PL194244B1 - Preparat insulinowy w postaci roztworu i jego stosowanie - Google Patents
Preparat insulinowy w postaci roztworu i jego stosowanieInfo
- Publication number
- PL194244B1 PL194244B1 PL98337324A PL33732498A PL194244B1 PL 194244 B1 PL194244 B1 PL 194244B1 PL 98337324 A PL98337324 A PL 98337324A PL 33732498 A PL33732498 A PL 33732498A PL 194244 B1 PL194244 B1 PL 194244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formulation
- concentration
- insulin
- lys
- pro
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 136
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 34
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 34
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 152
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 131
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 27
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 24
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 24
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 21
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 24
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 21
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 15
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 15
- -1 Lys B28 Pro B29 human insulin analog Chemical class 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 9
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 6
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical class [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical class [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical class Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Chemical class 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical class F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical class I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 101001123306 Homo sapiens PR domain zinc finger protein 10 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical class [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Chemical class 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Preparat w postaci roztworu, znamienny tym, ze zawiera fizjologicznie tolerowany bufor wybrany z grupy obejmujacej TRIS i arginine, monomeryczny analog insuliny, cynk oraz fenolowy srodek konserwujacy. 12. Preparat okreslony w zastrzezeniu 1 do stosowania w infuzyjnym systemie terapeutycznym do wlewu ciaglego. 13. Preparat okreslony w zastrzezeniu 1 do stosowania jako lek do leczenia cukrzycy. 14. Preparat okreslony w zastrzezeniu 1 do stosowania jako lek do leczenia hiperglikemii. PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy preparatu insulinowego w postaci roztworu i jego stosowania, w szczególności do leczenia cukrzycy i hiperglikemii. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy preparatów monomerycznych analogów insuliny, odznaczających się długotrwałą stabilnością fizyczną w warunkach ekspozycji na oddziaływanie dużych dawek energii mechanicznej i wysokiej temperatury.
Trwałe preparaty środków leczniczych są szczególnie potrzebne w przypadku stosowania ich w urządzeniach dostarczających lek choremu, w których dochodzi do eksponowania wspomnianych środków na oddziaływanie podwyższonej temperatury i energii mechanicznej. ltak, na przykład, trwałe preparaty insulinowe potrzebne są w przypadku stosowania infuzyjnych systemów terapeutycznych do wlewu ciągłego oraz systemów typu wiecznego pióra. Obecnie stosowane preparaty zapewniają jedynie ograniczoną trwałość wspomnianych środków przy stosowaniu w tego typu urządzeniach dostarczających lek.
W infuzyjnych systemach terapeutycznych do wlewu ciągłego, płyn zawierający środek leczniczy przepompowywany jest ze zbiornika do, zazwyczaj, podskórnego, wewnątrz żylnego lub wewnątrzotrzewnowego depot. Zbiornik, który należy ponownie napełniać w sposób okresowy, albo jest przymocowany od zewnątrz do ciała chorego, albo jest wszczepiony w jego organizm. W każdym przypadku, ciepło i ruchy ciała pacjenta, w połączeniu z turbulencją w przewodach i pompie dostarczają preparatowi względnie dużą porcję energii termomechanicznej. Dla zminimalizowania częstotliwości ponownego napełniania zbiornika, a także zminimalizowania jego wielkości, wysoce korzystne są preparaty o względnie dużym stężeniu środka leczniczego.
Massey i Sheliga w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4839341 (Eli Lilly and Company, 1989) omawiają wyzwania występujące w zapewnianiu trwałych preparatów insuliny przeznaczonych do wlewu ciągłego i przedstawiają dokładny przegląd tej dziedziny wiedzy, aż do roku 1984. Wyzwania te nasiliły się nawet w ostatnim czasie, a to dlatego, że obecnie żąda się preparatów insuliny trwałych w ciągu 1-3 miesięcy.
Opracowano także wtryskiwacze do wstrzyknięć typu pióra dla dopomożenia diabetykom odmierzania i podawania dokładnej i kontrolowanej dawki insuliny. Ogólnie, pióra takie mają osadzony wnich nabój zawierający konkretną ilość szczelnie w nim zamkniętego płynnego leku. Nabój taki obejmuje tłok strzykawki i mechanizm służący wprowadzaniu tłoka strzykawki do naboju w sposób, umożliwiający dawkowanie leku. Wtryskiwacze do wstrzyknięć typu pióra mogą być przyborami nadającymi się do wielokrotnego użycia lub do jednorazowego użytku. W przypadku piór nadających się do wielokrotnego użycia, użytkownik może zmieniać wyczerpany nabój i ponownie nastawiać śrubę pociągową pióra z powrotem na pozycję początkową. W przypadku pióra do jednorazowego użytku, nabój jest na stałe zamknięty w piórze, którego chory pozbywa się po całkowitym wyczerpaniu zawartości naboju. Preparaty insuliny stosowane w tych piórach eksponowane są na oddziaływania fizyczne i stwierdza się ograniczoną ich trwałość.
Wraz z wprowadzeniem nowych, monomerycznych analogów insuliny przeznaczonych do leczenia cukrzycy, występuje potrzeba wykorzystania tych związków w reżymach leczenia, w przypadku których może dochodzić do upośledzenia samoistnej trwałości preparatów. Insuliny o szybkim działaniu, znane jako monomeryczne analogi insuliny, są dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy isą ujawnione w: Chance i in., patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5514646, wydany 7 maja 1996; Brem i in., Protein Engineering, 6, 527-533 (1992); Brange i in., publikacja EPO nr 214826 (opublikowana 18 marca 1987); oraz Brange i in., Current Opinion in Structural Biology, 1, 934-940 (1991). Monomeryczne analogi insuliny ulegają wchłonięciu znacznie szybciej niż insulina i idealnie nadają się do poposiłkowej kontroli poziomu glukozy we krwi u chorych potrzebujących takiego postępowania. Nadają się również szczególnie dobrze do podawania leku metodą ciągłego wlewu tak w celu posiłkowej jak i podstawowej kontroli poziomu glukozy we krwi, a to dla ich szybkiego wchłaniania się z miejsca podania.
Niestety, preparaty monomerycznych analogów insuliny przejawiają skłonność do skupiania się i stawania się nietrwałymi w warunkach ekspozycji na oddziaływania termomechaniczne (Bakaysa iin., patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474978, wydany 12 grudnia 1995). Agregacja taka może nawet wyrazić się strącaniem w przypadku wyższych gatunków insuliny. W ten sposób, agregacja może zapobiegać powtarzalnemu dostarczaniu terapeutycznie skutecznych dawek monomerycznych analogów insuliny, a także może powodować podrażnienie w miejscu podania lub bardziej ukłaPL 194 244 B1 dową odpowiedź immunologiczną. Pożądane są zatem preparaty analogów insuliny, stabilizowane przeciw tworzeniu agregatów.
Preparaty monomerycznych analogów insuliny przeznaczone do stosowania w infuzyjnych systemach terapeutycznych do wlewu ciągłego muszą pozostawać w stanie roztworu i zasadniczo nie zawierać agregatów, nawet przy oddziaływaniu na nie ciepła i ruchów ciała chorego, w okresie od kilku dni do szeregu miesięcy. Nietrwałości sprzyja wyższe stężenie białka potrzebne do funkcjonowania infuzyjnych systemów terapeutycznych do wlewu ciągłego, a także oddziaływania termomechaniczne, na jakie narażone są preparaty w infuzyjnych systemach terapeutycznych do wlewu ciągłego. Stąd też, występuje nagląca potrzeba polepszenia fizycznej i chemicznej trwałości skoncentrowanych preparatów analogów insuliny dla umożliwienia stosowania ich z powodzeniem w infuzyjnych systemach terapeutycznych do wlewu ciągłego. Dobroczynne w skutkach jest także polepszenie trwałości preparatów monomerycznych analogów insuliny przeznaczonych do innych zastosowań niż wlew ciągły.
Znane są stabilizowane preparaty monomerycznych analogów insuliny o szybkim działaniu. Bakaysa i in. w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474978 ujawnili i zastrzegli kompleks analogów insuliny ludzkiej, obejmujący sześć cząsteczek analogu insuliny ludzkiej (kompleks heksamerowy), dwa atomy cynku i co najmniej 3 cząsteczki fenolowego środka konserwującego, a także preparaty zawierające kompleks heksamerowy oraz sposoby leczenia cukrzycy (diabetes mellitus) polegające na podawaniu chorym tych preparatów. Bakaysa i in. także zastrzegają preparaty kompleksu heksamerowego, obejmującego jeszcze środek izotonizujący i fizjologicznie tolerowany bufor.
W opisie patentowym patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474978 ujawniono, że cynkowe kompleksy monomerycznych analogów insuliny można formułować w obecności buforu fizjologicznie tolerowanego. Wśród wspomnianych tam buforów przydatnych do formułowania znajdują się bufory z fosforanem sodu, octanem sodu, cytrynianem sodu i TRIS. Przykłady podane w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474978 jedynie opisują preparaty, w których buforem jest bufor z fosforanem sodu i jedynie bufor z fosforanem sodu jest wymagany w zastrzeżeniach (zastrzeżenie 5). Żaden z przykładów podanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474978 nie ujawnia konkretnie użycia buforu TRISw preparatach zawierających kompleksy typu cynk-monomeryczny analog insuliny.
