziPro -lidského inzulínu je přibližně 1,2 až přibližně 50 mg/ml.
- 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že koncentrace LysB28ProB29-lidského inzulínu je přibližně 3,0 až přibližně 35 mg/ml.
- 7. Prostředek podle nároku 3, vyznačuj ící se t i m, že dále obsahuje isotonické činidlo a má hodnotu pH 7,0 až 8,0, je-li měřena při teplotě 22 C.
- 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačuj ící fl··· • flflfl (upravené nároky)- 28 fl • · fl • · • fl • fl • · · fl flfl · flfl flfl • flDýO UOQ , / se t i m , že koncentrace LysProu-lidského inzulínu je přibližně 1,2 až přibližně 50 mg/ml.
- 9. Prostředek podle nároku 8, vyznačuj ící se t i m , že koncentrace Asp-lidského inzulínu je přibližně 3,0 až přibližně 35 mg/ml.
- 10. Prostředek podle nároku 6,vyznačující se tím, že TRIS je přítomen v koncentraci přibližně 2 mg/ml, glycerol, který je isotonické činidlo, je přítomen v koncentraci přibližně 16 mg/ml, m-kresol je přítomen v koncentraci přibližně 1,76 mg/ml a fenol je přítomen v koncentraci přibližně 0,715 mg/ml.
- 11. Prostředek podle nároku 9,vyznačuj ící tím, že TRIS je přítomen v koncentraci přibližně 2 mg/ml, glycerol, který je isotonické činidlo, je přítomen v koncentraci přibližně 16 mg/ml, m-kresol je přítomen v koncentraci přibližně 1,76 mg/ml a fenol je přítomen v koncentraci přibližně 0,715 mg/ml.
- 12. Stabilní rozpustný prostředek monomerního analogu inzulínu k použití v kontinuálním infusním systému, vyznačující se tím, že obsahuje v podstatě isotonické činidlo, pufr volený ze souboru zahrnujícího TRIS a arginin, monomerní analog inzulínu, zinek a fenolové konzervační činidlo .
- 13. Prostředek analogu podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje dále protamin.
- 14. Prostředek podle nároku 13,vyznačuj ící tím, že analogem inzulínu je LysB28ProB29.(upravené nároky) • ·« ·· ···· ·· ·· • · « · ♦ · · • · · · · · · • · ······ • ·· * · ·· · ·· »· ·· »·- 29
- 15. Prostředek podle nároku 13,vyznačující se / ono tím, že analogem inzulínu je Asp.
- 16. Prostředek podle některého z nároků 13 až 15, v y z n a čující se tím, že pufrem je arginin.
- 17. Prostředek podle některého z nároků 1 až 12 pro použití v kontinuálním infusním systému.
- 18. Způsob léčení diabetes, vyznačující se tím, že se podávají účinné dávky prostředku podle některého z nároků 1 až 16 pacientovi, který to potřebuje.
- 19. Způsob léčení diabetes, vyznačující se tím, že se podávají účinné dávky prostředku podle některého z nároků 1 až 12, přičemž prostředek se podává za použití kontinuálního infušního systému.
- 20.setí kteréhoZpůsob léčení hyperglyk^mie, vyznačuj ící m, že se podávají účinné dávky prostředku podle něz nároků 1 až 16 pacientovi, který to potřebuje.
- 21. Způsob léčení hyperglykámie, vyznačuj ící setí m, že se podávají účinné dávky prostředku podle některého z nároků 1 až 12, přičemž prostředek se podává za použití kontinuálního infušního systému.
- 22. Prostředek z monomerního z nároků 1 až 16 pro použití analogu inzulínu podle některého jako léčivo k léčení diabetes.
- 23. Prostředek z monomerního analogu inzulínu podle některého z nároků 1 až 16 pro použití jako léčivo k léčení hypergly···· »· ···· ♦ « • · · ·· · ·· (upravené nároky)- 30 ·· • · · · • · · · • · · * « • · · · ·· ·· ke^ttiie.
- 24. Prostředek z monomerního inzulínového analogu jak je zde popsán v souvislosti s některým z příkladů.
