BRPI0016184B1 - Precursores de vitamina d, processo e intermediários - Google Patents
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Description
RELATÓRIO DESCRITIVO
Patente de invenção para “PRECURSORES DE VITAMINA D, PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS” Esta invenção revela precursores que podem ser usados efetivamente para síntese de análogos de 19-nor-vitamina D, bem como um processo e intermediários para a preparação dos mesmos. Mais especifícamente, a invenção se refere aos precursores do anel A dos análogos de vitamina D, o anel A sendo representado pela estrutura a seguir: (vide, por exemplo, Mazur e outros, Tetrahedron Letters 1995, 2987). A síntese de derivados de biciclo[3,l,0]hexano, como precursores de anel A 19-nor- foi desenvolvida de ácido (-)quínico ou ciclohexano-triol por M. Vandewalle e outros {Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302) e baseia-se na redisposição sigmatrópica bem conhecida do álcool ciclopropílico no álcool homoalílico. O potencial desta redisposição na vitamina D natural foi primeiro demonstrado por Mazur e outros (op. cit.). Uma síntese alternativa de 2,4-pentano-diona foi também reportada (S.Z. Zhou, S. Anne, M. Vandewalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42), 7637-7640). 3-Ciclopentenol foi também usado como um precursor para esta preparação (W. Yong, M. Vandewalle; Synlett, 1996, 9,911-912).
Estes processos, contudo, apresentam as seguintes desvantagens: - A preparação de ácido (-)-quínico envolve uma desoxigenação radicalar que é difícil de ser controlada em grande quantidade, e o uso de anidrido de tributilestanho; - O processo a partir de ciclohexano triol é conduzido através de várias etapas (12) e precisa de duas reações enzimáticas; - O material de partida, 3-ciclopentenol, não encontra-se comercialmente disponível. Ele deve ser preparado de ciclopentadieno através de uma etapa de hidroboração (30%) de baixo rendimento. Adicionalmente, a ciclopropanação e a introdução do grupo formila são problemáticas; - A síntese partindo de 2,4-pentano diona (10 etapas) fornece baixos rendimentos na primeira etapa para preparação do bis epóxido intermediário. Adicionalmente, devido ao seu peso molecular baixo, alguns intermediários são mais voláteis e difíceis de serem purificados em um processo de larga escala.
Foi verificado agora que uma ampla faixa de precursores de anel A 19-nor pode ser preparada partindo de derivados de derivados de ácido 3,5-dihidróxibenzóico ou seus homólogos 4-alquila substituídos. Estes precursores podem ser obtidos em larga escala por um processo que é mais eficiente do que os processos revelados anteriormente.
Assim, de acordo com um primeiro aspecto, a invenção se refere a um processo para preparação de um composto da fórmula (I): (I) onde: - A é um grupo ou uma etinila; -Ré hidrogênio ou uma alquila (Ci-C6); - Ri é hidrogênio, uma alquila (Q-Cg) ou um grupo -(CH2)n-OP; - R2 é hidrogênio ou um grupo -OP; - R' é uma (CrC6)alquila ou uma fenila; - R" é hidrogênio, uma hidroxila, uma alquila (CrC6), um alcóxi (CpCô), um alquiltio (CrC6), ou um di-alquilamino (C1-C3); -Pé hidrogênio; uma alcanoila (CrC6); uma benzoila onde a fenila é opcionalmente substituída por alquila (CrC4), um halogênio ou nitro; uma alcoxicarbonila (CrC6); um grupo -Si(R3)3 onde cada R3 independentemente representa uma alquila (CrC6) ou uma fenila; uma mono- ou dia-alcóxi (Q-Cô) alquila (CrC6); uma tetraidrofiiranila ou uma tetraidropiranila; - n é 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente 0 ou 1, o processo compreendendo as etapas de: (i) reação de um composto da fórmula ! 1 onde A é uma alcoxicarbonila (CrC6), preferivelmente uma metóxicarbonila ou uma dialquilaminocarbonila (Ci-C3) e R é conforme definido acima, com uma lipase em um vinilalcanoato ou um anidrido ácido e (ii) convertendo o composto resultante da fórmula 2 ou Ύ_ onde Z é uma alquila, tal como uma alquila (CrC6), preferivelmente uma alquila (Ci-C3) no composto correspondente da fórmula (I).
Conforme mostrado em geral no esquema 1, o material de partida para a preparação dos precursores do anel A é obtido por hidrogenação de um ácido 3,5-dihidróxibenzóico metila ou um éster do mesmo ou de seus homólogos substituídos 4-alquila seguindo um procedimento modificado daquele descrito por P. Wang e J. Adams em JAm Chem Soc 1994,116, 3296-3305. A primeira etapa compreende a assimetrização catalisada de enzima de 1-alcóxi (ou dialquilamino)carbonil-3,5-dihidróxi-ciclohexano ou seus homólogos substituídos 4-alquila em um solvente, tal como, vinilalcanoato, por exemplo, vinilacetato, vinilpropionato ou vinilbutirato ou um anidrido de ácido, por exemplo, anidrido acético, anidrido propiônico ou anidrido butírico e usando uma lipase, atl como SAM II (lipase de Pseudomonas fluorescens), CCL (lipase de Candida cylindracea), PPL (lipase de pâncreas de porco), PSL (lipase de Pseudomonas cepacia), GCL (lipase de Gotrichum candidum), a uma temperatura entre 10 e 40°C, preferivelmente 20°C, durante 6 a 72 horas, que fornece a alquila correspondente (ou dialquila) (lS,3S,5R)-3-alquilcarbonilóxi-5-hidróxi ou (lS,3S,4R,5R)-4-alquila-3-alquilcarbonilóxi-5-hidróxi- ciclohexanocarboxilato (ou carboxamida) 2 ou a alquila correspondente (ou dialquila) (lS,3S,5R)-5-alquilcarbonilóxi-3-hidróxi ou (lS,3S,4R,5R)-4-alquil-5-alquilcarbonilóxi-3-hidróxi-ciclohexanocarboxilato (ou carboxamida) 2'.
Também, a assimetrização através de hidrólise catalisada por enzima enantiotoposeletiva de diésteres 3 com uma enzima apropriada pode acontecer para conduzir à mesma família de compostos.
Os esquemas 2 e 3 descrevem a síntese de todos diastereoisômeros de fórmula geral (I) com Ri=H e R2=OP, dos compostos 2 e Ϊ descritos no esquema 1.
Conforme mostrado nos esquemas, a conversão dos compostos 2 ou T nos compostos (I) é realizada através de uma ou várias das etapas que se seguem que podem ser realizadas parcial ou totalmente em uma ordem variada, dependendo do diastereoisômero eventual: (1) proteção dos grupos hidróxi (P=TBDMS, TBDPS, por exemplo), (2) saponificação de éster, (3) inversão de um grupo 3 ou 5-hidróxi, (4) formação de um grupo de um nucleófugo (L = OTos, OBros, Oms, por exemplo), (5) anel incluído na base próximo ao biciclo[3,l,0]hexano desejado, (6) transformação de carboalcóxi ou função carbamoila (A) no substituinte A desejado.
As etapas (2) e (4) são reações convencionais bem conhecidas dos versados na técnica. A etapa (1) pode ser realizada de acordo com J. Am. Chem.
Soc. 1972, 94, 6190 ou Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley Sons, New York. A etapa (3) pode ser realizada de acordo com Synthesis 1981, 1, ou por um processo de duas etapas (eliminação, hidroboração). A Etapa (5) pode ser realizada de acordo com Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302. A etapa (6) pode ser realizada de acordo com J. Gen. Chem. USSR 1964,34, 1021. O esquema 2 descreve especificamente a síntese de todos diastereoisômeros com uma configuração 3aS (anel ciclopropila orientado em a). O esquema 3 descreve especificamente a síntese de todos diastereoisômeros com uma configuração 3aR (anel ciclopropila orientado em a).
Conforme mostrado no Esquema geral 4, os compostos biciclo[3,l,0]hexano substituídos 3a hidroximetila (I) com R = HeA = CH2OH podem também ser úteis para a síntese de precursores de anel A para análogos de vitamina D modificados em C-l. Esta possibilidade é exemplificada a partir de I.a (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) através de cetona 4,2 como um intermediário chave. A reação de Grignard (por exemplo Ri=Me ou Et) conduz de modo diastereo seletivo aos álcoois terciários Li, com remoção concomitante da funão de éster de proteção. Por outro lado, metilenação de 4.2 fornece 4.3. O melhor resultado (68% de rendimento) foi obtido com o procedimento de Lombardo {Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293). Altemativamente reação de Wittig ou Tebbe (J. Org. Chem.,\9%5, 50, 1212) forneceu os respectivos rendimentos de 39% e 54%. A diidroxilação de 4.3 fornece o diol esperado I.m. como o produto maior em seguida ao epímero de 4.4 (razão 85:15, não mostrada). Por outro lado, a hidroboração de 4,3 fornece compostos 2R e 2S hidróximetil em uma razão de 75:25 (73%). Estes álcoois epiméricos foram separados para fornecer I.j e I.k após formação de éter TBDPS (81%) e hidrólise de éster subseqüente (81%). Adição de água mediada por acetato de mercúrio em 4.3 conduz ao álcool terciário 1.1 próximo a I.i em uma razão de 75:25.
Este novo processo de preparação de precursores de anel A 19-nor de derivdos de ácido 3,5-diidroxibenzóico é menor do que o processo descrito anteriormente. A importância prática da rota acima reside principalmente no fato de que a maior parte dos intermediários é cristalina e pode ser purificada por cristalização que é mais fácil em uma escala maior do que a purificação tradicional por cromatografia sobre sílica gel e garante um grau maior de pureza enantiomérica.
Todos os compostos (I) assim preparados são novos, exceto aqueles de configuração 2S, 3aS, 4aS onde A é uma formila, uma hidroximetila, uma etinila ou uma metoxicarbonila, R e R2 são ambos hidrogênio e Ri é um grupo -OSi(R3)3.
Estes novos compostos, portanto, representam outro aspecto da invenção.
Os compostos preferidos (I) incluem aqueles onde: - A é um grupo -CH2OH, -CH2OCOR', -COR" ou uma etinila; - Ri é uma (CrC6)alquila ou um grupo -(CH2)n-OP; - R' é uma fenila; - R" é hidrogênio; - P é hidrogênio ou um grupo -Si(R3)3; - n é 0 ou 1.
Os compostos (I) podem ser usados para a síntese da vitamina D (19-nor, la, 25(OH)2-D3) de acordo, por exemplo com o esquema que se segue conforme descrito em Tetrahedron Letters, 1996; 37 (42): 7637-7640: A invenção adicionalmente se refere aos intermediários para a preparação dos compostos (I). Especialmente, a invenção se refere ao composto diastereoisomérico da fórmula (II): onde: - A e R são conforme definidos acima, - R4 e R5 cada um, independentemente, representa um grupo P conforme definido acima, um grupo mesila, tosila, brosila ou triflúormesila, contanto que, quando A for uma metóxicarbonila e R for hidrogênio a configuração do composto (II) não será IR, 3R, 5R.
Também estão no escopo da invenção os compostos da fórmula 2 ou T onde: - A e R são conforme definidos acima; -Zé uma alquila, bem como os compostos da fórmula ! onde A é conforme definido acima e R é uma (alquila Q-Q).
Na presente descrição e reivindicações anexas, o termo "alquila (C1-C3)", "alquila (CrC4)" ou "(Ci-C6)alquila" significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada possuindo 1 a 3 (respectivamente 4 ou 6) átomos de carbono tal como, por exemplo um radical metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, pentil, isopentil ou hexil. O termo "alcóxi (CrC6)" ou "alquiltio (Ci-C6)" significa um grupo OR ou respectivamente SR, onde R é uma alquila (CpCô) conforme definido acima. A invenção será agora ilustrada pela preparação que se segue e exemplos.
PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS DA FÓRMULA a) cis,cis-3,5-Dihidróxi-l-(metóxicarbonil)ciclohexano: l.A (R = H, ACOOCH3). 3.5- Dihidroxibenzoato de metila foi hidrogenado em MeOH em condições semelhantes as descritas por Peng Wang e Julian Adams em J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305 para a hidrogenação de ácido 3,5-dihidroxibenzóico. 3.5- dihidroxibenzoato de metila (57,6 g, 0,629 mol, 97 %), 5% Rh/Al203 (5,76 g) em MeOH (400 ml) contendo 0,1 % de AcOH foi adicionado em uma autoclave (1L). Uma autoclave recebeu vapor duas vezes com hidrogênio (de 130 atm. a 40 atm.). A pressão de hidrogênio alcançou 130 atm. e a temperatura foi elevada para 80-85°C. No processo de elevação da temperatura, a pressão de hidrogênio diminuiu. Quando a pressão diminuiu para 90 atm. a pressão de hidrogênio foi trazida para 130 atm. novamente. A hidrogenação foi realizada por 12 horas a 80-85°C e 130 atm., então a temperatura foi elevada para 150°C e a pressão correspondente alcançou cerca de 155 atm. A reação continuou por 36 horas. O catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi cristalizado de EtOAc/isooctano para fornecer l.A (31,lg, rendimento de 50%).
