CN1266371A - 稳定的胰岛素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抗聚集作用的稳定的单体胰岛素类似物制剂,其中所述缓冲剂为TRIS或精氨酸。本发明的稳定制剂可用于治疗糖尿病,并且在需要长的化学和物理稳定性的治疗方案如持续输注系统中是特别有利的。

Description

稳定的胰岛素制剂
本发明处于人类医学的领域中，尤其是通过给予单体的胰岛素类似物治疗糖尿病和血糖过多。更详细地讲，本发明涉及当暴露于高机械能输入和高温下时具有优越的长期物理稳定性的单体胰岛素类似物制剂。
特别要求治疗药的稳定制剂以用于使这些药物暴露于高温度和/或机械压力下的传递装置中。例如，需要稳定的胰岛素制剂以用于持续输注系统和笔式(pen)传递装置中。在这些类型的传递装置中目前的制剂仅提供有限的稳定性。
在持续输注系统中，含有治疗药的流体通常从贮库中泵出到皮下、静脉或腹膜内贮存。将必须定期再补充的该贮库连接于患者的身体内或者植入到患者的体内。在任何一种情况中，该患者的体热和身体的运动加上管和泵中的湍流均赋予该制剂相对高的热力学能量。在减小用于再补充贮库的频率和减小贮库体积的重要性中，具有相对高浓度的治疗药的制剂是为高度有利的。
Massey和Sheliga，U.S.专利第4,839,341号(Eli Lilly andCompany，1989)讨论了涉及提供稳定的胰岛素制剂持续输注的问题，并且提出了一个贯穿1984年前后本领域全面的综述。因为现在需要稳定期为1至3个月的胰岛素制剂，所以目前该问题甚至更大了。
也已开发出笔型注射装置(injector pen)以帮助糖尿病患者测量并给予准确、控制剂量的胰岛素。通常，这些笔型注射装置被安置在其中密封有特定量的液体药物的药筒上。该药筒包括一个在该药筒中以这样的方式来分散该药物的柱塞和推动该柱塞的机构。笔型注射装置是可再使用的或一次性的。在再使用的笔型注射装置中，使用者可替换消耗完的药筒并且将该笔型注射装置后部的推动螺杆重新调至到它的初始位置。在一次性的笔型注射装置中，在该药筒的内容物消耗完之后该药筒永久的截留于一次性的笔型注射装置中。在这些笔型注射装置中所使用的胰岛素制剂被暴露于物理应激并通常观察到有限的稳定性。
随着治疗糖尿病的新的单体胰岛素类似物的引入，仍然存在着在危及该制剂的内在稳定性的治疗方案中使用这些化合物的需要。称为单体胰岛素类似物的快速起效的胰岛素在本领域是熟知的，并且在1996年5月7日颁发的Chance等的U.S.专利第5,514,646号、Brems等的Protein Engineering，6：527-533(1992)、Brange等的EPO公布第214,826号(1987年3月18日公布)和Brange等的CurrentOpinion in Structural Biology 1：934-940(1991)中公开。单体胰岛素类似物比胰岛素吸收快得多，并且理想地适宜于在需要它的患者饭后控制血糖水平。由于它们从给药部位迅速吸收，它们也特别适宜于通过持续输注给药用于膳食和基础血糖水平的控制。
不幸的是，单体胰岛素类似物制剂具有聚集倾向，并且当暴露于热力学应激时变得不稳定[Bakaysa等的U.S.专利第5,474,978号，1995年12月12日颁发]。聚集甚至可显示为高级(higher-order)胰岛素种类的沉淀。以这种方式，聚集能阻止有效治疗剂量的单体胰岛素类似物可重现性的传递，并且也可引起在给药部位的刺激或更系统性的免疫应答。抗聚集稳定的胰岛素类似物制剂是合乎需要的。
用于持续输注系统的单体胰岛素类似物的制剂必须保持可溶性和基本上不聚集的，甚至经受患者的体热和几天到几个月的运动。通过持续输注系统所需要的更高的蛋白浓度和通过持续输注系统中该制剂所暴露的热力学应激促进了不稳定性。因此，在浓的胰岛素类似物制剂的物理和化学稳定性方面的改进迫切需要使它们成功地使用在持续输注系统中。除了用于持续输注方面以外，单体胰岛素制剂稳定性的改进也是有益的。
快速起效的单体胰岛素类似物的稳定制剂是已知的。Bakaysa等在U.S.专利第5,474,978号公开了和权利要求了包括六分子的人胰岛素类似物(六聚复合物)、两个锌原子和至少三个分子的酚防腐剂的人胰岛素类似物复合物、包括六聚复合物的制剂和通过给予该制剂来治疗糖尿病的方法。Bakaysa等也权利要求了进一步包括等渗性药物和生理学耐受的缓冲剂的六聚复合物的制剂。
