CZ303421B6 - Prekurzory vitaminu D, zpusob jejich prípravy a meziprodukty tohoto zpusobu - Google Patents
Prekurzory vitaminu D, zpusob jejich prípravy a meziprodukty tohoto zpusobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303421B6 CZ303421B6 CZ20021977A CZ20021977A CZ303421B6 CZ 303421 B6 CZ303421 B6 CZ 303421B6 CZ 20021977 A CZ20021977 A CZ 20021977A CZ 20021977 A CZ20021977 A CZ 20021977A CZ 303421 B6 CZ303421 B6 CZ 303421B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cooch
- tbdps
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 126
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 188
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 6
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 108
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 23
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 23
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- -1 (1R, 3S, 5S) -3-acetoxy-5-benzyloxy- cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound 0.000 description 14
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOEFWOBLOGZQIQ-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl morpholine-4-carbodithioate Chemical compound C1COCCN1C(=S)SN1CCOCC1 HOEFWOBLOGZQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N methyl (1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)C[C@@H](OC(C)=O)C1 JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N methyl (1s,3s,5s)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 1
- AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-dihydro-2h-chromene;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2OC(Cl)CCC2=C1 AHIGMTHEFHHTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- JYCZPQREDSVLTG-PMPSAXMXSA-N CC(=O)O[C@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OC Chemical compound CC(=O)O[C@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OC JYCZPQREDSVLTG-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 1
- JWVUIKXKNJEOID-HLTSFMKQSA-N CC(=O)O[C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)OC Chemical compound CC(=O)O[C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)OC JWVUIKXKNJEOID-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N Pyrocatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZBAAMICXPFBE-QDPPLXMDSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2,5-dimethylcyclohexyl] acetate Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYZBAAMICXPFBE-QDPPLXMDSA-N 0.000 description 1
- WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-ethyl-5-methylcyclohexyl] acetate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N [(1r,3r,5r)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N 0.000 description 1
- CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N [(1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJRODDSOMWBH-RDBSUJKOSA-N methyl (1R,3S,5S)-3-hydroxy-5-phenylmethoxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)OCC2=CC=CC=C2)O BNEJRODDSOMWBH-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H]1OC(C)=O FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N methyl (1r,3r,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N 0.000 description 1
- OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- AVFDPXOAVOGRBT-KWCYVHTRSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-bromophenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AVFDPXOAVOGRBT-KWCYVHTRSA-N 0.000 description 1
- IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](CC)[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N 0.000 description 1
- KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N 0.000 description 1
- PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N 0.000 description 1
- BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@H]1C BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-hydroxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N 0.000 description 1
- PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N 0.000 description 1
- HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N methyl (1s,3s,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N methyl (1s,5s)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)CC=C(C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- YVVWRFQRKJIERW-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(C)C(O)=C1 YVVWRFQRKJIERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGQLPPDSGMVKO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-3,5-dihydroxybenzoate Chemical compound CCC1=C(O)C=C(C(=O)OC)C=C1O JQGQLPPDSGMVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy prekurzoru A-kruhu vitaminu D obecného vzorce I, ve kterém A, R, R.sub.1.n. a R.sub.2.n. mají radu specifických významu definovaných v popisné cásti zahrnující enzymatickou asymetrizaci derivátu 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny pomocí lipázy ve vinylalkanoátu nebo anhydridu kyseliny, a rovnež meziprodukty - deriváty cyklohexanu, tohoto postupu prípravy uvedených sloucenin.
Description
Prekurzory vitaminu D, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto způsobu
Oblast techniky 5
Vynález se týká prekurzorů, které je možno efektivním způsobem použít pro syntézu analogů 19-nor-vitaminu D a rovněž tak postupu přípravy těchto prekurzorů a meziproduktů tohoto postupu sloužících k přípravě těchto látek. Konkrétně je možno uvést, že se vynález týká prekurzorů A-kruhu uvedených analogů vitaminu D, přičemž tento A-kruh je reprezentován následující strukturou:
(viz například publikace Mazur a kol., Tetrahedron Letters 1995, 2987).
Dosavadní stav techniky
Syntéza bicyklo[3.1.0]hexanových derivátů, jako i9-nor-A-kruh prekurzorů byla vyvinuta za použití (-)-chinové kyseliny nebo cyklohexan triolu metodou podle Vanderwalle a kol. (viz. Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302), přičemž tato metoda je založena na homoallyl20 alkohol. Potenciál k provedení tohoto přesmyku byl v přírodním vitaminu D prvně zjištěn Mazurem a kol. (viz. citace). Rovněž byla v dosavadním stavu techniky publikována alternativní metoda této syntézy z 2,4-pentan-dionu (viz. 5. Z. Zhou, S. Anně, M. Vanderwalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42), 7637-7640. Pro tuto přípravu byl rovněž použit 3-cyklopentenol (viz. Yong., M. Vanderwalle, Synlett, 1996, 9, 911-912).
Ovšem tyto výše uvedené metody mají následující nevýhody:
- Příprava (-)-chinové kyseliny zahrnuje radikální desoxygenaci, kterou je velice obtížné kontrolovat ve velkém měřítku, přičemž vyžaduje použití toxického tributyIcínhydridu,
- Postup prováděný za použití cylohexan triolu se provádí pomocí velkého počtu stupňů (celkem 12) a vyžaduje enzymatické reakce,
- Výchozí látka, 3-cyklopentenol, není běžně komerčně na trhu k dispozici. Proto je nutno ji připravovat z cyklopentadienu hydroborací, která probíhá s malým výtěžkem (30%). Kromě toho cyklopropanace a zavedení formylové skupiny je velice obtížné.
- Syntéza, při které se vychází z 2,4-pentandionu (postup zahrnuje 10 stupňů) je nevýhodná z důvodu nízkých dosahovaných výtěžků v prvním stupni, kdy se připravuje meziprodukt bis epoxidu. Kromě toho je třeba uvést, že vzhledem k nízké molekulové hmotnosti těchto meziproduktů jsou tyto meziprodukty spíše těkavé a obtížně se čistí ve velkém provozním měřítku.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nyní zjištěno, že širokou řadu 19-nor-A-kruh prekurzorů je možno připravit tak, že se vychází z derivátů 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny nebo jejich
4-alkyl substituovaných homologů. Tyto prekurzory je možno získat ve velkém provozním měřítku metodou, která je mnohem účinnější než jsou až dosud používané metody.
71^
Podle prvního aspektu se tedy předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
4a
(I) ve kterém:
A znamená skupinu -CH2OH, -CH2-OCOR', -C()R. -CSR nebo ethynylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Rj znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)n-OP,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -OP,
R' znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku v alkylové části,
P znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, ve které je fenyl popřípadě substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou, aIkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, skupinu -Si(R3)3, ve které zbytek R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo feny lovou skupinu, mono- nebo di-alkoxyalkýlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, tetrahydrofurany lovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, n je 0, 1,2, 3 nebo 4, ve výhodném provedení 0 nebo 1, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se provede (i) reakce sloučeniny obecného vzorce 1
HO
A
R
OH (1) ve kterém:
-2CZ 303421 B6
A znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-částu ve výhodném provedení methoxykarbonylovou skupinu, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s lipázou ve vinyialkanoátu nebo anhydridu kyseliny, (ii) potom následuje převedení získané výsledné sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 2':
io ve kterých Z znamená al kýlovou skupinu, jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I.
Jak je zobrazeno v následujícím reakčním schématu 1, výchozí látka pro přípravu prekurzorů sA-kruhem se získá hydrogenací methylesteru kyseliny 3,5-dihydroxybenzoové nebo jejího esteru nebo jejich 4—alky 1 substituovaných homologů, přičemž je možno použít modifikovaného postupu popsaného v publikaci P. WangaJ. Adams, J. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305.
První stupeň zahrnuje enzymaticky katalyzovanou asymetrizací 1-alkoxy (nebo dialkylamino)20 karbony 1-3,5-dihydroxy-cyklohexanu nebo jeho 4-alkyl-substituovaného homologů v rozpouštědle, jako je například vinylalkanoát, například vinylacetát, vinylpropionát nebo vinylmáselnan, nebo anhydrid kyseliny, například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové nebo anhydrid kyseliny máselné, a použití lípázy, jako například SAM II (lipáza zPseudomonas fluorescens), CCL (lipáza z Candida cylindracea), PPL (lipáza ze slinivky prasete), PSL (lipáza z Pseudomonas cepacia), GCL (lipáza z Gotrichum candidum), přičemž postup se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 10 do 40 °C, ve výhodném provedení při teplotě 20 °C, v intervalu 6 až 72 hodin, a tímto způsobem se získá odpovídající alkyl (nebo dialkyl) (1S,3S,5R)-3-alkylkarbonyloxy-5-hydroxy nebo (lS,3S,4R,5R)-4-alkyl-3-alkylkarbonyloxy-5hydroxy-cyklohexankarboxylát (nebo karboxamid) obecného vzorce 2 nebo odpovídající alkyl (nebo dialkyl (lS,3S,5R)-5-aIkylkarbonyloxy-3-hydroxy nebo (lS,3S,4R,5R)-5-alkyIkarbonyloxy-3-hydroxycykIohexankarboxylát (nebo karboxamid) obecného vzorce 2'.
Rovněž je možno provést asymetrizaci pomocí enantioselektivní enzymem katalyzované hydrolýzy diesterů obecného vzorce 3 za použití vhodného enzymu, přičemž se získají sloučeniny stejné skupiny.
Na dále zobrazených reakčních schématech 2 a 3 je ilustrován postup syntézy všech diastereoizomerů obecného vzorce I, ve kterém Rt znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu OP, přičemž se vychází ze sloučenin obecných vzorců 2 a 2'.
Z ilustrovaných postupů na těchto reakčních schématech je patrné, že konverze sloučenin obecného vzorce 2 nebo 2' na sloučeniny obecného vzorce I se provádí pomocí jednoho nebo několika v dalším textu popsaných stupňů, které je možno provést částečně nebo úplně ve změněném pořadí, což záleží na požadovaném eventuálním diastereomeru:
(1) chránění hydroxyskupin (například, P = TBDMS, TBDPS), (2) saponifikace esteru, (3) inverze 3- nebo 5-hydroxy skupiny, (4) tvorba odštěp itelné skupiny (například L = OTos, Obros, OMs), (5) uzavření řetězce za použití báze na požadovaný bicyklo[3.1 .Ojhexan, (6) převedení karboalkoxy nebo karbamoylové funkční skupiny A na požadovaný substituent A.
Stupně (2) a (4) jsou běžně známými reakcemi, kteréjsou odborníkům pracujícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky dobře známy. Stupeň (1) se provede podle publikace J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 nebo Protective groups in Organic Synthesis, T. řf. Greene, John Wiley Sons, New York. Stupeň (3) je možno provést podle publikace Synthesis 1981, 1, nebo dvoustupňovým pochodem (eliminace, hydroborace). Stupeň (5) je možno provést postupem podle publikace Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302. Stupeň (6) se provede postupem podle publikace J. Gen. Chem. USSR 1964, 34, 1021.
Na reakčním schématu 2 je detailně ilustrován postup syntézy všech diastereoizomerů s 3aS-konfigurací (α-orientovaný cyklopropylový kruh).
Na reakčním schématu 3 je detailně ilustrován postup syntézy všech diastereomerů s 3aR-konfigurací (β-orientovaný cyklopropylový kruh).
Z reakčního schématu zobrazeného na reakčním schématu 4 je zřejmé, že 3a-hydroxymethyl substituované bicyklo[3.3.1]hexanové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená atom vodíku a A znamená skupinu CH2OH, představují rovněž vhodné látky pro syntézu prekurzorů s A-kruhem pro přípravu analogů vitaminu D modifikovaných na C-l. Tato možnost je například ilustrována na postupu, při kterém se vychází ze sloučeniny obecného vzore I.a (R znamená atom vodíku, P znamená TBDPS, A znamená skupinu CH2OH) a postup probíhá přes keton obecného vzorce 4.2 jako klíčový meziprodukt. Za pomoci Grignardovy reakce (například Rj je Me nebo Et) se připraví diastereoselektivním způsobem terciární alkohol obecného vzorce I.i, přičemž se současně odstraní chránící esterová funkce. Na druhé straně se methylenací připraví ze sloučeniny obecného vzorce 4.2 sloučenina obecného vzorce 4.3. Nejlepších výsledků (výtěžek 68 %) se dosáhne při provedení Lombardova postupu (viz publikace Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293). Alternativním způsobem se Wittgovou reakcí nebo Tebbeho reakcí (viz. publikace J. Org. Chem., 1985, 50, 1212} dosáhne výtěžků 39 %, resp. 54 %.
Dihydroxylací sloučeniny obecného vzorce 4.3 se získá očekávaný diol obecného vzorce I.m. jako hlavní produkt vedle epimeru 4.4 (neznázoměn, poměr 85:15). Na druhé straně hydroborací sloučeniny 4.3 se získají 2R- a 2S-hydroxymethylová sloučenina v poměru 75:25 (výtěžek 73 %). Tyto epimerní alkoholy se oddělí, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I.j a I.k po TBDPS tvorbě etheru (81 %) a následné hydrolýze esteru (81 %). Přídavek vody zprostředkovaný octanem rtuti ke sloučenině obecného vzorce 4.3 vede k získání terciárního alkoholu I.i v poměru 75:25.
Tento nový postup přípravy 19-nor-A-kruh prekurzorů, při kterém se vychází z derivátů 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, je kratší než až dosud známé a používané metody. Praktický význam výše uvedené metody spočívá hlavně v tom, že většina meziproduktů jsou krystalické látky a je možno je tudíž čistit krystalizací, která se snadněji provádí ve velkém provozním měřítku než tradiční čistící chromatografické postupy na silikagelu, přičemž je garantován vysoký stupeň enantiomerní čistoty.
-4CZ 303421 B6
Reakční schéma
L10
2.11
2.12
l.a
OP
OP
P-TEDMS.TEOPS
L=CTas,OBrcs
A
A
-6CZ 303421 B6
Reakční schéma 3
ί.-ΟΤοε,ΟΒΓοε, OMs P=TBDMS,TBDPS
Reakční schéma 4
OP
l.a
l.k
Všechny takto připravené sloučeniny obecného vzorce I jsou nové, s výjimkou konfigurace 2S, 3aS, 4aS, kde A znamená formylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethynylovou skupi5 nu nebo methoxykarbonylovou skupinu, ethynylovou skupinu nebo methoxy kar bony lovou skupinu, R a R2 znamenají oba atom vodíku a Ri představuje skupinu -OS 1^3)3.
Tyto nové sloučeniny představují tedy další aspekt předmětného vynálezu.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu je možno zařadit takové látky, ve kterých:
A znamená skupinu -CH2OH, CH2-OCOR', -COR nebo ethynylovou skupinu,
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)n-OP
R' znamená fenylovou skupinu,
R znamená atom vodíku,
P znamená atom vodíku nebo skupinu —Si(R3)3, a n je 0 nebo 1.
-8CZ 303421 B6
Tyto sloučeniny obecného vzorce I je možno použít pro syntézu vitaminu D (19-nor, la, 25(OH)2-D3), přičemž se použije například následujícího reakční ho schématu, podrobně popsaného v publikaci Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42): 7637-7640:
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce 2 a 2':
ve kterých:
ío A je (Ci^CJalkoxy karbony 1 nebo di(Ci-C3)alkylaminokarbonyl; R je vodík nebo (C]-C6)alkyl;
Z je alkyl, stejně jako sloučeniny obecného vzorce 1:
A
ve kterém:
A je (C]-C6)alkoxykarbonyl nebo di(C]-C3)alkylaminokarbonyl;
R je vodík nebo (Ci-C6)alkyl.
