CZ20021977A3 - Prekurzory vitaminu D, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto způsobu - Google Patents
Prekurzory vitaminu D, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto způsobu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021977A3 CZ20021977A3 CZ20021977A CZ20021977A CZ20021977A3 CZ 20021977 A3 CZ20021977 A3 CZ 20021977A3 CZ 20021977 A CZ20021977 A CZ 20021977A CZ 20021977 A CZ20021977 A CZ 20021977A CZ 20021977 A3 CZ20021977 A3 CZ 20021977A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- carbon atoms
- cooch
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 141
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 200
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 10
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 10
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 120
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 43
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- -1 alcohol compound Chemical class 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOEFWOBLOGZQIQ-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl morpholine-4-carbodithioate Chemical compound C1COCCN1C(=S)SN1CCOCC1 HOEFWOBLOGZQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N [(1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N 0.000 description 3
- JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N methyl (1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)C[C@@H](OC(C)=O)C1 JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N methyl (1s,3s,5s)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 1
- DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- RBYVTPIIZPRYPA-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1CC(CC(C1)O)O Chemical compound C(=O)=C1CC(CC(C1)O)O RBYVTPIIZPRYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVUIKXKNJEOID-HLTSFMKQSA-N CC(=O)O[C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)OC Chemical compound CC(=O)O[C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)OC JWVUIKXKNJEOID-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-ethyl-5-methylcyclohexyl] acetate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N [(1r,3r,5r)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N 0.000 description 1
- GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N [(1s,3s,5r)-3-hydroxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N [(1s,3s,5s)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H]1OC(C)=O FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N methyl (1r,3r,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 1
- YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](CC)[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N 0.000 description 1
- KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N 0.000 description 1
- PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N 0.000 description 1
- BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@H]1C BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-hydroxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N 0.000 description 1
- KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-4-ethyl-3-hydroxy-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N 0.000 description 1
- CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H]([C@H]1CC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N 0.000 description 1
- PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-CYZBZIJESA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-CYZBZIJESA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N 0.000 description 1
- HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N methyl (1s,3s,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- CUBFNXKMEASJGN-NLPUTRAISA-N methyl (1s,3s,5s)-3-tert-butyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-1,2-diphenylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](C[C@@H](C[C@@]1(C(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 CUBFNXKMEASJGN-NLPUTRAISA-N 0.000 description 1
- IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N methyl (1s,5s)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)CC=C(C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- YVVWRFQRKJIERW-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(C)C(O)=C1 YVVWRFQRKJIERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQGQLPPDSGMVKO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-3,5-dihydroxybenzoate Chemical compound CCC1=C(O)C=C(C(=O)OC)C=C1O JQGQLPPDSGMVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBECUEIQVRDUKB-UHFFFAOYSA-M thallium monochloride Chemical compound [Tl]Cl GBECUEIQVRDUKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Prekurzory vitaminu D, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto způsobu
Oblast techniky
Vynález se týká prekurzorů, které je možno efektivním způsobem použít pro syntézu analogů 19-nor-vitaminu D a rovněž tak postupu přípravy těchto prekurzorů a meziproduktů tohoto postupu sloužících k přípravě těchto látek. Konkrétně je možno uvést, že se vynález týká prekurzorů A-kruhu uvedených analogů vitaminu D, přičemž tento A-kruh je reprezentován následující strukturou:
Y
(viz například publikace Mazur a kol., Tetrahedron Letters 1995, 2987) .
Dosavadní stav techniky
Syntéza bicyklo[3.1.Ojhexanových derivátů, jako 19-nor- A-kruh prekurzorů byla vyvinuta za použití (-)-chinové kyseliny nebo cyklohexantriolu metodou podle Vanderwalle a kol. (viz. Tetrahedron Letters, 1995, (45), 8299-8302), přičemž tato metoda je založena na dobře známém sigmatropním přesmyku cyklopropylalkoholu na homoallylalkohol. Potenciál k provedení tohoto přesmyku byl
• · ··· · · · ··· ···· ·· · ·· ···· v přírodním vitaminu D prvně zjištěn Mazurem a kol. (viz. citace). Rovněž byla v dosavadním stavu techniky publikována alternativní metoda této syntézy z 2,4-pentan-dionu (viz. S.Z. Zhou, S. Anně, M. Vanderwalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42), 7637-7640. Pro tuto přípravu byl rovněž použit 3-cyklopentenol (viz. W. Yong., M. Vanderwalle, Synlett, 1996, 9, 911-912).
Ovšem tyto výše uvedené metody maj i následuj ící nevýhody:
- Příprava (-)-chinové kyseliny zahrnuje radikální desoxygenaci, kterou je velice obtížné kontrolovat ve velkém měřítku, přičemž vyžaduje použití toxického tributylcínhydridu,
- Postup prováděný za použití cyklohexantriolu se provádí pomocí velkého počtu stupňů (celkem 12) a vyžaduje enzymatické reakce,
- Výchozí látka, 3-cyklopentenol, není běžně komerčně na trhu k dispozici. Proto je nutno ji připravovat z cyklopentadienu hydroborací, která probíhá s malým výtěžkem (30%). Kromě toho cyklopropanace a zavedení formylové skupiny je velice obtížné.
- Syntéza, při které se vychází z 2,4-pentandionu (postup zahrnuje 10 stupňů) je nevýhodná z důvodu nízkých dosahovaných výtěžků v prvním stupni, kdy se připravuje meziprodukt bis epoxidu. Kromě toho je třeba uvést, že vzhledem k nízké molekulové hmotnosti těchto meziproduktů jsou tyto meziprodukty spíše těkavé a obtížně se čistí ve velkém provozním měřítku.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo nyní zjištěno, že
širokou řadu 19-nor-A-kruh prekurzorů je možno připravit tak, že se vychází z derivátů 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny nebo jejich 4-alkyl substituovaných homologů. Tyto prekurzory je možno získat ve velkém provozním měřítku metodou, která je mnohem účinnější než jsou až dosud používané metody.
Podle prvního aspektu se tedy předmětný vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
ve kterém:
A znamená skupinu -CH2OH, -O^-OCOR*, -COR’’, -CSR’’ nebo ethinylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R-£ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)n-OP,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -OP,
R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R’’ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, • · • ···· ·· · · · ····
P znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, ve které je fenyl popřípadě substituován alkylovou skupinou obsahuj ící 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, skupinu -Si(R3)3, ve které zbytek R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, mono- nebo di-alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4, ve výhodném provedení 0 nebo
1, přičemž podstata tohoto postupu spočívá v tom, že se provede (i) reakce sloučeniny obecného vzorce 1
A
ve kterém:
A znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, ve výhodném provedení methoxykarbonylovou skupinu, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, a
R má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s lipázou ve vinylalkanoátu nebo anhydridu kyseliny, a (ii) potom následuje převedení získané výsledné sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 2’:
Φ φφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ φ · φ « φφ φφφ φ φ · φφφ φφφφ φφ · φφ φφφφ
ve kterých Z znamená alkylovou skupinu, jako je například alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ve výhodném provedení alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, na odpovídaj ící sloučeninu obecného vzorce I.
Jak je zobrazeno v následujícím reakčním schématu 1, výchozí látka pro přípravu prekurzorů s A-kruhem se získá hydrogenací methylesteru kyseliny 3,5-dihydroxybenzoové nebo jejího esteru nebo jejich 4-alkylsubstituovaných homologů, přičemž je možno použít modifikovaného postupu popsaného v publikaci P. Wang a J. Adams, J. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305.
První stupeň zahrnuje enzymaticky katalyzovanou asymetrizaci 1-alkoxy (nebo dialkylamino)karbonyl-3,5-dihydroxy-cyklohexanu nebo jeho 4-alkyl-substituovaného homologů v rozpouštědle, jako je například vinylalkanoát, například vinylacetát, vinyIpropionát nebo vinylmáselnan, nebo anhydrid kyseliny, například anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové nebo anhydrid kyseliny máselné, a použití lipázy, jako například SAM II (lipáza z Pseudomonas fluorescens), CCL (lipáza z Candida cylindracea), PPL (lipáza ze slinivky prasete), PSL (lipáza z Pseudomonas cepacia), GCL (lipáza z Gotrichum candidum), přičemž postup se provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od 10 do 40 °C, ve výhodném provedení při teplotě 20 °C, v intervalu 6 až 72 hodin, a tímto způsobem se získá odpovídající alkyl (nebo dialkyl) (1S,3S,5R)-3-alkyl6 • · · ♦* 00 0· 00 00 • 0 · · · · 0 · · « « • 0 0 0 0 0 0 0 • · ··· 0 0 0 ··· ···· 00 · 0· 0000
-karbonyloxy-5-hydroxy nebo (1S,3S,4R,5R)-4-alkyl-3alkylkarbonyloxy-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát (nebo karboxamid) obecného vzorce 2 nebo odpovídající alkyl (nebo dialkyl (1S,3S,5R)-5-alkylkarbonyloxy-3-hydroxy nebo (1S,3S,4R,5R)-5-alkylkarbonyloxy-3-hydroxy-cyklohexankarboxylát (nebo karboxamid) obecného vzorce 2’.
Rovněž je možno provést asymetrizaci pomocí enantiotoposelektivní enzymem katalyzované hydrolýzy diesterů obecného vzorce 3 za použití vhodného enzymu, přičemž se získají sloučeniny stejné skupiny.
Na dále zobrazených reakčních schématech 2 a 3 je ilustrován postup syntézy všech diastereoisomerů obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku a R2 znamená skupinu OP, přičemž se vychází ze sloučenin obecných vzorců 2 a 2’ .
Z ilustrovaných postupů na těchto reakčních schématech je patrné, že konverze sloučenin obecného vzorce 2 nebo 2’ na sloučeniny obecného vzorce I se provádí pomocí jednoho nebo několika v dalším textu popsaných stupňů, které je možno provést částečně nebo úplně ve změněném pořadí, což záleží na požadovaném eventuálním diastereomerů:
(1) chránění hydroxyskupin (například, P = TBDMS, TBDPS), (2) saponifikace esteru, (3) inverze 3- nebo 5-hydroxyskupiny, (4) tvorba odštěpitelné skupiny (například L = OTos, Obros, OMs) , (5) uzavření řetězce za použití báze na požadovaný bicyklo[3.1.0]hexan, (6) převedení karboalkoxy nebo karbamoylové funkční skupiny (A) na požadovaný substituent A.
Stupně (2) a (4) jsou běžně známými reakcemi, které j sou odborníkům pracuj ícím v daném oboru z dosavadního stavu techniky dobře známy. Stupeň (1) se provede podle publikace J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 nebo Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley Sons, New York. Stupeň (3) je možno provést podle publikace Synthesis 1981, 1, nebo dvoustupňovým pochodem (eliminace, hydroborace). Stupeň (5) je možno provést postupem podle publikace Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302. Stupeň (6) se provede postupem podle publikace J. Gen. Chem. USSR 1964,
34, 1021.
Na reakčnim schématu 2 je detailně ilustrován postup syntézy všech diastereoisomerů s 3aS-konfigurací (α-orientovaný cyklopropylový kruh).
Na reakčním schématu 3 je detailně ilustrován postup syntézy všech diastereomerů s 3aR-konfigurací (β-orientovaný cyklopropylový kruh).
Z reakčního schématu zobrazeného na reakčním schématu 4 je zřejmé, že 3a-hydroxymethyl substituované bicyklo[3.3.1]hexanové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená atom vodíku a A znamená skupinu CH2OH, představuj i rovněž vhodné látky pro syntézu prekurzorů s A-kruhem pro přípravu analogů vitaminu D modifikovaných na C-l. Tato možnost je například ilustrována na postupu, při kterém se vychází ze sloučeniny obecného vzorce I.a (R znamená atom vodíku, P znamená TBDPS, A znamená skupinu CH2OH) a postup probíhá přes keton obecného vzorce 4.2 jako klíčový meziprodukt. Za pomoci Grignardovy reakce (například R-ji je Me nebo Et) se připraví diastereoselektivním způsobem » 4· • · 4 • 4 terciární alkohol obecného vzorce I.i, přičemž se současně odstraní chránící esterová funkce. Na druhé straně se methylenací připraví ze sloučeniny obecného vzorce 4.2 sloučenina obecného vzorce 4.3. Nej lepších výsledků (výtěžek 68%) se dosáhne při provedení Lombardova postupu (viz publikace Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293). Alternativním způsobem se Vittigovou reakcí nebo Tebbeho reakcí (viz. publikace J. Org. Chem., 1985, 50, 1212) dosáhne výtěžků 39%, resp. 54%.
Dihydroxylací sloučeniny obecného vzorce 4.3 se získá očekávaný diol obecného vzorce I.m. jako hlavní produkt vedle epimeru 4.4 (neznázorněn, poměr 85:15). Na druhé straně hydroborací sloučeniny 4.3 se získají 2Ra 2S-hydroxymethylová sloučenina v poměru 75:25 (výtěžek 73%). Tyto epimerní alkoholy se oddělí, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce I.j a I.k po TBDPS tvorbě etheru (81%) a následné hydrolýze esteru (81%). Přídavek vody zprostředkovaný octanem rtuti ke sloučenině obecného vzorce 4.3 vede k získání terciárního alkoholu I.i v poměru 75:25.
Tento nový postup přípravy 19-nor-A-kruh prekurzorů, při kterém se vychází z derivátů 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, je kratší než až dosud známé a používané metody. Praktický význam výše uvedené metody spočívá hlavně v tom, že většina meziproduktů jsou krystalické látky a je možno je tudíž čistit krystalizací, která se snadněji provádí ve velkém provozním měřítku než tradiční čistící chromatografické postupy na silikagelu, přičemž je garantován vysoký stupeň enantiomerní čistoty.
Reakčni schéma 2
AcO
V Ί
HO op
2'
R
7‘>l l op
R
OP
OAc L - CH
R ,0. ~£1^
L QCOPh L CH L ' op
OP
AcO
P=TBDMS,TBDPS
L=OTos,OBros
R
R
R
I
R
l.b .G.
OCOFh Ho''''S*z’Z'^OCOPh G' ^OCOPh LV'' ’CH
R
R
210
R
211
212 po
213
214
215
l.c
215
OP
R
217
218
21S « ·
Reakční schéma 3
OP • 9 ««·· ·· ·· • * · · · · ♦ • · · · · · • · · · · · ·* · · · ····
3.9
3.10
3.11
3.12
3.13
L=OTos,O8ros, OMs P=TBDMS,TEDPS
Reakční schéma 4 • fefe • fefe 9
9 • · • · • · · · ·· · • · • · • · • 9 ·* *<· 989 9 •9 98
9 9 « · · • · · • » 9
9899
l-j l.k
· • * · ·*»· ··
4 · « • · » ·· «4·4
Všechny takto připravené sloučeniny obecného vzorce I jsou nové, s výjimkou konfigurace 2S, 3aS, 4aS, kde A znamená formylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu,
R a R2 znamenají oba atom vodíku a R^ představuje skupinu
-OSi(R3)3.
Tyto nové sloučeniny představuj i tedy další aspekt předmětného vynálezu.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle předmětného vynálezu je možno zařadit takové látky, ve kterých:
A znamená skupinu -CH2OH, -Cl^-OCOR’, -COR’’ nebo ethinylovou skupinu,
R-^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)n-0P
R’ znamená fenylovou skupinu,
R’’ znamená atom vodíku,
P znamená atom vodíku nebo skupinu -Si(R3)3, a n j e 0 nebo 1.
Tyto sloučeniny obecného vzorce I je možno použít pro syntézu vitaminu D (19-nor, Ια, 25(OH)2~D3), přičemž se použije například následujícího reakčního schématu, podrobně popsaného v publikaci Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42): 7637- 7640·.
* ·
Do rozsahu předmětného vynálezu dále náleží meziprodukty postupu pro přípravu sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I. Zejména se vynález týká diastereoisomerních sloučenin obecného vzorce II:
R • ·· · ve kterém:
A a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, r4 a Rg navzájem na sobě nezávisle každý představuje skupinu P, která byla definována výše, nebo mesylovou skupinu, tosylovou skupinu, brosylovou skupinu nebo trifluormesylovou skupinu, za podmínky, že v případě, že A znamená methoxykarbonylovou skupinu a R je atom vodíku, potom konfigurace sloučeniny obecného vzorce II není IR, 3R, 5R.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží sloučeniny obecného vzorce 2 a 2’:
'2)
OH ve kterých:
A a R mají stejný význam jako bylo definováno shora, Z znamená alkylovou skupinu, stejně jako sloučeniny obecného vzorce 1:
HO 'OH ve kterém:
A má stejný význam jako bylo definováno shora, a «·««
R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
V popisu předmětného vynálezu a v patentových nárocích termín alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku”, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku znamená, že se jedná o přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec obsahující 1 až 3 (resp. 4 nebo 6) atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, terč-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina.
Termínem alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku znamená, že se jedná o skupinu OR, resp. SR, ve které R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jak byla definováno výše.
Příklady provedení vynálezu
Postup podle předmětného vynálezu bude v následujícím blíže objasněn s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Postup přípravy meziproduktů obecného vzorce 1.
(a) cis,cis-3,5-dihydroxy-l-(methoxykarbonyl)cyklohexan:
l.A (R = H, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl methylester kyseliny
• ·< ·
3,5-dihydroxybenzoové hydrogenován v MeOH za podobných podmínek jako je popsáno v publikaci Peng Wang a JiíLian Adams, J. Am. Chem. Soc., 194, 116, 3296-3305 pro hydrogenací 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny.