Ponto de fusão: 135,9 °C; UV (EtOH): 211,4 nm (ε = 90,9); IV(KBr): 3284, 1734, 1259, 1015 cm'1; ^-NMR (DMSO-d6): δ 1,13 (3H,m); 2,06 (3H,m); 2,30 (lH,m); 3,47 (2H,m); 3,61 (3H,s); 4,70 (2H,d) ppm.
De modo semelhante conforme descrito acima, porém substituindo 3,5-dihidróxibenzoato de metila por: - 3,5-diiidróxi-4-metilbenzoato de metila ou - 3,5-dihidróxi-4-etilbenzoato de metila, os compostos que se seguem foram obtidos: - Todos cis-3,5-dihidróxi-4-metil-ciclohexanocarboxilato de metila: l.B (R=Me, A=COOCH3) Ponto de fusão: 123 °C; ^-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3,698 (2H,dt,J=4,0,12,0 Hz); 3,666 (3H,s); 2,40 (2H,tt,J=4,0,13,0 Hz); 2,23 (lH,m); (2H,dt,J=4,0,13,0 Hz); 1,54 (2H,q,J=13,0 Hz); 0,88 (3H,d,J=7,08 Hz) ppm. - Todos cis-4-etil-3,5-dihidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila: l.C (R = Et, A-COOCH3) Ponto de fusão: 94-96 °C; ^-NMR (500 MHz, MeOD): δ 3,72 (2H, dt, J=10,9, 4,1 Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (1H, m), 1,86 (1H, bs), 1,79 (2H, dt, J=12,8, 4,1 Hz), 1,59 (2H, d, J=9,0 Hz), 1,46 (2H, m), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz) ppm. PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS DA FÓRMULA 2 e 21 (esquema 1) I) Esterificação enzimática de dióis com fórmula geral (I) Ia) (lS,3S,5R)-3-acetóxi-5-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3).
Cis,cis-3,5-dihidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila l.A (R=H, A=COOCH3) (15,2 g, 87 mmol) e lipase de pâncreas de porco (PPL -16,8 U/mg, 9,12 g) foram colocados em um frasco de fundo redondo, seguido por adição de acetato de vinila (450 ml) a temperatura ambiente. O frasco foi purgado com nitrogênio. A suspensão foi agitada no escuro por 22 horas, então filtrada através de uma coluna ou camada de celite para remover a lipase. O filtrado foi concentrado por evaporação. O resíduo foi separado por filtração através de uma coluna ou camada de sílica gel (malha 70-200, 45 g). Eluição com tolueno (210 ml) seguido por uma mistura de tolueno/acetato de etila 75/25 (V/V, 210 ml) então 50/50 (V/V, 210 ml) e finalmente acetato de etila (240 ml) forneceu após concentração 2.A (R=H, ZHVfe, A=COOCH3) (22,3 g, rendimento quantitativo) como um óleo residual. IV (película): 3447, 1734, 1243 cm'1; ^-NMR (CDC13): δ 1,4 (3H,m), 2,1 (3H,s), 2,3 (5H,m), 3,7 (3H,s), 3,75 (lH,m), 4,7 (lH,m) ppm; [a ]D25: +22,4 (c=l,25, CHC13).
Ib) (lR,3S,4S,5R)-5-acetóxi-3-hidróxi-4-metilciclohexano carboxilato de metila: 2\B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) e (lR,3S,4S,5R)-5-acetóxi-3-hidróxi-4-etil ciclohexanocarboxilato de metila: 2\C (R=Et, Z=Me, A=COOCH3) Por um processo semelhante conforme descrito em I.a, porém substituindo PPL por SAMII, PSL ou CCL de respectivamente: - Todos cis-3,5-dihidróxi-4-metil-ciclohexanocarboxilato de metila: 1.B (R = Me, A=COOCH3) - Todos eis dihidróxi-4-etil-3,5-ciclohexanocarboxilato de metila: l.C (R = Et, A=COOCH3), os compostos que se seguem foram obtidos: - (lR,3S,4S,5R)-5-acetóxi-3-hidróxi-4-metil-ciclohexano-carboxilato de metila: 2'.B (R = Me, Z=Me, A = COOCH3): IV (película): 3434, 1731, 1439, 1243, 1027 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 4,84 (1H, dt, J=4,3, 4,3 Hz); 3,82 (lH,m); 3,69 (3H,s); 2,45 (lH,m); 2,32 (lH,d, J=6,4 Hz); 2,05 (3H,s); 1,92 (2H, dt, J=4,0, 4,0 Hz); 1,77 (3H,m); 0,96 (3H,d, J=7,0 Hz) ppm; EM (m/z): 231 (M+, 1); 213; 199; 186; 170; 152; 127; 111; 83; 87; 67; 43 (máxima de base); [α ]D25: -22,7 (c=0,38, CHC13). - (lR,3S,4S,5R)-5-acetóxi-4-etil-3-hidróxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 2\C (R = Et, Z=Me, A = COOCH3): IV (película): 3421, 2958, 2360, 1733, 1437, 1239, 1027, 739 cm·1 Ή-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 4,98 (1H, t, J=4,l Hz), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60 (1H, bs), 2,16 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,72 (1H, bs), 1,59 (2H, m), 1,47 (1H, m), 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz) ppm; EM (m/z): 245 (M++1), 233, 206, 184, 166, 141, 125, 111, 95, 87, 57, 43 (máxima de base). [<x]D25: -50,2 (c=l,08, CHC13). II) Saponificacão enzimática de diésteres da fórmula 3 lia) (lS,3S,5R)-3-acetóxi-5-hídróxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3). A uma solução de meso-diacetato 3.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (92,1 mg, 0,36 mmol) em 3,0 ml de CH3CN foram adicionados 27,0 ml de tampão pH = 7,0, seguido por adição de SAM II (13,8 mg, 46,8 U/mg). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente e o pH foi mantido a 7,0 por adição medida da solução de NaOH 1,0 Μ. A reação foi monitorada por análises de TLC. A reação foi terminada por adição de NaCl para saturar uma solução de reação. A mistura de reação foi extraída com AcOEt (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x lOml), secos com MgS04 e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC eluindo com isooctano/EtOAc (6:4) para fornecer monoacetato 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (30,1 mg, 38,9 %) como um óleo incolor.
Ilb) (lS,3R,4R,5S)-3-butanoilóxi-5-hidróxi-4-metil-ciclohexano-carboxilato de metila: 2B (R=Me, Z^n-CsHv, A=COOCH3). A uma solução de l.B (R^Me, A=COOCH3) (0,2g, 1,10 mmol) em 2 ml de CH2C12 foi adicionado anidrido butírico (538 μΐ, 3,29 mmol) a temperatura ambiente, seguido por uma solução de TMSoTf (triflato de trimetilsilila) (25 μΐ, 1M). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos e então 2,5 ml de MeOH foram adicionados e a mistura foi agitada por outras 2 horas e saturada com NaHC03 a 5%. A solução de reação foi lavada com salmoura (3 x 20 ml), seca com MgS04 e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com isooctano: AcOEt (9:1) para fornecer dibutirato 3.B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (3,9 g, 98,8%) como um óleo incolor. A uma solução deste meso-diéster (110 mg, 0,34 mmol) em 2,0 ml de CH3CN foram adicionados 22,0 ml de tampão (pH = 7,0), seguido por adição de SAM II (37 mg, 46,8 U/mg). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente e o pH foi mantido a 7,0 por adição medida de uma solução de NaOH 1,0 Μ. A reação foi monitorada por análises de TLC. A reação foi terminada por adição de NaCl a uma solução de reação. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml), seca com MgS04 e concentrada para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC eluindo com isooctano/EtOAc (7:3) para fornecer monobutirato 2.B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (78 mg, 90 %) como um óleo incolor. IV (película): 3495, 2964, 2878, 1731, 1438, 1281, 1183, 990 cm'1, ^-NMR (CDC13): 4,83 (1H, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7,9 Hz), 1,91 (2H, m), 1,82-1,62 (5H, m), 0,95 (6H, m). [a ]D25: +16,2 (c=2,09, CHC13) EM: 259 (M++l), 227,214,187,170,152, 127, 111,93,71,43 llc) (1 S,3R,4R,5S)-3-acetóxi-5-hidróxi-4-metil-ciclohexano-carboxilato de metila: 2.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) A partir de mesO-diacetato 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) conforme descrito de acordo com lia). [a ]D25: +20 (c=2,9, CHC13) lld) (lR,3S,4S,5R)-5-acetóxi-3-hidróxi-4-metil-ciclohexano-carboxilato de metila: 2\B (R=Me, ZHVIe, A=COOCH3) A partir de meso-diacetato 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) conforme descrito de acordo com lia) porém com PPL como lipase. [ot ]D25: -19,5 (c=2,88, CHC13) EXEMPLO 1: (2S, 3aS, 4aS)-2-t-butildimetilsililóxi-3a- carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.l (A=COOCH3, R=H, P=TBDMS). a) (lR,3S,5R)-3-acetóxi-5-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.4.a (R=H, LOTos, A=COOCH3).
Cloreto de p-toluenossulfonila (13,3 g, 70 mmol) foi adicionado a uma solução de (lS,3S,5R)-3-acetóxi-5-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (10,1 g, 43,7 mmol) e dimetilamino-piridina (0,1 g) em uma mistura de trietilamina (50 ml) e cloreto de metileno (10 ml) a 0°C. A solução foi agitada por 1 hora a 0°C então 22 horas a temperatura ambiente. A reação foi saturada com água (300 ml) e extraída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi cristalizado de EtOH fornecendo 2.4.a (R=H, LOTos, A=COOCH3) (13,2 g, 81,6 %).
Ponto de fusão: 83,1°C; IV(KBr): 1734, 1175 cm'1; ^-NMR (CDC13): δ 1,5 (3H,m), 2,0 (3H,s), 2,28 (4H,m), 2,47 (3H,s), 3,68 (3H,s), 4,4 (lH,m), 4,68 (lH,m), 7,35 (lH,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5 Hz) ppm. b) (lR,3S,5R)-3-hidróxi-5-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.5.a (R=H, LOTos, AOOOCH3). A uma suspensão de 2.4.a (R=H, LOTos, AOOOCH3) (23,35 g, 63 mmol) em MeOH, foi adicionado carbonato de potássio (4,36 g, 31 mmol). A suspensão foi agitada por 30 minutos e derramada em água (1,5 L). O precipitado foi filtrado e seco para fornecer 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (18,5 g, 89 %).
Ponto de fusão: 98,4 °C; UV (EtOH): 225 nm (ε = 11935); IV(KBr): 3447, 1719, 1176 cm'1; ‘H-NMR (CDC13): δ 1,52 (4H,m), 2,25 (4H,m), 2,45 (3H,s), 3,6 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,42 (lH,m), 7,35 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5 Hz) ppm; [α ]D25: -19 (c=l,00, EtOH). c) (lR,3R,5R)-3-benzoiIóxi-5-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). A uma solução de 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (18,35 g, 56 mmol), trifenil fosfina (18,4 g, 70 mmol) e ácido benzóico (8,53 g, 70 mmol) em tolueno (180 ml) e THF (70 ml) a 0 °C foi adicionado dietilazodicarboxilato (11 ml, 70 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. Após adição de heptano (735 ml) ela foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Tolueno foi adicionado ao produto bruto e a solução foi filtrada através de uma coluna ou camada de sílica gel (Malha 30-70). Eluição com tolueno então com uma mistura de tolueno/cloreto de metileno forneceu, após concentração, um resíduo que foi cristalizado de EtOH para fornecer 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 82 %).
Ponto de fusão: 76,2 °C; UV (EtOH): 227 nm (ε = 20840); IV(KBr): 1709, 1177 cm'1; ^-NMR (CDCI3): δ 1,7 (3H,m), 2,14 (2H,m), 2,35 (3H,s), 2,48 (lH,m), 2,83 (lH,m), 3,18 (3H,s), 4,75 (lH,m), 5,43 (lH,m), 7,2 (2H,d, J=ll,4Hz), 7,5 (2H,d, J=8,5Hz), 7,6 (lH,m), 7,75 (2H,d, J=11,4 Hz), 7,94 (2H,d, J=8,5Hz) ppm; [a ]D25: -65,8 (c=0,98, EtOH). d) (lR,3R,5R)-3-hidróxi-5-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.7.a (R=H, L=OTos, A-COOCH3). A uma suspensão de 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 46 mmol) em MeOH (260 ml), foi adicionado carbonato de potássio (3,16 g, 22,9 mmol). A mistura foi agitada por 6 horas a temperatura ambiente e derramada em água (1 L). A camada aquosa foi extraída com óxido de diisopropila, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada fornecendo 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (17,45 g, quant.) como um óleo. UV (EtOH): 224 nm (ε = 12262); IV(KBr): 3525, 1731, 1174 cm'1; 'H-NMR (CDC13): δ 1,67 (3H,m), 2,1 (3H,m), 2,45 (3H,s), 2,85 (lH,m), 3,7 (3H,s), 4,3 (lH,s), 4,82 (lH,m), 7,35 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5Hz) ppm; [a ]D25: -36,7 (c=l,06, CHC13). e) (l,R,3R,5R)-3-t-butiIdimetilsilüóxi-5-tosiIóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). A uma solução de 2.7.a (R-H, L=OTos, A=COOCH3) (17,45 g, 46 mmol) e imidazol (3,9 g, 57 mmol) em dimetilformamida seca (80 ml) foi adicionado cloreto de t-butildimetilsilila (8,6 g, 57 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora e meia, então derramada sobre água e extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com água então concentrada. O produto bruto foi cristalizado de heptano para fornecer 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (13,94 g, 69 %).
