NO327848B1 - Fremgangsmate for fremstilling av strukturelle analoger av Vitamin D og mellomprodukter - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av strukturelle analoger av Vitamin D og mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO327848B1 NO327848B1 NO20022690A NO20022690A NO327848B1 NO 327848 B1 NO327848 B1 NO 327848B1 NO 20022690 A NO20022690 A NO 20022690A NO 20022690 A NO20022690 A NO 20022690A NO 327848 B1 NO327848 B1 NO 327848B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cooch3
- alkyl
- tbdps
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title description 5
- 239000000543 intermediate Chemical class 0.000 title description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 11
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 11
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 100
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- -1 trifluoromesyl group Chemical group 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N methyl (1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)C[C@@H](OC(C)=O)C1 JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N 0.000 description 5
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N [(1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 3
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N methyl (1s,3s,5s)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 1
- DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=C(O)C=C1C(O)=O SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010165 TiCu Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZBAAMICXPFBE-QDPPLXMDSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2,5-dimethylcyclohexyl] acetate Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYZBAAMICXPFBE-QDPPLXMDSA-N 0.000 description 1
- WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-ethyl-5-methylcyclohexyl] acetate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N 0.000 description 1
- XQQIZHXFVZUURQ-KBAYOESNSA-N [(1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XQQIZHXFVZUURQ-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N [(1r,3r,5r)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N 0.000 description 1
- GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N [(1s,3s,5r)-3-hydroxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N [(1s,3s,5s)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003865 brosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHHWCVURMDJCH-UHFFFAOYSA-N hexan-2-one Chemical compound [CH2]CCCC(C)=O NSHHWCVURMDJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H]1OC(C)=O FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N methyl (1r,3r,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 1
- YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- AVFDPXOAVOGRBT-KWCYVHTRSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-bromophenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AVFDPXOAVOGRBT-KWCYVHTRSA-N 0.000 description 1
- IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N 0.000 description 1
- IXBUTIWYBDFSLS-QCNOEVLYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O IXBUTIWYBDFSLS-QCNOEVLYSA-N 0.000 description 1
- KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N 0.000 description 1
- PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N 0.000 description 1
- BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@H]1C BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-hydroxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N 0.000 description 1
- PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-CYZBZIJESA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-CYZBZIJESA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N 0.000 description 1
- HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N methyl (1s,3s,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N methyl (1s,5s)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)CC=C(C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N n-butyl methyl ketone Natural products CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse beskriver forløpere som kan anvendes effektivt for syntesen av 19-nor-vitamin-D-analoger, så vel som en metode og mellomprodukter for fremstillingen derav. Mer spesifikt angår oppfinnelsen forløpere for A-ringen i nevnte vitamin D-analoger, hvilken A-ring er representert ved strukturen nedenfor
(se for eksempel Mazur et al., Tetrahedron Letters 1995, 2987).
Syntesen av bicyklo[3.1.0]heksan-derivater, som 19-nor-A-ring-forløpere er utviklet fra
(-)-kininsyre eller cykloheksan-triol av
M. Vandewalle et al. ( Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302) og er basert på den velkjente sigmatropiske omleiring av cyklopropylalkohol til homoallyl- alkohol. Potensialet for denne omleiring i naturlig vitamin D er først demonstrert av Mazur et al. (op. eit.). En alternativ syntese fra 2,4-pentan-dion ble også angitt (S.Z. Zhou, S. Anne, M. Vandewalle, Tetrahedron Letters, 1996,37 (42), 7637-7640). 3-cyklopentenol ble også anvendt som en forløper for denne fremstillingen (W. Yong, M. Vandewalle; Synlett, 1996, 9, 911-912).
Disse metoder har imidlertid de følgende ulemper :
- Fremstillingen fra (-)-kininsyre involverer en radikal-desoksygenering som er vanskelig å kontrollere ved store mengder og anvendelse av toksisk tributyltinhydrid ; - Fremgangsmåten fra cykloheksantriol blir utført gjennom et stort antall av trinn (12) og krever to enzymatiske reaksjoner ; - Utgangsmaterialet, 3-cyklopentenol er ikke kommersielt tilgjengelig. Det må fremstilles fra cyklopentadien via et hydroboreringstrinn hvilket gir lavt (30 %) utbytte. Videre er cyklopropaneringen og innføringen av formylgruppen omstendelig ; - Syntesen ved å starte fra 2,4-pentandion (10 trinn) lider av lave ytbytter i det første trinn av fremstillingen av bis-epoksyd-mellomproduktet. Videre er, på grunn av deres lave molekylvekt, noen mellomprodukter temmelig flyktige og vanskelig å rense i en prosess i stor skala.
Det er nå funnet at et bredt område av 19-nor-A-ring-forløpere kan fremstilles ved å starte fra 3,5-dihydroksybenzosyrederivater eller deres 4-alkyl- substituerte homologer. Disse forløpere kan oppnås i stor skala ved en metode som er mer effektiv enn tidligere beskrevne metoder.
Således angår i henhold til et først trekk oppfinnelsen en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
hvor: - A er en gruppe -CH2OH, -CH2-OCOR\ -COR", -CSR" eller etynyl; - R er hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl; - Ri er hydrogen, (Ci-Ce)alkyl eller en gruppe -(CH2)„-OP ; - R2er hydrogen eller en gruppe -OP ; - R' er (Ci-C6)alkyl eller fenyl; - R" er hydrogen, hydroksyl, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio eller di(Ci-C3)alkylamino; - P er hydrogen ; (Ci-Ce)alkanoyl; benzoyl hvor fenylen eventuelt er substituert med (Ci-GOalkyl, halogen eller nitro ; (Ci-C6)alkoksykarbonyl; en gruppe -Si(R3)3hvor hver R3uavhengig representerer (Ci-Ce)alkyl eller fenyl; mono- eller di-(C|-C6)alkoksy(Ci-C6)alkyl; tetrahydrofuranyl; eller tetrahydropyranyl;
- n er 0,1, 2,3 eller 4, fortrinnsvis 0 eller 1,
hvilken metode omfatter trinnene
(i) omsetning av en forbindelse med formelen 1
hvor A er (Ci-C6)alkoksykarbonyl, fortrinnsvis metoksykarbonyl eller di(Ci-C3)alkylaminokarbonyl, og R er som definert ovenfor, med en lipase i et vinylalkanoat eller et syreanhydrid og (ii) omdannelse av den resulterende forbindelsen med formel 2 eller T
hvor Z er en alkyl så som (Ci-Ce)alkyl, fortrinnsvis (Ci-C3)alkyl,
til den tilsvarende forbindelse med formel (I).
Som vist i generelt skjema 1, blir utgangsmaterialet for fremstilling av A-ring-forløperne oppnådd ved hydrogenering av en metyl-3,5-dihydroksy-benzosyre eller en ester derav eller av deres 4-alkyl-substituerte etter en modifisert prosedyre fra den som er beskrevet av P. Wang og J. Adams i J Am Chem Soc 1994,116, 3296-3305.
Det første trinn omfatter den enzym-katalyserte asymmetrisering av 1-alkoksy- (eller dialkylamino)karbonyl-3,5-dihydroksy-cykloheksan eller dens 4-alkyl-substituerte homologer i et løsningsmiddel så som et vinylalkanoat, for eksempel vinylacetat, vinylpropionat eller vinylbutyrat eller et syreanhydrid, for eksempel eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller smørsyreanhydrid, og ved anvendelse av en lipase så som SAM II (lipase fra Pseudomonas fluorescens), CCL (lipase fra Candida cylindraced), PPL (lipase fra svinebukspyttkjertel), PSL (lipase fra Pseudomonas cepacia), GCL (lipase fra Gotrichum candidum), ved en temperatur mellom 10 og 40°C, fortrinnsvis 20°C, i løpet av 6 til 72 timer, som gir det tilsvarende alkyl- (eller dialkyl) (lS,3S,5R)-3-alkylkarbonyloksy-5-hydroksy- eller (lS,3S,4R,5R)-4-alkyl-3-alkylkarbonyloksy-5-hydroksy-cykloheksankarboksylat (eller karboksamid) 2 eller det tilsvarende alkyl- (eller dialkyl) (lS,3S,5R)-5-alkylkarbonyloksy-3-hydroksy- eller (lS,3S,4R,5R)-4-alkyl-5-alkylkarbonyloksy-3-hydroksy-cykloheksankarboksylat (eller -karboksamid) 2'.
Også asymetrisering via en enantiotoposelektiv enzym-katalysert hydrolyse av diestere 3 med et passende enzym kan finne sted for å komme til samme familie av forbindelser.
Skjemaer 2 og 3 beskriver syntesen av alle diastereoisomerer med den generelle formel (I) med R|=H og R2=OP, fra forbindelser 2 og 2^ beskrevet i skjema 1.
Som vist i disse skjemaer blir omdannelsen av forbindelser 2 eller 2^ til forbindelser (I) utført via én eller flere av hvert av de følgende trinn som kan utføres delvis eller fullstendig i en varierende rekkefølge avhengig av de eventuelle diastereoisomer : (1) beskyttelse av hydroksygrupper (P=TBDMS, TBDPS for eksempel), (2) esterforsåpning, (3) inversjon av en 3- eller 5-hydroksygruppe, (4) dannelse av en utgående gruppe (L = OTos, OBros, OMs for eksempel), (5) base-medførende ringslutning til detønskede bicyklo[3,l,0]heksan, (6) transformasjon av karboalkoksy- eller karbamoylgruppen (A) til den ønskede substituent A.
Trinn (2) og (4) er konvensjonelle reaksjoner som er velkjent for fagfolk på området.
Trinn (1) kan utføres i henhold til J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 eller Protective groups in organic synthesis, T.W. Green, John Wiley Sons, New York. Trinn (3) kan utføres i henhold til Synthesis 1981, 1 eller ved en to-trinns-prosess (eliminering, hydroborering). Trinn (5) kan utføres i henhold til Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302. Trinn (6) kan utføres i henhold til J. Gen. Chem. USSR 1964, 34,1021.
Skjema 2 beskriver spesifikt syntesen av alle diastereoisomerer med en 3aS-konfigurasjon (a-orientert cyklopropylring).
Skjema 3 beskriver spesifikt syntesen av alle diastereoisomerer med en 3aR-konfigurasjon (P-orientert cyklopropylring).
Som vist i generelt Skjema 4, kan de 3a-hydroksymetyl-substituerte bicyklo[3.1.0]heksan-forbindelser (I) med R = H og A = CH2OH også være anvendelige for syntesen av A-ring-forløpere for vitamin D-analoger modifisert på C-l. Denne mulighet er eksemlifisert ved La (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) via keton 4.2 som et nøkkelmellomprodukt. Grignard-reaksjon (for eksempel Ri=Me eller Et) fører diastereoselektivt til de tertiære alkoholer Li med ledsagende fjerning av beskyttelses-estergruppen. På den annen side gir metylenering av 4.2 4.3. Det beste resultat (68% utbytte) ble oppnådd med Lombardo-prosedyren ( Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293). Alternativt ga Wittig- eller Tebbe-reaksjon (/. Org. C/iem.,1985, 50,1212) respektive utbytter på 39% og 54%.
Dihydroksylering av 4.3 gir det forventete diol Lm. som hovedproduktet etter epimeren 4.4 (forhold 85:15, ikke vist). På den annen side gir hydroborering av 4.3 2R- og 2S-hydroksymetylforbindelser i et 75:25 forhold (73%). Disse epimere alkoholer ble separert, hvilket ga I.j og I.k etter TBDPS-eterdannelse (81%) og påfølgende esterhydrolyse (81%). Kvikksølvacetat-mediert vann- tilsetning til 4.3 fører til tertiær alkohol 1.1 etter Li i et 75:25 forhold.
Denne nye metode for fremstilling av 19-nor A-ring forløpere fra 3,5-dihydroksybenzosyrederivater er kortere enn metoden som er tidligere beskrevet. Den praktiske betydning av veien ovenfor ligger hovedsakelig i det faktum at hoveddelen av mellomproduktene er krystallinske og kan renses ved krystallisasjon som er lettere i en større skala enn den tradisjonelle rensning ved kromatografi på silikagel og garanterer en høy grad av enantiomer renhet.
Alle forbindelsene (I) således fremstilt er nye bortsett fra de med konfigurasjon 2S, 3aS, 4aS hvor A er formyl, hydroksymetyl, etynyl eller metoksykarbonyl, R og R2er begge hydrogen og Ri er en gruppe -OSi(R3)3.
Disse nye forbindelser representerer derfor et annet trekk ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne forbindelser (I) omfatter de hvor
- A er en gruppe -CH2OH, -CH2OCOR\ -COR" eller etynyl; - Ri er (Ci-C6)alkyl eller en gruppe -(CH2)n-OP ; - R' er fenyl; - R" er hydrogen ; - P er hydrogen eller en gruppe -Si(R3)3;
- n er 0 eller 1.
Forbindelsene (I) kan anvendes for syntese av vitamin D (19-nor, la, 25(OH)2-D3) ifølge for eksempel det følgende skjema som er beskrevet i Tetrahedron Letters, 1996 ; 37 (42) : 7637-7640 :
Oppfinnelsen angår videre mellomproduktene for fremstilling av forbindelsene (I). Spesielt angår oppfinnelsen den diastereoisomere forbindelse med formel (II):
hvor:
- A og R er som definert ovenfor
- R4og R5hver uavhengig representerer en gruppe P som definert ovenfor eller en mesyl-, tosyl-, brosyl- eller trifluormesylgruppe,
under det forbehold at når A er metoksykarbonyl og R er hydrogen, er konfigurasjonen av forbindelse (II) ikke IR, 3R, 5R. Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse ligger også forbindelsene med formel 2
eller T
hvor:
- A er en gruppe -CH2OH, -CH2-OCOR', -COR, -CSR" eller etynyl; - R er hydrogen eller (Ci-Ce)alkyl; - R' er (Ci-C6)alkyl eller fenyl; - R" er hydrogen, hydroksyl, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio eller di(Ci-C6)alkylamino;
- Z er alkyl,
så vel som forbindelsene med formel 1
hvor A er som definert ovenfor og R er (Ci-C6)alkyl.
I foreliggende beskrivelse og de medfølgende krav forstås betegnelsen "(Ci-C3)alkyl", "(Ci-C4)alkyl" eller "(C|-C6)alkyl" i betydningen en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede som har 1 til 3 (henholdsvis 4 eller 6) karbonatomer, så som for eksempel en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, pentyl-, isopentyl- eller heksylrest.
Betegnelsen "(C|-C6)alkoksy" eller "(Ci-C6)alkyltio" forstås i betydningen en gruppe OR eller henholdsvis SR hvor R er (Ci-Ce)alkyl som definert ovenfor.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER MED FORMEL 1
a) cis,cis-3,5-Dihydroksy-l-(metoksykarbonyl)cykloheksan : l.A (R = H,
A=COOCH3).