Do autoklávu (o objemu 1 litru) byl přidán methyl-3,5-dihydroxybenzoát (57,6 gramů, 0,629 mol, 97%),
5% Rh/Al2O3 (5,76 gramu) v MeOH (400 mililitrů) obsahující 0,1% AcOH. Obsah autoklávu byl potom zpracován dvakrát vodíkem (od 13,0 MPa do 4,0 MPa). Tlak vodíku dosáhl 13,0 MPa a teplota stoupla na 80 až 85 °C. V procesu, kdy teplota stoupala, tlak vodíku klesal. V okamžiku, kdy tlak v autoklávu poklesl na 9,0 MPa, byl tlak vodíku opět přiveden na 13,0 MPa. Tato hydrogenace byla prováděna po dobu 12 hodin při teplotě pohybující se v rozmezí od 80 do 85 °C a tlaku 13,0 MPa, načež potom byla teplota zvýšena na 150 °C a odpovídající tlak dosáhl hodnoty asi 15,5 MPa. Tato reakce pokračovala po dobu 36 hodin. Použitý katalyzátor byl odfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován a zbytek byl vykrystalován ze směsi EtOAc/isooktan, přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina l.A.
Výtěžek : 31,1 gramu (50%).
Teplota táni : 135,9 °C
UV (EtOH): 211,4 nm (e = 90,9);
IR (KBr): 3284, 1734, 1259, 1015 cm-1;
1H-NMR (DMSO-d6): δ
1,13 (3H, m), 2,06 (3H, m), 2,30 (1H, m), 3,47 (2H, m),
3,61 (3H, s), 4,70 (2H, d) ppm.
Podobným způsobem jako je uvedeno shora, s tím rozdílem, že se nahradí methyl-3,5-dihydroxybenzoát:
* methyl-3,5-dihydroxy-4-methylbenzoátem nebo * methyl-3,5-dihydroxy-4-ethylbenzoátem, byly získány následující sloučeniny:
* methyl-all-cis-3,5-dihydroxy-4-methyl-cyklohexankarboxylát:
l.B (R = Me, A = COOCH3)
Teplota tání : 123 °C;
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ
3,698 (2H, dt, J = 4,0, 12,0 Hz), 3,666 (3H, s) ,
2,40 (2H, tt, J = 4,0, 13,0 Hz),
2,23 (1H, m), (2H, dt, J = 4,0, 13,0 Hz),
1,54 (2H, q, J = 13,0 Hz), 0,88 (3H, d, J = 7,08 Hz) ppm, * a methyl-all-cis-4-ethyl-3,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylát l.C (R = Et, A = COOCH3)
Teplota tání : 94-96 °C 1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ
3,72 (2H, dt, J = 10,9, 4,1 Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (1H, m), 1,86 (1H, bs), 1,79 (2H, dt, J = 12,8, 4,1 Hz),
1,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 1,46 (2H, m),
1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm.
Postup přípravy meziproduktů obecného vzorce 2 a 2’ (viz reakční schéma 1) (I) Enzymatická esterifikace diolů obecného vzorce I.
(Ia) methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát:
2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl použit methyl-cis,cis-3,5-dihydroxy-cyklohexankarboxylát obecného vzorce l.A (R = H,
A = COOCH3) (v množství 15,2 gramu, 87 mmol) a lipáza ze slinivky vepře (PPL -16,8 U/mg, 9,12 gramu), které byly umístěny do nádoby s kulatým dnem, přičemž potom následoval přídavek vinylacetátu (450 mililitrů) při teplotě místnosti.
Tato nádoba byla potom čištěna dusíkem. Suspenze byla promíchávána za tmy po dobu 22 hodin, načež byla zfiltrována přes vrstvu celitu za účelem odstranění lipázy. Filtrát byl zkoncentrován odpařením. Zbytek byl oddělen filtrací přes vrstvu silikagelu (70-200 mesh, 45 gramů). Po eluování toluenem (210 mililitrů) následovalo použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 75/25 (obj./obj., 210 mililitrů), potom v poměru 50/50 (obj./obj., 210 mililitrů) a nakonec ethylacetátu (240 mililitrů), přičemž po zkoncentrován! byla získána požadovaná sloučenina obecného vzorce 2.A (R = H,
Z = Me, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek 22,3 gramu (kvantitativní).
IR (film): 3447, 1734, 1243 cm-1;
^l-NMR (CDC13): δ
1,4 (3H, m), 2,1 (3H, s), 2,3 (5H, m), 3,7 (3H, s),
3,75 (1H, m), 4,7 (1H, m) ppm;
[a]D 25: +22,4 (c = 1,25, CHC13).
(Ib) methyl-(IR,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methylcyklohexankarboxylát: 2’ .B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) a methyl-(IR,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-ethylcyklohexankarboxylát: 2’.C (R = Et, Z = Me, A = C00CH3)
Podobným způsobem jako je uvedeno shora v odstavci (Ia) bylo postupováno i v tomto případě, ovšem PPI by nahražen SAM II, PSL nebo CCL, přičemž jako výchozích látek bylo použito:
* methyl-all-cis-3,5-dihydroxy-4-methyl-cyklohexankarboxylátu: l.B (R = Me, A = COOCH3) * a methyl-all-cis-dihydroxy-4-ethyl-3,5-cyklohexankarboxylátu: l.C (R = Et, A = C00CH3), a tímto postupem byly připraveny následující sloučeniny:
• · • · ··· · * methyl-(IR,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methyl-cyklohexan-karboxylát: 2’.B (R = Me, Z = Me, A = COOCHg): IR (film): 3434, 1731, 1439, 1243, 1027 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
4,84 (1H, dt, J = 4,3, 4,3 Hz); 3,82 (1H, m), 3,69 (3H, s); 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,05 (3H, s),
1,92 (2H, dt, J = 4,0, 4,0 Hz), 1,77 (3H, m) ,
0,96 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm;
MS (m/z): 231 (M+, 1), 213, 199, 186, 170, 152, 127, 111, 83, 87, 67, 43 (základní pík);
[a]D 25: -22,7 (c = 0,38, CHC13), * a methyl-(IR,3S,4S,5R)-5-acetoxy-4-ethyl-3-hydroxy-cyklohexan-karboxylát: 2’.C (R = Et, Z = Me, A = COOCH3); IR (film): 3421, 2958, 2360, 1733, 1437, 1239, 1027,
739 cn)'l;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
| 4,98 | (1H, | t, J | = 4,1 Hz) | , 3,' | 87 (1H, m) | , 3,69 (3H, s), | |
| 2,60 | (1H, | bs) , | 2,16 (2H, | m) , | 2,02 | (3H, | s), 1,84 (2H, m), |
| 1,72 | (1H, | bs) , | 1,59 (2H, | m) , | 1,47 | (1H, | m) , |
| 0,97 | (3H, | ΐ, J | = 7,5 Hz) | ppm | |||
| MS (m/z): | 245 | (M+ + 1), | 233, | 206 , | 184, | 166, 141, 125, 111, |
95, 87, 57, 43 (základní pík).
[a]D 25: -50,2 (c = 1,08, CHClg).
(II) Enzymatická saponifikace diesterů obecného vzorce 3 (Ha)
Methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylát:
2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu bylo k roztoku meso-diacetátu • ·· · obecného vzorce 3.A (R = H, A = COOCH^) (v množství 92,1 miligramu, 0,36 mmol) ve 3,0 mililitrech CH3CN přidáno 27,0 mililitrů pufru o pH = 7,0, přičemž potom následoval přídavek SAM II (13,8 miligramů, 46,8 U/mg). Takto připravená výsledná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti, přičemž hodnota pH byla udržována na 7,0 odměřovaným přídavkem 1,0 M roztoku hydroxidu sodného.
Reakce byla monitorována TLC analýzami (chromatografie v tenké vrstvě), Reakce byla zakončena přídavkem chloridu sodného až k nasycení tohoto reakčního roztoku. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována AcOEt (tři podíly po 50 mililitrech). Organické extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (tři podíly po 10 mililitrech), usušen síranem horečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie), přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc (v poměru 6:4), a tímto shora uvedeným postupem byl získán monoacetát obecného vzorce 2.A (R=H, Z - Me, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 30,1 miligramu (38,9%).
(lib)
Methyl-(1S,3R,4R,5S)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyklohexan-karboxylát: 2.B (R = Me, Z = n-C^Hy, A = COOCH^)
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku sloučeniny obecného vzorce l.B (R = Me, A = COOCH3) (v množství 0,2 gramu, 1,10 mmolů) ve 2 mililitrech dichlormethanu CHyCly, přičemž k tomuto roztoku byl přidán anhydrid kyseliny máselné (538 μΐ, 3,29 mmolů) při teplotě místnosti, přičemž následoval přídavek roztoku TMSo Tf (trimethylsilyltriflát) (25 μΐ, 1M). Takto připravená směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, načež bylo přidáno 2,5 ·· ···· to · • · to mililitru MeOH a tato směs byla potom promíchávána po dobu dalších 2 hodin, načež byl prudce přidán 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného. Tento reakční roztok byl potom promyt solankou (tři podíly po 20 mililitrech), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi izooktanu a AcOEt (v poměru 9:1) a tímto způsobem byl získán dimáselnan obecného vzorce 3.B (R = me, Z = n-C^Hy,
A = COOCH3) (v množství 3,9 gramu, výtěžek 98,8%) ve formě bezbarvého oleje. K roztoku tohoto meso-diesteru (110 miligramů, 0,34 mmolů) ve 2,0 mililitrech CH3CN bylo přidáno 22,0 mililitrů pufru (pH = 7,0), načež následoval přídavek SAM II (37 miligramů, 46,8 U/mg). Takto připravená výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti, přičemž pH bylo udržováno na hodnotě 7,0 odměřovaným přídavkem 1,0 M roztoku hydroxidu sodného. Reakce byla monitorována TLC-analýzami. Tato reakce byla zakončena přídavkem chloridu sodného k tomuto reakčnímu roztoku. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována EtOAc (tří podíly po 50 mililitrech), usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií) , přičemž jako elučního činidla bylo použito isooktanu a EtOAc (v poměru 7:3) a tímto způsobem byl připraven monomáselnan obecného vzorce 2.B (R = Me, Z = n-C^Hy, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 78 miligramů (90%).
IR (film): 3495, 2964, 2878, 1731, 1438, 1281, 1183,
990 cni'l;
1H-NMR (CDCI3): δ
4,83 (1H, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (1H, m),
2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,9 Hz), 1,91 (2H, m), «
·· ·· ···· ·· ·· • * · · • · · • · · • · · ·· ····
1,82 - 1,62 (5H, m), 0,95 (6H, m).
[a]D 25: +16,2 (c = 2,09, CHC13).
MS: 259 (M+ + 1), 227, 214, 187, 170, 152, 127, 111, 93, 71, 43.
(líc)
Methyl-(1S,3R,4R,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-4-methyl-cyklohexan-karboxylát: 2.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3)
Při tomto postupu se vycházelo z meso-diacetátu obecného vzorce 3.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) a postupovalo se stejným způsobem jako v části (Ha). [a]D 25: +20 (c = 2,9, CHC13).
(lid)
Methyl-(IR,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4~methyl-cyklohexan-karboxylát: 2’.B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3)
Při tomto postupu se vycházelo z meso-diacetátu obecného vzorce 3.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) a postupovalo se stejným způsobem jako v části (Ha), přičemž bylo použito PPL jako lipázy.
[a]D 25: -19,5 (c = 2,88, CHC13)
Příklad 1 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklof3.1.0]hexan: I.b.l (A = COOCH3, R = Η, P = TBDMS) (a)
Methyl-(IR,3S,5R)-3-acetoxy-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu byl p-toluensulfonylchlorid
···· ·· ·· • · · · t • · · · • · · ♦ · • · · · * · · ···· (v množství 13,3 gramu, 70 mmolů) přidán do roztoku methylesteru kyseliny (1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexankarboxylové obecného vzorce 2.A (R = H, Z = Me,
A = COOCH3) (10,1 gramu, 43,7 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,1 gramu) ve směsi triethylaminu (50 mililitrů) a methylenchloridu (10 mililitrů) při teplotě 0 °C. Tento roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom po dobu 22 hodin při teplotě místnosti. Reakce byla zakončena přídavkem vody (300 mililitrů) a tento podíl byl potom extrahován methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta vodou, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Surový produkt byl potom vykrystalován z EtOH, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina obecného vzorce 2.4.a (R=H, L = OTos,
A = COOCH3).
Výtěžek : 13,2 gramu (81,6%).
Teplota tání : 83,1 °C
IR (KBr): 1734, 1175 cm'1;
1H-NMR (CDC13): δ
1,5 (3H, m), 2,0 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,47 (3H, s),
3,68 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,68 (1H, m),
7,35 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,8 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm.
(b)
Methyl-(IR,3S,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 2.5.a (R=H, L= OTos, A = COOCH3).
Při provádění tohoto postupu byl k suspenzi obsahující sloučeninu obecného vzorce 2.4.a (R=H, L = OTos,
A = COOCH3) (v množství 23,35 gramu, 63 mmol) v MeOH přidán uhličitan draselný (4,36 gramu, 31 mmol). Tato suspenze byla potom promíchávána po dobu 30 minut, načež byla nalita do vody (1,5 litru). Vzniklá sraženina byla odfiltrována ·· *·»» »· ·♦ • · · · • ♦ · • · · • · · ·* ··· · a usušena, čímž byla získána sloučenina vzorce 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek : 18,5 gramu (89%).
Teplota tání : 98,4 °C
UV (EtOH): 225 nm (e = 11935);
IR (KBr): 3447, 1719, 1176 cm“1;
1H-NMR (CDC13): S
1,52 (4H, m), 2,25 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,6 (1H, m),
3,68 (3H, s), 4,42 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,8 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
[a]D 25: -19 (c = 1,00, EtOH).
(c)
Methyl-(IR,3R,5R)-3-benzoyloxy-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce 2.5.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 18,35 gramu, 56 mmol), trifenylfosfin (18,4 gramu, 70 mmol) a kyselinu benzoovou (8,53 gramu, 70 mmol) v toluenu (180 mililitrů) a THF (70 mililitrů), přičemž k tomuto roztoku bylo při teplotě 0 °C přidán diethylazodikarboxylát (11 mililitrů 70 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, přičemž po přídavku heptanu (735 mililitrů) byla tato směs zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován. V dalším byl k tomuto surovému produktu přidán toluen a získaný roztok byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu (30 - 70 mesh). Eluováním toluenem a potom směsí obsahující toluen a methylenchlorid byl po zkoncentrován! získán zbytek, který byl potom překrystalován z EtOH a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 2.6.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3).
| • »· | fcfc | ··* * | 99 | *fc | ||
| • fcfc | • | • | • | fc | « | fc fc |
| ♦ · | • | « | • | • | fc | fc |
| • · | r | • | 9 | fc) | fc | fc |
| ·* | fc | fc 4» | fcfcfcfc |
Výtěžek : 19,77 gramu (82%).
Teplota tání : 76,2 °C
UV (EtOH): 227 nm (e = 20840);
IR (KBr): 1709, 1177 cm-1;
^H-NMR (CDC13) : δ
1,7 (3H, m), 2,14 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,48 (1H, m),
2,83 (1H, m), 3,18 (3H, s), 4,75 (1H, m), 5,43 (1H, m),
7,2 (2H, d, J = 11,4 Hz), 7,5 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7.6 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 11,4 Hz),
7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
[a]D 25; -65,8 (c = 0,98, EtOH).
(d)
Methyl-(IR,3R,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 2.7.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3).
Podle tohoto postupu byl do suspenze obsahuj ící sloučeninu vzorce 2.6.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 19,77 gramu, což je 46 mmol) v MeOH (260 mililitrů) přidán uhličitan draselný (3,16 g, 22,9 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, načež byla nalita do vody (1 litr). Vodná vrstva byla potom extrahována diisopropyloxidem, usušena síranem hořečnatým,zfiltrována a zkoncentrována, čímž byla získána sloučenina vzorce 2.7.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3) ve formě oleje.
Výtěžek: 17,45 (kvantitativní).
UV (EtOH): 224 nm (e = 12262);
IR (KBr): 3525, 1731, 1174 cm-1;
1H-NMR (CDC13): δ
1,67 (3H, m), 2,1 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,85 (1H, m),
3.7 (3H, s), 4,3 (1H, s), 4,82 (1H, m),
7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
• ·
[α]β 25: -36,7 (c = 1,06, CHC13).
(e)
Methyl-(IR,3R,5R)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5-tosyloxycyklohexan-karboxylát: 2.8.a (R=H, L= OTos, P = TBDMS,
A = COOCH3).
Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 2.7.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 17,45 gramu, 46 mmolů) a imidazol (3,9 gramu, 57 mmol) v suchém dimethylformamidu (80 mililitrů) přidán t-butyldimethylsilylchlorid (8,6 gramu, 57 mmol). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, načež byla nalita do vody a extrahována toluenem. Organická vrstva byla potom promyta vodou a potom zkoncentrována. Surový produkt vykrystaloval z heptanu, přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce 2.8.a (R=H, L= OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek : 13,94 gramu (69%).