V popisu předmětného vynálezu a v patentových nárocích termín „alkylová skupina obsahující io 1 až 3 atomy uhlíku“, „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ nebo „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ znamená, že se jedná o přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 3 (resp. 4 nebo 6) atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, tero-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina.
Termínem „alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ nebo „alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ znamená, že se jedná o skupinu OR, resp. SR, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak byla definována výše.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v následujícím blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Postup přípravy meziproduktů obecného vzorce 1.
(a) cis,cis~3,5—dihydroxy-l-(methoxykarbonyl)cyklohexan: l.A (R = H, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny 3,5-dihydroxybenzoové hydrogenován v MeOH za podobných podmínek jako je popsáno v publikaci Peng Wang a Julian Adams, J. Am. Chem. Soc., 194, 116, 3296-3305 pro hydrogenací 3.5 d i hydroxy benzoové kyseliny.
Do autoklávu (o objemu 1 litru) byl přidán methyl 3,5 -dihvdroxybenzoát (57,6 gramů,
0,629 mol, 97%), 5% Rh/Al2O3 (5,76 gramu) v MeOH (400 mililitrů) obsahující 0,1% AcOH.
Obsah autoklávu byl potom zpracován dvakrát vodíkem (od 13,0 MPa do 4,0 MPa). Tlak vodíku dosáhl 13,0 MPa a teplota stoupla na 80 až 85 °C. V procesu, kdy teplota stoupala, tlak vodíku klesal. V okamžiku, kdy tlak v autoklávu poklesl na 9,0 MPa, byl tlak vodíku opět přiveden na 13,0 MPa. Tato hydrogenace byla prováděna po dobu 12 hodin při teplotě pohybující se vroz40 mezí od 80 do 85 °C a tlak 13,0 MPa, načež potom byla teplota zvýšena na 150 °C a odpovídající tlak dosáhl hodnoty asi 15,5 MPa. Tato reakce pokračovala po dobu 36 hodin. Použitý katalyzátor byl odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl vykrystalován ze směsi EtOAc/isooktan, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina 1 .A.
Výtěžek: 31,1 gramu (50 %).
Teplota tání: 135,9 °C
- 10CZ 303421 B6
UV (EtOH): 211,4 nm (e = 90,9);
IR(KBr): 3284, 1734, 1259, 1015 cm’1;
1 H-NMR (DMSO-dé): 5
1,13 (3H, m), 2,06 (3H, m), 2,30 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,70 (2H, d) ppm.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, s tím rozdílem, že se nahradí methyl-3,5-dihydroxybenzoát:
* methyl—3,5-dihydroxy—4—methylbenzoátem nebo * methyl-3,5-dihydroxy-4-ethylbenzoátem, byly získány následující sloučeniny:
* methyl-ail-cis-3,5-dihydroxy-4-methyl-cyklohexankarboxylát:
l.B(R = Me, A = COOCH3)
Teplota tání: 123 °C;
'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ
3,698 (2H, dt, J = 4,0, 12,0 Hz), 3,666 (3H, s),
2,40 (2H, tt, J = 4,0, 13,0 Hz),
2,23 (1H, m), (2H, dt, J = 4,0, 13,0 Hz),
1,54 (2H, q, J = 13,0 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7,08 Hz) ppm, * a methyl-all-cis-4-ethyl-3,5-dihydroxy-cyklohexankarboxy1át:
1. C (R = Et, A = COOCH3)
Teplota tání: 94 až 96 °C;
'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ
3,72 (2H, dt, J = 10,9, 4,1 Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (1H, m),
1,86(1H, bs), 1,79(2H, dt, J = 12,8,4,1 Hz),
1,59 (2H, d, J - 9,0 Hz), 1,46 (2H, m),
1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm.
Postup přípravy meziproduktů obecného vzorce 2 a 2' (viz reakční schéma 1) (I) Enzymatická esterifikace diolů obecného vzorce I, (Ia) methyl-( 1 S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát:
2. A (R = H, Z = Me, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl použit methyl-c/s,c/5-3,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylát obecného vzorce l.A (R = H, A = COOCH3) (v množství 15,2 gramu, 87 mmol) a lipáza ze slinivky vepře (PPL -16,8 U/mg, 9,12 gramu), které byly umístěny do nádoby s kulatým dnem, přičemž potom následoval přídavek vinylacetátu (450 mililitrů) při teplotě místnosti. Tato nádoba byla potom čištěna dusíkem. Suspenze byla promíchávána za tmy po dobu 22 hodin, načež byla zfiltrován a přes vrstvu celitu za účelem odstranění lipázy. Filtrát byl zkoncentrován odpařením. Zbytek byl oddělen filtrací přes vrstvu silikagelu (70-200 mesh, 45 gramů). Po eluování toluenem (210 mililitrů) následovalo použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 75/25 (obj./obj., 210 mililitrů), potom v poměru 50/50 (obj./obj,, 210 mililitrů) a nakonec ethylacetátu (240 mililitrů), přičemž po zkoncentrování byla získána požadovaná sloučenina obecného vzorce 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek 22,3 gramu (kvantitativní).
IR (film): 3447, 1734, 1243 cm \ 'H-NMR (CDCh): δ
1,4 (3H, m), 2,1 (3H, s), 2,3 (5H, m), 3,7 (3H, s), 3,75 (IH, m), 4,7 (IH, m) ppm;
[ct]D 25:+22,4 (c=l,25, CHCI3).
(Ib) methyl-(l R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methylcyklohexankarboxylát: 2'.B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) a methyl-( 1 R,3S,4S,5R.)-5-acetoxy-3-hydroxy—4-ethylcyklohexankarboxylát: 2'.C (R - Et, Z = Me, A = COOCH3)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (la) bylo postupováno i v tomto případě, všem PPL byl nahražen SAM II, PSL nebo CCL, přičemž jako výchozích látek bylo použito:
* methyl-all—cis-3,5—dihydroxy-4-methyl-cyklohexankarboxylátu: l.B (R = Me, A = COOCH3) * a methyl-all-c i s-di hydroxy—4—ethvl-3,5—cyklohexankarboxylátu: 1 .C (R = Et, A = COOCH3), a tímto postupem byly připraveny následující sloučeniny:
* methyl—(I R,3S.4S,5R)—5-acetoxy-3-hydroxy-A-methylcyklohexan-karboxylát: 2'.B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3):
IR (film): 3434, 1731, 1439, 1243, 1027 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ
4.84 (IH, dt, J = 4,3, 4,3 Hz); 3,82 (IH, m), 3,69 (3H, s); 2,45 (IH, m), 2,32 (IH, d, J =6,4 Hz), 2,05 (3H, s), 1,92 (2H, dt, J = 4,0, 4,0 Hz), 1,77 (3H, m), 0,96 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm;
MS (m/z): 231 (M+, 1), 213, 199, 186, 170, 152, 127, 111, 83, 87, 67, 43 (základní pík);
[a]D 25: -22,7 (c = 0,38, CHCI3), * a methyl-{lR,3S,4S,5R)-5-acetoxy—4—ethyl -3-hydroxycyklohexan-karboxylát:
2'.C (R = Et, Z = Me, A = COOCH3):
IR (film): 3421,2958,2360, 1733, 1239, 1027, 739 cm1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
4,98 (IH, t, J = 4,1 Hz), 3,87 (IH, m), 3,69 (3H, s), 2,60 (IH, bs), 2,16 (2H, m), 2,02 (3H, s),
1.84 (2H, m), 1,72 (1H, bs), 1,59 (2H, m), 1,47 (1H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm;
MS (m/z): 245 (M++ 1), 233,206, 184, 166, 141, 125, 111,95, 87, 57, 43 (základní pík).
[a]D 25: -50,2 (c - 1,08, CHC13).
(II) Enzymatická saponifikace diesterů obecného vzorce 3 (Ila)
Methyl-(1 S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylát: 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3)
- 12CZ 303421 B6
Podle tohoto postupu bylo k roztoku zneso-diacetátu obecného vzorce 3.A (R = H, A = COOCH3) (v množství 92,1 miligramu, 0,36 mmol) ve 3,0 mililitrech CH3CN přidáno 27,0 mililitrů pufru o pH = 7,0, přičemž potom následoval přídavek SAM II (13,8 miligramů, 46,8 U/mg). Takto připravená výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti, přičemž hodnota pH byla udržována na 7,0 odměřovaným přídavkem 1,OM roztoku hydroxidu sodného. Reakce byla monitorována TLC analýzami (chromatografie v tenké vrstvě). Reakce byla zakončena přídavkem chloridu sodného až k nasycení tohoto reakčního roztoku. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována AcOEt (tři podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (tři podíly po 10 mililitrech), usušen síranem horečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn HPLC—metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi isookanu a EtOAc (v poměru 6:4), a tímto shora uvedeným postupem byl získán monoacetát obecného vzorce 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 30,1 miligramu (38,9 %).
(Hb)
Methyl-(lS,3R,4R,5S)-3“butanoyloxy-5-hydroxy-4—methylcyklohexan-karboxylát: 2.B (R = Me, Z = n-C3H7, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku sloučeniny obecného vzorce 1 .B (R = Me, A = COOCH3) (v množství 0,2 gramu, 1,10 mmol) ve 2 mililitrech dichlormethanu CH2C12, přičemž k tomuto roztoku byl přidán anhydrid kyseliny máselné (538 μΐ, 3,29 mmol) při teplotě místnosti, přičemž následoval přídavek roztoku TMSo Tf (trimethylsilyltriflát) (25 μΐ, 1M). Takto připravená směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež bylo přidáno
2,5 mililitru MeOH a tato směs byla potom promíchávána po dobu dalších 2 hodin, načež byl prudce přidán 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tento reakční roztok byl potom promyt solankou (tři podíly po 20 mililitrech), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi izooktanu a AcOEt (v poměru 9 : 1) a tímto způsobem byl získán dímáselnan obecného vzorce 3.B (R = Me, Z = n-C3H7, A = COOCH3) (v množství 3,9 gramu, výtěžek 98,8 %) ve formě bezbarvého oleje. K roztoku tohoto meso—diesteru (110 miligramů, 0,34 mmolu) ve 2,0 mililitrech CH3CN bylo přidáno 22,0 mililitrů pufru (pH = 7,0), načež následoval přídavek SAM II (37 miligramů, 46,8 U/mg). Takto připravená výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti, přičemž pH bylo udržováno na hodnotě 7,0 odměřovaným přídavkem l,0M roztoku hydroxidu sodného. Reakce byla monitorována TLCanalýzami. Tato reakce byla zakončena přídavkem chloridu sodného k tomuto reakční mu roztoku. Takt o získaná reakční směs byla potom extrahována EtOAc (tri podíly po 50 mililitrech), usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií), přičemž jako elučního činidla bylo použito isooktanu a EtAOc (v poměru 7 : 3) a tímto způsobem byl připraven monomáselnan obecného vzorce 2.B (R = Me, Z = n~C3H7, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 78 miligramů (90 %).
IR (film): 3495,2964, 2878, 1731, 1438, 1281, 1183,990 cm’1;
'H-NMR (CDC13): δ
4,83 (1H, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,9 Hz), 1,91 (2H, m), 1,82 - 1,62 (5H, m), 0,95 (ÓH, m).
[ct]D 25:+16,2 (c - 2,09, CHC13).
MS: 259 (M++ 1), 227,214, 187, 170, 152, 127, 1 11,93, 71,43.
(Hc)
Methyl-(lS,3R,4R,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy—4-methyl cyklohexan-karboxylát: 2.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3)
Při tomto postupu se vycházelo z we.so—diacetátu obecného vzorce 3.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) a postupovalo se stejným způsobem jako v části (Ila). [a]D 25: +20 (c = 2,9, CHC13). (lid)
Methyl-(1 R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methyl-cyklohexan-karboxylát: 2'.B (R = Me, ío Z = Me, A = COOCH3)
Při tomto postupu se vycházelo z weso-diacetátu obecného vzorce 3.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) a postupovalo se stejným způsobem jako v části (Ha), přičemž bylo použito PPL jako lipázy.
[a]D 25: -19,5 (c = 2,88, CHCl·,).
Příklad 1 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.L0]hexan: I.b.l (A = COOCH3, R = Η, P = TBDMS) (a)
Methyl-(lR,3S,5R)-3-acetoxy-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 2.4.a (R = H, L = OTos, A - COOCH3).
Podle tohoto postupu byl p-toluensulfonylchlorid (v množství 13,3 gramu, 70 mmol) přidán do roztoku methylesteru kyseliny (1 S.3S,5R)-3-acetoxy -5 hydroxy-cyklohexankarboxylové obec30 ného vzorce 2.A (R - H, Z = Me, A = COOCH3) (10,1 gramu, 43,7 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,1 gramu) ve směsi tríethylaminu (50 mililitrů) a methylenchloridu (10 mililitrů) při teplotě 0 °C. Tento roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla zakončena přídavkem vody (300 mililitrů) a tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta vodou, usuše35 na síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Surový produkt byl potom vykrystalován z EtOH, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina obecného vzorce 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 13,2 gramu (81,6 %).
Teplota tání: 83,1 °C
IR(KBr): 1734, 1175 cm’1;
1 H-NMR (CDCI3): δ
1,5 (3H, m), 2,0 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,68 (1H, m), 7,35 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,8 (2H, d, J ~ 8,5 Hz) ppm.
(b)
Methyl-(1 R,3S,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 2.5. a (R = H, L= OTos, A-COOCIL).
Při provádění tohoto postupu byl k suspenzi obsahující sloučeninu obecného vzorce 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 23,35 gramu, 63 mmol) v MeOH přidán uhličitan draselný (4,36 gramu, 31 mmol). Tato suspenze byla potom promíchávána po dobu 30 minut, načež byla
- 14 CZ 303421 B6 nalita do vody (1,5 litru). Vznikla sraženina byla odfiltrována a usušena, čímž byla získána sloučenina vzorce 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 18,5 gramu (89 %).
Teplota tání: 98,4 °C
UV (EtOH): 225 nm (e = 11935);
IR(KBr): 3447, 1719, 1176 cm’1;
'h-nmr (CDCI3): δ
1,52 (4H, m), 2,25 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,42 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,8 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
[a]D 25: -19 (c = 1,00, EtOH).
(c)
Methyl-(lR,3R,5R)-3-benzoyloxy-5-tosyloxy-cykIohexan-karboxylát: 2.6.a (R = H, L =
OTos, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 18,35 gramu, 56 mmol), tri feny lfosfin (18,4 gramu, 70 mmol) a kyselinu benzoovou (8,53 gramu, 70 mmol) v toluenu (180 mililitrů) a THF (70 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo při teplotě 0 °C přidán diethylazodikarboxylát (11 mililitrů 70 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přičemž po přídavku heptanu (735 mililitrů) byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován. V dalším byl k tomuto surovému produktu přidán toluen a získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu (30 - 70 mesh). Eluováním toluenem a potom směsí obsahující toluen a methylenchlorid byl po zkoncentrování získán zbytek, který byl potom překrystalován z EtOH a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 19,77 gramu (82 %).
Teplota tání; 76,2 °C
UV (EtOH): 227 nm (e = 20840);
IR(KBr): 1709, 1177 cm’1;
1 H-NMR (CDCb): δ
1,7 (3H, m), 2,14 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,18 (3H, s), 4,75 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,2 (2H, d, J= 11,4 Hz), 7,5 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,6 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 11,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
[a]D 25:-65,8 (c = 0,98, EtOH).