Opracowano również preparaty monomerycznego analogu insuliny zawierające protaminę, z uzyskaniem, w trakcie ich używania, średnio długiego czasu działania. Preparaty typu monomeryczny analog insuliny-protamina opisano w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5461031. W tej dziedzinie wiedzy znane są sposoby krystalizowania monomerycznych analogów insuliny z zasadowym peptydem protaminą, z uzyskaniem obojętnej zawiesiny protaminy. Oprócz tego, można sporządzić dwufazowe mieszaniny, zawierające roztwór monomerycznego analogu insuliny i zawiesinę kryształów monomerycznego analogu insuliny i protaminy. Mieszaniny takie mają optymalne właściwości analogów, jeśli chodzi o czas działania, w połączeniu z aktywnością podstawową. W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5461031 opisano także mieszaniny z monomerycznym analogiem insuliny.
Zawiesinowe preparaty typu monomeryczny analog insuliny-protaminy i mieszaniny dwufazowe nadają się do użycia w rozwiązaniach z użyciem pojemnika w postaci naboju. Jak dotychczas, z konieczności częstego manipulowania tymi przyborami przy leczeniu chorego, wynika wzrastająca presja na tego rodzaju preparat. Zwłaszcza preparaty z solą protaminy wykazują ograniczoną trwałość w warunkach ekspozycji na oddziaływania termomechaniczne. Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na opracowanie trwałych preparatów typu monomeryczny analog insuliny-protamina, o średnio długim czasie działania, jak również preparatów w postaci mieszaniny dwufazowej.
Opis patentowy DE 19521753 ujawnia monomeryczny analog insuliny w kompozycji w postaci zawiesiny. Zwłaszcza ujawnia monomeryczne analogi insuliny skompleksowane z protaminą, co zapewnia przedłużony czas działania. Opis patentowy DE ujawnia to, że korzystnym buforem jest bufor fosforanowy. Jeśli chodzi o stabilność to w opisie tym zawarte są informacje na temat stabilności kryształów w zawiesinie, a nie stabilności kompozycji.
Opis patentowy EP 735048 ujawnia również kompozycję zawiesinową o przedłużonym czasie działania w przeciwieństwie do szybkiego początku hypoglikemicznego według niniejszego wynalazku. Obydwa opisy patentowe DE 19521753 iEP 735048 ujawniają kompozycje zawiesinowe z wydłużonymi dla insuliny profilami: czas-działanie.
PL 194 244 B1
Obecnie, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że w przypadku użycia w składzie preparatów kompleksów cynk-monomeryczny analog insuliny, preparatów soli protaminy lub dwufazowych mieszanin monomerycznego analogu insuliny, pewnych fizjologicznie tolerowanych buforów, innych niż bufor fosforanowy, stabilność fizyczna preparatów staje się nieoczekiwanie i to znacząco większa niż w przypadku stosowania buforu fosforanowego. Najbardziej korzystne jest stwierdzenie twórców niniejszego wynalazku polegające na tym, że podczas gdy rozpuszczalne preparaty zawierające kompleksy cynk-monomeryczny analog insuliny z buforem fosforanowym, takie jak preparaty konkretnie przykładowo podane w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5474978, nie są w wystarczającym stopniu fizycznie stabilne z punktu widzenia długoterminowego stosowania przy użyciu infuzyjnych systemów terapeutycznych z pompowaniem w sposób ciągły, to rozpuszczalne preparaty według niniejszego wynalazku są dostatecznie trwałe, aby mogły być stosowane do wlewów insuliny dokonywanych w dłuższym czasie. Twórcy niniejszego wynalazku odkryli również, że dodanie argininy do preparatów monomerycznego analogu insuliny z solą protaminy drastycznie polepsza zarówno chemiczną jak i fizyczną trwałość preparatu.
Według wynalazku preparat w postaci roztworu, charakteryzuje się tym, że zawiera fizjologicznie tolerowany bufor wybrany z grupy obejmującej TRIS i argininę, monomeryczny analog insuliny, cynk oraz fenolowy środek konserwujący.
W korzystnym wykonaniu wynalazku jako monomeryczny analog insuliny preparat zawiera B28 B29
LysB28ProB29-insulinę ludzką, a jako bufor zawiera TRIS.
W innym wykonaniu preparat, jako monomeryczny analog insuliny, zawiera AspB28-insulinę ludzką, a jako bufor zawiera TRIS.
W kolejnym korzystnym wykonaniu preparat zawiera jeszcze środek izotonizujący, przy czym pH preparatu mieści się w zakresie od 7,0 do 8,0 przy pomiarze w temperaturze 22°C. Natomiast stężenie LysB28ProB29-insuliny ludzkiej mieści się w zakresie korzystnie od 1,2 mg/ml do 50 mg/ml, korzystniej w zakresie od 3,0 mg/ml do 35 mg/ml.
W jednym z korzystnych wykonań preparat według wynalazku zawiera jeszcze środek izotonizujący, przy czym pH preparatu mieści się w zakresie od 7,0 do 8,0 przy pomiarze w temperaturze 22°C, a stężenie AspB28-insuliny ludzkiej mieści się w zakresie od 1,2 mg/ml do 50 mg/ml, korzystnie w zakresie od 3,0 mg/ml do 35 mg/ml.
B28 B29
W jeszcze dalszym korzystnym wykonaniu preparat zawierający LysB28ProB29-insulinę ludzką zawiera TRIS, obecny w stężeniu wynoszącym 2 mg/ml, glicerynę jako środek izotonizujący, obecną w stężeniu wynoszącym 16 mg/ml, m-krezol, obecny w stężeniu wynoszącym 1,76 mg/ml i fenol, obecny w stężeniu wynoszącym 0,715 mg/ml.
Preparat według wynalazku zawierający AspB28-insulinę ludzką zawiera TRIS, obecny korzystnie w stężeniu wynoszącym 2 mg/ml, glicerynę jako środek izotonizujący, obecną korzystnie w stężeniu wynoszącym 16 mg/ml, m-krezol, obecny korzystnie w stężeniu wynoszącym 1,76 mg/ml i fenol, obecny korzystnie w stężeniu wynoszącym 0,715 mg/ml.
Preparat według wynalazku stosuje się w infuzyjnym systemie terapeutycznym do wlewu ciągłego.
Preparat według niniejszego wynalazku znajduje zastosowanie jako lek do leczenia cukrzycy i hiperglikemii.
Podane dla celów niniejszego wynalazku, jak ujawniono w i zastrzeżono w niniejszym opisie, następujące terminy i skróty mają następujące znaczenie.
Termin stosować oznacza wprowadzać preparat według niniejszego wynalazku do organizmu chorego potrzebującego takiego postępowania, w celu leczenia choroby lub stanu chorobowego.
Rozmaite formy czasownika agregować odnoszą się do procesu, w którym poszczególne cząsteczki lub kompleksy skupiają się z tworzeniem agregatów. Agregat jest polimerycznym zespołem, złożonym z cząsteczek lub kompleksów monomerycznego analogu insuliny. Z punktu widzenia niniejszego wynalazku, heksamer złożony z sześciu cząsteczek monomerycznego analogu insuliny nie jest agregatem, ale kompleksem. Monomeryczne analogi insuliny i ich heksamerowe kompleksy przejawiają skłonność do skupiania się w warunkach ekspozycji na oddziaływania termomechaniczne. Agregacja może zachodzić nawet w takim zakresie, że powstaje widzialny osad.
Termin arginina odnosi się od aminokwasu i obejmuje swym zakresem D- i L- enancjomery, jak również ich mieszaniny. Termin ten obejmuje swym zakresem także ich jakiekolwiek farmaceutycznie dozwolone sole. Arginina znana jest również w nauce pod nazwą: kwas 1-amino-4-guanidynowalerianowy. Arginina łatwo tworzy sole, takie jak, chlorowodorek.
PL 194 244 B1
Termin kompleks oznacza związek, w którym metal przejściowy jest koordynacyjnie związany z co najmniej jednym ligandem. Do ligandów należą, wśród cząsteczek wielu innych związków, cząsteczki związków zawierających azot, takich jak białka, peptydy, aminokwasy i TRIS. Monomeryczny analog insuliny może być ligandem dwuwartościowych jonów cynku.
Termin infuzyjny system terapeutyczny do wlewu ciągłego odnosi się do urządzenia przeznaczonego do podawania pacjentowi płynu infuzyjnego (płynu do wlewów) w sposób ciągły przez dłuższy czas, lub podawania pacjentowi płynu infuzyjnego w sposób okresowy przez dłuższy czas, bez ustalania przy każdym podaniu nowego miejsca wprowadzania płynu. Płyn infuzyjny zawiera jeden lub kilka środków leczniczych. Urządzenie składa się ze zbiornika do przechowywania płynu przed dokonaniem wlewu, pompy, cewnika lub innego przewodu łączącego zbiornik z miejscem podawania poprzez pompę, oraz elementów kontrolnych regulujących pracę pompy. Urządzenie takie można skonstruować tak, żeby nadawało się do wszczepienia w organizm chorego, zazwyczaj pod skórę. W takim przypadku, zbiornik insuliny zazwyczaj jest zaadaptowany do podskórnego ponownego napełniania. Oczywiście, w przypadku wszczepienia urządzenia choremu, zawartość zbiornika będzie miała temperaturę ciała i będzie poddana oddziaływaniom wynikającym z ruchów ciała pacjenta.
Środkiem izotonizującym jest związek fizjologicznie dozwolony, nadający właściwą izotoniczność preparatowi w celu zapobieżenia samemu przepływowi wody przez błony kontaktujące się z preparatem. Zazwyczaj związki, takie jak gliceryna, stosuje się w tym przeznaczeniu w znanym stężeniu. Do innych środków izotonizujących należą sole, na przykład chlorek sodu, glukoza i laktoza.