- 25. Způsob přípravy prostředku z monomerního analogu inzulínu podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se mísí fyziologicky kompatibilní pufr volený ze souboru zahrnujícícho TRIS a arginin s monomerním analogem inzulínu, se zinkem a s fenolovým konzervačním činidlem.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m, že monomerním analogem inzulínu je lidský inzulín LysB28ProB29 a pufrem je TRIS.
- 27. Způsob podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m, že monomerním analogem inzulínu je lidský inzulín Asp28 a pufrem je TRIS.
- 28. Způsob přípravy prostředku z monomerního analogu inzulínu, vyznačující se tím, že se mísí pufr volený ze souboru zahrnujícícho TRIS a arginin s monomerním analogem inzulínu, se zinkem, s protaminem a s fenolovým konzervačním činidlem.
- 29. Způsob podle nároku 28,vyznačující se / T2 9 Q O 9 Q tim, že monomerním analogem inzulínu je LysPro.
- 30. Způsob podle nároku 28,vyznačující se z z /98 tim, že monomerním analogem inzulínu je Asp .
- 31. Způsob podle některého z nároků 28 až 30, vyznačující se tím, že pufrem je arginin.··9 9999 (upravené nároky) • 999 *· ···· • 99 9 • 9 9 9 9 99 99 99 • 9 9 • · 9 • 9 99 9 9
- 32. Prostředek podle některého z nároků 1 až 12, vyznají c í se tím, že je připraven způsobem podle nároku 25.
- 33. Prostředek podle některého z nároků 13 až 16, v y z n a čující se tím, že je připraven způsobem podle nároku 28.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5308997P | 1997-06-13 | 1997-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ445199A3 true CZ445199A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ299637B6 CZ299637B6 (cs) | 2008-10-01 |
Family
ID=21981869
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0445199A CZ299637B6 (cs) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | Stabilní inzulinové prostredky |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6034054A (cs) |
| EP (1) | EP0884053B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002504908A (cs) |
| KR (1) | KR100597500B1 (cs) |
| CN (1) | CN1293916C (cs) |
| AR (1) | AR012894A1 (cs) |
| AT (2) | ATE329612T1 (cs) |
| AU (1) | AU734781B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810116B1 (cs) |
| CA (1) | CA2295140C (cs) |
| CO (1) | CO4750643A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299637B6 (cs) |
| DE (2) | DE69808695T2 (cs) |
| DK (1) | DK0884053T3 (cs) |
| EA (1) | EA002880B1 (cs) |
| ES (2) | ES2185113T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0002877A3 (cs) |
| ID (1) | ID24310A (cs) |
| IL (1) | IL133348A0 (cs) |
| NO (1) | NO996131L (cs) |
| NZ (1) | NZ501382A (cs) |
| PE (1) | PE79099A1 (cs) |
| PL (1) | PL194244B1 (cs) |
| PT (2) | PT1283051E (cs) |
| SV (1) | SV1998000065A (cs) |
| TR (1) | TR199903036T2 (cs) |
| TW (1) | TW577753B (cs) |
| UA (1) | UA61109C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998056406A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA984697B (cs) |
Families Citing this family (163)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE79099A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
| US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| CA2356257C (en) | 1999-01-06 | 2012-10-16 | Genentech, Inc. | Insulin-like growth factor (igf) i mutant variants |
| IL143866A0 (en) | 1999-01-06 | 2002-04-21 | Genentech Inc | Insulin-like growth factor (igf) i mutant variants |
| ES2208305T3 (es) | 1999-04-08 | 2004-06-16 | Genentech, Inc. | Composicion basada en polipeptidos de carga opuesta.. |
| US20040220103A1 (en) * | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| US6746853B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-06-08 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
| US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| US7022674B2 (en) * | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| WO2001052937A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| AU2001254621A1 (en) * | 2000-05-05 | 2001-11-20 | K.U. Leuven R And D | Critical illness neuropathy |
| ATE389416T1 (de) | 2000-05-16 | 2008-04-15 | Genentech Inc | Behandlung von knorpelerkrankungen |
| US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US7713932B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6835802B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
| US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6737401B2 (en) * | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| DE60224284T2 (de) | 2001-06-28 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Stabile formulierung von modifiziertem glp-1 |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
| US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
| US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| ATE496064T1 (de) * | 2002-05-07 | 2011-02-15 | Novo Nordisk As | Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten |
| WO2003105768A2 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| KR101123113B1 (ko) * | 2002-07-29 | 2012-03-15 | 쎄라피콘 에스.알.엘. | 코 펩티드 약학 제형 |