(d)
Methyl-(1 R,3R,5R)-3-hydroxy-5-tosyIoxy-cyklohexan-karboxylát: 2.7. a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu byl do suspenze obsahující sloučeninu vzorce 2.6.a (R= H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 19,77 gramu, 47 mmol) v MeOH (260 mililitrů) přidán uhličitan draselný (3,6 g, 22,9 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, načež byla nalita do vody (1 litr). Vodná vrstva byla potom extrahována diisopropyloxidem, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována, čímž byla získána sloučenina vzorce 2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) ve formě oleje.
Výtěžek: 17,45 (kvantitativní).
UV (EtOH): 224 nm (e = 12262);
IR (KBr): 3525, 1731, 1174 cm’1;
'H-NMR (CDC13): δ
1,67 (3H, m), 2,1 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,3 (1H, S), 4,82 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
(a]D 25 : -36,7 (c = 1,06, CHCI3).
10
Methyl-( 1 R,3R,5R)-3-1—butyldimethyl sily loxy—5-tosyloxy-cyklohexan—karboxylát: 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 2.7.a (R = H, L = OTos, 15 A = COOCH3) (v množství 17,45 gramu, 46 mmol) a imidazol (3,9 gramu, 57 mmol) v suchém dimethylformamidu (80 mililitrů) přidán t-butyIdimethylsilylchlorid (8,5 gramu, 57 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, načež byla nalita do vody a extrahována toluenem. Organická vrstva byla potom promyta vodou a potom zkoncentrována. Surový produkt vy kry stal oval z heptanu, přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce 2.8,a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek: 13,94 gramu (69 %).
Teplota tání: 68,2 °C UV (EtOH): 225 nm (e = 12390);
IR (KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm’1;
'H-NMR (CDC13): δ
0,02 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,55 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,8 (1H, m),
3,67 (3H, s), 4,2 (1H, bs), 4,7 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,8 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm; [a]D 25 :-41,6 (c = l,00, EtOH).
(f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.b.l (R = H, 35 P - TBDMS, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 2.8.a (R = H. L - OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 378,5 gramu, což je 856 mmol) vtbutanolu při teplotě 64 °C pomalu přidáván během intervalu 1 hodiny 1M roztok t-butylátu draselného vt-butanolu (1,02 litru). Pět minut po zakončení tohoto přídavku byla získaná suspenze ochlazena na teplotu 30 °C, načež byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (3 litry). Po 10 minutách byla vodná fáze extrahována diisopropyloxidem. Organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Získaný zbytek byl zpracován mžikovou chromatografie kou metodou na silikagelu směsí heptanu a ethyl45 acetátu, která byla použita jako e luč ní rozpouštědlo, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 211,3 gramu (91,3 %).
Eb760: 135 °C
UV (EtOH): 201 nm (e = 742);
IR (film): 1726 m1, 1458 cm1, 1437 cm1; 1254 cm ',837 cm
-16CZ 303421 B6 1 H-NMR (CDC13): δ
0,01 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,28 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m) ppm;
[a]D 25;^43 (c= 1,04, EtOH).
Příklad 2 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicykÍo[3.1.0]hexan: I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A - CH2OH)
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující (2S,3aS,4aS)-t-butyldimethylsilyloxy-3akarbomethoxy-bicyklo[3.1.0]hexan, sloučenina vzorce I.b.l (R = Η, P - TBDMS, A = COCH3) (v množství 207,5 gramu, což je 768 mmol) v toluenu (2,1 litru), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě -70 °C přidán 1,5M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,25 litru) během intervalu 1,5 hodiny. Po dokončení tohoto přídavku byl pomalu opatrným způsobem přidán nasycený roztok vínanu draselno-sodného, načež byla teplota ponechána stoupnout na 0 °C. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 2 hodin byla tato reakční směs extrahována toluenem, organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina I.b.2. ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 142,9 gramu (88 %).
IR (KBr): 3355, 1471, 1255,835,774 cm’1;
1 H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,32 (1H, m), 0,5 (1H, m), 0,83 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,87 (5H, m), 3,54 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm.
Příklad 3 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.b-3 (R = H, P= TBDMS, A - CHO)
Podle tohoto postupu byl ke sloučenině vzorce I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) (v množství 69,6 gramu, 287 mmol) v methylenchloridu (700 mililitrů), při teplotě místnosti přidán pyridiniumchlorchroman (v množství 68 gramů, 315 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána intenzivně po dobu 1 hodiny. Teplota byla upravena na 35 °C, přičemž potom byla ponechána klesnout na 25 °C. Tato získaná suspenze byla zfiltrována před vrstvu celitu a promyta methylenchloridem a diisopropyloxidem. Organická vrstva byla potom promyta postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou na pH 6 až 7. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem horečnatým, zfiltrován a zkoncentrován. Takto získaný zbytek (66,8 gramu) byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na florisilu, přičemž jako eluěního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 95/5 (obj./obj.), přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina vzorce I.b.3. (R = Η, P = TBDMS, A = CH O) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 50,33 gramu (73 %).
UV (EtOH): 204 nm (e = 6292);
IR (KBr): 1726, 1253, 1119, 838 cm *;
‘H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,3 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3H, m), 4 (1H, m), 8,9 (1H, s) ppm;
[a]D 25: = -49,4 (c = 1,06, EtOH).
Příklad 4 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-ketbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.l (R = Η, A = COOCH3, P = TBDSM) (a)
Methyl-(lR,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.9.a (R = H, A = COOCH3).
Při provádění tohoto postupu se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.6.a (R = H, L - OTos, A = COOH3), přičemž byl použit methylester kyseliny (lS,3S,5R)-3acetoxy-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylové vzorce 2.A (R = H, A = COOCH3) (v množství 25 gramů, 111,3 mmol), který byl převeden na methylester kyseliny (1 R,3S,5S)-3-acetoxy-5benzyloxy-cyklohexankarboxylové, což je sloučenina vzorce 3.9.a (R = H, A = COOCH3).
Výtěžek: 32,4 gramu (91 %).
'H-NMR (CDCh): δ
1,68 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,34 (3H, m), 2,92 (IH, m), 3,70 (3H, s), 5,18 (IH, m), 5,55 (IH, m), 7,50 (3H, m), 8,05 (2H, m) ppm;
[a]n2S: = +42,3 (c = 0,82, CHCI,).
<b)
Methyl-(lR,3S,5S)-5-benzyloxy-3-hydroxy-cyklohexan-karboxylát:
3.10.a (R = H, A = COOCH3)
Podle tohoto způsobu byl použit methylester kyseliny (1 R,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxycyklohexankarboxylové, což je sloučenina vzorce 3.9.a (R = H, A = COOCH3) (v množství 32,4 gramu, 151,9 mmol), který byl saponifikován stejným způsobem jako to bylo uvedeno v případě sloučeniny vzorce 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu), a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina vzorce 3.10.a (R = H, A = COOCH3).
Výtěžek: 22,38 gramu (79,5 %).
‘H-NMR (CDC13): δ
1,63 (4H, m), 1,92 (IH, s), 2,3 (2H, m), 2,86 (IH, m), 3,7 (3H, s), 4,1 (IH, m), 5,53 (IH, m), 7,5 (3H, m), 8,0 (2H, m) ppm;
[a]u 25 :-13,5 (c = 1,43, CHCI,).
(c)
Methyl—(1 R,3S,5S)-5-benzyloxy-3-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 3.11 .a (R = H, t - OTos, A - COOCHs)
Podle tohoto postupu byla alkoholová sloučenina vzorce 3.10.a (R = H, A - COOCH3) (v množství 25,2 gramu, což je 90,88 mmol) tosylována stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Po přečištění mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito heptanu a ethylacetátu v poměru 7/3) a krystalizaci ze směsi heptanu a EtOH byla získána požadovaná titulní sloučenina vzorce 3.11 .a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
- 18CZ 303421 B6
Výtěžek: 39,75 gramu (kvantitativní).
Teplota tání: 128,4 °C
IR(KBr): 2950, 1715, 1175, 939 cm1;
‘H-NMR (CDCh): 8
1,7 (3H, m), 2,18 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,5 (1H, m ), 2,85 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,76 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,19 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,58 (1H, m), 7,77 (2H, d), 7,96 (2H, d) ppm;
[ct]D 25: +69 (c= 1,014, CHC13).
(d)
Methyl-(lS,3S,5S)-5-hydroxy-3-tosyloxy-cykIohexankarboxylát: 3.12.a (R = H, L = OTos, A - COOCH3)
Při tomto postupu bylo použito jako výchozí látky sloučeniny vzorce 3.1 l.a (R = H, L = OTos, A= COOCH3) (v množství 38,25 gramu, což je 88,4 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.7.a (R - H, L = OTos, A = COOCH3) a tímto způsobem byl připraven požadovaný methylester kyseliny (lS,3S,5S)-5-hydroxy-3-tosyloxycyklohexankarboxylové vzorce 3.12.a (R = H, L - OTos, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 29,25 gramu (kvantitativní).
‘H-NMR (CDCI3): 8
1,6 (4H, m), 2,08 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,3 (IH, m), 4,82 (2H, m), 7,36 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm.
(e)
Methyl-(lS,3S,5S)-5-t-butyIdimethylsilyloxy-3-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.13.a(R H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Při tomto postupu bylo použito jako výchozí látky sloučeniny vzorce 3,12.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 29,2 gramu, což je 89,07 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Přečištěním získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 8/2) byla připravena požadovaná sloučenina vzorce 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A - COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 34,8 gramu (88 %).
IR (film): 2953,2855, 1725, 1278, 1177, 949 cm’1;
'H-NMR (CDCI3): δ (6H, d), 0,85 (9H, s), 1,55 (3H, m), 1,88 (2H, m), 2,38 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 7,8 (2H, d), 8,09 (2H, d) ppm;
[a]D 25: +29,5 (c = 1,06, EtOH).
(0 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.l (R = H,
P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu bylo použito jako výchozí látky sloučeniny vzorce 3.13 ,a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 33,2 gramu, což je 75 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.b.l (ze sloučeniny 2.8.1). Přečištěním získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 95/5) byl připraven požadovaný (2R,3aR,CZ 303421 B6 bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 95/5) byl připraven požadovaný (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1 .OJhexan: I.h.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 15,5 gramu (78 %).
IR (film): 2952,2856, 1724, 1113, 837 cm’1;
'H-NMR (CDCI3): δ (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,11 (1H, d), 1,27 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,8 (1H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m) ppm;
[a]D 25: +38,3 (c = 1,122, EtOH).
Příklad 5 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-ýhydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.h.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
Podle tohoto postupu byl (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan vzorce I.h.l (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 15,15 gramu, 56 mmol) převeden na sloučeninu vzorce I.h.2 (R = Η, P = TBDMS, A - CH2OH), přičemž bylo použito stejných podmínek jako bylo uvedeno v případě sloučeniny vzorce I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH).
Výtěžek: 11,85 gramu (87 %).
IR (film): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm’1;
'H-NMR (CDCI3): δ
0,1 (6H, s), 0,35 (1H, t), 0,5 (1H, t), 0,86 (9H, s), 1,17 (1H, s), 1,85 (5H, m), 3,52 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm;
[a]D 25:+17,4 (c = 1,15, EtOH).
Příklad 6 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyIoxy-3a-formylbicyklo[3.1.0]hexan: I.h.3 (R = Η, P = TBDMS, A - CHO)
Při podle tohoto příkladu bylo jako výchozí látky použito sloučeniny vzorce I.h.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) (v množství 11,3 gramu, což je 46,6 mmol), přičemž bylo použito postupu stejného jako v případě sloučeniny vzorce I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A - CHO) a tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.h.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 6,2 gramu (55 %).
UV (EtOH): 204,5 mm (e = 6600);
IR (film): 2930, 2880,2856, 1705, 1119, 1097, 836 cm1;
'H-NMR (CDCI3); δ (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,95 (1H, t), 1,22 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3H, m), 4,0 (1H, kvintaplet), 8,87 (1H, s) ppm;
Lot]D 25: +53,6 (c= 1,008, EtOH).
-20CZ 303421 B6
Příklad 7 (2R,3aR,4aS)-2-t-butyldimethyIsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1 .OJhexan: La. 1 (R = H,
P = TBDMS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(lR,3S,5R)“3-t-butyldimethylsilyloxy-5-tosyIoxycyklohexan-karboxylát: 2.3.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
Podle tohoto provedení byla hydroxy—funkce methylesteru kyseliny (lR,3S,5R)-3-hydroxy—5tosyloxycyklohexankarboxylové vzorce 2.5.a (R - IL L = OTos, A - COOCH3) (v množství 29,3 gramu, 89,2 mmol) chráněna stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3), přičemž byla získána sloučenina vzorce 2.3.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek: 36,75 gramu (93 %).
Teplota tání: 70,9 °C.
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm1;
'H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,45 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm;
[a] D 25: -8,2 (c= 1,2, EtOH), (b) (2R,3aR,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.a.l (R = H,
P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.3.a (R = H, L= OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 34,81 gramu, což je 78,6 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny l.b.l (R = H, P= TBDMS, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 5/5) byla připravena sloučenina vzorce I.a.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 16,6 gramu (78 %).
IR (KBr): 2953,2855, 1726, 1148, 836 cm*1;
1 H-NMR (CDCh): δ (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,33 (1H, t) ppm; [a]D 25: -69,1 (c = 0,998, EtOH).
Příklad 8 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.l (R = Η, P = TBDMS, A - CH2OH) (v množství 15,6 gramu, 57,7 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případe sloučeniny I.b.2 (R = Η, P - TBDMS, A = CH2OH). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.b.2. (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 11,7 gramu (83,7 %).
IR (KBr): 3331,2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm’1;
'H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m), 1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (1H, t)ppm;
[a]D 25: -23,5 (c = 1,062, EtOH).
Příklad 9 io (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyklo[3.1.0]hexan: I.a.3 (R = Η, P = TBDMS, CHO).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.2 (R = Η, P = TBDMS,
A= CH2OH) (v množství 11,1 gramu, 45,5 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.b.3. (R = Η, P = TBDMS, A = CHO) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 8,8 gramu (80 %).
UV (EtOH): 204,7 nm (e - 6991);
IR (film): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm’1;
'H-NMR (CDCI3): δ (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,78 (3H, m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m), 4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s) ppm;
[ot]D 25: -71,8 (c = 1,406, EtOH).
Příklad 10 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.f.l (R = H,
P - TBDMS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(lR,3S,5R)-3-acetoxy-5-t-butyldimethylsilyloxycyklohexan-karboxylát: 3.7.a (R = H, P - TBDMS, A - COOCH;,)
Podle tohoto provedení byla hydroxy-funkce methylesteru kyseliny (lR,3S,5R)-3-acetoxy-5hydroxy-cyklohexankarboxylové vzorce 2.A (R = H, A = COOCH3) (v množství 45,5 gramu, 0,210 mmol) silylována stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 9/1 byla získána sloučenina vzorce 3.7.a (R = Η, P = TBDMS, A - COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 69,97 gramu (92 %).
IR (film): 2953, 2856, 1736, 1240 cm ';
'H-NMR (CDCb): δ (6H, s), 0,8 (9H, s), 1,33 (4H, m), 2 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,32 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,62 (3H, s), 4,66 (1H, m) ppm.