Metyl-3,5-dihydroksybenzoat ble hydrogenen i MeOH i likhet med betingelser som beskrevet av Peng Wang og Julian Adams i J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305 for hydrogenering av 3,5-dihydroksybenzosyre.
Metyl-3,5-dihydroksybenzoat (57,6 g, 0,629 mol, 97 %), 5% Rh/Al203(5,76 g) i MeOH (400 ml) inneholdende 0,1 % av AcOH ble satt til en autoklav (IL). Autoklaven ble gjennomblåst to ganger med hydrogen (fra 130 atm. til 40 atm.). Hydrogentrykket nådde 130 atm. og temperaturen ble hevet til 80-85 °C. Under prosessen for heving av temperaturen avtok hydrogentrykket. Når trykket falt til 90 atm., ble hydrogentrykket brakt til 130 atm. igjen. Hydrogeneringen ble utført i 12 timer ved 80-85 °C og 130 atm., deretter temperaturen ble hevet til 150 °C og det tilsvarende trykk nådde ca. 155 atm. Reaksjonen fortsatte i 36 timer. Katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet og residuet ble krystallisert fra EtOAc/isooktan, hvilket ga l.A (31,1 g, utbytte 50%).
Sm.p.: 135,9 °C ;
UV (EtOH): 211,4 nm (e = 90,9);
IR (KBr): 3284,1734, 1259,1015 cm-1 ;
^-NMR (DMSO-d6): 8 1,13 (3H,m); 2,06 (3H,m); 2,30 (lH,m); 3,47 (2H,m); 3,61 (3H,s) ; 4,70 (2H,d) ppm.
Tilsvarende som beskrevet ovenfor, men erstatning av metyl-3,5-dihydroksybenzoat med:
- Metyl-3,5-dihydroksy-4-metylbenzoat eller
- Metyl-3,5-dihydroksy-4-etylbenzoat,
ble de følgende forbindelser oppnådd :
- Metyl-all-cis-3,5-dmydroksy-4-metyl-cykloheksankarboksylat: 1.B (R=Me,
A=COOCH3)
Sm.p.: 123 °C ;
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 5 3,698 (2H,dt,J=4,0,12,0 Hz); 3,666 (3H,s); 2,40 (2H,tt,J=4,0,13,0 Hz); 2,23 (lH,m); (2H,dt,J=4,0,13,0 Hz); 1,54 (2H,q,J=13,0 Hz);
0,88 (3H,d,J=7,08 Hz) ppm.
- Metyl-all-cis-4-etyl-3,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylat: l.C (R = Et,
A=COOCH3)
Sm.p.: 94-96 °C;
^-NMR (500 MHz, MeOD): 8 3,72 (2H, dt, J=10,9,4,1 Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (1H, m), 1,86 (1H, bs), 1,79 (2H, dt, J=12,8,4,1 Hz), 1,59 (2H, d, J=9,0 Hz), 1,46 (2H,
m), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz) ppm.
FREMSTILLING AV MELLOMPRODUKTER MED FORMEL 2 OG 2' ( skiema 1)
I) Enzymatisk forestring av dioler med generell formel ( I)
Ia) Metyl-(lS,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksy-cykloheksankarboksylat: 2.A (R=H,
Z=Me, A=COOCH3).
Metyl-cis,cis-3,5-dihydroksy-cykloheksankarboksylat 1.A (R=H, A=COOCH3) (15,2 g, 87 mmol) og lipase fra svinebukspyttkjertel (PPL -16,8 U/mg, 9,12 g) ble plassert i en rundbunnet kolbe, fulgt av tilsetning av vinylacetat (450 ml) ved rom-temperatur. Kolben ble spylt med nitrogen. Suspensjonen ble rørt i mørke i 22 timer, deretter filtrert gjennom et sjikt av celite for å fjerne lipasen. Filtratet ble konsentrert ved inndampning. Residuet ble separert ved filtrering gjennom et sjikt av silikagel (70-200 Mesh, 45 g). Eluering med toluen (210 ml) fulgt med en blanding av toluen/etylacetat 75/25 (VOLUM/VOLUM, 210 ml) deretter 50/50 (VOLUM/VOLUM, 210 ml) og til slutt etylacetat (240 ml) ga etter inndamping 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (22,3 g, kvantitativt utbytte) som en gul olje.
IR (film): 3447,1734,1243 cm"<1>;
^-NMR (CDC13): 8 1,4 (3H,m), 2,1 (3H,s), 2,3 (5H,m), 3,7 (3H,s), 3,75 (lH,m), 4,7 (lH,m) ppm;
[ ah25:+22,4 (c=l,25, CHC13).
Ib) Metyl-(lR,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-metyl-cykloheksan karboksylat: 2 .B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) og
Metyl-(lR,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-etyl-cykloheksankarboksylat: 2'.C (R=Et, Z=Me, A=COOCH3)
Ved en lignende prosess som beskrevet under La, men erstatning av PPL med henholdsvis SAM II, PSL eller CCL fra: - Metyl-all-cis-3,5-dihydroksy-4-metyl-cykloheksankarboksylat: 1.B (R = Me,
A=COOCH3)
- Metyl-all-cis-dihydroksy-4-etyl-3,5-cykloheksankarboksylat: 1.C (R = Et, A=COOCH3), ble de følgende forbindelser oppnådd : - Metyl-(lR,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-metyl-cykloheksan-karboksylat: 2\B (R = Me, Z=Me, A = COOCH3): IR (film): 3434,1731,1439,1243,1027 cm-<1>; ^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 4.84 (1H, dt, J=4,3,4,3 Hz); 3,82 (lH,m); 3,69 (3H,s); 2,45 (lH,m); 2,32 (lH,d, J=6,4 Hz); 2,05 (3H,s); 1,92 (2H,dt, J=4,0, 4,0 Hz); 1,77 (3H,m); 0,96 (3H,d, J=7,0 Hz) ppm ; MS (m/z): 231 (M+, 1); 213 ; 199 ; 186 ; 170 ; 152 ; 127 ; 111 ; 83 ; 87 ; 67 ; 43 (base-topp) [a]D<25>: -22,7 (c=0,38, CHC13). - Metyl-(lR,3S,4S,5R)-5-acetoksy-4-etyl-3-hydroksy-cykloheksan-karboksylat: 2'.C (R = Et, Z=Me, A = COOCH3): IR (film): 3421, 2958,2360,1733,1437,1239,1027,739 cm"<1>
^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 4,98 (1H, t, J=4,l Hz), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60 (1H, bs), 2,16 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,72 (1H, bs), 1,59 (2H, m), 1,47 (1H, m), 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz) ppm ;
MS (m/z): 245 (M<+>+l), 233, 206,184,166,141,125,111, 95, 87, 57,43 (basetopp).
[a]D2S : -50,2 (c=l,08, CHC13).
II) Enzymatisk forsåpning av di- estere med formel 3
Ila) Metyl-(lS,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksy-cykloheksan-karboksylat: 2.A (R=H,
Z=Me, A=COOCH3).
Til en løsning av mesø-diacetat 3.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (92,1 mg, 0,36 mmol) i 3,0 ml CH3CN sattes 27,0 ml buffer pH = 7,0, fulgt av tilsetning av SAM II (13,8 mg, 46,8 U/mg). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur, og pH ble holdt ved 7,0 med tilmålt tilsetning av en 1,0 M NaOH-løsning. Reaksjonen ble overvåket ved TLC-analyser. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av NaCl for å mette reaksjonsløsningen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (3 x 10 ml), tørket med MgSCUog inndampet. Residuet ble renset ved HPLC under eluering med isooktan/EtOAc (6:4), hvilket ga monoacetat 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (30,1 mg, 38,9 %) som en fargeløs olje. Hb) Metyl-(lS,3R,4R,5S)-3-butanoyloksy-5-hydroksy-4-metyl-cykloheksan-karboksylat: 2B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3).
Til en løsning av 1.B (R=Me, A=COOCH3) (0,2 g, 1,10 mmol) i 2 ml CH2C12sattes smørsyreanhydrid (538 \i\, 3,29 mmol) ved romtemperatur, fulgt av en løsning av TMSoTf (trimetylsilyl-triflat) (25 IM). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter ble 2,5 ml MeOH tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer til og behandlet med 5% NaHC03. Reaksjonsløsningen ble vasket med saltvann (3 x 20 ml), tørket med MgS04og inndampet, hvilket ga en rest. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med isooktan: AcOEt (9:1), hvilket ga dibutyratet 3.B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (3,9 g, 98,8%) som en fargeløs olje. Til en løsning av denne wesø-diester (110 mg, 0,34 mmol) i 2,0 ml CH3CN sattes 22,0 ml buffer (pH = 7,0), fulgt av tilsetning av SAM II (37 mg, 46,8 U/mg). Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur, og pH ble holdt på 7,0 ved tilmålt tilsetning av en 1,0 M NaOH-løsning. Reaksjonen ble overvåket ved TLC-analyser. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av NaCl til reaksjonsløsningen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml), tørket med MgS04og inndampet, hvilket ga en rest. Resten ble renset ved HPLC under eluering med isooktan/EtOAc (7:3), hvilket ga monobutyratet 2.B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (78 mg, 90 %) som en fargeløs olje. IR (film): 3495,2964, 2878,1731,1438,1281,1183, 990 cm<1>,
<!>H-NMR (CDC13): 4,83 (1H, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7,9 Hz), 1,91 (2H, m), 1,82-1,62 (5H, m), 0,95 (6H, m).
[a]D<25>: +16,2 (c=2,09, CHC13)
MS : 259 (M<+>+l), 227,214,187,170,152,127,111,93, 71,43
lic) Metyl-(lS,3R,4R,5S)-3-acetoksy-5-hydroksy-4-metyl-cykloheksan-karboksylat
: 2.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3)
Fra mesø-diacetat 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) som beskrevet under Ha).
[a]D<25>: +20 (c=2,9, CHC13)
Ild) Metyl-(lR,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-metyl-cykloheksan-karboksylat
: 2'.B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3)
Fra/nesø-diacetat 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) som beskrevet under Ila), men med PPL som lipase.
[ct]D25: -19,5 (c=2,88, CHC13)
EKSEMPEL 1: (2S, 3aS, 4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.b,l (A=COOCH3, R=H, P=TBDMS). a) Metyl-(lR,3S,5R)-3-acetoksy-5-tosyIoksy-cykloheksankarboksylat: 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
p-Toluensulfonylklorid (13,3 g, 70 mmol) ble satt til en løsning av Metyl-(lS,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksy-cykloheksankarboksylat2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (10,1 g, 43,7 mmol) og dimetylamino-pyridin (0,1 g) i en blanding av trietylamin (50 ml) og metylenklorid (10 ml) ved 0 °C. Løsningen ble rørt i 1 time ved 0 °C deretter 22 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann (300 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over MgSC»4, filtrert og inndampet. Råproduktet ble krystallisert fra EtOH hvilket ga 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (13,2 g, 81,6 %). Sm.p.: 83,1 °C ; IR(KBr): 1734,1175 cm-<1>;
*H-NMR (CDC13): 8 1,5 (3H,m), 2,0 (3H,s), 2,28 (4H,m), 2,47 (3H,s), 3,68 (3H,s), 4,4 (lH,m), 4,68 (lH,m), 7,35 (lH,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5 Hz) ppm. b) Metyl-(lR,3S,5R)-3-hydroksy-5-tosyloksy-cykloheksankarboksylat: 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
Til en suspensjon av 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (23,35 g, 63 mmol) i MeOH, sattes kaliumkarbonat (4,36 g, 31 mmol). Suspensjonen ble rørt i 30 min. og hellet i vann (1,5 1). Fellingen ble filtrert og tørket, hvilket ga 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (18,5 g, 89 %). Sm.p.: 98,4 °C ;
UV (EtOH): 225 nm (e = 11935);
IR (KBr): 3447,1719,1176 cm'<1>;
*H-NMR (CDC13): 8 1,52 (4H,m), 2,25 (4H,m), 2,45 (3H,s), 3,6 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,42 (lH,m), 7,35 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5 Hz) ppm;
[ ah25 : -19 (c=l,00, EtOH).
c) Metyl-(lR,3R,5R)-3-benzoyloksy-5-tosyloksy-cykloheksankarboksylat: 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
Til en løsning av 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (18,35 g, 56 mmol), trifenylfosfin (18,4 g, 70 mmol) og benzosyre (8,53 g, 70 mmol) i toluen (180 ml) og THF (70 ml) ved 0 °C sattes dietylazodikarboksylat (11 ml, 70 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min, etter tilsetning av heptan (735 ml) ble den filtrert, og filtratet ble inndampet. Toluen ble satt til råproduktet, og løsningen ble filtrert gjennom et sjikt av silikagel (30-70 Mesh). Eluering med toluen og deretter med en blanding av toluen/metylenklorid ga etter inndamping en rest som ble krystallisert fra EtOH, hvilket ga 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 82 %).
Sm.p.: 76,2 °C ;
UV (EtOH): 227 nm (e = 20840);
IR (KBr): 1709,1177 cm-1 ;
^-NMR (CDC13): 8 1,7 (3H,m), 2,14 (2H,m), 2,35 (3H,s), 2,48 (lH,m), 2,83 (lH,m), 3,18 (3H,s), 4,75 (lH,m), 5,43 (lH,m), 7,2 (2H,d, J=ll,4Hz), 7,5 (2H,d, J=8,5Hz), 7,6 (lH,m), 7,75 (2H,d, J=ll,4 Hz), 7,94 (2H,d, J=8,5Hz) ppm ;
[cc]D25: -65,8 (c=0,98, EtOH).
d) Metyl-(lR,3R,5R)-3-hydroksy-5-tosyloksy-cykloheksankarboksylat: 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
Til en suspensjon av 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 46 mmol) i MeOH (260 ml), sattes kaliumkarbonat (3,16 g, 22,9 mmol). Blandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur og hellet i vann (11). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med diisopropyloksyd, tørket over MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3)
(17,45 g, kvant.) som en olje.
UV (EtOH): 224 nm (e = 12262);
IR (KBr): 3525,1731,1174 cm-1 ;
<!>H-NMR (CDC13): 8 1,67 (3H,m), 2,1 (3H,m), 2,45 (3H,s), 2,85 (lH,m), 3,7 (3H,s), 4,3 (lH,s), 4,82 (lH,m), 7,35 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5Hz) ppm ;
[a]D<25>: -36,7 (c=l,06, CHC13). e) Metyl-(l,R,3R,5R)-3-t-butyldimetylsilyloksy-5-tosyloksy-cykloheksan-karboksylat: 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3).
Til en løsning av 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (17,45 g, 46 mmol) og imidazol (3,9 g, 57 mmol) i tørr dimetylformamid (80 ml) sattes t-butyldimetylsilylklorid (8,6 g, 57 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer, deretter hellet i vann og ekstrahert med toluen. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og deretter inndampet. Råproduktet ble krystallisert fra heptan, hvilket ga 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (13,94 g, 69 %).