Terminy takie, jak monomeryczny analog insuliny ludzkiej, monomeryczny analog insuliny i analog insuliny ludzkiej, są dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy i dotyczą, ogólnie, analogów insuliny ludzkiej o szybkim działaniu, a mianowicie takich, jak:
- insulina ludzka, w której aminokwas Pro w pozycji B28 podstawiony jest przez Asp, Lys, Leu, Val lub Ala, i w której pozycja B29 zajęta jest przez Lys lub jest podstawiona przez Pro;
- Ala B26 - insulina ludzka
- des (B28-B30) - insulina ludzka; oraz
- des (B27) - insulina ludzka.
Tego rodzaju monomeryczne analogi insuliny ujawniono w: Chance i in., patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5514646, wydany 7 maja 1996; Chance i in., zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr kolejny 08/255297; Brems i in., Protein Engineering, 6, 527-533 (1992); Brange i in., EPO Publication nr 214 826 (opublikowana 19 marca 1987); oraz Brange i in., Current Opinion in Structural Biology, 1, 934-940 (1991). Monomeryczne analogi insuliny stosowane w preparatach według niniejszego wynalazku są odpowiednio usieciowane. Stosownie usieciowany analog insuliny zawiera trzy mostki disulfidowe: jeden między pozycją 7 łańcucha A a pozycją 7 łańcucha B, drugi między pozycją 20 łańcucha A a pozycją 19 łańcucha B i trzeci między pozycjami 6 i 11 łańcucha A.
Stosowany w niniejszym opisie termin fenolowy środek konserwujący odnosi się do chlorokrezolu, m-krezolu, fenolu lub ich mieszanin.
Stosowany w niniejszym opisie rzeczownik trwałość odnosi się do fizycznej stabilności preparatów monomerycznych analogów insuliny. Fizyczna niestabilność preparatu białkowego może być spowodowana skupianiem się cząsteczek białka z utworzeniem polimerów wyższego rzędu, a nawet osadów. Preparat trwały jest to preparat, w przypadku którego stopień agregacji zawartych w nich białek jest kontrolowany w zadowalającym stopniu i nie zwiększa się z upływem czasu. Preparaty monomerycznych analogów insuliny przejawiają tendencję do skupiania się w warunkach ekspozycji na oddziaływania termomechaniczne. Stabilność fizyczną można oceniać metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki, włączając w to pomiar pozornego tłumienia światła przez próbkę (absorbancja lub gęstość optyczna). Taki pomiar tłumienia światła wiąże się ze zmętnieniem preparatu. Zmętnienie wynika ze skupiania się lub wytrącania białek lub kompleksów w preparacie. W tej dziedzinie techniki znane są także i inne sposoby dokonywania oceny stabilności fizycznej.
Termin leczenie odnosi się do postępowania z chorym i pielęgnacji chorego na cukrzycę lub hiperglikemię, albo inny stan chorobowy, w przypadku którego wskazane jest stosowanie insuliny wcelu zwalczenia lub złagodzenia objawów i komplikacji tych stanów. Leczenie obejmuje podawanie preparatu według niniejszego wynalazku w celu zapobieżenia zapoczątkowaniu wspomnianych objawów lub komplikacji, lub w celu zlikwidowania choroby, stanu chorobowego lub zaburzenia.
Termin TRIS odnosi się do 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propanodiolu i jakiejkolwiek jego soli farmakologicznie dozwolonej. Dwiema zwykłymi postaciami TRIS są: wolna zasada i chlorowodo6
PL 194 244 B1 rek. TRIS znany jest w stanie techniki także jako trimetyloloaminometan, trometamina i tris(hydroksymetylo)aminometan.
Na podstawie następujących danych łatwo można zdać sobie sprawę z tego, że wynalazek niniejszy zapewnia dysponowanie preparatami monomerycznych analogów insuliny o stabilności fizycznej znacznie wyższej od stabilności preparatów dotychczas znanych w tej dziedzinie techniki.
B28 B29
Trwałość preparatów zawierających monomeryczny analog insuliny, analog LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i TRIS, wytworzonych zasadniczo tak, jak to opisano w poniższym przykładzie 3, poddano badaniu w przyśpieszonym teście trwałości sposobem poniżej opisanym. Próbki sformułowanych preparatów umieszczono w uprzednio oczyszczonych, 2 ml szklanych fiolkach automatu do pobierania próbek w HPLC. Każda fiolka zawierała trzy kuleczki teflonowe (Teflon®) o średnicy wynoszącej, wprzybliżeniu, 4,8 mm (3/16 cala).
Powietrze zostało całkowicie wypchnięte z fiolki przez próbkę preparatu. Po szczelnym zamknięciu fiolki w sposób ciągły wytrząsano przy 40 Hz (20 x g, średnie przyspieszenie liniowe), przy amplitudzie całkowitej wynoszącej 12 mm, w temperaturze 37°C, z uzyskaniem względnie wysokiego poziomu pobranej przez preparaty dawki energii mechanicznej, w temperaturze sprzyjającej skupianiu się i niestabilności fizycznej. Fiolki umieszczono we wstrząsarce w taki sposób, żeich dłuższa średnica (to jest od dna do wierzchołka) zorientowana była równolegle do kierunku przyspieszenia liniowego, co oznacza, że leżały one na swym boku na powierzchni wstrząsarki. W przypadku preparatów insuliny wykazano, że zwiększona trwałość w warunkach przyspieszenia jak wyżej opisano, zgodna jest ze znacznie zwiększoną jej trwałością podczas stosowania.
Gęstość optyczną przy 450 nm preparatów stanowiących próbki i preparatów kontrolnych mierzono okresowo przy użyciu spektrofotometru Shimadzu 1201. Preparaty kontrolne sporządzono wtaki sam sposób jak preparaty stanowiące próbki, ale przechowywano je w temperaturze 4°C z pominięciem wstrząsania. Gęstość optyczną wypadkową obliczano dla próbki w ten sposób, że odejmowano wartość gęstości optycznej kontroli od wartości optycznej próbki. Wartości zamieszczone w tabeli 1są to wypadkowe wartości średniej gęstości optycznej oraz odchylenia standardowe dla podanej liczby próbek (n). Preparaty stanowiące próbki i preparaty kontrolne zawierające fosforan jako bufor (pH 7,4 ± 0,1) sporządzono zasadniczo w taki sam sposób, jaki opisano w poniższym przykładzie 4.
Tabela 1
Wpływ buforu i czasu ekspozycji na oddziaływanie dużych dawek pobranej energii mechanicznej w temperaturze B28 B29
37°C na zmętnienie (gęstość optyczną przy 450 nm) preparatów analogu LysB28ProB29 insuliny ludzkiej
Gęstość optyczna przy 450 nm | ||||
16 godzin | 70 godzin | 100 godzin | 500 godzin | |
Przykład 3 (TRIS) | 0,02 ± 0,01 n = 5 | 0,03 ± 0,02 n = 5 | 0,01 ± 0,01 n = 5 | 0,04 ± 0,01 n = 4 |
Przykład 4 (fosforan) | 0,81 ± 0,71 n = 5 | n. o. | n. o. | n. o. |
W powyższej tabeli 1użyto następującego oznaczenia skrótowego: n.o. = nie oznaczono.
W opisanych powyżej warunkach, zmętnienie preparatów z buforem fosforanowym osiągało bardzo wysoki, nie nadający się do przyjęcia poziom w ciągu 16 godzin (tabela 1, przykład 4), widoczny zwłaszcza w porównaniu z preparatami kontrolnymi zawierającymi fosforan, przechowywanymi w temperaturze 4°C, bez wstrząsania. Z drugiej strony, gęstość optyczna preparatów zawierających TRIS jako bufor pozostawała w istocie taka sama jak gęstość optyczna kontroli w ciągu 500 godzin dla preparatów zawierających TRIS (przykład 3). Dane zamieszczone w tabeli 1w sposób oczywisty wykazują, że zastąpienie buforu fosforanowego buforem TRIS w preparatach analogu LysB28ProB28 insuliny ludzkiej w sposób drastyczny zwiększa trwałość preparatów. Woparciu o obserwacje przeprowadzone z innymi preparatami insuliny przyjmuje się, że nieoczekiwanie stwierdzona i wysoka stabilność preparatów monomerycznego analogu insuliny w buforze TRIS, wykazana w przyspieszonym teście,
PL 194 244 B1 wyrażać się będzie trwałością podczas stosowania o wiele większą niż 500 godzin, ponieważ energia pobrana jest większa w teście przyspieszonym niż w przypadku przewidywanych zastosowań leku.
Preparaty zawierające monomeryczny analog insuliny, analog LysB28ProR29 insuliny ludzkiej i albo TRIS, albo fosforan, albo L-argininę jako bufory, wytworzono zasadniczo w taki sam sposób, jaki opisano w poniższych przykładach, odpowiednio 3, 4 i 5. Do sporządzenia preparatów użyto trzech szarż analogu LysB28ProB28 insuliny ludzkiej. Dla każdej kombinacji szarży analogu i buforu, sześć próbek poddano testowi trwałości, jak wyżej opisano. Użyto czterech różnych wstrząsarek do przekazania fiolkom energii. Każda fiolka zawierała, co najmniej jedną próbkę każdej kombinacji szarży i buforu. Trwałość preparatów oceniano okresowo przez pomiar gęstości optycznej próbek i kontroli, jak wyżej opisano. Otrzymane wyniki zamieszczono w poniższej tabeli 2. Wartości zamieszczone w tabeli 2 są to wypadkowe wartości gęstości optycznej i odchylenia standardowe sześciu próbek dla każdej szarży i buforu.