Teplota tání : 68,2 °C
UV (EtOH): 225 nm (e = 12390);
IR (KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm'1;
1H-NMR (CDC13): δ
0,02 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,55 (4H, m),
1,85 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,8 (1H, m), 3,67 (3H, s),
4,2 (1H, bs), 4,7 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,8 (2H, d, J = 8,5 Hz) ppm;
[a]D 25: -41,6 (c = 1,00, EtOH).
(f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3).
·· ·
Podle tohoto postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu vzorce 2.8.a (R = H, L = OTos,
P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 378,5 gramu, což je 856 mmol) v ΐ-butanolu při teplotě 64 °C pomalu přidáván během intervalu 1 hodiny 1 M roztok t-butylátu draselného v t-butanolu (1,02 litru). Pět minut po zakončení tohoto přídavku byla získaná suspenze ochlazena na teplotu 30 °C, načež byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (3 litry). Po 10 minutách byla vodná fáze extrahována diisopropyloxidem. Organická vrstva byla potom promyta vodou, usušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zkoncentrována. Získaný zbytek byl zpracován mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu směsí heptanu a ethylacetátu, která byla použita jako eluční rozpouštědlo, přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina I.b.l (R = H, P= TBDMS, A = COOCHj) ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 211,3 gramu (91,3%).
Eb760: 135 °C
UV (EtOH): 201 nm (e = 742);
IR (film): 1726 cm-1, 1458 cm-^, 1437 cm-^, 1254 cm“l,
837 cm·'·;
1H-NMR (CDC13): δ
0,01 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,28 (2H, m), 1,8 (2H, m),
2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m) ppm;
[a]D 25: -43 (c = 1,04, EtOH).
Příklad 2 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH)
Podle tohoto příkladu byl použit roztok obsahující (2S,3aS,4aS)-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxy-bicyklo[3.1.Ojhexan, sloučenina vzorce I.b.l (R = H, tt ·
P = TBDMS, A = COOCHj) (v množství 207,5 gramu, což je 768 mmol) v toluenu (2,1 litru), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě -70 °C přidán 1,5 M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,25 litru) během intervalu 1,5 hodiny. Po dokončení tohoto přídavku byl pomalu opatrným způsobem přidán nasycený roztok vínanu draselno-sodného, načež byla teplota ponechána stoupnout na 0 °C. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 2 hodin byla tato reakční směs extrahována toluenem, organická vrstva byla usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná titulní sloučenina I.b.2 ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 142,9 gramu (88%).
IR (KBr): 3355, 1471, 1255, 835, 774 cm1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,32 (1H, m), 0,5 (1H, m), 0,83 (9H, s),
1,16 (1H, m), 1,87 (5H, m), 3,54 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm.
Příklad 3 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.3 (R = H, P= TBDMS, A = CHO)
Podle tohoto postupu byl ke sloučenině vzorce I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH20H) (v množství 69,6 gramu, 287 mmol) v methylenchloridu (700 mililitrů) při teplotě místnosti přidán pyridiniumchlorchroman (v množství 68 gramů, 315 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána intenzivně po dobu 1 hodiny. Teplota byla upravena na 35 °C, přičemž potom byla ponechána klesnout na 25 °C. Takto získaná suspenze byla zfiltrována před vrstvu celitu a promyta methylenchloridem a diisopropyloxidem. Organická vrstva byla potom promyta postupně vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou na pH 6 až 7.
Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl potom sušen síranem horečnatým, zfiltrován a zkoncentrován. Takto získaný zbytek (66,8 gramu) byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na florisilu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 95/5 (obj./obj.), přičemž tímto způsobem byla získána sloučenina vzorce I.b.3 (R = H,
P = TBDMS, A = CHO) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 50,33 gramu (73%).
UV (EtOH): 204 nm (e = 6292);
IR (KBr): 1726, 1253, 1119, 838 cm'1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,3 (2H, m), 1,85 (2H, m),
2,1 (3H, m), 4 (1H, m), 8,9 (1H, s) ppm;
[a]D 25: -49,4 (c = 1,06, EtOH).
Příklad 4 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.l (R=H, A = C00CH3, P = TBDMS) (a)
Methyl-(IR,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.9.a (R=H, A = COOCH3).
Při provádění tohoto postupu se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.6.a (R = H,
L = OTos, A = COOCH3), přičemž byl použit methylester kyseliny (1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylové vzorce 2.A (R=H, Z = Me, A = COOCH3) (v množství 25 gramů, 111,3 mmolů), který byl převeden na methylester kyseliny (lR,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxy-cyklohexankarboxylově, což je sloučenina vzorce 3.9.a (R = H, A = COOCH3).
• 4
Výtěžek : 32,4 gramu (91%).
1H-NMR (CDC13): δ
1,68 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,34 (3H, m), 2,92 (1H, m),
3,70 (3H, s), 5,18 (1H, m), 5,55 (1H, m), 7,50 (3H, m),
8,05 (2H, m) ppm;
[a]D 25: +42,3 (c = 0,82, CHC13).
(b)
Methyl-(IR,3S,5S)-5-benzoyloxy-3-hydroxy-cyklohexankarboxylát: 3.10.a (R = H, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl použit methylester kyseliny (IR,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxycyklohexankarboxylové, což je sloučenina vzorce 3.9.a (R=H, A= C00CH3) (v množství 32,4 gramu, 151,9 mmol), který byl saponifikován stejným způsobem jako to bylo uvedeno v případě sloučeniny vzorce 2.5.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3). Tento surový produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu), a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina vzorce 3.10.a (R = H, A = COOCH3).
Výtěžek : 22,38 gramu (79,5%).
1H-NMR (CDC13): δ
1,63 (4H, m), 1,92 (1H, s), 2,3 (2H, m), 2,86 (1H, m),
3,7 (3H, s), 4,1 (1H, m), 5,53 (1H, m), 7,5 (3H, m),
8,0 (2H, m) ppm;
[a]D 25: -13,5 (c = 1,43, CHC13) .
(c)
Methyl-(1S,3S,5S)-5-benzoyloxy-3-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.11.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byla alkoholová sloučenina vzorce • ΦΦΦ ··· ♦··» ·· φφ • * * φ • · · • · φ » · φ • · φφφφ
3.10.a (R = Η, A = COOCH^) (v množství 25,2 gramu, což je 90,88 mmol) tosylována stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.4.a (R=H, L= OTos, A = COOCHj). Po přečištění mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito heptanu a ethylacetátu v poměru 7/3) a krystalizaci ze směsi heptanu a EtOH byla získána požadovaná titulní sloučenina vzorce 3.11.a (R = H, L =
OTos, A = COOCH3).
Výtěžek : 39,75 gramu (kvantitativní).
Teplota tání : 128,4 °C
IR (KBr): 2950, 1715, 1175, 939 cm-1;
1H-NMR (CDC13): δ
1,7 (3H, m), 2,18 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,5 (1H, m),
2,85 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,76 (1H, m), 5,43 (1H, m),
7,19 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,58 (1H, m), 7,77 (2H, d),
7,96 (2H, d) ppm;
[a]D 25; +69 (c = 1,014, CHC13).
(d)
Methyl-(1S,3S,5S)-5-hydroxy-3-tosyloxy-cyklohexankarboxylát:
3.12.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3)
Při tomto postupu bylo použito jako výchozí látky sloučeniny vzorce 3.11.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 38,25 gramu, což je 88,4 mmolů), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.7.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3) a tímto způsobem byl připraven požadovaný methylester kyseliny (1S,3S,5S)-5-hydroxy-3-tosyloxycyklohexankarboxylové vzorce
3.12.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje. Výtěžek : 29,25 gramu (kvantitativní).
1H-NMR (CDC13): δ
1,6 (4H, m), 2,08 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,83 (1H, m), • · • · ♦ • ····
3,68 (3H, s), 4,3 (1H, m), 4,82 (1H, m), 7,36 (2H, d),
7,8 (2H, d) ppm.
(e)
Methyl-(1S,3S,5S)-5-t-butyldimethylsilyloxy-3-tosyloxycyklohexankarboxylát: 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS,
A = COOCH3).
Při tomto postupu bylo použito jako výchozí látky sloučeniny vzorce 3.12.a (R - H, L = OTos, A = COOCH3) (v množství 29,2 gramu, což je 89,07 mmolů), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H, L= OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Přečištěním získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 8/2) byla připravena požadovaná sloučenina vzorce 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 34,8 gramu (88%).
IR (film): 2953, 2855, 1725, 1278, 1177, 949 cm-1;
ÁI-NMR (CDC13) : δ (6H, d), 0,85 (9H, s), 1,55 (3H, m), 1,88 (2H, m),
2,38 (1H, s), 2,48 (3H, s), 2,82 (1H, m), 3,7 (3H, s),
4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 7,8 (2H, d), 8,09 (2H, d) ppm; [a]D 25: +29,5 (c = 1,06, EtOH).
(f) (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.l (R=H, P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu bylo použito jako výchozí látky sloučeniny vzorce 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS,
A = COOCH3) (v množství 33,2 gramu, což je 75 mmol), přičemž • to • •to·
···· se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.b.l (ze sloučeniny 2.8.1). Přečištěním získaného produktu mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 95/5) byl připraven požadovaný (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 15,5 gramu (78%).
IR (film): 2952, 2856, 1724, 1113, 837 cm'1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,11 (1H, d), 1,27 (2H, m),
1,6 (3H, s), 1,8 (1H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s),
3,9 (1H, m) ppm;
[a]D 25: +38,3 (c = 1,122, EtOH).
Příklad 5 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.h.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH)
Podle tohoto postupu byl (2R,3aR,4aR)-2-t-butyl-dimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan vzorce I.h.l (R=H, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 15,15 gramu, 56 mmolů) převeden na sloučeninu vzorce I.h.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH20H), přičemž bylo použito stejných podmínek jako bylo uvedeno v případě sloučeniny vzorce I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH).
Výtěžek : 11,85 gramu (87%).
IR (film): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm1;
1H-NMR (CDC13): δ
0,1 (6H, s), 0,35 (1H, t), 0,5 (1H, t), 0,86 (9H, s),
1,17 (1H, s), 1,85 (5H, m), 3,52 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm; [a]D 25: +17,4 (c = 1,15, EtOH).
Příklad 6 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyklo[3.1.O]hexan: I.h.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO)
Při podle tohoto příkladu bylo jako výchozí látky použito sloučeniny I.h.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) (v množství 11,3 gramu, což je 46,6 mmol), přičemž bylo použito postupu stejného jako v případě sloučeniny vzorce I.b.3 (R=H, P= TBDMS, A = CHO) a tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.h.3 (R=H, P= TBDMS,
A = CHO) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 6,2 gramu (55%).
UV (EtOH): 204,5 mm (e = 6600);
IR (film): 2930, 2880, 2856, 1705, 1119, 1097, 836 cm-1; 1H-NMR (CDC13): 8 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,95 (1H, t), 1,22 (2H, m),
1,85 (2H,m), 2,1 (3H, m), 4,0 (1H, kvintaplet),
8,87 (1H, s) ppm;
[a]D 25: +53,6 (c = 1,008, EtOH).
Příklad 7 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.a.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(IR,3S,5R)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5-tosyloxycyklohexan-karboxylát: 2.3.a (R=H, L= OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
Podle tohoto provedení byla hydroxy-funkce methylesteru kyseliny (IR,3S,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylové vzorce 2.5.a (R=H, L = OTos, ·· • · ·»· ·· * · · « ·· ····
A = COOCH3) (v množství 29,3 gramu, 89,2 mmol) chráněna stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3), přičemž byla získána sloučenina vzorce 2.3.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek : 36,75 gramu (93%).
Teplota tání : 70,9 °C.
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm1;
^-NMR (CDC13) : δ (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m), 2,16 (4H, m),
2,46 (3H, s), 3,54 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m),
7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm;
[a]D 25: -8,2 (c = 1,2, EtOH).
(b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.a.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.3.a (R=H, L= OTos, P = TBDMS,
A = COOCH3) (v množství 34,81 gramu, což je 78,6 mmolů), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (eluční činidlo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 5/5) byla připravena sloučenina vzorce I.a.l (R - Η, P = TBDMS,
A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 16,6 gramu (78%).
IR (film): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 cm'1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m),
2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,33 (1H, t) ppm;
[a]D 25: -60,1 (c = 0,998, EtOH).
• φ • · • ··»· *·»* ·· Μ • · «
Příklad 8 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH20H)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.l (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (v množství 15,6 gramu, což je 57,7 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.b.2 (R=H, P= TBDMS,
A = CH2OH) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 11,7 gramu (83,7%).
IR (film): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm-1; 1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m),
1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (1H, t) ppm; [a]D 25: -23,5 (c = 1,062, EtOH).
Příklad 9 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyklo[3.1.Ojhexan: I.a.3 (R = Η, P = TBDMS, CHO).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH) (v množství 11,1 gramu, což je 45,5 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.b.3 (R -- Η, P = TBDMS,
A - CHO) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 8,8 gramu (80%).
UV (EtOH): 204,7 nm (e = 6991);
IR (film): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm“1;
• · »· •999 • * » ·
• · • · ♦ · « 9 1H-NMR (CDC13): δ
O (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m) , 1,78 (3H, m),
2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m), 4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s) ppm;
[a]D 25; -71,8 (c = 1,406, EtOH).
Příklad 10 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.f.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(IR,3S,5R)-3-acetoxy-5-t-butyldimethylsilyloxycyklohexan-karboxylát: 3.7.a (R = H, P= TBDMS, A = COOCH3)
Podle tohoto provedení byla hydroxy-funkce methylesteru kyseliny (IR, 3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxy-cyklohexankarboxylové vzorce 2.A (R ~ H, A = COOCH3) (v množství 45,5 gramu, 0,210 mmol) silylována stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H,
L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, při kterém bylo jako elučního činidla použito směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 9/1 byla získána sloučenina vzorce 3.7.a (R = H,
P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek ; 69,97 gramu (92%).
IR (film); 2953, 2856, 1736, 1240 cm'1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,8 (9H, s), 1,33 (4H, m), 2 (3H, s),
2,1 (2H, m), 2,32 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,62 (3H, s),
4,66 (1H, m) ppm.
(b)
Methyl-(IR,3S,5R)-5-t-butyldimethylsilyloxy-3-hydroxycyklohexan-karboxylát: 3.8.a (R = H, P= TBDMS, A = COOCH3) ·9 9
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.7.a (R = H, P= TBDMS, A = COOCH3) (v množství 63,67 gramu, což je 0,1926 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny
2.5. a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (elučni činidlo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 7/3) byla připravena sloučenina vzorce 3.8.a (R=H, P = TBDMS, A = COOCHj) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 46,24 gramu (83%).
IR (film): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 cm-1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,3 (3H, m), 1,67 (1H, m),
2,13 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,63 (3H, s) ppm;
[a]D 25: -6,8 (c = 1,036, CHC13).
(c)
Methyl-(1S,3S,5R)-5-t-butyldimethylsilyloxy-3-tosyloxycyklohexan-karboxylát: 3.6.a (R=H, L= OTos, P = TBDMS,
A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.8.a (R=H, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 45,99 gramu, což je 0,159 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny
2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Přečištěním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (elučni činidlo směs heptanu a ethylacetátu v poměru 8/2), po kterém následovala krystalizace z EtOH, byla připravena sloučenina vzorce
3.6. a (R=H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3).
Výtěžek : 53,7 gramu (76%).
Teplota tání : 71 °C • 4
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm1;
1H-NMR (CDC13): δ
O (6H, s) , 0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m), 2,16 (4H, m),
2,46 (3H, s), 3,54 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm;
[a]D 25: +6,8 (c = 1,032, EtOH).
(d) (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.f.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6.a (R = H, L= OTos, P = TBDMS,
A = COOCH3) (v množství 53,7 gramu, což je 0,121 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce vzorce I.f.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) ve formě světle žlutého olej e.
Výtěžek : 24,48 gramu (74,6%).
IR (film): 2953, 2856, 1726, 1148, 836 cm-1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m),
2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,33 (1H, t) ppm;
[a]D 25: +62,9 (c = 1,066, EtOH).
Příklad 11 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-hydroxymethylbicyklo[3.1.0]hexan: I.f.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) (v množství 10 gramů, což je 0,037 mmol), přičemž se • ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · · « · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ···· postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R=H, P= TBDMS, A = CH2OH). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce vzorce I.f.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) ve formě oleje.
Výtěžek : 10 gramů (kvantitativní).
IR (film): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm1; 1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m),
1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (1H, t) ppm; [a]D 25: +23,2 (c = 0,99, EtOH).
Příklad 12 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyklo[3.1.0Jhexan: I.f.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO)
Při provádění tohoto postupu bylo použito stejného postupu jako v případě sloučeniny vzorce I.b.3 (R = H,
P = TBDMS, A = CHO) (v množství 10 gramů, což je 0,037 mmol), přičemž podle tohoto postupu byla sloučenina vzorce I.f.2 (R = H, P= TBDMS, A =CH20H) (v množství 10 gramů, což je 0,037 mmol) převedena na sloučeninu vzorce I.f.3 (R = H,
P = TBDMS, A = CHO), která byla získána ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 5,3 gramu (59,7%).
IR (film): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm1;
1H-NMR (CDC13): δ (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,78 (3H, m),
2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m), 4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s) ppm;
UV (EtOH): 205 nm;
[a]D 25: +70,4 (c = 1,1, EtOH).