Ponto de fusão: 68,2 °C; UV (EtOH): 225 nm (ε = 12390); IV(KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm'1; !H-NMR (CDCI3): δ 0,02 (3H,s), 0,05 (3H,s), 0,82 (9H,s), 1,55 (4H,m), 1,85 (2H,m), 2,45 (3H,s), 2,8 (lH,m), 3,67 (3H,s), 4,2 (lH,bs), 4,7 (lH,m), 7,33 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5Hz) ppm; [a]D2S:-41,6 (c-1,00, EtOH). f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A uma solução agitada de 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (378,5 g, 856 mmol) em t-butanol a 64°C foi adicionada lentamente durante 1 hora uma solução 1M de t-butilato de potássio em t-butanol (1,02 L). Cinco minutos após 0 final da adição a suspensão foi resfriada para 30°C e uma solução saturada de cloreto de amônio (3 L) foi adicionada. Após 10 minutos a fase aquosa foi extraída com óxido de diisopropila. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre MgSÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado sob pressão (flash) sobre sílica gel com uma mistura de heptano/acetato de etila como solvente de eluição fornecendo I.b.l (R-H, P=TBDMS, A-COOCH3) (211,3 g, 91,3 %) como um óleo residual.
Eb760: 135°C; UV (EtOH): 201 nm (ε = 742); IV (película) 1726 cm'1, 1458 cm'1, 1437 cm'1, 1254 cm'1, 837 cm' 1. ^-NMR (CDCI3): δ 0,01 (6H,s), 0,83 (9H,s), 1,28 (2H,m), 1,8 (2H,m), 2,11 (3H,m), 3,65 (3H,s), 3,9 (lH,m) ppm; [a ]D25: -43 (c= 1,04, EtOH). EXEMPLO 2; í2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsiIilóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). A uma solução de (2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano I.b.l (R=H, P—TBDMS, A-COOCHs) (207,5 g, 768 mmol) em tolueno (2,1 L) a -70°C foi adicionada uma solução 1,5 M de hidreto de diisobutilalumínio em tolueno (1,25 L) por 1 hora e meia. Após término da adição, uma solução saturada de tartrato de sódio potássio foi lentamente adicionada e a temperatura foi elevada para 0°C. Após agitar por 2 horas a mistura de reação foi extraída com tolueno, a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada para fornecer 142,9 g (88 %) do composto título I.b.2 como um óleo residual. IV (KBr): 3355, 1471, 1255, 835, 774 cm'1; ^-NMR (CDCI3): 6 0 (6H,s), 0,32 (lH,m), 0,5 (lH,m), 0,83 (9H,s), 1,16 (lH,m), 1,87 (5H,m), 3,54 (2H,m), 4,0 (lH,m) ppm. EXEMPLO 3: (2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-formil-biciclo[3,l,0] hexano: I.b.3 (R-H, P-TBDMS, A-CHO).
Ao I.b.2 (R-H, P=TBDMS, A-CH2OH) (69,6 g, 287 mmol) em cloreto de metileno (700 ml) a temperatura ambiente foi adicionado clorocromato de piridínio (68 g, 315 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente por 1 hora. A temperatura foi elevada para 35°C então diminuiu para 25°C. A suspensão foi filtrada através de uma coluna ou camada de celite e lavada com cloreto de metileno e óxido de diisopropila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio e com água a pH 6-7. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo (66,8 g) foi purificado por cromatografia sob pressão (flash) sobre florisil com heptano/acetato de etila 95/5 (V/V) como eluente para fornecer I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) como um óleo residual (50,33g, 73%). UV (EtOH): 204 nm (ε - 6292); IV (KBr): 1726, 1253, 1119, 838 cm'1; ^-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,87 (9H,s), 1,3 (2H,m), 1,85 (2H,m), 2,1 (3H,m), 4 (lH,m), 8,9 (lH,s) ppm; [a ]D25: -49,4 (c=l,06, EtOH). EXEMPLO 4: (2R,3aR,4aR)2-t-ButildimetilsiliIóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.h.l (R=H, A=COOCH3, P=TBDMS). a) (lR,3S,5S)-3-acetóxi-5-benzoilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 3.9.a (R=H, A-COOCH3).
Conforme descrito para 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), (lS,3S,5R)-3-acetóxi-5-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila 2.A (R^H, Z=Me, A=COOCH3) (25 g, 111,3 mmol) foi convertido em (1R,3S,5S) 3-acetóxi-5-benzoilóxi- ciclohexanocarboxilato de metila 3.9.a (R-H, A=COOCH3) (32,4 g, 91 %). ^-NMR (CDCI3): δ 1,68 (3H,m), 2,05 (3H,s), 2,34 (3H,m), 2,92 (lH,m), 3,70 (3H,s), 5,18 (lH,m), 5,55 (lH,m), 7,50 (3H,m), 8,05 (2H,m) ppm; [a ]D25: +42,3 (c=0,82, CHC13). b) (lR,3S,5S)-5-benzoilóxi-3-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 3.10.a (R=H, A=COOCH3). (lR,3S,5S)-3-acetóxi-5-benzoilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila 3.9.a (R=H, A=COOCH3) (32,4 g, 151,9 mmol) foi saponificado conforme descrito para 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). O produto bruto foi purificado por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel (heptano/acetato de etila 5/5) para fornecer 3.10.a (R = Η, A = COOCH3) (22,38 g, 79,5 %). Ή-NMR (CDC13): δ 1,63 (4H,m), 1,92 (lH,s), 2,3 (2H,m), 2,86 (lH,m), 3,7 (3H,s), 4,1 (lH,m), 5,53 (lH,m), 7,5 (3H,m), 8,0 (2H,m) ppm; [a]D25: -13,5 (c=l,43, CHC13). c) (lS,3S,5S)-5-benzoilóxi-3-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Álcool 3.10.a (R=H, A=COOCH3) (25,2 g, 90,88 mmol) foi tosilado conforme descrito para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Após purificação por cromatografia sob pressão (flash) (heptano/acetato de etila 7/3) e cristalização de heptano/EtOH, composto título 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (39,75 g) foi obtido em rendimento quantitativo.
Ponto de fusão: 128,4 °C; IV(KBr): 2950, 1715, 1175, 939 cm'1; 'H-NMR (CDC13): 6 1,7 (3H,m), 2,18 (2H,m), 2,38 (3H,s), 2,5 (lH,m), 2,85 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,76 (lH,m), 5,43 (lH,m), 7,19 (2H,d), 7,5 (2H,d), 7,58 (lH,m), 7,77 (2H,d), 7,96 (2H,d) ppm; [a]D25: +69 (c=l,014, CHC13). d) (lS,3S,5S)-5-hidróxi-3-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 3.12.a (R=H, L-OTos, A=COOCH3). A partir de 3.1 l.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (38,25 g, 88,4 mmol) conforme descrito para 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), (lS,3S,5S)-5-hidróxi-3-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,25 g) foi obtido em rendimento quantitativo como um óleo residual. 2H-NMR (CDC13): δ 1,6 (4H,m), 2,08 (3H,m), 2,47 (3H,s), 2,83 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,3 (lH,m), 4,82 (lH,m), 7,36 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm. e) (lS,3S,5S)-5-t-butildimetilsililóxi-3-tosilóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 3.13.a (R=H, L-OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.12.a (R=H, L-OTos, A=COOCH3) (29,2 g, 89,07 mmol) conforme descrito para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Purificação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel (heptano/acetato de etila 8/2) forneceu 3.13.a (R^H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (34,8 g, 88 %) como um óleo residual. IV (película): 2953, 2855, 1725, 1278, 1177, 949 cm’1; ^-NMR (CDC13): δ 0 (6H,d), 0,85 (9H,s), 1,55 (3H,m), 1,88 (2H,m), 2,38 (lH,s), 2,48 (3H,s), 2,82 (lH,m), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,7 (lH,m), 7,8 (2H, d), 8,09 (2H,d) ppm; [a]D25: +29,5 (c=l,06, EtOH). f) (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l»0]hexano: I.h.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.13.a (R-H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (33,2 g, 75 mmol) conforme descrito para I.b.l (de 2,8,1). Purificação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel (heptano/acetato de etila 95/5) forneceu (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi- biciclo[3,1,0]hexano I.h.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,5 g, 78 %) como um óleo residual. IV (película): 2952, 2856, 1724, 1113, 837 cm'1; Ή-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,11 (lH,d), 1,27 (2H,m), 1,6 (3H,s), 1,8 (lH,m), 2,11 (3H,m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m) ppm; [<x]D25: +38,3 (c=l,122, EtOH). EXEMPLO 5: (2R,3aR,4aR)-2-t-butiIdimetilsililóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,1,0]hexano I.h.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,15 g, 56 mmol) foi convertido em I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,85 g, 87%) usando as condições descritas para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). IV (película): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm’1; 'H-NMR (CDC13): δ 0,1 (6H,s), 0,35 (lH,t), 0,5 (lH,t), 0,86 (9H,s), 1,17 (lH,s), 1,85 (5H,m), 3,52 (2H,m), 4,0 (1H, m) ppm; [ot]D25: +17,4 (c=l,15, EtOH). EXEMPLO 6: (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetiIsililóxi-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano: I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). A partir de I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,3 g, 46,6 mmol), seguindo o procedimento de I.b.3 (R=H, P^TBDMS, A=CHO) I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) foi obtido (6,2 g, 55 %) como um óleo residual. UV (EtOH): 204,5 mm (ε = 6600); IV (película): 2930, 2880, 2856, 1705, 1119, 1097, 836 cm’1; ^-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,83 (9H,s), 0,95 (lH,t), 1,22 (2H,m), 1,85 (2H,m), 2,1 (3H,m), 4,0 (lH,quintuplet), 8,87 (1H, s)ppm; [a]d25: +53,6 (c= 1,008, EtOH). EXEMPLO 7; (2R,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsiliIóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.X (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). a) (lR,3S,5R)-3-t-butildimetilsililóxi-5-tosilóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 2.3.a (R-H, L=OTos, P-TBDMS, A=COOCH3). A função hidróxi de (lR,3S,5R)-3-hidróxi-5-tosilóxi- ciclohexanocarboxilato de metila 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,3 g, 89,2 mmol) foi protegida conforme descrito para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) para render 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A-COOCH3), (36,75 g, 93%).
Ponto de fusão: 70,9 °C; IV (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm'1; XH-NMR (CDCI3): δ 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1,41 (3H,m), 2,16 (4H,m), 2,46 (3H,s), 3,54 (lH,m), 3,69 (3H,s), 4,41 (lH,m), 7,34 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm; [<x]D25: -8,2 (c-1,2, EtOH). b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 2.3.a (R=H, L-OTos, P=TBDMS, A-COOCH3) (34,81 g, 78,6 mmol) conforme descrito para I.b.l (RHH, P=TBDMS, A=COOCH3). Purificação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel (heptano/acetato de etila 5/5) forneceu I.a.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (16,6 g, 78 %) como um óleo residual. IV (película): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 cm'1; ΧΗ-ΝΜΚ (CDC13): δ Ο (6H,s), 0,86 (9H,s), 1,5 (5H,m), 2,1 (lH,m), 2,48 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,33 (lH,t) ppm; [a]D25: -60,1 (c=0,998, EtOH). EXEMPLO 8; (2R,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). A partir de I.a.l (R-H, P=TBDMS, A=CH2OH) (15,6 g, 57,7 mmol) conforme descrito para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) foi obtido como um óleo residual (11,7 g, 83,7 %). IV (película): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm'1; ^-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,5 (lH,m), 0,88 (9H,s), 1,19 (3H,m), 1,72 (2H,m), 2,1 (2H,m), 3,6 (2H,s), 4,34 (lH,t) ppm; [a]D25: -23,5 (c=l,062, EtOH). EXEMPLO 9: (2R,3aS,4aS)-2-t-butildimetiIsililóxi-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.3 (R=H, P^TBDMS, CHO). A partir de I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,1 g, 45,5 mmol), conforme descrito para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), I.a.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) (8,8 g, 80%) foi obtido como um óleo residual. UV (EtOH): 204,7 nm (ε = 6991); IV (película): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm'1; ^-NMR (CDCI3): δ 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,45 (lH,m), 1,78 (3H,m), 2,02 (2H,m), 2,5 (lH,m), 4,35 (lH,m), 8,81 (lH,s) ppm; [a]D25: -71,8 (c=l,406, EtOH). EXEMPLO 10: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,1,0]hexano: I.f,l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). a) (lR,3S,5R)-3-acetóxi-5-t-butildimetilsililóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A função hidróxi de (lS,3S,5R)-3-acetóxi-5-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila 2.A (R=H, A=COOCH3) (45,5 g, 0,210 mmol) foi sililada conforme descrito para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Purificação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel com uma mistura de heptano/acetato de etila como solvente de eluição (9/1) forneceu 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) como um óleo residual (69,97 g, 92 %). IV (película): 2953, 2856, 1736, 1240 cm'1; ^-NMR (CDCI3): δ 0 (6H,s), 0,8 (9H,s), 1,33 (4H,m), 2 (3H,s), 2,1 (2H,m), 2,32 (lH,m), 3,55 (lH,m), 3,62 (3H,s), 4,66 (lH,m) ppm. b) (lR,3S,5R)-5-t-butildimetilsililóxi-3-hidróxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (63,67 g, 0,1926 mmol) conforme descrito para 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Purificação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel com heptano/acetato de etila (7/3) como eluente forneceu 3.8.a (RHH, P=TBDMS, A=COOCH3) (46,24 g, 83 %) como um óleo residual. IV (película): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 cm’1; ^-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,81 (9H,s), 1,3 (3H,m), 1,67 (lH,m), 2,13 (4H,m), 3,56 (2H,m), 3,63 (3H,s) ppm; [a]D25: +6,8 (c-1,036, CHC13). c) (lS,3S,5R)-5-t-butildimetilsililóxi-3-tosilóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 3.6.a (R^H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (45,99 g, 0,159 mmol) conforme descrito para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Purificação por cromatografia sob pressão {flash) sobre sílica gel com heptano/acetato de etila 8/2 como eluente seguido por cristalização de EtOH forneceu 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53,7 g, 76%).