-22CZ 303421 B6 (b)
Methyl-(lR,3S,5R)-3-acetoxy-5-t-butyldimethylsilyloxy-3-hydroxyeyklohexan-karboxylát: 3.8.a (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.7 (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 63,67 gramu, což je 0,1926 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 7/3) byla připravena sloučenina vzorce 3.8.a (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 46,24 gramu (83 %).
IR (film): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 cm’1;
1 H-NMR (CDClj): δ (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,3 (3H, m), 1,67 (1H, m), 2,13 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,63 (3H, s) ppm; [a]D 25: -6,8 (c = 1,036, CHC13).
(c)
Methyl-(lS,3S,5R)-5-t-butyldimethyIsilyloxy-3-tosyloxycyklohexan-karboxylát: 3.6.a (R - H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.8.a (R = Η, P = TBDMS, A= COOCH3) (v množství 45,99 gramu, což je 0,159 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 8/2), po kterém následovala krystalizace z EtOH, byla připravena sloučenina vzorce
3.6.a (R - H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek: 53,7 gramu (76 %).
Teplota tání: 71 °C
IR(KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm ';
’Η-NMR (CDCl3): δ (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm;
[a]D 25: +6,8 (c = 1,032, EtOH).
(d) (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.f.l (R = H,
P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 53,7 gramu, což je 0,121 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.f.l (R - Η, P - TBDMS, A = COOCH3) ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 24,48 gramu (74,6 %).
IR (film): 2953,2856, 1726, 1148, 836 cm1;
]H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,33 (1H, t) ppm;
[<X]D 25: +62,9 (c= 1,066, EtOH),
Příklad 11 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-hydroxymethylbicyklo[3.1.0]hexan: I.f.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCHj) (v množství 10 gramů, cožje 0,037 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2. (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.f.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) ve formě oleje.
Výtěžek: 10 gramů (kvantitativní).
IR (film): 3331,2927,2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm’1;
'H-NMR (CDCI3): δ (6H, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m), 1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (lH,t) ppm;
[<x]D 25: +23,2 (c = 0,99, EtOH).
Příklad 12 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyklo[3.1.0]hexan: I.f.3 (R = Η, P = TBDMS, A - CHO)
Při provádění tohoto postupu bylo použito stejného postupu jako v případě sloučeniny vzorce I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO) (v množství 10 gramů, cožje 0,037 mmol), přičemž podle tohoto postupu byla sloučenina vzorce I.f.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) (v množství 10 gramů, což je 0,037 mmol) převedena na sloučeninu vzorce I.f.3 (R = Η, P = TBDMS, A - CHO), která byla získána ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 5,3 gramu (59,7 %).
IR (film): 2928,2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm 'H-NMR (CDCI3): δ (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,78 (3H, m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m), 4,35 (1H, m), 8,81 (IH, s) ppm;
UV (EtOH): 205 nm;
[<x]D 25: +70,4 (c = 1,1, EtOH).
Příklad 13 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicykIo[3.1 .Ojhexan: I.b.4 (R = H, P- fBDMS, A = CHOCH:) (a)
Methyl-(1 R,3S,5R)-3-acetoxy-(5-(4-brombenzensulfonyloxy)cyklohexan-karboxylát:
2.4.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.A (R = H) (v množství 1,4 gramu, což je 6,47 mmol),a 4-brombenzensulfonylchIorid (v množství 4,22 gramu,
-24CZ 303421 B6
16,19 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.4.a (R = H, L =OTos). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce 2.4.b (R = H, L= OBros, A = COOCH3) ve formě bílých krystalů.
Výtěžek: 2,6 gramu (96 %).
Teplota tání: 110 až 111 °C
IR (film): 2956, 1734, 136, 1246, 1188, 822, 742 cní1;
1 H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,76 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,68 (1H, dddd, J = 11,6, 11,6, 4,37, 4,37 Hz),
4,46 (1H, dddd, 11,6, 11,6, 4,6, 4,6), 3,69 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,28 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,39 (1H, dd, J = 24,0, 12,4 Hz) ppm;
MS (m/z): 419 (M+, 1),405(1),363 (3),221 (10), 157(34), 138(70), 107(15), 79(68);
[ct]D 25: -10,65 (c = 1,50, CHC13).
(b)
Methy l-( 1 R,3 S,5R)-5-(4-brombenzensulfonyloxy)-3-hydroxy—cyklohexan-karboxy lát:
2.5. b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.4.b (R = H, L - OBros,
A= COOCH3) (v množství 2,55 gramu, což je 6,08 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.5.a(R = H, L = OTos). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce 2.5.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) ve formě bílých krystalků.
Výtěžek: 2,25 gramu (98 %).
Teplota tání: 95 až 98 °C
IR (film): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 cm’1;
‘H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,46 (1H, dddd, J = 11,5, 11,5, 4,5, 4,5 Hz),
3,68 (3H, s), 3,64 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,60 (1H, dd, J = 24,2, 12,5 Hz), 1,48 (1H, dd, J = 23,0,
11,5 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 23,8, 12,5 Hz) ppm;
MS (m/z): 377 (M+, 1), 328 (3), 235 (10), 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53);
[a]D 25: -17,13 (c= 1,48, CHC13).
(c)
Methyl-( 1 R,3R,5 R)-3-benzoyloxy-5-(4-brombenzensulfonyloxy)cyklohexankarboxylát:
2.6. b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.6.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (v množství 1,15 gramu, což je 3,05 mmol), přičemž se postupovalo stejným způ40 sobem jako v případě sloučeniny 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 1,13 gramu (73 %).
Teplota tání: 131 až 133 °C
IR (film): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 cm’1;
‘H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,95 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, t, J= 7,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, t, J - 7,7 Hz), 5,46 (1H, m), 4,81 (1H, dddd, J = 11,3, 11,3, 4,4, 4,4 Hz),
2,85 (1H, dddd, J = 12,5, 3,7, 3,7 Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 497 (M+, 1), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25);
CZ 303421 Β6 [a]D 25:-59,32 (c = l,79, CHC13).
(d)
Methyl-(lR,3R,5R)-5-(4—brombenzensulfony loxy )-3-hydroxy-eyklohexankarboxy lát:
2.7,b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.6.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (v množství 240 miligramů, což je 0,483 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 167 miligramů (88 %).
Teplota tání: 107 až 108 °C
IR (film): 3527,2954, 1732, 1577, 1365, 1187, 940, 818 cm 'H-NMR (500 MHz, CDCIi): δ
7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,87 (1H, dddd, J = 10,9, 10,9, 4,5, 4,5 Hz),
4,31 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,86 (IH, dddd, J = 12,1, 12,1, 3,7, 3,7 Hz), 2,24 (1H, d, J = 12,7 Hz),
2,04 (IH, d, J = 11,7 Hz), 1,94 (IH, d, J = 14,0 Hz), 1,65 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 394 (M+, 1,1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10);
[a]D 25: -38,75 (c = 0,80, CHCf).
(e)
Methyl-(lR,3R,5R)-5-(4-brombenzensulfonyloxy)-3-t~butyldifenylsilyloxy-cyklohexankarboxylát: 2.8.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.7.b (R = H, L = OBros, A - COOCH3) (v množství 299 miligramů, což je 0,760 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.8.a (R = H, L = OTos, P= TBDPS, A = COOCH3). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina vzorce 2.8.b (R = H, L = OBros, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě viskózního oleje.
Výtěžek: 198 miligramů (93 %).
IR (film): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947,821,703 cm'1;
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 - 7,60 (12H, m), 4,87 (IH, m), 4,17 (IH, bs), 3,78 (3H, m), 2,98 (IH, dddd, J = 9,1, 9,1, 3,5, 3,5 Hz), 2,39 (IH, d, J = 11,9 Hz), 1,89 (IH, d, J = 13,9 Hz), 1,79 (IH, d, J = 12,3 Hz), 1,63 (IH, m), 1,34 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,91 (3H, s)ppm;
MS (m/z): 599 (M\ 1),419(28),337(34), 293 (8), 199(46), 139(100), 107 (50), 79(72);
[a]D 25: +1,49 (c = 1,75, CHClj).
(0 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.b.4 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla příprava prováděna stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce l.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3), přičemž podle tohoto postupu byla sloučenina vzorce 2.8.b (R = H, L - OBros, P = TBDPS, A = COOCH3) převedena na sloučeninu vzorce I.b.4 (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3), která byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 79 miligramů (76 %).
IR (film): 2952, 1725, 1428, 1113, 703 cm’1; 'H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ
-26CZ 303421 B6
7.64 (4H, dd, J = 6,20, 6,20 Hz), 7,35 - 7,45 (6H, m), 3,89 (1H, dddd, J = 7,7, 7,7, 7,7, 7,7 Hz),
3.65 (3H, s), 2,28 (1H, dd, J = 12,9, 8,2 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 12,9, 7,1 Hz), 1,91 (2H, m), 1,77 (1H, ddd, J = 8,6, 5,0, 5,0 Hz), 1,19 (1H, dd, J = 8,6, 4,8 Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd, J = 5,1, 5,1 Hz) ppm;
MS (m/z): 394 (M\ 1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (18), 77 (21);
[a]D 25: -73,14 (c = 1,75, CHCl3).
Příklad 14 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyIoxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.5 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.b.4 (R = Η, P = TBDPS, 15 A = COOCH3) (v množství 188 miligramů, což je 1,253 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R - Η, P = TBDMS, A - CH2OH). Po přečištění mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako eluěního činidla bylo použito směsí isooktanu a ethylacetátu v poměru 83/17) byla připravena požadovaná sloučenina vzorce I.b.5 (R - Η. P - TBDPS, A = CH2OH) ve formě viskózního oleje 20
Výtěžek: 240 miligramů (96 %).
IR (film): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 cm-';
'H-NMR (500 MHz, CDCb): δ
7,75 (4H, m), 7,58 (6H, m), 3,97 (1H, dddd, J = 7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz), 3,56 (2H, bs), 1,84-2,05 25 (3H, m), 1,12 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz), 0,13 (1H, dd, J = 4,6, 4,6 Hz) ppm;
MS (m/z): 3659 (M+-l, 1),291 (3), 231 (10), 199(100), 181 (12), 139(27),93 (77), 79(24); [a]D25: -25,74 (c = 2,16, CHCI3).
Příklad 15 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1,0]hexan: I.b.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.b.5 (R = Η, P = TBDPS, A = Cl I2OH) (v množství 230 miligramů, což je 0,627 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO). Tímto způsobem byla získaná požadovaná sloučenina vzorce I.b.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO).
Výtěžek: 210 miligramů (92 %).
IR (film): 3439, 3061,2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823,703 cm1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,85 (1H, s), 7,68 - 7,60 (4H, m), 3,99 (1H, q, J = 7,4 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 13,1, 8,0 Hz), 45 2,03- 1,98 (2H, m), 1,93 - 1,87 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J = 8,4 6,0 Hz), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz) ppm;
[a]D 25: -90,00 (c = 1,00, CHC13).
Příklad 16 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-ethynyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.7 (R = Η, P = TBDPS, A =C=CH)
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího (MeO)2P(O)CHN2 (188 miligramů, 1,253 mmol) v THF (3 mililitry), který byl ochlazen na teplotu -78 °C, přičemž do tohoto roztoku byl po kapkách přidáván t-BuOK (1,26 mililitru, 1,26 mmol, 1,OM roztok v THF). Tato směs byla potom promíchávána pri teplotě -78 °C po dobu 20 minut dokud se udrželo žluté io zabarvení. Potom byla přidána pomalým způsobem sloučenina vzorce I.b.6 (R = Η, P = TBDPS,
A = CHO) (v množství 380 miligramů, 1,043 mmol) v THF (3 mililitry) a potom bylo pokračováno v míchání této směsi po dobu přes noc, přičemž teplota se přirozeným způsobem zvýšila z -78 °C na teplotu místnosti. Reakce byla zakončena přídavkem vody (10 mililitrů) a Et2O (20 mililitrů), přičemž organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována Et2O (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Zbytek byl oddělen metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a EtOAc v poměru 96/4), přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.b.7 (R = H, P = TBDPS, A = C=CH) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 338 miligramů (90 %).
IR (film): 3291,3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,61 - 7,63 (4H, m), 7,34 - 7,43 (6H, m), 3,81 (1H, q, J = 7,6 Hz), 2,16 (1H, dd, J = 12,5, 7,13 Hz), 2,02 (1H, ddd, J = 12,5, 8,1, 0,9 Hz), 1,95 (1H, m), 1,93 (1H, s), 1,56 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,70 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz), 0,31 (1H, t, J = 5,0 Hz) ppm;
[a]D 25: -86,30 (c = 1,60, CHC13).
Příklad 17 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsi1yloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1 .Ojhexan: I.f.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(lR,3R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylát: 3.8.b (R ~ H, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2. A (R = H, A = COOCH3) a TBDPSC1, a příprava probíhala přes sloučeninu 3.7.b (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 3.8.a (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) v příkladu 4. Požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje, přičemž výtěžek pro tento dvoustupňový postup byl 92 %.
IR (film): 3404,2952, 1738, 1428, 1112, 1049, 807, 701 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,66 (4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H, s), 3,60 (IH, dddd, J - 10,9, 10,9, 4,3, 4,3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd, J-12,6, 12,6 Hz), 1,41 (1H, d, J = 5,2 Hz), 1,34 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 412 (M+, 1),355(5),323 (67), 199(100), 153 (37), 105 (21), 79(85), [ot]D 25:-16,44 (c = 1,60, CHC13).
-28CZ 303421 B6 (b)
Methyl-( 1 R,3R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 3.6.b (R= H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.8.b (R - Η, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.4.a (R = H, L - OTos, A = COOCH3). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce
3.6. b ve formě viskózního oleje, io Výtěžek: 94 %.
IR (film): 2955, 1738, 1363, 1178, 1111,824, 704 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,18 (1H, dddd, J = 11,6, 11,6,
4.6, 4,6 Hz), 3,62 (3H, s), 3,48 (1H, dddd, J= 11,1, 11,1, 4,1, 4,1 Hz), 2,47 (3H, s), 2,15 - 1,99 (4H,m), 1,52 (1H, ddd, J = 5,6, 5,57, 5,6 Hz), 1,42 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 12,0 Hz),
0,98 (9H, s) ppm;
MS (m/z): 567 (M+, 1), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91 (100), 79 (77);
[ct]D 25:+2,39 (c= 1,17, CHCI,).
(C) (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3,1.0]hexan: I.f.4 (R = H,
P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6,b (R = H, L = OBros, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek: 81 %.
IR (film): 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017 cm-';
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
3,73 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,53 (1H, dddd, J = 12,2, 12,2, 3,4, 3,4 Hz), 2,26 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,17 (2H, d, J =11,7 Hz), 1,30 (2H, ddd, J = 12,0, 12,0, 12,0 Hz), 1,23 (1H, ddd, J = 11,4, 11,4, 11,4 Hz) ppm;
MS (m/z): 394 (M+, 1),337(31),259(5), 199(55), 153 (48), 107 (100), 79 (52);
[a)D 25:+31,97 (c= 1,71, CHC13).
Příklad 18 (2S,3aS,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyI)bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.4 (R = Η, P = TBDPS,
A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH). Tímto způsobem byl připraven (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bÍcyklo[3.1.0]hexan vzorce I.f.5 (R= Η, P = TBDPS, A = CH2OH) s výtěžkem 98 %.
IR (film): 3332,2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
3?