Sm.p.: 68,2 °C ;
UV (EtOH): 225 nm (e = 12390);
IR (KBr): 2853,1726,1436,1359,1173, 831 cm"<1>;
<1>H-NMR (CDCI3): 8 0,02 (3H,s), 0,05 (3H,s), 0,82 (9H,s), 1,55 (4H,m), 1,85 (2H,m), 2,45 (3H,s), 2,8 (lH,m), 3,67 (3H,s), 4,2 (lH,bs), 4,7 (lH,m), 7,33 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5Hz) ppm;
[ ah25 : -41,6 (c=l,00, EtOH).
f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan: I.b,l
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH3).
Til en omrørt løsning av 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (378,5 g, 856 mmol) i t-butanol ved 64 °C sattes langsomt i løpet av 1 time en IM løsning av kalium-t-butylat i t-butanol (1,021). 5 Minutter etter slutten av tilsetningen ble suspensjonen avkjølt til 30 °C, og en mettet løsning av ammoniumklorid (3 1) ble tilsatt. Etter 10 min. ble den vandige fasen ekstrahert med diisopropyloksyd. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Residuet ble flash-kromatografert på silikagel med en blanding av heptan/etylacetat som elueringsløsningsmiddel, hvilket ga I.b.1 (R=H, P=TBDMS,
A=COOCH3) (211,3 g, 91,3 %) som en gul olje.
Eb76o : 135 °C ;
UV (EtOH): 201 nm (e = 742);
IR (film) 1726 cm"<1>,1458 cm<1>,1437 cm-<1>, 1254 cm-<1>, 837 cm-<1>;
<1>H-NMR (CDC13): 8 0,01 (6H,s), 0,83 (9H,s), 1,28 (2H,m), 1,8 (2H,m), 2,11 (3H,m), 3,65 (3H,s), 3,9 (lH,m) ppm;
[ab2<5>: -43 (c=l,04, EtOH).
EXEMPLE 2: (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH).
Til en løsning av (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (207,5 g, 768 mmol) i toluen (2,11) ved -70 °C sattes en 1,5 M løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (1,25 1) over 1,5 timer. Etter fullføring av tilsetningen ble en mettet løsning av kalium-natriumtartrat langsomt tilsatt, og temperaturen ble hevet til 0 °C. Etter røring i 2 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med toluen, det organiske sjiktet ble tørket over MgS04og inndampet, hvilket ga 142,9 g (88 %) av tittelforbindelsen I.b.2 som en gul olje.
IR (KBr): 3355,1471,1255, 835,774 cm"<1>;
^-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,32 (lH,m), 0,5 (lH,m), 0,83 (9H,s), 1,16 (lH,m), 1,87 (5H,m), 3,54 (2H,m), 4,0 (lH,m) ppm.
EXEMPLE 3 : (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-formyI-bicyklo[3,l,0] heksan :
I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO).
Til I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (69,6 g, 287 mmol) i metylenklorid (700 ml) ved romtemperatur sattes pyridiniumklorkromat (68 g, 315 mmol). Blandingen ble rørt kraftig i 1 time. Temperaturen steg opp til 35 °C og ble deretter senket til 25 °C. Suspensjonen ble filtrert gjennom et sjikt av celite og vasket med metylenklorid og diisopropyloksyd. Det organiske sjiktet ble vasket i rekkefølge med vann, en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann til pH 6-7. De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC<4, filtrert og inndampet. Residuet (66,8 g) ble renset ved flash-kromatografi på florisil med heptan/etylacetat 95/5 (VOLUM/VOLUM) som elueringsmiddel, hvilket ga I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) som en gul olje (50,33 g, 73%).
UV (EtOH): 204 nm (e = 6292);
IR (KBr): 1726,1253, 1119, 838 cm"<1>;
<*>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,87 (9H,s), 1,3 (2H,m), 1,85 (2H,m), 2,1 (3H,m), 4 (lH,m), 8,9 (lH,s) ppm ;
[a]D<25>:-49,4 (c=l,06, EtOH).
EKSEMPEL 4: (2R,3aR,4aR)2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.h.1 (R=H, A=COOCH3, P=TBDMS). a) Metyl-(lR,3S,5S)-3-acetoksy-5-benzoyloksy-cykloheksankarboksylat: 3.9.a (R=H,
A=COOCH3).
Som beskrevet i 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), Metyl-(lS,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksy-cykloheksankarboksylat 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3)
(25 g, 111,3 mmol) ble omdannet til metyl-(lR,3S,5S) 3-acetoksy-5-benzoyloksy-cykloheksankarboksylat 3.9.a (R=H, A=COOCH3) (32,4 g, 91 %).
^-NMR (CDC13): 8 1,68 (3H,m), 2,05 (3H,s), 2,34 (3H,m), 2,92 (lH,m), 3,70 (3H,s), 5,18 (lH,m), 5,55 (lH,m), 7,50 (3H,m), 8,05 (2H,m) ppm ;
[ab<25>:442,3 (c=0,82, CHC13). b) Metyl-(lR,3S,5S)-5-benzoyloksy-3-hydroksy-cykloheksankarboksylat: 3.10.a (R=H,
A=COOCH3).
Metyl-(lR,3S,5S)-3-acetoksy-5-benzoyloksy-cykloheksankarboksylat 3.9.a(R=H, A=COOCH3) (32,4 g, 151,9 mmol) ble forsåpet som beskrevet i 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 5/5), hvilket ga 3.10.a (R = H, A = COOCH3) (22,38 g, 79,5 %).
!H-NMR (CDCI3): 8 1,63 (4H,m), 1,92 (lH,s), 2,3 (2H,m), 2,86 (lH,m), 3,7 (3H,s), 4,1 (lH,m), 5,53 (lH,m), 7,5 (3H,m), 8,0 (2H,m) ppm ;
[a]D25: -13,5 (c=l,43, CHC13). c) Metyl-(lS,3S,5S)-5-benzoyloksy-3-tosyloksy-cykloheksankarboksylat: 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
Alkoholen 3.10.a (R=H, A=COOCH3) (25,2 g, 90,88 mmol) ble tosylated som beskrevet i 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Etter rensning ved flashkromatografi (heptan/etylacetat 7/3) og krystallisering fra heptan/EtOH, ble tittelforbindelsen 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (39,75 g) oppnådd i kvantitativt utbytte.
Sm.p.: 128,4 °C ;
IR (KBr): 2950,1715,1175,939 cm"1 ;
^-NMR (CDCI3): 8 1,7 (3H,m), 2,18 (2H,m), 2,38 (3H,s), 2,5 (lH,m), 2,85 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,76 (lH,m), 5,43 (lH,m), 7,19 (2H,d), 7,5 (2H,d), 7,58 (lH,m), 7,77 (2H,d), 7,96 (2H,d) ppm;
[cc]D<25>: +69 (c=l,014, CHCI3).
d) Metyl-(lS,3S,5S)-5-hydroksy-3-tosyloksy-cykloheksankarboksylat: 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
Fra 3,ll.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (38,25 g, 88,4 mmol). som beskrevet i 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), Metyl-(lS,3S,5S)-5-hydroksy-3-tosyloksy-cykloheksankarboksylat 3.12. a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,25 g) ble oppnådd i kvantitativt utbytte som en gul olje.
tø-NMR (CDCI3): 8 1,6 (4H,m), 2,08 (3H,m), 2,47 (3H,s), 2,83 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,3 (lH,m), 4,82 (lH,m), 7,36 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm. e) Metyl-(lS,3S,5S)-5-t-butyldimetylsilyloksy-3-tosyloksy-cykloheksan-karboksylat: 3.13. a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3).
Fra 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,2 g, 89,07 mmol) som beskrevet i 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Rensning ved flashkromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 8/2) ga 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (34,8 g, 88 %) som en gul olje.
IR (film): 2953, 2855,1725,1278,1177, 949 cm"1 ;
^-NMR (CDC13): 8 0 (6H,d), 0,85 (9H,s), 1,55 (3H,m), 1,88 (2H,m), 2,38 (lH,s), 2,48 (3H,s), 2,82 (lH,m), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,7 (lH,m), 7,8 (2H, d), 8,09 (2H,d) ppm ; [ab25 : +29,5 (c=l,06, EtOH).
f) (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l»0]heksan : I.h.l
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH3).
Fra 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (33,2 g, 75 mmol) som beskrevet for I.b.1 (fra 2.8.1). Rensning ved flashkromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 95/5) ga (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,1,0]heksan I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,5 g, 78 %) som en gul olje.
IR (film): 2952, 2856, 1724, 1113, 837 cm"1 ;
tø-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,11 (lH,d), 1,27 (2H,m), 1,6 (3H,s), 1,8 (lH,m), 2,11 (3H,m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m) ppm ;
[a]D<2S>:+38,3 (c=l,122, EtOH).
EKSEMPEL 5: (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH).
(2R,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,15 g, 56 mmol) ble omdannet til I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,85 g, 87%) ved anvendelse av betingelsene beskrevet for I.b.2 (R=H,
P=TBDMS, A=CH2OH).
IR (film): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm"1 ;
^-NMR (CDC13): 8 0,1 (6H,s), 0,35 (lH,t), 0,5 (lH,t), 0,86 (9H,s), 1,17 (lH,s), 1,85 (5H,m), 3,52 (2H,m), 4,0 (1H, m) ppm ;
[0C]D<25>: +17,4 (c=l,15, EtOH).
EKSEMPEL 6; (2R.3aR.4aR)-2-t-butvldimetvlsilvloksv-3a-formvl-bicvklor3.1.01heksan
: I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO).
Fra I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,3 g, 46,6 mmol), ved å følge metoden ifølge I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) ble det oppnådd (6,2 g, 55 %) som en gul olje.
UV (EtOH): 204,5 mm (e = 6600);
IR (film): 2930, 2880, 2856, 1705,1119,1097, 836 cm"1 ;
<*>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,83 (9H,s), 0,95 (lH,t), 1,22 (2H,m), 1,85 (2H,m), 2,1 (3H,m), 4,0 (lH,kvintruplet), 8,87 (1H, s) ppm ;
[db<25>: +53,6 (c=l,008, EtOH).
EKSEMPEL 7: (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.a.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). a) Metyl-(lR,3S,5R)-3-t-butyIdimetylsilyloksy-5-tosyIoksy-cykloheksan-karboksylat: 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Hydroksyfunksjonen i metyl-(lR,3S,5R)-3-hydroksy-5-tosyloksy-cykloheksan-karboksylat 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,3 g, 89,2 mmol) ble beskyttet som beskrevet i 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3), hvilket ga 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3), (36,75 g, 93%).
Sm.p.: 70,9 °C ;
IR (KBr): 2957, 2855, 1734,1174, 923 cm"1 ;
<!>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1,41 (3H,m), 2,16 (4H,m), 2,46 (3H,s), 3,54 (lH,m), 3,69 (3H,s), 4,41 (lH,m), 7,34 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm ;
[a]D25:-8,2 (c=l,2, EtOH).
b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan: I.a.l
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH3).
Fra 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (34,81 g, 78,6 mmol) som beskrevet for I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Rensning ved flashkromatografi på silikagel (heptan/etylacetat 5/5) ga I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (16,6 g, 78 %) som en gul olje.
IR (film): 2953, 2855,1726,1148, 836 cm"1 ;
<1>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,86 (9H,s), 1,5 (5H,m), 2,1 (lH.m), 2,48 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,33 (lH,t) ppm;
[a]D25: -60,1 (c=0,998, EtOH).
EKSEMPEL 8; (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH).
Fra I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (15,6 g, 57,7 mmol) som beskrevet for I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) ble oppnådd som en gul olje (11,7 g, 83,7%).
IR (film): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm"1 ;
^-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,5 (lH,m), 0,88 (9H,s), 1,19 (3H,m), 1,72 (2H,m), 2,1 (2H,m), 3,6 (2H,s), 4,34 (lH,t) ppm ;
[a]D<25>: -23,5 (c=l,062, EtOH).
EKSEMPEL 9; (2R.3aS.4aS)-2-t-butvldimetvlsilvloksv-3a-formvl-bicvklor3.1,01heksan
: I.a.3 (R=H, P=TBDMS, CHO).
Fra I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,1 g, 45,5 mmol), som beskrevet for I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), I.a.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) (8,8 g, 80%) ble oppnådd som en gul olje.
UV (EtOH): 204,7 nm (e = 6991);
IR (film): 2928,2855,1702,1255,1072, 837 cm-1 ;
^-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,45 (lH,m), 1,78 (3H,m), 2,02 (2H,m), 2,5 (lH,m), 4,35 (lH,m), 8,81 (lH,s) ppm ;
[cc]d<25>:-71,8 (c=l,406, EtOH).
EKSEMPEL 10; (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). a) Metyl-(lR,3S,5R)-3-acetoksy-5-t-butyldimetylsilyloksy-cykloheksan-karboksylat: 3.7. a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Hydroksyfunksjonen i metyl-(lS,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksy-cykloheksan-karboksylat 2.A (R=H, A=COOCH3) (45,5 g, 0,210 mmol) ble silylert som beskrevet i 2,8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Rensning ved flashkromatografi på silikagel med en blanding av heptan/etylacetat som elueringsløsningsmiddel (9/1) ga 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) som en gul olje (69,97 g, 92 %).
IR (film): 2953,2856,1736,1240 cm 1 ;
tø-NMR (CDC13) : 8 0 (6H,s), 0,8 (9H,s), 1,33 (4H,m), 2 (3H,s), 2,1 (2H,m), 2,32 (lH,m), 3,55 (lH,m), 3,62 (3H,s), 4,66 (lH,m) ppm. b) Metyl-(lR,3S,5R)-5-t-butyldimetylsilyloksy-3-hydroksy-cykloheksan-karboksylat: 3.8. a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3).
Fra 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (63,67 g, 0,1926 mmol) som beskrevet i 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Rensning ved flashkromatografi på silikagel med heptan/etylacetat (7/3) som elueringsmiddel ga 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (46,24 g, 83 %) som en gul olje.
IR (film): 3404, 2952, 2856,1736, 837 cm<1>;
<J>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,81 (9H,s), 1,3 (3H,m), 1,67 (lH,m), 2,13 (4H,m), 3,56 (2H,m), 3,63 (3H,s) ppm ;
[ct]D<25>: +6,8 (c=l,036, CHC13). c) Metyl-(lS,3S,5R)-5-t-butyldimetylsilyloksy-3-tosyloksy-cykloheksan-karboksylat: 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3).
Fra 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (45,99 g, 0,159 mmol) som beskrevet i 2,4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Rensning ved flashkromatografi på silikagel med heptan/etylacetat 8/2 som elueringsmiddel fulgt av krystallisering fra EtOH ga 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53,7 g, 76%).