Ponto de íusão: 71°C; IV (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm'1; ^-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1,41 (3H,m), 2,16 (4H,m), 2,46 (3H,s), 3,54 (lH,m), 3,69 (3H,s), 4,41 (lH,m), 7,34 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm; [a]D25: +6,8 (c= 1,032, EtOH). d) (2S,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53,7 g, 0,121 mmol) conforme descrito para I.b.l (RHH, P=TBDMS, A=COOCH3). I.f,l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) foi obtido (24,48 g, 74,6%) como um óleo amarelo pálido. IV (película): 2953, 2856, 1726, 1148, 836 cm'1; 'H-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,86 (9H,s), 1,5 (5H,m), 2,1 (lH,m), 2,48 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,33 (lH,t) ppm; [a]D25: +62,9 (c 1,066, EtOH). EXEMPLO 11: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildimetiIsililóxi-3a-hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.f,2 (R=H, P=TBDMS, A=CH20H). A partir de I.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (10 g, 0,037 mmol) conforme descrito para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) foi obtido em rendimento quantitativo (10 g) como um óleo. IV (película): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm"1; XH-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,5 (lH,m), 0,88 (9H,s), 1,19 (3H,m), 1,72 (2H,m), 2,1 (2H,m), 3,6 (2H,s), 4,34 (lH,t) ppm; [a]D25: +23,2 (c=0,99, EtOH). EXEMPLO 12: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butildimetilsililóxi-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano: I.f,3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO).
Como para I.b.3 (R=H, P-TBDMS, A=CHO), I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (10 g, 0,037 mmol) foi transformado em I.f.3 (R-H, P=TBDMS, A=CHO) obtido como um óleo amarelo pálido (5,3g, 59,7%). IV (película): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm-1; 'H-NMR (CDC13): δ 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,45 (lH,m), 1,78 (3H,m), 2,02 (2H,m), 2,5 (lH,m), 4,35 (lH,m), 8,81 (lH,s) ppm; UV (EtOH): 205 nm; [a]D25: +70,4 (c=l,l , EtOH). EXEMPLO 13: (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) (IR, 3S, 5R)-3-acetóxi-5-(4-bromobenzenosulfoniIóxi)-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3). A partir de 2.A (R=H) (1,4 g, 6,47 mmol) e cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (4,22 g, 16,19 mmol) conforme descrito para 2.4.a (R=H, L=OTos). 2.4.b (R=H, L-OBros, A=COOCH3) (2,6 g, 96%) foi obtido como cristais brancos.
Ponto de fusão: 110-111°C; IV (película): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822, 742 cm’1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,68 (1H, dddd, J=ll,6, 11,6, 4,37, 4,37Hz), 4,46 (1H, dddd, 11,6, 11,6, 4,6, 4,6Hz), 3,69 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,28 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,39 (1H, dd, J=24,0, 12,4Hz) ppm; EM (m/z): 419 (M+, 1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107(15), 79 (68); [a]D25: -10,65 (c=l,50, CHC13). b) (IR, 3S, 5R)-5-(4-bromobenzenosulfonilóxi)-3-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2,5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3). A partir de 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,55 g, 6,08 mmol) conforme descrito para 2.5.a (R=H, L=OTos). 2,5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) foi obtido (2,25 g, 98%) como cristais brancos.
Ponto de fusão: 95-98°C; IV (película): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 cm’1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,46 (1H, dddd, J=11,5, 11,5, 4,5, 4,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,64 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,60 (1H, dd, J=24,2, 12,5Hz), 1,48 (1H, dd, J=23,0, 11,5Hz), 1,35 (1H, dd, J=23,8, 12,5Hz)ppm; EM (m/z): 377 (M+,1), 328 (3), 235 (10), 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53); [a]D25: -17,13 (c=l,48, CHC13). c) (lR,3R,5R)-3-benzoilóxi-5-(4-bromobenzenosulfonilóxi)-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.6.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3). A partir de 2.5.b (R=H, L=OBros, A-COOCH3) (1,15 g, 3,05 mmol) conforme descrito para 2.6.a (R=H, L=OTos, A^COOCHs). O rendimento é de 1,13 g (73%).
Ponto de fusão: 131-133°C; IV (película): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 cm'1; ‘H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,95 (2H, d, J=7,4Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,60 (1H, t, J=7,4Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (2H, t, 7,7Hz), 5,46 (1H, m), 4,81 (1H, dddd, J=11,3, 11,3, 4,4, 4,4Hz), 2,85 (1H, dddd, J=12,5, 12,5, 3,7, 3,7Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m) ppm; EM (m/z): 497 (M+,l), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25); [a]D25: -59,32 (c=l,79, CHC13). d) (lR,3R,5R)-5-(4-bromobenzenosulfonilóxi)-3-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila: 2.7.b (R=H, L^OBros, A=COOCH3). A partir de 2.6.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (240 mg, 0,483 mmol) conforme descrito para 2.7.a (R—H, L—OTos, A=COOCH3). O rendimento é de 167 mg (88 %).
Ponto de fusão: 107-108°C. IV (película): 3527, 2954, 1732, 1577, 1365, 1187, 940, 818 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,78 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J= 8,6Hz), 4,87 (1H, dddd, J=10,9, 10,9, 4,5, 4,5 Hz), 4,31 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,86 (1H, dddd, J=12,l, 12,1, 3,7, 3,7Hz), 2,24 (1H, d, J=12,7Hz), 2,04 (1H, d, J=ll,7Hz),l,94 (1H, d, J=14,0Hz), 1,65 (3H, m) ppm; EM (m/z): 394 (M++l, 1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10); [a]D25: -38,75 (c=0,80, CHC13). e) (lR,3R,5R)-5-(4-bromobenzenosulfonilóxi)-3-t-butildifenilsililóxi-ciclohexano carboxilato de metila: 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A-COOCH3). A partir de 2.7.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (299 mg, 0,760 mmol) conforme descrito para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). 2,8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (198 mg, 93 %) foi obtido como um óleo viscoso. IV (película): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821, 703 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,34-7,60 (12H, m), 4,87 (1H, m), 4,17 (1H, bs), 3,78 (3H, m), 2,98 (1H, dddd, J=9,l, 9,1, 3,5, 3,5 Hz), 2,39 (1H, d, J=ll,9Hz), 1,89 (1H, d, J=13,9Hz), 1,79 (1H, d, J=12,3Hz), 1,63 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,91 (3H, s) ppm; EM (m/z): 599 (M+, 1), 419 (28), 337 (34), 293 (8), 199 (46), 139, (100), 107 (50), 79 (72); [a]D25: +1,49 (c=l,75, CHC13). f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsiIilóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.4 (R=H, P-TBDPS, A=COOCH3).
Conforme descrito para I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3), composto 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (206 mg, 0,344 mmol) foi convertido em I.b.4 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (79 mg, 76%) obtido como um óleo incolor. IV (película): 2952, 1725, 1428, 1113, 703 cm’1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,64 (4H, dd, J=6,20, 6,20Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 3,89 (1H, dddd, J=7,7, 7,7, 7,7, 7,7Hz), 3,65 (3H, s), 2,28 (1H, dd, J=12,9, 8,2Hz), 2,12 (1H, dd, J=12,9, 7,1Hz), 1,91 (2H, m), 1,77 (1H, ddd, J=8,6, 5,0, 5,0Hz), 1,19 (1H, dd, J=8,6, 4,8Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd, 1=5,1, 5,lHz)ppm; EM (m/z): 394 (M+, 1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20),135 (18), 77 (21); [a]D25: -73,14 (c=l,75, CHC13). EXEMPLO 14; (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.5 (R-H, P=TBDPS, A=CH20H). A partir de I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (188 mg, 1,253 mmol) conforme descrito para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). Purificação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica gel (isooctano/acetato de etila 83:17) forneceu I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (240 mg, 96%) como um óleo viscoso. IV (película): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 cm'1; !H-NMR (500 MHz, CDC13): Ô 7,75 (4H, m), 7,58 (6H, m), 3,97 (1H, dddd, J=7,l, 7,1, 7,1, 7,1Hz), 3,56 (2H, bs), 1,84-2,05 (3H, m), 1,12 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, J=7,8, 5,4Hz), 0,13 (1H, dd, J=4,6, 4,6Hz) ppm; EM (m/z):365 (IVT-Ι, 1), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24); [a]D25: -25,74 (c=2,16, CHC13). EXEMPLO 15: (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano: I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO). A partir de I.b.5 (R=H, P-TBDPS, A=CH2OH) (230 mg, 0,627 mmol) conforme descrito para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). O rendimento de I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A-CHO) é de 210 mg (92%). IV (película): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 cm’1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,85 (1H, s), 7,68-7,60 (4H, m), 3,99 (1H, q, J=7,4Hz), 2,30 (1H, dd, J=13,l, 8,0Hz), 2,03-1,98 (2H, m), 1,93-1,87 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J=8,4, 6,0Hz), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, dd, J=5,3, 5,3Hz) ppm; [a]D25: -90,00 (c 1,00, CHC13). EXEMPLO 16: (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-etinil- biciclo[3,l,0]hexano: I.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=OCH). A uma solução de (Me0)2P(0)CHN2 (188 mg, 1,253 mmol) em THF (3 ml) resfriada para -78°C foi adicionado gota a gota t-BuOK (1,26 ml, 1,26 mmol, solução 1,0 M em THF). A mistura foi agitada a -78°C por 20 minutos até a cor amarela persistir. I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) (380 mg, 1,043 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado lentamente e agitação continuou por toda a noite, a temperatura elevou-se naturalmente de -78°C para temperatura ambiente. A reação foi saturada por adição de água (10 ml) e Et20 (20 ml) e a fase orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com Et20 (3 x 50 ml) e seca sobre MgS04. O resíduo foi separado por HPLC (hexano/EtOAc 96:4), fornecendo composto I.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH) (338 mg, 90%) como um óleo incolor. IV (película): 3291, 3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,61-7,63 (4H, m), 7,34-7,43 (6H, m), 3,81 (1H, q, J=7,6Hz), 2,16 (1H, dd, J=12,5, 7,13Hz), 2,02 (1H, ddd, J=12,5, 8,1, 0,9Hz), 1,95 (1H, m), 1,93 (1H, s), 1,56 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,70 (1H, dd, J=8,3, 5,1Hz), 0,31 1H, t, J=5,0Hz) ppm; [a]D25: -86,30 (c=l,60, CHC13). EXEMPLO 17: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) (lR,3R,5S)-3-t-butiIdifenilsililóxi-5-hidróxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 2.A (R=H, A=COOCH3) e TBDPSC1, via 3.7.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), conforme descrito para 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) no Exemplo 4. O composto título foi obtido como um óleo viscoso; o rendimento para as duas etapas é de 92%. IV (película): 3404, 2952, 1738, 1428, 1112, 1049, 807, 710 cm'1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,66 (4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H; s), 3,60 (1H, dddd, J=10,9, 10,9, 4,3, 4,3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd, J-12,6, 12,6 Hz), 1,41 (1H, d, J-5,2 Hz), 1,34 (3H, m) ppm; EM (m/z): 412 (M+, 1), 355 (5), 323 (67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79 (85); [a]D25: -16,44 (c-1,60, CHC13). b) (1 S,3R,5S)-3-t-butildifenilsililóxi-5-tosilóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 3.6.b (R-H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). 3.6 b é obtido como um óleo viscoso, 94% de rendimento. IV (película): 2955, 1738, 1363, 1178,1111, 824, 704 cm’1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,58 (4H, m), 7,28 (2H, d, J=8,lHz), 4,18 (1H, dddd, J=ll,6, 11,6, 4,6,4,6Hz) 3,62 (3H; s), 3,48 (1H, dddd, J=ll,l, 11,1; 4,1, 4,1 Hz), 2,47 (3H, s), 2,15-1,99 (4H, m), 1,52 (1H, ddd, J=5,6, 5,57, 5,6Hz), 1,42 (1H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0Hz), 0,98 (9H, s) ppm; EM (m/z): 567 (M+, 1), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91 (100), 79 (77); [a]D25: +2,39 (c=l,17, CHC13). c) (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.6.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). O rendimento é de 81%. IV (película): 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017 cm'1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 3,73 (2H, m), 3,72 (3H; s), 2,53 (1H, dddd, J=12,2, 12,2, 3,4, 3,4 Hz), 2,26 (1H, d, J=ll,3Hz), 2,17 (2H, d, J=ll,7 Hz), 1,30 (2H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0 Hz), 1,23 (1H, ddd, J=ll,4, 11,4, ll,4Hz)ppm; EM (m/z): 394 (M+, 1), 337 (31), 259 (5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79 (52); [a]D25: +31,97 (c=l,71, CHC13). EXEMPLO 18: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifeniIsililóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH). A partir de I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) foi obtido em rendimento de 98 %. IV (película): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 cm'1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,62 (4H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,39 (6H, m), 4,37 (1H, t, J=6,27Hz), 3,57 (2H; s), 1,90-2,02 (3H, m), 1,80 (1H, d, J=13,8Hz), 1,21 (1H, t, J=4,lHz), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm; EM (m/z): 365 (M+-1, 1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139(28), 93 (79), 79(16); [a]D25: +5,56 (c=l,5, CHC13). EXEMPLO 19: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-formil-biciclo[3,1,0]hexano: I.f.6 (R=H, P-TBDPS, A=CHO). A partir de I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) conforme descrito para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). O rendimento é de 96%. IV (película): 2956, 1704, 1590, 1472, 1428, 1112, 1072, 822, 702 cm'1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): □ 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt, J=7,0, 1,0Hz), 7,37 (4H, dt, J=7,0, 1,0Hz), 4,40 (1H, t, J=6,0Hz), 2,39 (1H, dd, J=14, 6,0Hz), 1,89 (1H, d, J=13,0Hz), 1,86 (1H, d, J=14,0Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H, s) ppm; [a]D25: +34,4 (c=l,6, CHC13). EXEMPLO 20: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-etinil-biciclo[3,l,0]hexano: I.f.7 (R=H, P=TBDPS, A=Cs=CH). A partir de I.