Tabel a 2
Wpływ buforu, szarży analogu i czasu ekspozycji na oddziaływanie dużych dawek pobranej energii mechanicznej B28 B29 w temperaturze 37°C na zmętnienie (gęstość optyczną przy 450 nm) preparatów analogu Lys Pro insuliny ludzkiej
Bufor | Szarża analogu | Gęstość optyczna przy 450 nm | |||
23 godziny | 47 godzin | 87 godzin | 139 godzin | ||
TRIS | Szarża 1 | 0,02 ± 0,02 | 0,06 ± 0,02 | 0,05 ± 0,02 | 0,00 ± 0,02 |
Szarża 2 | 0,00 ± 0,01 | 0,04 ± 0,02 | 0,03 ± 0,01 | 0,00 ± 0,02 | |
Szarża 3 | 0,02 ± 0,02 | 0,05 ± 0,03 | 0,04 ± 0,03 | 0,01 ± 0,02 | |
Arginina | Szarża 1 | 0,01 ± 0,02 | 0,04 ± 0,02 | 0,04 ± 0,02 | 2,12 ± 1,03 |
Szarża 2 | 0,01 ± 0,02 | 0,04 ± 0,02 | 0,06 ± 0,08 | 1,80 ± 0,60 | |
Szarża 3 | 0,00 ± 0,02 | 0,03 ± 0,02 | 1,84 ± 0,66 | n. o. | |
Fosforan | Szarża 1 | 0,13 ± 0,06 | 2,68 ± 0,17 | 2,61 ± 0,11 | n. o |
Szarża 2 | 0,21 ± 0,24 | 2,14 ± 0,75 | 2,75 ± 0,14 | n. o. | |
Szarża 3 | 0,29 ± 0,23 | 2,75 ± 0,14 | 2,79 ± 0,11 | n. o. |
W powyższej tabeli 2 użyto następującego oznaczenia skrótowego (przyp. tłumacza): n.o. = nie oznaczono.
W opisanych powyżej warunkach, zmętnienie w preparatach zawierających bufor fosforanowy osiągało bardzo wysoki, nie nadający się do przyjęcia poziom w ciągu 23 godzin i to niezależnie od szarży analogu (tabela 2). W przeciwieństwie do tego, zmętnienie w preparatach zawierających TRIS jako bufor pozostawało w zasadzie nie zmienione w ciągu 139 godzin, niezależnie od szarży insuliny użytej do badań.
Preparaty zawierające bufor L-argininowy wykazywały w porównaniu z preparatami zawierającymi fosforan lepszą stabilność fizyczną, przy czym czas trwania ich trwałości zależał częściowo od szarży analogu insuliny użytej do badań. Dane zamieszczone w tabeli 2 wyraźnie pokazują, że preparaty analogu LysB28ProB29 insuliny ludzkiej zawierające jako bufor TRIS lub L-argininowy przy pH 7,4 pozostają trwałe i odporne na skupianie się przez znacznie dłuższy czas niż preparaty zawierające bufor fosforanowy. Także i w tym przypadku sądzi się, że nieoczekiwanie stwierdzona i znaczna stabilność preparatów monomerycznego analogu insuliny w buforze TRIS i w buforze L-argininowym wyrażać się będzie trwałością podczas stosowania o wiele większą od obserwowanej w teście przyspieszonym, ponieważ energia pobrana jest większa w teście przyspieszonym niż w trakcie przewidywanych zastosowań leku.
B28 B29
Wrażliwość na zmiany morfologii i wyglądu preparatów zawiesiny LysB28ProB29 oceniano w teście obciążeniowym stabilności fizycznej (PSST). W tej termomechanicznej metodzie, preparaty szczelnie zamknięto, bez pozostawiania wolnej przestrzeni nad próbką, w pojemniku o określonej pojemności, ze szklaną kulką. Pojemniki umieszczono w komorze o podwyższonej temperaturze (oko8
PL 194 244 B1 ło 37°C) i wprawiono w ruch obrotowy przy określonej szybkości (około 30 obr/min) przez określony czas (około 4 godzin), po czym pozostawiono w spokoju przez czas pozostały do 24 godzin. Dokonano oceny pojemników pod względem zaistniałych zmian i te z nich, w których stwierdzono zajście agregacji (tworzenie aglutynatów) wycofywano z testu. Dłuższy czas trwania testu bez stwierdzenia usterek, jak również większą liczbę pojemników utrzymujących się w teście, uznano za wyraz zwiększonej stabilności fizycznej.
B28 B29 B28 B29
Badaniu poddano dwie różne mieszaniny zawierające LysB28ProB29 i kryształy LysB28ProB29protaminy. Stosunek ilościowy LysB28ProB29 do LysB28ProB29-protaminy w przypadku mieszaniny uboB28 B29 giej, o niskiej zawartości LysB28ProB29, wynosił 25:75, a dla mieszaniny bogatej, o wysokiej zawartości
LysB28ProB29, wynosił 75:25. Mieszaniny te wytworzono sposobem opisanym w poniższych przykłaB28 B29 dach 6 i 7. W przypadku badania (metodą PSST) mieszaniny o niskiej zawartości LysB28ProB29 okazało się, że jedynie preparaty zawierające argininę zapewniały pozostawanie pojemników w teście jeszcze po 18 dniach trwania próby. W przypadku dwu próbek poddanych badaniu, pojemniki utrzymały się do 44 dni. Wyniki badania metodą PSST mieszanin o wysokiej zawartości LysB28ProB29 okazały się podobne w przypadku preparatów zawierających argininę (około 50% pojemników utrzymujących się w teście po 36 dniach trwania próby), podczas gdy w przypadku preparatów kontrolnych zawierających bufor fosforanowy stwierdzono od 0do 5% pojemników pozostałych po 36 dniach.
Monomerycznymi analogami insuliny, korzystnymi z punktu widzenia użycia ich w preparatach według niniejszego wynalazku, są: LysB28ProB29-insulina ludzka, AspB28-insulina ludzka i AlaB26insulina ludzka.
Stężenie monomerycznego analogu insuliny w dwu omawianych preparatach mieści się w zakresie od 1,2 mg/ml do 50 mg/ml. Korzystny zakres stężenia analogu mieści się w zakresie od około 3,0 mg/ml do około 35 mg/ml.
Korzystniejszymi stężeniami są: około 3,5 mg/ml, około 7 mg/ml, około 14 mg/ml, około 17,5 mg/ml i około 35 mg/ml, co odpowiada w przybliżeniu preparatom zawierającym, odpowiednio, około 100 jednostek, około 200 jednostek, około 400 jednostek, około 500 jednostek i około 1000 jednostek aktywności insuliny/ml.
Stężenie cynku w preparatach mieści się w zakresie od około 4,5 mg/ml do około 370 mg/ml imusi być takie, aby co najmniej dwa atomy cynku były dostępne dla skompleksowania z sześcioma cząsteczkami insuliny w każdym heksamerze. Stosunek ilościowy cynku całkowitego (a więc sumy ilości cynku skompleksowanego i ilości cynku nieskompleksowanego) do heksamerowego analogu insuliny powinien mieścić się w zakresie od 2 do 4. Korzystny jest stosunek mieszczący się w zakresie od 3 do 4 atomów cynku całkowitego/kompleks heksamerowego analogu insuliny.
Najmniejsze stężenie fenolowego środka konserwującego, jest to stężenie potrzebne do utworzenia heksamerów monomerycznego analogu insuliny w preparatach według wynalazku. W niektórych przeznaczeniach, na przykład wtedy, gdy chodzi spełnienie wymagań dotyczących podawanej w kompendiach skuteczności zakonserwowania preparatów wielorakiego zastosowania, stężenie fenolowego środka konserwującego w preparatach według niniejszego wynalazku może być zwiększone ponad poziom potrzebny do utworzenia heksamerów, a mianowicie do wielkości niezbędnej do utrzymania skuteczności zakonserwowania. Stężenie środka konserwującego niezbędne do skutecznego zakonserwowania zależy od rodzaju środka konserwującego, pH preparatu i od tego, czy obecne są także substancje wiążące lub maskujące środek wiążący. Ogólnie, potrzebną ilość można znaleźć, na przykład, w: K.D. Walllhauser, Develop. Biol. Standard. (S. Krager, Bazyleja), 24, 9-28 (1974). Po sformułowaniu, heksamerowy kompleks analogu insuliny stosowany w preparacie według niniejszego wynalazku wiąże aż siedem jednostek substancji fenolowych, aczkolwiek, na ogół, tylko sześć jednostek substancji fenolowych jest związanych z heksamerem. Do utworzenia heksameru potrzeba, co najmniej około trzech jednostek substancji fenolowych. W przypadku, gdy środek konserwujący potrzebny jest dla zapewnienia skutecznego działania przeciwbakteryjnego, korzystne stężenie substancji fenolowej mieści się w zakresie od około 23 mM do około 35 mM. Korzystnymi środkami konserwującymi są m-krezol i fenol, użyte albo indywidualnie, albo w mieszaninach.
Preparaty mogą, ewentualnie, zawierać środek izotonizujący. Korzystnie, preparaty zawierają środek izotonizujący, przy czym najkorzystniejszym środkiem izotonizującym jest gliceryna. Stężenie gliceryny, jeżeli została użyta, mieści się w zakresie znanym w dziedzinie formułowania preparatów insulinowych i wynosi, korzystnie, około 16 mg/ml.