U.S.专利第5,474,978号的说明书公开了单体胰岛素类似物的锌复合物可在“生理学耐受的缓冲剂”存在下配制。在制剂中使用的所提到的缓冲剂为磷酸钠、乙酸钠、枸橼酸钠和TRIS。在U.S.专利第5,474,978号中的实施例仅描述了其中缓冲剂为磷酸钠的制剂，并且在权利要求(权利要求5)中只要求磷酸钠缓冲剂。在U.S.专利第5,474,978号中没有一个实施例特别公开了TRIS缓冲剂在锌-单体胰岛素类似物复合物制剂中的用途。
也已开发得到了在使用时具有中等作用持续时间含有鱼精蛋白的单体胰岛素类似物制剂。在U.S.专利第5,461,031号中描述了单体胰岛素类似物-鱼精蛋白制剂。使单体胰岛素类似物与碱性肽鱼精蛋白结晶以得到中性的鱼精蛋白悬浮液的方法为本领域已知的。此外，能够制备含有单体胰岛素类似物溶液和单体胰岛素类似物-鱼精蛋白悬浮液的两相混合物。这些混合物具有该类似物的最佳的时间-作用性质和基本活性。在U.S.专利第5,461,031号中也描述了单体胰岛素类似物的混合物。
单体胰岛素类似物-鱼精蛋白悬浮液制剂和两相混合物适合用于药筒容器中。然而，因为这些装置需要患者频繁的操作，增加了对于该制剂的应激。当暴露于热力学应激时鱼精蛋白盐制剂特别具有有限的稳定性。因此，存在开发稳定的中等作用的单体胰岛素类似物-鱼精蛋白制剂以及两相混合物制剂的需要。
我们现在已经发现当除了磷酸盐以外的一定的生理耐受缓冲剂使用于锌-单体胰岛素类似物复合物制剂、鱼精蛋白盐制剂或单体胰岛素类似物的两相混合物中时，这些制剂的物理稳定性与使用磷酸盐缓冲剂时相比较是意想不到的更大。最大的优势就是我们的发现有鉴于如在U.S.专利第5,474,978号中详细实例说明的锌-单体胰岛素类似物复合物与磷酸盐缓冲剂的可溶性制剂的物理稳定性不足以使用持续输注泵系统来长期给药，由本发明提供的可溶性制剂对于长期胰岛素输注的安全使用来说是足够稳定的。我们也已发现把精氨酸加到单体胰岛素类似物的鱼精蛋白盐制剂中导致该制剂在化学和物理稳定性两者都有意想不到的改善。
因此，本发明提供了包括选自TRIS和精氨酸的生理学上耐受性缓冲剂、单体胰岛素类似物、锌和酚防腐剂的溶液制剂。
本发明也包括含有单体胰岛素类似物、锌、酚防腐剂、鱼精蛋白和选自TRIS和精氨酸的缓冲剂的胰岛素类似物制剂。
本发明进一步提供了在需要它的患者中使用该胰岛素类似物制剂以治疗糖尿病和血糖过多的方法，该方法包括给予该患者本发明的稳定制剂。
对于本发明目的而言，如这里所公开和权利要求的，下列术语和缩写具有以下的含义。
术语“给药”意指将本发明的制剂引入到需要它的患者体内以治疗疾病或紊乱。
动词“聚集”的多种形式指的是使单一分子或复合物结合形成集合物的过程。集合物为包括单体胰岛素类似物的分子或复合物的聚合集群。对于本发明目的而言，该单体胰岛素类似物六聚物并非集合物而是复合物。当暴露于热力学应激时单体胰岛素类似物和它的六聚复合物具有聚集倾向。聚集能够进行到形成可见沉淀的程度。
术语“精氨酸”指的是氨基酸并且包括D-和L-对映体以及它们的混合物。该术语也包括它的任何药理学上可接受的盐。精氨酸也在本领域作为1-氨基-4-胍基戊酸为人们所知道。精氨酸易于形成盐如盐酸盐。
术语“复合物”意指其中过渡金属配位于至少一种配体的化合物。在许多其它化合物中配体包括含氮分子如蛋白、肽、氨基酸和TRIS。单体胰岛素类似物可以为二价锌离子的配体。
术语“连续输注系统”指的是在延长的时间区间内经非肠道持续将流体给予患者或在延长的时间区间内经非肠道间歇将流体给予患者而不必在每次给予该流体时建立一个新的给药部位的装置。该流体含有一种或多种治疗药物。该装置包括在其输注前贮存流体的贮库、泵、导管或其它的借助泵使该贮库连接到给药部位并且控制该部件来调节该泵的管。可将该装置构造成植入装置，通常为皮下装置。在这样的情况下，通常使该胰岛素贮库适合于经皮再补充。显然，当植入该装置后，该贮库的内容物将为体温温度并且经受患者的身体运动。
“等渗性药物”为生理学上耐受的并赋予制剂适宜的渗透性以阻止水净流穿过与该制剂接触的细胞膜的化合物。化合物如甘油在已知浓度下通常用于这样的目的。其它的可能的等渗剂包括盐如氯化钠、葡萄糖和乳糖。
术语“单体人胰岛素类似物”、“单体胰岛素类似物”和“人胰岛素类似物”为本领域所熟知，并且通常指的是迅速起效的人胰岛素的类似物，它包括：
人胰岛素，其中在B28位的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位为Lys或以Pro取代；
AlaB26-人胰岛素
des(B28-B30)人胰岛素；和