| ITMI20021684A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Therapicon Srl | Composizione farmaceutica di peptide nasale |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2004105790A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| AU2004290862B2 (en) | 2003-11-20 | 2010-06-03 | Novo Nordisk A/S | Propylene glycol-containing peptide formulations which are optimal for production and for use in injection devices |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| PL2626368T3 (pl) | 2004-07-19 | 2017-06-30 | Biocon Limited | Koniugaty insulina-oligomer, ich formulacje i zastosowania |
| KR20070085227A (ko) * | 2004-08-09 | 2007-08-27 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법 |
| US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| EP2494983B1 (en) | 2004-11-12 | 2019-04-24 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of glp-1 |
| WO2006053906A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
| SG158175A1 (en) | 2004-12-27 | 2010-01-29 | Silence Therapeutics Ag | Lipid complexes coated with peg and their use |
| WO2006093222A1 (ja) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | Ajinomoto Co., Inc. | インスリンの多量体形成阻害剤 |
| EP1888118B1 (en) * | 2005-05-25 | 2016-08-17 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide formulations stabilized with ethylenediamine |
| EP1888117A1 (en) * | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Novo Nordisk A/S | Stabilized polypeptide formulations |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| EP1951198B1 (en) * | 2005-10-20 | 2010-06-16 | MDRNA, Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
| ATE519780T1 (de) | 2005-12-28 | 2011-08-15 | Novo Nordisk As | Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen |
| US8927015B2 (en) * | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| BRPI0711558A2 (pt) | 2006-05-04 | 2011-11-08 | Boeringer Ingelheim Internat Gmbh | polimorfos |
| WO2007135117A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
| US9023793B2 (en) * | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| US8114428B2 (en) * | 2007-03-08 | 2012-02-14 | Sbf Synthetic Bone Factory Gmbh | Methods for manufacturing a composition for treating bone and/or cartilage defects |
| WO2008118387A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Wayne State University | Erythrocyte atp-release modulators |
| US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
| ES2664822T3 (es) * | 2007-10-16 | 2018-04-23 | Biocon Limited | Una composición farmacéutica sólida administrable por vía oral y un proceso de la misma |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| EP2910569B1 (en) | 2008-03-18 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| CA2726824A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Arecor Limited | Protein formulation |
| TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| EP2328607A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Arecor Limited | Stable formulation of a therapeutic protein |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| ES2477552T3 (es) | 2008-09-08 | 2014-07-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos |
| EP2344195A2 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| CA2737461A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CR20170369A (es) | 2008-10-17 | 2017-11-01 | Sanofi Aventis Deutschland | COMBINACIÓN DE UNA INSULINA Y UN AGONISTA DE GLP-1 (Divisional 2011-0188) |
| WO2010062308A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof |
| EP2352513B1 (en) | 2008-10-30 | 2016-09-14 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
| NZ592924A (en) | 2008-12-23 | 2014-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Salt forms of a xanthine derivative |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| EP2391216A4 (en) | 2009-01-28 | 2013-06-19 | Smartcells Inc | EXTINGUISHING EXTRACTED SUBSTANCES AND THEIR USE |
| US8940690B2 (en) | 2009-01-28 | 2015-01-27 | National Institutes Of Health (Nih) | Synthetic conjugates and uses thereof |
| CA2750262C (en) | 2009-01-28 | 2016-08-09 | Smartcells, Inc. | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
| BRPI1007466A2 (pt) | 2009-01-28 | 2018-06-12 | Smartcells Inc | conjugado de insulina cristalina, formulação de liberação prolongada, e, sistema de distribuição de bomba |
| BRPI1008415A2 (pt) | 2009-02-12 | 2018-02-27 | Proyecto De Biomedicina Cima S.L. | uso de cardiotrofina-1 para o tratamento de doenças metabólicas |
| CA2753214C (en) | 2009-02-27 | 2017-07-25 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| CA2754950A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Smartcells, Inc. | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| EP2408470A4 (en) | 2009-03-20 | 2012-08-29 | Smartcells Inc | SOLUBLE NONDEPOT INSULIN CONJUGATE AND ITS USE |
| HUE027239T2 (en) * | 2009-06-26 | 2016-10-28 | Novo Nordisk As | Preparation containing insulin, nicotinamide and arginine |