Wartość pH preparatów jest regulowana środkiem buforującym, takim jak TRIS lub L-arginina. Stężenie buforów zostało ustalone bez zamiaru powierzenia im decydującej roli przy osiąganiu celów
PL 194 244 B1 niniejszego wynalazku: powinno ono być takie, aby zapewniało właściwe buforowanie pH podczas przechowywania preparatu, z utrzymywaniem docelowej wartości pH ± 0,1 jednostki pH. Korzystne pH mieści się w zakresie od około 7 do około 8 w warunkach pomiaru przeprowadzanego w temperaturze około 22°C.
Do preparatu można, ewentualnie, wprowadzić inne dodatki, takie jak farmaceutycznie dozwolone środki solubilizujące, na przykład Tween 20® [monolaurynian polioksyetyleno (20) sorbitanu], Tween 40® [monopalmitynian polioksyetyleno (20) sorbitanu, Tween 80® [monooleinian polioksyetyleno (20) sorbitanu], Pluronic F68® (kopolimery blokowe polioksyetylen/polioksypropylen) i PEG poli(glikol etylenowy). Dodatki te nie są konieczne dla zapewnienia niniejszemu wynalazkowi jakiejś wielkiej korzyści, ale mogą okazać się użyteczne, jeżeli preparaty będą kontaktować się z materiałami wyprodukowanymi z tworzyw sztucznych.
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także preparaty zawierające sól protaminy i, w zmiennych ilościach, rozpuszczalne frakcje monomerycznych analogów insuliny. Jeśli chodzi o stabilizowanie preparatu przy użyciu argininy, to nie wymaga się spełnienia żadnych szczególnych wymagań konformacyjnych przez cząsteczki insuliny, chociaż zaróbki, takie jak cynk i środki konserwujące, normalnie dodawane do preparatów insuliny (jak omówiono w powyższej części niniejszego opisu), mogą w sposób zharmonizowany współpracować z argininą dla polepszenia trwałości. Stężenie argininy mieści się w zakresie od 1do 100 mM w preparatach zawierających protaminę. Najkorzystniejsze stężenia argininy mieszczą się w zakresie od 5 do 25 mM. Argininę można wprowadzać jako uzupełnienie do roztworów lub wytrąconych zawiesin już zawierających jony cynku i fenolowe środki konserwujące.
Podawanie preparatu może odbywać się jakąkolwiek drogą znaną przeciętnemu lekarzowi ze swej skuteczności. Zazwyczaj stosowanie pozajelitowe rozumiane jest jako podawanie inną drogą niż do przewodu żołądkowo-jelitowego. Do korzystnych sposobów stosowania preparatów według niniejszego wynalazku należy podawanie dożylne, domięśniowe, podskórne, dootrzewnowe, dotętnicze, donosowe, dopłucne i podpoliczkowe. Do korzystniejszych sposobów stosowania należy podawanie ich drogą pozajelitową, a mianowicie dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo i podskórnie, a do najbardziej korzystnych sposobów stosowania preparatów według niniejszego wynalazku należy podawanie ich drogą dożylną, dootrzewnową i podskórną.
Podawanie omawianych preparatów drogą pozajelitową może obejmować wprowadzanie preparatów według niniejszego wynalazku do organizmu osoby chorej poprzez igłę lub cewnik, z napędem uzyskiwanym użyciem jałowej strzykawki lub jakiegoś innego urządzenia mechanicznego, takiego jak infuzyjny system terapeutyczny do wlewu ciągłego. Preparat według niniejszego wynalazku można podawać przy użyciu strzykawki, wtryskiwacza do wstrzyknięć, pompki lub dowolnego innego przyboru, ogólnie przyjętego w dziedzinie stosowania środków podawanych drogą pozajelitową. Preparat według niniejszego wynalazku można także stosować w postaci aerozolu przeznaczonego do wchłaniania przez płuca lub jamę nosową. Preparaty te można także przyjmować wchłaniając je poprzez błonę śluzową, tak, jak to się dzieje przy podawaniu podpoliczkowym.
Ilość preparatu według niniejszego wynalazku stosowana w leczeniu cukrzycy lub hiperglikemii zależy od szeregu czynników, spośród których wymienić można, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie czynniki jak płeć pacjenta, jego masa i wiek, zasadnicze powody leczonego stanu chorobowego lub choroby, droga podawania i dostępność biologiczna, trwałość podanego monomerycznego analogu insuliny w organizmie chorego, rodzaj preparatu i siła działania monomerycznego analogu insuliny. W przypadku podawania leku w sposób okresowy, przy ustalaniu poziomu ilości/podanie należy także brać pod uwagę długość przedziału czasowego między przyjmowaniem poszczególnych dawek, a również biologiczną dostępność monomerycznego analogu insuliny z preparatu. Stosowanie preparatu według niniejszego wynalazku może także mieć charakter ciągły. W zakresie wiedzy przeciętnego lekarza mieści się umiejętność wyznaczenia dawki i szybkości wlewu lub częstotliwości podawania preparatu według niniejszego wynalazku tak, aby osiągnąć pożądany wynik kliniczny.
Monomeryczne analogi insuliny stosowane w niniejszym wynalazku można wytworzyć którąkolwiek z ogólnie przyjętych metod syntezy peptydów, włącznie z klasycznymi metodami syntezy w roztworze, metodami syntezy w fazie stałej, metodami półsyntetycznymi i metodami rekombinantowego DNA. Chance i in. w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5514646, wydanym 7 maja 1996, ujawniają wytwarzanie rozmaitych monomerycznych analogów insuliny z dokładnością wystarczającą do tego, aby specjalista w tej dziedzinie techniki mógł sam otrzymać każdy z monomerycznych analogów insuliny stosowanych w niniejszym wynalazku.
PL 194 244 B1
Dla uzyskania kompleksu trwałego i zdolnego do szybkiej dysocjacji i do zapoczątkowania swego działania, istotna jest obecność cynku i fenolowego środka konserwującego. Kompleks heksamerowy składa się z dwu jonów cynku/heksamer analogu insuliny ludzkiej oraz z co najmniej trzech cząsteczek fenolowego środka konserwującego wybranego z grupy obejmującej chlorokrezol, m-krezol, fenol i ich mieszaniny.
Rozpuszczalny monomeryczny analog insuliny zostaje przekształcony w kompleks heksamerowy za pomocą rozpuszczenia monomerycznego analogu insuliny w rozcieńczalniku zawierającym fenolowy środek konserwujący (oba użyte w odpowiednich ilościach) przy pH mieszczącym się w zakresie od około 7 do około 8, a następnie dodania cynku. Korzystnie, cynk wprowadza się w postaci soli cynku, takiej jak, ale bez ograniczania się tylko do nich, octan cynku, bromek cynku, chlorek cynku, fluorek cynku, jodek cynku i siarczan cynku. Specjalista wykształcony w swym rzemiośle łatwo uświadomi sobie, że istnieje wiele innych soli cynku, których także można użyć w celu utworzenia kompleksów z monomerycznymi analogami insuliny, stanowiących część niniejszego wynalazku. Korzystnie stosuje się octan cynku, tlenek cynku lub chlorek cynku, ponieważ związki te nie wprowadzają nowych jonów do procesów produkcyjnych ekonomicznie zaakceptowanych.
Rozpuszczaniu monomerycznego analogu insuliny można dopomóc zastosowaniem sposobu ogólnie znanego jako rozpuszczanie kwaśne. W celu przeprowadzenia rozpuszczania kwaśnego, pH rozpuszczalnika wodnego obniża się do wartości mieszczącej się w zakresie od 3,0 do 3,5 przy użyciu kwasu fizjologicznie tolerowanego, korzystnie HCl, dla ułatwienia rozpuszczenia się analogu monomerycznego. Do innych kwasów fizjologicznie tolerowanych należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie kwasy jak kwas octowy, kwas cytrynowy i kwas siarkowy. Korzystnie, do doprowadzania wartości pH do pożądanego poziomu przy wytwarzaniu preparatów według niniejszego wynalazku nie stosuje się kwasu fosforowego. Następnie, pH doprowadza się, przy użyciu zasady fizjologicznie tolerowanej, korzystnie wodorotlenku sodu, do wartości mieszczącej się w zakresie od 7,3 do 7,5. Do innych fizjologicznie tolerowanych zasad należą, ale bez ograniczania się tylko do nich, takie zasady, jak wodorotlenek potasu i wodorotlenek amonu. Następnie wprowadza się fenolowy środek konserwujący i cynk.
Preparaty do stosowania pozajelitowego według wynalazku można wytworzyć za pomocą typowych metod rozpuszczania i mieszania. l tak, na przykład, w celu wytworzenia stosownego preparatu, można połączyć odmierzoną ilość monomerycznego analogu insuliny w wodzie z pożądanym środkiem konserwującym, związkiem cynku i środkiem buforującym, w wodzie, w ilościach wystarczających do utworzenia kompleksu heksamerowego. Przed zastosowaniem, preparat, na ogół, poddaje się sączeniu wyjaławiającemu. Specjalista w tej dziedzinie techniki będzie zdawał sobie sprawę z możliwych odmian i wariantów tego procesu. I tak, na przykład, można zoptymalizować porządek dodawania poszczególnych składników, porządek korygowania wartości pH (jeżeli jest to dokonywane), wysokość temperatury i poziom mocy jonowej, przy której otrzymuje się dany preparat, w odniesieniu do zatężania i sposobu stosowania preparatu.
Następujące przykłady i sposoby wytwarzania podano jedynie w celu dalszego objaśnienia sposobu wytwarzania preparatów według wynalazku. Następujące przykłady nie ograniczają zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie rozpuszczalnego preparatu zawierającego 100 jednostek/ml (preparatu U100), zawierającego analog LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i TRIS.