des(B27)人胰岛素。这样的单体胰岛素类似物在1996年5月7日颁发的Chance等U.S.专利第5,514,646号、Chance等U.S.专利申请系列第08/255,297号、Brems等Protein Engineering，6：527-533(1992)、Brange等EPO公开第214,826号(1987年3月18日公开)和Brange等Current Opinion inStructural Biology 1：934-940(1991)中公开。在本制剂中使用的该单体胰岛素类似物是适宜的交联的。适宜交联的胰岛素类似物含有三个二硫桥：一个桥在A链的7位和B链的7位之间，第二个在A链的第20位和B链的19位之间，第三个在A链的6位和11位之间。
这里所使用的术语“酚防腐剂”指的是氯甲酚、间-甲酚、苯酚或它们的混合物。
这里所使用的名词“稳定性”指的是单体胰岛素类似物的制剂的物理稳定性。蛋白制剂的物理不稳定性可由蛋白分子的聚集引起以形成高级聚合物或甚至形成沉淀。“稳定”的制剂为其中蛋白的聚集程度是可接受控制的、并且随时间不会不可接受地增加的制剂。当暴露于热力学应激时单体胰岛素类似物制剂具有聚集的倾向。物理稳定性可通过本领域熟知的方法来评价，包括测量样品的光表观衰减(吸收或光密度)。这样的光衰减的测量与制剂的浊度有关。该制剂中的蛋白或复合物的聚集或沉淀可产生浊度。评价物理稳定性的其它方法为本领域熟知的。
术语“治疗”指的是治疗和护理患有糖尿病或血糖过多的患者，或者其它的需要给予胰岛素以用于抵抗或减轻那些紊乱的症状和并发症的紊乱。治疗包括给予本发明制剂来预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症、或消除疾病、紊乱或失调。
术语“TRIS”指的是2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇和它的任何药理学上可接受的盐。该游离碱和盐酸盐形式为TRIS的两个普通形式。Tris在本领域也已知为三羟甲基氨基甲烷、tromethamine和三(羟甲基)氨基甲烷也为本领域所已知的。
本发明提供了相对于那些在本领域已知的技术而言具有极大增加了物理稳定性的单体胰岛素类似物的制剂，这可通过以下的数据易于为人们所意识到。
把基本上按如在这里实施例3所描述来制备的包括单体胰岛素类似物、LysB28ProB29-人胰岛素类似物和TRIS的制剂进行了以下所描述的加速稳定性试验。把所制备制剂的样品放入预先清洁的2ml容量的玻璃HPLC自动进样管中。每一个管含有三个直径大约为3/16英寸的Teflon球。用该制剂样品从管中完全置换空气。密封之后，在40Hz下于12mm峰-峰的振幅下持续振摇(20×g，平均线性加速度)该小管，并且在37℃下提供到处于利于聚集和物理不稳定性的温度下的该制剂中的相对高水平的机械能量输入。将该管固定在摇床上以使它们的长度(即从顶部至底部)定向成为与线性加速度的方向相平行一即它们平放在摇床表面上。对于胰岛素制剂来说已经显示出在以上描述的加速条件下增加的稳定性与实用稳定性极大地相关。
使用Shimadzu 1201分光光度计分阶段测量样品制剂和对照制剂在450nm下的光密度。以与样品制剂相同的方法制备对照制剂，但是在4℃下不搅拌贮存。通过从样品的光密度减去对照组的光密度来计算该样品的净光密度。在表1的值为平均净光密度和所给出的样品数目(n)的标准差。含有磷酸盐作为缓冲剂的样品和对照制剂(pH 7.4±0.1)基本上如在实施例4中所描述的那样来制备。表1.在37℃下暴露于高机械能量输入的缓冲剂和时间对于LysB28ProB29-人胰岛素类似物的浊度(在450nm下的光密度)的作用
                     在450nm的光密度
       16小时     70小时      100小时       500小时实施例3   0.02±0.01  0.03±0.02  0.01±0.01    0.04±0.01(TRIS)    n＝5        n＝5        n＝5          n＝4实施例4   0.81±0.71  N.D.        N.D.          N.D.(磷酸盐)  n＝5
      N.D＝未测定