| EP2724739B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-07-01 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Portable infusion pump system |
| WO2011058082A1 (de) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin |
| PL2498802T3 (pl) | 2009-11-13 | 2015-06-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę |
| KR20240090632A (ko) | 2009-11-27 | 2024-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
| US9186392B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| AU2011282988A1 (en) | 2010-07-28 | 2013-01-31 | Smartcells, Inc. | Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof |
| EP2598522A4 (en) | 2010-07-28 | 2014-11-12 | Smartcells Inc | RECOMBINANT LECTINES, LECTINES WITH MODIFIED BINDING SITE AND USES THEREOF |
| CA2805739A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Smartcells, Inc. | Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| SG187904A1 (en) | 2010-08-30 | 2013-04-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| CN102188367B (zh) * | 2011-01-05 | 2012-11-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| US9993529B2 (en) | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| US20130345113A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-12-26 | Ronald E. Strohbehn | Method of Use of Activated Functional Proteins to Improve Animal Health |
| CN103781788B (zh) | 2011-07-15 | 2016-08-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途 |
| EP2750699B1 (en) | 2011-08-29 | 2015-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| BR112014010275A2 (pt) * | 2011-10-31 | 2017-04-18 | Xeris Pharmaceuticals Inc | formulações para tratamento de diabetes |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| ES2929025T3 (es) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Boehringer Ingelheim Int | Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| JP6735561B2 (ja) | 2012-12-03 | 2020-08-05 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｏ−グリコシル化カルボキシ末端部分（ｃｔｐ）ペプチド系のインスリンおよびインスリン類似体 |
| CA2889165A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| CN104870469A (zh) * | 2012-12-26 | 2015-08-26 | 沃克哈特有限公司 | 药物组合物 |
| TWI641381B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| US10201656B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-02-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Simplified insulin pump for type II diabetics |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| US9492608B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Method and device utilizing insulin delivery protocols |
| ES2709339T3 (es) | 2013-04-03 | 2019-04-16 | Sanofi Sa | Tratamiento de la diabetes mellitus mediante formulaciones de insulinas de acción prolongada |
| WO2014177623A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| EP3016704A4 (en) * | 2013-07-04 | 2017-03-08 | Insuline Medical Ltd. | Device, system and method for delivery of a long-acting drug |
| US9427475B2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glucose-responsive insulin conjugates |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| MX2016008977A (es) * | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de insulina aspart estabilizadas. |
| CN105899191B (zh) * | 2014-01-09 | 2020-06-16 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化不含甘油的药物制剂 |
| JP6641280B2 (ja) | 2014-01-09 | 2020-02-05 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤 |
| EP3094343A4 (en) * | 2014-01-13 | 2017-10-18 | Thermalin Diabetes, LLC | Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| CN105535942B (zh) * | 2016-01-28 | 2017-07-28 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂 |
| WO2017145104A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition of insulin glargine and amino acids |
| KR102391564B1 (ko) | 2016-06-10 | 2022-04-29 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴 및 메트포르민의 병용물 |
| SI3554534T1 (sl) | 2016-12-16 | 2021-09-30 | Novo Nordisk A/S | Farmacevtski sestavki, ki vsebujejo inzulin |
| EP3624846B1 (en) | 2017-05-16 | 2024-08-07 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity including a combination of nicotinic acid and tryoptophan |
| RS65380B1 (sr) | 2017-08-24 | 2024-04-30 | Novo Nordisk As | Glp-1 kompozicije i njihova upotreba |
| EP3740212A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN DELIVERY |
| US11820805B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-11-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| CN110063932A (zh) * | 2019-04-12 | 2019-07-30 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法 |
| US12065381B2 (en) | 2019-07-11 | 2024-08-20 | Skyworks Solutions, Inc. | Temperature-stable, low-dielectric constant material with an ultra-low loss tangent |
| US12343383B2 (en) | 2019-07-12 | 2025-07-01 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
| IL294520A (en) | 2020-02-18 | 2022-09-01 | Novo Nordisk As | Pharmaceutical formulations |