7,62 (4H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,39 (6H, m), 4,37 (1H, t, J = 6,27 Hz), 3,57 (2H, s), 1,90 - 2,02 (3H, m), 1,80 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,21 (1H, t, J = 4,1 Hz), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm;
MS(m/z):365 (M+-l, 1),291 (6),231 (17), 199(100), 181 (17), 139(28), 93 (79), 79(16);
[a]D 25:+5,56 (c= 1,5, CHCE).
Příklad 19 (2S,3aS,4aR)-2-t-butyldifenylsilyIoxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO). Výtěžek požadované sloučeniny byl 96 %.
IR (film): 2956, 1704, 1590, 1472, 1427, 1112, 1072, 822, 702 cm’1;
1 H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt, J = 7,0, 1,0 Hz), 7,37 (4H, dt, J = 7,0, 1,0 Hz), 4,40 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (1H, dd, J = 14, 6,0 Hz), 1,89 (1H, d, J= 13,0 Hz), 1,86 (1H, d, J - 14,0 Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H,s) ppm;
[a]D 25: +34,4 (c=l,6, CHC13).
Příklad 20 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-ethynyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.7 (R = Η, P = TBDPS, A = C=CH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.7 (R = H, P = TBDMS, A = C=CH). Výtěžek požadované sloučeniny byl 88 %.
IR (film): 3310 (s), 3071,2931,2857,2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933,913,865,822, 701 cm ’;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,60 (4H, m), 7,42 (2H, td, J - 2,8 Hz), 7,37 (4H, td, J = 1, 8 Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dt, J = 6, 14 Hz), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d,J= 14 Hz), 1,65 (1H, dt, J = 5, 10 Hz), 1,49 (1H, t, J = 5 Hz), 1,03 (9H, s), 1,03 (1H, m);
[a]D 25: +21,4 (o =1,2, CHCIj).
Příklad 21 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxy-bicyk1o[3.1.0]hexan: I.a.4 (R = H, P = TBDPS,A = COOCH3) (a)
Methyl-(lR,3S,5R)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 2.3.b (R = H, L = OTos, P - TBDPS, A - COOCH3)
-30CZ 303421 B6
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.5.a (R = H, L OTos, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 91 %.
IR (film): 2932, 2857, 1736, 1428, 1177, 1107, 929, 822, 703, 665 cm1;
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ
7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (4H, dm, J = 7 Hz), 7,44 (2H, q, J = 7 Hz), 7,36 (4H, t, J = 8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,16 (1H, tt, J = 4, 12 Hz), 3,63 (3H, s), 3,46 (1H, tt, J = 4, 11 Hz), 2,43 (3H, s), 2,13 (1H, dm, J = 12 Hz), 1,00 (9H, s) ppm;
[a] D 25: -3,07 (c = 1,04, CHCI3).
(b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.a.4 (R= Η, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.3.b (R =H, L= OTos, P = TBDPS, A - COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 75 %.
IR (film): 2932,2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1297,1148, 1112,1088, 702 cm-'; 'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,61 (4H, dd, J = 1, 7 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7 Hz), 7,37 (4H, t, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, 6,1 Hz), 3,63 (3H, s), 2,37 (1H, ddd, J = 1, 6,4 Hz, 14 Hz), 1,99 (IH, d, J = 14 Hz), 1,96 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 1,87 (IH, dt, J = 5,9 Hz), 1,82 (IH, d, J = 14 Hz), 1,63 (IH, dd, J = 4, 5 Hz), 1,50 (IH, dm, J = 9Hz), 1,03 (9H, s) ppm;
[a]D 25: -30,8 (c = 0,46, CHCI3).
Příklad 22 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A - CH2OH). Výtěžek požadované sloučeniny kvantitativní.
IR (film): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031,822, 701 cní';
'H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ
7,26 (4H, dd, J = 1, 7 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7 Hz), 7,36 (4H, t, J = 7 Hz), 4,38 (IH, t, J = 6,3 Hz), 3,57 (2H, s), 2,00 (IH, dd, J = 6, 13 Hz), 1,95 (IH, dd, J = 7, 14 Hz), 1,92 (IH, d, J = 14 Hz), 1,80 (IH, dd, J =14 Hz), 1,22 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,60 (IH, m) ppm;
[a]D 25: -5,6 (c = 1,7, CHC13).
Příklad 23 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO)
Pri tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO). Výtěžek požadované sloučeniny byl 93 %.
IR (film): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822, 702 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, J = 7 Hz), 7,37 (4H, t, J = 7 Hz), 4,41 (1H, t, J = 6 Hz), 2,39 (1H, dd, J =6, 14 Hz), 1,04 (9H, s) ppm;
[a]D 25:-35,3 (c = l,6, CHC13).
Příklad 24 (2R,3aS,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxy-bicyklo[3.1.0]hexan: I.h.4 (R = H,
P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
MethyHlS,3S,5S)-3-t-butyldÍfenyl-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.13b (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.12 (R = H, L = O I os, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 90 %.
IR (film): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945, 813, 713, 664 cm’1;
‘H-NMR (500 MHz, CDCb): δ
7,53 - 7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,95 (1H, dt, J= 3,3, 12,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,37 (1H, d, J = 12,4 Hz, 1,84 (1H, d,J = 12,7 Hz), 1,60 (1H, m), 1,29 (3H,m) ppm; MS (m/z): 566 (M+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (základní pík);
[a] D 25: +7,82 (c = 1,31, CHCb).
(b) (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.4 (R = Η, P = TBDPS, A-COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.13.b (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH0 (v množství 7,3 gramu, což je 12,89 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 79 %.
IR (film): 2952,2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm”';
'H-NMR (500 MHz, CDCb): δ
7,66 - 7,38 (10H, m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m) ppm;
MS (m/z): 394 (M+), 393 (M-l), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (základní pík), 183, 135, 105, 77. [ct]D25:+72,58 (c= 1,08, CHC13).
Příklad 25 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsily1oxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: l.h.5 (R = H, P - TBDPS. A “ ČILOU)
-32 CZ 303421 B6
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.h.4 (R = Η, P = TBDPS, A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH). Výtěžek požadované sloučeniny byl 98 %.
IR (film): 3327, 2929,2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 cm1;
1 H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,65 - 7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J = 7,0, 7,2, 7,0), 3,55 (2H, bs), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (IH, m) ppm;
io MS (m/z): 365 (M+-l), 322, 281, 237, 189 (základní pík), 181, 139,99, 77;
[a]D 25:+24,77 (c= 1,18, CHC13).
Příklad 26 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.h.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.h.5 (R = Η, P = TBDPS,
A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I,b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO).
IR (film): 2931,2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 cm’1;
1 H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,87 (IH, s), 7,65 - 7,35 (10H, m), 3,98 (IH, m), 2,29 (IH, dd, J = 12,9, 8,1 Hz), 2,01 (2H, m),
1,89 (2H, m), 1,22 (IH, m), 1,02 (9H, s), 0,74 (IH, t, J = 5,4 Hz) ppm;
MS (m/z): 363 (M++l), 332, 307 (základní pík), 289, 277, 263, 229, 211, 199, 181, 151, 139, 121,91,77, 57,41;
[a]D 25: +91,49 (c = 0,47, CHC13).
Příklad 27 (lR,2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l~methyl-bicyklo[3.1 .Ojhexan:
I.h.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenyIsilyloxy-4-methyl-5-acetoxy-cyklohexan: 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH-0
Podle tohoto postupu byl použit promíchávaný roztok obsahující sloučeninu vzorce 2'B (R = Me, A - COOCH3) (v množství 0,81 gramu, což je 3,52 mmol), imidazol (0,72 gramu, což je 10,57 mmol, 99%), a DMAP (4—dimethylaminopyridin, 22 gramů) v suchém DMF (15 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl po kapkách přidán TBDPSC1 (1,8 mililitru, 7,04 mmol, 98%).
Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce byl reakční roztok nalit do směsi vody a EtOAc (80 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a potom byla vodná vrstva extrahována EtOAc (tři podíly po 50 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (tři podíly po 10 mililitrech), usušen síranem horečnatým a zkoncentrován za vzniku zbytku. Tento zbytek byl přečištěn
HPLC, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (jako elučního činidlo byla použita směs isooktanu a EtOAc v poměru 9:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 2.1 .c (R = Me, P = TBDPS, A - COOCH3).
5?
Výtěžek: 1,34 gramu (84 %).
(a) D 25: +9,9 (CHCI,, c = 0,65) ’Η-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,65 - 7,35 (1OH, m), 4,59 (1H, dt, J = 12,4, 4,5 Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H m), 2,02 (3H, s), 1,81 (1H, dt, J = 12,6, 4,1 Hz), 1,61 (IH, m), 1,08 (10H, s), 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz),
IR (film): 2954, 1737, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 cm1;
MS(m/z):411 (M-57), 369, 351,317, 291, 259, 258, 241, 199, 181, 135, 121,93,43 (základní pík).
(b)
Methyl-( 1 S,3 S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsily loxy—4-methyl-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylát: 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu bylo použito promíchávané suspenze sloučeniny vzorce 2.1.C (R =Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (v množství 392 miligramů, 0,992 mmol) v 10 mililitrech suchého MeOH při teplotě místnosti, přičemž do této suspenze byl přidán suchý uhličitan draselný (30 miligramů). Po 10 minutách byl přidán druhý podíl uhličitanu draselného (19 miligramů) (celkově 49 miligramů, 0,496 mmol). Tato směs byla potom oddělena a vodná vrstva byla extrahována Et2O (70 mililitrů : 50 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla extrahována Et2O (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem horečnatým. Potom následovalo rozdělení mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 9:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná hydroxy-sloučenina 2.2.C (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 334 miligramů (98 %).
IR (film): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 741,702, 61 lem’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,65 (4H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,51 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,77 (1H, dt, J = 12,6, 4,1 Hz), 1,69 (2H, t, J = 8,9 Hz), 1,56 (1H, q, J = 12,4 Hz), 1,37 (1H, d, J = 5,3 Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 7,0 Hz).
MS (m/z): 337 (7),309 (5), 291 (55), 199 (100), 156 (85), 181 (17), 153,(34), 121 (23), 93 (68), 57 (47).
[a]D 25: +33,0 (c - 0,54, CHC13).
(c)
Methyl (1 S.3S,4R,5R)-3-terc-butyldifěny]$ilvlo\y—4-methyl-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 2.3 .c (R - Me, P - TBDPS, L - OTos, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující sloučeninu vzorce 2.2.c (R — Me, P - TBDPS, L - OTos, A = COOCH3) (v množství 279 miligramů, 0,828 mmol), p-toluensulfonylchlorid (323 gramu, 1,69 mmol, 98%), DMAP (5,1 miligramu, 0,042 mmol) v 10 mililitrech suchého dichlormethanu CH2C12 při teplotě 0 °C (ledová lázeň), přičemž do této směsi byl přidán Et3N (308 μΙ, 2,54 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří dní, přičemž potom byl přidán p-toluensulfony leh lorid (320 miligramů, 1,69 mmolu, 98%), DMAP (5,1 miligramu, 0,042 mmolu) a Et3N (500 μΐ). Tento výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dní, načež byl znovu přidán p-toluensulfonylchlorid (320 miligramů, 1,69 mmol, 98%), DMAP (5,1 miligramu, 0,042 mmol) a Et3N (500 μΐ) a tato směs byla potom pokračované zahřívána při teplotě
-34CZ 303421 B6 varu pod zpětným chladičem po dobu dalšího jednoho dne. Získaná výsledná reakční směs byla potom zředěna 20 mililitry dichlormethanu CH2C12, promyta solankou a vodná fáze byla extrahována EtOAc (čtyři podíly po 50 mililitrech). Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen pomocí síranu hořečnatého. Odfiltrováním rozpouštědla, zkoncentrována a zpracováním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 9:1) byla připravena požadovaná sloučenina 2.3 .c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 316 miligramů (83,5 %).
IR (film): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955,704, 667 cm1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (4H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,27 (IH, dt, J = 12,0, 4,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,57 (IH, ddd, J = 10,6, 5,1,4,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,17 (IH, m), 2,01 (IH, m), 1,81 (lH,dt,J= 12,8, 4,2 Hz), 1,74 (IH, dd, J = 12,6 Hz), 1,64 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz)
MS (m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35),91 (100), 77 (30).
[a]D 25: -10,0 (c - 1,22, CHCI,).
(d) (lR,2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující tosylát sloučeniny vzorce 2.3.c (R =Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 240 miligramů, což je 0,415 mmol) ve směsi terc-BuOH (5 mililitrů) a THF (2,8 mililitru), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě 45 °C přidáván pomalu po kapkách terc-BuOK (540 μΐ, 1M roztok v terc-BuOH). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 45 °C, načež byla nalita do vody a EtOAc (100 mililitrů, 50 mililitrů). Organická fáze byla potom oddělena, vodná vrstva byla extrahována EtOAc (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem horečnatým. Získaný zbytek byl potom oddělen mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 100:2), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 122 miligramů (72,0 %).
IR (film): 2931, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, IIII, 1073, 1015,933, 822, 740, 702, 609 cm'1; ‘H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J = 7,2 Hz), 4,19 (IH, t, J = 6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 (IH, d, J = 14,2 Hz), 1,85 (IH, m), 1,64 (IH, t, J = 4,6 Hz), 1,35 (IH, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz).
[a]D 2s: -13,2 (c = 1,61, CHCh).
Příklad 28 (1 R,2S,3aS,4aS)-3a-hydroxymethyl-2-t-butyldifenyl-silyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH)
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (v množství 136 miligramů, 0,33 mmol) v THF (15 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl potom pomalu přidáván po kapkách LiAlH4 (0,85 mililitrů, 0,85 m mol, 1M roztok v THF). Takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny, naěež byla přidána voda (0,1 mililitru). Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Celitu a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako eluěního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7:3) a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 124 miligramy (97,8 %).
IR (film): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701,611,504 cm’1;
1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,63 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, m), 4,21 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 11,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,4, 5,6 Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, J = 13,7, 6,0, 1,4 Hz), 1,23 (1H, t J = 4,12 Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,41 (1H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 0,80 (1H, m).
MS (m/z): 381 (M++l, 1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199(83), 179(19), 153 (29), 139(51), 107(100),91 (58), 79(72),57(86),41 (78).
[a]D 25: -2,6 (c = 0,69, CHC13).
Příklad 29 (!R,2S,3aS,4aS)-3a-formyl-t-butyldÍfenylsÍlyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.9 (R = Me. P = TBDPS. A = CHO)
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího (COC1)2 (18 μΙ, 0,21 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (1,5 mililitru), při teplotě -78 °C přidáván pomalu po kapkách DMSO (32 μΐ, 0,42 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (100 μΐ). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, naěež následoval přídavek alkoholu I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) (40 miligramů, 0,105 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (1,5 mililitru). Výsledná bílá suspenze byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut. Potom byla tato směs ponechána během intervalu jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Reakce byla potom zakončena přídavkem chladné vody a organická fáze byla oddělena, přičemž vodná vrstva byla extrahována diethyl etherem Et2O (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Zbytek byl oddělen metodou HPLC, vysokoúčinná kapalinová chromatografie (jako eluěního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 95:5), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO) ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek: 30 miligramů (75 %).
IR (film): 3420,2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm'1;
“H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,80 (1H, s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 14,4, 6,1 Hz), 1,96 (2H, m), 1,84 (1H, d, J - 14,4 Hz), 1,36 (1H, m), 1,08 (9H, s), 1,00 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,91 (1H, d, J = 6,8 Hz).
MS (m/z): 378 (Μ*, 1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80).
[a]D 25:-16,2 (c = 0,59, CHC13).