在以上描述的条件下，与含有磷酸盐的在4℃下不搅拌贮存的对照制剂相比较在具有磷酸盐缓冲剂的制剂的浊度在16小时达到很高的不可接受的水平(表1，实施例4)。另一方面，含有TRIS作为缓冲剂的制剂的光密度实际上与含有TRIS(实施例3)的制剂对照组500小时的光密度保持相同。表1的数据清楚地证实在LysB28ProB29-人胰小时的光密度保持相同。表1的数据清楚地证实在LysB28ProB29-人胰岛素类似物制剂中以TRIS缓冲剂替代磷酸盐缓冲剂显著增加该制剂的稳定性。因为在加速试验中能量输入比所期待的用途期间能量输入大，因此在对于其它胰岛素制剂观察的基础上，人们相信在加速试验中在TRIS缓冲剂中的单体胰岛素类似物制剂的令人惊奇的和显著的稳定性将转化为比500小时大的多的实用稳定性。
如在实施例3、4和5中分别描述的制备含有单体胰岛素类似物、LysB28ProB29-人胰岛素类似物和作为缓冲剂的TRIS、磷酸盐或L-精氨酸的制剂。三个批号的LysB28ProB29-人胰岛素类似物用于制备该制剂。对于每一个类似物批号和缓冲剂的混合物来说，六个样品经受以上所描述的稳定性试验。用四个不同的摇床给小瓶赋予机械能量。每一个摇床至少具有每一个批号的样品和缓冲剂混合物。这些制剂的稳定性通过如上所述测量样品和对照组的光密度来阶段性评价。结果示于表2。表2的值为对于每一个批号和缓冲剂的六个样品的平均净光密度和标准差。表2.在37℃下暴露于高机械能量输入的缓冲剂、类似物批号和时间对于LysB28ProB29-人胰岛素类似物制剂的浊度(在450nm下的光密度)的作用
               在450nm的光密度缓冲剂    类似物    23小时      47小时       87小时       139小时
      批号
      批号1   0.02±0.02   0.06±0.02   0.05±0.02   0.00±0.02TRIS      批号2   0.00±0.01   0.04±0.02   0.03±0.01   0.00±0.02
      批号3   0.02±0.02   0.05±0.03   0.04±0.03   0.01±0.02
      批号1   0.01±0.02   0.04±0.02   0.04±0.02   2.12±1.03精氨酸    批号2   0.01±0.02   0.04±0.02   0.06±0.08   1.80±0.60
      批号3   0.00±0.02   0.03±0.02   1.84±0.66      N.D.
      批号1   0.13±0.06   2.68±0.17   2.61±0.11      N.D.磷酸盐    批号2   0.21±0.24   2.14±0.75   2.75±0.14      N.D.
      批号3   0.29±0.23   2.75±0.14   2.79±0.11      N.D.
在以上描述的条件下，忽略不计所使用的胰岛素类似物的批号，含有磷酸盐缓冲剂的制剂的浊度在23小时达到很高的不可接受的水平(表2)。相反，忽略不计所使用的胰岛素的批号，含有TRIS作为缓冲剂的制剂的浊度基本上保持139小时不变。与含有磷酸盐的制剂相比较，含有L-精氨酸缓冲剂的制剂证实具有更好的物理稳定性，并且它们的稳定性的持续时间有点依所使用的胰岛素类似物的批号而定。表2中的数据清晰地证实，与含有磷酸盐缓冲剂的制剂相比较，在pH 7.4含有TRIS缓冲剂或L-精氨酸缓冲剂的LysB28ProB29-人胰岛素类似物的制剂能够将稳定的抗聚集作用保持显著更长的时间。再者，因为在加速试验中能量输入比所期望的用途大，人们相信在TRIS和L-精氨酸缓冲剂中的单体胰岛素类似物的制剂令人惊奇的和显著的稳定性将转化为比在加速试验观察到的更大的实用稳定性。
通过物理稳定性应激实验(PSST)评价LysB28ProB29悬浮制剂在形态学和外观方面对于变化的敏感性。在这个热力学方法中，把制剂封闭到无顶空的带有玻璃珠的固定体积的容器中。将该容器置于在高温(大约37摄氏度)下的室中，以固定的速度(大约30rpm)使之旋转一定时间(大约4小时)，然后保持静置24小时。当确定到聚集(结块)已经发生时评价该容器的变化并且从试验中移去。在试验中于更长的时间内无失败以及在试验中更大数量的容器保留下来即表示为增加了物理稳定性。