Sm.p.: 71 °C;
ER (KBr): 2957,2855,1734,1174, 923 cm-<1>;
tø-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1,41 (3H,m), 2,16 (4H,m), 2,46 (3H,s), 3,54 (lH,m), 3,69 (3H,s), 4,41 (lH,m), 7,34 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm ;
[a]D2<5>:+6,8 (c=l,032, EtOH).
d) (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.l
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH3).
Fra 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53,7 g, 0,121 mmol) som beskrevet for I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). I.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) ble oppnådd (24,48 g, 74,6%) som en blekgul olje.
IR (film): 2953,2856,1726,1148, 836 cm-<1>;
<X>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,86 (9H,s), 1,5 (5H,m), 2,1 (lH,m), 2,48 (lH,m), 3,68 (3H,s), 4,33 (lH,t) ppm;
[ab<25>: +62,9 (c 1,066, EtOH).
EKSEMPEL 11: (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldimetylsilyloksy-3a-hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH).
Fra I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (10 g, 0,037 mmol) som beskrevet for I.b,2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) ble oppnådd i kvantitativt utbytte (10 g) som en olje.
IR (film): 3331, 2927, 2855,1254, 1094,1006, 835 cm-<1>;
<*>H-NMR (CDC13): 8 0 (6H,s), 0,5 (lH,m), 0,88 (9H,s), 1,19 (3H,m), 1,72 (2H,m), 2,1 (2H,m), 3,6 (2H,s), 4,34 (lH,t) ppm ;
[a]D<25>: +23,2 (c=0,99, EtOH).
EKSEMPEL 12: (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldirnetylsilyloksy-3a-formyl-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO).
Som for I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), ble I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (10 g, 0,037 mmol) transformert til I.f.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) oppnådd som en blekgul olje (5,3 g, 59,7%).
IR (film): 2928, 2855,1702,1255,1072, 837 cm"1 ;
<*>H-NMR (CDCI3): 6 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,45 (lH,m), 1,78 (3H,m), 2,02 (2H,m), 2,5 (lH,m), 4,35 (lH,m), 8,81 (lH,s) ppm ;
UV (EtOH): 205 nm ;
[a]D<25>: +70,4 (c=l,l, EtOH).
EKSEMPEL 13: (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metyl-(1R, 3S, 5R)-3-acetoksy-5-(4-brombenzensulfonyloksy)-cykloheksankarboksylat: 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3).
Fra 2.A (R=H) (1,4 g, 6,47 mmol) og 4-brombenzensulfonylklorid (4,22 g, 16,19 mmol) som beskrevet i 2.4.a (R=H, L=OTos). 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,6 g, 96%) ble oppnådd som hvite krystaller.
Sm.p.: 110-111 °C;
IR (film): 2956, 1734,1363,1246, 1188, 822, 742 cm"<1>;
<*>H-NMR (500 MHz, CDC13): 5 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,68 (1H, dddd, J=ll,6, 11,6,4,37,4,37Hz), 4,46 (1H, dddd, 11,6,11,6, 4,6,4,6Hz), 3,69 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,28 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,39 (1H, dd, J=24,0,12,4Hz) ppm ; MS (m/z): 419 (M<+>, 1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107 (15), 79 (68); [a]D<25>: -10,65 (c=l,50, CHC13). b) Metyl-(1R, 3S, 5R)-5-(4-brombenzensulfonyloksy)-3-hydroksy-cykloheksankarboksylat: 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3).
Fra 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,55 g, 6,08 mmol) som beskrevet i 2.5.a (R=H, L=OTos). 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) ble oppnådd (2,25 g, 98%) som hvite krystaller.
Sm.p.: 95-98 °C ;
IR (film): 3397,2954,1734,1396,1186, 815, 740 cm"<1>;
<*>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,46 (1H, dddd, J=ll,5, 11,5, 4,5,4,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,64 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,60 (1H, dd, J=24,2,12,5Hz), 1,48 (1H, dd, J=23,0,11,5Hz), 1,35 (1H, dd, J=23,8,12,5Hz) ppm ;
MS (m/z): 377 (M<+>,l), 328 (3), 235 (10), 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53); [a]D25 : -17,13 (c=l,48, CHC13). c) Metyl-(lR,3R,5R)-3-benzoyloksy-5-(4-brombenzensulfonyloksy)-cykloheksankarboksylat: 2.6.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3).
Fra 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (1,15 g, 3,05 mmol) som beskrevet i 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Utbyttet er 1,13 g (73%).
Sm.p.: 131-133 °C ;
IR (film): 3420, 2948, 1717,1362, 1186, 817,707 cm1 ;
^-NMR (500 MHz, CDC13): 5 7,95 (2H, d, J=7,4Hz), 7,72 (2H, d, J= 8,5Hz), 7,60 (1H, t, J=7,4Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (2H, t, 7,7Hz), 5,46 (1H, m), 4,81 (1H, dddd, J=ll,3, 11,3, 4,4, 4,4Hz), 2,85 (1H, dddd, J=12,5, 12,5, 3,7, 3,7Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 497 (M\l), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25);
[a]D25: -59,32 (c=l,79, CHC13). d) Metyl-(lR,3R,5R)-5-(4-brombenzensulfonyIoksy)-3-hydroksy-cykloheksankarboksylat: 2.7.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3).
Fra 2.6.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (240 mg, 0,483 mmol) som beskrevet i 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Utbyttet er 167 mg (88 %).
Sm.p.: 107-108 °C.
IR (film): 3527, 2954,1732,1577, 1365, 1187, 940, 818 cm-1 ;
^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,78 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J= 8,6Hz), 4,87 (1H, dddd, J=10,9,10,9,4,5,4,5 Hz), 4,31 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,86 (1H, dddd, J=12,l, 12,1, 3,7, 3,7Hz), 2,24 (1H, d, J=12,7Hz), 2,04 (1H, d, J=ll,7Hz),l,94 (1H, d, J=14,0Hz), 1,65 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 394 (M<+>+l, 1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10);
[a]D25: -38,75 (c=0,80, CHC13). e) Metyl-(lR,3R,5R)-5-(4-brombenzensulfonyloksy)-3-t-butyldifenylsilyloksy-cykloheksan karboksylat: 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 2.7.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (299 mg, 0,760 mmol) som beskrevet i 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (198 mg, 93 %) ble oppnådd som en viskøs olje.
IR (film): 2955,1738,1577,1472,1370,1180,947, 821, 703 cm-<1>;
<*>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,34-7,60 (12H, m), 4,87 (1H, m), 4,17 (1H, bs), 3,78 (3H, m), 2,98 (1H, dddd, J=9,l, 9,1, 3,5, 3,5 Hz), 2,39 (1H, d, J=ll,9Hz), 1,89 (1H, d, J=13,9Hz), 1,79 (1H, d, J=12,3Hz), 1,63 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,91 (3H, s) ppm ;
MS (m/z): 599 (M<+>, 1), 419 (28), 337 (34), 293 (8), 199 (46), 139, (100), 107 (50), 79 (72);
[a]D<2S>: +1,49 (c=l,75, CHC13).
f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l»0]heksan : I.b.4
(R=H, P=TBDPS, A=COOCH3).
Som beskrevet for I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3), ble forbindelsen 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (206 mg, 0,344 mmol) omdannet til I.b.4 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (79 mg, 76%) oppnådd som en fargeløs olje.
IR (film): 2952,1725,1428,1113,703 cm"1 ;
^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,64 (4H, dd, J=6,20, 6,20Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 3,89 (1H, dddd, J=7,7, 7,7, 7,7, 7,7Hz), 3,65 (3H, s), 2,28 (1H, dd, J=12,9, 8,2Hz), 2,12 (1H, dd, J=12,9, 7,1Hz), 1,91 (2H, m), 1,77 (1H, ddd, J=8,6, 5,0, 5,0Hz), 1,19 (1H, dd, J=8,6,4,8Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd, J=5,l, 5,1Hz) ppm ;
MS (m/z): 394 (M<+>, 1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (18), 77 (21); [a]D25: -73,14 (c=l,75, CHC13).
EKSEMPEL 14; (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH).
Fra I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (188 mg, 1,253 mmol) som beskrevet for I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). Rensning ved flashkromatografi på silikagel (isooktan/etylacetat 83:17) ga I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (240 mg, 96%) som en viskøs olje.
IR (film): 3322, 2932, 1428,1113, 702 cm"1 ;
*H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,75 (4H, m), 7,58 (6H, m), 3,97 (1H, dddd, J=7,l, 7,1, 7,1, 7,1Hz), 3,56 (2H, bs), 1,84-2,05 (3H, m), 1,12 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, J=7,8, 5,4Hz), 0,13 (1H, dd, J=4,6,4,6Hz) ppm ;
MS (m/z) :365 (M<+->l, 1), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24); [CC]D25 : -25,74 (c=2,16, CHC13).
EKSEMPEL 15 ; (2S.3aS.4aS)-2-t-butvldifenvlsilvloksv-3a-formvl-bicvklor3.1.01heksan
: I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO).
Fra I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (230 mg, 0,627 mmol) som beskrevet for I.b,3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Utbyttet av I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) er 210 mg (92%).
IR (film): 3439, 3061, 2954, 2858,1704,1589,1471,1111,1036, 823, 703 cm"1 ; ^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 8,85 (1H, s), 7,68-7,60 (4H, m), 3,99 (1H, q, J=7,4Hz), 2,30 (1H, dd, J=13,l, 8,0Hz), 2,03-1,98 (2H, m), 1,93-1,87 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J=8,4, 6,0Hz), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, dd, J=5,3, 5,3Hz) ppm ;
[a]D<2S>: -90,00 (c 1,00, CHC13).
EKSEMPEL 16 : (2S,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-etynyl-bicyklo[3,l,0]heksan :
I.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH).
Til en løsning av (MeO)2P(0)CHN2(188 mg, 1,253 mmol) i THF (3 ml) avkjølt til -78 °C sattes dråpevis t-BuOK (1,26 ml, 1,26 mmol, 1,0 M løsning i THF). Blandingen ble rørt ved - 78 °C i 20 min. inntil den gule fargen vedvarte. I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) (380 mg, 1,043 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt langsomt og røring fortsatte natten over, og temperaturen steg av seg selv fra -78 °C til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann (10 ml) og Et20 (20 ml), og den organiske fasen ble skilt fra, det vandige sjiktet ble ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml) og tørket over MgSC<4. Residuet ble separert ved HPLC (heksan/EtOAc 96:4), hvilket ga forbindelse I.b,7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH) (338 mg, 90%) som en fargeløs olje.
IR (film): 3291, 3072, 2932, 2143,1590,1473,1428,1114,1091, 824, 741 cm"<1>;
'H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,61-7,63 (4H, m), 7,34-7,43 (6H, m), 3,81 (1H, q, J=7,6Hz), 2,16 (1H, dd, J=12,5, 7,13Hz), 2,02 (1H, ddd, J=12,5, 8,1, 0,9Hz), 1,95 (1H, m), 1,93 (1H, s), 1,56 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,70 (1H, dd, J=8,3, 5,1Hz), 0,31 1H, t, J=5,0Hz) ppm ;
[Ct]D<25>: -86,30 (c=l,60, CHCI3).
EKSEMPEL 17: (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metyl-(lR,3R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloksy-5-hydroksy-cykloheksan-karboksylat: 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 2.A (R=H, A=COOCH3) og TBDPSC1, via 3.7.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), som beskrevet i 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) i Eksempel 4. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en viskøs olje; utbyttet for de to trinn er 92%.
IR (film): 3404, 2952,1738, 1428, 1112, 1049, 807, 710 cm"<1>;
<*>H-NMR (500 MHz, CDCI3): 8 7,66 (4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H; s), 3,60 (1H, dddd, J=10,9, 10,9, 4,3, 4,3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd, J=12,6, 12,6 Hz), 1,41 (1H, d, J=5,2 Hz), 1,34 (3H, m) ppm ;
MS (m/z): 412 (M<+>, 1), 355 (5), 323 (67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79 (85); [a]D25: -16,44 (c=l,60, CHC13). b) Metyl-(lS,3R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloksy-5-tosyloksy-cykloheksan-karboksylat: 3.6.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet i 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). 3.6 b blir oppnådd som en viskøs olje, 94% utbytte.
IR (film): 2955,1738,1363,1178,1111, 824,704 cm"1 ;
<1>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,58 (4H, m), 7,28 (2H, d, J=8,lHz), 4,18 (1H, dddd, J=ll,6,11,6,4,6,4,6Hz) 3,62 (3H; s), 3,48 (1H, dddd, J=ll,l, 11,1; 4,1,4,1 Hz), 2,47 (3H, s), 2,15-1,99 (4H, m), 1,52 (1H, ddd, J=5,6, 5,57,5,6Hz), 1,42 (1H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0Hz), 0,98 (9H, s) ppm ;
MS (m/z): 567 (M<+>, 1), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91
(100), 79 (77);
[a]D25 : +2,39 (c=l,17, CHC13).
c) (2S,3aR^4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.4
(R=H, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 3.6.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Utbyttet er 81%.
IR (film): 3287, 2934,1732,1457,1281, 1017 cm"1 ;
<1>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 3,73 (2H, m), 3,72 (3H; s), 2,53 (1H, dddd, J=12,2,12,2, 3,4, 3,4 Hz), 2,26 (1H, d, J=ll,3Hz), 2,17 (2H, d, J=ll,7 Hz), 1,30 (2H, ddd, J=12,0,12,0,12,0 Hz), 1,23 (1H, ddd, J=ll,4, 11,4, 11,4 Hz) ppm ;
MS (m/z): 394 (M<+>, 1), 337 (31), 259 (5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79 (52);
[a]D<25>: +31,97 (c=l,71, CHC13).
EKSEMPEL 18: (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH).
Fra I.f,4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). (2S,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) ble oppnådd i 98 % utbytte.
IR (film): 3332, 2931,1428,1111,1008, 822,702 cm"<1>;
tø-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,62 (4H, dd, J=7,9,1,5Hz), 7,39 (6H, m), 4,37 (1H, t, J=6,27Hz), 3,57 (2H; s), 1,90-2,02 (3H, m), 1,80 (1H, d, J=13,8Hz), 1,21 (1H, t, J=4,lHz), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm ;
MS (m/z): 365 (MM, 1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139 (28), 93 (79), 79 (16); [cc]d<25>: +5,56 (c=l,5, CHC13).
EKSEMPEL 19; (2S.3aR.4aR)-2-t-butvldifenvlsilvloksv-3a-formvl-bicvklor3.1.01heksan
: I.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO).
Fra I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) som beskrevet for I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Utbyttet er 96%.
IR (film): 2956,1704,1590,1472,1428,1112,1072, 822, 702 cm-<1>;
<*>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt, J=7,0,1,0Hz), 7,37 (4H, dt, J=7,0,1,0Hz), 4,40 (1H, t, J=6,0Hz), 2,39 (1H, dd, J=14,6,0Hz), 1,89 (1H, d, J=13,0Hz), 1,86 (1H, d, J=14,0Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H, s) ppm ; [a]D2S : +34,4 (c=l,6, CHC13).