Kryształy złożone z analogu LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i cynku, użyte w ilości tak obliczonej, aby otrzymać 100 jednostek aktywności insuliny w 1 ml końcowego preparatu, zawieszono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml gliceryny i tlenek cynku. Kryształy analog insuliny-cynk zawierały około 0,36% wag. cynku. Stężenie tlenku cynku w rozcieńczalniku wodnym było tak dobrane, aby doprowadzić końcowe stężenie jonów cynku w preparacie do około 0,025 mg/100 jednostek aktywności insuliny. Następnie dodano 10% kwas solny w objętości zapewniającej skorygowanie pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 2,8 do 3,0. Po mieszaniu w celu rozpuszczenia kryształów, wprowadzono ostrożnie, porcjami, 10% roztwór wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 7,4 do 7,7. Następnie, do roztworu analogu insuliny dodano roztwór podstawowy TRIS (50 mg/ml, pH 7,4 przy pomiarze w temperaturze otoczenia, to znaczy około 22°C) w objętości tak obliczonej, aby otrzymać stężenie TRIS w końcowym preparacie wynoszące 2 mg/ml.
PL 194 244 B1
Następnie, dodano wodę w celu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i preparat wyjałowiono za pomocą sączenia przy użyciu filtra 0,2 mm.
P r zyk ł a d 2
B28 B29
Otrzymywanie rozpuszczalnego preparatu U100 zawierającego analog LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i L-argininę.
Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 1, aż do momentu dodawania buforu. Wtedy, zamiast wprowadzenia roztworu podstawowego TRIS, do roztworu analogu insuliny dodano roztwór podstawowy L-argininy (200 mM, pH 7,4) w objętości tak obliczonej, aby otrzymać stężenie L-argininy w końcowym preparacie wynoszące 20 mM. Następnie, dodano wodę wcelu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i preparat wyjałowiono za pomocą sączenia przy użyciu filtra 0,2 mm.
P r zyk ł a d 3
B28 B29
Otrzymywanie rozpuszczalnego preparatu U400 zawierającego analog LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i TRIS.
B28 B29
Kryształy złożone z analogu LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i cynku, użyte w ilości tak obliczonej, aby otrzymać 400 jednostek aktywności insuliny/ml końcowego preparatu, zawieszono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml gliceryny i tlenek cynku. Kryształy analog insuliny-cynk zawierały około 0,36% wag. cynku. Stężenie tlenku cynku w rozcieńczalniku wodnym było tak dobrane, aby doprowadzić końcowe stężenie jonów cynku w preparacie do około 0,025 mg/100 jednostek aktywności insuliny. Następnie dodano 10% kwas solny w objętości zapewniającej skorygowanie pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 2,8 do 3,0. Po mieszaniu w celu rozpuszczenia kryształów, wprowadzono ostrożnie, porcjami, 10% roztwór wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 7,4 do 7,7. Następnie, do roztworu analogu insuliny dodano roztwór podstawowy TRIS (50 mg/ml, pH 7,4 przy pomiarze w temperaturze otoczenia, to znaczy około 22°C) w objętości tak obliczonej, aby otrzymać stężenie TRIS w końcowym preparacie wynoszące 2 mg/ml. Następnie, dodano wodę w celu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i preparat wyjałowiono za pomocą sączenia przy użyciu filtra 0,2 mm.
P r zyk ł a d 4
B28 B29
Otrzymywanie rozpuszczalnego preparatu U400 zawierającego analog LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i fosforan.
B28 B29
Kryształy złożone z analogu LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i cynku, użyte w ilości tak obliczonej, aby otrzymać 400 jednostek aktywności insuliny/ml końcowego preparatu, zawieszono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml gliceryny i tlenek cynku. Kryształy analog insuliny-cynk zawierały około 0,36% wag. cynku. Stężenie tlenku cynku w rozcieńczalniku wodnym było tak dobrane, aby doprowadzić końcowe stężenie jonów cynku w preparacie do około 0,025 mg/100 jednostek aktywności insuliny. Następnie dodano 10% kwas solny w objętości zapewniającej skorygowanie pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 2,8 do 3,0. Po mieszaniu w celu rozpuszczenia kryształów, wprowadzono ostrożnie, porcjami, 10% roztwór wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 7,4 do 7,7. Następnie, do roztworu analogu insuliny dodano roztwór podstawowy dwuzasadowego fosforanu sodu w objętości tak obliczonej, aby otrzymać stężenie dwuzasadowego fosforanu sodu w końcowym preparacie wynoszące 3,78 mg/ml, pH 7,4 ± 0,1. Następnie, dodano wodę w celu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i preparat wyjałowiono za pomocą sączenia przy użyciu filtra 0,2 mm.
P r zyk ł a d 5
B28 B29
Otrzymywanie rozpuszczalnego preparatu U400 zawierającego analog LysB28ProB29 insuliny ludzkiej i L-argininę.
Powtórzono sposób postępowania opisany w powyższym przykładzie 3, aż do momentu dodawania buforu. Wtedy, zamiast wprowadzenia roztworu podstawowego TRIS, do roztworu analogu insuliny dodano roztwór podstawowy L-argininy (200 mM, pH 7,4) w objętości tak obliczonej, aby otrzymać stężenie L-argininy w końcowym preparacie wynoszące 20 mM. Następnie, dodano wodę wcelu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i preparat wyjałowiono za pomocą sączenia przy użyciu filtra 0,2 mm.
P r zyk ł a d 6
Otrzymywanie preparatu U100 w postaci mieszaniny o wysokiej zawartości analogu B28 B29
LysB28ProB29 insuliny ludzkiej (75% obj/obj. substancji rozpuszczalnej, 25% obj/obj. obojętnego protamino-LysB28ProB29) zawierającej L-argininę.
PL 194 244 B1
B28 B29
A. Wytwarzanie obojętnego protamino-LysB28ProB29.
Kryształy LysB28ProB29-insulinowo-cynkowe użyte w ilości tak obliczonej, aby uzyskać zawartość 200 jednostek/ml, zawieszono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml gliceryny i tlenek cynku, zakwaszonym przy użyciu kwasu solnego, użytym w takiej objętości, aby doprowadzić końcowe stężenie jonów cynku do poziomu 0,025 mg/100 jednostek. Następnie dodano 10% kwas solny w objętości zapewniającej skorygowanie pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 2,8 do 3,0. Po mieszaniu w celu rozpuszczenia kryształów, wprowadzono ostrożnie, porcjami, 10% roztwór wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 7,4 do 7,7. Następnie, dodano roztwór dwuzasadowego fosforanu sodu o stężeniu wynoszącym 75,6 mg/ml, o pH 7,2, w objętości równoważnej końcowemu stężeniu roztworu preparatu wynoszącemu 3,78 mg/ml. Następnie, po rozpuszczeniu wytrąconych substancji stałych i zmiareczkowaniu w celu utrzymania pH 7,4, dodano wodę w celu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i roztwór przesączono.
Siarczan protaminy w stanie stałym, w ilości tak obliczonej, aby otrzymać 0,6 mg/100 jednostek protaminy w postaci zasady, rozpuszczono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu i 16 mg/ml gliceryny. Następnie, dodano dwuzasadowy fosforan sodu w stanie stałym w takiej ilości, aby otrzymać stężenie preparatu wynoszące 3,78 mg/ml. Wartość pH otrzymanego tak roztworu doprowadzono do 7,4 przy użyciu 10% kwasu solnego, rozcieńczono do końcowej objętości wodą i przesączono.
B28 B29
Zarówno roztwór zawierający 200 jednostek LysB28ProB29/ml, jak i roztwór protaminy zrównoważono w temperaturze 15°C. Następnie, do roztworu LysB28ProB29 wprowadzono roztwór protaminy i powstałą tak zawiesinę pozostawiono w celu skondycjonowania, w spokoju, w temperaturze 15°C, na okres 24 godzin.
B28 B29
B. Wytwarzanie mieszaniny o wysokiej zawartości LysB28ProB29.
Roztwór zawierający 100 jednostek LysB28ProB29/ml zawierający L-argininę, sporządzony sposobem opisanym w powyższym przykładzie 3 i użyty w ilości odpowiadającej 75% objętości końcowej,
B28 B29 wprowadzono do obliczonej objętości zawiesiny protamino-LysB28ProB29, zawierającej 100 jednostek/ml, o odczynie obojętnym. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej.
P r zyk ł a d 7
B28 B29
Otrzymywanie preparatu U100 w postaci mieszaniny o niskiej zawartości analogu LysB28ProB29 insuliny ludzkiej (75% obj/obj. substancji rozpuszczalnej, 25% obj/obj. obojętnego protaminoLysB28ProB29) zawierające L-argininę.
B28 B29
A. Wytwarzanie obojętnego protamino-LysB28ProB29.
B28 B29
Wsad w ilości tak obliczonej, aby zawierał kryształy LysB28ProB29-insulinowo-cynkowe w stężeniu 200 jednostek/ml, zawieszono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu, 16 mg/ml gliceryny i tlenek cynku, zakwaszonym przy użyciu kwasu solnego użytym w takiej objętości, aby doprowadzić końcowe stężenie jonów cynku do poziomu 0,025 mg/100 jednostek. Następnie dodano 10% kwas solny w objętości zapewniającej skorygowanie pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 2,8 do 3,0. Po mieszaniu w celu rozpuszczenia kryształów, wprowadzono 10% roztwór wodorotlenku sodu w celu doprowadzenia pH do wartości mieszczącej się w zakresie od 7,4 do 7,7. Następnie, dodano roztwór dwuzasadowego fosforanu sodu o stężeniu wynoszącym 75,6 mg/litr, o pH 7,2, w objętości równoważnej końcowemu stężeniu preparatu wynoszącemu 3,78 mg/ml. Następnie, po rozpuszczeniu wytrąconych substancji stałych i zmiareczkowaniu w celu utrzymania pH 7,4, dodano wodę w celu rozcieńczenia preparatu do objętości końcowej i roztwór przesączono.