Příklad 13 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxy42
• fe fefefefe fefe fefe • « · * · · · fefefe · · fe fefefe fefefe · • fefe fefefe • fe · fefe fefefefe bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(IR,3S,5R)-3-acetoxy-5-(4-brombenzensulfonyloxy)cyklohexan-karboxylát: 2.4.b (R=H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.A (R = H) (v množství 1,4 gramu, což je
6,47 mmol) a 4-brombenzensulfonyIchlorid (v množství 4,22 gramu, 16,19 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniný 2.4.a (R = H, L = OTos). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce vzorce 2.4.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) ve formě bílých krystalů. Výtěžek: 2,6 gramu (96%).
Teplota tání : 110 - 111 °C
IR (film): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822, 742 cm1; 1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz),
4,68 (1H, dddd, J = 11,6, 11,6, 4,37, 4,37 Hz),
4,46 (1H, dddd, 11,6, 11,6, 4,6, 4,6 Hz), 3,69 (3H, s),
2,37 (1H, m), 2,28 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m),
1,39 (1H, dd, J = 24,0, 12,4 Hz) ppm;
MS (m/z): 419 (M+, 1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107 (15), 79 (68);
[a]D 25: -10,65 (c = 1,50, CHC13).
(b)
Methyl-(IR,3S,5R)-5-(4-brombenzensulfonyloxy)-3-hydroxycyklohexan-karboxylát: 2.5.b (R=H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.4.b (R=H, L = OBros, A = COOCH3) (v množství 2,55 gramu, což je 6,08 mmol), přičemž se ·· ·· ·»»· ·· ·· « · · · · ,··· • ♦ · · · · · postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny
2.5.a (R=H, L = OTos). Tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce vzorce 2.5.b (R = H, L= OBros,
A = COOCH^) ve formě bílých krystalků.
Výtěžek : 2,25 gramu (98%).
Teplota tání : 95 - 98 °C
IR (film): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 cm-1; 1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
| 7,76 | (2H, | d, J | = 8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 4,46 | (1H, | dddd, J = 11,5, 11,5, 4,5, 4,5 Hz), 3,68 (3H, s), | ||
| 3,64 | (1H, | m) , | 2,25 (4H, | m) , |
| 1,60 | (1H, | dd, | J = 24,2, | 12,5 Hz), |
| 1,48 | (1H, | dd, | J = 23,0, | 11,5 Hz), |
| 1,35 | (1H, | dd, | J = 23,8, | 12,5 Hz) ppm; |
| MS (m/z): | 377 | (M+, 1), | 328 (3), 235 (10), 221 (13), 156 (85), | |
| 113 | (100) | , 97 | (52), 79 | (53); |
| [a]D | 25. | 17,13 | (c = 1,48, CHC13). |
(c)
Methyl-(IR,3R,5R)-3-benzoyloxy-5-(4-brombenzensulfonyloxy)cyklohexankarboxylát: 2.6.b (R=H, L= OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.6.b (R=H, L = OBros, A = COOCH3) (v množství 1,15 gramu, což je 3,05 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny
2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3).
Výtěžek : 1,13 gramu (73%).
Teplota tání : 131 - 133 °C
IR (film): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 cm1; 1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,95 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,60 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz),
| 4 4« | 49 | 9444 | 99 | 44 | |
| 4 4 4 4 | 9 | 4 4 | 4 | 4 | 4 4 |
| 9 4 | 9 | 4 4 | 4 | 4 | 4 |
| 4 4 | 9 | 4 9 | 4 | 4 | 9 |
| 499 4944 | 4 4 | 9 | 4 4 | 9 4 4 4 |
7,49 (2H, t, J = 7,7 Hz), 5,46 (1H, m),
4,81 (1H, dddd, J = 11,3, 11,3, 4,4, 4,4 Hz),
2,85 (1H, dddd, J = 12,5, 3,7, 3,7 Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 497 (M+, 1), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25);
[a]D 25: -59,32 (c = 1,79, CHC13).
(d)
Methyl-(IR,3R,5R)-5-(4-brombenzensulfonyloxy)-3-hydroxycyklohexankarboxylát: 2.7.b (R=H, L = OBros, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.6.b (R=H, L= OBros, A = COOCH3) (v množství 240 miligramů, což je 0,483 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny
2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Výtěžek : 167 miligramů (88%).
Teplota tání : 107 - 108 °C
| IR ( | film) | : 3 | 527, 2954, 1732, 15 | 77, 1365, |
| 818 , | cm'·'·; | |||
| ^•h-n: | MR (500 | MHz, CDC13): δ | ||
| 7,78 | (2H, | d, | J = 8,6 Hz), 7,70 | (2H, d, J |
| 4,87 | (1H, | dd | dd, J = 10,9, 10,9, | 4,5, 4,5 |
| 3,69 | (3H, | s) | , 2,86 (1H, dddd, J | = 12,1, |
| 2,24 | (1H, | d, | J = 12,7 Hz), 2,04 | (1H, d, |
| 1,94 | (1H, | d, | J = 14,0 Hz), 1,65 | (3H, m) |
| MS (i | m/z) : | 39 | 4 (M+ + 1, 1), 295 | (2), 221 |
| 97 ( | 10) ; |
[a]D 25: -38,75 (c = 0,80, CHC13) .
1187, 940, =8,6 Hz),
Hz), 4,31 (1H, m) 12,1, 3,7, 3,7 Hz) J = 11,7 Hz), ppm;
(4), 157 (11), (e)
Methyl-(IR,3R,5R)-5-(4-brombenzensulfonyloxy)-3-t-butyldi45 «*· • · · · » · » · · • t · · · · · • · · · · ··»···· ·a · ·· fenylsilyloxy-cyklohexankarboxylát: 2.8.b (R=H, L= OBros, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.7.b (R=H, L = OBros, A = COOCH3) (v množství 299 miligramů, což je 0,760 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny
2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3). Tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina vzorce 2.8.b (R = H, L = OBros, P = TBDPS, A = COOCH3) ve formě viskózního oleje.
Výtěžek : 198 miligramů (93%).
IR (film): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821,
703 cm“·*·;
| ^-N | MR (5 | 00 MH | z, CDC13): S | 7,71 | (2H, d, J | = 8, | 8 Hz) , |
| 7,34 | - 7, | 60 (1 | 2H, m), 4,87 | (1H, | m), 4,17 | (1H, | bs) , |
| 3,78 | (3H, | m) , | 2,98 (1H, dddd, J | = 9,1, 9, | 1, 3, | 5, 3,5 Hz), | |
| 2,39 | (1H, | d, J | = 11,9 Hz), | 1,89 | (1H, d, J | = 13 | ,9 Hz), |
| 1,79 | (1H, | d, J | = 12,3 Hz), | 1,63 | (1H, m), | 1,34 | (2H, m), |
| 1,02 | (9H, | s) , | 0,91 (3H, s) | ppm; | |||
| MS (i | m/z) : | 599 | (M+, 1), 419 | (28) | , 337 (34) | , 293 | (8), |
| 199 | (46), | 139 | (100), 107 (50), | 79 (72); | |||
| Md | 25. + | 1,49 | (c = 1,75, CHC13) | ||||
| (f) |
(2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.b.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla příprava prováděna stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.b.l (R = H,
P = TBDMS, A = COOCH3), přičemž podle tohoto postupu byla sloučenina vzorce 2.8.b (R = H, L = OBros, P = TBDPS,
A = COOCH3) převedena na sloučeninu vzorce I.b.4 (R = H,
| • ·* | « 4 | 999 4 | «4 | 94 | |||
| 4 4 t | • | 9 4 | 4 | 4 | * | ||
| • · | • | 9 9 | 4 | • | |||
| • 4 | • | 4 · | 4 | 4 | 4 | ||
| • 4 »»·· | • 4 | 4 | 44 | 4 »· |
P = TBDMS, A = COOCH3), která byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 79 miligramů (76%).
IR (film): 2952, 1725, 1428, 1113, 703 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,64 (4H, dd, J = 6,20, 6,20 Hz), 7,35 - 7,45 (6H, m),
3,89 (1H, dddd, J = 7,7, 7,7, 7,7, 7,7 Hz), 3,65 (3H, s),
2,28 (1H, dd, J = 12,9, 8,2 Hz), 2,12 (1H, dd, J = 12,9,
7,1 Hz), 1,91 (2H, m), 1,77 (1H, ddd, J = 8,6, 5,0, 5,0 Hz), 1,19 (1H, dd, J = 8,6, 4,8 Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd,
J = 5,1, 5,1 Hz) ppm;
MS (m/z): 394 (M+, 1), 363 (4), 337 (65), 259 (3),
213 (100), 199 (20), 135 (18), 77 (21);
[a]D 25: -73,14 (c = 1,75, CHC13).
Příklad 14 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH20H)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.b.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (v množství 188 miligramů, což je 1,253 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R=H, P = TBDMS, A = CH2OH). Po přečištění mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a ethylacetátu v poměru 83/17) byla připravena požadovaná sloučenina vzorce I.b.5 (R = H, P= TBDPS, A = CH2OH) ve formě viskózního olej e.
Výtěžek : 240 miligramů (96%).
IR (film): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,75 (4H, m), 7,58 (6H, m),
3,97 (1H, dddd, J = 7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz),
3,56 (2H, bs), 1,84 - 2,05 (3H, m), 1,12 (1H, m),
1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, J = 7,8, 5,4 Hz),
0,13 (1H, dd, J = 4,6, 4,6 Hz) ppm;
MS (m/z): 365 (M+-l, 1), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24);
[a]D 25: -25,74 (c = 2,16, CHC13).
Příklad 15 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0Jhexan: I.b.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.b.5 (R=H, P= TBDPS, A = CH2OH) (v množství 230 miligramů, což je 0,627 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R=H, P= TBDMS, A = CHO). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.b.6 (R=H, P =
TBDPS, A = CHO).
Výtěžek : 210 miligramů (92%).
IR (film): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,85 (1H, s), 7,68 - 7,60 (4H, m), 3,99 (1H, q, J = 7,4 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 13,1, 8,0 Hz), 2,03 - 1,98 (2H, m),
1,93 - 1,87 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz),
1,02 (9H, s), 0,74 (1H, dd, J = 5,3, 5,3 Hz) ppm;
[a]D 25: -90,00 (c = 1,00, CHC13).
Příklad 16 (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-ethinyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.b.7 (R = Η, P = TBDPS, A = C°CH) • · · · • · * · · * · ··«· • · · 0 · 0 · · ··· ···· ·· 9 ·· ····
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího (MeO)(0)CHN2 (188 miligramů, 1,253 mmol) v THF (3 mililitry), který byl ochlazen na teplotu -78 “C, přičemž do tohoto roztoku byl po kapkách přidáván t-BuOK (1,26 mililitru, 1,26 mmol, 1,0 M roztok v THF). Tato směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut doku se udrželo žluté zabarvení. Potom byla přidána pomalým způsobem sloučenina vzorce I.b.6 (R=H, P= TBDPS, A = CHO) (v množství 380 miligramů, 1,043 mmol) v THF (3 mililitry) a potom bylo pokračováno v míchání této směsi po dobu přes noc, přičemž teplota se přirozeným způsobem zvýšila z -78 °C na teplotu místnosti. Reakce byla zakončena přídavkem vody (10 mililitrů) a Et2O (20 mililitrů), přičemž organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována ΕΪ2Ο (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Zbytek byl oddělen metodou HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie) (jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a EtOAc v poměru 96/4) , přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina vzorce I.b.7 I.b.7 (R=H, P= TBDPS, A = C°CH) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 338 miligramů (90%).
IR (film): 3291, 3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8
7,61 - 7,63 (4H, m), 7,34 - 7,43 (6H, m),
3,81 (1H, q, J = 7,6 Hz), 2,16 (1H, dd, J = 12,5, 7,13 Hz), 2,02 (1H, ddd, J = 12,5, 8,1, 0,9 Hz), 1,95 (1H, m),
1,93 (1H, s), 1,56 (1H, m), 1,02 (9H, s),
0,70 (1H, dd, J = 8,3, 5,1 Hz) ,
0,31 (1H, t, J = 5,0 Hz) ppm;
[a]D 25: -86,30 (c = 1,60, CHC13).
Příklad 17 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.f.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(IR,3R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-hydroxy-cyklohexan-karboxylát: 3.8.b (R=H, P= TBDPS, A = COOCH3)
Pří tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.A (R = H, A = COOCH3) a TBDPSC1, a příprava probíhala přes sloučeninu 3.7.b (R=H, P= TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 3.8.a (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3) v příkladu 4. Požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje, přičemž výtěžek pro tento dvoustupňový postup byl 92%.
IR (film): 3404, 2952, 1738, 1428, 1112, 1049, 807,
710 cm“1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,66 (4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H, s),
3,60 (1H, dddd, J = 10,9, 10,9, 4,3, 4,3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz),
1,41 (1H, d, J = 5,2 Hz), 1,34 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 412 (M+, 1), 355 (5), 323 (67), 199 (100),
153 (37), 105 (21), 79 (85), [a]D 25: -16,44 (c = 1,60, CHC13).
(b)
Methyl-(1S,3R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 3.6.b (R = H, L = OTos, P — TBDPS,
A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.8.b (R=H, P= TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 3.6.b ve formě vizkózního oleje.
Výtěžek : 94%.
| IR (film) | : 2955, 1738, 1363, 1178, 1111, 824, | 704 , | cm 1 ; |
| 1H-NMR (500 MHz, CDC13) : δ | |||
| 7,69 (2H, | d, J = 8,3 Hz), 7,58 (4H, m), | ||
| 7,28 (2H, | d, J = 8,1 Hz), | ||
| 4,18 (1H, | dddd, J = 11,6, 11,6, 4,6, 4,6 Hz), | 3,62 | (3H, s), |
| 3,48 (1H, | dddd, J = 11,1, 11,1, 4,1, 4,1 Hz), | 2,47 | (3H, s) , |
| 2,15 - 1, | 99 (4H, m), 1,52 (1H, ddd, J = 5,6, | 5,57, | 5,6 Hz), |
| 1,42 (1H, | ddd, J = 12,0, 12,0, 12,0 Hz), 0,98 | (9H, | s) ppm; |
| MS (m/z): | 567 (M+, 1), 509 (9), 451 (1), 353 | (49) , | 337 (67) |
| 293 (38) , | 213 (47), 139 (32), 91 (100), 79 (77); | ||
| [a]D 25: +2,39 (c = 1,17, CHC13). |
(c) (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.Ojhexan: I.f.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6.b (R=H, L = OBros, P = TBDPS,
A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek : 81%.
IR (film): 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 3,73 (2H, m), 3,72 (3H, s),
2,53 (1H, dddd, J = 12,2, 12,2, 3,4, 3,4 Hz),
2,26 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,17 (2H, d, J = 11,7 Hz),
1,30 (2H, ddd, J = 12,0, 12,0, 12,0 Hz),
1,23 (1H, ddd, J = 11,4, 11,4, 11,4 Hz) ppm;
MS (m/z): 394 (M+, 1), 337 (31), 259 (5), 199 (55),
153 (48), 107 (100), 79 (52);
[a]D 25: +31,97 (c = 1,71, CHC13).
Příklad 18 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.4 (R=H, P= TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = 0Η20Η). Tímto způsobem byl připraven (2S,3aR,4aR)-2-t-butyl-difenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan vzorce I.f.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH20H) s výtěžkem 98%. IR (film): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 cm1; ^•H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,62 (4H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,39 (6H, m),
4,37 (1H, t, J = 6,27 Hz), 3,57 (2H, s) ,
1,90 - 2,02 (3H, m), 1,80 (1H, d, J = 13,8 Hz),
1,21 (1H, t, J = 4,1 Hz), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s),
0,60 (1H, m) ppm;
MS (m/z): 365 (M+-l, 1), 291 (6), 231 (17), 199 (100),
181 (17), 139 (28), 93 (79), 79 (16);
[a]D 25: +5,56 (c = 1,5, CHC13).
Příklad 19 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0Jhexan: I.f.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH2OH),
přičemž se sloučeniny požadované postupovalo stejným způsobem jako v případě I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO). Výtěžek sloučeniny byl 96%.
IR (film): 2956, 1704, 1590, 1472, 1428, 1112, 1072, 822, 702 cm'1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8.85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt, J = 7,0, 1,0 Hz),
7,37 (4H, dt, J = 7,0, 1,0 Hz), 4,40 (1H, t, J = 6,0 Hz),
2,39 (1H, dd, J = 14, 6,0 Hz), 1,89 (1H, d, J = 13,0 Hz),
1.86 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H, s) ppm;
[a] : +34,4 (c = 1,6, CHC13).
Příklad 20 (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-ethinyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.7 (R = Η, P = TBDPS, A = C°CH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.6 (R=H, P = TBDPS, A = CHO), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.7 (R=H, P = TBDMS, A = C°CH). Výtěžek požadované sloučeniny hyl 88%.
IR (film): 3310 (s) , 3071, 2931, 2857, 2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933, 913, 865, 822, 701 cm'1;
XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,60 (4H, m), 7,42 (2H, td, J = 2, 8 Hz),
7,37 (4H, td, J = 1, 8 Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m),
2,04 (1H, dt, J = 6, 14 Hz), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d,
J = 14 Hz), 1,65 (1H, dt, J = 5, 10 Hz),
1,49 (1H, t, J = 5 Hz), 1,03 (9H, s), 1,03 (1H, m);
[a]D 25: +21,4 (c = 1,2, CHC13).
• · • to · ·
Příklad 21 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.O]hexan: I.a.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(IR,3S,5R)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 2.3.b (R - H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.8.a (R=H, L= OTos, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 91%.