试验了含有LysB28ProB29和LysB28ProB29-鱼精蛋白结晶的两个不同的混合物。对于低(low)混合物而言LysB28ProB29与LysB28ProB29-鱼精蛋白的比率为25∶75，而对于高(high)混合物来说两者的比率则为75∶25。如实施例6和7所描述那样来制备这些混合物。当使用PSST方法试验低混合物时，在18天后只有含有精氨酸的制剂具有剩余的容器。在44天后两个实验样品具有剩余的容器。在高混合物的PSST试验中显示出与含有精氨酸的制剂具有相似的结果，即在试验36天后具有大约50％的容器保留下来，而含有磷酸盐缓冲剂的对照制剂在36天后有0至5％的容器保留下来。
对于用于本发明制剂的优选的单体胰岛素类似物为LysB28ProB29-人胰岛素、AspB28-人胰岛素和AlaB26-人胰岛素。
在本制剂中单体胰岛素类似物的浓度范围为1.2mg/mL至50mg/mL。类似物浓度的优选范围为大约3.0mg/mL至大约35mg/mL。更优选的浓度为大约3.5mg/mL、大约7mg/mL、大约14mg/mL、大约17.5mg/mL和大约35mg/mL，它们分别相当于每mL具有大约100单位、大约200单位、大约400单位、大约500单位和大约1000单位的胰岛素活性的制剂。
在这些制剂中锌的浓度范围为从大约4.5mg/mL至约370mg/mL，并且在每一个六聚物中的六个胰岛素分子的复合物中必须是至少有两个锌原子。总的锌(配合的锌加上未配合的锌)与胰岛素类似物六聚物的比率应在2和4之间。每一个胰岛素类似物六聚物复合物总的锌的比率优选为大约3至约4个原子。
对于形成本制剂中单体胰岛素类似物六聚物来说，需要最小浓度的酚防腐剂。对于某些目的来说，为了满足多次使用的制剂的compendial防腐有效性需要，本发明制剂中酚防腐剂的浓度可增加到需要形成本制剂中六聚物的浓度之上达到需要保持防腐有效性必要的量。对于有效的防腐作用来说，必要的防腐剂浓度依所使用的防腐剂、制剂的pH而定，并且无论是结合还是螯合防腐剂的物质也是存在的。一般地，必要的量能够在如WALLHAUSER，K.DH.，DEVELOP.BIOL.STANDARD.24，第9-28页(Basel，S.Krager，1974)中找到。当配制时，用于本制剂的胰岛素类似物六聚物复合物可结合多至七个酚，尽管一般仅有六个酚结合到六聚物上。对于六聚物形成最少要求大约三个酚。当需要防腐剂的抗菌有效性时，优选的酚浓度为大约23mM至35mM。间甲酚和苯酚或者单独或混合使用为优选的防腐剂。
该制剂可任选含有等渗剂。该制剂优选含有等渗剂并且甘油为最优选的等渗剂。当使用它时，对于胰岛素制剂来说甘油的浓度在本领域已知的范围内，优选为大约16mg/mL。
该制剂的pH通过缓冲剂如TRIS或L-精氨酸来控制。不应认为该缓冲剂的浓度在得到本发明的目标时起关键作用，并且应该如此以便在贮存期间提供足够的pH缓冲以保持pH值在pH±0.1pH单位之间。当在约22℃下测量时优选的pH在大约7至大约8之间。
其它添加剂如药学上可接受的助溶剂像吐温20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)、吐温40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯)、Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)可任选加入到该制剂中。并不需要这些添加剂来得到本发明的大的优势，但是如果该制剂与塑料材料接触则可能是有用的。
本发明也包括含有可变化比例的可溶性成分的单体胰岛素类似物的鱼精蛋白盐的制剂。需要胰岛素分子的非特异性构象来使含有精氨酸的制剂稳定，尽管正常加入到胰岛素制剂中的(以上讨论的)像锌的赋形剂和防腐剂可与精氨酸一起增强稳定性。在含有鱼精蛋白的制剂中精氨酸的浓度在1至100mM的范围内。最优选地为精氨酸的浓度在5至25mM的范围内。能够将精氨酸作为补充剂加入到已经含有锌离子和酚防腐剂的溶液或沉淀的悬浮液中。
可借助一般技能的医师已知有效的任何途径给药。非肠道给药为优选的。非肠道给药通常理解为通过非胃肠道途径给药。给予本发明制剂的优选非肠道给药途径包括静脉、肌内、皮下、腹膜内、动脉内、鼻、肺和颊途径。用于本发明的化合物的静脉、腹膜内、肌内和皮下的给药途径为更优选的非肠道给药途径。本发明制剂的静脉、腹膜内和皮下给药途径为更更优选的途径。
通过一定的非肠道途径给药可包括将本发明制剂通过灭菌的注射器或其它的机械装置例如持续输注系统推动的针或者是导管引入到患者体内。本发明提供的制剂可使用冲洗器、注射器、泵或任何其它的本领域已知的非肠道给药的装置来给药。本发明制剂也可作为在肺或鼻腔吸收的气雾剂给药。该制剂也可通过粘膜吸收给药例如在颊给药。