-36CZ 303421 B6
Příklad 30 (lS,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-terc-butyldifenyI-si1yloxy-1-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CHOCH3) (a)
Methyl-(lS,3S,4R,5R)-3-tosyloxy-4-methyl-5-acetoxy-cyklohexankarboxylát: 3.4.c. (R = Me, L = OTos, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2'B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) (v množství 1,05 gramu, 4,57 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.3.C. (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 1,51 gramu (89 %),
IR (film): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025,956,919, 667 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,74 (1H, dt, J = 12,2, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dt, J = 12,1, 4,7 Hz), 3,69 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (1H, dt, J = 12,1, 4,7 Hz), 1,93 (1H, Dt J = 12,6, 4,6 Hz), 1,81 (2H, dd, J = 12,8 Hz), 1,63 (2H, dd, J = 12,6 Hz), 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz).
MS (m/z): 384 (M+), 343, 326, 311, 300, 269, 258, 213, 170, 152, 111, 93,43 (základní pík).
(a) D 25: +51,1 (c = 0,59, CHC13).
(b)
Methyl-(lS,3S,4R,5R)-3-tosyIoxy—4-methyl-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát: 3.5.c. (R Me, L = OTos, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.4.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.2.C. (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
IR (film): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 cm’1;
‘H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,52 (1H, dt, J = 10,8, 4,7 Hz), 3,69 (1H, m),
3,68 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,87 (1H, dt J = 13,2, 4,5 Hz), 1,75 (1H, bs), 1,66 (1H, dd, J = 11,9 Hz), 0,91 (3H, d,J = 7,0Hz).
MS (m/z): 340 (M+-2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (základní pík), 91, 87, 57.
[ct]D 25: +18,8 (c = 0,41, CHCI3).
(c)
Methyl-( lS,3S,4R,5R)-3-tosyloxy—4-methyl-5-terc-butyldifenylsilyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.6.c. (R = Me, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.5.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.1.c. (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek: 86 %.
IR(film): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031,955,914, 843,820, 741,703, 667 cm’1; ‘H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ >7—
CL 303421 B6
7,69 - 7,38 (14H, m), 4,72 (IH, dt, J = 12,1, 4,8 Hz), 3,61 (3H, s), 3,56 (IH, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (IH, m), 2,02 (IH m), 1,83 (IH, dt, J = 12,5, 4,3 Hz), 1,73 (IH, dd J = 12,7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,01 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz).
MS (m/z): 523 (M-57), 463,403,353,351,293, 227,213, 135, 91 (základní pík), 77.
[a]D 25:-2,6 (c = 0,94, CHCb).
<d) (lS,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bicyklo[3,l.Ojhexan: I.f.8 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6.c (R - Me, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.a.7. (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 68 %.
IR (film): 2931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609 cm·’;
'H-NMR (500 MHz, CDCI3, ppm): δ
7,62-7,31 (10H, m),4,19(lH, t, J = 5,9 Hz), 3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz), 1,96 (IH, d, J= 14,5 Hz), 1,84 (IH, m), 1,64 (IH, t J - 4,6 Hz), 1,35 (IH, dd, J = 12,8, 5,0 Hz), 1,25 (IH, br), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,91 (IH. m).
MS (m/z): 408 (M+), 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (základní pík), 77.
[ajD 25: +13,9 (c = 0,65, CHC13).
Příklad 31 (lS,2R,3aR,4aR)-3a-hydroxymethyl-2-t-butyldifenylsi1yloxy-l-methyl-bicyklo[3.1 .Ojhexan: I.f.9. (R- Me, P = TBDPS, A = CH2OH).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.8 (R - Me, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.a.8.
(R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH).
Výtěžek: 98 %.
IR (film): 3324, 2929,2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011,822, 740, 701,610 cm’1;
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,68 - 7,37 (10H, m), 4,21 (IH, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (IH, dd, J - 11,4, 6,0 Hz), 3,54 (IH, dd, J - 11,4 6,0 Hz), 2,29 (IH, dd, J = 11,3, 8,1 Hz), 1,94 (IH, dd, J 14,6, 5,9 Hz), 1,86 (IH, d J = 13,2 Hz), 1,23 (IH, t, J - 4,1 Hz), 1,14 (lH,m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J-6,9 Hz), 0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J -8,1,4,3 Hz).
MS (m/z): 323 (M+-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107.
[a]D 25: +3,1 (c = 0,93, CH,CI).
-38CZ 303421 B6
Příklad 32 (lS,2R,3aR,4aR)-3a-formyl-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.10.
(R= Me, P = TBDPS, A = CHO).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.a.9. (R = Me, P = TBDPS, A = CHO).
Výtěžek: 28 %.
[a]D 25: +15,8 (c = 0,41, CH3CI).
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,80 (1H, s), 7,61 -7,35 (10H, m), 4,24 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,31 (2H, m), 1,96 (1H, m, dd, 15 J = 8,1, 5,9 Hz), 1,84 (1H, d, J = 14,3 Hz), 1,37 (1H, dd, J = 11,0, 7,1 Hz), 1,26 (1H, dd, J = 9,6,
4,6 Hz), 1,07 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 6,9 Hz).
IR (film): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701 cm’1;
MS (m/z): 377 (M+-l, 5), 337 (75), 321 (M+-57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 20 (20),215 (16), 199(100), 181 (30), 153 (20), 139(60), 121 (95).
Příklad 33 (lR,2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-ethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.10. (R= Et, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-buty1difenylsilyloxy-4—ethyl-5-acetoxycyklohexan: 2.1.d (R= Et, 30 P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2'C (R = Et, Z = Me, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce
3.4.c.
Výtěžek: 92 %.
[a] D 25: +7,5 (c = 0,59, CH3C1).
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,45-7,36(1 OH, m), 4,62 (1H, dt, J = 12,2,4,4 Hz), 3,69 (1H, dt, J = 11,5,4,3 Hz), 3,61 (3H, s), 40 2,08 (2H, tt, J = 8,8, 3,9 Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,60 (3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06 (9H, s),
1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz).
IR (film): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm1;
MS (m/z): 482 (M+, 2), 468 (5), 451 (7), 425 (M+-57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 45 273 (20),241 (100),213 (88), 199(92), 153 (56), 135(75), 107(85).
(b)
Methyl~(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifeny1silyloxy—4-ethyl-5-hydroxycyklohexankarboxylát:
2.2.d (R= Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.1 .d (R = Et, P = TBDPS, A-COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce
2.2. c. (R = e, P - TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek: 98 %.
[a]D 25:+28,7 (c = 0,19, CH3C1).
1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,68 (10H, m), 3,68 (1H, dt, J = 8,2, 4,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (1H, dt, J - 11,1, 4,6 Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (1H, t, J = 4,1 Hz), 1,77 (1H, dt, J = 8,6, 4,0 Hz), 1,71 (1H, tt, J = 11,0, 4,0 Hz),
1,64 (2H, t, J = 9,0 Hz), 1,59 (1H, překrytí), l,52(lH,bs), 1,45 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3H,t, J = 7,5).
IR (film): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823,740, 702, 647 cm1;
MS (m/z): 383 (M+-57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70), 153 (80), 107 (98).
(c)
Methy l-( 1 S,3 S,4R,5R)-3-t-buty ldifeny Isi lyloxy-4-ethyl-5-tosyloxycykIohexankarboxylát:
2.3. d (R= Et, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.2.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce
2.3. c. (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 82 %.
[ct]o25:-17,9 (c = 0,59, CH3C1).
'H-NMR (500 MHz, CDCI3, ppm): δ
7,72 - 7,30 (14H, m), 4,28 (1H, dt, J = 12,5, 4,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,55 (1H, dt, J = 11,4, 4,3 Hz), 2,45 (3H, s), 1,96 (1H, tt, J = 8,5, 4,1 Hz), 1,91 (1H, t, J = 4,2 Hz), 1,84 (1H, dt, J - 8,5, 4,1 Hz), 1,77 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,97 (3H, t, J = 7,5).
IR (film): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741,704 cm’1;
MS (m/z): 357 (M+-57, 45), 353 (100), 293 (22), 277 (5), 199 (48), 135 (70).
(d) (lR,2S,3aS.4aS)-3a-karbomethoxy2-t-butyldifenylsilyloxy--l-ethyl-bicyklo[3.1.0]hexan:
La. 10 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2,3.d (R = Et, P = TBDPS, A - COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce l.a.7. (R - Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek: 71 %.
[ct]D 25: -33,3 (c - 0,27, CH3C1).
1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,63 -7,35 (1 OH, m), 4,18 (1H, t, J = 5,9 Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J “ 14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J - 4,3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J = 7,4).
IR (film): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 701, 610, 507 cm
-40CZ 303421 B6
MS (m/z): 422 (M\ 2), 391 (4), 376 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
Příklad 34 (lS,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsiIyloxy-l-ethyl-bicyklo[3.1,0]hexan:
I.f.l 1 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3) io (a)
Methyl-(lS,3S,4R,5R)-3a-mesyloxy-4-ethyl-5-acetoxy-cyklohexankarboxylát: 3.4.d (R= Et,
L = OMs, A = COOCH3).
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu monoacetát sloučeniny vzorce 2'C (A = CO15 OCH3, R = Et, Z = Me) (v množství 0,1 gramu, co je 0,41 mmol), Et3N (0,30 mililitru, 2,10 mmol) v 5 mililitrech dichlormethanu CH2CI2 přidán pomalu po kapkách MsCl (96 ml, 1,23 mmol) při teplotě místnosti. Výsledná reakční směs byla potom ponechána promíchávat pri teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Takto získaný reakční roztok byl potom nalit do směsi ledu a vody, načež byl extrahován ethylacetátem AcOEt (tři podíly po 50 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (tři podíly po 5 mililitrech), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn metodou HPLC, vysokotlaká kapalinová chromatografie, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc (v poměru 90:10) a tímto způsobem byl připraven mesylát sloučeniny vzorce 3.4.d (A = COOCH3, R = Et, L - OMs).
Výtěžek: 0,11 gramu (85 %).
IR (film): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm’1;
1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
4,87 (1H, dt, J = 10,9, 4,2 Hz), 4,75 (1H, dt, J = 4,5, 10,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,23 (1H, bs), 2,13 (1H, dt, J = 4,2, 11,8 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J = 13,3,4,5 Hz), 1,83 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,01 (3H, s).
MS (m/z): 322 (M+), 309, 291,248, 227, 199, 166, 135, 107, 78,43 (základní pík).
[a]D 25: +2,6 (c = 1,08, CHC13).
(b)
Methy l-( 1 S,3 S,4R,5 R)-3-mesy loxy^l-ethyl-5-hydroxy-cyklohexankarboxy lát:
3.5. d (A = COOCH3, R = Et, L = OMs)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.4.d (R =Et, L= OMs,
A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce
2.5, a. (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek: 90 %.
IR (film): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174,944,887, 838, 757, 530 cm’1;
‘H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
4,87 (1H, t, J = 3,1 Hz), 3,91 (1H, t, J = 2,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,69 (1H, bs), 2,44 (1H, bs), 2,17 (1H, bs), 2,00 (2H, m), 1,84 (2H, dt, J = 14,3,4,7 Hz), 1,71 (2H,m), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz).
MS (m/z): 281 (M++l), 263, 249, 236, 200, 184, 166, 141, 125, 111,87, 78, 55 (základní pík).
[a]D 25: +51,3 (c = 0,61, CHC13).
(c)
Methyljl S,3S,4R,5R)-3-mesyloxy^4-ethyl--5-t-butyldifenylsiIyloxy-cyklohexankarboxylát:
3.6.d (R = Et, L OMs, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.5.d (R = Et, L= OMs, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a. (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek: 86 %.
IR (film): 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm’1;
’H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,65-7,35 (10H, m), 4,44 (IH, dt, J = 12,2, 4,6 Hz), 3,67 (IH, dt, J = 11,6,4,2 Hz), 3,63 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,09 (IH, dt, J = 12,9, 3,9 Hz), 2,06 (IH, m), 2,02 (2H, m), 1,85 (IH, m), 1,79 (IH, dd, J = 12,8 Hz), 1,65 (IH, dt, J = 13,1, 4,0 Hz), 1,49 (IH, m), 1,06 9H, s), 1,04 (3H,t, J = 7,5 Hz).
MS (m/e): 461 (M+-57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 167, 135, 107 (základní pík).
[a]D 25:-2,3 (c = 0,35, CHCI3).
(d) (lS,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-ethyl-bicyklo[3.1.0]hexan:
I.f.l 1 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6.d (R = Et, L= OMs, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek: 71 %.
IR (film): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,63 - 7,35 (10H, m), 4,18 (IH, t, J = 5,9 Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (IH, m), 2,06 (IH, m), 1,98 (1H, d, J = 14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J = 4,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J = 4,3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (IH, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J = 7,4 Hz).
MS (m/z): 422 (M+, 2), 391 (4), 365 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135(100), 105 (38).
[ct]D 25: +28,4 (c = 0,75, CHC13).
Příklad 35 (1 R,2S,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bÍcyk1o[3.1.0] hexan: l.e. 1 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
(a)
Methyl-(lS,3S,4R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-4-methyl-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát:
3.2.c. (R - Me. P - TBDPS, A = COOCH3).
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující sloučeninu vzorce 2.2.C (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (v množství 167 miligramů, 0,392 mmol), kyselinu pikolinovou (257 mililitrů, 2,092 mmol) a trifenylfosfin (548 miligramů, 2,092 mmol) v THF o teplotě -38 °C, přičemž do tohoto roztoku byl pomalu po kapkách přidáván DIAD (diisopropylazodikarboxylát (412 μΙ,
-42CZ 303421 B6
2,092 mmol) během intervalu 4 minut. Tento reakční roztok byl potom promícháván po dobu 4,5 hodiny a potom byl po dobu přes noc ponechán ohřát na teplotu místnosti. Takto získaná směs byla potom nalita do směsi vody a ethylacetátu EtOAc (50 mililitrů : 50 mililitrů). Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem EtOAc (tri podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořeěnatým. Takto získaný zbytek byl potom oddělen metodou HPLC, vysokoúčinná kapalinová chromatografie (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a ethylacetátu v poměru 98:2), přičemž tímto způsobem byl připraven (4S,6S)-4—karbomethoxy6-t-butyldifenylsilyloxy-l-methylcyklohexen ve formě bezbarvého oleje.
io Výtěžek: 142 miligramů (88,8 %).
IR (Film): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893,820, 741, 702, 614 cm1; 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,71 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (IH, m), 4,25 (IH, bs), 3,60 (3H, s), 2,39 (IH, m), 2,19 (IH, m), 2,13 (IH, m), 2,04 (IH, m), 1,75 (IH, dd, J = 22,3, 12,5 Hz), 1,66 (3H, bs), 1,08 (9H, s).
MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85).
[a]D 25:+81,9 (c = 1,91, CHC13).
V dalším postupu byl potom k promíchávanému roztoku tohoto cyklohexenu (110 miligramů, 0,27 mmol) ve 2 mililitrech diglymu pri teplotě 0 °C přidáván pomalu po kapkách roztok komplexu boranu a THF (l,0M roztok, 325 μΐ, 0,325 mililitru, 1,5 ekvivalentu). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 4 hodin pri teplotě 0 °C. Potom byl THF odstraněn, načež byl přidán TAO (trimethylamin-N-oxid, 90 miligramů, 0,81 mmol). Takto připravená směs byla potom zahřáta na teplotu varu použitého rozpouštědla a při této teplotě byla potom zahřívána po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu místnosti, načež byla extrahována EtOAc (čtyři podíly po 40 mililitrech) a usušena síranem horečnatým. Získaný zbytek byl oddělen mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, načež byl potom tento produkt přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, eluční činidlo směs cyklo30 hexanu a EtOAc v poměru 9:1) a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce
3.2. c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 46 gramů (40,5 %).