EKSEMPEL 20: (2S.3aR.4aR)-2-t-butvldifenvlsilvloksv-3a-etvnvl-bicvklor3.1.01heksan
: I.f.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH).
Fra Lf.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) som beskrevet for I.b.7 (R=H, P=TBDMS, A=C=CH). Utbyttet er 88%.
IR (film): 3310 (s), 3071,2931, 2857,2113,1590,1472,1428,1378,1362,1299,1262, 1234,1198,1113,1026, 933,913, 865, 822,701 cm"1 ;
^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,60 (4H, m), 7,42 (2H, td, J=2, 8Hz), 7,37 (4H, td, J=l, 8Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dt, J=6, 14Hz), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d, J=14Hz), 1,65 (1H, dt, J=5,10Hz), 1,49 (1H, t, J=5Hz), 1,03 (9H, s), 1,03 (1H, m);
Md25 : +21,4 (c=l,2, CHC13).
EKSEMPEL 21: (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metyl-(lR,3S,5R)-3-t-butyldifenylsilyloksy-5-tosyloksy-cykloheksan-karboksylat: 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) som beskrevet i 2,8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Utbyttet er 91%.
IR (film): 2932, 2857,1736,1428,1364,1177,1107,929, 822,703, 665 cm-1 ;
1H-NMR (500 MHz, CDC13) : 8 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,57 (4H, dm, J=7Hz), 7,44 (2H, q, J=7Hz), 7,36 (4H, t, J=8Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4Hz), 4,16 (1H, tt, J=4,12Hz), 3,63 (3H, s), 3,46 (1H, tt, J=4, 11Hz), 2,43 (3H, s), 2,13 (1H, dm, J=12Hz), 1,00 (9H, s) ppm ;
[(X]d<25>: -3,07 (c=l,04, CHC13).
b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan: I.a.4
(R=H, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Utbyttet er 75%.
IR (film): 2932, 2857, 1723,1589, 1472, 1428,1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm"<1>;
^-NMR (500 MHz, CDC13): 5 7,61 (4H, dd, J=l, 7Hz), 7,42 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,36 (1H, t, 6,1Hz), 3,63 (3H, s), 2,37 (1H, ddd, J=l, 6,4,14Hz), 1,99 (1H, d, J=14 timerz), 1,96 (1H, dd, J=6, 14Hz), 1,87 (1H, dt, J=5, 9Hz), 1,82 (1H, d, J=14Hz), 1,63 (1H, dd, J=4, 5Hz), 1,50 (1H, dm, J=9Hz), 1,03 (9H, s) ppm ;
[cc]D25: -30,8 (c=0,46, CHC13).
EKSEMPEL 22: (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-(hydroksymetyI)-bicyklo[3,l,0]heksan : I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH).
Fra I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) i kvantitativt utbytte.
IR (film): 3346,2930,1589,1472,1428,1111,1092,1076,1031, 822,701 cm-1 ; ^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,26 (4H, dd, J=l, 7Hz), 7,41 (2H, t, J=7Hz), 7,36 (4H, t, J=7Hz), 4,38 (1H, t, J=6,3Hz), 3,57 (2H, s), 2,00 (1H, dd, J=6,13Hz), 1,95 (1H, dd, J=7, 14Hz), 1,92 (1H, d, J=14Hz), 1,80 (1H, dd, J=14Hz), 1,22 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm ;
[a]D25 : -5,6 (c=l,7, CHCI3).
EKSEMPEL 23: (2R,3aS,4aS)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-formyI-bicyklo[3,l,0]heksan
: I.a.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO).
Fra I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) som beskrevet for I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Utbyttet er 93%.
IR (film): 2931,1701,1589,1472,1196,1008, 822, 702 cm'1 ;
<t>ø-NMR (500 MHz, CDC13): 8 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,41 (1H, t, J=6Hz), 2,39 (1H, dd, J=6,14Hz), 1,04 (9H, s) ppm ;
[a]D<25>: -35,3 (c=l,6, CHCI3).
EKSEMPEL 24: (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsiIyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l,0]heksan : I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metyl-(lS,3S,5S)-3-t-butyldifenyl-5-tosyloksy-cykloheksankarboksylat: 3.13.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 3.12 (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (4,8 g, 14,63 mmol) som beskrevet i 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDS, A=COOCH3). Utbyttet er 90%.
IR (film): 2954, 1731, 1272,1176, 1107,945, 813, 713, 664 cm"1 ;
<*>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,53-7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,95 (1H, dt, J=3,3,12,7Hz), 2,45 (3H, s), 2,37 (1H, d, J=12,4Hz), 1,84 (1H, d, J=12,7Hz), 1,60 (1H, m), 1,29 (3H,m)ppm;
MS (m/z): 566 (M<+>), 477,431, 399,353, 283,225,198,139, 91 (basetopp);
[cc]D<25>: +7,82 (c=l,31, CHC13). b) (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-karbometoksy-bicyklo[3,l>0]heksan: I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 3.13.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (7,3 g, 12,89 mmol) som beskrevet for I.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Utbyttet er 79%.
IR (film): 2952, 2858,1723,1428, 1370,1219, 1112, 823, 741, 702 cm"1 ;
^-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,66-7,38 (10H, m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m) ppm;
MS (m/z): 394 (M<+>), 393 (M<+->l), 363, 351, 337, 296, 259,213 (basetopp), 183,135,105, 77.
[ ah25 : +72,58 (c=l,08, CHC13).
EKSEMPEL 25: (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-(hydroksymetyl)-bicyklo[3,l,0]heksan : Lh.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH).
Fra I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). Utbyttet er 98%.
IR (film): 3327,2929, 2856,1470,1426,1279,1112,1087,1030, 822,739, 700 cm"1 ;
<*>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 7,65-7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J=7,0, 7,2, 7,0), 3,55 (2H, bs), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (1H, m) ppm ;
MS (m/z): 365 (M<+->l), 322, 281,237,189 (basetopp), 181,139, 99,77 ;
[cc]D<25>: +24,77 (c=l,18, CHC13).
EKSEMPEL 26; (2R,3aR,4aR)-2-t-butyldifenylsilyloksy-3a-formyl-bicyklo[3,l,0]heksan : I.h.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO).
Fra I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) som beskrevet for I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). IR (film): 2931, 2857,1708,1472,1388,1362,1200,1113,1093,1036,901, 823,742,612 „ -i .
cm ;
<1>H-NMR (500 MHz, CDC13): 8 8,87 (1H, s), 7,65-7,35 (10H, m), 3,98 (1H, m), 2,29 (1H, dd, J=12,9, 8,1Hz), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, t, J=5,4Hz) ppm;
MS (m/z): 363 (M<+>+l), 332, 307 (basetopp), 289, 277, 263, 229,211,199,181,151,139, 121,91,77, 57,41 ;
[a]D25 : +91,49 (c=0,47, CHC13).
EKSEMPEL 27: (lR.2S.3aS.4aS)-3a-karbometoksv-2-t-butvIdifenvlsilvloksv-l-metvl-bicyklo[3,l,0]heksan l.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloksy-4-metyl-5-acetoksy-cykloheksan 2.1.c
(R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Til en omrørt løsning av 2'B (R=Me, A=COOCH3) (0,81 g, 3,52 mmol), imidazol (0,72 g, 10,57 mmol, 99 %) og DMAP (4-dimetylaminopyridin ; 22 mg) i tørr DMF (15 ml) sattes dråpevis TBDPSC1 (1,8 ml, 7,04 mmol, 98 %). Blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter avslutning ble reaksjonsløsningen hellet i vann-EtOAc (80 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra og deretter ble det vandige sjiktet ekstrahert med EtOAc (50 ml x 3). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (3 x 10 ml), tørket over MgSC<4 og inndampet, hvilket ga et residue. Residuet ble renset ved HPLC (isooktan/EtOAc 9:1), hvilket ga 2.1.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (1,34 g, 84 %).
[Ctfo = +9,9 (CHC13, c = 0,65)
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,65-7,35 (10H, m), 4,59 (1H, dt, J=12,4, 4,5 Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,81 (1H, dt, J=12,6, 4,1 Hz), 1,61 (1H, m), 1,08 (10H, s), 1,05 (3H, d, J=6,4 Hz).
IR (film) : 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 cm"<1>MS (m/z): 411 (M+-57), 369, 351, 317, 291, 259, 258,241,199,181,135,121, 93,43 (basetopp).
b) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloksy-4-metyl-5-hydroksy-cykloheksankarboksylat 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Til en omrørt suspensjon av 2.1.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (392 mg, 0,992 mmol) i 10 ml tørr MeOH ved romtemperatur sattes tørt K2C03(30 mg). Etter 10 min. ble en andre porsjon av K2C03(19 mg) (total: 49 mg, 0,496 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt i 6 timer, deretter hellet i vann og Et20 (70 ml:50 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med Et20 (50 ml x 3) og tørket over MgS04. Separering ved flashkromatografi på silika (isooktan/EtOAc) 9:1), ga hydroksyforbindelsen 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (344 mg, 98 %) som en fargeløs olje.
IR (film): 3448, 2954, 2858,1737,1654,1472,1362,1279,1240,1173,1008,852, 822,795, 741,702,611 cm"<1>
1H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,65 (4H, m), 7,44 (2H,m), 7,37 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,51 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,77 (1H, dt, J=12,6, 4,1 Hz), 1,69 (2H, t, J=8,9 Hz), 1,56 (1H, q, J=12,4 Hz), 1,37 (1H, d, J=5,3 Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, d, J=7,0 Hz).
MS (m/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199 (100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57 (47).
[ab<25>: +33,0 (c=0,54, CHC13)
c) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-tert-butyldifenylsilyloksy-4-metyl-5-tosyloksy-cykloheksan karboksylat 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3)
Til en blanding av 2.2.C (R=Me, P=TBDMS, A=COOCH3) (279 mg, 0,828 mmol), p-toluensulfonylklorid (323 mg, 1,69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) i 10 ml tørr CH2C12ved0° C (isbad) sattes Et3N (308 ul, 2,54 mmol). Blandingen ble tilbakeløpskokt i tre dager; deretter ble p-toluensulfonylklorid (320 mg, 1,69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) og Et3N (500 ul) tilsatt. Den resulterende løsning ble tilbakeløpskokt i to dager, p-toluensulfonylklorid (320 mg, 1,69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) og Et3N (500 ul) ble tilsatt igjen og tilbakeløp fortsatte i en dag til. Den resulterende blanding ble fortynnet med 20 ml CH2CI2, vasket med saltvann, og den vandige fasen ble ekstrahert med EtOAc (4 x 50 ml). De samlede organiske faser ble tørket over MgSC«4. Filtrering av løsningsmidlet, inndamping og flashkromatografi på silika (isooktan/EtOAc : 9:1), ga 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) (316 mg, 83,5 %) som en lysegul olje.
IR (film): 2954, 2858, 1737,1365, 1246,1177, 1106, 955, 704, 667 cm-<1>
<t>ø-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm) : 7,71 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=8,l Hz), 4,27 (1H, dt, J=12,0,4,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,57 (1H, ddd, J=10,6, 5,1,4,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,81 (1H, dt, J=12,8, 4,2 Hz), 1,74 (1H, dd, J=12,6 Hz), 1,64 (2H,m), 1,02 (9H, s), 0,99 (3H,d,J=6,6 Hz).
MS (m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30).
[ab<25>: -10,0 (c=l,22, CHC13)
d) (lR,2S,3aS,4aS)-3a-karbometoksy-2-t-butyldifenylsilyloksy-l-metyl-bicyklo[3,l,0] heksan I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Til en løsning av tosylatet 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3)
(240 mg, 0,415 mmol) i en blanding av tert-BuOH (5 ml) og THF (2,8 ml) ved 45° C sattes dråpevis tert-BuOK (540 ul, 0,54 mmol, 1 M løsning i tert-BuOH). Blandingen ble rørt i 1,5 timer ved 45° C, deretter hellet i vann og EtOAc (100 ml:50 ml). Den organiske fasen ble skilt fra, det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) og tørket over MgS04. Residuet ble separert ved flashkromatografi (isooktan/EtOAc : 100:2) hvilket ga forbindelsen I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (122 mg, 72,0 %) som en fargeløs olje.
IR (film): 2931,1724,1428,1288,1224,1147,1111,1073,1015, 933, 822,740, 702, 609 cm'<1>
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J=7,2 Hz), 4,19 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 (1H, d, J=14,2 Hz), 1,85 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz).
MS (m/z):
[oc]d2S : -13,2 (c=l,61, CHC13)
EKSEMPEL 28; (lR,2S,3aS,4aS)-3a-hydroksymetyl-2-t-butyldifenyl-silyloksy-l-metyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH)
Til en løsning av I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (136 mg, 0,33 mmol) i THF (15 ml) ved 0° C sattes dråpevis LiAlHj(0,85 ml, 0,85 mmol, 1 M løsning i THF). Den resulterende blanding ble rørt ved denne temperatur i 1,5 timer, og deretter ble vann (0,1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og ble inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (silikagel: isooktan/EtOAc : 7:3), hvilket ga I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) (124 mg, 97,8 %) som en fargeløs olje.
IR (film): 3420, 2930, 1427, 1111,1078, 1014, 701, 611, 504 cm'<1>
<*>H-NMR (500 MHz, i CDCI3, ppm) : 7,63 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J=ll,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J=ll,4, 5,6 Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, J=13,7, 6,0,1,4 Hz), 1,23 (1H, t, J=4,12 Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,4,4,3 Hz), 0,80 (1H, m).
MS (m/z): 381 (M<+>+l, 1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78).
[Gt]D<25>: -2,6 (c=0,69, CHCI3)
EKSEMPEL 29 : (IR, 2S, 3aS, 4aS)-3a-formyl-t-butyldifenylsilyloksy-l-metyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO)
Til en løsning av (COCl)2(18 ul, 0,21 mmol) i CH2C12(1,5 ml) ved -78° C ble tilsatt dråpevis DMSO (32 ul, 0,42 mmol) i CH2C12(100 ul). Blandingen ble rørt ved -78° C i 20 min., fulgt av tilsetning av alkohol I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) (40 mg, 0,105 mmol) i CH2C12(1,5 ml). Den resulterende hvite suspensjon ble rørt ved -78° C i 20 min. Deretter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av kaldt vann, og den organiske fasen ble skilt fra, det vandige sjiktet ble ekstrahert med Et20 (3 x 50 ml) og tørket over MgSC^. Residuet ble separert ved HPLC (isooktan/EtOAc : 95:5), hvilket ga forbindelsen I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO) (30 mg, 75%) som en fargeløs olje.