Siarczan protaminy w stanie stałym, w ilości tak obliczonej, aby otrzymać 0,6 mg/100 jednostek protaminy w postaci zasady, rozpuszczono w roztworze wodnym zawierającym 0,715 mg/ml fenolu, 1,76 mg/ml m-krezolu i 16 mg/ml gliceryny. Następnie, dodano dwuzasadowy fosforan sodu w stanie stałym w takiej ilości, aby otrzymać stężenie preparatu wynoszące 3,78 mg/ml. Wartość pH otrzymanego roztworu doprowadzono do 7,4 przy użyciu 10% kwasu solnego, rozcieńczono do końcowej objętości wodą i przesączono.
B28 B29
Zarówno roztwór LysB28ProB29 200 U, jak i roztwór protaminy zrównoważono w temperaturze B28 B29
15°C. Następnie, do roztworu LysB28ProB29 wprowadzono roztwór protaminy i powstałą tak zawiesinę pozostawiono w celu skondycjonowania, w spokoju, w temperaturze 15°C, na okres 24 godzin.
B. Wytwarzanie mieszaniny o niskiej zawartości LysB28ProB29.
PL 194 244 B1
B28 B29
Roztwór zawierający 100 jednostek LysB28ProB29/ml, zawierający L-argininę, sporządzony sposobem opisanym w powyższym przykładzie 2 i użyty w ilości odpowiadającej 25% objętości końcowej, wprowadzono do obliczonej objętości zawiesiny protamino-LysB28ProB29 zawierającej 100 jednostek/ml, o odczynie obojętnym. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat w postaci roztworu, znamienny tym, że zawiera fizjologicznie tolerowany bufor wybrany z grupy obejmującej TRIS i argininę, monomeryczny analog insuliny, cynk oraz fenolowy środek konserwujący.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako monomeryczny analog insuliny zawiera B28 B29LysB28ProB29-insulinę ludzką, a jako bufor zawiera TRIS.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako monomeryczny analog insuliny zawiera AspB28-insulinę ludzką, a jako bufor zawiera TRIS.
- 4. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera jeszcze środek izotonizujący, przy czym pH preparatu mieści się w zakresie od 7,0 do 8,0 przy pomiarze w temperaturze 22°C.
- 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że stężenie LysB28ProB29-insuliny ludzkiej mieści się w zakresie od 1,2 mg/ml do 50 mg/ml.B28 B29
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że stężenie LysB28ProB29-insuliny ludzkiej mieści się w zakresie od 3,0 mg/ml do 35 mg/ml.
- 7. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera jeszcze środek izotonizujący, przy czym pH preparatu mieści się w zakresie od 7,0 do 8,0 przy pomiarze w temperaturze 22°C.
- 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że stężenie AspB28-insuliny ludzkiej mieści się w zakresie od 1,2 mg/ml do 50 mg/ml.
- 9. Preparat według zastrz. 8, znamienny tym, że stężenie AspB28-insuliny ludzkiej mieści się w zakresie od 3,0 mg/ml do 35 mg/ml.
- 10. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera TRIS, obecny w stężeniu wynoszącym 2 mg/ml, glicerynę jako środek izotonizujący, obecną w stężeniu wynoszącym 16 mg/ml, m-krezol, obecny w stężeniu wynoszącym 1,76 mg/ml i fenol, obecny w stężeniu wynoszącym 0,715 mg/ml.
- 11. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera TRIS, obecny w stężeniu wynoszącym 2 mg/ml, glicerynę jako środek izotonizujący, obecną w stężeniu wynoszącym 16 mg/ml, m-krezol, obecny w stężeniu wynoszącym 1,76 mg/ml i fenol, obecny w stężeniu wynoszącym 0,715 mg/ml.
- 12. Preparat określony w zastrzeżeniu 1do stosowania w infuzyjnym systemie terapeutycznym do wlewu ciągłego.
- 13. Preparat określony w zastrzeżeniu 1do stosowania jako lek do leczenia cukrzycy.
- 14. Preparat określony w zastrzeżeniu 1do stosowania jako lek do leczenia hiperglikemii.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5308997P | 1997-06-13 | 1997-06-13 | |
PCT/US1998/012218 WO1998056406A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | Stable insulin formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL337324A1 PL337324A1 (en) | 2000-08-14 |
PL194244B1 true PL194244B1 (pl) | 2007-05-31 |
Family
ID=21981869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98337324A PL194244B1 (pl) | 1997-06-13 | 1998-06-11 | Preparat insulinowy w postaci roztworu i jego stosowanie |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6034054A (pl) |
EP (1) | EP0884053B1 (pl) |
JP (1) | JP2002504908A (pl) |
KR (1) | KR100597500B1 (pl) |
CN (1) | CN1293916C (pl) |
AR (1) | AR012894A1 (pl) |
AT (2) | ATE226088T1 (pl) |
AU (1) | AU734781B2 (pl) |
BR (1) | BR9810116B1 (pl) |
CA (1) | CA2295140C (pl) |
CO (1) | CO4750643A1 (pl) |
CZ (1) | CZ299637B6 (pl) |
DE (2) | DE69808695T2 (pl) |
DK (1) | DK0884053T3 (pl) |
EA (1) | EA002880B1 (pl) |
ES (2) | ES2185113T3 (pl) |
HK (1) | HK1030747A1 (pl) |
HU (1) | HUP0002877A3 (pl) |
ID (1) | ID24310A (pl) |
IL (1) | IL133348A0 (pl) |
NO (1) | NO996131L (pl) |
NZ (1) | NZ501382A (pl) |
PE (1) | PE79099A1 (pl) |
PL (1) | PL194244B1 (pl) |
PT (2) | PT884053E (pl) |
SV (1) | SV1998000065A (pl) |
TR (1) | TR199903036T2 (pl) |
TW (1) | TW577753B (pl) |
UA (1) | UA61109C2 (pl) |
WO (1) | WO1998056406A1 (pl) |
ZA (1) | ZA984697B (pl) |
Families Citing this family (157)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CO4750643A1 (es) * | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
AU762047B2 (en) | 1999-01-06 | 2003-06-19 | Genentech Inc. | Insulin-like growth factor (IGF) I mutant variants |
DK1141014T3 (da) | 1999-01-06 | 2005-04-11 | Genentech Inc | Insulinlignende vækstfaktor (IGF) i mutantvariant |
DK1165119T3 (da) | 1999-04-08 | 2003-12-15 | Genentech Inc | Sammensætning baseret på modsat ladede polypeptider |
US20040220103A1 (en) * | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US6746853B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-06-08 | Xencor, Inc. | Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes |
US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
US7022674B2 (en) * | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
WO2001052937A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
JP2003532691A (ja) * | 2000-05-05 | 2003-11-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 重症疾患神経障害 |
ES2301547T3 (es) | 2000-05-16 | 2008-07-01 | Genentech, Inc. | Tratamiento de trastornos del cartilago. |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US6835802B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7713932B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
JP5562510B2 (ja) | 2001-06-28 | 2014-07-30 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 修飾glp−1の安定な処方剤 |
US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
AU2003236201A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
KR101123113B1 (ko) * | 2002-07-29 | 2012-03-15 | 쎄라피콘 에스.알.엘. | 코 펩티드 약학 제형 |
ITMI20021684A1 (it) * | 2002-07-29 | 2004-01-29 | Therapicon Srl | Composizione farmaceutica di peptide nasale |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
EP1633391B1 (en) | 2003-06-03 | 2011-10-19 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
KR101243648B1 (ko) | 2003-11-20 | 2013-03-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 제조 및 주사 장치용에 최적인 프로필렌 글리콜 함유펩티드 제제 |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
CA2580313C (en) | 2004-07-19 | 2016-03-15 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
KR20070085227A (ko) * | 2004-08-09 | 2007-08-27 | 앨리오스 바이오파마 인크. | 합성 초글리코실화, 프로테아제 저항성 폴리펩티드 변이체,경구 제제 및 이를 이용한 방법 |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
CA2586771A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinotropic peptides |
EP1817049B1 (en) * | 2004-11-22 | 2012-08-01 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt |
EP2992902A1 (en) | 2004-12-27 | 2016-03-09 | Silence Therapeutics GmbH | Lipid complexes coated with peg and their uses |
JPWO2006093222A1 (ja) * | 2005-03-02 | 2008-08-07 | 味の素株式会社 | インスリンの多量体形成阻害剤 |
WO2006125762A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Novo Nordisk A/S | Stabilized polypeptide formulations |
EP1888118B1 (en) * | 2005-05-25 | 2016-08-17 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide formulations stabilized with ethylenediamine |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20100210506A1 (en) * | 2005-10-20 | 2010-08-19 | Mdrna, Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
ATE519780T1 (de) | 2005-12-28 | 2011-08-15 | Novo Nordisk As | Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen |
US8927015B2 (en) * | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
JP2009534342A (ja) * | 2006-04-20 | 2009-09-24 | サイレンス・セラピューティクス・アーゲー | 血管内皮に特異的に送達するためのリポプレックス処方剤 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
JP5323684B2 (ja) | 2006-05-04 | 2013-10-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多形体 |
WO2007135117A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
US9023793B2 (en) * | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
US8114428B2 (en) * | 2007-03-08 | 2012-02-14 | Sbf Synthetic Bone Factory Gmbh | Methods for manufacturing a composition for treating bone and/or cartilage defects |
WO2008118387A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Wayne State University | Erythrocyte atp-release modulators |
US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
JP5868594B2 (ja) * | 2007-10-16 | 2016-02-24 | バイオコン・リミテッドBiocon Limited | 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
MX2010009850A (es) | 2008-03-18 | 2010-09-30 | Novo Nordisk As | Analogos de insulina acilados y etabilizados contra proteasas. |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
CA2726824A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Arecor Limited | Protein formulation |
TWI451876B (zh) * | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
EP2328607A1 (en) | 2008-07-16 | 2011-06-08 | Arecor Limited | Stable formulation of a therapeutic protein |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US8354435B2 (en) | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
EP2334234A4 (en) | 2008-09-19 | 2013-03-20 | Tandem Diabetes Care Inc | DEVICE FOR MEASURING THE CONCENTRATION OF A SOLVED SUBSTANCE AND CORRESPONDING METHOD |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
MX344293B (es) | 2008-10-17 | 2016-12-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion de una insulina y un agonista de glp-1. |
US8389522B2 (en) | 2008-10-28 | 2013-03-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof |
CN102202683A (zh) | 2008-10-30 | 2011-09-28 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 用少于每日一次的注射频率注射胰岛素来治疗糖尿病 |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