IR (film): 2932, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 929, 822, 703, 665 cm-1;
^-H-NMR (500 MHz, CDC13) : δ
| 7,69 | (2H, | d, J = | 8,3 Hz) | , 7,57 | (4H, | dm, J =7 Hz), |
| 7,44 | (2H, | q, J = | 7 Hz) , | 7,36 (4 | H, t | , J = 8 Hz), |
| 7,28 | (2H, | d, J = | 8,4 Hz) | , 4,16 | (1H, | tt, J = 4, 12 Hz), |
| 3,63 | (3H, | s) , 3, | 46 (1H, | tt, J = | 4, | 11 Hz), 2,43 (3H, s), |
| 2,13 | (1H, | dm, J | = 12 Hz) | , 1,00 | (9H, | s) ppm; |
| 25. | 3,07 (c | = 1,04, | CHC13) | • |
(b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.a.4 (R=H, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.3.b (R=H, L = OTos, P = TBDPS,
A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R = Η, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 75%.
• ·
0 9 4 · ·
000 0000 • ·· 0 ·· ·· • 0 ·
0· 0 0 0 • 0 · 9 0 0 9
IR (film): 2932, 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm“1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,61 (4H, dd, J = 1, 7 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7 Hz),
7.37 (4H, t, J = 7 Hz), 4,36 (1H, t, 6,1 Hz), 3,63 (3H, s),
2.37 (1H, ddd, J = 1, 6,4 Hz, 14 Hz),
1,99 (1H, d, J = 14 Hz), 1,96 (1H, dd, J = 6, 14 Hz),
1,87 (1H, dt, J = 5,9 Hz), 1,82 (1H, d, J = 14 Hz),
1,63 (1H, dd, J = 4, 5 Hz), 1,50 (1H, dm, J = 9 Hz),
1,03 (9H, s) ppm;
[a]D 25: -30,8 (c = 0,46, CHC13).
Příklad 22 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH20H)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = Η, P = TBDMS, A = CH2OH). Výtěžek požadované sloučeniny kvantitativní.
IR (film): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031, 822, 701 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
| 7,26 | (4H, | dd, | J = 1, 7 | Hz), 7,41 (2H, t, J = | 7 Hz), |
| 7,36 | (4H, | t, | J = 7 Hz), | 4,38 (1H, t, J = 6,3 | Hz) , |
| 3,57 | (2H, | s) , | 2,00 (1H, | dd, J = 6, 13 Hz), | |
| 1,95 | (1H, | dd, | J = 7, 14 | Hz), 1,92 (1H, d, J = | = 14 Hz), |
| 1,80 | (1H, | dd, | J = 14 Hz | ), 1,22 (2H, m), 1,15 | (1H, m), |
| 1,04 | (9H, | s) , | 0,60 (1H, | m) ppm; | |
| [clo | 25; | 5,6 | (c = 1,7, | chci3). |
·» ······ ·· ·· • · · * · · · φ · · · • · · · · ··· ·«« ·«·· »· · ·· ····
Příklad 23 (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.a.5 (R = H, P= TBDPS, A = CH20H), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO). Výtěžek požadované sloučeniny byl 93%.
IR (film): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822,
702 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, J = 7 Hz),
7,37 (4H, t, J = 7 Hz), 4,41 (1H, t, J = 6 Hz),
2,39 (1H, dd, J = 6, 14 Hz), 1,04 (9H, s) ppm;
[ce]D 25: -35,3 (c = 1,6, CHC13) .
Příklad 24 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.4 (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(1S,3S,5S)-3-t-butyldifenyl-5-tosyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.13b (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.12 (R - H, L = OTos, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.8.a (R=H, L = OTos, P = TBDS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 90%.
IR (film): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945, 813, 713,
664 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
9 9 9 99*
9 9
9 9
9 99*9
7,53 - 7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m) , 3,68 (3H, s),
2,95 (1H, dt, J = 3,3, 12,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,45 (3H, s),
2,37 (1H, d, J = 12,4 Hz), 1,84 (1H, d, J = 12,7 Hz),
1,60 (1H, m) , 1,29 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 566 (M+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (základní pík);
[a]D 25: +7,82 (c = 1,31, CHC13).
(b) (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-karbomethoxybicyklo[3.1.0]hexan: I.h.4 (R = Η, P = TBDPS, A = C00CH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.13.b (R = Η, P = TBDPS, A = COOCH3) (v množství 7,3 gramu, což je 12,89 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.l (R=H, P = TBDMS, A = COOCH3). Výtěžek požadované sloučeniny byl 79%.
IR (film): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,66 - 7,38 (10H, m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s),
2,12 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m),
1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m) ppm;
MS (m/z): 394 (M+), 393 (M+-l), 363, 351, 337, 296, 259,
213 (základní pík), 183, 135, 105, 77.
[a]D 25: +72,58 (c = 1,08, CHC13).
Příklad 25 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyklo[3.1.Ojhexan: I.h.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH2OH)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.h.4 (R=H, P = TBDPS, A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH). Výtěžek požadované sloučeniny byl 98%.
IR (film): 3327, 2929, 2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 cm'1;
^-NMR (500 MHz, CDC13): δ
7,65 - 7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J = 7,0, 7,2, 7,0), 3,55 (2H, bs), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m) , 1,87 (2H, m),
1,39 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (1H, m) ppm; MS (m/z): 365 (M+-l), 322, 281, 237, 189 (základní pík), 181, 139, 99, 77;
[ot]D 25: +24,77 (c = 1,18, CHC13) .
Příklad 26 (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.h.6 (R = Η, P = TBDPS, A = CHO)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.h.5 (R = Η, P = TBDPS, A = CH20H), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.b.3 (R = Η, P = TBDMS, A = CHO).
IR (film): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 cm'1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13): δ
8,87 (1H, s), 7,65 - 7,35 (10H, m), 3,98 (1H, m),
2,29 (1H, dd, J = 12,9, 8,1 Hz), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, t, J = 5,4 Hz) ppm;
MS (m/z): 363 (M++l), 332, 307 (základní pík), 289, 277,
263, 229, 211, 199, 181, 151, 139, 121, 91, 77, 57, 41; (a]D 25: +91,49 (c = 0,47, CHC13) .
• · ··« ·
Příklad 27 (IR, 2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-lmethyl-bicyklo[3.1.O]hexan: I.a.7 (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3) (a)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloxy-4-methyl-5acetoxy-cyklohexan: 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl použit promíchávaný roztok obsahující sloučeninu vzorce 2’B (R = Me, A = COOCH3) (v množství 0,81 gramu, což je 3,52 mmol), imidazol (0,72 gramu, což je 10,57 mmol, 99%), a DMAP (4-dimethylaminopyridín, 22 gramů) v suchém DMF (15 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl po kapkách přidán TBDPSC1 (1,8 mililitru, 7,04 mmol, 98%). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po dokončení reakce byl reakční roztok nalit do směsi vody a EtOAc (80 mililitrů). Organická vrstva byla oddělena a potom byla vodná vrstva extrahována EtOAc (tři podíly po 50 mililitrech). Extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (tři podíly po 10 mililitrech), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za vzniku zbytku. Tento zbytek byl přečištěn HPLC, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (jako eluční činidlo byla použita směs isooktanu a EtOAc v poměru 9:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 2.1.C (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek : 1,34 gramu (84%).
[a]D 25: +9,9 (CHC13, c = 0,65) 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,65 - 7,35 (10H, m), 4,59 (1H, dt, J = 12,4, 4,5 Hz),
3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H, m), *· 0«*0 0« ·· • · 0 · · · • · · 0 ·
2,02 (3H, s), 1,81 (1H, dt, J = 12,6, 4,1 Hz), 1,61 1,08 (10H, s), 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz).
IR (film): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 740, 702 cm-1;
MS (m/z): 411 (M+-57), 369, 351, 317, 291, 259, 258, • · · ♦ · » «·00*0 (1H, m) ,
822,
241,
199, 181, 135, 121, 93, 43 (základní pík).
(b)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloxy-4-methyl-5hydroxy-cyklohexan-karboxylát: 2.2.c (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3)
Podle tohoto postupu bylo použito promíchávané suspenze sloučeniny vzorce 2.l.c (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3) (v množství 392 miligramů, 0,992 mmol) v 10 mililitrech suchého MeOH při teplotě místnosti, přičemž do této suspenze byl přidán suchý uhličitan draselný (30 miligramů). Po 10 minutách byl přidán druhý podíl uhličitanu draselného (19 miligramů) (celkově 49 miligramů, 0,496 mmol). Tato směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin, načež byla nalita do vody a ΕΪ2Ο (70 mililitrů : 50 mililitrů). Organická vrstva byla potom oddělena a vodná vrstva byla extrahována ΕΪ2Ο (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Potom následovalo rozdělení mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 9:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná hydroxy-sloučenina 2.2.c (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 344 miligramů (98%).
IR (film): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279,
1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 741, 702, 611 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ • 9 9 · 9 · · * «··«»«· · 9· ··»·
| 7,65 | (4H, | m) , | 7,44 | (2H, m), 7,37 | (4H, | m) , | 3,69 | (1H, m | ), |
| 3,64 | (3H, | s) > | 3,51 | (1H, m), 2,16 | (1H, | m) , | 2,08 | (1H, m | ), |
| 1,77 | (1H, | dt, | J = | 12,6, 4,1 Hz), | 1,69 | (2H, | t, J | = 8,9 | Hz) |
| 1,56 | (1H, | q, ~ | í = 1 | 2,4 Hz), 1,37 | (1H, d | , J | = 5,3 | Hz) , | |
| 1,06 | (9H, | s) , | 1,02 | (3H, d, J = 7 | ,0 Hz) | • | |||
| MS (i | m/z) : | 337 | (7) , | 309 (5), 291 | (35) , | 199 | (100) | , 156 | (85) |
| 181 | (17) , | 153 | (34) | , 121 (23), 93 | (68), | 57 | (47). | ||
| t«b | 25: +33,0 | (c = | 0,54, CHC13). | ||||||
| (c) |
Methyl-(1S,3S,4R,5R) -3-terc-butyldifenylsilyloxy-4-methy1-5-tosyloxy-cyklohexan-karboxylát: 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3)
Podle tohoto postupu bylo použito směsi obsahující sloučeninu vzorce 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos,
A = COOCH3 (v množství 279 miligramů, 0,828 mmol), p-toluensulfonylchlorid (323 gramu, 1,69 mmol, 98%), DMAP (5,1 miligramu, 0,042 mmol) v 10 mililitrech suchého dichlormethanu CH2C12 při teplotě 0 °C (ledová lázeň), přičemž do této směsi byl přidán Et3N (308 μΐ, 2,54 mmol). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu tří dní, přičemž potom byl přidán p-toluensulfonylchlorid (320 miligramů, 1,69 mmolů, 98%), DMAP (5,1 miligramu, 0,042 mmolů) a Et3N (500 μΐ). Tento výsledný roztok byl potom zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dvou dní, načež byl znovu přidán p-toluensulfonylchlorid (320 miligramů, 1,69 mmol, 980),
DMAP (5,1 miligramu, 0,042 mmol) a Et3N (500 μΐ) a tato směs byla potom pokračované zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu dalšího jednoho dne. Získaná výsledná reakční směs byla potom zředěna 20 mililitry dichlormethanu CH2C12, promyta solankou a vodná fáze byla *·4 · • · · • 49
94 «9 4 • · 9 * · 6
4494 extrahována EtOAc (čtyři podíly po 50 mililitrech).
Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen pomocí síranu horečnatého. Odfiltrováním rozpouštědla, zkoncentrováním a zpracováním mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 9:1) byla připravena požadovaná sloučenina 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos,
A = COOCH3) ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 316 miligramů (83,5%).
IR (film): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m),
7,37 (4H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz),
4,27 (1H, dt, J = 12,0, 4,7 Hz), 3,61 (3H, s),
3,57 (1H, ddd, J = 10,6, 5,1, 4,6 Hz), 2,45 (3H, s),
2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,81 (1H, dt, J = 12,8, 4,2 Hz), 1,74 (1H, dd, J = 12,6 Hz), 1,64 (2H, m), 1,02 (9H, s),
0,99 (3H, d, J = 6,6 Hz)
MS (m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94),
307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30).
[a]D 25: -10,0 (c = 1,22, CHC13).
(d) (IR,2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsílyloxy-lmethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.7 (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3)
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující tosylát sloučeniny vzorce 2.3.c (R = Me, P = TBDPS,
L = OTos, A = COOCH3) (v množství 240 miligramů, což je 0,415 mmol) ve směsi terc-BuOH (5 mililitrů) a THF (2,8
9 9 · * »· ·
9
999 9999
9 9
9
99 • 9 9 9 · · • · 9
9999 mililitru), přičemž do tohoto roztoku byl při teplotě 45 °( přidáván pomalu po kapkách terc-BuOK (540 μΐ, 1 M roztok v terc-BuOH). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 45 °C, načež byla nalita do vody a EtOAc (100 mililitrů, 50 mililitrů) . Organická fáze byla potom oddělena, vodná vrstva byla extrahována EtOAc (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Získaný zbytek byl potom oddělen mžikovou chromatografickou metodou (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 100:2), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 122 miligramů (72,0%).
IR (film): 2931, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, 609 cm“1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J = 7,2 Hz),
4,19 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m),
1,97 (1H, d, J = 14,2 Hz), 1,85 (1H, m),
1,64 (1H, t, J = 4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz).
[a]D 25: -13,2 (c = 1,61, CHC13).
Příklad 28 (IR,2S,3aS,4aS)-3a-hydroxymethyl-2-t-butyldifenyl-silyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.8 (R = Me, P = TBDPS,
A = CH2OH)
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku obsahujícího sloučeninu vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3) (v množství 136 miligramů, 0,33 mmol) v THF (15 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl fefe fefefefe fefe fefefefe potom pomalu přidáván po kapkách LiAlH^ (0,85 mililitrů,
0,85 mmol, 1 M roztok v THF). Takto získaná výsledná směs byla potom promíchávána při této teplotě po dobu 1,5 hodiny, načež byla přidána voda (0,1 mililitru). Tato reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Celitu a zkoncentrována. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7:3) a tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 124 miligramy (97,8 %) .
IR (film): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,63 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, m),
4,21 (1H, t, J = 6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 11,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,4, 5,6 Hz), 2,29 (1H, m),
1,95 (1H, ddd, J = 13,7, 6,0, 1,4 Hz),
1,23 (1H, t, J = 4,12 Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s),
0,99 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,41 (1H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 0,80 (1H, m).
MS (m/z): 381 (M++l, 1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78).
[a]D 25: -2,6 (c = 0,69, CHC13).
Příklad 29 (IR,2S,3aS,4aS)-3a-formyl-t-butyldifenylsilyloxy-l-methylbicyklo[3.1.0]hexan: I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO)
Podle tohoto postupu byl do roztoku, obsahujícího (COC1)2 (18 μΐ, 0,21 mmol) v dichlormethanu CH2C12 (1,5
| • 9» • 49 | 99 9 9 | 9 99 9 9 | 99 99 9 9 9 |
| 4 9 | 9 9 | • | 9 9 9 |
| 9· 99 99 | 9 9 | 9 | 99 999 |
mililitru), při teplotě -78 °C přidáván pomalu po kapkách DMSO (32 μΐ, 0,42 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (100 μΐ) . Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, načež následoval přídavek alkoholu I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) (40 miligramů, 0,105 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (1,5 mililitru). Výsledná bílá suspenze byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut. Potom byla tato směs ponechána během intervalu jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Reakce byla potom zakončena přídavkem chladné vody a organická fáze byla oddělena, přičemž vodná vrstva byla extrahována diethyleterem Et2O (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Zbytek byl oddělen metodou HPLC, vysokoúčinná kapalinová chromatografie (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 95:5), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 30 miligramů (75%).
IR (film): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611,
504 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 8,80 | (1H, | s) , | 7,62 | (4H, m), 7, | 42 (6H, m), |
| 4,24 | (1H, | t, J | = 5, | 8 Hz), 2,32 | (1H, dd, J = 14,4, 6, |
| 1,96 | (2H, | m) , | 1,84 | (1H, d, J = | 14,4 Hz), 1,36 (1H, m |
| 1,08 | (9H, | s) , | 1,00 | (3H, d, J = | 7,0 Hz), |
| 0,91 | (1H, | d, J | = 6, | 8 Hz) . | |
| MS ( | m/z) : | 378 | (M+, | 1), 361 (4) | , 321 (100) , 303 (10) , |
| 285 | (10) , | 267 | (24) , | 263 (16), | 243 (74), 225 (39), |
| 199 | (100) | , 183 | (76) | , 165 (39), | 139 (72), 135 (48), |
| 105 | (59) , | 91 ( | 34) , | 77 (60), 57 | (95), 41 (80). |
| [oí]d | 25. | 16,2 | (c = | 0,59, CHC13 | )· |
• 0« ··»« ·· 00 • 0 0 0 » * 0 »00 »00 *0 0000
Příklad 30 (1S,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-terc-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bicyklo[3,1.0]hexan: I.f.8 (R = Me,
P = TBDPS, A = COOCH3) (a)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tosyloxy-4-methyl-5-acetoxy-cyklohexankarboxylát: 3.4.c (R = Me, L = OTos, A = C00CH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2’B (R = Me, Z = Me, A = C00CH3) (v množství 1,05 gramu, 4,57 mmol), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.3.c (R = Me,
P = TBDPS, L = OTos, A = C00CH3).
Výtěžek : 1,51 gramu (89 %).