给药用来治疗糖尿病或血糖过多的本发明制剂的量依多种因素而定，这些因素包括(不局限于)患者的性别、体重和年龄、所治疗的紊乱或疾病的潜在原因、给药途径和生物利用度、体内给予单体胰岛素类似物的持久性、制剂和单体胰岛素类似物的效力。当间歇给药时，每次给药的量也应该考虑两个剂量之间的间隔和来自该制剂的单体胰岛素类似物的生物利用度。给予本发明制剂可以是连续的。为达到所需要的临床结果，本发明制剂的滴定剂量和输注速度或给药频率是在普通医师的技能范围之内。
用于本发明的单体胰岛素类似物能够通过多种已知的肽合成技术包括传统溶液方法、固相方法、半合成方法和重组DNA方法来制备。Chance等的1996年5月7日颁发的U.S.专利第5,514,646号公开了多种单体胰岛素类似物的制备，该专利足够详细以至于本领域技术人员能制备用于本发明的任何单体胰岛素类似物。
锌和酚防腐剂是获得复合物所必需的，所述复合物是稳定的并能迅速溶解和起效。该六聚物复合物由每一个人胰岛素类似物六聚物中有两个锌离子和至少三个分子的选自氯甲酚、间甲酚、苯酚和它们的混合物的酚防腐剂组成。
通过在pH大约7至大约8下使单体胰岛素类似物溶解在含有适宜量的酚防腐剂的稀释剂中、随后加入锌使可溶的单体胰岛素类似物转化成为六聚复合物。优选地以锌盐形式来加入锌如(不局限于)乙酸锌、溴化锌、氯化锌、氟化锌、碘化锌和硫酸锌。技术人员将认识到存在许多其它的锌盐，这些盐也可用来制备作为本发明部分的单体胰岛素类似物复合物。优选地，使用乙酸锌、氧化锌或氯化锌，因为这些化合物对于工业上可接受的过程来说不增加新的化学离子。
溶解该单体胰岛素类似物可借助通常称作“酸溶解”的方法。对于酸溶解而言，以生理学上耐受的酸(优选地为HCl)使该水溶性溶剂的pH降低到大约3.0至3.5以有助于该单体类似物的溶解。其它生理学上耐受的酸包括(不局限于)乙酸、枸橼酸和硫酸。在制备本发明制剂中优选地不使用磷酸来调节pH。然后将pH用生理学上耐受的碱，优选地为氢氧化钠来调节到大约pH 7.3至7.5。其它生理学上耐受的碱包括(不局限于)氢氧化钾和氢氧化铵。此后，加入酚防腐剂和锌。
本发明的非肠道制剂能够使用常规的溶解和混合方法来制备。为了制备适宜的制剂，例如使在水中测量的单体胰岛素类似物的量与所要求的防腐剂、锌化合物和缓冲剂在制备六聚复合物的足量的水中混合。该制剂一般在给药之前过滤除菌。该过程的变化本领域一般技术人员可以认识到。例如，对于所使用的浓度和给药方法而言，可对加入所述成分的次序、调节pH的顺序，(若有的话)在制备该制剂时的温度和离子强度进行优化。
提供以下实施例和制备只是进一步阐明本发明制剂的制备。本发明的范围并不局限于以下实施例。
                       实施例1含有LysB28ProB29-人胰岛素类似物和TRIS的U100可溶制剂的制备
把经计算在最终制剂中每毫升得到100单位胰岛素活性的量的LysB28ProB29-人胰岛素类似物-锌结晶悬浮在含有0.715mg/mL苯酚、1.76mg/mL间甲酚、16mg/mL甘油和氧化锌的水溶液中。该胰岛素类似物-锌的结晶含有大约0.36％(重量)的锌。补充在稀释剂水溶液中氧化锌的浓度以使制剂的最终锌离子浓度至大约每100单位胰岛素活性大约为0.025mg。加入10％盐酸调节pH到2.8至3.0。在搅拌溶解该结晶后，小心加入10％氢氧化钠溶液以调节pH到7.4至7.7。把经过计算的TRIS储备液(50mg/mL，pH 7.4，在室温即大约22℃下测定)加入到胰岛素类似物溶液中，所述TRIS贮备液使得在最终制剂中TRIS的浓度为2mg/mL。加水稀释该制剂到最终体积。使用0.2微米的滤膜对该制剂进行过滤除菌。
                         实施例2含有LysB28ProB29-人胰岛素类似物和L-精氨酸的U100可溶制剂的制
                           备
按照实施例1中所描述的方法进行至加入缓冲剂。然后以经过计算的L-精氨酸储备液(200mM，pH 7.4)替代一定量的TRIS储备液加入胰岛素类似物溶液中，在最终制剂中L-精氨酸的浓度为20mM。加水稀释该制剂到最终体积。使用0.2微米的滤膜对该制剂进行过滤除菌。
                        实施例3含有LysB28ProB29-人胰岛素类似物和TRIS的U400可溶制剂的制备