US8906850B2 (en) | 2009-01-28 | 2014-12-09 | Smartcells, Inc. | Crystalline insulin-conjugates |
NZ594248A (en) | 2009-01-28 | 2015-03-27 | Smartcells Inc | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
JP2012516340A (ja) | 2009-01-28 | 2012-07-19 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 合成コンジュゲートおよびその使用 |
CA2750223A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Exogenously triggered controlled release materials and uses thereof |
AU2010212794A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-08-11 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases |
AU2010217760B2 (en) | 2009-02-27 | 2015-04-09 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
JP2012520879A (ja) | 2009-03-20 | 2012-09-10 | スマートセルズ・インコーポレイテツド | 末端官能基化コンジュゲートおよびその用途 |
EP2408470A4 (en) | 2009-03-20 | 2012-08-29 | Smartcells Inc | SOLUBLE NONDEPOT INSULIN CONJUGATE AND ITS USE |
ES2440289T3 (es) * | 2009-06-26 | 2014-01-28 | Novo Nordisk A/S | Preparación que comprende insulina, nicotinamida y arginina |
US20110152770A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-06-23 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
BR112012011403B8 (pt) | 2009-11-13 | 2021-05-25 | Sanofi Aventis Deutschland | composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma |
PT2498802E (pt) | 2009-11-13 | 2015-04-13 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
US9068013B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-06-30 | Smart Cells, Inc. | Recombinant lectins, binding-site modified lectins and uses thereof |
US9074015B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-07-07 | Smartcells, Inc. | Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof |
US8933207B2 (en) | 2010-07-28 | 2015-01-13 | Smartcells, Inc. | Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto |
RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
BR112013010345A2 (pt) | 2010-10-27 | 2017-07-25 | Novo Nordisk As | tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
CN102188367B (zh) * | 2011-01-05 | 2012-11-07 | 山东新时代药业有限公司 | 一种甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US20130011378A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-01-10 | Tzung-Horng Yang | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
US20130345113A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-12-26 | Ronald E. Strohbehn | Method of Use of Activated Functional Proteins to Improve Animal Health |
PL2731947T3 (pl) | 2011-07-15 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II |
US9408893B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
ES2574761T3 (es) * | 2011-10-31 | 2016-06-21 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones para el tratamiento de la diabetes |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
WO2014088836A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (ctp) peptide-based insulin and insulin analogues |
CA2889165A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
AU2013368990B2 (en) * | 2012-12-26 | 2017-05-18 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition |
TWI641381B (zh) * | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
US10201656B2 (en) | 2013-03-13 | 2019-02-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Simplified insulin pump for type II diabetics |
US9670162B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio | Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
US9492608B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-15 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Method and device utilizing insulin delivery protocols |
CA2907848A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
EP3016704A4 (en) * | 2013-07-04 | 2017-03-08 | Insuline Medical Ltd. | Device, system and method for delivery of a long-acting drug |
MX366852B (es) | 2013-10-04 | 2019-07-25 | Merck Sharp & Dohme | Conjugados de insulina sensibles a glucosa. |
TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素(insulin glulisine)的穩定調配物 |
CN105899190B (zh) | 2014-01-09 | 2022-06-14 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
SG11201604708VA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
WO2015104314A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
EP3094343A4 (en) * | 2014-01-13 | 2017-10-18 | Thermalin Diabetes, LLC | Rapid action insulin formulations and pharmaceutical delivery systems |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
LT3229828T (lt) | 2014-12-12 | 2023-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulino glargino/liksisenatido fiksuoto santykio kompozicija |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
CN105535942B (zh) * | 2016-01-28 | 2017-07-28 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂 |
WO2017145104A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition of insulin glargine and amino acids |
EP4233840A3 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
AU2017378102B2 (en) | 2016-12-16 | 2022-10-13 | Novo Nordisk A/S | Insulin containing pharmaceutical compositions |
EP3624846A1 (en) | 2017-05-16 | 2020-03-25 | Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. | High concentration protein formulations with reduced viscosity |
CN111050750A (zh) | 2017-08-24 | 2020-04-21 | 诺沃挪第克公司 | Glp-1组合物及其用途 |
WO2019125879A2 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
CN110063932A (zh) * | 2019-04-12 | 2019-07-30 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法 |
MX2022009523A (es) | 2020-02-18 | 2022-09-09 | Novo Nordisk As | Formulaciones farmaceuticas. |
JP2023520049A (ja) | 2020-03-31 | 2023-05-15 | プロトマー・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | 隣接ジオールに対する選択的応答性のためのコンジュゲート |
AU2021382599A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-06-22 | Protomer Technologies Inc. | Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs |
WO2023017537A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | Oral algal oil based gastro-intestinal tract permeable peptide composition |
TW202409070A (zh) | 2022-05-18 | 2024-03-01 | 美商普羅托莫科技公司 | 芳族含硼化合物及相關胰島素類似物 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1285023A (en) | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
JPS5767548A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
AU550068B2 (en) * | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
DK179286D0 (da) * | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5547929A (en) * | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
CO4750643A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
EP1044016B1 (en) * | 1998-01-09 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
-
1998
- 1998-06-01 CO CO98030641A patent/CO4750643A1/es unknown
- 1998-06-01 PE PE1998000437A patent/PE79099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-01 AR ARP980102554A patent/AR012894A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-01 ZA ZA9804697A patent/ZA984697B/xx unknown
- 1998-06-08 SV SV1998000065A patent/SV1998000065A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-10 TW TW087109241A patent/TW577753B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 EA EA200000014A patent/EA002880B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CN CNB988081229A patent/CN1293916C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 HU HU0002877A patent/HUP0002877A3/hu unknown
- 1998-06-11 IL IL13334898A patent/IL133348A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 AU AU78377/98A patent/AU734781B2/en not_active Expired
- 1998-06-11 PL PL98337324A patent/PL194244B1/pl unknown
- 1998-06-11 BR BRPI9810116-1A patent/BR9810116B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 US US09/096,247 patent/US6034054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 TR TR1999/03036T patent/TR199903036T2/xx unknown
- 1998-06-11 CZ CZ0445199A patent/CZ299637B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 KR KR1019997011715A patent/KR100597500B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CA CA2295140A patent/CA2295140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-11 WO PCT/US1998/012218 patent/WO1998056406A1/en active Application Filing
- 1998-06-11 NZ NZ501382A patent/NZ501382A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 JP JP50323799A patent/JP2002504908A/ja active Pending
- 1998-06-11 ID IDW991511A patent/ID24310A/id unknown
- 1998-06-12 EP EP98304661A patent/EP0884053B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 ES ES98304661T patent/ES2185113T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 DE DE69808695T patent/DE69808695T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 PT PT98304661T patent/PT884053E/pt unknown
- 1998-06-12 AT AT98304661T patent/ATE226088T1/de active
- 1998-06-12 PT PT02022956T patent/PT1283051E/pt unknown
- 1998-06-12 DE DE69834956T patent/DE69834956T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 DK DK98304661T patent/DK0884053T3/da active
- 1998-06-12 ES ES02022956T patent/ES2264713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-12 AT AT02022956T patent/ATE329612T1/de active
- 1998-11-06 UA UA99126744A patent/UA61109C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-29 US US09/450,794 patent/US6551992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-10 NO NO996131A patent/NO996131L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-03-07 HK HK01101663A patent/HK1030747A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-03 US US10/264,176 patent/US6906028B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL194244B1 (pl) | Preparat insulinowy w postaci roztworu i jego stosowanie | |
EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
US6734162B2 (en) | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations | |
RU2182015C2 (ru) | ПРЕПАРАТ ИНСУЛИНА, СОДЕРЖАЩИЙ NaCl, ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА, СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ПРЕПАРАТА ИНСУЛИНА | |
US20050176621A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
JPH0892126A (ja) | インスリン類似体製剤 | |
WO2003094951A1 (en) | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir | |
JP2001199899A (ja) | インスリン類似化合物複合体 | |
US20050054818A1 (en) | Crystalline compositions for controlling blood glucose | |
EP1283051B1 (en) | Stable insulin formulations | |
WO2006096079A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus. | |
MXPA99011446A (en) | Stable insulin formulations |