IR (film): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025, 956, 919, 667 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 7,69 | (2H, | d, J | = 7,2 Hz), 7, | 38 (2H, d, | J = | 7, | 2 Hz) , | ||
| 4,74 | (1H, | dt, | J = 12,2, 4,5 | Hz), | |||||
| 4,49 | (1H, | dt, | J = 12,1, 4,7 | Hz), | 3,69 | (3H, | s) | » | |
| 2,46 | (3H, | s) , | 2,02 (3H, s), | 1,98 | (1H, | dt, J | 12,1, 4,7 | Hz) , | |
| 1,93 | (1H, | dt, | J = 12,6, 4,6 | Hz) , | 1,81 | (2H, | dd | , J = 12,8 | Hz) , |
| 1,63 | (2H, | dd, | J = 12,6 Hz), | 0,97 | (3H, | d, J | = | 6,9 Hz). | |
| MS (m/z): | 384 | (M+), 343, 32č | i, 311, 300 | 1, 269 | 1 , | 258, 213, | 170, | ||
| 152, | ni. | 93, | 43 (základní pík). | ||||||
| [a]])25: +51,1 | (c = 0,59, CHC13). |
(b)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tosyloxy-4-methyl-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát: 3.5.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita »* *»·· ·«· ·· »
»··· • * · *>· · ·· • · ♦ • e ·*·· sloučenina vzorce 3.4.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH^), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
IR (film): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 cm-1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 7,78 | (2H, | d, | J = 7,2Hz) | , Ί, | 32 (2H, d, | J = 7,2 | Hz) , | |
| 4,52 | (1H, | dt, | J = 10,8, | 4,7 | Hz) , | 3,69 | (1H, m), | 3,68 (3H, s) |
| 2,45 | (3H, | s) , | 2,34 (1H, | m) , | 2,25 | (1H, | m), 1,94 | (2H, m), |
| 1,87 | (1H, | dt, | J = 13,2, | 4,5 | Hz) , | 1,75 | (1H, bs), | |
| 1,66 | (1H, | dd, | J = 11,9 H | Iz) , | 0,91 | (3H, | d, J = 7, | 0 Hz) . |
MS (m/z): 340 (M+-2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (základní pík), 91, 87, 57.
[a]D 25: +18,8 (c = 0,41, CHC13).
(c)
Methyl-(1S,3S,4R,5R) -3-tosyloxy-4-methyl-5-terc-butyldifenylsilyloxy-cyklohexankarboxylát: 3.6.c (R = Me,
L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.5.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek : 86%.
IR (film): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031, 955, 914, 863, 820, 741, 703, 667 cm’1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,69 - 7,38 (14H, m), 4,27 (1H, dt, J = 12,1, 4,8 Hz),
3,61 (3H, s), 3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (1H, m),
2,02 (1H, m), 1,83 (1H, dt, J = 12,5, 4,3 Hz),
1,73 (1H, dd, J = 12,7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,01 (9H, s) ,
0,99 (3H, d, J = 7,2 Hz).
• · 4 4
MS (m/z): 523 (M+-57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (základní pík), 77.
[a]D 25: -2,6 (c = 0,94, CHC13).
(d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-lmethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.8 (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.6.c (R = Me, L = OTos, P = TBDPS,
A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3). Požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 68%.
IR (film): 2931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,62 - 7,31 (10H, m), 4,19 (1H, t, J = 5,9 Hz),
3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz),
1,96 (1H, d, J = 14,5 Hz), 1,84 (1H, m),
1,64 (1H, t, J = 4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 12,8, 5,0 Hz), 1,25 (1H, br), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz),
0,91 (1H, m).
MS (m/z): 408 (M+), 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (základní pík), 77.
[a]D 25: +13,9 (c = 0,65, CHC13).
Příklad 31 (1S,2R,3aR,4aR)-3a-hydroxymethyl-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0Jhexan: I.f.9 (R = Me, P = TBDPS,
A = CH2OH).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.8 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH).
Výtěžek : 98%.
IR (film): 3324, 2929, 2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610 cm“1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,68 - 7,37 (10H, m), 4,21 (1H, t, J = 6,0 Hz),
3,54 (1H, dd, J = 11,4, 6,0 Hz),
3,52 (1H, dd, J = 11,4, 6,0 Hz), 2,29 (1H, dd, J = 11,3,
8,1 Hz), 1,94 (1H, dd, J = 14,6, 5,9 Hz),
1,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,23 (1H, t, J = 4,1 Hz),
1,14 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz),
0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz).
MS (m/z): 323 (M+-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107.
[a]D 25: +3,1 (c = 0,93, CH3C1).
Příklad 32 (1S,2R,3aR,4aR)-3a-formyl-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methylbicyklo[3.1.0]hexan: I.f.10 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.f.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO).
Výtěžek : 28%.
[a]D 25: +15,8 (c = 0,41, CH3C1).
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,80 (1H, s), 7,61 - 7,35 (10H, m),
4,24 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,31 (2H, m),
1,96 (1H, m, dd, J = 8,1, 5,9 Hz), • · • · ·
| 1,84 | (1H, | d, J = | 14,3 Hz), | 1,37 | (1H, | dd, J = 11,0, 7,1 Hz), |
| 1,26 | (1H, | dd, J = | = 9,7, 4,6 | Hz) , | 1,07 | (9H, s), |
| 1,04 | (3H, | t, J = | 6,9 Hz). |
IR (film): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701 cm'1;
MS (m/z): 377 (M+-l, 5), 337 (75), 321 (M+-57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95).
Příklad 33 (IR,2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-1ethyl-bicyklo[3.1.Ojhexan: I.a.10 (R = Εΐ, P = TBDPS,
A = COOCH3) (a)
Methyl-(1S,3S,4R,5R) -3-t-butyldifenylsilyloxy-4-ethyl-5acetoxycyklohexan: 2.1.d (R = Εΐ, P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2’C (R = Εΐ, Z = Me, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 3.4.C.
Výtěžek : 92%.
[a]D 25: +7,5 (c = 0,59, CH3C1).
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,45 - 7,36 (10H, m), 4,62 (1H, dt, J = 12,2, 4,4 Hz),
3,69 (1H, dt, J = 11,5, 4,3 Hz), 3,61 (3H, s),
2,08 (2H, tt, J = 8,8, 3,9 Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m),
1,60 (3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06 (9H, s),
1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz).
IR (film): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm-1;
MS (m/z): 482 (M+, 2), 468 (5), 451 (7), 425 (M+-57), ♦ · · I • · « ···· tt
391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135 (75), 107 (85).
(b)
Methyl-(1S,3S,4R,5R) -3-t-butyldifenylsilyloxy-4-ethyl-5hydroxycyklohexankarboxylát: 2.2.d (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.1.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.2.c (R = e, P = TBDPS, A = COOCH3).
Výtěžek : 98%.
[a]D 25: +28,7 (c = 0,19, CH3C1).
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,68 (10H, m), 3,68 (1H, dt, J = 8,2, 4,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (1H, dt, J = 11,1, 4,6 Hz), 2,07 (1H, m),
1,85 (1H, t, J = 4,1 Hz), 1,77 (1H, dt, J = 8,6, 4,0 Hz), 1,71 (1H, tt, J = 11,0, 4,0 Hz), 1,64 (2H, t, J = 9,0),
1,59 (1H, překrytí), 1,52 (1H, bs), 1,45 (1H, m),
1,06 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,5).
IR (film): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823, 740, 702,
647 cm-1;
MS (m/z): 383 (M+-57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (90),
273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70),
153 (80), 107 (98).
(c)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloxy-4-ethyl-5tosyloxycyklohexankarboxylát: 2.3.d (R = Et, P = TBDPS,
L = OTos, A = COOCH3).
····
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.2.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos,
A = COOCH3).
Výtěžek : 82%.
[a]D 25: -17,9 (c = 0,59, CH3C1).
^-H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 7,72 | - 7, | 30 | (14H, | m), 4,28 (1H, | dt, J | = 12,5, | 4,5 Hz), | |
| 3,59 | (3H, | s) | , 3,55 | (1H, dt, J = | 11,4, | 4,3 | Hz) | , 2,45 (3H, s), |
| 1,96 | (1H, | tt | , J = | 8,5, 4,1 Hz), | 1,91 | (1H, | t, | J = 4,2 Hz), |
| 1,84 | (1H, | dt | , J = | 8,5, 4,1 Hz), | 1,77 | (1H, | m) , | 1,73 (1H, m), |
| 1,53 | (2H, | m) | , 1,47 | (1H, m), 1,02 | : (9H, | s) , | ||
| 0,97 | (3H, | t, | J = 7 | ,5 Hz). |
IR (film): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704 cm'1;
MS (m/z): 357 (M+-57, 45), 353 (100), 293 (22), 227 (5),
199 (48), 135 (70).
(d) (IR,2S,3aS,4aS)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-1ethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.a.10 (R = Et, P = TBDPS,
A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 2.3.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3). Výtěžek : 71%.
[<x]D 25: -33,3 (c = 0,27, CH3C1) .
^-H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,63 - 7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J = 5,9 Hz),
3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), • · • · · · · ·
1,98 (1H, d, J = 14,3 Hz), 1,92 (1H, m),
1,67 (1H, t, J = 4,3 Hz, 1,48 (2H, m),
1,36 (1H, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s),
0,89 (3H, J = 7,4 Hz).
IR (film): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm-1;
MS (m/z): 422 (M+, 2), 391 (4), 365 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
Příklad 34 (1S,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-ethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.ll (R = Εΐ, P = TBDPS,
A = COOCH3) (a)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)~3a-mesyloxy-4-ethyl-5-acetoxy-cyklohexankarboxylát: 3.4.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3)
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu monoacetát sloučeniny vzorce 2’C (A = COOCH3, R = Et,
Z = Me) (v množství 0,1 gramu, což je 0,41 mmol), Et3N (0,30 mililitru, 2,10 mmol) v 5 mililitrech dichlormethanu CH2CI2 přidán pomalu po kapkách MsCl (96 ml, 1,23 mmol) při teplotě místnosti. Výsledná reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Takto získaný reakční roztok byl potom nalit do směsi ledu a vody, načež byl extrahován ethylacetátem AcOEt (tři podíly po 50 mililitrech). Jednotlivé extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl promyt solankou (tři podíly po 5 mililitrech), usušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za vzniku zbytku. Tento zbytek byl potom přečištěn metodou HPLC, vysokotlaká kapalinová chromatografie, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc ··
0 • · · « • 0 · • ·♦··
0
0 • 0 · (v poměru 90:10) a tímto způsobem byl připraven mesylát sloučeniny vzorce 3.4.d (A = COOCH3, R = Et, L = OMs). Výtěžek : 0,11 gramu (85%).
IR (film): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm1: 1H-NMR (500 MHz, CDClj, ppm): δ
| 4,87 | (1H, | dt, | J = 10,9, | 4,2 Hz), | |
| 4,75 | (1H, | dt, | J = 4,5, | 10,9 Hz), 3,69 | (3H, s), 3, |
| 2,48 | (1H, | m) , | 2,23 (1H, | bs) , | |
| 2,13 | (1H, | dt, | J = 4,2, | 11,8 Hz), 2,05 | (3H, s) , |
| 2,01 | (1H, | d, | J = 8,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J = 13,3, | ||
| 1,83 | (1H, | m) , | 1,58 (2H, | m), 1,01 (3H, | s) . |
| MS (1 | m/z) : | 322 | (M+), 309, 291, 248, 227, 199, 166, | ||
| 78, | 43 (základní pík). | ||||
| [a]D | 25: +2,6 | (c = 1,08, | CHCI3). |
(b)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-mesyloxy-4-ethyl-5-hydroxy-cyklohexankarboxylát: 3.5.d (A = COOCH3, R = Et, L = OMs)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.4.d (R = Et, L = OMs, A = COOCFG), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.5.a (R=H, L = OTos, A = COOCH3). Výtěžek : 90%.
IR (film): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 944, 877, 838, 757, 530 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3, ppm): δ
| 4,87 | (1H, | t, J = 3,1 Hz), 3,91 (1H, t | , J = | 2,9 | Hz) , | ||
| 3,74 | (3H, | s), 3,00 (3H, s), 2,69 | (1H, | bs) , | 2,44 | (1H, | bs) , |
| 2,17 | (1H, | bs), 2,00 (2H, m), | |||||
| 1,84 | (2H, | dt, J = 14,3, 4,7 Hz), | 1,71 | (2H, | m) , | ||
| 1,03 | (3H, | t, J = 7,4 Hz). | |||||
| MS (m/z): | 281 (M++ 1), 263, 249, | 236, | 200, | 184, | 166, | 141, |
• · · ·· ·· * · «
125, 111, 87, 78, 55 (základní pík).
[a]D 25: +51,3 (c = 0,61, CHClj).
(c)
Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-mesyloxy-4-ethyl-5-t-butyldifenylsilyloxy-cyklohexankarboxylát; 3.6.d (R = Et, L = OMs,
P = TBDPS, A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.5.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDPS,
A = COOCH3).
Výtěžek : 86%.
IR (film); 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 7,65 | - 7, | 35 ( | 10H, m), 4, | 44 ( | 1H, | dt, J | = 12 | ,2, 4,6 Hz), |
| 3,67 | (1H, | dt, | J = 11,6, | 4,2 | Hz) , | 3,63 | (3H, | s) , |
| 2,79 | (3H, | s) , | 2,09 (1H, | dt, | J = | 12,9, | 3,9 | Hz), 2,06 (1H, m), |
| 2,02 | (2H, | m) , | 1,85 (1H, | m) , | 1,79 | (1H, | dd, | J = 12,8 Hz), |
| 1,65 | (1H, | dt, | J = 13,1, | 4,0 | Hz) , | 1,49 | (1H, | m), 1,06 (9H, s) , |
| 1,04 | (3H, | t, | J = 7,5 Hz) | |||||
| MS (i | m/z) : | 461 | (M+-57), 4 | 01, | 365, | 351, | 305, | 277, 231, 199, |
| 167, | 135, | 107 | (základní | pík) | - | |||
| [a]D | 25: | 2,3 | (c = 0,35, | CHCI | 3) · |
(d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-ethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.f.ll (R = Et, P = TBDPS,
A = COOCH3)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita *
ft t 9 9
9· sloučenina vzorce 3.6.d (R = Et, L = OMs, P = TBDPS,
A = COOCHj), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3). Výtěžek : 71%.
IR (film): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm1;
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm); δ
7,63 - 7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J = 5,9 Hz),
3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m) ,
1,98 (1H, d, J = 14,3 Hz), 1,92 (1H, m),
1,67 (1H, t, J = 4,3 Hz), 1,48 (2H, m),
1,36 (1H, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s),
0,89 (3H, J = 7,4 Hz).
MS (m/z): 422 (M+, 2), 391 (4), 365 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38) [«] : +28,4 (c = 0,75, CHC13)
Příklad 35 (IR,2S,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l-methyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.e.l (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3).
(a)
Methyl-(1S,3S,4R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-4-methyl-5hydroxy-cyklohexankarboxylát: 3.2.c (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3).
Podle tohoto provedení byl použit roztok obsahující sloučeninu vzorce 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (v množství 167 miligramů, 0,392 mmol), kyselinu pikolinovou (257 mililitrů, 2,092 mmol) a trifenylfosfin (548 miligramů, 2,092 mmol) v THF o teplotě -38 °C, přičemž do tohoto fc fc «*·· fcfc * • · • · fc · fc fcfcfcfc roztoku byl pomalu po kapkách přidáván DIAD (diisopropylazodikarboxylát) (412 μΐ, 2,092 mmol) během intervalu 4 minut. Tento reakční roztok byl potom promícháván po dobu 4,5 hodiny a potom byl po dobu přes noc ponechán ohřát na teplotu místnosti. Takto získaná směs byla potom nalita do směsi vody a ethylacetátu EtOAc (50 mililitrů : 50 mililitrů). Organická fáze byla oddělena, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem EtOAc (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým.
Takto získaný zbytek byl potom oddělen metodou HPLC, vysokoúčinná kapalinová chromatografie (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a ethylacetátu v poměru 98:2), přičemž tímto způsobem byl připraven (4S,6S)-4-karbomethoxy-6-t-butyldifenylsilyloxy-l-methylcyklohexen ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 142 miligramů (88,8%).
IR (film): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893, 820, 741, 702, 614 cm“1;
1H-NMR (500 MHz, CDClj, ppm): δ
7,71 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (1H, m),
4,25 (1H, bs), 3,60 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,19 (1H, m),
2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m),
1,75 (1H, dd, J = 22,3, 12,5 Hz), 1,66 (3H, bs),
1,08 (9H, s).
MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5),
273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85).
[a]D 25: +81,9 (c = 1,91, CHC13).
V dalším postupu byl potom k promíchávanému roztoku tohoto cyklohexenu (110 miligramů, 0,27 mmol) ve 2 mililitrech diglymu při teplotě 0 °C přidáván pomalu po kapkách roztok komplexu boranu a THF (1,0 M roztok, 325 μΐ, 0,325 mililitru, 1,5 ekvivalentu). Takto získaný výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C. Potom byl THF odstraněn, načež byl přidán TAO (trimethylamin-N-oxid, 90 miligramů, 0,81 mmol). Takto připravená směs byla potom zahřáta na teplotu varu použitého rozpouštědla a při této teplota byla potom zahřívána po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla ochlazena na teplotu místnosti, načež byla extrahována EtOAc (čtyři podíly po 40 mililitrech) a usušena síranem horečnatým. Získaný zbytek byl oddělen mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, načež byl potom tento produkt přečištěn HPLC metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, eluční činidlo směs cyklohexanu a EtOAc v poměru 9:1) a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 3.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 46 gramů (40,5%).