把经过计算的LysB28ProB29-人胰岛素类似物-锌结晶悬浮在含有0.715mg/mL苯酚、1.76mg/mL间甲酚、16mg/mL甘油和氧化锌的水溶液中，使得在最终制剂中每毫升400单位胰岛素活性。该胰岛素类似物-锌结晶含有大约0.36％(重量)的锌。补充在稀释剂水溶液中氧化锌的浓度使制剂的最终锌离子浓度为每100单位胰岛素活性大约为0.025mg。加入10％盐酸调节pH到2.8至3.0。在搅拌溶解该结晶后，小心加入10％氢氧化钠溶液以调节pH到7.4至7.7。把经过计算的TRIS储备液(50mg/mL，pH 7.4，在室温下测定，即在大约22℃下)加入胰岛素类似物溶液中，使得在最终制剂中TRIS的浓度为2mg/mL。加水稀释该制剂到最终体积。使用0.2微米的滤膜对该制剂进行除菌过滤。
                       实施例4含有LysB28ProB29-人胰岛素类似物和磷酸盐的U400可溶制剂的制备
把经过计算的LysB28ProB29-人胰岛素类似物-锌结晶悬浮在含有0.715mg/mL苯酚、1.76mg/mL间甲酚、16mg/mL甘油和氧化锌的水溶液中，使得在最终制剂中每毫升400单位胰岛素活性。该胰岛素类似物-锌结晶含有大约0.36％(重量)的锌。补充在稀释剂水溶液中氧化锌的浓度以使该制剂的最终锌离子浓度为每100单位胰岛素活性大约为0.025mg。加入10％盐酸以调节pH到2.8至3.0。在搅拌溶解该结晶后，小心加入10％氢氧化钠溶液调节pH到7.4至7.7。把经过计算的磷酸氢二钠储备液加入胰岛素类似物溶液中，使得在最终制剂中磷酸氢二钠的浓度为3.78mg/mL(pH 7.4±0.1)。加水稀释该制剂到最终体积。使用0.2微米的滤膜对该制剂进行过滤除菌。
                         实施例5含有LysB28ProB29-人胰岛素类似物和L-精氨酸的U400可溶制剂的制
                          备
按照实施例3中所描述的方法进行至加入缓冲剂。然后以经过计算的L-精氨酸储备液(200mM，pH 7.4)替代TRIS储备液加入到胰岛素类似物溶液中，使得在最终制剂中L-精氨酸的浓度为20mM。加水稀释该制剂到最终体积。使用0.2微米的滤膜对该制剂进行过滤除菌。
                        实施例6含有L-精氨酸的U100LysB28ProB29-人胰岛素类似物高混合物制剂(75％
v/v可溶性的，25％v/v中性鱼精蛋白LysB28ProB29)的制备A.中性鱼精蛋白LysB28ProB29的制备
把计算量的使含有200U/mL的LysB28ProB29锌胰岛素结晶悬浮于含有0.715mg/mL苯酚、1.76mg/mL间甲酚、16mg/mL甘油和以盐酸酸化以使补充最终锌离子浓度到0.025mg/100U的氧化锌的水溶液中。加入10％盐酸调节该溶液pH到2.8至3.O。在搅拌溶解后，加入10％氢氧化钠溶液调节该溶液pH到7.4至7.7。加入pH为7.2的75.6mg/mL的磷酸氢二钠盐溶液，它相当于使最终制剂浓度为3.78mg/mL。溶解沉淀的固体并且滴定保持pH为7.4，随后加水稀释该制剂到最终体积，然后过滤该溶液。
将经过计算使含有0.6mg/100U鱼精蛋白碱的固体鱼精蛋白硫酸盐溶解于含有0.715mg/mL苯酚、176mg/mL间甲酚和16mg/mL甘油的水溶液中。加入固体磷酸氢二钠盐以使该制剂浓度为3.78mg/mL。以lO％盐酸调节该溶液pH至74，加水稀释至最终体积并过滤。
在15℃下200单位的LysB28ProB29。溶液和鱼精蛋白溶液均达到平衡。将鱼精蛋白溶液加入到LysB28ProB29。溶液中，并且将生成的悬浮液在15℃、未扰乱下孵育24小时。
B.LysB28ProB29高混合物的制备
把在实施例2中制备的相应于75％终体积的含有L-精氨酸的LysB28ProB29100单位溶液加入到计算量的100u/mL的中性鱼精蛋白LysB28ProB29中。在室温下搅拌该悬浮液。
实施例7
含有L-精氨酸的U100LysB28ProB29-胰岛素类似物低混合物制剂(25％
v/v可溶性的，75％v/v中性鱼精蛋白LysB28ProB29)的制备
A．中性鱼精蛋白LysB28ProB29的制备
把计算量的使含有200u/mL的LysB28proB29。锌胰岛素结晶悬浮于含有0.715mg/mL苯酚、l.76mg/mL间甲酚、16mg/mL甘油和以盐酸酸化以使补充最终锌离子浓度到O.025mg/lOOU的氧化锌的水溶液中。加入10％盐酸调节该溶液pH到2.8至3.O。在搅拌溶解后，加入10％氢氧化钠溶液调节该溶液pH到74至7.7。加入pH为72的75.6mg/mL的磷酸二氢钠盐的溶液，它相当于使最终制剂浓度为3.78mg/mL。溶解沉淀的固体并且以滴定法保持pH为7.4，随后加水稀释该制剂到最终体积并过滤该溶液。