IR (film, cm'1): 3453, 2944, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823,
702.
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,66 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, m), 4,17 (IH, dt, J = 10,7, 4,7 Hz), 3,88 (IH, bs), 3,62 (3H, s), 2,61 (IH, m), 1,85 - 1,65 (5H, m), 1,06 (9H, s), 0,96 (3H, d, J = 7,2 Hz).
[a] D 25: +39,4 (c = 0,95, CHC13).
(b)
MethyI-( 1 S,3S,4R,5 S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-mesyloxy-^l—methyl-cyklohexankarboxylát:
3.3. c (R = Me, L = OMs, P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.2.c (R = Me, P = TBDPS, A — COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce
3.4. d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3).
Výtěžek: 84,5 %.
IR (film): 2952, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029,929,904 cm’1 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,65 (4H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, bs), 4,06 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s),
2,58 (1H, m), 2,04 (1H, bs), 1,98 - 1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz).
[ct]D 25: +30,3 (c = 0,52, CHCI,).
(c) (lR,2S,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsÍlyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan:
I.e. 1 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.3.c (R =Me, L = OMs, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.a.7 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek: 68,8 %.
IR (film): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111,880,814, 742, 702 cm·' 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,63 (4H, m), 7,45 - 7,35 (6H, m), 3,84 (1H, m), 3,64 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,04 (12H, bs), 0,56 (1H, m).
Příklad 36 (2R,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.i.l (A = CH2OH, Ri = Me: schéma 4) (a) (2R,3aS,4aS)-2-hydroxy-3a-[(benzoyloxy)methyl]-bÍcyklo[3.1.Ojhexan: 4.1.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahující sloučeninu vzorce I,a.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) (v množství 4,451 gramu, což je 12,15 mmol), DMAP (250 miligramů, 2,27 mmol) a Et2N (16,5 mililitru, 121,1 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (50 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl pomalu po kapkách přidáván benzoychlorid. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě místnosti, načež byl roztok zředěn 70 mililitry dichlormethanu. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou (tri podíly po 100 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Tento zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 100/2,5), přičemž tímto způsobem byl získán odpovídající benzoát (5,51 gramu,
96.5 %) ve formě bezbarvého oleje. V dalším postupu byl k tomuto roztoku benzoát (2,22 gramu, 4,72 mmol) v THF (40 mililitrů) přidán TBAF (14 mililitrů, 14 mmol, 1M roztok v THF) a výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Výsledný zbytek byl veden krátkou kolonou naplněnou silikagelem (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7 : 3). Surový produkt byl potom přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografíe, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7:3), přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina 4.1 ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,03 gramu (94,0 %).
IR (film): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1, 1452,1, 1277,5, 1115,1, 1070,0, 958,3, 808,3,
711.5 cm 1 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
-44CZ 303421 B6
8,06 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (IH, t, J = 7,3 Hz), 7,45 (IH, t, J = 7,7 Hz), 4,48 (IH, m), 4,34 (2H, dd, J = 19,4, 11,5 Hz), 2,23 (2H, m), 1,94 (IH, d, J = 14,0 Hz), 1,78 (IH, d, J- 14,2 Hz), 1,38 (IH, ddd, J = 8,3,4,3, 4,3 Hz), 1,30 (IH, bs), 1,06 (IH, t, J = 4,4 Hz), 0,75 (IH, m).
MS (m/z): 232 (M+, 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (), 110 (13), 105 (100), 77 (43), 67(14).
(a) D 25:-27,96 (¢ = 1,47, CHC13).
(b) (3aS,4aS)-3a-[(benzoyloxy)methyi]-bicyklo-[3.1.0]hexan-2-on: 4.2.
Podle tohoto postupu bylo použita alkoholová sloučenina vzorce 4.1 (v množství 209 miligramů, což je 0,904 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (30 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidáván pyridiniumdichroman (PDC, v množství 1,072 gramu, což je 4,97 mmol) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Získaný výsledný roztok byl potom bez zpracování přímo čištěn mžikovou chromatografickou metodou (kolona naplněná silikagelem, 3x15 centimetrů) (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 9 : 1 až 8 : 2), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 4.2 ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 197 miligramů (95 %).
IR (film): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9, 711,0 cm-1 1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,41 (2H, d, J = 29,6, 12,7 Hz), 2,75 (2H, m), 2,41 (IH, d, J = 9,0 Hz), 2,28 (IH, d, J = 9,3 Hz), 1,68 (IH, m), 1,10 (IH, t, J = 7,0 Hz), 0,37 (IH, t, J = 5,1 Hz),
MS (m/z): 230 (M+, 1),212(1), 202 (6.9), 183 (1), 161 (1), 149(1), 125(1), 106(13), 105 (100), 77 (46),51 (20).
[a]D 25: -35,50 (c = 0,07, CHC13).
(c) (2R,3aS,4aS)-2“methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo-[3.1.0]hexan: I.i.l (R] = Me, A = CH2OH).
Podle tohoto postupu byl k roztoku ketonové sloučeniny vzorce 4.2 (v množství 120 miligramů, což je 0,52 mmol) v THF (4 mililitry) přidáván pomalu po kapkách během intervalu při teplotě -78 °C roztok MeMgBr v diethyletheru Et2O (1,5 mililitru, 3,0M roztok). Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při této výše uvedené teplotě, načež byla ponechána ohřát po dobu přes noc na teplotu místnosti. Do této reakční směsi byl k zakončení reakce potom přidán nasycený roztok chloridu amonného ve směsi vody a ledu (0,2 mililitru). Tato směs byla potom vedena krátkou kolonou naplněnu silikagelem a obsahující MgSO4. Zbytek byl oddělen HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a ethylacetátu v poměru 5:5), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina vzorce I.i.l (R) = Me, A = CH2OH) ve formě pevné bílé látky.
Výtěžek: 55 miligramů (74 %).
IR (film): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm“1 1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
3,58 (2H, s), 2,08 (IH, d, J = 13,7 Hz), 2,03 (1H, dd, J = 13,8, 5,0 Hz), 1,88 (IH, d, J = 13,7 Hz), 1,76 (lH,d, J= 13,8 Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (IH, bs), 1,21 (IH, m), 1,14 (IH, t, J = 4,3 Hz), 1,11 (1H, s), 0,57 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz).
MS (m/z): 124(2), 109(6),93 (12),81 (72),71 (10),67(10),55 (11),43 (100). [a]D 25: -33,10 (c = 1,07, MeOH).
Příklad 37 (2R,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-~formyl-bicyklo-[3.1.OJhexan; I.i.2 (R] - Me,
A = CHO).
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu komplex SO3-pyridin (2,5 ekvivalentu, 140 miligramů) v DMSO-CH2CI2 (500 μΐ : 250 μΐ) a Et3N (2,5 ekvivalentu, 120 μΐ) při teplotě -15 °C přidán roztok sloučeniny vzorce I.i.l. (R! = Me, A = CH2OH) (1 ekvivalent, 50 miligramů, 35 μπιοί) v DMSO : CH2C12 (500 μΐ: 250 μΐ) a Et3N (2,5 ekvivalentu, 120 μΙ). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C až 5 °C, byla takto získaná reakční směs nalita do směsi Et2O a solanky. Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým. Po odpaření použitého rozpouštědla byl získán zbytek, který byl přečištěn v chromatografické koloně (jako eluěního činidla bylo použito směsi Et2O a isooktanu v poměru 1 : 1 až Et2O : isooktan : methanol : CH2C12 v poměru 100: 100 : 1 : 20), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina I.i.2 (Ri = Me, A = CHO) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 37 miligramů (75 %).
IR (film): 3441,2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963,893 cm1.
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,81 (1H, s), 2,47 (IH, d, J = 14,0 Hz), 2,03 (2H, m), 1,91 (1H, t, J = 5 Hz), 1,88 (1H, d, J= 13 Hz), 1,81 (IH,d, J = 14 Hz), 1,49 (IH, ddt, J = 9,5,1 Hz), 1,36(3H,s).
[a]D 25:—79,7 (c = 1,22, CHCI,).
Příklad 38 (2R,3aS,4aS)-2-ethyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo-[3.1.OJhexan: I.i.3 (A - CH2OH, R, = Et) (schéma 4)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 4.2, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.i.l (Ri = Me, A = CH2OH).
Výtěžek: 66,6 %.
IR (film): 3275,4, 2921,3,2858,5, 1431,8, 1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068, 1027,8,930,7 cm1, 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
3,59 (2H, d, J - 5,6 Hz), 2,03 (IH, d, J - 13,6 Hz), 1,99 (IH, dd, J = 13,9, 4,9 Hz), 1,83 (IH, d, J = 13,7 Hz), 1,72 (IH, d, J = 13,7 Hz), 1,55 (2H, q, J = 6,4), 1,23 (2H, m), 1,16 (IH, t, J = 4,2 Hz), 1,04 (IH, s), 0,92 (3H, t, 7,4 Hz), 0,54 (IH, dd, J - 8,4, 4,3 Hz).
MS (m/z): 138 (2), 123 (4), 109(12.9),97(2),91 (6), 79(20), 72(6),67(12.9), 57(100),43 (8). [ct]D 25: -34,90 (c - 0,928, MeOH).
Příklad 39 (2R,3aS,4aS)-2-ethyl-2-hydroxy-3a-formyl-bicyklo-[3.1 .OJhexan: I.i.4 (A = CHO, Rt = Et). Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.i.3 (Rj = Et, A = CH2OH),
-46CZ 303421 B6 přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.i.2 (Ri = Me, A = CHO).
Výtěžek: 50 %.
IR (film): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 cm-1 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,80 (IH, s), 2,09 (2H, m), 1,92 (IH, t, J = 5,0 Hz), 1,83 (IH, d, J = 13,3 Hz), 1,69 (IH, d, J= 10,0 Hz), 1,57 (2H, m), 1,49 (IH, m), 1,15 (IH, s), 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz).
[a]D 25: -68,1 (c = 0,30, CHC13). io
Příklad 40 (2R,3 aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsily loxy T-methy 11-3 a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.01 hexan:
I.j.l (A = CH2OH, P= TBDPS) (schéma 4) (a) (3aS,4aS)-2—methylen-3a-[(benzoyloxy)methyi]—bicyklo[3.1 .OJhexan: 4.3
Podle tohoto postupu byl k promíchávané suspenzi obsahující zinkový prach (5,75 gramu) v CH2Br2 (2,02 mililitru) a THF (40 mililitrů) o teplotě -78 °C přidáván pomalým způsobem po kapkách TiCI4, což bylo provedeno v intervalu 10 minut. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu 8 °C, načež byla promíchávána při této teplotě po dobu 72 hodin za vzniku husté šedé kaše aktivních částic (Lombardovo reakční činidlo).
K roztoku ketonové sloučeniny vzorce 4.2 (98 miligramů, což je 0,426 mmolu) v dichlormethanu CH2CI2 (8 mililitrů) bylo přidáváno po částech výše uvedené Lombardovo reakční činidlo při teplotě místnosti, dokud nevymizel keton (sledováno metodou TLC, chromatografie v tenké vrstvě). Tato reakční směs byla potom zředěna diethyletherem Et2O (40 mililitrů), načež byl přidán nasy30 cený roztok hydrogenuhličitanu sodného a míchání tohoto podílu bylo prováděno po dobu dalších 30 minut, čímž byly získány dvě čiré fáze. Vodná fáze byla extrahována diethyletherem Et2O (tři podíly po 25 mililitrech) a dichlormethanem CH2C12 (dva podíly po 25 mililitrech). Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi penta35 nu a etheru v poměru 100:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 4.3 ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 66 miligramů (67,9 %).
IR(film): 2925,8, 1715,6, 1451,5, 1269,7, 1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7cm’1 ’H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,07 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,56 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,45 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,81 (2H, d, J = 12,4 Hz), 4,38 (2H, s), 2,68 (2H, m), 2,43 (IH, d, J = 15,4 Hz), 2,28 (IH, d, J = 15,6 Hz), 1,36 (IH, m), 0,68 (IH, t, J = 6,5 Hz), 0,39 (IH, t, J = 4,5 Hz).
MS (m/z): 228 (M+, 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88),
77 (57), 65 (7),51 (20).
[a] D 25: -51,90 (c = 1,73, CHC13).
(b) (2R,3aS,4aSý-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methy1]-3a-hydroxy-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan:
I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS) a (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3ahydroxymethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.k. 1 (A = CH2OH, P = TBDPS).
-li.... .. . .
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku alkenu vzorce 4.3 (v množství 49 miligramů, což je 0,21 mmol) v THF (6 mililitrů) o teplotě -5 °C, ke kterému byl přidán BH3.THF a tato reakční směs byla potom promíchávána při této výše uvedené teplotě po dobu 3,5 hodiny. Reakce byla potom zakončena přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (3,9 mililitru) a peroxidu vodíku H2O2 (30%) (3,9 mililitru). Tento reakční roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti, přičemž byl promícháván po dobu 1,5 hodiny. V dalším postupu byl tento roztok extrahován diethyletherem Et2O (dva podíly po 20 mililitrech) a ethylacetátem (dva podíly po 20 mililitrech). Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrován. Získaný zbytek byl potom veden krátkou kolonou naplněnou silikagelem, načež byl surový produkt přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7:3), přičemž tímto způsobem byla získána směs epimemích hydroxylových produktů (2R : 2S, poměr 75 : 25, výtěžek 39 miligramů, 73,7 %) ve formě bezbarvého oleje. Do roztoku této směsi (35 miligramů, 0,142 mmol), imidazolu (49 miligramů, 0,720 mmol, 5 ekvivalentů) a DMAP (7,8 miligramu, 0,064 mmol, 0,45 ekvivalentu) v DMF (3 mililitry) byl potom přidán pomalu po kapkách TBDPSC1 při teplotě 0 °C, přičemž získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Získaný reakční roztok byl potom nalit do směsi diethyietheru Et2O a vody (50 miIilitrů/40 mililitrů) a vodná fáze byla potom extrahována diethyletherem (tři podíly po 20 mililitrech) a ethylacetátem EtOAc (dva podíly po 20 mililitrech). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 100 : 2), přičemž tímto způsobem byly získány odpovídající silylethery (56 miligramů, 81,3 %) ve formě bezbarvého oleje.
K promíchávanému roztoku této směsi (50 miligramů, 0,106 mmol) v MeOH (6 mililitrů včetně 0,2 mililitru vody) při teplotě místnosti byl potom přidán uhličitan draselný K2CO3 (50 miligramů, 0,505 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež byla pevná látka zfiltrována a filtrát byl zředěn diethyletherem Et2O (50 mililitrů), promyt solankou (dva podíly po 20 mililitrech) a usušen síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odpařen. Zbytek byl potom veden krátkou kolonou naplněnou silikagelem, přičemž rozdělení bylo provedeno HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla použito isooktanu a EtOAc v poměru 75 : 25), a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS) (výtěžek 24 miligramů, což je 61,8 %), a I.k.l (A = CH2OH, P = TBDPS (výtěžek 8 miligramů, což je 20,4 %) ve formě bezbarvých olejů.
MS (m/z): 379 (M+-l, 1), 305 (1), 275 (2), 229(2), 199 (47), 181 (7), 107(100), 79 (53).