IR (film, cm-1): 3453, 2954, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702.
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 7,66 | (4H, | m) , | 7,42 | (2H, | m), 7,38 (4H, m), |
| 4,17 | (1H, | dt, | J = | 10,7, | 4,7 Hz), 3,88 (1H, bs), |
| 3,62 | (3H, | s) , | 2,61 | (1H, | m), 1,85 - 1,65 (5H, m), |
| 1,06 | (9H, | s) , | 0,96 | (3H, | d, J = 7,2 Hz). |
| [a]D | 25: +39,4 | (c = | 0,95, | chci3). |
(b)
Methyl-(1S,3S,4R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloxy-5-mesyloxy-4methyl-cyklohexankarboxylát: 3.3.c (R = Me, L = OMs,
P = TBDPS, A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce 3.4.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3).
Výtěžek : 84,5 %.
IR (film): 2952, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112,
1029, 929, 904 cm'1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,65 (4H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, bs),
4,06 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,58 (1H, m),
2,04 (1H, bs), 1,98 - 1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s),
1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz).
[<x]D 25: +30,3 (c = 0,52, CHC13) .
(c) (IR,2S,3aR,4aR)-3a-karbomethoxy-2-t-butyldifenylsilyloxy-l~ -methyl-bicyklof3.1.Ojhexan: I.e.l (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 3.3.c (R = Me, L = OMs, P = TBDPS,
A = COOCH3), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.a.7 (R = Me, P = TBDPS,
A = COOCH3).
Výtěžek : 68,8 %.
IR (film): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111, 880, 814, 742, 702 cm'1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7.63 (4H, m), 7,45 - 7,35 (6H, m), 3,84 (1H, m),
3.64 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, m),
1,60 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,04 (12H, bs), 0,56 (1H, m).
Přiklad 36 (2R,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.i.l (A = CH20H, Ry = Me: schéma 4) (a) (2R,3aS,4aS)- 2-hydroxy-3a-[(benzoyloxy)methyl]-bicyklo[3.1.0]hexan: 4.1.
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku obsahující sloučeninu vzorce I.a.5 (R=H, P = TBDPS, A = CH2OH (v množství 4,451 gramu, což je 12,15 mmolů), DMAP (250 miligramů, 2,27 mmol) a Et^N (16,5 mililitru, 121,1 mmolů) v dichlormethanu CH2C12 (50 mililitrů) o teplotě 0 °C, přičemž do tohoto roztoku byl pomalu po kapkách přidáván benzoylchlorid. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 22 hodin při teplotě místnosti, načež byl roztok zředěn 70 mililitry dichlormethanu. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou (tři podíly po 100 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Tento zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (silikagel, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 100/2,5), přičemž tímto způsobem byl získán odpovídající benzoát (5,51 gramu, 96,5%) ve formě bezbarvého oleje.
V dalším postupu byl k tomuto roztoku benzoátu (2,22 gramu,
4,72 mmolů) v THF (40 mililitrů) přidán TBAF (14 mililitrů, 14 mmol, 1 M roztok v THF) a výsledný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 14 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Výsledný zbytek byl veden krátkou kolonou naplněnou silikagelem (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7 : 3). Surový produkt byl potom přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7:3), přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina 4.1 ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 1,03 gramu (94,0 %).
IR (film): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1, 1452,1, 1277,5, ·· ·· 1 4 4 4
1115,1, 1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 cm1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,06 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,3 Hz),
7,45 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,48 (1H, m),
4,34 (2H, dd, J = 19,4, 11,5 Hz), 2,23 (2H, m),
1,94 (1H, d, J = 14,0 Hz), 1,78 (1H, d, J = 14,2 Hz),
1,38 (1H, ddd, J = 8,3, 4,3, 4,3 Hz), 1,30 (1H, bs),
1,06 (1H, t, J = 4,4 Hz), 0,75 (1H, m).
MS (m/z): 232 (M+, 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77 (43), 67 (14). [a]D25: -27,96 (c = 1,47, CHC13).
(b) (3aS,4aS)-3a-[(benzoyloxy)methyl]-bicyklo-[3.1.0 Jhexan-2-on: 4.2.
Podle tohoto postupu byla použita alkoholová sloučenina vzorce 4.1 (v množství 209 miligramů, což je 0,904 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (30 mililitrů), přičemž do tohoto roztoku byl přidán pyridiniumdichroman (PDC, v množství 1,072 gramu, což je 4,97 mmol) a tato směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Získaný výsledný roztok byl potom bez zpracování přímo čištěn mžikovou chromatografickou metodou (kolona naplněná silikagelem, 3 x 15 centimetrů) (jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 9:1 až 8:2), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 4.2 ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 197 miligramů (95%).
IR (film): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9, 711,0 cm'1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,05 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,4 Hz), • · · ·
7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,41 (2H, dd, J = 29,6, 12,7 Hz), 2,75 (2H, m), 2,41 (1H, d, J = 9,0 Hz),
2,28 (1H, d, J = 9,3 Hz), 1,68 (1H, m),
1,10 (1H, t, J = 7,0 Hz), 0,37 (1H, t, J = 5,1 Hz).
MS (m/z): 230 (M+, 1), 212 (1), 202 (6.9) 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77 (46), 51 (20). [a]D25: -36,50 (c = 4,07, CHC13).
(c) (2R,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.OJhexan: I.i.l (R-l = Me, A = CH2OH) .
Podle tohoto postupu byl k roztoku ketonové sloučeniny vzorce 4.2 (v množství 120 miligramů, což je 0,52 mmolů) v THF (4 mililitry) přidáván pomalu po kapkách během intervalu při teplotě -78 °C roztok MeMgBr v diethyleteru Et2O (1,5 mililitru, 3,0 M roztok). Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 6 hodin při této výše uvedené teplotě, načež byla ponechána ohřát po dobu přes noc na teplotu místnosti. Do této reakční směsi byl k zakončení reakce potom přidán nasycený roztok chloridu amonného ve směsi vody a ledu (0,2 mililitru). Tato směs byla potom vedena krátkou kolonou naplněnou silikagelem a obsahující MgSO4. Zbytek byl oddělen HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a ethylacetátu v poměru 5:5), přičemž tímto způsobem byla připravena požadovaná sloučenina vzorce I.i.l I.i.l (R3 = Me, A = CH20H) ve formě pevné bílé látky.
Výtěžek : 55 miligramů (74 %).
IR (film): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm'1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
3,58 (2H, s), 2,08 (1H, d, J = 13,7 Hz),
2,03 (1H, dd, J = 13,8, 5,0 Hz), 1,88 (1H, d, J = 13,7 Hz), 1,76 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, bs),
1,21 (1H, m) , 1,14 (1H, t, J = 4,3 Hz), 1,11 (1H, s),
0,57 (1H, dd, J = 8,4, 4,5 Hz).
MS (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10), (10), 55 (11), 43 (100).
[a]D 25: -33,10 (c = 1,17, MeOH).
Příklad 37 (2R,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.Ojhexan: I.i.2 (Rx = Me, A = CHO).
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k roztoku obsahujícímu komplex SO3-pyridin (2,5 ekvivalentu, 140 miligramů) v DMSO-CH2CI2 (500 μΐ : 250 μΐ) a Et^N (2,5 ekvivalentu, 120 μΐ) při teplotě -15 “C přidán roztok sloučeniny vzorce I.i.l (R^ = Me, A = CH2OH) (1 ekvivalent, 50 miligramů, 35 pmol) v DMSO : CH2C12 (500 μΐ : 250 μΐ) a Et^N (2,5 ekvivalentu, 120 μΐ). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu 1 hodiny při teplotě -10 °C až 5 °C, byla takto získaná reakční směs nalita do směsi Et20 a solanky. Organická vrstvy byla potom usušena síranem hořečnatým. Po odpaření použitého rozpouštědla byl získán zbytek, který byl přečištěn v chromatografické koloně (jako elučního činidla bylo použito směsi Et2O a isooktanu v poměru 1 : 1 až Et2O : isooktan . methanol : CH2C12 v poměru
100 : 100 : 1 : 20), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina I.i.2 (R-^ = Me, A = CHO) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 37 miligramů (75%).
IR (film): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963,
893 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCla, ppm): δ
m) ,
Hz), ·· ♦· » · · <
| 8,81 | (1H, | s), 2,47 | (1H, d, J = 14 Hz), 2,03 | (2H, |
| 1,91 | (1H, | t, J = 5 | Hz), 1,88 (1H, d, J = 13 | Hz) , |
| 1,81 | (1H, | d, J = 14 | ί Hz), 1,49 (1H, ddt, J = | 9,5, |
| 1,36 | (3H, | s) . | ||
| [»1D : | 25; | 79,7 (c = | 1,22, CHC13). |
Příklad 38 (2R,3aS,4aS)-2-ethyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.O]hexan: I.i.3 (A = CH2OH, R^ = Et) (schéma 4)
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce 4.2, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.i.l (R^ = Me,
A = CH2OH).
Výtěžek : 66,6 %.
IR (film): 3275,4, 2921,3, 2858,5, 1431,8, 1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 cm“1, 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
3,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,03 (1H, d, J = 13,6 Hz),
1,99 (1H, dd, J = 13,9, 4,9 Hz), 1,83 (1H, d, J = 13,7 Hz),
1,72 (1H, d, J = 13,8 Hz), 1,55 (2H, q, J = 6,4),
1,23 (2H, m), 1,16 (1H, t, J = 4,2 Hz), 1,04 (1H, s),
0,92 (3H, t, 7,4 Hz), 0,54 (1H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz).
MS (m/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12.9), 97 (2), 91 (6), (20), 72 (6), 67 (12.9), 57 (100), 43 (8).
[a]D 25: -34,90 (c = 0,928, MeOH).
Příklad 39 (2R,3aS,4aS)-2-ethyl-2-hydroxy-3a-formyl-bicyklo-[3.1.0]hexan: I.i.4 (A = CHO, = Et).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.i.3 (R^ = Et, A = CH20H), přičemž se • fc · ’· fcfc • ♦ 1 postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.i.2 (R^ = Me, A = CHO).
Výtěžek : 50 %.
IR (film): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 cm“1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ 8,80 (1H, s), 2,09 (2H, m), 1,92 (1H, t, J = 5,0 Hz), 1,83 (1H, d, J = 13,3 Hz),
1,69 (1H, d, J = 10,0 Hz), 1,57 (2H, m), 1,49 (1H, m),
1,15 (1H, s), 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz).
[a]D 25: -68,1 (c = 0,30, CHC13).
Příklad 40 (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS) (schéma 4) (a) (3aS,4aS)-2-methylen-3a-[(benzoyloxy)methyl]-bicyklo[3.1.0]hexan: 4.3
Podle tohoto postupu byl k promíchávané suspenzi obsahující zinkový prach (5,75 gramu) v CT^B^ (2,02 mililitru) a THF (40 mililitrů) o teplotě -78 °C přidáván pomalým způsobem po kapkách T1CI4, což bylo provedeno v intervalu 10 minut. Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu 8 °C, načež byla promíchávána při této teplotě po dobu 72 hodin za vzniku husté šedé kaše aktivních částic (Lombardovo reakční činidlo).
K roztoku ketonové sloučeniny vzorce 4.2 (98 miligramů, což je 0,426 mmolů) v dichlormethanu CH2CI2 (8 mililitrů) bylo přidáváno po částech výše uvedené Lombardovo reakční činidlo při teplotě místnosti, dokud nevymizel keton (sledováno metodou TLC, chromatografie ·« ····
J » · · • · · • · ·
9999 v tenké vrstvě). Tato reakční směs byla potom zředěna diethyleterem Et2O (40 mililitrů), načež byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a míchání tohoto podílu bylo prováděno po dobu dalších 30 minut, čímž byly získány dvě čiré fáze. Vodná fáze byla extrahována diethyleterem Et20 (tři podíly po 25 mililitrech) a dichlormethanem CH2C12 (dva podíly po 25 mililitrech). Organické fáze byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem hořečnatým. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na silikagelu, jako elučního činidla použito směsi pentanu a eteru v poměru 100:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce 4.3 ve formě bezbarvého oleje. Výtěžek : 66 miligramů (67,9 %).
IR (film): 2925,8, 1715,6, 1451,5, 1269,7, 1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7 cm1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
| 8,07 | (2H, | d, | J = 7,3 Hz), | 7,56 (1H, t, | J | = 7,4 Hz), |
| 7,45 | (2H, | t, | J = 7,7 Hz), | 4,81 (2H, d, | J | = 12,4 Hz), |
| 4,38 | (2H, | s) , | 2,68 (2H, m) | , 2,43 (1H, | d, | J = 15,4 Hz), |
| 2,28 | (1H, | d, | J = 15,6 Hz), | 1,36 (1H, m | ), | |
| 0,68 | (1H, | t, | J = 6,5 Hz), | 0,39 (1H, t, | J | = 4,5 Hz). |
| MS (i | m/z) : | 228 | (M+, 1), 213 | (1), 199 (1 | ), | 181 (2), 169 |
| 141 | (1), | 123 | (5), 105 (100 | ), 91 (88), | 77 | (57), 65 (7), |
| 51 ( | 20) . | |||||
| [«]D | 25. | 51,9 | 0 (c = 1,73, | chci3). |
(b) (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS) a (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-hydroxymethyl-bicyklo[3.1.0]hexan: I.k.l (A = CH2OH,
P = TBDPS).
• · · ·
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku alkenu vzorce 4.3 (v množství 49 miligramů, což je 0,21 mmol) v THF (6 mililitrů) o teplotě -5 °C, ke kterému byl přidán BH^.THF a tato reakční směs byla potom promíchávána při této výše uvedené teplotě po dobu 3,5 hodiny. Reakce byla potom zakončena přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO^ (3,9 mililitru) a peroxidu vodíku H202 (30 %) (3,9 mililitru). Tento reakční roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu místnosti, přičemž byl promícháván po dobu 1,5 hodiny. V dalším postupu byl tento roztok extrahován diethyleterem Et20 (dva podíly po 20 mililitrech) a ethylacetátem (dva podíly po 20 mililitrech) . Organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl sušen za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrován. Získaný zbytek byl potom veden krátkou kolonou naplněnou silikagelem, načež byl surový produkt přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 7:3), přičemž tímto způsobem byla získána směs epimerních hydroxylovaných produktů (2R : 2S, poměr 75:25, výtěžek 39 miligramů, 73,7%) ve formě bezbarvého oleje. Do roztoku této směsi (35 miligramů, 0,142 mmol), imidazolu (49 miligramů, 0,720 mmol, 5 ekvivalentů) a DMAP (7,8 miligramu, 0,064 mmol, 0,45 ekvivalentu) v DMF (3 mililitry) byl potom přidán pomalu po kapkách TBDPSC1 při teplotě 0 °C, přičemž získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Získaný reakční roztok byl potom nalit do směsi diethyleteru Et2O a vody (50 mililitrů/40 mililitrů) a vodná fáze byla potom extrahována diethyleterem (tři podíly po 20 mililitrech) a ethylacetátem EtOAc (dva podíly po 20 mililitrech). Organické podíly byly spojeny a tento spojený podíl byl sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován. Zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (na • ···· silikagelu, jako elučního činidla použito směsi isooktanu a EtOAc v poměru 100:2), přičemž tímto způsobem byly získány odpovídající silyletery (56 miligramů, 81,3 %) ve formě bezbarvého oleje.
K promíchávanému roztoku této směsi (50 miligramů, 0,106 mmol) v MeOH (6 mililitrů včetně 0,2 mililitru vody) při teplotě místnosti byl potom přidán uhličitan draselný ^2^θ3 (50 miligramů, 0,505 mmol). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, načež byla pevná látka zfiltrována a filtrát byl zředěn diethyleterem Et20 (50 mililitrů), promyt solankou (dva podíly po 20 mililitrech) a usušen síranem hořečnatým, načež bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl potom veden krátkou kolonou naplněnou silikagelem, přičemž rozdělení bylo provedeno HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla použito isooktanu a EtOAc v poměru 75:25), a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina vzorce I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS) (výtěžek 24 miligramů, což je 61,8 %), a I.k.l (A = CH2OH,
P = TBDPS (výtěžek 8 miligramů, což je 20,4 %) ve formě bezbarvých olejů.
MS (m/z): 379 (M+-l, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2),
199 (47), 181 (7), 107 (100), 79 (53).
Sloučenina I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS)
IR (film): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8, 1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7, 701,6 cm“1 1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7,64 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 - 7,35 (6H, m),
3,54 (2H, dd, J = 14,4, 11,2 Hz), 3,41 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,61 (1H, m), 2,19 - 2,09 (2H, m), 1,64 (1H, dd, J = 13,5, 4,8 Hz), 1,47 (1H, dd, J = 13,6, 4,6 Hz), 1,26 (1H, bs), ·*· «
1,18 (1H, dt, J = 8,6, 4,3, 4,3 Hz), 1,02 (9H, s),
0,62 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz), 0,35 (1H, t, J = 4,4 Hz). [a]D 25: -13,05 (c = 1,40, CHC13).