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) conforme descrito para I.b.7 (R=H, P=TBDMS, A=C=CH). O rendimento é de 88%. IV (película): 3310 (s), 3071, 2931, 2857, 2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933, 913, 865, 822, 701 cm'1; ‘H-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,60 (4H, m), 7,42 (2H, td, J=2, 8Hz), 7,37 (4H, td, J=l, 8Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dt, J=6, 14Hz), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d, J=14Hz), 1,65 (1H, dt, J=5, 10Hz), 1,49 (1H, t, J=5Hz), 1,03 (9H, s), 1,03 (1H, m); [a]D25: +21,4 (c=l,2, CHC13). EXEMPLO 21; (2R,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) (lR,3S,5R)-3-t-butiIdifenilsiliIóxi-5-tosilóxi-ciclohexano-carboxilato de metila: 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) conforme descrito para 2.8.a (R=H, L-OTos, P=TBDMS, A-COOCH3). O rendimento é de 91%. IV (película): 2932, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 929, 822, 703, 665 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,57 (4H, dm, J=7Hz), 7,44 (2H, q, J=7Hz), 7,36 (4H, t, J=8Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4Hz), 4,16 (1H, tt, J=4, 12Hz), 3,63 (3H, s), 3,46 (1H, tt, J=4, 11Hz), 2,43 (3H, s), 2,13 (1H, dm, J=12Hz), 1,00 (9H, s) ppm; [a]D25: -3,07 (c-1,04, CHC13). b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsüilóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 2.3.b (RHH, L=OTos, P^TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). O rendimento é de 75%. IV (película): 2932, 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,61 (4H, dd, J=l, 7Hz), 7,42 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,36 (1H, t, 6,1Hz), 3,63 (3H, s), 2,37 (1H, ddd, J=l, 6,4, 14Hz), 1,99 (1H, d, J=14hz), 1,96 (1H, dd, J=6, 14Hz), 1,87 (1H, dt, J=5, 9Hz), 1,82 (1H, d, J=14Hz), 1,63 (1H, dd, J=4, 5Hz), 1,50 (1H, dm, J=9Hz), 1,03 (9H, s)ppm; [a]D25: -30,8 (c=0,46, CHC13). EXEMPLO 22: (2R,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-(hidróximetil)-biciclo[3,l,0]hexano: I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH20H). A partir de I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) em rendimento quantitativo. IV (película): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031,822, 701 cm'1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,26 (4H, dd, J=l, 7Hz), 7,41 (2H, t, J=7Hz), 7,36 (4H, t, J=7Hz), 4,38 (1H, t, J=6,3Hz), 3,57 (2H, s), 2,00 (1H, dd, J=6, 13Hz), 1,95 (1H, dd, J=7, 14Hz), 1,92 (1H, d, J=14Hz), 1,80 (1H, dd, J-14Hz), 1,22 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm;
InlJ5· -S 0=1 7 ΓΗΓ.1Α EXEMPLO 23: (2R,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-formiI-biciclo[3,l»0]hexano: I.a.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO). A partir de I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) conforme descrito para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). O rendimento é de 93%. IV (película): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822, 702 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): 6 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,41 (1H, t, J=6Hz), 2,39 (1H, dd, J=6, 14Hz), 1,04 (9H, s) ppm; [a]D25: -35,3 (c=l,6, CHC13). EXEMPLO 24: (2R,3aR,4aR)-2-t-batildifenilsililóxi-3a- carbometóxi-biciclo[3,l,0]hexano: I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) (lS,3S,5S)-3-t-butildifenil-5-tosilóxi-cicIohexanocarboxilato de metila: 3.13.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3,12 (R=H, L=OTos, A-COOCH3) (4,8g, 14,63 mmol) conforme descrito para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDS, A=COOCH3). O rendimento é de 90%. IV (película): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945, 813, 713, 664 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,53-7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,95 (1H, dt, J=3,3, 12,7Hz), 2,45 (3H, s), 2,37 (1H, d, J=12,4Hz), 1,84 (1H, d, J=12,7Hz), 1,60 (1H, m), 1,29 (3H, m) ppm; EM (m/z): 566 (M+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (máxima de base); [a]D25: +7,82 (c= 1,31, CHC13). b) (2R,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-carbometóxi-biciclo[3,l?0]hexano: I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A^COOCHs). A partir de 3.13.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (7,3g, 12,89mmol) conforme descrito para I.b.l (R=H, P^TBDMS, A=COOCH3). O rendimento é de 79%. IV (película): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm'1; ^-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,66-7,38 (10H, m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m) ppm; EM (m/z): 394 (M+), 393 (M+-l), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (máxima de base), 183, 135, 105, 77. [a]D25: +72,58 (c=l,08, CHC13). EXEMPLO 25: (2R,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsiliIóxi-3a- (hidróximetil)- biciclo[3,l,0]hexano: I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH). A partir de I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). O rendimento é de 98%. IV (película): 3327, 2929, 2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 cm'1; JH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 7,65-7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J=7,0, 7,2, 7,0), 3,55 (2H, bs), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (1H, m) ppm; EM (m/z): 365 (M+-l), 322, 281, 237, 189 (máxima de base), 181, 139, 99, 77; [<x]D25: +24,77 (c=l,18, CHC13). EXEMPLO 26; (2R,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililóxi-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano: I.h.6 (R=H, P=TBDPS, ACHO). A partir de I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) conforme descrito para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, ACHO). IV (película): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 cm'1; XH-NMR (500 MHz, CDC13): δ 8,87 (1H, s), 7,65-7,35 (10H, m), 3,98 (1H, m), 2,29 (1H, dd, J=12,9, 8,1Hz), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, t, J=5,4Hz) ppm; EM (m/z): 363 (IVf+l), 332, 307 (máxima de base), 289, 277, 263, 229,211, 199, 181, 151, 139, 121,91,77, 57,41; [a]D25: +91,49 (c=0,47, CHC13). EXEMPLO 27: (lR,2S,3aS,4aS)-3a-carbometóxi-2-t- butildifenilsililóxi-l-metil-biciclo[3,l,0]hexano I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) a) (1 S,3S,4R,5R)-3-t-butiIdifenilsililóxi-4-metil-5-acetóxi-ciclohexano metila 2.1.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A uma solução agitada de 2'B (R=Me, A=COOCH3) (0,81 g, 3,52 mmol), imidazol (0,72 g, 10,57 mmol, 99 %) e DMAP (4-dimetilaminopiridina; 22 mg) em DMF seco (15 ml) foi adicionado gota a gota TBDPSC1 (1,8 ml, 7,04 mmol, 98 %). A mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. Após término, uma solução de reação foi derramada em água-EtOAc (80 ml). A camada orgânica foi separada e então a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 10 ml), secos sobre MgS04 e concentrados para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC (isooctano/EtOAc 9:1), fornecendo 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (1,34 g, 84 %). [a ]D = +9,9 (CHC13, c - 0,65) ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,65-7,35 (10H, m), 4,59 (1H, dt, J=12,4, 4,5 Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,81 (1H, dt, J=12,6, 4,1 Hz), 1,61 (1H, m), 1,08 (10H, s), 1,05 (3H, d, J=6,4 Hz). IV (película): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 cm’1 EM (m/z): 411 (M+-57), 369, 351, 317, 291, 259, 258, 241, 199, 181, 135, 121, 93, 43 (máxima de base). b) (1 S,3S,4R,5R)-3-t-butildifeniIsililóxi-4-metil-5-hidróxi-ciclohexano carboxilato de metila 2.2.c (RHVle, P=TBDPS, A=COOCH3) A uma suspensão agitada de 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (392 mg, 0,992 mmol) em 10 ml de MeOH seco a temperatura ambiente foi adicionado K2C03 seco (30 mg). Após 10 minutos, uma segunda porção de K2C03 (19 mg) (total: 49 mg, 0,496 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 6 horas, então derramada em água e Et20 (70 ml:50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com Et20 (50 ml x 3) e seca sobre MgS04. Separação por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica (isooctano/EtOAc) 9:1), forneceu composto hidróxi 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (344 mg, 98 %) como um óleo incolor. IV (película): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008,852, 822, 795, 741, 702, 611 an1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,65 (4H, m), 7,44 (2H,m), 7.37 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,51 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,77 (1H, dt, J=12,6,4,1 Hz), 1,69 (2H, t, J=8,9 Hz), 1,56 (1H, q, J=12,4 Hz), 1.37 (1H, d, J=5,3 Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, d, J=7,0 Hz). EM (m/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199 (100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57 (47). [a]D25: +33,0 (c=0,54, CHC13) c) (lS,3S,4R,5R)-3-tert-butildifenilsililóxi-4-metil-5-tosilóxi-ciclohexano carboxilato de metila 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) A uma mistura de 2.2.c (R=Me, P=TBDMS, A=COOCH3) (279 mg, 0,828 mmol), cloreto de p-toluenossulfonila (323 mg, 1,69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) em 10 ml de CH2C12 seco a 0°C (banho de gelo) foi adicionado Et3N (308 pL, 2,54 mmol). A mistura foi refluxada por três dias; então cloreto de p-toluenossulfonila (320 mg, 1,69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) e Et3N (500 pL) foram adicionados. A solução resultante foi refluxada por dois dias, cloreto de p-toluenossulfonila (320 mg, 1,69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) e Et3N (500 pL) foram adicionados novamente e o refluxo continuou por mais um dia. A mistura resultante foi diluída com 20 ml de CH2C12, lavada com salmoura e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04. Filtração do solvente, concentração e cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica (isooctano/EtOAc: 9:1), forneceram 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) (316 mg, 83,5 %) como um óleo amarelo claro. IV (película): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667 cm"1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 4,27 (1H, dt, J=12,0, 4,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,57 (1H, ddd, J=10,6, 5,1, 4,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,81 (1H, dt, J=12,8, 4,2 Hz), 1,74 (1H, dd, J=12,6 Hz), 1,64 (2H,m), 1,02 (9H, s), 0,99 (3H,d,J=6,6 Hz). EM (m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30). [a]D25: -10,0 (c=l,22, CHC13) d) (lR,2S,3aS,4aS)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-metil-biciclo[3,l,0] hexano I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A uma solução de tosilato 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) (240 mg, 0,415 mmol) em uma mistura de tert-BuOH (5 ml) e THF (2,8 ml) a 45°C foi adicionado gota a gota tert-BuOK (540 pL, 0,54 mmol, solução 1 M em tert-BuOH). A mistura foi agitada por 1 hora e meia a 45°C, então derramada em água e EtOAc (100 ml:50 ml). A fase orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e seca sobre MgS04. O resíduo foi separado por cromatografia sob pressão (flash) (isooctano/EtOAc: 100:2) fornecendo composto I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (122 mg, 72,0 %) como um óleo incolor. IV (película): 2931, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, 609 cm’1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J=7,2 Hz), 4,19 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 (1H, d, J=14,2 Hz), 1,85 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz). EM (m/z): [a]D25: -13,2 (c=l,61, CHC13) EXEMPLO 28: (lR,2S,3aS,4aS)-3a-hidróximetil-2-t-butildifenil-sililóxi-l-metil-biciclo [3,1,0] hexano I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) A uma solução de I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (136 mg, 0,33 mmol) em THF (15 ml) a 0o C foi adicionado gota a gota LiAlH4 (0,85 ml, 0. 85 mmol, solução 1 M em THF). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura por 1 hora e meia, então água (0,1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sob pressão iflash) (sílica gel: isooctano/EtOAc: 7:3) para fornecer I.a.8 (R=Me, P-TBDPS, A=CH2OH) (124 mg, 97,8 %) como um óleo incolor. IV (película): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm'1 !H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,63 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J=ll,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J=ll,4, 5,6 Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, J=13,7, 6,0, 1,4 Hz), 1,23 (1H, t, J=4,12 Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 0,80 (1H, m). EM (m/z): 381 (M++l, 1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78). [a ]D25: -2,6 (c = 0,69, CHC13) EXEMPLO 29: (IR, 2S, 3aS, 4aS)-3a-formil-t- butildifenilsililóxi-l-metil-biciclo[3,l,0]hexano I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A-CHO) A uma solução de (COCl)2 (18 pL, 0,21 mmol) em CH2C12 (1,5 ml) a -78°C foi adicionado gota a gota DMSO (32 pL, 0,42 mmol) em CH2C12 (100 pL). A mistura foi agitada a -78° C por 20 minutos, seguido por adição de álcool 1. a.8 (R=Me, P-TBDPS, A=CH2OH) (40 mg, 0,105 mmol) em CH2C12 (1,5 ml). A suspensão branca resultante foi agitada a -78°C por 20 minutos então a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi saturada por adição de água fria e a fase orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com Et2<D (3 x 50 ml) e seca sobre MgSO^ O resíduo foi separado por HPLC (isooctano/EtOAc: 95:5), para fornecer composto I.a.9 (RHVle, P=TBDPS, A=CHO) (30 mg, 75%) como um óleo incolor. IV (película): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm'1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,80 (1H, s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,32 (1H, dd, J=14,4, 6,1 Hz), 1,96 (2H, m), 1,84 (1H, d, J-14,4 Hz), 1,36 (1H, m), 1,08 (9H, s), 1,00 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,91 (1H, d, J-6,8 Hz). EM (m/z): 378 (M+, 1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80). [α]β25 = -16,2 (c=0,59, CHC13) EXEMPLO 30: (lS,2R,3aR,4aR)-3a-carbometóxi-2-tert-butildifenil-sililóxi-l-metil-biciclo[3,l,0]hexano I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) a) (lS,3S,4R,5R)-3-tosilóxi-4-metiI-5-acetóxi- ciclohexanocarboxilato de metila 3.4.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) A partir de 2Έ (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) (1,05 g, 4,57 mmol) conforme descrito para 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3). O rendimento é de 1,51 g, 89 %. IV (película): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025, 956, 919, 667 cm'1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,69 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,74 (1H, dt, J=12,2, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dt, J=12,l, 4,7 Hz), 3,69 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (1H, dt, J=12,l, 4,7 Hz), 1,93 (1H, dt, J=12,6, 4,6 Hz), 1,81 (2H, dd, J=12,8 Hz), 1,63 (2H, dd, J=12,6 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz). EM (m/z): 384 (M+), 343, 326, 311, 300, 269, 258, 213, 170, 152, 111, 93, 43 (máxima de base). [a]D25 -+51,1 (c-0,59, CHC13) b) (1 S,3S,4R,5R)-3-tosiIóxi-4-metiI-5-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila 3.5.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) A partir de 3.4.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) conforme descrito para 2.2.c (R=Me, P-TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 90 %. IV (película): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 cm'1 *H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,78 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,52 (1H, dt, J-10,8, 4,7 Hz), 3,69 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,87 (1H, dt, J=13,2, 4,5 Hz), 1,75 (1H, bs), 1,66 (1H, dd, J=11,9 Hz), 0,91 (3H, d, J-7,0 Hz). EM (m/z): 340 (M+-2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (máxima de base), 91, 87, 57. [a]D25: +18,8 (c=0,41, CHC13) c) (lS,3S,4R,5R)-3-tosilóxi-4-metil-5-tert-butildifenilsililóxi-ciclohexanocarboxilato de metila 3.6.C (R-Me, L=OTos, P-TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.5.c (R=Me, L-OTos, A=COOCH3) conforme descrito para 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 86 %. IV (película): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031, 955, 914, 863, 820, 741, 703, 667 cm'1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,69-7,38 (14H, m), 4,27 (1H, dt, J=12,l, 4,8 Hz), 3,61 (3H, s), 3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,83 (1H, dt, J=12,5, 4,3 Hz), 1,73 (1H, dd, J=12,7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,01 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,2 Hz). EM (m/z): 523 (M+-57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (máxima de base), 77. [a]D25: -2,6 (c=0,94, CHC13) d) (lS,2R,3aR,4aR)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-metil-biciclo[3,1,0]hexano I.f.8 (R-Me, P-TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.6.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). O composto título é obtido com 68 % de rendimento como um óleo incolor. IV (película): 2931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609 cm'1 XH-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,62-7,31 (10H, m), 4,19 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J=13,7, 6,3 Hz), 1,96 (1H, d, J=14,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,64 (1H, t, J-4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J=12,8, 5,0 Hz), 1,25 (1H, br.), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J-6,9 Hz), 0,91 (1H, m). EM (m/z): 408 (M+), 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (máxima de base), 77. [a]D25: +13,9 (c=0,65, CHC13) EXEMPLO 31: (lS,2R,3aR,4aR)-3a-hidróximetil-2-t- butildifenilsililóxi-l-metil-biciclo [3,1,0] hexano I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) A partir de I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH). O rendimento é de 98 %. IV (película): 3324, 2929, 2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,68-7,37 (10H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J=ll,4, 6,0 Hz), 3,52 (1H, dd, J=11,4, 6,0 Hz), 2,29 (1H, dd, J=ll,3, 8,1 Hz), 1,94 (1H, dd, J=14,6, 5,9 Hz), 1,86 (1H, d, J=13,2 Hz), 1,23 (1H, t, J=4,l Hz), 1,14 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J=8,l, 4,3 Hz). EM (m/z): 323 (M+-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107. [a]D25 +3,1 (c=0,93, CH3C1) EXEMPLO______________32: (lS,2R,3aR,4aR)-3a-formil-2-t- butildifenilsililóxi-l-metil-bicido [3,1,0] hexano I.f.10 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO) A partir de I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) conforme descrito para I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO). O rendimento é de 28 %. [a]D25: +15,8 (c=0,41, CH3C1) ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,80 (1H, s), 7,61-7,35 (10H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,31 (2H, m), 1,96 (1H, m, dd, J=8,l, 5,9 Hz), 1,84 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,37 (1H, dd, J=11,0, 7,1 Hz), 1,26 (1H, dd, J=9,7, 4,6 Hz), 1,07 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9 Hz). IV (película): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009,963, 823,701 cm'1. EM (m/z): 377 (M+-l, 5), 337 (75), 321 (M+-57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95). EXEMPLO 33; (lR,2S,3aS,4aS)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-etil-biciclo[3,l,0]hexano I.a.lO (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) a) (1 S,3S,4R,5R)-3-t-butildifenilsiIilóxi-4-etil-5-acetóxi-ciclohexano de metila 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2'C (R=Et, Z= Me, A=COOCH3) conforme descrito para 3.4.c. O rendimento é de 92 %. [a]D25: +7,5 (c=0,59, CH3C1) 2H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,45-7,36 (10H, m), 4,62 (1H, dt, J=12,2, 4,4 Hz), 3,69 (1H, dt, J=ll,5, 4,3 Hz), 3,61 (3H, s), 2,08 (2H, tt, J=8,8, 3,9 Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,60 (3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz). IV (película): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm’1. EM (m/z): 482 (M+, 2), 468 (5), 451 (7), 425 (M+-57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135 (75), 107 (85). b) (lS,3S,4R,5R)-3-t-butildifenilsililóxi-4-etil-5-hidróxi-ciclohexanocarboxilato de metila 2.2.d (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 98 %. [a]D25: +28,7 (c=0,19, CH3C1) *H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,68 (10H, m), 3,68 (1H, dt, J=8,2, 4,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (1H, dt, J=ll,l, 4,6 Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (1H, t, J=4,l Hz), 1,77 (1H, dt, J=8,6, 4,0 Hz), 1,71 (1H, tt, J=11,0, 4,0 Hz), 1,64 (2H, t, J=9,0), 1,59 (1H, sobreposição), 1,52 (1H, bs), 1,45 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5). IV (película): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050,915, 875, 823,740, 702, 647 cm’1. EM (m/z): 383 (M+-57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70), 153 (80), 107 (98). c) (1 S,3S,4R,5R)-3-t-butildifenilsililóxi-4-etil-5-tosilóxi-ciclohexanocarboxilato de metila 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) A partir de 2.2.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3). O rendimento é de 82 %. [a]D25: -17,9 (c=0,59, CH3C1) ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,72-7,30 (14H, m), 4,28 (1H, dt, J=12,5, 4,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,55 (1H, dt, J=11,4, 4,3 Hz), 2,45 (3H, s), 1,96 (1H, tt, J-8,5, 4,1 Hz), 1,91 (1H, t, J=4,2Hz), 1,84 (1H, dt, J=8,5, 4,1 Hz), 1,77 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz). IV (película): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704 cm'1. EM (m/z): 357 (M+-57, 45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70). d) (lR,2S,3aS,4aS)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-etil-biciclo[3,l,0]hexano I.a.10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) conforme descrito para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 71 %. [a]D25: -33,3 (c=0,27, CH3C1) XH-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4 Hz). IV (película): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm'1. EM (m/z): 422 (M+, 2), 391 (4), 365 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38). EXEMPLO 34; (lS,2R,3aR,4aR)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-etil-biciclo[3,l,0]hexano I.f.ll (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3). a) (IS, 3S, 4R, 5R)-3-mesilóxi-4-etil-5-acetóxi-ciclohexano carboxilato de metila 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3). A uma solução de monoacetato 2'C (A=COOCH3, R=Et, Z=Me) (0,1 g, 0,41 mmol), Et3N (0,30 ml, 2,10 mmol) em 5 ml de CH2C12 foi adicionado gota a gota MsCl (96 pL, 1,23 mmol) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi deixada agitar a temperatura ambiente por 10 horas. Uma solução de reação foi derramada em água com gelo, extraída com AcOEt (3 x 50 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x5 ml), secos sobre MgS04 e concentrados para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC eluindo com isso-octano/EtOAc (90:10) para fornecer mesilato 3.4.d (A=COOCH3, R=Et, L=OMs) (0,11 g, 85 %). IV (película): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm'1 JH-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 4,87 (1H, dt, J=10,9, 4,2 Hz), 4,75 (1H, dt, J=4,5, 10,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,23 (1H, bs), 2,13 (1H, dt, J=4,2, 11,8 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J=13,3, 4,5 Hz), 1,83 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,01 (3H, s). EM (m/z): 322 (M+), 309, 291, 248, 227, 199, 166, 135, 107, 78, 43 (máxima de base). [a]d25: +2,6 (c=l,08, CHC13) b) (IS, 3S, 4R, 5R)-3-mesiIóxi-4-etil-5-hidróxi- ciclohexanocarboxilato de metila 3,5.d (A=COOCH3, R=Et, L=OMs) A partir de 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3) conforme descrito para 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). O rendimento é de 90 %. IV (película): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 944, 877, 838, 757, 530 cm’1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 4,87 (1H, t, J=3,l Hz), 3,91 (1H, t, J=2,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,69 (1H, bs), 2,44 (1H, bs), 2,17 (1H, bs), 2,00 (2H, m), 1,84 (2H, dt, J=14,3, 4,7 Hz), 1,71 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz). EM (m/z): 281 (M++l), 263, 249, 236, 200, 184, 166, 141, 125, 111, 87, 78, 55 (máxima de base). [a]D25: +51,3 (c=0,61, CHC13) c) (IS, 3S, 4R, 5R)-3-mesilóxi-4-etil-5-t-butildifenilsililóxi-ciclohexanocarboxilato de metila 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.5.