IR (film): 3420, 2930,1427,1111,1078,1014, 701, 611,504 cm'<1>
<1>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,80 (1H, s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,32 (1H, dd, J=14,4, 6,1 Hz), 1,96 (2H, m), 1,84 (1H, d, J=14,4 Hz), 1,36 (1H, m), 1,08 (9H, s), 1,00 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,91 (1H, d, J=6,8 Hz).
MS (m/z): 378 (M<+>, 1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80).
[a]D<25>= -16,2 (c=0,59, CHC13)
EKSEMPEL 30: (lS.2R.3aR.4aR)-3a-karbometoksv-2-tert-butvldifenvl-silvloksv-l-metyl-bicyklo[3,l,0]heksan Lf,8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-tosyloksy-4-metyl-5-acetoksy-cykloheksan-karboksylat 3.4.C
(R=Me, L=OTos, A=COOCH3)
Fra 2'B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) (1,05 g, 4,57 mmol) som beskrevet i 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3). Utbyttet er 1,51 g, 89 %.
IR (film): 2954, 1736, 1557,1363,1242,1189, 1025, 956, 919, 667 cm"<1>
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,69 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,74 (1H, dt, J=12,2,4,5 Hz), 4,49 (1H, dt, J=12,l, 4,7 Hz), 3,69 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (1H, dt, J=12,l, 4,7 Hz), 1,93 (1H, dt, J=12,6,4,6 Hz), 1,81 (2H, dd, J=12,8 Hz), 1,63 (2H, dd, J=12,6 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz).
MS (m/z): 384 (M<+>), 343, 326, 311, 300, 269,258, 213,170,152,111, 93,43 (basetopp).
[oc]D25 = +51,1 (c=0,59, CHC13)
b) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-tosyloksy-4-metyl-5-hydroksy-cykloheksan-karboksylat 3.5.c
(R=Me, L=OTos, A=COOCH3)
Fra 3.4.C (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) som beskrevet i 2.2.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 90 %.
IR (film): 3439,2988,1732,1439,1353,1176,1097,1021, 945, 667 cm"<1>
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,78 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,52 (1H, dt, J=10,8,4,7 Hz), 3,69 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,87 (1H, dt, J=13,2, 4,5 Hz), 1,75 (1H, bs), 1,66 (1H, dd, J=ll,9 Hz), 0,91 (3H, d, J=7,0 Hz).
MS (m/z): 340 (M<+->2), 295, 278, 247,220,194,170,155,127 (basetopp), 91, 87, 57.
[ab25: +18,8 (c=0,41, CHC13)
c) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-tosyloksy-4-metyl-5-tert-butyldifenylsilyloksy-cykloheksankarboksylat 3.6.C (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 3.5.C (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) som beskrevet i 2.1.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 86 %.
IR (film): 2955,1736,1598,1427,1363,1177,1031,955,914, 863, 820, 741,703,667 cm"<1>
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,69-7,38 (14H, m), 4,27 (1H, dt, J=12,l, 4,8 Hz), 3,61 (3H, s), 3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,83 (1H, dt, J=12,5,4,3 Hz), 1,73 (1H, dd, J=12,7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,01 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,2 Hz).
MS (m/z): 523 (M<+->57), 463,403, 353, 351,293, 227,213,135,91 (basetopp), 77.
[ab<25>: -2,6 (c=0,94, CHC13)
d) (lS,2R,3aR,4aR)-3a-karbometoksy-2-t-butyldifenylsilyloksy-l-metyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 3.6.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Tittelforbindelsen blir oppnådd i 68 % utbytte som en fargeløs olje. IR (film): 2931, 2857,1724,1428, 1367, 1288,1223,1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702,609ein<1>
<t>ø-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,62-7,31 (10H, m), 4,19 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J=13,7,6,3 Hz), 1,96 (1H, d, J=14,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J=12,8, 5,0 Hz), 1,25 (1H, br.), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,91 (1H, m).
MS (m/z): 408 (M<+>), 351, 323, 273,213,199,153,121 (basetopp), 77.
[ab<25>:+13,9 (c=0,65, CHC13)
EKSEMPEL 31: (lS.2R.3aR.4aR)-3a-hvdroksvmetvl-2-t-butvldifenvlsilvloksv-l-metvl-bicyklo[3,l,0]heksan I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH)
Fra I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH). Utbyttet er 98 %.
IR (film): 3324,2929, 2857,1654,1471,1427,1363,1194,1107,1078,1011, 822,740, 701, 610 cm1.
<J>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,68-7,37 (10H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J=ll,4, 6,0 Hz), 3,52 (1H, dd, J=ll,4, 6,0 Hz), 2,29 (1H, dd, J=ll,3, 8,1 Hz), 1,94 (1H, dd, J=14,6, 5,9 Hz), 1,86 (1H, d, J=13,2 Hz), 1,23 (1H, t, J=4,l Hz), 1,14 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J=8,l, 4,3 Hz).
MS (m/z): 323 (M<+->57), 305, 267,245,199,181,139,107.
[a]D<25>:+3,l(c=0,93,CH3Cl)
EKSEMPEL 32: (lS.2R.3aR.4aR)-3a-formvl-2-t-butvldifenvlsilvloksv-l-metvl-bicyklo[3,l,0]heksan I.f.10 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO)
Fra I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) som beskrevet for I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO). Utbyttet er 28 %.
[a]D<25>: +15,8 (c=0,41, CH3C1)
*H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,80 (1H, s), 7,61-7,35 (10H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,31 (2H, m), 1,96 (1H, m, dd, J=8,l, 5,9 Hz), 1,84 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,37 (1H, dd, J=11,0,7,1 Hz), 1,26 (1H, dd, J=9,7,4,6 Hz), 1,07 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9 Hz). IR (film): 2959, 2857,1703,1471,1391,1383,1274,1215,1191,1111,1109,1009, 963, 823,701 cm1.
MS (m/z): 377 (MM, 5), 337 (75), 321 (M<+->57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95).
EKSEMPEL 33: (lR.2S.3aS.4aS)-3a-karbometoksv-2-t-butvldifenvlsilvloksv-l-etvl-bicyklo[3,l,0]heksan I.a,10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloksy-4-etyl-5-acetoksy-cykloheksan 2.1.d
(R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 2'C (R=Et, Z= Me, A=COOCH3) som beskrevet i 3.4.c. Utbyttet er 92 %.
[a]D<25>: +7,5 (c=0,59, CH3C1)
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,45-7,36 (10H, m), 4,62 (1H, dt, J=12,2,4,4 Hz), 3,69 (1H, dt, J=ll,5,4,3 Hz), 3,61 (3H, s), 2,08 (2H, tt, J=8,8, 3,9 Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,60 (3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz).
IR (film): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194,1178,1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm<-1>.
MS (m/z): 482 (M<+>, 2), 468 (5), 451 (7), 425 (M<+->57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135 (75), 107 (85).
b) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifenylsilyloksy-4-etyl-5-hydroksy-cykloheksankarboksylat 2.2.d (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet i 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 98 %.
[a]D<25>: +28,7 (c=0,19, CH3C1)
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,68 (10H, m), 3,68 (1H, dt, J=8,2,4,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (1H, dt, J=ll,l, 4,6 Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (1H, t, J=4,l Hz), 1,77 (1H, dt, J=8,6, 4,0
Hz), 1,71 (1H, tt, J=11,0,4,0 Hz), 1,64 (2H, t, J=9,0), 1,59 (1H, overlap), 1,52 (1H, bs), 1,45 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5).
IR (film): 3435, 2995, 2858,1736,1589,1460,1427,1363,1271,1236,1172,1111,1050, 915, 875, 823, 740, 702,647 cm"<1>.
MS (m/z): 383 (M+-57,14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199
(100), 183 (70), 153 (80), 107 (98).
c) Metyl-(lS,3S,4R,5R)-3-t-butyldifcnylsilyloksy-4-ctyl-5-tosyIoksy-cykloheksankarboksylat 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3)
Fra 2.2.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet i 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3). Utbyttet er 82 %.
[ab<25>: -17,9 (c=0,59, CH3C1)
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,72-7,30 (14H, m), 4,28 (1H, dt, J=12,5,4,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,55 (1H, dt, J=ll,4,4,3 Hz), 2,45 (3H, s), 1,96 (1H, tt, J=8,5,4,1 Hz), 1,91 (1H, t, J=4,2Hz), 1,84 (1H, dt, J=8,5,4,1 Hz), 1,77 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz).
IR (film): 2957, 2858,1738,1598,1487,1462,1428,1360,1277,1189,1111,1030,953, 885, 822, 741, 704 cm"<1>.
MS (m/z): 357 (M+-57,45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70).
d) (lR,2S,3aS,4aS)-3a-karbometoksy-2-t-butyldifenylsilyloksy-l-etyl-bicyklo[3,l?0]heksan I.a.10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) som beskrevet for I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 71 %.
[ab25: -33,3 (c=0,27, CH3C1)
<t>ø-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,61 (3H,
s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4 Hz).
IR (film): 2958,1723,1427,1366,1298,1224,1148,1111,1064,1028, 926, 821, 740,610, 507 cm"<1>.
MS (m/z): 422 (M<+>, 2), 391 (4), 365 (M+-57,40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
EKSEMPEL 34: (lS.2R.3aR.4aR)-3a-karbometoksv-2-t-butvldifenvlsilvloksv-l-etvl-bicyklo[3,l,0]heksan (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metyl-(1S, 3S, 4R, 5R)-3-mesyloksy-4-etyl-5-acetoksy-cykloheksan karboksylat 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3).
Til en løsning av monoacetat 2'C (A=COOCH3, R=Et, Z=Me) (0,1 g, 0,41 mmol), Et3N (0,30 ml, 2,10 mmol) i 5 ml CH2CI2sattes dråpevis MsCl (96 ul, 1,23 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsløsningen ble hellet i is-vann, ekstrahert med AcOEt (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (3x5 ml), tørket over MgSC«4 og inndampet, hvilket ga en rest. Resten ble renset ved HPLC under eluering med isooktan/EtOAc (90:10), hvilket ga mesylatet 3.4.d (A=COOCH3, R=Et, L=OMs) (0,11 g, 85 %).
IR (film): 2954,1737,1641,1357,1241,1175, 952 cm-<1>
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 4,87 (1H, dt, J=10,9,4,2 Hz), 4,75 (1H, dt, J=4,5, 10,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,23 (1H, bs), 2,13 (1H, dt, J=4,2,11,8 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J=13,3, 4,5 Hz), 1,83 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,01 (3H, s).
MS (m/z): 322 (M<+>), 309, 291, 248, 227,199,166,135,107, 78,43 (basetopp).
[a]D25:+2,6 (c=l,08, CHC13)
b) MetyMlS, 3S, 4R, 5R)-3-mesyloksy-4-etyl-5-hydroksy-cykloheksan-karboksylat 3.5.d
(A=COOCH3, R=Et, L=OMs)
Fra 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3) som beskrevet i 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Utbyttet er 90 %.
IR (film): 3439, 2957, 1729, 1438,1351, 1277, 1174, 944, 877, 838,757,
530 cm1
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 4,87 (1H, t, J=3,l Hz), 3,91 (1H, t, J=2,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,69 (1H, bs), 2,44 (1H, bs), 2,17 (1H, bs), 2,00 (2H, m), 1,84 (2H, dt, J=14,3, 4,7 Hz), 1,71 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,4 Hz).
MS (m/z): 281 (M<+>+l), 263, 249,236, 200,184,166,141,125,111, 87,78, 55 (basetopp).
[ab25 : +51,3 (c=0,61, CHC13)
c) Metyl-US, 3S, 4R, 5R)-3-mesyloksy-4-etyl-5-t-butyldifenylsilyloksy-cykloheksankarboksylat 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 3.5.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3) som beskrevet i 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 86 %.
IR (film) : 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm-<1>
<1>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,65-7,35 (10H, m), 4,44 (1H, dt, J=12,2, 4,6 Hz), 3,67 (1H, dt, J=ll,6,4,2 Hz), 3,63 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,09 (1H, dt, J=12,9, 3,9 Hz), 2,06 (1H,
m), 2,02 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,79 (1H, dd, J=12,8 Hz), 1,65,1H, dt, J=13,l, 4,0 Hz), 1,49 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz).
MS (m/z): 461 (M<+->57), 401, 365, 351, 305,277, 231,199,167,135,107 (basetopp).
[ ah25 : -2,3 (c=0,35, CHC13)
d) (IS, 2R,3aR, 4aR)-3a-karbometoksy-2-t-butyldifenylsilyloksy-l-etyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3).
Fra 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 71 %.
IR (film): 2958,1723,1427,1366,1298,1224,1148,1111,1064,1028,926, 821,740,610, 507 cm<-1>.
'H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4 Hz).
MS (m/z): 422 (M<+>, 2), 391 (4), 365 (M<+->57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
[ab<25>: +28,4 (c=0,75, CHC13)
EKSEMPEL 35 : (lR.2S.3aR.4aR)-3a-karbometoksv-2-t-butvldifenvlsilvloksv-l-metvl-bicyklo[3,l,0]heksan I.e.l (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metyl-(1S, 3S, 4R, 5S)-3-t-butyldifenylsilyloksy-4-metyl-5-hydroksy-cykloheksan karboksylat 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3).
Til en løsning av 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (167 mg, 0,392 mmol), pikolinsyre (257 mg, 2,092 mmol) og trifenylfosfin (548 mg,
2,092 mmol) i THF ved -38 °C sattes dråpevis DIAD (diisopropyl-azodikarboksylat; 412 ul, 2,092 mmol) i løpet av 4 min. Reaksjonsløsningen ble rørt i 4,5 timer og oppvarmet til romtemperatur natten over. Blandingen ble hellet i vann og EtOAc (50 ml:50 ml). Den organiske fasen ble skilt fra, det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml) og tørket over MgSO,*. Residuet ble separert ved HPLC (isooktan/EtOAc 98:2), hvilket ga (4S,6S)-4-karbometoksy-6-t-butyldifenylsilyloksy-l-metylcykloheksen (142 mg, 88,8%) som en fargeløs olje.
IR (film): 2953, 2856, 1738,1428,1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893, 820, 741, 702, 614 cm i ^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,71 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (1H, m), 4,25 (1H, bs), 3,60 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, dd, J=22,3,12,5Hz), 1,66 (3H, bs), 1,08 (9H, s).
MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85).
[a]D<M>:+81,9 (c=l,91,CHCl3)
Til en omrørt løsning av dette cykloheksen (110 mg, 0,27 mmol) i 2 ml diglym ved 0°C sattes dråpevis en boran-THF-kompleksløsning (1,0 M, 325 ul,
0,325 mmol, 1,5 ekv). Den resulterende løsning ble rørt i 4 timer ved 0°C. THF ble fjernet og TAO (trimetylamin-N-oksyd, 90 mg, 0,81 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i 2 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur, ekstrahert med EtOAc (4 x 40 ml) og tørket over MgS04. Residuet ble separert ved flashkromatografi på silika, deretter ble det renset ved HPLC (Cykloheksan/EtOAc: 9:1), hvilket ga forbindelsen 3.2.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (46 g, 40,5%) som en fargeløs olje.