Sloučenina I.k.l (A = CH2OH, P = TBDPS)
IR (film): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6, 1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5 cm1 YNMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
7.64 (4H, d, J = 6,7 Hz), 7,39 (6H, m),
3.64 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,57 (3H, d, J = 7,8 Hz),
1,97 - 1,87 (2H, m), 1,80 (1H, dd, J = 12,3, 7,0 Hz),
| 1,56 | (2H, | m) , | 1,22 | (1H, m) | 5 | |
| 1,15 | (1H, | ddd, | J = | 8,3, 4, | 1, 4, | 1 Hz) , |
| 1,02 | (9H, | s) , | 0,52 | (1H, t, | J = | 4,3 Hz) |
| 0,41 | (1H, | dd, | J = 8 | ,0, 5,0 | Hz) . | |
| t«]D | 25: | 6,16 | (c = | 1,65, C | hci3) | • |
Příklad 41 (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-formylbicyklo[3.1.0]hexan: I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS) (schéma 4)
Podle tohoto příkladu bylo použito roztoku (COC1)2 (v množství 30 μΐ, což je 0,344 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (1 mililitr) o teplotě -78 °C, do kterého byl po kapkách přidáván DMSO (36,6 μΐ, 0,515 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (100 μΐ) . Takto připravená směs byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, načež následoval přídavek I.j.l (A = CH2OH, P = TBDPS) (14 miligramů, 0,37 mmol) v dichlormethanu CH2CI2 (0,5 mililitru). Výsledná bílá suspenze byla potom promíchávána při teplotě -78 °C po dobu 20 minut, načež byl potom pomalu po kapkách přidán Et3N (0,2 mililitru, 1,435 mmol)
♦ ·«· • · • · · ·· ·· a v míchání bylo pokračováno po dobu 20 minut. V dalším postupu byla potom tato směs ponechána ohřát na teplotu místnosti v intervalu 1 hodiny. Reakce byla potom zastavena přídavkem chladné vody, načež byla organická fáze oddělena, vodná vrstva byla extrahována diethyleterem Et2O (tři podíly po 50 mililitrech) a usušena síranem hořečnatým. Zbytek byl oddělen HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako eluční činidlo byla použita směs hexanu a ethylacetátu EtOAc v poměru 95 : 5), přičemž tímto způsobem byla připravena sloučenina I.j.2 (A = CHO,
P = TBDPS) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 4 miligramy (28,7 %).
IR (film): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 613 cm-1
| 1H-NMR (500 MHz, CDCI3, ppm): δ | |||
| 8,83 (1H, | s) , | 7,63 (4H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 - 7, | 35 (6H, |
| 3,43 (2H, | d, J | = 5,5 Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (1H, | m) , |
| 2,02 (1H, | m) , | 1,59 (1H, m), 1,51 (1H, d, J = 8,0 | Hz), |
| 1,25 (1H, | bs) , | 1,02 (9H, s), 0,90 (1H, m). | |
| MS (m/z): | 337 | (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 | (9), |
| 199 (54) , | 183 | (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100). | |
| [a]D 25: - | 52,6 | (c = 0,27, CHC13). |
Příklad 42 (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloxy)-methyl]-3a-formylbicyklo[3.1.0]hexan: I.k.2 (A = CHO, P = TBDPS) (schéma 4).
Při tomto postupu byla jako výchozí látka použita sloučenina vzorce I.k.l (A = CH2OH, P = TBDPS), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS).
Výtěžek : 92,8 %.
IR (film): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741,
- 90 .·* ·· ·«*·
702 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,96 (1H, s), 7,63 (4H, m) , 7,48 - 7,35 (6H, m),
3,58 (2H, m), 2,05 - 1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m),
1,34 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz),
1,20 (1H, t, J = 5,4 Hz), 1,02 (9H, s).
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70).
Příklad 43 (2S,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethyl-bicyklo[ 3.1.0 ] hexan: 1.1.1 (A = CH2OH, R-^ = CH3) (schéma 4).
Podle tohoto postupu byl použit roztok obsahující Hg(0Ac)2 (v množství 350 miligramů, což je 1,10 mmol) ve vodě (1,5 mililitru), přičemž do tohoto roztoku byl pomalu po kapkách přidáván roztok olefinu vzorce 4.3 (164 miligramů, 0,719 mmol) v THF (1,5 mililitru). Po promíchání této směsi, které bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě místnosti, byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1,5 mililitru, 3 N roztok), načež následoval přídavek 0,5 M roztoku NaBH^ ve 3 N roztoku NaOH (1,5 mililitru). Výsledná směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, dokud většina z použité rtuti nezkoagulovala. Pevný podíl byl odfiltrován. Filtrát byl extrahován diethyleterem Et2O (dva podíly po 30 mililitrech) a ethylacetátem EtOAc (dva podíly po 30 mililitrech).
K takto získanému zbytku byl přidán uhličitan draselný Κ2<303 (500 miligramů, 5,05 mmol) a MeOH (2 mililitry). Tato směs byla potom promíchávána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom vedena krátkou kolonou naplněnou silikagelem. Získaný surový produkt byl potom přečištěn HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová **►» chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a EtOAc v poměru 62:45), přičemž tímto způsobem byly získány sloučeniny 1.1.1 (A = CH20H, = Me) a I.i.l (A = CH2OH, R-£ = Me) (v poměru 3 : 1) ve formě bezbarvého olej e.
Výtěžek : 68 miligramů (66,6 %) .
IR (film): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
4,02 (1H, d, J = 10,7 Hz), 3,07 (1H, d, J = 10,7 Hz),
2,05 (2H, m), 1,65 (1H, bs), 1,52 (1H, d, J = 12,8 Hz),
1,37 (3H, m), 1,25 (3H, s), 1,05 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), 0,49 (1H, t, J = 4,3 Hz).
Příklad 44 (2S,3aS,4aS)-2-methyl-2-hydroxy-3a-formyl-bicyklo[3.1.0]hexan: 1.1.2 (A = CHO, R^ = Me) (schéma 4).
Při tomto postupu byla jako výchozí latka použita sloučenina vzorce 1.1.1 (A = CH2OH, R^ = Me), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v případě sloučeniny vzorce I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS).
Výtěžek : 48,2 %.
IR (film): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 cm1.
| XH-NM | R (500 MHz, CDC13, ppm | ,): δ | |
| 8,90 | (1H, | s), 2,66 (1H, dd, | J = |
| 1,88 | (1H, | dd, J = 8,5, 5,2 | Hz) , |
| 1,51 | (2H, | t, J = 14,2 Hz), | 1,31 |
| 1,14 | (1H, | t, J = 5,2 Hz). | |
| MS (m | /z) : | 140 (M+, 2), 123 | (10) |
14,3, 2,4 Hz), 1,98 (2H, m), 1,65 (1H, bs), (3H, s),
111 (10), 97 (15), 85 (25) , (25), 67 (30), 48 (100). [<x]D 25: -99,3 (c = 1,06, CHC13) .
• 6 •4* · ·· >
·►»·« ··* »« V «
Příklad 45 (2S,3aS,4aS)-2-hydroxy-2-hydroxymethyl-3a-[(benzoyloxy)methyl]-bicyklo[3.1.0]hexan: I.m (A = CH2OCOPh) (schéma 4).
Podle tohoto postupu bylo použito roztoku sloučeniny vzorce 4.3 (v množství 65 miligramů, což je 0,285 mmol) a NMO (48 miligramů, 0,344 mmol, 1,21 ekvivalentu) ve směsi acetonu a vody (5 mililitrů : 2,5 mililitru), přičemž k tomuto roztoku byl při teplotě 0 °C přidán vodný roztok OsO^ (121 μΐ, 0,02 mmol, 4 hmot. %, 0,07 ekvivalentu). Výsledný roztok byl potom promícháván po dobu 39 hodin při teplotě místnosti, načež byl přidán dithioničitan sodný (70 miligramu) a Florisil (150 miligramů). Černá sraženina byla odstraněna odfiltrováním a promyta diethyleterem Et2O (200 mililitrů). Použité rozpouštědlo bylo odpařeno za použití vakua. Získaný zbytek byl rozpuštěn v diethyleteru Et2O obsahujícím malý podíl acetonu (100 : 5) a zfiltrován na Florisilu. Surová směs byla potom rozdělena HPLC-metodou (vysokoúčinná kapalinová chromatografie, jako elučního činidla bylo použito směsi cyklohexanu a EtOAc v poměru 7:3), přičemž tímto postupem byla získána sloučenina I.m ihned po C-2 epimeru jako minoritním produktu (poměr 85 : 15) ve formě bezbarvých olejů.
Výtěžek : 64 % (spojený výtěžek obou sloučenin).
IR (film): 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1451,6, 1315,2, 1274,6, 1114,7, 1070,3, 1026,2, 934,5, 711,5 cm'1.
1H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm): δ
8,06 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,4 Hz),
7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,5 Hz),
4,21 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s),
2,36 (1H, s), 2,16 (1H, d, J = 14,6 Hz),
2,12 (1H, dd, J = 14,2, 6,3 Hz), 1,94 (1H, t, J = 14,1 Hz), • · · ·
1,89 (1H, ΐ, J = 14,1 Hz), 1,65 (1H, d, J = 14,2 Hz),
1,07 (1H, dd, J = 8,4, 5,3 Hz), 0,47 (1H, t, J = 4,6 Hz). MS (m/z): 262 (M+, 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), (13) .
[a]D 25: -11,86 (c = 1,53, CHC13).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:4a (I) ve kterém:A znamená skupinu -CH2OH, -CH2-0C0R’, -COR”, -CSR” nebo ethinylovou skupinu,R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R-£ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)n-OP,R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -OP,R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,R’’ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo dialkylaminovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,P znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, ve které je fenyl popřípadě substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku • · · · 9 · v alkoxy-části, skupinu -Si(R3)3, ve které zbytek R3 navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, mono- nebo di-alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu, n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se provede (i) reakce sloučeniny obecného vzorce 1AHOŘ (1) ve kterém:A znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, aR má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s lipázou ve vinylalkanoátu nebo anhydridu kyseliny, a (ii) potom následuje převedení získané výsledné sloučeniny obecného vzorce 2 nebo 2’:AŘ (2) (2') ve kterých Z znamená alkylovou skupinu, ve výhodném provedeni alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, na odpovidaj icí sloučeninu obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny 1, ve kterém A znamená methoxykarbonylovou skupinu.
- 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vinylalkanoát se vybere ze skupiny sloučenin zahrnuj ící vinylacetát, vinylpropionát a vinylmáselnan.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že anhydrid kyseliny se vybere ze skupiny zahrnující anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny propionové a anhydrid kyseliny máselné.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že lipáza se vybere ze skupiny zahrnující SAM II, PPI, CCL, PSL a GCL.
- 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že stupeň (i) se provádí při teplotě v rozmezí od 10 do 40 °C.
- 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že stupeň (i) se provádí po dobu v intervalu 6 hodin až 72 hodin.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se stupeň (ii) provede za pomoci jednoho nebo několika následujících stupňů:- chránění hydroxyskupin,- saponifikace esteru,- inverze 3- nebo 5-hydroxyskupiny,- tvorba odštěpitelné skupiny,- uzavření řetězce za použití báze na požadovaný bicyklo[3.1.0]hexan,- převedení karboalkoxy nebo karbamoylové funkční skupiny na požadovaný substituent A.
- 9. Sloučenina obecného vzorce I:ve kterém:A znamená skupinu -CH2OH, -CH2-OCOR’, -COR’’, -CSR’’ nebo ethinylovou skupinu,R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupinu -(CH2)n-OP,R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -OP,R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,R’’ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo »·<·♦ ♦♦ • · · ♦ • · · • · · • · · •· ···· dialkylamínovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,P znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, benzoylovou skupinu, ve které je fenyl popřípadě substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem nebo nitroskupinou, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části, skupinu -SiíRj)^, ve které zbytek R^ navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě znamená alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, mono- nebo di-alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxy-části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, tetrahydrofuranylovou skupinu nebo tetrahydropyranýlovou skupinu, n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že v případě, že konfigurace sloučeniny obecného vzorce I je 2S, 3aS, 4aS, A znamená formylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, ethinylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu a R a R£ jsou oba vodík, potom R^ neznamená skupinu -OSiíR-p^.
- 10. Diastereoisomerní sloučenina obecného vzorce II:or5 (II) ve kterém:A a R mají stejný význam jako bylo definováno99 9 99 999 99 • · 9 99 9 9 • 99 9 • 99 ·· 9999 v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 8,R4 a Rg navzájem na sobě nezávisle každý jednotlivě představuje skupinu P, která má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 8, nebo mesylovou skupinu, tosylovou skupinu, brosylovou skupinu nebo trifluormesylovou skupinu, za podmínky, že v případě, že A znamená methoxykarbonylovou skupinu a R je atom vodíku, potom konfigurace sloučeniny obecného vzorce II není IR, 3R, 5R.
- 11. Sloučenina obecného vzorce 2 nebo 2’:AŘÍ2') (2) ve kterých:A a R mají stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 8, aZ znamená alkylovou skupinu.
- 12. Sloučenina obecného vzorce 1:A (1)Ř- 100 ···· ve kterém:A má stejný význam jako bylo definováno v případě sloučeniny obecného vzorce I v nároku 8, aR znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.Zastupuj e:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021977A3 true CZ20021977A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ303421B6 CZ303421B6 (cs) | 2012-09-05 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021977A CZ303421B6 (cs) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Prekurzory vitaminu D, zpusob jejich prípravy a meziprodukty tohoto zpusobu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (cs) |
| EP (2) | EP1106618A1 (cs) |
| CN (1) | CN1210282C (cs) |
| AT (1) | ATE254623T1 (cs) |
| AU (1) | AU782089B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (cs) |
| CA (1) | CA2393617C (cs) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (cs) |
| DE (1) | DE60006714T2 (cs) |
| DK (1) | DK1235832T3 (cs) |
| EE (1) | EE05326B1 (cs) |
| ES (1) | ES2210022T3 (cs) |
| HU (1) | HU229508B1 (cs) |
| IL (1) | IL150089A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012904A (cs) |
| NO (1) | NO327848B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ519391A (cs) |
| PL (1) | PL201691B1 (cs) |
| PT (1) | PT1235832E (cs) |
| RU (1) | RU2247710C2 (cs) |
| TW (1) | TWI290928B (cs) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204594B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE550318T1 (de) | 2010-01-26 | 2012-04-15 | Hybrigenics Sa | Neues verfahren zur isomerisierung kondensierter bicyclischer strukturen und herstellung von diese enthaltenden vitamin d analoga |
| USRE46698E1 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-06 | Merck Patent Gmbh | Use of cyclohexanol derivatives as antimicrobial active compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2153491C2 (ru) * | 1993-07-09 | 2000-07-27 | Лаборатуар Терамекс С.А. | Аналоги витамина d, соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hanessian et al. | Synthetic studies on the mevinic acids using the chiron approach: total synthesis of (+)-dihydromevinolin | |
| Hecker et al. | Total synthesis of (+)-dihydromevinolin | |
| Watanabe et al. | Triterpenoid total synthesis. Part 2. Synthesis of glycinoeclepin A, a potent hatching stimulus for the soybean cyst nematode | |
| Rosen et al. | Synthetic and biological studies of compactin and related compounds. 3. Synthesis of the hexalin portion of compactin | |
| CZ20021977A3 (cs) | Prekurzory vitaminu D, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto způsobu | |
| US5072002A (en) | Synthesis of cholesterol-lowering agents | |
| US4788319A (en) | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof | |
| Cambie et al. | Ring A Modifications of Podocarpic Acid: Towards the Synthesis of Quassinoids | |
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| JP2000336094A (ja) | 抗骨粗鬆症剤の製造法 | |
| JP2004501078A (ja) | ビタミンｄ誘導体合成のための新規合成中間生成物 | |
| JPH047755B2 (cs) | ||
| Yamada et al. | Construction of AB-ring system of taxane framework by A-ring annulation strategy: Synthesis of 1-hydroxy-8, 11, 11-trimethylbicyclo-[5.3. 1] undec-7-en-9-one by way of intramolecular aldol cyclization to form the C1-C10 bond | |
| Katana | Progress Towards the Total Synthesis of Lancifodilactone G | |
| Aav | Synthesis of 9, 11-secosterols intermediates | |
| Nemoto et al. | A general method for the synthesis of 3, 5-cyclovitamin D 3 and derivatives. A stereoselective synthesis of vitamin D 3 | |
| Kato et al. | Synthetic photochemistry. Part 44. Total synthesis of ceroplastol II and albolic acid, 5-8-5-membered tricyclic sesterterpenoid insect wax constituents, via stereocontrolled silyloxy-Cope rearrangement with a normally disfavoured transition state | |
| JPH0559032A (ja) | エイコサペンタエン酸モノエポキシ体及びその製造法 | |
| Visger | A chirality transfer/transmission approach towards the total synthesis of the red fire ant queen rocognition pheromone (-)-invictolide | |
| Yamauchi et al. | New method for synthesizing the intermediates to 5-HETE from yeast-mediated reduction products by employing Baeyer-Villiger oxidation with complete retention of enantiomeric excess | |
| JPH0559094A (ja) | プロビタミンｄ３ 誘導体の製造方法 | |
| Wang et al. | FK-506 C 10-C 24 process intermediates | |
| KABAT | Journal zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA ofIluorm Chemlstrl 46 (1990) 123-136 zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLK | |
| JPH0665194A (ja) | シクロペンタン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS62242695A (ja) | ２３，２５，２６−トリヒドロキシコレスタ−５−エン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201204 |