| CR20220555A (es) | 2020-03-31 | 2023-01-23 | Protomer Tech Inc | Conjugados para reactividad selectiva a dioles vecinales |
| KR20230110505A (ko) | 2020-11-19 | 2023-07-24 | 프로토머 테크놀로지스 인크. | 방향족 붕소-함유 화합물 및 인슐린 유사체 |
| US20240366731A1 (en) | 2021-08-12 | 2024-11-07 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition |
| IL317049A (en) | 2022-05-18 | 2025-01-01 | Protomer Tech Inc | Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs |
| CN119405787A (zh) * | 2024-09-24 | 2025-02-11 | 广东东阳光生物制剂有限公司 | 一种高稳定性的高浓度含锌胰岛素制剂 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1285023A (en) | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| JPS5767548A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
| AU550068B2 (en) * | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DK179286D0 (da) * | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
| US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| AR002976A1 (es) * | 1995-03-31 | 1998-05-27 | Lilly Co Eli | Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas |
| PE79099A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
| WO1999034821A1 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
-
1998
- 1998-06-01 PE PE1998000437A patent/PE79099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 AR ARP980102554A patent/AR012894A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-01 ZA ZA9804697A patent/ZA984697B/xx unknown
- 1998-06-01 CO CO98030641A patent/CO4750643A1/es unknown
- 1998-06-08 SV SV1998000065A patent/SV1998000065A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 TW TW087109241A patent/TW577753B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 IL IL13334898A patent/IL133348A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 JP JP50323799A patent/JP2002504908A/ja active Pending
- 1998-06-11 CZ CZ0445199A patent/CZ299637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 NZ NZ501382A patent/NZ501382A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 WO PCT/US1998/012218 patent/WO1998056406A1/en active Application Filing
- 1998-06-11 KR KR1019997011715A patent/KR100597500B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 TR TR1999/03036T patent/TR199903036T2/xx unknown
- 1998-06-11 AU AU78377/98A patent/AU734781B2/en not_active Expired
- 1998-06-11 EA EA200000014A patent/EA002880B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 HU HU0002877A patent/HUP0002877A3/hu unknown
- 1998-06-11 CN CNB988081229A patent/CN1293916C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 US US09/096,247 patent/US6034054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 PL PL98337324A patent/PL194244B1/pl unknown
- 1998-06-11 CA CA2295140A patent/CA2295140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 BR BRPI9810116-1A patent/BR9810116B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 ID IDW991511A patent/ID24310A/id unknown
- 1998-06-12 PT PT02022956T patent/PT1283051E/pt unknown
- 1998-06-12 DE DE69808695T patent/DE69808695T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 PT PT98304661T patent/PT884053E/pt unknown
- 1998-06-12 EP EP98304661A patent/EP0884053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 AT AT02022956T patent/ATE329612T1/de active
- 1998-06-12 DE DE69834956T patent/DE69834956T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 ES ES98304661T patent/ES2185113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 ES ES02022956T patent/ES2264713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 AT AT98304661T patent/ATE226088T1/de active
- 1998-06-12 DK DK98304661T patent/DK0884053T3/da active
- 1998-11-06 UA UA99126744A patent/UA61109C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-29 US US09/450,794 patent/US6551992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 NO NO996131A patent/NO996131L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-03 US US10/264,176 patent/US6906028B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ445199A3 (cs) | Stabilní inzulínové prostředky | |
| EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
| US6734162B2 (en) | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations | |
| EP1090640A2 (en) | Insulin analog formulations | |
| JP4353544B2 (ja) | アミリン作動薬ペプチド用製剤 | |
| RU2182015C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА | |
| US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
| CZ294556B6 (cs) | Parenterální farmaceutický prostředek na bázi analogu inzulinu a způsob přípravy krystalů LysB28ProB29-lidského inzulinu a protaminu | |
| JP2011500581A (ja) | 即効型注射可能インスリン組成物 | |
| EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| US20050054818A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
| MXPA99011446A (en) | Stable insulin formulations | |
| HK1030747B (en) | Stable insulin formulations | |
| US20160095904A1 (en) | Stabilized liquid formulation | |
| HK1013952A (en) | Insulin analog formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090611 |