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3) conforme descrito para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 86 %. IV (película): 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm’1 ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,65-7,35 (10H, m), 4,44 (1H, dt, J=12,2, 4,6 Hz), 3,67 (1H, dt, J=ll,6, 4,2 Hz), 3,63 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,09 (1H, dt, J=12,9, 3,9 Hz), 2,06 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,79 (1H, dd, J=12,8 Hz), 1,65, 1H, dt, J=13,l, 4,0 Hz), 1,49 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz). EM (m/z): 461 (M+-57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 167, 135, 107 (máxima de base). [<x]D25: -2,3 (c=0,35, CHC13) d) (IS, 2R,3aR, 4aR)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-etil-biciclo[3,l,0]hexano I.f.ll (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 71 %. IV (película): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4 Hz). EM (m/z): 422 (M+, 2), 391 (4), 365 (M^-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38). [a]D25: +28,4 (c=0,75, CHC13) EXEMPLO 35: (lR,2S,3aR,4aR)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsililóxi-l-metil-biciclo[3,l,0]hexano I.e.l (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). a) (IS, 3S, 4R, 5S)-3-t-butildifenilsililóxi-4-metil-5-hidróxi-ciclohexano carboxilato de metila 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). A uma solução de 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (167 mg, 0,392 mmol), ácido picolínico (257 mg, 2,092 mmol) e trifenilfosfina (548 mg, 2,092 mmol) em THF a -38 °C foi adicionado gota a gota DIAD (azodicarboxilato de diisopropila; 412 pL, 2,092 mmol) por 4 minutos. Uma solução de reação foi agitada por 4 horas e meia e aquecida para temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi derramada em água e EtOAc (50 ml:50 ml). A fase orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) e seca sobre MgS04. O resíduo foi separado por HPLC (isooctano/EtOAc 98:2), fornecendo (4S,6S)-4-carbometóxi-6-t-butildifenilsililóxi-1- metilciclohexene (142 mg, 88,8%) como um óleo incolor. IV (película): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893, 820, 741, 702, 614 cm’1. XH-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,71 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (1H, m), 4,25 (1H, bs), 3,60 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, dd, J=22,3, 12,5Hz), 1,66 (3H, bs), 1,08 (9H, s). EM (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85). [a]D25: +81,9 (c=1,91,CHC13) A uma solução agitada deste ciclohexeno (110 mg, 0,27 mmol) em 2 ml de diglima a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de complexo de borano-THF(1,0M, 325pL, 0,325 mmol, 1,5 equivalente). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 0°C. THF foi removido e TAO (Nóxido de trimetil amina, 90 mg, 0,81 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida e refluxada por 2 horas. A mistura resultante foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAc (4 x 40 ml) e seca sobre MgS04. O resíduo foi separado por cromatografia sob pressão (flash) sobre sílica, então foi purificado por F1PLC (Ciclohexano/EtOAc: 9:1) para fornecer o composto 3.2.C (RHVIe, P=TBDPS, A=COOCH3) (46 g, 40,5%) como um óleo incolor. IV (película, cm'1): 3453, 2954, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,66 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, m), 4,17 (1H, dt, J=10,7, 4,7Hz), 3,88 (1H, bs), 3,62 (3H, s), 2,61 (1H, m), 1,85-1,65 (5H, m), 1,06 (9H, s), 0,96 (3H, d, J=7,2Hz). [<x]d25: +39,4 (c=0,95, CHC13) b) (lS,3S,4R,5S)-3-t-butildifeiiilsililóxi-5-mesilóxi-4-metiI- ciclohexanocarboxilato de metila 3.3.c (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3). O rendimento é de 84,5 % IV (película): 2952, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,65 (4H, t, J=8,0 Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, bs), 4,06 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,58 (1H, m), 2,04 (1H, bs), 1,98-1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d, J=7,2 Hz). [a]D25: +30,3 (c=0,52, CHC13) c) (lR,2S,3aR,4aR)-3a-carbometóxi-2-t-butildifenilsiliIóxi-l-metil-biciclo[3,l»0]hexano I.e.l (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.3.c (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) conforme descrito para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). O rendimento é de 68,8 %. IV (película): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111, 880, 814, 742, 702 cm’1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,63 (4H, m), 7,45-7,35 (6H, m), 3,84 (1H, m), 3,64 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,04 (12H, bs), 0,56 (1H, m). EXEMPLO 36; (2R,3aS,4aS)-2-metil-2-hidróxi-3a- hidróximetil-biciclo[3,l,0] hexano: I.i,l (A=CH20H, Ri=Me: esquema 4) a)(2R,3aS,4aS)-2-hidróxi-3a-[(benzoilóxi)metil]-biciclo[3,l,0]hexano: 4.1 A uma solução de La.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (4,451 g, 12,15 mmol), DMAP (250 mg, 2,27 mmol) e Et3N (16,5 ml, 121,1 mmol) em CH2CI2 (50 ml) a 0°C foi adicionado gota a gota cloreto de benzoila. A mistura foi agitada por 22 horas a temperatura ambiente, a solução foi diluída com 70 ml de CH2CI2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (3x100 ml) e seca sobre MgSC>4. O resíduo foi purificado por cromatografia sob pressão (flash) (sílica gel, isooctano/EtOAc: 100:2,5), fornecendo o benzoato correspondente (5,51 g, 96,5%) como um óleo incolor. A uma solução deste benzoato (2,22 g, 4,72 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado TBAF (14 ml, 14 mmol, 1M em THF) e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 14 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi passado através de uma coluna de sílica gel curta (isooctano/ EtOAc: 7:3). O produto bruto foi purificado por HPLC (isooctano/ EtOAc: 7:3), fornecendo composto 4.1 (l,03g, 94,0%) como um óleo incolor. IV (película): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1, 1452,1, 1277,5, 1115,1, 1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,06 (2H, d, J=7,8Hz), 7,56 (1H, t, J=7,3Hz), 7,45 (1H, t, J=7,7Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (2H, dd, J=19,4, 11,5Hz), 2,23 (2H, m), 1,94 (1H, d, J=14,0Hz), 1,78 (1H, d, J=14,2Hz), 1,38 (1H, ddd, J=8,3, 4,3, 4,3Hz), 1,30 (1H, bs), 1,06 (1H, t, J=4,4Hz), 0,75 (1H, m) EM (m/z): 232 (M+, 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77 (43). 67 (14). [a]D25: -27,96 (c=l,47, CHC13). b) (3aS,4aS)-3a-[(benzoiLóxi)metil]-biciclo[3,l,0]hexano-2-ona: 4.2 A uma solução de álcool 4.1 (209 mg, 0,904 mmol) em CH2C12 (30 ml) foi adicionado dicromato de piridínio (PDC, 1,072 g, 4,97 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A solução resultante foi diretamente purificada por cromatografia sob pressão (flash) (coluna de sílica gel 3x15 cm) (isooctano/ EtOAc: 9:1 a 8:2), fornecendo o composto 4.2 (197 mg, 95%) como um óleo incolor. IV (película): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9,711,0 cm'1. 2H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,05 (2H, d, J=8,9Hz), 7,58 (1H, t, J=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,41 (2H, dd, J=29,6, 12,7Hz), 2,75 (2H, m), 2,41 (1H, d, J=9,0Hz), 2,28 (1H, d, J=9,3Hz), 1,68 (1H, m), 1,10 (1H, t, J=7,0Hz), 0,37 (1H, t, J=5,lHz). EM (m/z): 230 (M+, 1), 212 (1), 202 (6,9), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77 (46), 51 (20). [a]D25: -36,50 (c=4,07, CHC13) c) (2R,3aS,4aS)-2-metil-2-hidróxi-3a-hidróximetil-biciclo[3,l,0]hexano I.i.l (Ri=Me, A=CH2OH) A uma solução de cetona 4.2 (120 mg, 0,52 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de MeMgBr em Et20 (1,5 ml, 3,0 M) por 5 minutos a -78 °C. A mistura resultante foi agitada por 6 horas nesta temperatura, então deixada aquecer para temperatura ambiente por toda a noite. Uma solução de gelo-aquosa de NH4C1 saturado (0,2 ml) foi adicionada para saturar a reação. A mistura foi passada através de uma coluna de sílica gel curta incluindo MgSCV O resíduo foi separado por HPLC (isooctano/EtOAc: 5:5), fornecendo composto I.i.l (Rj=Me, A=CH2OH) (55 mg, 74%) como um sólido branco. IV (película): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7,1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm·1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 3,58 (2H, s), 2,08 (1H, d, J=13,7Hz), 2,03 (1H, dd, J=13,8, 5,0Hz), 1,88 (1H, d, J=13,7Hz), 1,76 (1H, d, J=13,8Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, bs), 1,21 (1H, m), 1,14 (1H, t, J=4,3Hz), 1,11 (1H, s), 0,57 (1H, dd, J=8,4, 4,5Hz). EM (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10), 67 (10), 55 (11),43 (100). [a]D25: -33,10 (c=l, 17, MeOH) EXEMPLO 37: (2R,3aS,4aS)-2-metil-2-hidróxi-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano I.i.2 (Ri=Me, A=CHO) A uma solução de complexo de S03-piridina (2,5 equivalentes, 140 mg) em DMS0:CH2C12 (500 μΐ : 250 μΐ) e Et3N (2,5 equivalentes, 120 μΐ), uma solução de I.i,l (Ri=Me, A=CH2OH) (1 equivalente, 50 mg, 35 μπιοί) em DMSO: CH2C12 (500 μ1:250 μΐ) e Et3N (2,5 eq, 120 μΐ) foi adicionada a-15°C. Após agitar por 1 hora a -10°C a -5°C, a mistura foi derramada em Et20: salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO^. Após evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Et20:isooctano 1:1 para Et20:isooctano: metanol: CH2C12 100:100:1:20) fornecendo I.i.2 (R]=Me, A=CHO) como um óleo incolor (37 mg, 75%). IV (película): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963, 893 cm"1 XH-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,81 (1H, s), 2,47 (1H, d, J=14Hz), 2,03 (2H, m), 1,91 (1H, t, J=5Hz), 1,88 (1H, d, J=13Hz), 1,81 (1H, d, J=14Hz), 1,49 (1H, ddt, J=9,5, 1Hz), 1,36 (3H, s). [a]D25 -79,7 (c=l,22, CHC13) EXEMPLO 38: (2R,3aS,4aS)-2-etil-2-hidróxi-3a-hidróximetil-biciclo[3,l,0]hexano I.i,3 (A=CH2OH, Ri=Et) (Esquema 4) A partir de 4.2 conforme descrito para I.i.l (Ri=Me, A=CH2OH). O rendimento é de 66,6%. IV (película): 3275,4, 2921,3, 2858,5, 1431,8, 1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 cm'1 !H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 3,59 (2H, d, J=5,6Hz), 2,03 (1H, d, J=13,6Hz), 1,99 (1H, dd, J=13,9, 4,9Hz), 1,83 (1H, d, J=13,7Hz), 1,72 (1H, d, J=13,8Hz), 1,55 (2H, q, J=6,4), 1,23 (2H, m), 1,16 (1H, t, J=4,2Hz), 1,04 (1H, s), 0,92 (3H, t, 7,4Hz), 0,54 (1H, dd, J=8,4, 4,3Hz). EM (m/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12,9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 72 (6), 67(12,9), 57(100), 43 (8). [a]D25: -34,90 (c=0,928, MeOH) EXEMPLO 39: (2R,3aS,4aS)-2-etil-2-hidróxi-3a-formil-biciclo [3,l,0]hexano Li,4 (A=CHO, Ri=Et) A partir de I.i.3 (Ri=Et, A=CH2OH) conforme descrito para I.i,2 (Ri=Me, A=CHO). O rendimento é de 50%. IV (película): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 cm'1; ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,80 (1H, s), 2,09 (2H, m), 1,92 (1H, t, J=5,0Hz), 1,83 (1H, d, J=13,3Hz), 1,69 (1H, d, J=10,0Hz), 1,57 (2H, m), 1,49 (1H, m), 1,15 (1H, s), 0,93 (3H, t, J=7,4Hz). [a]D25: -68,1 (c=0,30, CHC13) EXEMPLO 40; (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butiIdifenilsililóxi)-metil]-3a-hidróximetil-biciclo[3,l,0]hexano I.j.l (A=CH2OH, P=TBDPS) (Esquema 4) a/ (3aS,4aS)-2-metileno-3a-[(benzoilóxi)metil]-biciclo[3,l,0]hexano 4,3 A uma suspensão agitada de pó de zinco (5,75 g) em CH2Br2 (2,02 ml) e THF (40 ml) a -78 °C foi adicionado gota a gota TiCl4 por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer a 8°C e agitada nesta temperatura por 72 horas para fornecer uma pasta cinza espessa de espécies ativas (reagente de Lombardo). A uma solução de cetona 4.2 (98 mg, 0,426 mmol) em CH2C12 (8 ml) foi adicionado, em porções, o reagente de Lombardo a temperatura ambiente, até a cetona desaparecer (TLC). A mistura de reação foi diluída com Et20 (40 ml), NaHCOs saturado foi adicionado, e agitação continuou por 30 minutos fornecendo duas fases claras. A fase aquosa foi extraída com Et20 (3x25 ml) e CH2C12 (2x25 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com MgS04. O resíduo foi purificado por cromatografia sob pressão (flash) (sílica gel: pentano/éter: 100:1), fornecendo composto 4,3 (66 mg, 67,9%) como um óleo incolor. IV (película): 2925,8, 1715,6, 1451,5,1269,7, 1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,07 (2H, d, J=7,3Hz), 7,56 (1H, t, J=7,4Hz), 7,45 (2H, t, J=7,7Hz), 4,81 (2H, d, J=12,4Hz), 4,38 (2H, s), 2,68 (2H, m), 2,43 (1H, d, J=15,4Hz), 2,28 (1H, d, J=15,6Hz), 1,36 (1H, m), 0,68 (1H, t, J=6,5Hz), 0,39 (1H, t, J=4,5Hz). EM (m/z): 228 (M+, 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77 (57), 65 (7), 51 (20). [a]D25: -51,90 (c=l,73, CHC13) b) (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililóxi)-metil]-3a-hidróximetil-biciclo[3,l,0]hexano I.j.l (A=CH2OH, P= TBDPS) e (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililóxi)-metil]-3a-hidróximetil-biciclo[3,l,0]hexano I.k.l (A=CH2OH, P=TBDPS) A uma solução de alceno 4.3 (49 mg, 0,21 mmol) em THF (6 ml) a -5°C foi adicionado BH3.THF e a mistura de reação foram agitados nesta temperatura por 3 horas e meia. A reação foi saturada com NaHC03 aquoso, saturado (3,9 ml) e H202 (30 %) (3,9 ml). Uma solução de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi agitada por 1 hora e meia. Então a solução foi extraída com Et20 (2x20 ml) e EtOAc (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSC>4 e concentradas. O resíduo foi passado através de uma coluna de sílica gel curta, o produto bruto foi purificado por HPLC (isooctano/EtOAc: 7:3), fornecendo uma mistura de produtos hidroxilados epiméricos (2R:2S; razão, 75:25, 39 mg, 73,7%) como um óleo incolor. A uma solução desta mistura (35 mg, 0,142 mmol), imidazol (49 mg, 0,720 mmol, 5 equivalentes) e DMAP (7,8 mg, 0,064 mmol, 0,45 equivalente) em DMF (3ml) foi adicionado, gota a gota, TBDPSC1 a - 0°C; a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 19 horas. Uma solução de reação foi derramada em Et20/água (50 ml/40 ml), e a fase aquosa foi extraída com Et20 (3x20 ml) e EtOAc (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia sob pressão (flash) (sílica gel, isooctano/EtOAc: 100:2), fornecendo os éteres silila correspondentes (56 mg, 81,3 %) como um óleo incolor. A uma solução agitada desta mistura (50 mg, 0,106 mmol) em MeOH (6 ml incluindo 0,2 ml H20) a temperatura ambiente foi adicionado K2C03 (50 mg, 0,505 mmol). A mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente, o sólido foi filtrado, o filtrado foi diluído com Et20 (50 ml), lavado com salmoura (2x20 ml) e seco sobre MgS04, o solvente foi evaporado. O resíduo foi passado através de uma coluna de sílica gel curta e a separação por HPLC (isooctano/EtOAc: 75:25), forneceu compostos I.j.l (A=CH2OH, P=TBDPS) (24 mg, 61,8 %) e I.k.1 (A=CH2OH, P-TBDPS) (8 mg, 20,4 %) como óleos incolores. EM (m/z): 379 (M+-l, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107 (100), 79 (53).