将经过计算使得含有0.6mg/100U鱼精蛋白碱的固体鱼精蛋白硫酸盐溶解于含有0.715mg/mL苯酚、1.76mg/mL间甲酚和16mg/mL甘油的水溶液中。加入固体磷酸二氢钠盐以使该制剂浓度为3.78mg/mL。以10％盐酸调节该溶液pH至7.4，加水稀释至最终体积并过滤。
在15℃下U200LysB28ProB29溶液和鱼精蛋白溶液均达到平衡。将鱼精蛋白溶液加入到LysB28ProB29溶液中，并且将生成的悬浮液在15℃、未扰乱下孵育24小时。B.LysB28ProB29低混合物的制备
把在实施例2中制备的相应于25％终体积的含有L-精氨酸的LysB28ProB29 U100溶液加入到计算量的100U/mL的中性鱼精蛋白LysB28ProB29中。在室温下搅拌该悬浮液。

Claims (28)

1.溶液制剂包括：选自TRIS和精氨酸的生理学上耐受的缓冲剂、单体胰岛素类似物、锌和酚防腐剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述单体胰岛素类似物为LysB28ProB29-人胰岛素，所述缓冲剂为TRIS。
3.权利要求1的制剂，其中所述单体胰岛素类似物为AspB28-人胰岛素，所述缓冲剂为TRIS。
4.权利要求2的制剂进一步包括等渗剂，并且其中当在22℃下测定时该制剂的pH在pH 7.0和pH 8.0之间。
5.权利要求4的制剂，其中所述LysB28ProB29-人胰岛素的浓度在每毫升大约100和大约400单位之间。
6.权利要求5的制剂，其中TRIS以大约2mg/mL的浓度存在；甘油为等渗剂且以大约16mg/mL的浓度存在；并且间甲酚以大约1.76mg/mL的浓度存在，苯酚以大约0.715mg/mL的浓度存在。
7.用于持续输注系统的单体胰岛素类似物的稳定的可溶解的制剂，主要包括：等渗剂、选自TRIS和精氨酸的缓冲剂、单体胰岛素类似物、锌和酚防腐剂。
8.权利要求1的胰岛素类似物制剂，它还包括鱼精蛋白。
9.权利要求8的制剂，其中所述胰岛素类似物为LysB28ProB29。
10.权利要求8的制剂，其中所述胰岛素类似物为AspB28。
11.权利要求8至10的任何一项的制剂，其中所述缓冲剂为精氨酸。
12.权利要求1至7的任何一项的制剂用于持续输注系统。
13.治疗糖尿病的方法，它包括对于需要的患者给予有效剂量的权利要求1至11的任何一项的制剂。
14.治疗糖尿病的方法，它包括给予有效剂量的权利要求1至7的任何一项的制剂，其中所述制剂使用持续输注系统给药。
15.治疗血糖过多的方法，它包括对于需要的患者给予有效剂量的权利要求1至11的任何一项的制剂。
16.治疗血糖过多的方法，它包括给予有效剂量的权利要求1至7的任何一项的制剂，其中所述制剂使用持续输注系统给药。
17.如在权利要求1至11的任何一项所描述的单体胰岛素类似物制剂作为治疗糖尿病药物的用途。
18.如在权利要求1至11的任何一项所描述的单体胰岛素类似物制剂作为治疗血糖过多药物的用途。
19.如同参照实施例中任何一个如上文所描述的单体胰岛素类似物制剂。
20.制备权利要求1的单体胰岛素类似物制剂的方法，它包括使选自TRIS和精氨酸的生理学上耐受的缓冲剂与单体胰岛素类似物、锌和酚防腐剂混合的步骤。
21.权利要求20的方法，其中所述单体胰岛素类似物为LysB28ProB29-人胰岛素，所述缓冲剂为TRIS。
22.权利要求20的方法，其中所述单体胰岛素类似物为AspB28-人胰岛素，所述缓冲剂为TRIS。
23.制备单体胰岛素类似物制剂的方法，它包括使选自TRIS和精氨酸的缓冲剂与单体胰岛素类似物、锌、鱼精蛋白和酚防腐剂混合的步骤。
24.权利要求23的方法，其中所述单体胰岛素类似物为LysB28ProB29。
25.权利要求23的方法，其中所述单体胰岛素类似物为AspB28。
26.权利要求23至25中任何一项的方法，其中所述缓冲剂为精氨酸。
27.权利要求1至7中任何一项的制剂，制备时按照权利要求20的方法。
28.权利要求8至11中任何一项的制剂，制备时按照权利要求23的方法。
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