IR (film, cm"<1>): 3453, 2954, 2858, 1737,1462,1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702.
1H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,66 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, m), 4,17 (1H, dt, J=10,7,4,7Hz), 3,88 (1H, bs), 3,62 (3H, s), 2,61 (1H, m), 1,85-1,65 (5H, m), 1,06 (9H, s), 0,96 (3H, d, J=7,2Hz).
[a]D2<5>:+39,4 (c=0,95, CHC13)
b) Metyl-(lS,3S,4R,5S)-3-t-butyldifenylsilyloksy-5-mesyloksy-4-metyl-cykloheksankarboksylat 3.3.C (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet i 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3). Utbyttet er 84,5 %
IR (film): 2952,1732,1470,1427, 1357,1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 cm-<1>.
1H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,65 (4H, t, J=8,0 Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, bs), 4,06 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,58 (1H, m), 2,04 (1H, bs), 1,98-1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d, J=7,2 Hz).
[a]D<25>:+30,3 (c=0,52, CHC13)
c) (lR,2S,3aR,4aR)-3a-karbometoksy-2-t-butyldifenylsilyloksy-l-metyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.e.1 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Fra 3.3.C (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) som beskrevet for I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Utbyttet er 68,8 %.
IR (film): 2951,1725,1428,1259,1238,1111, 880, 814,742,702 cm1.
tø-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,63 (4H, m), 7,45-7,35 (6H, m), 3,84 (1H, m), 3,64 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,04 (12H, bs), 0,56 (1H, m).
EKSEMPEL 36: (2R.3aS.4aS)-2-metvl-2-hvdroksv-3a-hvdroksvmetvl-bicvklor3.1.01 heksan : Li.l (A=CH2OH, Ri=Me : skjema 4)
a) (2R,3aS,4aS)-2-hydroksy-3a-[(benzoyloksy)metyl]-bicyklo[3,l»0]heksan: 4.1
Til en løsning av I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (4,451 g, 12,15 mmol), DMAP (250
mg, 2,27 mmol) og Et3N (16,5 ml, 121,1 mmol) i CH2C12(50 ml) ved 0°C sattes dråpevis benzoylklorid. Blandingen ble rørt i 22 timer ved romtemperatur, løsningen ble fortynnet med 70 ml CH2C12. Den organiske fasen ble skilt fra, vasket med saltvann (3x100 ml) og tørket over MgSC>4. Residuet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, isooktan/EtOAc: 100:2,5), hvilket ga det tilsvarende benzoat (5,51 g, 96,5%) som en fargeløs olje.
Til en løsning av dette benzoatet (2,22 g, 4,72 mmol) i THF (40 ml) sattes TBAF (14 ml, 14 mmol, IM i THF), og den resulterende løsning ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Residuet ble ført gjennom en kort silikagelkolonne (isooktan/ EtOAc: 7:3). Råproduktet ble renset ved HPLC (isooktan/ EtOAc: 7:3), hvilket ga forbindelsen 4.1 (1,03 g, 94,0%) som en fargeløs olje.
IR (film): 3413,8, 2928,3,1714,1,1602,1,1452,1,1277,5,1115,1,1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 cm"<1>.
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,06 (2H, d, J=7,8Hz), 7,56 (1H, t, J=7,3Hz), 7,45 (1H, t, J=7,7Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (2H, dd, J=19,4,11,5Hz), 2,23 (2H, m), 1,94 (1H, d, J=14,0Hz), 1,78 (1H, d, J=14,2Hz), 1,38 (1H, ddd, J=8,3,4,3,4,3Hz), 1,30 (1H, bs), 1,06 (1H, t, J=4,4Hz), 0,75 (1H, m)
MS (m/z): 232 (M<+>, 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105
(100), 77 (43). 67 (14).
[a]D25: -27,96 (c=l,47, CHC13).
b) (3aS,4aS)-3a-[(benzoyloksy)metyl]-bicyklo[3,l,0]heksan-2-on : 4.2
Til en løsning av alkoholen 4.1 (209 mg, 0,904 mmol) i CH2C12(30 ml) sattes
pyridiniumdikromat (PDC, 1,072 g, 4,97 mmol), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende løsning ble direkte renset ved flashkromatografi (silikagel kolonne
3x15 cm) (isooktan/ EtOAc: 9:1 til 8:2), hvilket ga forbindelsen 4.2 (197 mg, 95%) som en fargeløs olje.
IR (film): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9,
711,0 cm<-1>.
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,05 (2H, d, J=8,9Hz), 7,58 (1H, t, J=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,41 (2H, dd, J=29,6,12,7Hz), 2,75 (2H, m), 2,41 (1H, d, J=9,0Hz), 2,28 (1H, d, J=9,3Hz), 1,68 (1H, m), 1,10 (1H, t, J=7,0Hz), 0,37 (1H, t, J=5,lHz).
MS (m/z): 230 (M<+>, 1), 212 (1), 202 (6,9), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105
(100), 77 (46), 51 (20).
[ab<25>: -36,50 (c=4,07, CHC13)
c) (2R,3aS,4aS)-2-metyl-2-hydroksy-3a-hydroksymetyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.i.l
(Ri=Me, A=CH2OH)
Til en løsning av ketonet 4.2 (120 mg, 0,52 mmol) i THF (4 ml) sattes dråpevis en løsning av MeMgBr i Et20 (1,5 ml, 3,0 M) over 5 min ved -78 °C. Den resulterende blanding ble rørt i 6 timer ved denne temperatur, og deretter fikk den oppvarmes til romtemperatur natten over. En mettet vandig NH^Cl-is løsning (0,2 ml) ble tilsatt for å stoppe reaksjonen. Blandingen ble ført gjennom en kort silikagelkolonne inneholdende MgS04. Residuet ble separert ved HPLC (isooktan/EtOAc: 5:5), hvilket ga forbindelsen I.i.l (Rj=Me, A=CH2OH) (55 mg, 74%) som et hvitt, fast stoff.
IR (film):: 3288,4,2931,3,2858,5,1459,1,1370,2,1260,7,1183,9,1135,7,1111,5,1064,0, 1016,0, 922,6 cm<1>.
'H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 3,58 (2H, s), 2,08 (1H, d, J=13,7Hz), 2,03 (1H, dd, J=13,8, 5,0Hz), 1,88 (1H, d, J=13,7Hz), 1,76 (1H, d, J=13,8Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, bs), 1,21 (1H, m), 1,14 (1H, t, J=4,3Hz), 1,11 (1H, s), 0,57 (1H, dd, J=8,4, 4,5Hz).
MS (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10), 67 (10), 55 (11), 43 (100).
[cc]D25: -33,10 (c=l,17, MeOH)
EKSEMPEL 37 : (2R,3aS,4aS)-2-metyl-2-hydroksy-3a-formyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.i.2
(Ri=Me, A=CHO)
Til en løsning av S03-pyridin-kompleks (2,5 ekv, 140 mg) i DMSO:CH2Cl2
(500 ul:250 ul) og Et3N (2,5 ekv, 120 ul), sattes en løsning av I.i,l (R|=Me, A=CH2OH) (1 ekv, 50 mg, 35 umol) i DMSO : CH2C12(500 u^:250 ul) og Et3N (2,5 ekv, 120 ul) ved - 15°C. Etter røring i 1 time ved -10°C til -5°C ble blandingen hellet i Et20 : saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04). Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet renset
ved kolonnekromatografi (Et20:isooktan 1:1 til Et20:isooktan: metanol: CH2CI2100:100:1:20) hvilket ga I.i.2 (Ri=Me, A=CHO) som en fargeløs olje (37 mg, 75%).
IR (film): 3441,2929,1694,1435,1258,1105,1049,963, 893 cm"<1>
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,81 (1H, s), 2,47 (1H, d, J=14Hz), 2,03 (2H, m), 1,91 (1H, t, J=5Hz), 1,88 (1H, d, J=13Hz), 1,81 (1H, d, J=14Hz), 1,49 (1H, ddt, J=9,5, 1Hz), 1,36 (3H, s).
[a]D2S:-79,7 (c=l,22, CHC13)
EXEMPLE38 : (2R,3aS,4aS)-2-etyl-2-hydroksy-3a-hydroksymetyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.i.3 (A=CH2OH, R,=Et) (Skjema 4)
Fra 4.2 som beskrevet for I.i.l (Ri=Me, A=CH2OH). Utbyttet er 66,6%.
IR (film):: 3275,4, 2921,3, 2858,5,1431,8, 1284,3,1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 cm"1
*H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 3,59 (2H, d, J=5,6Hz), 2,03 (1H, d, J=13,6Hz), 1,99 (1H, dd, J=13,9,4,9Hz), 1,83 (1H, d, J=13,7Hz), 1,72 (1H, d, J=13,8Hz), 1,55 (2H, q, J=6,4), 1,23 (2H, m), 1,16 (1H, t, J=4,2Hz), 1,04 (1H, s), 0,92 (3H, t, 7,4Hz), 0,54 (1H, dd, J=8,4, 4,3Hz).
MS (m/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12,9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 72 (6), 67 (12,9), 57 (100), 43 (8).
[a]D25: -34,90 (c=0,928, MeOH)
EKSEMPEL 39; (2R,3aS,4aS)-2-etyl-2-hydroksy-3a-formyl-bicyklo
[3,l,0]heksan I.i.4 (A=CHO, R,=Et)
Fra I.i.3 (Ri=Et, A=CH2OH) som beskrevet for I.i.2 (Ri=Me, A=CHO). Utbyttet er 50%.
IR (film): 3418,2966,1689,1114,1057,982,632 cm"1 ;
*H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,80 (1H, s), 2,09 (2H, m), 1,92 (1H, t, J=5,0Hz), 1,83 (1H, d, J=13,3Hz), 1,69 (1H, d, J=10,0Hz), 1,57 (2H, m), 1,49 (1H, m), 1,15 (1H, s), 0,93 (3H, t, J=7,4Hz).
[a]D25:-68,l(c=0,30, CHC13)
EKSEMPEL 40: (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloksy)-metyl]-3a-hydroksymetyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.j,l (A=CH2OH, P=TBDPS) (Skjema 4)
a/(3aS,4aS)-2-metylen-3a-[(benzoyloksy)metyl]-bicyklo[3,l,0]heksan 4,3
Til en omrørt suspensjon av sinkstøv (5,75 g) i CH2Br2(2,02 ml) og THF (40 ml) sattes ved - 78 °C dråpevis TiCU i løpet av 10 min. Blandingen fikk oppvarmes til 8 °C og ble rørt ved denne temperatur i 72 timer, hvilket ga en tykk grå oppslemning av den aktive forbindelse (Lombardo-reagens).
Til en løsning av ketonet 4.2 (98 mg, 0,426 mmol) i CH2CI2(8 ml) sattes porsjonsvis
Lombardo-reagenset ved romtemperatur inntil ketonet forsvant (TLC). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med Et20 (40 ml), mettet NaHCC>3 ble tilsatt og røring fortsatte i 30 min, hvilket ga to klare faser. Den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 (3x25 ml) og CEfeCh(2x25 ml). De samlede organiske faser ble tørket med MgSCu. Residuet ble renset ved flashkromatografi (silikagel: pentan/eter: 100:1), hvilket ga forbindelsen 4.3 (66 mg, 67,9%) som en fargeløs
olje.
IR (film): 2925,8,1715,6,1451,5,1269,7,1111,0, 1069,0,1026,1, 741,9, 710,7 cm<1>.<t>ø-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,07 (2H, d, J=7,3Hz), 7,56 (1H, t, J=7,4Hz), 7,45 (2H, t, J=7,7Hz), 4,81 (2H, d, J=12,4Hz), 4,38 (2H, s), 2,68 (2H, m), 2,43 (1H, d, J=15,4Hz), 2,28 (1H, d, J=15,6Hz), 1,36 (1H, m), 0,68 (1H, t, J=6,5Hz), 0,39 (1H, t, J=4,5Hz).
MS (m/z): 228 (M<+>, 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77 (57), 65 (7), 51 (20).
[ab25: -51,90 (c=l,73, CHC13)
b) (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenyIsilyloksy)-metyl]-3a-hydroksymetyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.j.l (A=CH2OH, P= TBDPS) og (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloksy)-metyl] -3a-hydroksymetyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.k.l (A=CH2OH,
P=TBDPS)
Til en løsning av alkenet 4.3 (49 mg, 0,21 mmol) i THF (6 ml) ved -5 °C sattes BH3.THF, og reaksjonsblandingen ble rørt ved denne temperatur i 3,5 timer. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHC03(3,9 ml) og H202(30 %) (3,9 ml). Reaksjonsløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i 1,5 timer. Deretter ble løsningen ekstrahert med Et20 (2x20 ml) og EtOAc (2x20 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket på MgS04og inndampet. Residuet ble ført gjennom en kort silikagelkolonne, råproduktet ble renset ved HPLC (isooktan/EtOAc: 7:3), hvilket ga en blanding av epimere hydroksylerte produkter (2R:2S; forhold, 75:25, 39 mg, 73,7%) som en fargeløs olje.
Til en løsning av denne blandingen (35 mg, 0,142 mmol), imidazol (49 mg, 0,720 mmol, 5 ekv.) og DMAP (7,8 mg, 0,064 mmol, 0,45eq.) i DMF (3 ml) sattes dråpevis TBDPSC1 ved - 0 °C; den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsløsningen ble hellet i Et20/vann
(50 ml/40 ml), og den vandige fasen ble ekstrahert med Et20 (3x20 ml) og EtOAc (2x20 ml).
De samlede organiske sjikt ble tørket over MgSC<4 og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, isooktan/EtOAc: 100:2), hvilket ga de tilsvarende silyletere (56 mg, 81,3 %) som en fargeløs olje.
Til en omrørt løsning av denne blandingen (50 mg, 0,106 mmol) i MeOH (6 ml omfattende 0,2 ml H2O) ved romtemperatur sattes K2CO3(50 mg, 0,505 mmol). Blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur, det faste stoffet ble filtrert fra, filtratet ble fortynnet med Et20 (50 ml), vasket med saltvann
(2x20 ml) og tørket over MgS04og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble ført gjennom en kort silikagelkolonne og separert ved HPLC (isooktan/EtOAc: 75:25), hvilket ga forbindelser I.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (24 mg, 61,8 %) og I.k.l (A=CH2OH, P=TBDPS)
(8 mg, 20,4 %) som fargeløs oljer.
MS (m/z): 379 (MM, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107 (100), 79 (53).
Forbindelse I.j.l (A=CH2OH, P=TBDPS)
IR (film): 3342,5, 2930,3,2858,0,1471,8,1427,7,1389,8,1111,9,1008,2, 823,7,739,7, 701,6 cm1.