Composto I.j.l (A=CH2OH, P=TBDPS) IV (película): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8, 1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7, 701,6 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,64 (4H, d, J=7,8Hz), 7,45-7,35 (6H, m), 3,54 (2H, dd, J=14,4, 11,2Hz), 3,41(2H, d, J=7,4Hz), 2,61 (1H, m), 2,19-2,09 (2H, m), 1,64 (1H, dd, J=13,5, 4,8Hz), 1,47 (1H, dd, J=13,6, 4,6Hz), 1,26 (1H, bs), 1,18 (1H, dt, J=8,6, 4,3, 4,3Hz), 1,02 (9H, s), 0,62 (1H, dd, J=8,4, 4,7Hz), 0,35 (1H, t, J=4,4Hz). [a]D25-13,05 (c=l,40, CHC13) Composto I.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) IV (película): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6, 1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5 cm·1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 7,64 (4H, d, J=6,7Hz), 7,39 (6H, m), 3,64 (1H, d, J=ll,2Hz), 3,57 (3H, d, J=7,8Hz), 1,97-1,87 (2H, m), 1,80 (1H, dd, J=12,3, 7,0Hz), 1,56 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,15 (1H, ddd, J=8,3, 4,1, 4,1Hz), 1,02 (9H, s), 0,52 (1H, t, J=4,3Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz). [a]D25 -6,16 (¢=1,65, CHC13) EXEMPLO 41: (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililóxi)-metil]-3a-formil-biciclo [3,l,0]hexano I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (Esquema 4) A uma solução de (COCl)2 (30 μΐ, 0,344 mmol) em CH2C12 (1 ml) a -78°C foi adicionado gota a gota DMSO (36,6 μΐ, 0,515 mmol) em CH2C12 (100 μΐ). A mistura foi agitada a -78°C por 20 minutos, seguido por adição de I.j,l (A=CH2OH, P=TBDPS) (14 mg, 0,37 mmol) em CH2C12 (0,5 ml). A suspensão branca resultante foi agitada a -78°C por 20 minutos, Et3N (0,2 ml, 1,435 mmol) foi adicionado gota a gota e a agitação continuou por 20 minutos. Então, a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi saturada por adição de água fria e a fase orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com Et20 (3x50 ml) e seca sobre MgS04. O resíduo foi separado por HPLC (hexano/EtOAc 95:5), para fornecer o composto I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (4 mg, 28,7 %) como um óleo incolor. IV (película): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 613 cm-1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,83 (1H, s), 7,63 (4H, d, J=7,4Hz), 7,68-7,35 (6H, m), 3,43 (2H, d, J=5,5Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,51 (1H, d, J=8,0Hz), 1,25 (1H, bs), 1,02 (9H, s), 0,90 (1H, m). EM (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100) [a]D25: -52,6 (c=0,27, CHC13). EXEMPLO 42: (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililóxi)-metil]-3a-formil-biciclo[3,l,0]hexano I.k.2 (A=CHO, P=OTBDPS) (Esquema 4) A partir de I.k.l (A=CH2OH, P=TBDPS) conforme descrito para I.j,2 (A=CHO, P=TBDPS). O rendimento é de 92,8%. IV (película): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741, 702 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,96 (1H, s), 7,63 (4H, m), 7,48-7,35 (6H, m), 3,58 (2H, m), 2,05-1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd, J=8,5, 5,5Hz), 1,20 (1H, t, J=5,4Hz), 1,02 (9H, s). EM (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70). EXEMPLO 43: (2S,3aS,4aS)-2-metil-2-hidróxi-3a-hidróximetil-biciclo[3,l,0]hexano 1.1.1 (A=CH2OH, Ri=CH3) (Esquema 4) A uma solução de Hg(OAc)2 (350 mg, 1,10 mmol) em água (1,5 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de olefina 4,3 (164 mg, 0,719 mmol) em THF (1,5 ml). Após agitar a mistura por 30 minutos a temperatura ambiente, uma solução de NaOH aquosa (1,5 ml, 3N), seguida por 0,5M NaBFL* em solução de 3N NaOH (1,5 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente até a maior parte do mercúrio ter sido coagulada. O sólido foi filtrado. O filtrado foi extraído com Et20 (2x30 ml) e EtOAc (2x30 ml). Ao resíduo foram adicionados K2C03 (500 mg, 5,05 mmol) e MeOH (2 ml). A mistura foi agitada por 20 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi passada por uma coluna curta de sílica gel. O produto bruto foi purificado por HPLC (ciclohexano/EtOAc: 62:45), fornecendo compostos 1.1,1 (A=CH2OH, R.!=Me) e I.i,l (A=CH2OH, R,=Me) (ratio: 3:1, 68 mg, 66,6%) como um óleo incolor. IV (película): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7,1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 4,02 (1H, d, J=10,7Hz), 3,07 (1H, d, J=10,7Hz), 2,05 (2H, m), 1,65 (1H, bs), 1,52 (1H, d, J=12,8Hz), 1,37 (3H, m), 1,25 (3H, s), 1,05 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 0,49 (1H, t, J=4,3Hz). EXEMPLO 44: (2S,3aS,4aS)-2-metil-2-hidróxi-3a-formil- biciclo [3,l,0]hexano 1.1.2 (A=CHO, Ri=Me) (Esquema 4) A partir de 1.1.1 (A=CH2OH, R^Me) conforme descrito para I.j.2 (A=CHO, P-TBDPS). O rendimento é de 48,2%. IV (película): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 cm'1. ‘H-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,90 (1H, s), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 2,4Hz), 1,98 (2H, m), 1,88 (1H, dd, J=8,5, 5,2Hz), 1,65 (1H, bs), 1,51 (2H, t, J=14,2Hz), 1,31 (3H, s), 1,14, (1H, t, J=5,2Hz). EM (m/z): 140 (M+, 2), 123 (10), 111 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67 (30), 48 (100). [a]D25: -99,3 (c=l,06, CHC13) EXEMPLO 45: (2S,3aS,4aS)-2-hidróxi-2-hidróximetil-3a- [(benzoilóxi)metil]-biciclo[3,l,0]hexano Lm (A=CH2OCOPh) (Esquema 4) A uma solução de 4,3 (65 mg, 0,285 mmol) e NMO (48 mg, 0,344 mmol, 1,21 equivalentes) em acetona/água (5 ml:2,5 ml), uma solução aquosa de Os04 (121 μΐ, 0,02 mmol, 4% em peso, 0,07 equivalente) foi adicionada a 0°C. A solução resultante foi agitada por 39 horas a temperatura ambiente, então ditionita de sódio (70 mg) e Florisil (150 mg) foram adicionados. O precipitado preto foi removido por filtração e lavado com Et20 (200 ml). O solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em Et20 contendo uma pequena quantidade de acetona (100:5) e filtrado em Florisil. A mistura bruta foi separada por HPLC (ciclohexano/EtOAc: 7:3), fornecendo composto Lm em seguida ao epímero C-2 como um produto menor (razão 85,15) em 64% de rendimento combinado como óleos incolores. IV (película):: 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1451,6, 1315,2, 1274,6, 1114,7, 1070,3, 1026,2, 934,5, 711,5 cm'1. ^-NMR (500 MHz, em CDC13, ppm): 8,06 (2H, d, J=7,3Hz), 7,57 (1H, t, J=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,48 (1H, d, J=ll,5Hz), 4,21 (1H, d, J=ll,5Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,36 (1H, s), 2,16 (1H, d, J=14,6Hz), 2,12 (1H, dd, J=14,2, 6,3Hz), 1,94 (1H, t, J=14,lHz), 1,89 (1H, t, J=14,lHz), 1,65 (1H, d, J=14,2Hz), 1,07 (1H, dd, J=8,4, 5,3Hz), 0,47 (1H, t, J=4,6Hz). EM (m/z): 262 (M+, 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), 67 (13). [<x]D25: -11,86 (c=l,53, CHC13).
Claims (8)
1 - Processo de preparação de um composto da fórmula (I): (D caracterizado por: - A ser um grupo -CH2OH, -CH2-OCOR’, -COR, -CSR ou uma etinila; - R ser hidrogênio ou uma alquila(Ci-C6); - R] ser hidrogênio, uma alquila(Ci-C6) ou um grupo -(CH2)n-OP; - R2 ser hidrogênio ou um grupo -OP; - R' ser uma alquila(Ci-C6) ou uma fenila; - R" ser hidrogênio, uma hidroxila, uma alquila(Ci-C6), um alcóxi(CrC6), um alquiltio(Ci-C6), ou um di-alquilamino(Ci-C3); - P ser hidrogênio; uma alcanoila(Ci-C6); uma benzoila onde a fenila é opcionalmente substituída por alquila(Ci-C4), um halogênio ou nitro; uma alcoxicarbonila(Ci-C6); um grupo -Si(R3)3 onde cada R3) independentemente, representa uma alquila(CrC6) ou uma fenila; uma mono- ou di-alcóxi(C]-C6) alquila(CrC6); uma tetraidrofuranila ou uma tetraidropiranila; - n ser 0, 1, 2, 3 ou 4, o processo compreendendo as etapas de: (i) reação de um composto da fórmula l 1 onde A é uma alcoxicarbonila(Ci-C6), ou di- alquilaminocarbonila(Ci-C3 ) e R é conforme definido acima, com uma lipase selecionada dentre SAM II (lipase de Pseudomonas fluorescens), CCL (lipase de Candida cylindracea), PPL (lipase de pâncreas de porco), PSL (lipase de Pseudomonas cepacia), e GCL (lipase de Gotrichum candidum), em um vinilalcanoato ou um anidrido ácido; e (ii) conversão do composto resultante da fórmula 2 ou T_ 2 Z onde Z é uma alquila, preferivelmente uma alquila (C1-C3) para 0 composto correspondente da fórmula (I) através de uma ou várias das seguintes etapas: proteção de grupos hidróxi, saponificação de ésteres, inversão de um grupo 3- ou 5-hidróxi, formação de um grupo nucleófugo, fechamento de anel incluído em base para formar o biciclo[3,l,0]hexano desejado, conversão do carboalcóxi ou função carbamoila no substituinte A desejado.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender reação do composto 1, onde A é uma metóxicarbonila.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo vinilalcanoato ser selecionado do grupo consistindo em acetato de vinila, vinilpropionato e vinilbutirato.
4 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo anidrido de ácido ser selecionado do grupo consistindo em anidrido acético, anidrido propiônico e anidrido butírico.
5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela etapa (i) ser realizada a uma temperatura na faixa de 10 a 40°C.
6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pela etapa (i) ser realizada por 6 a 72 horas.
7 - Composto da fórmula 2ou T: caracterizado por: - A e R serem conforme definidos para (I) na reivindicação 1; - Z ser uma alquila.
8 - Composto da fórmula l: caracterizado por: - A ser conforme definido para (I) na reivindicação 1 e R ser uma alquila(Ci-C6).
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