Sloučenina I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS)
IR (film): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8, 1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7,
701,6 cm’ 1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,64 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 - 7,35 (6H, m), J = 7,4 Hz), 2,61 (1H, m), 2,19-2,09 (2H, m), J = 13,6, 4,6 Hz), 1,26 (1H, bs), 1,18 (1H, dt, J j = 8,4, 4,7 Hz), 0,35 (1H, t, J = 4,4 Hz).
[a]D 25: -13,05 (c = 1,40, CHC13).
3,54 (2H, d, J = 14,4, 11,2 Hz), 3,41 (2H, d,
1,64 (1H, dd, J = 13,5, 4,8 Hz), 1,47 (1H, dd, = 8,6, 4,3, 4,3 Hz), 1,02 (9H, s), 0,62 (1H, dd,
Sloučenina I.k.l (A = CH2OH, P = TBDPS)
IR (film): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6, 1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5,823,7, 739,3,701,5 cm’1 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
48CZ 303421 B6
7,64 (4H, d, J = 6,7 Hz), 7,39 (6H, m), 3,64 (IH, d, J = 11,2 Hz), 3,57 (3H, d, J = 7,8 Hz), 1,97- 1,87 (2H, m), 1,80 (IH, dd, J = 12,3, 7,0 Hz), 1,56 (2H, m), 1,22 (IH, m), 1,15 (IH, ddd, J = 8,3, 4,1, 4,1 Hz), 1,02 (9H, s), 0,52 (IH, t, J = 4,3 Hz), 0,41 (IH, dd, J = 8,0, 5,0 Hz).
[a]D 25:-6,16 (c - 1,65, CHC13).
Příklad 41 (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.j.2 ío (A = CHO, P = TBDPS) (schéma 4)
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku (COC1)2 (v množství 30 μΐ, což je 0,344 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (1 mililitr) o teplotě —78 °C, do kterého byl po kapkách přidáván DMSO (36,6 μΐ, 0,515 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (100 μΐ). Takto připravená směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, načež následoval přídavkem
I.j, 1 (A = CH2OH, P = TBDPS) (14 miligramů, 0,37 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (0,5 mililitru). Výsledná bílá suspenze byla potom promíchávána při teplotě —78 °C po dobu 20 minut, načež byl potom pomalu po kapkách přidán Et3N (0,2 mililitru, 1,435 mmol) a v míchání bylo pokračováno po dobu 20 minut. V dalším postupu byla potom tato směs ponechána ohřát na teplotu místnosti v intervalu 1 hodiny. Reakce byla potom zastavena přídavkem chladné vody, načež byla organická fáze oddělena, vodná vrstva byla extrahována diethyletherem Et2O (tri podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Zbytek byl oddělen HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografíe, jako etuční činidlo byla použita směs hexanu a ethylacetátu EtOAc v poměru 95 : 5), přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 4 miligramy (28,7 %).
IR(film): 2931,2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 613 cm 'H-NMR (500 MHz, CDCh, ppm): δ
8,83 (IH, s), 7,63 (4H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 - 7,35 (6H, m), 3,43 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,68 (2H, m),
2,18 (IH, m), 2,02 (IH, m), 1,59 (IH, m), 1,51 (IH, d, J = 8,0 Hz), 1,25 (IH, bs), 1,02 (9H, s), 0,90 (IH, m).
MS (m/e): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93(100).
[a]D 25: -52,6 (c - 0,27, CHCh).
Příklad 42 (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-formyl-bicyklo-[3.1.0]hexan:
I.k.2 (A = CHO, P = TBDPS) (schéma 4).
Pri tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.k.l (A = CH2OH, P = TBDPS), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS).
Výtěžek: 92,8 %.
IR (film): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741,702 cm’1.
1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
Tr.
8,96 (IH, s), 7,63 (4H, m), 7,48 - 7,35 (6H, m), 3,58 (2H, m), 2,05 - 1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz), 1,20 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,02 (9H, s).
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70).
Příklad 43 (2S,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo-[3.1.0]hexan: 1.1.1 (A = CH2OH, R, - CH3) (schéma 4).
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující Hg(OAc)2 (v množství 350 miligramů, což je 1,10 mmol) ve vodě (1,5 mililitru), přičemž do tohoto roztoku byl pomalu po kapkách přidáván roztok olefinů vzorce 4.3 (164 miligramů, 0,719 mmol) v THF (1,5 mililitru). Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě místnosti, byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 mililitru, 3M roztok), načež následoval přídavek 0,5M roztoku NaBH4 ve 3M roztoku NaOH (1,5 mililitru). Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin pri teplotě místnosti, dokud většina z použité rtuti nezkoagulovala. Pevný podíl byl odfiltrován. Filtrát byl extrahován diethyletherem Et2O (dva podíly po 30 mililitrech) a ethylacetátem EtOAc (dva podíly po 30 mililitrech). K takto získanému zbytku byl přidán uhličitan draselný K2CO3 (500 miligramů, 5,05 mmol) a MeOH (2 mililitry). Tato směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom vedena krátkou kolonou naplněnou silikagelem. Získaný surový produkt byl potom přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi cykiohexanu a EtOAc v poměru 62 : 45), přičemž tímto způsobem byly získány sloučeniny 1.1.1 (A = CH2OH, Rj - Me) a I.i.l (A = CH2OH, R| = Me) (v poměru 3 : 1) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek: 68 miligramů (66,6 %).
1 H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
4,02 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,07 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,05 (2H, m), 1,65 (1H, bs), 1,52 (IH, d, J= 12,8 Hz), 1,37 (3H, m), 1,25 (3H, s), 1,05 (IH, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 0,49 (1H, t, J = 4,3 Hz).
Příklad 44 (2S,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-formyl-bicyklo-[3.1.0]hexan: 1.1.2 (A - CHO, R] = Me) (schéma 4).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 1,1.1 (A = CH2OH,
Rj = Me), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS).
Výtěžek: 48,2 %.
IR (film): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 cm '.
'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,90 (IH, s), 2,66 (IH, dd, J = 14,3, 2,4 Hz), 1,98 (2H, m), 1,88 (IH, dd, J - 8,5, 5,2 Hz), 1,65 (IH, bs), 1,51 (2H,t, J = 14,2 Hz), 1,31 (3H, s), 1,14 (IH, t, J 5,2 Hz).
- 50CZ 303421 B6
MS (m/z): 140 (M+, 2), 123 (10), 111 (10), 97 (15), 85 (25),71 (25),67(30),48(100). [a]D25:-99,3 (c = 1,06, CHCI3).
Příklad 45 (2S,3aS,4aS)-2-hydroxy-2-hydroxymethyl-3a-[(benzoyloxy)methyl]-bicyklo-[3.1.0]hexan:
I.m (A = CH2OCOPh) (schéma 4).
io
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku sloučeniny vzorce 4.3 (v množství 65 miligramů, což je 0,285 mmol) a NMO (N-methylmorfolin-N-oxid) (48 miligramů, 0,344 mmol, 1,21 ekvivalentu) ve směsi acetonu a vody (5 mililitrů : 2,5 mililitru), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě 0 °C přidán vodný roztok OsO4 (121 μΐ, 0,02 mmol, 4 hmot. %, 0,07 ekvivalentu). Výs15 ledný roztok byl potom promícháván po dobu 39 hodin při teplotě místnosti, načež byl přidán dithioničitan sodný (70 miligramu) a Florisil (aktivovaný křemičitan hořeČnatý od společnosti Sigma-Aldrich; 150 miligramů). Černá sraženina byla odstraněna odfiltrováním a promyta diethyletherem Et2O (200 mililitrů). Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Získaný zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru Et2O obsahujícím malý podíl acetonu (100: 5) azfiltrován na Florisilu. Surová směs byla potom rozdělena HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a EtOAc v poměru 7 : 3), přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina I.m ihned po C-2 epimeru jako minoritním produktu (poměr 85 : 15) ve formě bezbarvých olejů.
Výtěžek: 64 % (spojený výtěžek obou sloučenin).
IR (film): 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1451,6, 1315,2, 1274,6, 1114,7, 1070,3, 1026,2, 934,5, 711,5 cm’1.
‘H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,48 (1H, d,
J = 11,5 Hz), 4,21 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,36 (1H, s), 2,16 (1H, d, J = 14,6 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 14,2, 6,3 Hz), 1,94 (1H, t, J = 14,1 Hz), 1,89 (1H, t, J = 14,1 Hz),
1,65 (1H, d, J = 14,2 Hz), 1,07 (1H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 0,47 (1H, t, J = 4,6 Hz).
MS (m/z): 262 (M+, 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), 67(13).
[a]D 25: -1 1,86 (c = 1,53, CHC13).
Claims (7)
- 40 PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I:ve kterémA je skupina -CH2OH, -CH2-OCOR', -COR, -CSR” nebo ethynyl;R je vodík nebo (Ci-C6)alkyl;Ri je vodík, (Ci-C6)alkyl nebo skupina -(CH2)n-OP;R2 je vodík nebo skupina -OP;R' je (Ci-C6)alkyl nebo fenyl;R” je vodík, hydroxyl, (Ct-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxyskupina, (Ci~C6)alkylthioskupina nebo di(Ci-C3)alkylaminoskupina;P je vodík; (Cj-C6)alkanoyl; benzoyl, ve kterém je fenyl případně substituovaný (C]-C4)alkylem, halogenem nebo nitroskupinou; (Ci-C6)alkoxykarbonyl; skupina -Si(R3)3, ve které každé R3 nezávisle představuje (Cj-C6)alkyl nebo fenyl; mono- nebo di-(Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl; tetrahydrofuranyl; nebo tetrahydropyranyl;n je 0, 1,2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) reakci sloučeniny obecného vzorce 1AŘ ve které A představuje (Ci-C&)alkoxykarbonyl nebo di(C]-C3)alkylaminokarbonyl a R má shora definovaný význam, s lipázou ve vinylalkanoátu nebo anhydridu kyseliny, a (ii) konverzi vzniklé sloučeniny vzorce 2 nebo 2'A AŘ Ř z z ve které Z je alkyl, výhodně (Cj-CJalkyl na odpovídající sloučeninu vzorce I.52CZ 303421 B6
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 1, ve které A představuje methoxy karbony 1.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený vinylalkanoát je 5 vybraný ze skupiny zahrnující vínylacetát, vinylpropionát a vinylbutyrát.
- 4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedený anhydrid kyseliny je vybraný ze skupiny zahrnující acetanhydrid, anhydrid kyseliny propionové a anhydrid kyseliny máselné.io
- 5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedená lipáza je vybraná ze skupiny zahrnující SAM II, PPL, CCL, PSL a GCL.
- 6. Způsob podle jednoho z nároků laž5, vyznačující se tím, že krok (i) se provádí 15 při teplotě v rozmezí od 10 do 40 °C.
- 7. Způsob podle jednoho z nároků laž6, vyznačující se tím, že krok (i) se provádí po dobu 6 až 72 hodin.20 8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že krok (ii) se provádí s použitím jednoho nebo více z následujících kroků:ochránění hydroxyskupin, zmýdelnění esteru, inverze 3- nebo 5-hydroxyskupiny,25 vytvoření odstupující skupiny, bází vyvolané uzavřené kruhu za vzniku požadovaného bicyklo[3.1.0]hexanu, konverze karboalkoxy lové nebo karbamoylové funkční skupiny na požadovaný substituent A.30 9. Derivát cyklohexanu vzorce 2 nebo 2':2 _2 ve kterémA je (Ci-C6)alkoxykarbonyl nebo di(Ci-C3)alkylaminokarbonyl;R je vodík nebo (Ci-C6)alkyl;Z je (C|-C6)alkyl,40 10. Derivát cyklohexanu vzorce 1:ve kterémA je (C!-C6)aIkoxykarbony 1 nebo di(Ci-C6)alkylaminokarbonyl; aR je (C,-C6)alkyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021977A3 CZ20021977A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ303421B6 true CZ303421B6 (cs) | 2012-09-05 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021977A CZ303421B6 (cs) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Prekurzory vitaminu D, zpusob jejich prípravy a meziprodukty tohoto zpusobu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (cs) |
| EP (2) | EP1106618A1 (cs) |
| CN (1) | CN1210282C (cs) |
| AT (1) | ATE254623T1 (cs) |
| AU (1) | AU782089B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (cs) |
| CA (1) | CA2393617C (cs) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (cs) |
| DE (1) | DE60006714T2 (cs) |
| DK (1) | DK1235832T3 (cs) |
| EE (1) | EE05326B1 (cs) |
| ES (1) | ES2210022T3 (cs) |
| HU (1) | HU229508B1 (cs) |
| IL (1) | IL150089A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012904A (cs) |
| NO (1) | NO327848B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519391A (cs) |
| PL (1) | PL201691B1 (cs) |
| PT (1) | PT1235832E (cs) |
| RU (1) | RU2247710C2 (cs) |
| TW (1) | TWI290928B (cs) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204594B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2360145T3 (pl) | 2010-01-26 | 2012-08-31 | Hybrigenics Sa | Nowy sposób izomeryzacji skondensowanych struktur bicyklicznych oraz wytwarzania zawierających te struktury analogów witaminy D |
| EP2793622B1 (de) | 2011-12-21 | 2019-02-27 | Merck Patent GmbH | Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001960A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Laboratoire Theramex S.A. | Novel structural analogues of vitamin d |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001960A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Laboratoire Theramex S.A. | Novel structural analogues of vitamin d |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WANG PENG ET AL: "Model Studies of the Stereoelectronic Effect in Rh(II) Mediated Carbenoid C-H Insertion Reactions" J. AM. CHEM. SOC. 1994, 116, 3296-3305, XP002134812, str. 3297, schÚmata 3a, 5a, sl. 17 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH09118641A (ja) | １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体及びその製造方法 | |
| Hanessian et al. | Synthetic studies on the mevinic acids using the chiron approach: total synthesis of (+)-dihydromevinolin | |
| Watanabe et al. | Triterpenoid total synthesis. Part 2. Synthesis of glycinoeclepin A, a potent hatching stimulus for the soybean cyst nematode | |
| CZ303421B6 (cs) | Prekurzory vitaminu D, zpusob jejich prípravy a meziprodukty tohoto zpusobu | |
| Achmatowicz et al. | Enantioselective synthesis of the methylenecyclopropane derivative related to hypoglycine, from malic acid | |
| US4788319A (en) | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof | |
| JPS60109583A (ja) | ７―オキサビシクロヘプタンエーテル類 | |
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| US5011943A (en) | FK-506 C10 -C24 process intermediates | |
| JP2000336094A (ja) | 抗骨粗鬆症剤の製造法 | |
| JPH05229975A (ja) | シクロペンテノール誘導体 | |
| US4239900A (en) | Various 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins | |
| JP3446225B2 (ja) | シクロペンタン誘導体及びその製造方法 | |
| Wang et al. | FK-506 C 10-C 24 process intermediates | |
| Aav | Synthesis of 9, 11-secosterols intermediates | |
| JPH05279283A (ja) | シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法 | |
| JPH0220616B2 (cs) | ||
| Katana | Studies on the Total Synthesis of Lancifodilactone G | |
| Smart et al. | Full Text HTML | |
| JPS6377885A (ja) | イソカルバサイクリン類の製法 | |
| Wan | Allenes and [2+ 2+ 1] cycloaddition reactions | |
| EP0580476A1 (fr) | Procédé de fabrication de 6E-leucotriène B4 et produits intermédiaires dudit procédé de fabrication | |
| JPH0210147B2 (cs) | ||
| JPH03170448A (ja) | 鎖状テルペン系化合物 | |
| JPH03255051A (ja) | １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201204 |