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,64 (4H, d, J=7,8Hz), 7,45-7,35 (6H, m), 3,54 (2H, dd, J=14,4, 11,2Hz), 3,41(2H, d, J=7,4Hz), 2,61 (1H, m), 2,19-2,09 (2H, m), 1,64 (1H, dd, J=13,5,4,8Hz), 1,47 (1H, dd, J=13,6,4,6Hz), 1,26 (1H, bs), 1,18 (1H, dt, J=8,6,4,3,4,3Hz), 1,02 (9H, s), 0,62 (1H, dd, J=8,4,4,7Hz), 0,35 (1H, t, J=4,4Hz).
[cc]D<25>:-13,05 (c=l,40, CHC13)
Forbindelse I.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS)
IR (film): 3342,5, 2929,9,2856,7,1471,6,1427,7,1388,8,1111,9,1086,1,1031,5,1008,5, 823,7, 739,3,701,5 cm"<1>.
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 7,64 (4H, d, J=6,7Hz), 7,39 (6H, m), 3,64 (1H, d, J=ll,2Hz), 3,57 (3H, d, J=7,8Hz), 1,97-1,87 (2H, m), 1,80 (1H, dd, J=12,3,7,0Hz), 1,56 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,15 (1H, ddd, J=8,3, 4,1, 4,1Hz), 1,02 (9H, s), 0,52 (1H, t, J=4,3Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz).
[a]D25: -6,16 (c=l,65, CHC13)
EKSEMPEL 41: (2R.3aS.4aS)-2-r(t-butvldifenvlsilvloksv)-metvll-3a-formvl-bicvklo [3,l,0]heksan I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (Skjema 4)
Til en løsning av (COCl)2(30 ul, 0,344 mmol) i CH2C12(1 ml) ved -78°C sattes dråpevis DMSO (36,6 |xl»0,515 mmol) i CH2C12(100 ul). Blandingen ble rørt ved -78°C i 20 min., fulgt av tilsetning av Lj.l (A=CH2OH, P=TBDPS) (14 mg, 0,37 mmol) i CH2C12(0,5 ml). Den resulterende hvite suspensjon ble rørt ved -78°C i 20 min., Et^N (0,2 ml, 1,435 mmol) ble tilsatt dråpevis og røring fortsatte i 20 min. Deretter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur over 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av kaldt vann, og den organiske fasen ble skilt fra, det vandige sjiktet ble ekstrahert med Et20 (3x50 ml) og tørket over MgSC>4. Residuet ble separert ved HPLC (heksan/EtOAc 95:5), hvilket ga forbindelsen I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (4 mg, 28,7 %) som en fargeløs olje.
IR (film): 2931, 2858,1699,1428, 1112, 824, 740, 613 cm'1.
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,83 (1H, s), 7,63 (4H, d, J=7,4Hz), 7,68-7,35 (6H, m), 3,43 (2H, d, J=5,5Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,51 (1H, d, J=8,0Hz), 1,25 (1H, bs), 1,02 (9H, s), 0,90 (1H, m).
MS (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100)
[CX]d25 : -52,6 (c=0,27, CHCI3).
EKSEMPEL 42: (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butyldifenylsilyloksy)-metyl]-3a-formyl-bicyklo[3,l,0]heksan I.k.2 (A=CHO, P=OTBDPS) (Skjema 4)
Fra I.k.l (A=CH2OH, P=TBDPS) som beskrevet for I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). Utbyttet er 92,8%.
IR (film): 2932, 2858,1703,1471,1427,1112, 824,741,702 cm"<1>.
<*>H-NMR (500 MHz, i CDCI3, ppm): 8,96 (1H, s), 7,63 (4H, m), 7,48-7,35 (6H, m), 3,58 (2H, m), 2,05-1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd, J=8,5, 5,5Hz), 1,20 (1H, t, J=5,4Hz), 1,02 (9H, s).
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70).
EXEMPLE 43: (2S,3aS,4aS)-2-metyl-2-hydroksy-3a-hydroksymetyl-bicyklo[3,l,0]heksan 1.1.1 (A=CH2OH, Ri=CH3) (Skjema 4)
Til en løsning av Hg(OAc)2(350 mg, 1,10 mmol) i vann (1,5 ml) sattes dråpevis en løsning av olefinet 4.3 (164 mg, 0,719 mmol) i THF (1,5 ml). Etter røring av blandingen i 30 min ved romtemperatur ble en vandig NaOH-løsning (1,5 ml, 3N), fulgt av 0,5M NaBFU i 3N NaOH-løsning (1,5 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt i 2 timer ved romtemperatur inntil mesteparten av kvikksølvet hadde koagulert. Det faste stoffet ble filtrert fra. Filtratet ble ekstrahert med Et20 (2x30 ml) og EtOAc (2x30 ml). Til residuet sattes K2C03(500 mg, 5,05 mmol) og MeOH (2 ml). Blandingen ble rørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ført gjennom en kort silikagelkolonne. Råproduktet ble renset ved HPLC (cykloheksan/EtOAc: 62:45), hvilket ga forbindelsene 1.1.1 (A=CH2OH, Ri=Me) og I.i.l (A=CH2OH, Ri=Me) (forhold: 3:1, 68 mg, 66,6%) som en fargeløs olje.
IR (film):: 3288,4,2931,3,2858,5,1459,1,1370,2,1260,7,1183,9,1135,7,1111,5,1064,0, 1016,0, 922,6 cm<1>.
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 4,02 (1H, d, J=10,7Hz), 3,07 (1H, d, J=10,7Hz), 2,05 (2H, m), 1,65 (1H, bs), 1,52 (1H, d, J=12,8Hz), 1,37 (3H, m), 1,25 (3H, s), 1,05 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 0,49 (1H, t, J=4,3Hz).
EKSEMPEL 44 : (2S,3aS,4aS)-2-metyl-2-hydroksy-3a-formyl-bicyklo [3,l,0]heksan 1.1.2 (A=CHO, R,=Me) (Skjema 4)
Fra 1.1.1 (A=CH2OH, R|=Me) som beskrevet for I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). Utbyttet er 48,2%.
IR (film): 3429, 2967, 2929,1691,1377,1249,1102,1036,668 cm1.
^-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,90 (1H, s), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 2,4Hz), 1,98 (2H, m), 1,88 (1H, dd, J=8,5, 5,2Hz), 1,65 (1H, bs), 1,51 (2H, t, J=14,2Hz), 1,31 (3H, s), 1,14, (1H, t, J=5,2Hz).
MS (m/z): 140 (M<+>, 2), 123 (10), 111 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67 (30), 48 (100).
[ab<25>: -99,3 (c=l,06, CHC13)
EKSEMPEL 45: (2S.3aS.4aS)-2-hvdroksv-2-hvdroksvmetvl-3a-r(benzovloksv)metvll-bicyklo[3,l,0]heksan Lm (A=CH2OCOPh) (Skjema 4)
Til en løsning av 4.3 (65 mg, 0,285 mmol) og NMO (48 mg, 0,344 mmol, 1,21 ekv) i aceton/vann (5 ml:2,5 ml) sattes en OsC<4 vandig løsning (121 ul, 0,02 mmol, 4 vekt%, 0,07 ekv) ved 0 °C. Den resulterende løsning ble rørt i 39 timer ved romtemperatur, deretter ble natriumditionite (70 mg) og Florisil (150 mg) tilsatt. Det sorte presipitat ble fjernet ved filtrering og vasket med Et20 (200 ml). Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum. Residuet ble oppløst i Et20 inneholdende en liten mengde av aceton (100:5) og filtrert gjennom Florisil. Den urensede blandingen ble separert ved HPLC (cykloheksan/EtOAc: 7:3), hvilket ga forbindelsen Lm ved siden av C-2-epimeren som det mindre produkt (forhold 85:15) i 64% kombinert utbytte som fargeløse oljer.
IR (film):: 3385,5,2927,8,1713,7,1451,6,1315,2,1274,6,1114,7,1070,3,1026,2, 934,5, 711,5 cm<1>.
<*>H-NMR (500 MHz, i CDC13, ppm): 8,06 (2H, d, J=7,3Hz), 7,57 (1H, t, J=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,48 (1H, d, J=ll,5Hz), 4,21 (1H, d, J=ll,5Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,36
(1H, s), 2,16 (1H, d, J=14,6Hz), 2,12 (1H, dd, J=14,2, 6,3Hz), 1,94 (1H, t, J=14,lHz), 1,89 (1H, t, J=14,lHz), 1,65 (1H, d, J=14,2Hz), 1,07 (1H, dd, J=8,4, 5,3Hz), 0,47 (1H, t, J=4,6Hz). MS (m/z): 262 (M<+>, 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), 67 (13).
[ab<25>:-11,86 (c=l,53, CHC13).
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
hvor: - A er en gruppe -CH2OH, -CH2-OCOR\ -COR", -CSR" eller etynyl; - R er hydrogen eller (C]-C6)alkyl; - Ri er hydrogen, (Ci-Ce)alkyl eller en gruppe -(CH2)„-OP; - R2er hydrogen eller en gruppe -OP ; - R' er (Ci-C6)alkyl eller fenyl; - R" er hydrogen, hydroksyl, (C|-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio eller di(Ci-C3)alkylamino ; - P er hydrogen ; (Ci-C6)alkanoyl; benzoyl hvor fenyldelen eventuelt er substituert med (Ci-C4)alkyl, halogen eller nitro ; (Ci-C6)alkoksykarbonyl ; en gruppe -Si(R3)3hvor hver R3uavhengig representerer (Ci-Ce)alkyl eller fenyl; mono- eller di-(C|-C6)alkoksy(Ci-C6)alkyl;
tetrahydrofuranyl; eller tetrahydropyranyl; -nerO, 1,2, 3 eller 4,
hvilken fremgangsmåte omfatter trinnene (i) omsetning av en forbindelse med formelen 1
hvor A er (Ci-C6)alkoksykarbonyl eller di(Ci-C3)alkylaminokarbonyl og R er som definert ovenfor, med en lipase i et vinylalkanoat eller et syreanhydrid, og (ii) omdannelse av den resulterende forbindelsen med formel 2 eller T_
hvor Z er alkyl, fortrinnsvis (Ci-C3)alkyl
til den tilsvarende forbindelse med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 som omfatter omsetning av en forbindelse 1 hvor A er metoksykarbonyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 hvor vinylalkanoatet er valgt fra gruppen bestående av vinylacetat, vinylpropionat og vinylbutyrat.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3 hvor syreanhydridet er valgt fra gruppen bestående av eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og smørsyreanhydrid.
5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 4 hvor lipasen er valgt fra gruppen bestående av SAM II, PPL, CCL, PSL og GCL.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5 hvor trinn (i) blir utført ved en temperatur i området 10 til 40°C.
7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 6 hvor trinn (i) blir utført i 6 til 72 timer.
8. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 7 hvor trinn (ii) blir utført via ett eller flere av hvert av de følgende trinn : - beskyttelse av hydroksygrupper, - esterforsåpning, - inversjon av en 3- eller 5-hydroksygruppe, - dannelse av en utgående gruppe, - base-medførende ringslutning for å danne det ønskede bicyklo[3.1.0]heksan, - omdannelse av karboalkoksy- eller karbamoylgruppen til denønskede substituent A.
9. Forbindelse med formelen 2 eller T_ '■
hvor - A er en gruppe -CH2OH, -CH2-OCOR\ -COR, -CSR eller etynyl; - R er hydrogen eller (Ci-C6>alkyl; - R' er (Ci-C6)alkyl eller fenyl; - R" er hydrogen, hydroksyl, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio eller di(d-C6)alkylamino; - Z er alkyl.
10. Forbindelse med formelen l:
hvor A er som definert i krav 9 og R er (Ci-C6)alkyl.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| PCT/EP2000/012225 WO2001042251A1 (en) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Vitamin d precursors, method and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20022690L NO20022690L (no) | 2002-06-06 |
| NO20022690D0 NO20022690D0 (no) | 2002-06-06 |
| NO327848B1 true NO327848B1 (no) | 2009-10-05 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20022690A NO327848B1 (no) | 1999-12-08 | 2002-06-06 | Fremgangsmate for fremstilling av strukturelle analoger av Vitamin D og mellomprodukter |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (no) |
| EP (2) | EP1106618A1 (no) |
| CN (1) | CN1210282C (no) |
| AT (1) | ATE254623T1 (no) |
| AU (1) | AU782089B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (no) |
| CA (1) | CA2393617C (no) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (no) |
| DE (1) | DE60006714T2 (no) |
| DK (1) | DK1235832T3 (no) |
| EE (1) | EE05326B1 (no) |
| ES (1) | ES2210022T3 (no) |
| HU (1) | HU229508B1 (no) |
| IL (1) | IL150089A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01012904A (no) |
| NO (1) | NO327848B1 (no) |
| NZ (1) | NZ519391A (no) |
| PL (1) | PL201691B1 (no) |
| PT (1) | PT1235832E (no) |
| RU (1) | RU2247710C2 (no) |
| TW (1) | TWI290928B (no) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200204594B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2360145T1 (sl) | 2010-01-26 | 2012-08-31 | Hybrigenics Sa | Nov postopek izomerizacije kondenziranih bicikličnih struktur in priprava le-te vsebujočih analogov vitamina D |
| WO2013091775A2 (de) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ271332A (en) | 1993-07-09 | 2001-03-30 | Theramex | Vitamin D analogues and pharmaceutical use |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2348235A1 (en) | Vitamin d3 derivatives and treating agent for inflammatory respiratory disease using same | |
| AU2009354014B2 (en) | Process for the preparation of F-series prostaglandins | |
| EP2334640A2 (en) | Methods for producing paricalcitol | |
| US7491712B1 (en) | Process for preparation of paricalcitol and intermediates thereof | |
| Watanabe et al. | Triterpenoid total synthesis. Part 2. Synthesis of glycinoeclepin A, a potent hatching stimulus for the soybean cyst nematode | |
| US7915241B2 (en) | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds | |
| NO327848B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av strukturelle analoger av Vitamin D og mellomprodukter | |
| Rosen et al. | Synthetic and biological studies of compactin and related compounds. 3. Synthesis of the hexalin portion of compactin | |
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| EP1169467B1 (en) | Process for the preparation of prostaglandin precursors | |
| EP1048661B1 (en) | Process for preparing anti-osteoporotic agents | |
| HU190996B (en) | Process for preparing prostaglandin e down 1 compounds | |
| EP3705472B1 (en) | Method for producing prostaglandin derivative | |
| US6214611B1 (en) | Process for the preparation of prostaglandin precursors | |
| JPH047755B2 (no) | ||
| JP3549576B2 (ja) | ヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH04352781A (ja) | 環状エーテル類 | |
| JPH0680610A (ja) | Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 | |
| JPH06263722A (ja) | ７−置換プロスタグランジン類の製造法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |