MXPA01012904A - Precursores de vitamina d, metodo y compuestos intermedios. - Google Patents
Precursores de vitamina d, metodo y compuestos intermedios.Info
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Abstract
La invencion se refiere a precursores del anillo A de vitamina D, de la formula (I), en la cual A, R, R1 y R2 son como se definen en la especificacion. La invencion tambien se refiere a un metodo para preparar los compuestos (I) que comprende la asimetrizacion enzimatica de derivados de acido 3,5-dihidroxibenzoico, asi como tambien, compuestos Intermedios de preparacion de dichos compuestos.
Description
PRECURSORES DE VITAMINA D, MÉTODO Y COMPUESTOS INTERMEDIOS
Esta invención divulga precursores que pueden utilizarse efectivamente para la síntesis de análogos de 1 9-nor-vitamina D, como así también a un método y compuestos intermedios para su preparación . Más específicamente, la invención se refiere a precursores del anillo A de dichos análogos de vitamina D, en los cuales anillo A se representa mediante la siguiente estructura:
(véase por ejemplo Mazur y colaboradores, Tetrahedron Letters 1995, 2987) . La síntesis de derivados de biciclo[3.1 .Ojhexano, como precursores de 1 9-nor-anillo A se ha desarrollado a partir de ácido (-) -qu ínico o ciclohexano-triol por M. Vandewaile y colaboradores
(Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302) y se basa en la muy conocida transposición sigmatrópica de alcohol ciclopropílico en alcohol homoalílico. El potencial de esta transposición en la vitamina D natural ha sido demostrado por primera vez por Mazur y colaboradores (op.cit.). También se ha reportado una síntesis, alternativa a partir de 2,4-pentano-diona (S .Z.Zhou, S. Anne, M. Vandewaile, Tetrahedron Letters, 1 996 , 37
>>— ÍÉ-rilifl (42), 7637-7640). El 3-ciclopentanol se ha utilizado también como precursor para esta preparación (W. Yong, M. Vandewaile; Synlett, 1996, 9, 91 1 -91 2). Sin embargo, estos métodos presentan las siguientes
• desventajas: - La preparación a partir de ácido (-)-quínico involucra una desoxigenación radicalar difícil de controlar en grandes cantidades, y la utilización de tributilestaño hidruro tóxico; - El procedimiento a partir de ciciohexano triol se lleva a cabo a través de 10 una gran cantidad de pasos (12) y requiere dos reacciones enzimáticas; - El material de inicio, 3-ciclopentenol no existe en el mercado. Debe ser preparado a partir de ciclopentadieno a través de un paso de hidroboración de bajo rendimiento (30%). Además, la ciclopropanación y la introducción del grupo formilo son problemáticas; 15 - La síntesis que inicia a partir de 2,4-pentano diona (10 pasos) sufre bajos rendimientos en el primer paso de preparación del bis epóxido intermedio. Además, debido a su bajo peso molecular, algunos compuestos intermedios son algo volátiles y difíciles de purificar en un procedimiento a gran escala. 20 Se ha descubierto ahora que puede prepararse una amplia gama de precursores de 19-nor-anillo A, a partir de derivados de ácido 3,5- dihidroxibenzoico o sus homólogos 4-alquilo sustituidos. Estos precursores pueden ser obtenidos a gran escala mediante un método que es más eficaz que los métodos previamente divulgados. 25 Así, de acuerdo con un primer aspecto, la invención se refiere
tiJ ?É? k a un método para preparar un compuesto de fórmula (I):
donde -A es un grupo -CH2OH, -CH2-OCOR' , -COR ", -CSR" o un etinilo; -R es hidrógeno o alquilo(d-C6) ; -R-i , es hidrógeno, alquilo(C?-C6) o un grupo - (CH2)n-OP; -R2 es hidrógeno o un grupo -OP; -R ' es alquilo(d -C6) o un fenilo; -R" es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo(d-C6), un alcoxi (C?-C6), un alquiltio(C?-C6), o un di-alquilamino(C?-C3); -P es hidrógeno; un alcanoilo(d-C6); un benzoilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por, un alquilo(C?-C ), un halógeno o un nitro; un alcoxicarbonilo(d-C6); un grupo -Si(R3)3 en el cual cada R3 representa independientemente alquilo (d -C6) o un fenilo; un mono- o di-alcoxi (d - C6)alquilo(C1-C6); un tetrahidrofuranilo; o un tetrahidropiranilo; -n es 0, 1 , 2, 3 o 4, preferentemente 0 o 1 , dicho método comprende los pasos de: (i) reaccionar un compuesto de fórmula 1
t? U ?^^
donde A es un alcoxicarbonilo(C?-C6), preferentemente un metoxicarbonilo, o un di-alquilaminocarbonilo(C?-C3) y R es como se define previamente, con una lipasa en un vinilalcanoato o un ácido anhídrido, y (ii) convertir el compuesto resultante de fórmula 2_o 2T_
2 Z
donde Z es un alquilo tal como un alquilo(d~C6), preferentemente un alquilo(C -C3), al compuesto correspondiente de fórmula (I). Como puede verse en el esquema general 1 , el materíal de inicio para la preparación de los precursores de anillo A se obtiene por hidrogenación de un ácido metil 3,5-dihidroxi-benzoico o un éster del mismo o de sus homólogos sustituidos por 4-alquilo siguiendo un procedimiento modificado de aquel descrito por P.Wang y J. Adams en J Am Chem Soc 1 994, 1 16, 3296-3305. El primer paso comprende la asimetrización catalizada por enzima de 1 -alcoxi (o dialquilamino)carbonil-3, 5-dihidroxi-ciclohexano o sus homólogos 4-alquil-sustituidos en un solvente tal como un vinilalcanoato, por ejemplo vinilacetato, vinilpropionato o vinilbutirato o un anh ídrido ácido, por ejemplo anhídrido acético, anhídrido propiónico o anhídrido butírico y usando una lipasa tal como SAM I I (lipase de
• Pseudomonas fluorescens), CCL (lipasa de Candida cylindracea), PPL (lipasa de páncreas porcino), PSL (lipasa de Pseudomonas cepacia), GCL (lipasa de Got chum candidum), a una temperatura comprendida entre 1 0 y 40° C, preferentemente 20° C, durante 6 a 72 horas, que produce el alquilo(o dialquilo) correspondiente (1 S,3S,5R)-3-alquilcarboniloxi-5- 10 hidroxi o (1 S, 3S,4R, , 5R)-4-alquil-3-alquilcarboniloxi-5-hidroxi- ciclohexanecarboxilato (o carboxamida) 2 o el alquilo(o dialquilo)
• correspondiente (1 S,3S,5R)-5-alquilcarboniloxi-3-hidrox¡ o (1 S, 3S,4R, 5R)- 4-a Iq u i l-5-alqu ilea rbon i loxi-3-h id roxi -ciclo hexa nca rboxi lato (o carboxamida) 2 ' . 15 También puede tener lugar la asimetrización a través de la hidrólisis catalizada por enzima enantiotopo-selectiva de diésteres 3 con una enzima apropiada para conducir a la misma familia de compuestos. Los esquemas 2 y 3 describen la síntesis de todos los diastereoisómeros de la fórmula general (I) con R^H y R2=OP, de los
20 compuestos 2 y 2_ descritos en el esquema 1 . Como muestran estos esquemas, la conversión de los compuestos 2 o 2T_ a compuestos (I) se lleva a cabo a través de uno o varios de cada uno de los siguientes pasos, que pueden llevarse a cabo en forma parcial o total en diverso orden dependiendo del diastereoisómero
25 eventual: (1 ) protección de grupos hidroxi (P=TBDMS , TBDPS por ejemplo), (2) saponificación de éster, (3) inversión de un grupo 3 o 5- hidroxi, (4) formación de un grupo saliente (L = OTos, OBros, OMs por ejemplo), (5) cerramiento de anillo con inclusión de base al biciclo[3.1 .0]hexano deseado, (6) transformación de la función carboalcoxi
• o carbamoilo (A) al sustituyente (A) deseado. Los pasos (2) y (4) son reacciones convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. El paso (1 ) puede llevarse a cabo de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 1 972 , 94, 61 90 o Protectíve Groups ín Organic Synthesís, T. W. Greene, John Wiley Sons, Nueva York. El paso (3) puede llevarse a cabo de acuerdo con Synthesis 1981, 1 , o mediante un procedimiento de dos pasos (eliminación, hidroboración). El
• paso (5) puede llevarse a cabo de acuerdo con Tetrahedron Letters, 1 995, 36 (45) , 8299-8302. El paso (6) puede llevarse a cabo de acuerdo con J. Gen. Chem. USSR 1 964,34, 1021 . 15 El esquema 2 describe específicamente la síntesis de todos los diastereoisómeros con una configuración 3aS (anillo ciclopropilo - orientado). El esquema 3 describe específicamente la síntesis de todos ¡ los diastereoisómeros con una configuración 3aR (anillo ciclopropilo ß- 20 orientado) . Como se muestra en el Esquema general 4, los compuestos biciclo[3. 1 . Ojhexano 3a hidroximetilo sustituidos (I) con R = H y A = CH2OH pueden ser también útiles pata la síntesis de precursores de anillo A para análogos de vitamina D modificados en C-1 . Esta posibilidad es
25 ejemplificada a partir de l. a (R=H , P=TBDPS, A=CH2OH) a través de la cetona 4.2 como un compuesto intermedio clave. La reacción de Grígnard (por ejemplo R?=Me o Et) conduce diastereo-selectivamente a los alcoholes terciarios l. i, con la eliminación concomitante de la función protectora de éster. Por otro lado, la metilenación de 4.2 produce 4.3. El mejor 5 resultado (rendimiento del 68%) se obtuvo mediante el procedimiento de Lombard ( Tetrahedron Lett. , 1 982, 23, 4293). Alternativamente, la reacción de Wittig o Tebbe fJ. Org. Chem. , 1 985, 50, 1 21 2) produjeron respectivamente rendimientos del 39% y del 54% . La deshidroxilación de 4.3 produce el diol l . m. esperado
10 como el principal producto luego del epímero 4.4 (relación 85: 1 5, que no se muestra). Por otro lado, la hidroboración de 4.3 produce compuestos de hidroximetilo 2R y 2S en una relación de 75:25 (73%). Estos alcoholes epiméricos se separaron para dar l.j e l.k luego de la formación de éter TBDPS (81 %) y subsiguiente hidrólisis de éster (81 %). La adición de agua
15 mediada por acetato de mercurio en 4.3 conduce a un alcohol terciario l. l cerca de l. i en una relación 75:25. Este nuevo método de preparación de precursores de anillo 19-nor A a partir de derivados de ácido 3, 5-dihidroxibenzoico es más corto que el método previamente descrito. La importancia práctica de la
20 mencionada ruta reside principalmente en el hecho que la mayoría de ios compuestos intermedios son cristalinos y pueden purificarse por cristalización que es más fácil a una mayor escala que la purificación tradicional por cromatografía en gel de sílice, y garantiza un alto grado de pureza enantiomérica. 25
•*J**a- . -- » .. .. -^ .- Esquema 1 2' 3
Esquema 2
•
Esquema 3
L=OTos,OBros, OMs P=TBDMS,7BDPS •
MkaaHM Esquema 4
l-i l.k
Todos los compuestos (I) así preparados son nuevos, excepto aquellos de configuración 2S, 3aS, 4aS donde A es formilo, un hidroximetilo, un etinilo o un metoxicarbonilo, R y R2 son ambos hidrógeno y R-i es un grupo -OSi(R3)3. Estos nuevos compuestos representan por lo tanto otro aspecto de la invención . Los compuestos preferidos (I) incluyen aquellos en los que -A es u n grupo -CH2OH , -CH2OCOR ', -COR" o etinilo; -R es alquilo(C? -C6) o un grupo -(CH2)n-OP; -R ' es un fenilo;
_HtaA^XI«BM^^ÍaiHdí *h -R" es hidrógeno; -P es hidrógeno o un grupo -SKRs ; - n es 0 o 1 . Los compuestos (I) pueden ser usados para la síntesis de la vitamina D (19-nor, 1 a, 25(OH)2-D3) de acuerdo, por ejemplo, al siguiente esquema, tal como se describe en Tetrahedron Letters, 1 996 ; 37 (42) : 7637-7640:
La invención se refiere además a los compuestos intermedios para la preparación de los compuestos (I) . Especialmente, la invención se refiere al compuesto diastereoisomérico de fórmula (I I):
aa^^^a__?a^BMlliaiifca«a
donde: - A y R son como se define previamente - cada una de R4 y R5 representa independientemente un grupo P como se define previamente o un grupo mesilo, tosilo, brosilo o trifluoromesilo, proveyéndose que cuando A es un metoxicarbonilo y R es hidrógeno la configuración del compuesto (II) no es 1 R, 3R, 5R. También se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención los compuestos de fórmula 2 o 2X
2'
donde -A y R son como se define previamente; -Z es un alquilo; así como también los compuestos de fórmula 1
^^a¿ m donde A es como se define previamente y R es alquilo(d-C6). En la presente descripción y en las reivi ndicaciones adjuntas , el término "alquilo(d-C3)", "alquilo(C1-C4)" o "alqu¡lo(d -C6)" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene entre 1 y 3 respectivamente 4 o 6) átomos de carbono, tal como por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ísobutilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo o hexilo. El término "alcoxi (d -C6)" o "alquiltio(d-C6)" se refiere a un grupo OR o respectivamente SR, en él que R es alquilo(d-C6) como se define previamente. A continuación se describirá la invención mediante la siguiente preparación y ejemplos. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS INTERMEDIOS DE FÓRMULA 1 a) cis,cis-3,5-Dih idroxi-1 -(metoxicarbonil)c iclohexano: 1 .A (R = H, A=COOCH3) . Se hidrogenó metilo 3,5-dihidroxibenzoato en MEOH en condiciones similares a las descritas por Peng Wang y Julián Adams en J. Am. Chem. Soc. 1 994, 1 16, 3296-3305 para la hidrogenación de ácido 3 ,5-dihidroxibenzoico. Se agregó en un autoclave (1 L) metilo 3,5-dihidroxibenzoato (57, 6 g , 0,629 mol, 97 %), 5% Rh/AI2O3 (5,76 g) en MEOH (400 ml) que contenía 0,1% de AcOH. El autoclave se sometió al vapor dos veces con hidrógeno (entre 130 atm. a 40 atm.). La presión del hidrógeno alcanzó las 130 atm. y se elevó la temperatura a 80-85° C. En el proceso de elevar la temperatura, la presión del hidrógeno disminuyó. Cuando la presión disminuyó a 90 atm. la presión del hidrógeno se llevó nuevamente a 130 atm. La hidrogenación se llevó a cabo durante 12 h a 80-85° C y 130 atm., después se elevó la temperatura a 150° C, y la presión correspondiente alcanzó aproximadamente 155 atm. La reacción prosiguió durante 36 h. Se eliminó por filtración el catalizador. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó a partir de EtOAc/isooctano, produciendo 1.A (31,1 g, rendimiento 50%). pf : 135, 9°C UV (EtOH): 211,4 nm (e = 90.9); IR (KBr) : 3284, 1734, 1259, 1015 cm'1 ; 1H-NMR (DMSO-d6): d 1,13 (3H,m); 2,06 (3H,m); 2,30 (1H,m); 3,47 (2H,m); 3,61 (3H,s); 4J0 (2H,d) ppm. En forma similar a la arriba descrita, pero reemplazando 3,5-dihidroxibenzoato por: Metilo 3,5-dihidroxi-4-metilbenzoato o - Metilo 3,5-dihidroxi-4-etilbenzoato, - se obtuvieron los siguientes compuestos: - Metil all-cis-3,5-dihidroxi-4-metil-ciclohexano carboxilato: 1.B (R=Me, A=COOCH3) pf: 123° C ; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) : d 3.698 (2H, dt, J=4.0, 12.0 Hz); 3,666 (3H,s); 2.40 (2H,tt,J=4.0,13.0 Hz); 2.23 (1H.m); (2H,dt,J=4.0,13.0 Hz); 1.54 (2H,q, J = 13.0 Hz); 0.88 (3H,d, J=7.08 Hz) ppm, - Metilo all-cis-4-etil-3.5-dihidroxi-ciclohexano carboxilato: 1.C (R = Et, A=COOCH3) pf: 94-96°C; 1H-NMR (500 MHz, MeOD): d 3.72 (2H, dt, J = 10.9, 4.1 Hz), 3.66 (3H, s), 2.42 (1H, m), 1.86 (1H, bs), 1.79 (2H, dt, J = 12.8, 4.1 Hz), 1.59 (2H, d, J=9.0 Hz), 1.46 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.5 Hz) ppm. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS INTERMEDIOS DE FÓRMULAS 2 Y 2' (esquema 1) I) Esterificación enzimática de dioles con la fórmula general (I) la) Metilo (1S,3S,SR)-3-acetoxi-5-hidroxi-ciclohexanocarboxilato : 2. A
(R=H, Z=Me, A=COOCH3). Se colocaron metilo cis,cis-3,5-dihidroxi-ciclohexano carboxilato 1.A (R=H, A=COOCH3) (15.2 g, 87 mmol) y lipasa de páncreas porcino (PPL -16.8 U/mg, 9.12 g) en un frasco de base redonda, agregándose seguidamente vinilacetato (450 ml) a temperatura ambiente. El frasco se purgó con nitrógeno. La suspensión se agitó en la oscuridad durante 22 h, y después se filtró a través de una almohadilla de celite para eliminar la lipasa. El filtrado se concentró por evaporación. El residuo se separó por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice (70-200 Mesh, 45 g). La elución con tolueno (210 ml) seguida con una mezcla de tolueno/etilacetato 75/25 (V/V, 210 ml) y luego 50/50 (V/V, 210 ml) y por último etilacetato (240 ml) produjo luego de la concentración 2. A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (22,3 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite
— - » - - - - -- - • ^ ¡*?á*?mál*i mám amarillo. IR (película): 3447, 1734, 1243 cm"1; 1H-NMR (CDCI3): d 1.4 (3H, m), 2.1 (3H, s), 2.3 (5H.m), 3.7 (3H,s), 3.75
(1H, m), 4.7 (1H, m) ppm; [a]D25: +22.4 (c=1.25, CHCI3). 1b) Metilo (1R,3S,4S,SR)-5-acetoxi-3-hidroxi-4-metilo ciciohexano carboxilato: 2'.B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) y Metilo (1R,3S,4S,5R)-5-acetox¡-3-hidroxi-4-etilo ciciohexano carboxilato: 2'.C (R=Et, Z=Me, A=COOCH3) Mediante un procedimiento similar al descrito en l.a, pero reemplazando PPL por SAM II, PSL o CCL respectivamente de: - Metilo all-cis-3,5-dihidroxi-4-metilo-ciclohexano carboxilato : 1.B (R = Me, A=COOCH3) - Metilo all-cis-dihidroxi-4-etilo-3,5-ciclohexano- carboxilato : 1.C (R = Et, A=COOCH3), se obtuvieron los siguientes compuestos: Metilo (1R,3S,4S,5R)-5-acetoxi-3-hidroxi-4-metilo-ciclohexano-carboxilato: 2'.B (R = Me, Z=Me, A=COOCH3) IR (película): 3434, 1731, 1439, 1243, 1027 cm"1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) : d 4.84 (1H, dt, J= 4.3, 4.3 Hz) ; 3.82 (1H,m);
3.69 (3H,s); 2,45 (1H,m); 2,32 (1H,d, J=6,4 Hz); 2,05 (3H, s) ; 1,92 (2H, dt,
J=4,0, 4,0 Hz) ; 1,77 (3H, m); 0,96 (3H,d, J=7.0 Hz) ppm; MS (m/z): 231 (MX I); 213; 199; 186; 170; 152; 127; 111; 83; 87; 67; 43 (pico base);
[a]D25: -22,7 (c=0, 38, CHCI3). - Metilo (1 R,3S,4S,5R)-5-acetoxi-4-etil-3-hidroxi-ciclohexano-carboxilato :
• 5 2 '.C (R = Et, Z=Me, A=COOCH3) : IR (película): 3421, 2958, 2360, 1733, 1437, 1239, 1027, 739 cm"1 'H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 4,98 (1H, t, J=4,1 Hz), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60 (1H, bs), 2,16 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,72 (1H, bs), 1,59 (2H, m), 1,47 (1H, m), 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz) ppm; 10 MS (m/z) : 245 (M++ 1 ), 233, 206, 184, 166, 141 , 1 25, 1 1 1 , 95, 87, 57, 43 (pico base) . [a]D25: - 50,2 (c= 1 , 08, CHCI3). II) Saiponificación enzimática de di-ésteres de fórmula 3 lia) Metilo (1 S,3S,SR)-3-acetox¡-S-hidroxi-ciclohexano- 15 carboxilato: 2. A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) A una solución de meso-diacetato 3. A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (92, 1 mg , 0,36 mmol) en 3,0 ml de CH3CN se le agregaron 27,0 ml de regulador pH = 7,0, seguido por la adición de SAM I I (1 3, 8 mg, 46, 8 U/mg) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente y el
20 pH se mantuvo en 7 ,0 mediante la adición controlada de una solución de 1 ,0 M NAOH. La reacción se monitoreó por análisis TLC. La reacción terminó con el agregado de NaCI para saturar la solución de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml) , se secaron
25 con MgSO4 y se concentraron . El residuo se purificó por HPLC eluyendo
l l i con isooctano/EtOAc (6:4) para dar monoacetato 2. A (R=H , Z=Me , A=COOCH3) (30, 1 mg , 38,9%) como aceite incoloro. llb) Metilo (1 S,3R,4R,5S)-3-butanoiloxi-5-hidroxi-4-metilo- ciclohexano-carboxilato: 2B(R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) . A una solución de 1 . B (R=Me, A=COOCH3) (0,2 g , 1 , 1 0 mmol) en 2 ml de CH2CI2 se le agregó anhídrido butírico (538 µl, 3,29 mmol) a la temperatura ambiente, seguido por una solución de TMSoTf (trimeti losi li I triflato) (25 µl, 1 M). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min . y luego se agregaron 2,5 ml de MeOH y la mezcla se agitó durante otras 2h templándose con 5% NAHCO3. La solución de reacción se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó con Mg50 y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con isooctano : AcOEt (9: 1 ) para dar dibutirato 3. B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (3, 9 g, 98,8%) como aceite incoloro. A una solución de este meso-diéster (1 1 0 mg , 0,34 mmol) en 2,0 ml de CH3CN se le agregaron 22, 0 ml de regulador (pH = 7 ,0) , ello seguido por la adición de SAM I I (37 mg , 46,8 U/mg). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente y se mantuvo el pH a 7,0 mediante la adición controlada de una solución 1 ,0 M NAOH. La reacción se monitoreó mediante análisis TLC. La reacción terminó mediante la adición de NaCI a la solución de reacción . La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó con MgSO y se concentró proveyendo un residuo. El residuo se purificó por H PLC eluyendo con isooctano/EtoAc (7 :3) para dar monobutirato 2. B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (78 mg, 90 %) como aceite incoloro. IR (película): 3495, 2964, 2878, 1731 , 1438, 1281 , 1 183, 990 cm'1 1H-NMR (CDCI3): 4,83 (1H, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H,s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7,9 Hz), 1,91 (2H, m) , 1,82-1,62 (5H, m), 0,95 (6H, m). [a]D25: +16,2 (c=2,09, CHCI3) MS: 259 (M + + 1), 227, 214, 187, 170, 152, 127, 111, 93, 71, 43 lie) Metilo (1S,3R,4R,5S)-3-acetoxi-5-hidroxi-4-metilo-ciclohexano-carboxilato: 2.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) A partir de meso-diacetato 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) como se describe en lia). [a]D25: +20 (c=2,9, CHCI3) lid) Metilo (1R,3S,4S,5R)-5-acetoxi-3-hidroxi-4-metilo-ciclohexano-carboxilato: 2'.B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) A partir de meso-diacetato 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) como se describe en Na) pero con PPL como lipasa. [a]D25: 19,5 (c=2,88, CHCI3) EJEMPLO 1 : (2S.3aS.4aS)-2-t-butild?metilosililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: I. b.l (A=COOCH3, R=H, P=TBDMS). a) Metilo (1R,3S,5R)-3-acetoxi-5-tosiloxi-ciclohexanocarboxilato: 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Se agregó p-toluensulfonil cloruro (13,3 g, 70 mmol) a una solución de metilo (1S,3S,5R)-3-acetoxi-5-hidroxi-ciclohexanocarboxilato
2. A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (10,1 g, 43,7 mmol) y dimetilamino-piridina
(0,1 g) en una mezcla de trietilamina (50 ml) y cloruro de metileno (10 ml) a 0°C. La solución se agitó durante 1 h a 0°C, luego 22 h a la temperatura ambiente. La reacción se templó con agua (300 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
MgSO4, se filtró y concentró. El producto crudo se cristalizó a partir de
EtOH produciendo 2.4.a (R=H, L=OTos, A= COOCH3) (13,2 g, 81,6%) pf: 83,1°C; IR (KBr) : 1734, 1175 cm'1; H-NMR (CDCI3): d 1,5 (3H, m), 2,0 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,47 (3H, s),
3,68 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,68 (1H,m), 7,35 (1 H,d,J=8,5Hz), 7,8(2H,d,
J = 8,5 Hz) ppm. b) Metilo (1R,3S,5R)-3-hidroxi-5-tosiloxi-ciclohexanocarboxilato: 2.5.a
(R=H, L=OTos, A=COOCH3). A una suspensión de 2.4.a (R=H. L=OTos, A=COOCH3)
(23,35g, 63mmol) en MeOH, se le agregó carbonato de potasio (4,36 g, 31 mmol). La suspensión se agitó durante 30 min. y se vertió en agua (1,5 L). El precipitado se filtró y secó para dar 2.5.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH3) (18,5 g, 89%). pf: 98,4°C; UV (EtOH): 225 nm (e = 11935); IR (KBr): 3447, 1719, 1176 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 1,52 (4H,m), 2,25 (4H,m), 2,45 (3H,s), 3,6 (1H,m), 3,68
(3H,s), 4,42 (1H,m), 7,35 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5 Hz) ppm; [a]D25: -19 (c=1,00, EtOH) c) Metilo (1 R, 3 R, 5 R)-3 -be nzo i loxi -5-tos i lox i-ciclo hexa noca rbox i lato:
2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).
A una solución de 2.5.a (R=H, L=OToS, A=COOCH3) (18,35 g,
56 mmol) , trifenil fosfina (18,4 g, 70 mmol) y ácido benzoico (8,53 g, 70 mmol) en tolueno (180 ml) y THF (70 ml) a 0°C se le agregó dietilazodicarboxilato (11 ml, 70 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min, luego de agregar heptano (735 ml) se filtró y el filtrado se concentró. Se agregó tolueno al producto crudo y la solución se filtró a través de una almohadilla de gel de sílibe (30-70 Mesh). La elución con tolueno y luego con una mezcla de tolueno/cloruro de metileno produjo luego de la concentración un residuo que se cristalizó a partir de EtOH para dar 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 82
%) pf: 76,2° C; UV (EtOH): 227 nm (e = 20840); IR (KBr) : 1709, 1177 cm'1; 1H-NMR (CDCI3) d 1,7 (3H,m), 2,14 (2H,m),235 (3H,s), 2,48 (1H,m), 2,83 (1H,m), 3,18 (3H,.), 4,75 (1H,m), 5,43 (1H,M), 7,2 (2H,d, J=11,4Hz), 7,5 (2H,d, J=8,5Hz), 7,6 (1H,M), 7,75 (2H,d, J = 11 ,4 Hz), 7,94 (2H,d, J=8,5Hz) ppm; [a]D25: -65,8 (c=0,98, EtOH). d) Metilo (1R,3R,5R)-3-hidroxi-5-tosiloxi-c¡clohexanocarboxilato: 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). A una suspensión de 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 46 mmol) en MeOH (260 ml), se le agregó carbonato de potasio (3,16 g,
22,9 mmol) . La mezcla se agitó durante 6 h a la temperatura ambiente y se vertió en agua (1 L). La capa acuosa se extrajo con düsopropilóxido, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró rindiendo 2.7. a (R=H, L=OTos,
A=COOCH3) (17,45 g, cuant.) como un aceite. UV (EtOH): 224 nm (e = 12262); IR (KBr): 3525, 1731, 1174 cm"1; • 5 1H-NMR (CDC ): d 1,67 (3H,m), 2,1 (3H,m), 2,45 (3H,s), 2,85 (1H,m), 3,7
(3H,s), 4,3 (1H,s), 4,82 (1H,m), 7,35 (2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5Hz) ppm, [ ]D25:-36,7 (c=1,06, CHCI3) e) Metilo (1,R, 3 R,5R)-3-t-butild imetilos ililoxi-5-tos i loxi-ciclohexa no- 10 carboxilato: 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) A una solución de 2.7. a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (17,5 g,
46 mmol) e imidazol (3,9 g, 57 mmol) en dimetilformamida seca (80 ml) se le agregó cloruro de t-butildimetilosilil (8,6 g, 57 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1, 5 h, luego se vertió en agua y 15 se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua, luego se concentró. El producto crudo se cristalizó a partir de heptano produciendo
2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (13,94 g, 69%). pf: 68,2° C; UV (EtOH) : 225 nm (e = 12390); 20 IR (KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm'1; H-NMR (CDCI3): d0,02 (3H,s), 0,05 (3H,s), 0,82 (9H,s), 1,55 (4H,m), 1,85
(2H,m), 2,45 (3H,s), 2,8 (1H,m), 3,67 (3H,s), 4,2 (1H,bs), 4,7 (1H,m), 7,33
(2H,d, J=8,5Hz), 7,8 (2H,d, J=8,5Hz) ppm; [a]D25: -41,6 (c=1,00, EtOH). 25 f)(2S,3aS.4aS)-2-t-but¡ldimetilosililoxi-3a-carbometox¡-
^^ SsüíA^.& ^Ui biciclo[3.1.0]hexano: I. b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A una solución agitada de 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (378,5 g, 856 mmol) en t-butanol a 64° C se le agregó lentamente durante 1 h una solución 1M de t-butilato de potasio en t- butanol (1,02 L). 5 minutos después de la finalización de la adición la suspensión se enfrió a 30° C y se agregó una solución saturada de cloruro de amonio (3 L). Luego de 10 min, se extrajo la fase acuosa con diisopropilóxido. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO , se filtró y concentró. El residuo se sometió a cromatografía de destello sobre gel de sílice con una mezcla de heptano/etilacetato como solvente de elución dando l.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (211,3 g, 91, 3 %) como aceite amarillo. Eb76o: 135° C; UV (EtOH) : 201 = (e = 742) ; IR (película) 1726 cm'1, 1458 cm"1, 1437 cm'1, 1254 cm'1, 837 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0,01 (6H,s), 0,83 (9H,s), 1,28 (2H,m), 1,8 (2H,m), 2,11 (3H,m), 3,65 (3H,s), 3,9 (1H,m) ppm, [a]D25: -43 (c=1,04, EtOH). EJEMPLO 2: (2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilosililoxi-3a-(hidroximetilo)- biciclo[3.1.0] hexano: I. b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) . A una solución de (2S, 3aS, 4aS)-2-t-butildimetilsililoxi-3a- carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano l.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (207,5 g, 768 mmol) en tolueno (2, 1 L) a -70° C se le agregó una solución 1, 5 M de diisobutilaluminio hidruro en tolueno (1,25 L) durante 1,5 h. Luego de completarse la adición, se agregó lentamente una solución saturada de tartrato de potasio y sodio y se elevó la temperatura a 0°C. Luego de
agitar durante 2 h la mezcla de reacción se extrajo con tolueno, se secó la capa orgánica sobre MgSO y se concentró para dar 142,9 g (88%) del compuesto del título I. b.2 como un aceite amarillo. IR (KBr): 3355, 1471, 1255, 835, 774 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,32 (1H,m), 0,5 (1H,m), 0,83 (9H,s), 1,16 (1H,m), 1,87 (5H,m), 3,54 (2H,m), 4,0 (1H,m) ppm. EJEMPLO 3: (2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilosililoxi-3a-formil-biciclo[3.1.0] hexano: l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). A I. b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (69,6 g, 287 mmol) en metilencloruro (700 ml) a la temperatura ambiente se le agregó clorocromato de piridinio (68 g, 315 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. La temperatura subió a 35°C y luego disminuyó a 25° C. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con metilencloruro y diisopropilóxido. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio y agua a un pH 6-7. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron. El residuo (66,8 g) se purificó mediante cromatografía por destello en florisilo con heptanoletilacetato 95/5 (V/V) como eluyente rindiendo l.b.3 (R=H, P-TBDMS, A=CHO) como un aceite amarillo (50,33g, 73%). UV (EtOH) : 204 nm (e = 6292) ; IR (KBr): 1726, 1253, 1119, 838 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,87 (9H,s), 1,3 (2H,m), 1,85 (2H,m), 2,1 (3H,m), 4 (1H,m), 8,9 (1H,s) ppm; [a]D25: -49,4 (c=1,06, EtOH).
*• - *• "* •¿•a?a EJEMPLO 4: (2R, 3aR, 4aR) 2-t-Butildimetilosililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: l.h.1 (R=H, A=COOCH3, P=TBDMS). a) Metilo (IR,3S,5S)-3-acetoxi-S-benzoiloxi-ciclohexano- carboxilato: 3.9.a (R=H, A=COOCH3). Como se describiera para 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), se convirtió metilo (1S,3S,5R)-3-acetoxi-5-hidroxi-ciclohexanocarboxilato 2 A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (25 g, 111,3 mmol) a metilo (1R.3S.5S) 3-acetoxi-5-benzoiloxi-ciclohexanocarboxílato 3.9 a (R=H, A=COOCH3) (32,4 g, 91%) . 1H-NMR (CDCI3): d 1,68 (3H,m), 2,05 (3H,s), 2,34 (3H,m), 2,92 (1H,m), 3,70 (3H,s), 5,18 (1H,m), 5,55 (1H,m), 7,50 (3H,m), 8,05 (2H,m) ppm, [a]D25: +42,3 (c=0, 82, CHCI3). b) Metilo (1 R,3S,5S )-5-benzoiloxi-3 -hidrox i-ciclohexa noca rbox i lato: 3.10.a (R=H, A=COOCH3). Se saponificó metilo (1 R,3S,5S)-3-acetoxi-5-benzoiloxi-ciclohexanocarboxilato 3.9.a (R=H, A=COOCH3) (32,4 g, 151,9 mmol) como se describe para 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). El producto crudo se purificó por cromatografía por destello en gel de sílice (heptano/etilacetato 5/5) para dar 3.10.a (R = H, A = COOCH3) (22, 38 g, 79, 5 %). 1H-NMR (CDCI3): d 1,63 (4H,m), 1,92 (1H,s), 2,3 (2H, rn) , 2,86 (1H,m), 3,7 (3H,s), 4,1 (1H,m), 5,53(1H,M), 7,5 (3H,m), 8,0 (2H,m) ppm; [a]D25: -13,5 (c=1,43, CHCI3). c) Metilo ( 1S,3S,5S)-5 -be nzoi lox i -3 -tos i lox i-ciclo hexa noca rbox ¡lato: 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) Se tosiló alcohol 3.10.a (R=H, A=COOCH3) (25,2 g, 90,88 mmol) como se describe para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Luego de la purificación por cromatografía por destello (heptano/etilacetato 7/3) y cristalización a partir de heptano/EtOH, se obtuvo el compuesto del título
3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (39,75 g) en rendimiento cuantitativo. pf: 128, 4°C; IR (KBr) : 2950, 1715, 1175, 939 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 1,7 (3H,m), 2,18 (2H,m), 2,38 (3H,s), 2,5 (1H,m), 2,85
(1H,m), 3,68 (3H,s), 4,76 (1H,m), 5,43 (1H,m), 7,19 (2H,d), 7,5 (2H,d),
7,58 (1H,m), 7J7 (2H,d), 7,96 (2H,d) ppm; [a]D25: +69 (c=1,014, CHCI3). d) Metilo (1S,3S,5S)-5-h¡droxi-3-tosiloxi-ciclohexanocarboxilato: 3.12.a
(R=H, L=OTos, A=COOCH3). A partir de 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH 3) (38,25 g, 88,4 mmol), como se describe para 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), se obtuvo metilo (1S,3S,5S)-5-hidróxi-3-tosiloxi- ciciohexanocarboxilato 3.12.a (R=H,
L=OTOS, A=COOCH3) (29,25 g) en rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3): d 1,6 (4H,m), 2,08 (3H,m), 2,47 (3H,s), 2,83 (1H,m), 3,68 (3H,s), 4,3 (1H,m), 4,82 (1H,m), 7,36 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm. e) Metilo (1S,3S,5S)-5-t-butildimetilsil¡loxi-3-tosiloxi-ciclohexano- carboxilato: 3.13.a (R=H, L=:OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) A partir de 3.12.a (R=H, L=Otos, A=COOCH3) (29,2 g, 89,07 mmol) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COO
CH3) . La purificación mediante cromatografía por destello en gel de sílice (heptano/etilacetato 8/2) dio 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3)
como un aceite amarillo. IR (película): 2953, 2855, 1725, 1278, 1177, 949 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,d), 0,85 (9H,S), 1,55 (3H,m), 1,88 (2H,m), 2,38
(1H,s), 2,48 (3H,s), 2,82 (1H,m), 3,7 (3H,s), 4,2 (1H,m), 7,8 (2H,d), 8,09
• 5 (2H,d) ppm; [ ]D25: +29, 5 (c=1,06, EtOH) f) (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0] hexano:l.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) A partir de 3.13.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (33,2 g, 75 10 mmol) como se describe para l.b.1 (de 2.8.1). La purificación por cromatografía por destello en gel de sílice (heptano/etilacetato 95/5) dio
• (2R, 3aR, 4aR)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.Ojhexano l.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,5 g, 78) como un aceite amarillo. IR (película): 2952, 2856 , 1724, 1113, 837 cm'1; 15 1H-NMR (CDCI3) : d O (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,11 (1H,d), 1,27 (2H, m), 1,6
(3H,s), 1,8 (1H,m), 2,11 (3H,m), 3,65 (3H,S), 3,9 (1H, m) ppm; [a]D25: +38, 3 (c=1, 122, EtOH) . EJEMPLO 5: (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-(hidroximetil)- biciclo[3.1.0] hexano: l.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) . 20 (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-carbometoxi- biciclo[3.1.0] hexano l.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,15 g, 56 mmol) se convirtió a l.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,85 g, 87%) usando las condiciones descritas para I. b.2 (R=H, P=TBDMS, A= CH2OH) . IR (película): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm'1; 25 H-NMR (CDCI3): d 0,1 (6H,s), 0,35 (1H,t), 0,5 (1H,t), 0,86 (9H,s), 1,17
(1H,s), 1,85 (5H,m), 3,52 (2H,m), 4,0 (1H, m) ppm; [a]D25: +17, 4 (c= 1,15, EtOH) EJEMPLO 6: (2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-formil-biciclo[3.1.0] hexano: l.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). A partir de l.h.2 (R=H, P=TBDMS, A= CH2OH) (11,3 g, 46,6 mmol), siguiendo el procedimiento de l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) l.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) se obtuvo (6,2 g, 55%) como un aceite amarillo. UV (EtOH): 204,5 mm (e = 6600); IR (película) 2930, 2880, 2856, 1705, 1119, 1097, 836 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,83 (9H,s), 0,95 (1H,t), 1,22 (2H,m), 1,85 (2H,m), 2,1 (3H,m), 4,0 (1 H.quintuplet), 8,87 (1H,s) ppm; [a]D25: +53,6 (c=1,0081, EtOH) . EJEMPLO 7: (2R.3aS.4aS)-2-t-but?ld imeti Is Mi lox i-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: I. a. I (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). La función hidroxi del metilo (1 R,3S,5R)-3-hidroxi-5-tosiloxi-ciclohexanocarboxilato 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,3 g, 89,2 mmol) se protegió como se describe para 2.8.a (R-H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) para dar 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3), (36,75 g, 93%). pf :70,9° C; IR (KBr) : 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1,41 (3H,m), 2,16 (4H,m), 2,46 (3H,s), 3,54 (1H,m), 3,69 (3H,s), 4,41 (1H,m), 7,34 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm; [a]D25:-8,2 (c=1,2, EtOH).
• „>.,>^fah^?^^...^A-**^ ^.« LA^A ^ -?iifM imtrB b) (2R,3As,4As)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-carbometoxi- biciclo[3.1.0]hexano: l.a. I (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) A partir de 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (34,81 g, 78,6 mmol) como se describe para I. b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). La purificación por cromatografía por destello en gel de sílice (heptano/etilacetato 5/5) dio I. a. I (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (16,6 g, 78%) como un aceite amarillo. IR (película): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,86 (9H,s), 1,5 (5H,m), 2,1 (1H,m), 2,48 (1H,m), 3,68 (3H,s), 4,33 (1H,t) ppm; [a]D25: -60,1 (c-=0,998, EtOH). EJEMPLO 8: (2R,3aS.4aS)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-(hidroximetil)- biciclo[3.1.0]hexano: I. a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). A partir de I. a. I (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (15,6 g, 57,7 mmol) como se describe para l.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). l.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) se obtuvo como un aceite amarillo (11,7 g, 83,7%). IR (película): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,5 (1H,m), 0,88 (9H,s), 1,19 (3H,m), 1,72 (2H,m), 2,1 (2H,m), 3,6 (2H,s),4,341H,t) ppm; [a]D25:23,5 (c=1,062, EtOH). EJEMPLO 9? (2R,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-formil- biciclo[3.1.0]hexano: I. a.3 (R=H, P=TBDMS, CHO). A partir de I. a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,1 g, 45,5 mmol), como se describe para I. a.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), l. a.3 (R=H,
P=TBDMS, A=CHO) (8,8 g, 80%) se obtuvo como un aceite amarillo. UV (EtOH) : 204, 7 nm (e = 6991) ; IR (película): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,45 (1H,m), 1 ,78 (3H,m), 2,02 (2H,M), 2,5 (1H,M), 4,35 (1H,m), 8,81 (1H,s) ppm; [a]D25: -71,8 (c=1,406, EtOH). EJEMPLO 10: (2S.3aR.4aR)-2-t-butildimetils¡liloxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: l.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) a) Metilo (1R,3S,5R)-3-acetoxi-5-t-butildimetilsililoxi-c¡clohexano-carboxihato: 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). La función hidroxi de metilo (1S,3S,5R)-3-acetoxi-5- hidroxi-ciclohexanocarboxilato 2. A (R=H, A=COOCH3) (45,5 g, 0,210 mmol) se sometió a sililación como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) . La purificación por cromatografía por destello en gel de sílice con una mezcla de heptano/etilacetato como solvente de elución (9/1) dio 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) como un aceite amarillo (69,97 g, 92%). IR (película): 2953, 2856, 1736, 1240 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,8 (9H,s), 1,33 (4H,m), 2 (3H,s), 2,1 (2H,m), 2,32 (1H,m), 3,55 (1H,m), 3,62 (3H,s), 4,66 (1H,m) ppm. b) Metilo (1R,3S,5R)-5-t-butildimetilsililoxi-3-hidroxi-ciclohexano-carboxilato: 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (63, 67 g, 0,1926 mmol) como se describe para 2.5.a (R=H, L=OTos,. A=COOCH3) La purificación mediante cromatografía por destello en gel de sílice con heptano/etilacetato (7/3) como eluyente dio 3.8.a (R=H, P=TBDMS,
A=COOCH3) (46,24 g, 83%) como un aceite amarillo. IR (película): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 cm'1; 1H-NMR (CDCls): d 0 (6H,s), 0,81 (9H,s), 1,3 (3H,m), 1,67 (1H,m), 2,13 5 (4H,m), 3,56 (2H,m), 3,63 (3H,s) ppm; [a]D25: +6,8 (c=1, 036, CHCI3) . c) Metilo (1S,3S,5R)-5-t-butildimetilsililoxi-3-tosiloxi-ciclohexano- carboxilato: 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (45,99 g, 0,159 10 mmol) como se describe para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) . La purificación mediante cromatografía por destello en gel de sílice con heptano/etilacetato 8/2 como eluyente seguida por cristalización a partir de
EtOH dio 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53J g, 76%). pf: 71° C; 15 IR (KBr): 2957, 2855,1734, 1174, 923 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1,41 (3H,m), 2,16 (4H,m), 2,46
(3H,s), 3,54 (1H,m), 3,69 (3H,s) 4,41 (1H,m), 7,34 (2H,d), 7,8 (2H,d) ppm,
[a]D25- +6,8 (c=1,032, EtOH). * d )(2S, 3a R, 4a R)-2-t-buti Id imeti Isi lí lox i -3 a -carbometoxi - 20 biciclo[3.1.0]hexano: l.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). A partir de 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53J g, 0,121 mmol) como se describe para l.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Se obtuvo l.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (24,48 g, 74,6%) como un aceite amarillo pálido. 25 IR (película): 2953, 2856, 1726, 1148, 836 cm'1;
1H-NMR (CDCls): d O (6H,s), 0,86 (9H,s), 1,5 (5H,m), 2,1 (1H,m), 2,48
(1H,m), 3,68 (3H,s), 4,33 (1H,t) ppm; [a]D25: +62,9 (c 1,066, EtOH). EJEMPLO 11: (2S,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililox¡-3a-hidroximetil)-biciclo[3.1.0]hexano: l.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). A partir de l.f.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (10 g, 0,037 mmol) como se describe para l.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). Se obtuvo l.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) en rendimiento cuantitativo (10 g) como un aceite. IR (película) 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,5 (1H,m), 0,88 (9H,s), 1,19 (3H,m), 1,72
(2H,m), 2,1 (2H,m), 3,6 (2H,s), 4,34 (1H,t) ppm; [ ]D25: +23,2 (c=0,99,EtOH] EJEMPLO 12] (2S,3aRI4aR)-2-t-Butildimetilsililoxi-3a-form¡l-bicicla[3.1.Olhexano: l.f.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Como para l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), l.f.2 (R=H,
P=TBDMS, A=CH2OH) (10 g, 0,037 mmol) se transformó en l.f.3 (R=H,
P=TBDMS, A=CHO) obtenido como aceite amarillo pálido (5,3 g, 59,7%).
IR (película): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): d 0 (6H,s), 0,85 (9H,s), 1,45 (1H,m), 1,78(3H,m).
2,02(2H,m), 2,5 (1H,m), 4,35 (1H,m), 8,81(1H,s) ppm; UV (EtOH) : 205 nm; [a]D25: 25: +70,4 (c=1,1, EtOH). EJEMPLO 13: (2S_3aS,4aS)-2-t-butildifenilsil¡loxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: l.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3).- a) Metilo (1R,3S,SR)-3-acetoxi-5-(4-bromobencenosulfoniloxi)- ciclohexano-carboxilato: 2.4. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3). A partir de 2. A (R=H) (1,4 g, 6,47 mmol) y 4- bromobencensulfonil cloruro (4,22 g, 16,19 mmol) como se describe para
• 5 2.4.a (R=H, L=OTos). 2.4. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,6 g, 96%) se obtuvo como cristales blancos. pf: 110-111° C; IR (película): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822, 742 cm'1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 10 4,68 (1H, dddd, J=11 ,6, 11,6, 4.37, 4,37Hz), 4,46 (1H, dddd, 11,6, 11,6,
4,6, 4,6Hz), 3,69 (3H,s), 2,37 (1H,m), 2,28 (2H,m), 2,02 (3H,s), 1,58 (2H,
• m), 1,39 (1H, dd, J=24,0, 12,4Hz) ppm; MS (m/z): 419 (MX1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107
(15), 79 (68); 15 [a]D25:-10, 65 (c=1,50 , CHCIs). b) Metilo (1R, 3S, SR)-5-(4-bromobencenosulfoniloxi)-3-hidroxi- ciclohexanocarboxilato: 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3). A partir de 2.4. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,55 g, 6,08 mmol) como se describe para 2.5.a (R=H, L=OTos) . Se obtuvo 2.5.b
20 (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,25 g, 98%) como cristales blancos, pf: 95-98° C; IR (película): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 cm'1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,46 (1H,dddd, J = 11,5, 11,5 4,5, 4,5Hz), 3,68 (3H,s), 3,64 (1H,m), 2,25
25 (4H,m), 1,60 (1H, dd, J=24,2, 12,5Hz), 1,48 (1H, dd, J=23,0, 11,5Hz), 1,35 (1H, dd, J=23,8, 12,5Hz) ppm; MS (m/z) : 377 (MX1) , 328 (3), 235 (10) 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97
(52), 79 (53); [ ]025: -17, 13 (c=1, 48, CHCI3) . c) Metilo (1R,3R,5R)-3-benzoiloxi-5-(4-bromobencen-sulfoniloxi)-ciclohexanocarboxilato: 2.6.b (R=H, L=OBros, ACOOCH3). A partir de 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) 1,15 g, 3,05 mmol) como se describe para 2.6.a (R=H, L=OTos A=COOCH3). El rendimiento es de 1, 13 g (73%) pf: 131-133° C; IR (película) : 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 cm'1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,95 (2H, d, J=7,4Hz), 7J2 (2H, d, J= 8,5Hz),
7,60 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,49 (2H, t, 7,7Hz), 5,46 (1H, m), 4,81 (1H, dddd , J = 11 ,3, 11,3, 4,4, 4,4Hz), 2,85 (1H, dddd, J = 12,5, 12,5, 3,7, 3,7Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m) ppm; MS (m/ z) : 497 (MX1) , 391 (4.377 (10), 260 (100), 237 (8) , 221 (25);
[a]D25: -59, 32 (c=1, 79, CHCI3) . d) Metilo (1R,3R,5R)-5-(4-bromobencensulfoniloxi)-3-hidroxi-ciclohexanocarboxilato: 2.7.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) . A partir de 2.6. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (240 mg, 0,483 mmol) como se describe para 2.7. a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). El rendimiento es de 167 mg (88%). pf: 107-108° C. IR (película): 3527, 2954, 173241 1577, 1365,1187, 940, 818 cm"1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7,78 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J= 8,6H z), 4,87 (1H, dddd, J = 10,9, 10,9, 4,5, 4,5Hz), 4,31 (1H, m), 3,69 (3H,s), 2,86 (1H, dddd, J = 12,1, 12,1, 3,7, 3,7Hz), 2,24 (1H, d, J = 12,7Hz), 2, 04 (1H, d, J = 11,7Hz), 1,94 (1H, d, J = 14,0Hz), 1,65 (3H,m) ppm; MS (m/z) : 394 (M++1,1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10) [a]D25: -38,75 (c=0,80,CHCI3). e) Metilo (1R,3R,.5R)-5-(4-bromobencen-sulfoníloxi)-3-t- butildifenilsililoxi-ciclohexano carboxilato: 2.8. b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 2.7.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (299 mg, 0J60 mmol) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). Se obtuvo 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (198 mg, 93%) como un aceite viscoso. IR (película): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821, 703 cm"1; 1H-NMR (500MHz, CDCI3): d 7 ,71 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,34 - 7,60 (12H, m), 4,87 (1H, m), 4,17 (1H, bs), 3,78 (3H, m), 2,98 (1H, dddd, J=9,1, 9,1, 3,5,
3,5 Hz), 2,39 (1H, d, J = 11,9Hz), 1,89 (1H, d, J = 13,9Hz), 1,79 (1H, d,
J = 12,3Hz), 1,63 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,91 (3H, s) ppm; MS (m/z) : 599 (MX 1) , 419 (28), 337 (34) , 293 (8), 199 (46), 139, (100),
107 (50), 79 (72); [a]D25: + 1, 49 (c= 1,75,CHCI3). f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-carbometoxi- biciclo[3.1.0]hexano: 1.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). Como se describe para l.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3), compuesto 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (206 mg, 0,344 mmol) se convirtió a l.b.4 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (79 mg, 76%)
obtenido como aceite incoloro. IR (película): 2952, 1725, 1428, "H13, 703 cm"1; 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7, 64 (4H, dd, J=6,20, 6,20Hz) , 7,35-7,45
(6H, m), 3,89 (1H, dddd, J=7,7, 7,7, 7,7, 7,7Hz), 3,65 (3H, s), 2,28 (1H, dd, J = 12,9, 8,2Hz), 2,12 (1H, dd, J=12,9, 7,1Hz), 1,91 (2H, m), 1,77 (1H, ddd,
J=8,6, 5,0, 5,0Hz), 1,19 (1H, dd, J=8,6, 4,8Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd,
J=5,1, 5,1Hz) ppm ; MS (m/z) : 394 (MX 1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135
(18), 77 (21); [a]D25: -73,14 (c=1J5, CHCI3). EJEMPLO 14 : (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-(hidroximetil)-biciclo[3.1.0]hexano: l.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) . A partir de l.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (188 mg, 1,253 mmol) como se describe para l.b.2 (R = H, P=TBDMS, A=CH2OH) . La purificación mediante cromatografía por destello en gel de sílice
(isooctano/etilacetato 83:17) dio l.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (240 mg, 96%) como un aceite viscoso. IR (película): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 cm'1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3). d 7,75 (4H, m), 7,58 (6H, m), 3,97 (1H, dddd, J=7,1, 7,1, 7,1, 7,1Hz), 3,56 (2H, bs), 1,84-2,05 (3H, m), 1,12 (1H, m),
1,03 (9H,s), 0,34 (1H, dd, J=7,8, 5,4Hz), 0,13 (1H, dd, J=4,6, 4,6Hz) ppm;
MS (m/z): 365 (M+-1, I), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93
(77), 79 (24); [a]D25: -25,74 (c=2, 16, CHCI3) . EJEMPLO 1_5¿ (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-formil-
t«A-tAjá. JajjM^i ..i biciclo[3.1.0]hexano: 1.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO). A partir de l.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (230 mg, 0,627 mmol) como se describe para l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). El rendimiento de l.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) es de 210 mg (92%). • 5 IR (película): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 cm'1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 8,85 (1H, s), 7,68-7,60 (4H, m), 3,99 (1H, q, J=7,4Hz), 2,30 (1H, dd, J = 13,1, 8,0Hz), 2,03-1,98 (2H, m), 1,93-1,87 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J=8,4, 6,0Hz), 1,02 (9H, s), 0J4 (1H, dd, J=5,3, 5,3Hz) ío ppm; [a]D25: - 90, 00 (d.OO, CHCI3). • EJEMPLO 16 : (2S,3aS,4aS)-2-t-butildifen¡lsililoxi-3a-etinil- bicielo[3.1.0]hexano: l.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH). A una solución de (MeO)2P(O)CHN2 (188 mg, 1,253 mmol) en
15 THF (3 ml) enfriada a -78° C se le agregó por goteo t-BuOK (1,26 ml, 1,26 mmol, solución 1,0 M en THF). La mezcla se agitó a -78° C durante 20 min. hasta que persistió el color amarillo. Se agregó lentamente l.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) (380 mg, 1,043 mmol) en THF (3 ml) y se siguió agitando durante la noche, la temperatura subió naturalmente desde -78°C
20 a la temperatura ambiente. La reacción se templó mediante la adición de agua (10 ml) y Et2O (20 ml) y se separó la fase orgánica, se extrajo la capa acuosa con Et2O (3 x 50 ml) y se secó sobre MgSO4. El residuo se separó por HPLC (hexano/EtOAc 96.4), dando el compuesto l.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH) (338 mg, 90%) como un aceite incoloro. 25 IR (película) : 3291, 3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824,
ÉMÉÜMÜti?rtÉÍÉIÍIilrat*iJ,1-J-^t—' - ...**.** ..... ...a^,,,^»^,^^.^ 741 cm"1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,61-7,63 (4H,m), 7,34-7,43 (6H,m), 3,81 (1H, q, J=7, 6Hz), 2,16 (1H, dd, J=12,5, 7,13Hz), 2,02 (1H, ddd, J = 12,5, 8,1, 0,9H), 1,95 (1H, m), 1,93 (1H, s), 1,56 (1H,m), 1,02 (9H,s), 0,70 (1H, dd, 5 J=8,3, 5,1Hz), 0,31 1H, t, J=5,OHz) ppm; [ ]D25- -86,30 (c=1,60, CHCI3). EJEMPLO 17 : (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-carbometoxi- biciclo[3.1.0]hexano: l.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metilo (1R,3R,5S)-3-t-butildifenilsililoxi-5-hidroxi-ciclohexano- 10 carboxilato: 3.8. b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 2. A (R=H, A=COOCH3) y TBDPSC1, a través de
• 3.7.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) en el Ejemplo 4. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite viscoso; el rendimiento para los dos pasos es del 92%. 15 IR (película): 3404, 2952, 1738, 1428, 1112, 1049, 807, 710 cm"1; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,66 (4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H, s), 3, 60 (1H, dddd, J=10,9, 10,9, 4.3, 4.3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd, J = 12,6, 12,6 Hz), 1,41 (1H, d, J=5,2 Hz), 1,34 (3H, m) ppm; MS (m/z): 412 (MX 1), 355 (5), 323 (67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79
20 (85); [a]D25: -16,44 (c=1,60, CHCI3). b) Metilo (1S,3R,5S)-3-t-butildifenilsililoxi-5-tosiloxi-ciclohexano- carboxilato: 3.6. b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) como se 25 describe para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3).Se obtiene 3.6.b como un
aceite viscoso, rendimiento 94%. IR (película): 2955, 1738, 1363, 1178, 1111, 824, 704 cm-1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,58 (4H, m), 7,28
(2H, d, J=8,1Hz), 4,18 (1H, dddd, J = 11 ,6, 11,6, 4,6, 4,6Hz), 3,62 (3H; s), 3,48 (1H, dddd, J = 11,1, 11,1; 4,1, 4,1 Hz), 2,47 (3H, s), 2,15-1,99 (4H, m),
1,52 (1H, ddd, J=5,6, 5,57, 5,6Hz), 1,42 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0, 12,0Hz),
0,98 (9H, s) ppm; MS (m/z): 567 (MX I), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213
(47), 139 (32), 91 (100), 79 (77); [a]D25: +2,39 (c=1,17, CHCI3). c) (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililoxí-3a-carbometoxi- biciclo[3.1.O]hexano: l.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.6. b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para l.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3).EI rendimiento es del 81%. IR (película). 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017 cm"1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3): d 3,73 (2H, m), 3,72 (3H; s), 2,53 (1H, dddd,
J = 12,2, 12,2, 3,4, 3,4 Hz), 2,26 (1H, d, J=11,3Hz), 2,17 (2H, d, J = 11,7 Hz),
1,30 (2H, ddd, J = 12,0, 12,0, 12,0 Hz), 1,23 (1H, ddd, J = 11,4, 11,4, 11,4 Hz) ppm; MS (m/z) : 394 (MX 1), 337 (31), 259 (5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79
(52); [a]D25: +31,97 (c=1J1, CHCI3). EJEMPLO 18 : (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-(hidroximetil)- biciclo[3.1.0]hexano: l.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH).
A partir de l.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para l.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). Se obtuvo (2S,3aR,4aR)- 2-t-butildifenilsililoxi-3a-(hidroximetilo)-biciclo[3.1.Ojhexano l.f.5 (R=H,
P=TBDP-4, A=CH2OH) :con un rendimiento del 98%. IR (película): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 cm"1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7, 62 (4H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,39 (6H, m),
4,37 (1H, t, J=6,27Hz), 3,57 (2H; s), 1,90-2,02 (3H, m), 1,80 (1H, d,
J = 13,8Hz), 1,21 (1H, t, J=4,1Hz-), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm; MS (m/z):365 (M+-1, 1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139 (28)1,
93 (79), 79 (16); [a]D25: +5,56 (c=1,5, CHCI3). EJEMPLO üi (2S,3aR.4aR)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-formil- biciclo[3.1.0]hexano: l.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO). A partir de l.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) como se describe para l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). El rendimiento es del 96%. IR (película): 2956, 1704, 1590, 1472, 1428, 1112, 1072, 822, 702 cm"1; -NMR (500 MHz, CDCI3): d 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt,
J=7,0, 1,0Hz), 7,37 (4H, dt, J=7,0, 1,0Hz), 4,40 (1H, t, J=6,0Hz), 2,39 (1H, dd, J = 14, 6,0Hz), 1,89 (1H, d, J = 13,0Hz), 1,86 (1H, d, J = 14,0Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H, s) ppm; [a]D25: +34,4 (c=1,6, CHCI3). EJEMPLO 20? (2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenilaililoxi-3a-etinil- biciclo[3.1.0]hexano : l.f.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH). A partir de l.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) como se describe
para l.b.7 (R=H, P=TBDMS, A=C=CH). El rendimiento es del 88%. IR (película): 3310 (s), 3071, 2931, 2857, 2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933, 913, 865, 822, 701 cm"1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,60 (4H, m), 7,42 (2H, td, J=2, 8HZ), 7,37 (4H, td, J = 1, 8HZ), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dt, J=6, 14Hz), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d, J = 14Hz), 1,65 (1H, dt, J=5,10Hz), 1,49 (1H, t, J=5Hz), 1,03 (9H,s), 1,03 (1H, m); [a]D25: +21,4 (c=1,2, CHCI3) . EJEMPLO 21: (2R,3aS.4aS)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-carbometoxi-biciclo(3.1.0] hexano: I. a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metilo (1R,3S,SR)-3-t-butildifenilsililoxi-5-tosiloxi-ciclohexano-carboxilato: 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) . El rendimiento es del 91%. IR (película) : 2932, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 929, 822, 703,
665 cm"1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,69 (2H, d, J=8,3Hz) 7,57 (4H, dm, J=7Hz),
7,44 (2H, q, J = 7Hz), 7,36 (4H, t, J = 8Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4Hz), 4,16 (1H, tt, J=4, 12Hz), 3,63 (3H, s), 3,46 (1H, tt, J=4, 11Hz), 2,43 (3H,s), 2,13 (1H, dm, J = 12Hz), 1,00 (9H, s) ppm; [a]D25: -3,07 (c=1,04, CHCI3). b) (2R,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililox¡-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: I. a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3) como
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se describe para l.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). El rendimiento es del 75%. IR (película) : 2932, 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm"1; 5 -NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7,61 (4H, dd, J = 1, 7Hz), 7,42 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,36 (1H, t, 6,1Hz), 3,63 (3H, s), 2,37 (1H, ddd, J = 1, 6,4, 14Hz), 1,99 (1H, d, J = 14Hz), 1,96 (1H, dd, J=6, 14Hz), 1,87 (1H, dt, J=5, 9Hz), 1,82 (1H, d, J = 14Hz), 1,63 (1H, dd, J=4, 5Hz), 1,50 (1H, dm, J=9Hz) , 1, 03 (9H, s) ppm; 10 [a]D25: -30,8 (c=0,46, CHCI3). EJEMPLO 22: (2R,3aS,4aS)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-(hidroximetil)- • biciclo[3.1.0]hexano: I. a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH). A partir de I. a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para l.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) en rendimiento 15 cuantitativo. IR (película) : 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031, 822, 701 cm"1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,26 (4H, dd, J = 1, 7Hz), 7,41 (2H, t, J=7Hz), 7,36 (4H, t, J=7Hz), 4,38 (1H, t, J=6,3Hz), 3,57 (2H, s), 2,00 (1H, dd, J=6, 20 13Hz), 1,95 (1H, dd, J=7, 14Hz), 1,92 (1H, d, J = 14Hz), 1,80 (1H, dd, J = 14Hz), 1,22 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm; [a]D25: -5,6 (c=1,7, CHCI3) . EJEMPLO 23? (2R,3aS_4aS)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-formil- biciclo[3.1.0] hexano : I. a.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO). 25 A partir de I. a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) como se describe
iú??jk A^skÁ^ L?á*^.^..^^^^..,.^ ...,...-...--.., ».¿^.±. ^ ~*»*"*fl |'- .^^..¿?^ f .iíiix**** para l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) . El rendimiento es del 93%. IR (película) : 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822, 702 cm"1; ?-NMR (500 MHz, CDCI3): d 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t,
J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,41 (1H, t, J=6Hz), 2,39 (1H, dd, J=6, 14Hz),
1,04 (9H, s) ppm; [a]D25: -35,3 (c=1,6, CHCI3). EJEMPLO 24 : (2R,3aR,4aR)-2-t-but¡ld¡fenils¡l¡lox¡-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: l.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). a) Metilo (1S,3S,5S)-3-t-butildifenil-5-tosilox ¡-ciciohexanocarboxilato: 3.13.b (R=H, L=OTos, P-TBDPS, ACOOCH3). A partir de 3.12 (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (4,8 g, 14,63 mmol) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDS, A=COOCH3)
El rendimiento es del 90%. IR (película): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945, 813, 713, 664 cm"1; -NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7,53-7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,95 (1H, dt, J=3,3, 12,7Hz), 2,45 (3H, s), 2,37 (1H, d, J = 12,4Hz), 1,84
(1H, d, J = 12,7Hz), 1,60 (1H, m), 1,29 (3H, m) ppm; MS (m/z):566 (M+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (pico base);
[a]D25: +7,82 (c=1,31, CHCI3) b) (2R,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano: l.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.13.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (7,3 g, 12,89 mmol) como se describe para l.b.l (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). El rendimiento es del 79%. IR (película): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm"
JAJaJüit ,-». *• «™&-".__J..____A.Jg ,.
-NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7,66-7,38 (10H,m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,12 (1H,m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,02 (9H, s),
0,45 (1H, m) ppm; MS (m/z): 394 (M+), 393 (M+-1), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (pico base),
183, 135, 105, 77. [ ]D25: +72,58 (c=1,08, CHCI3). EJEMPLO 25: (2R.3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-(hidrox¡metil)- biciclo[3.1.Olhexano. I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) 10 A partir de l.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para l.b.2 (R=H, P=TNDMS, A=CH2OH). El rendimiento es del 98%. IR (película) : 3327, 2929, 2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822,
739, 700 cm"1; 15 -NMR (500 MHz, CDCI3): d 7,65-7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J=7,0, 7,2,
7,0), 3,55 (2H, bs), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,39 (1H, m),
1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (1H, m) ppm; MS (m/z) : 365 (M+-1) , 322, 281, 237, 189 (pico base) 181, 139, 99, 77; [a]025: +24,77 (c=1,18, CHCI3). 20 EJEMPLO 26 (2R,3aR,4aR)-2-t-butildifenilsililoxi-3a-formil- biciclo[3.1.0]hexano: l.h.ß (R=H, P=TBDPS, A=CHO). A partir de l.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) como se describe para l.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). IR (película): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 25 1036, 901, 823, 742, 612 cm'1;
-NMR (500MHz, CDCI3): d 8,87 (1H, s), 7,65-7,35 (10H, m), 3,98 (1H, m), 2,29 (1H, dd, J = 12,9, 8,1Hz), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0J4 (1H, t, J=5,4Hz) ppm; MS (m/z): 363 (M++1), 332, 307 (pico base), 289, 277, 263, 229, 211, 199, 5 181, 151, 139, 121, 91, 77, 57, 41; [a]D25: +91,49 (c=0,47, CHCI3). EJEMPLO 27: (1 R,2S,3aS.4aS)-3a-carbometox¡-2-t-butil-difenilsil¡loxi-1 - metil-biciclo[3.1.0]hexano I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) a) Metilo (1S,3S,4R,5R)-3-t-butildifenilsililoxi-4-metil-5-acetoxi- 10 ciciohexano 2.1.C (R=Me. P=TBDPS, A=COOCH3). A una solución agitada de 2'B (R=Me, A=COOCH3) (0,81 g,
• 3,52 mmol), imidazol (0,72 g, 10,57 mmol, 99%) y DMAP (4- dimetilaminopiridina; 22 mg) en DMF seco (15 ml) se le agregó por goteo TBDPSCI (1,8 ml, 7,04 mmol, 98%). La mezcla se agitó durante 20 h a la
15 temperatura ambiente. Al completar, la solución de reacción se vertió en agua-EtOAc (80 ml). La capa orgánica se separó y después se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 10 ml) , se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC (isooctano/EtOAc 9.1),
20 produciendo 2.1.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (1, 34 g, 84 %) . [a]D= +9, 9 (CHCI3, c = 0, 65) ?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,65-7,35 (10H, m), 4,59 (1H, dt, J = 12,4, 4,5 Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,81 (1H, dt, J = 12,6, 4,1 Hz), 1,61 (1H, m), 1,08 (10H, s),
25 1,05 (3H, d, J=6,4 Hz).
IR (película): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 cm'
1
MS (m/z) : 411 (M+-57), 369, 3511 317, 291, 259, 258, 241, 199, 181, 135, 121, 93, 43 (pico base). 5 b) Metilo (1S,3S,4R,5R)-3-t-butildifenilsililoxi-4-metil-5-hidroxi- ciclohexano carboxilato 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). A una suspensión agitada de 2.1.e (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (392 mg, 0,992 mmol) en 10 ml de MeOH seco a la temperatura ambiente se le agregó K2CO3 seco (30 mg). A los 10 min., se
10 agregó una segunda porción de K2CO3 (19 Mg) (total: 49 mg, 0,496 mmol). La mezcla se agitó durante 6 h, vertiéndose luego en agua y Et2O (70 ml:50 ml). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con Et2O (50 ml x 3) y se secó sobre MgSO . La separación, mediante cromatografía por destello en sílice (isooctano/EtoAc) 9:1), produjo el
15 compuesto hidroxi 2.2.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (344 mg, 98%) como aceite incoloro. IR (película): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 741, 702, 611 cm'1 ?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm): 7,65 (4H, m), 7,44 (2H,m), 7,37 (4H,
20 m), 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,51 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,77 (1H, dt, J = 12,6, 4,1 Hz), 1,69 (2H, t, J=8,9 Hz), 1,56 (1H, q, J = 12,4 Hz), 1,37 (1H, d, J=5,3 Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, d, J=7,0 Hz). MS (m/ z) : 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199(100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57(47). 25 [a]D25:+33,0 (c=0,54, CHCI3)
,_,.__•>.». L.«Sa« Oasí i c)Metilo (1S,3S,4R,5R)-3-tert-butildifenilsililoxi-4-metil-5-tosiloxi- ciclohexano carboxilato 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) A una mezcla de 2.2.c (R=Me, P=TBDMS, A=COOCH3) (279 mg, 0,828 mmol), p-toluensulfonil cloruro (323 mg, 1,69 mmol, 98%), DMAP
• (5,1 mg, 0,042 mmol) en 10 ml de CH2CI2 seco a 0°C (baño helado) se le agregó Et3N (308 µL, 2,54 mmol). La mezcla se volvió a someter a reflujo durante tres días; a continuación se agregaron p-toluensulfonil cloruro (320 mg, 1, 69 mmol, 98 %), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmoL) y Et3N (500 µL). La solución resultante se volvió a someter a reflujo durante dos días; se
10 volvieron a agregar p-toluensulfonil cloruro (320 mg, 1,69 mmol, 98%), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) y Et3N (500 µL) y se continuó con el reflujo durante otro día. La mezcla resultante se diluyó con 20 ml de CH2CI2 , se lavó con salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO . La filtración del
15 solvente, la concentración y la cromatografía por destello en sílice (isooctano/EtOAc:9:1), proporcionaron 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) (316 mg, 83, 5 %) como aceite amarillo claro. IR (película): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667 cm'
1
20 ?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,71 (2H,d, J=8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=8,1Hz), 4,27 (1H, dt, J = 12,0, 4,7 Hz), 3,61 (3H, s), 3,57 (1H, ddd, J = 10,6, 5,1, 4,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,81 (1H, dt, J = 12,8, 4,2 Hz), 1 ,74 (1H, dd, J = 12,6 Hz), 1,64 (2H,m), 1,02 (9H, s), 0,99 (3H,d, J=6,6 Hz). 25 MS (m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18),
2ÍB (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30). [a]D25: 25 -10,0 (c=1,22, CHCI3) d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-carbometoxi-2-t-butildifenilsililoxi-1-metil-biciclo[3.1.0] hexano I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A una solución de tosilato 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos,
A=COOCH3) (240 mg, 0,415 mmol) en una mezcla de tert-BuOH (5 ml) y THF (2,8 ml) a 45° C se le agregó por goteo tert-BuOK (540 µL, 0,54 mmol, solución 1 M en tert-BuOH). La mezcla se agitó durante 1,5 h a 45° C, después se vertió en agua y EtOAc (100 ml:50 ml). La fase orgánica se separó, la capa orgánica se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y, se secó sobre MgSO4. El residuo se separó por cromatografía por destello
(isooctano/EtOAc:100:2) proporcionado el compuesto I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (122 mg, 72,0%) como un aceite incoloro. IR (película) : 2931, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, 609 cm'1; -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J=7,2 Hz), 4,19 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 (1H, d, J = 14,2 Hz), 1,85,(1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6 Hz), 1,35 (1H, dd, J = 8,7, 3,9 Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d, J = 6,9 Hz) MS (m/z): [a]D25: -13,2 (c=1,61, CHCI3) EJEMPLO 28: (1 R,2S,3As,4As)-3a-hidroximetil-2-t-butildifenil-sil¡lox¡-1-metil-biciclo [3,1,0] hexano I. a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) . A una solución de I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (136 mg, 0,33 mmol) en THF (15ml) a 0°C se le agregó por goteo LiAIH (0,85ml, 0,85 mmol, solución 1 M en THF) . La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1,5 h, a continuación se agregó agua (0,1 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía por destello (gel de sílice 5 isooctano/EtoAc: 7:3) para dar I. a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) (124 mg, 97,8%) como un aceite incoloro. IR (película): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm'1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm): 7,63 (4H, m), 7,42 (2H, m) , 7,36 (4H,
10 m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 11 ,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J = 11,4, 5,6 Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, J = 13,7, 6,0, 1,4 HZ), 1,23
• (1H, t, J=4,12 Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,0 Hz,), 0,41 (1H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 0,80 (1H, m). MS (m/z) : 381 (M + + 1,1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267
15 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57, (86), 41 (78). [a]D25:-2,6 (c=0,69, CHCI3) EJEMPLO 29: MR. 2S, 3aS, 4aS)-3a-formil-t-butildifenilsililoxi-1-metil- biciclo[3.1.0]hexano I. a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO) 20 A una solución de (COCI)2 (18 µL, 0,21 mmol) en CH2CI2 (1,5 ml) a -78° C se agregó por goteo DMSO (32 µL, 0,42 mmol) en CH2CI2 (100 µL). La mezcla se agitó a -78° C durante 20 min., ello seguido por la adición de alcohol I. a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) (40 mg, 0,105 mmol) en CH2CI2 (1,5 ml) . La suspensión blanca resultante se agitó a -78° C
25 durante 20 min. después, se dejó entibiar la mezcla a la temperatura
ambiente durante 1h. La reacción se templó con el agregado de agua f ría y se separó la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 50 ml) y se secó sobre MgSO4. El residuo se separó por HPLC (isooctano/EtOAc - 95:5), para dar el compuesto I. a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO) (30 mg, 75%) como aceite incoloro. IR (película): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078,1014, 701, 611, 504 cm'1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) - 8,80 (1H, s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 14,4, 6,1 Hz), 1,96 (2H, m), 1,84 (1H, d, J = 14,4 Hz), 1,36 (1H, m), 1,08 (9H, s), 1,00 (3H, d, J=7,0 Hz) , 0,91 (1H, d, J=6,8 Hz). MS (m/z): 378 (MX 1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80). [a]025=-16,2 (c=0,59, CHCI3) EJEMPLO 30: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-carbormetoxi-2-tert-butildifenil-sililoxi-l-metil-biciclo[3.1.0] hexano l.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) a) Metilo (1S.3S,4R.SR)-3-tosiloxi-4-met¡l-5-acetoxi-ciclohexanocarboxilato 3.4.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) A partir de 2'B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) (1,05 g, 4,57 mmol) como se describe para 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3). El rendimiento es de 1,51 g, 89%. IR (película): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025, 956, 919, 667 cm'
1
?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7, 69 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,74 (1H, dt, J = 12,2, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dt, J = 12,1, 4,7 Hz), 3,69
fc,-i_._.4 -_t_. .¿....l.^^é -A sAa* sfe feyl t.t (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (1H, dt, J = 12,1, 4,7 Hz), 1,93 (1H,dt, J=12,6, 4,6 Hz), 1,81 (2H, dd, J = 12,8 Hz), 1,63 (2H, dd, J = 12, 6 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz). MS (m/z) : 384 (M+), 343, 326, 311, 300, 269258, 213, 170, 152, 111, 93, 43 (pico base). [a]D25= + 51,1 (c= 0,59, CHCI3) b) Metilo (1S,3S,4R,5R)-3-tosiloxi-4-metil-5-hidroxi- ciclohexanocarboxilato 3.5.C (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) A partir de 3.4.C (R=Me, L=OTos, A=COOCH3) como se describe para 2.2.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es del
90 %. IR (película): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7, 78 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,52 (1H, dt, J = 10,8, 4,7 Hz), 3,69 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45
(3H, s), 2,34 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,87 (1H, dt, J = 13,2, 4,5
Hz), 1,75 (1H, bs), 1,66 (1H, dd, J=11,9 Hz), 0,91 (3H, d, J=7,0 Hz). MS (m/z) : 340 (M+-2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (pico base),
91, 87, 57. [a]D25: +18,8 (c=0,41, CHCI3) c) Metilo (1S,3S,4R,5R)-3-tosiloxi-4-metil-5-tert-butildifenilsililoxi- ciclohexanocarboxilato 3.6.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.5.C (RMe, L=OTos, A=COOCH3) como se describe para 2.1.e (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es del 86%. IR (película) : 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031, 955, 914, 863,
820, 741, 703, 667 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,69-7,38 (14H, m), 4,27 (1H, dt, J=12,1, 4,8 Hz), 3,61 (3H, s), 3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2, 02 (1H, m), 1,83 (1H, dt, J = 12,5, 4.3 Hz), 1,73 (1H, dd, J=12J Hz), 1,63 • 5 (2H, m), 1,01 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,2 HZ) . MS (m/z) : 523 (M+-57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (pico base), 77. [a]D25: -2, 6 (c=0, 94, CHCI3) d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-carbometoxi-2-t-butildifenilsililoxi-1-metil- 10 bicielo[3.1.Olhexano l.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.6.e (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El compuesto del título se obtiene en un rendimiento del 68% como un aceite incoloro. IR (película) : 2931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 15 1073, 1015, 934, 822, 740, 7021609 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,62-7,31 (10H, m), 4,19 (1H, t, J=5,9 Hz), 3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz), 1,96 (1H, d, J = 14,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6, Hz), 1,35 (1H, dd, J = 12,8, 5,0 Hz), 1,25 (1H, br,), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,91 (1H ,m). 20 MS (m/z) : 408 (MX , 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (pico base), 77. [a]025: +13,9 (c=0,65, CHCI3) EJEMPLO 31: (1S.2R.3aR.4aR)-3a-hidroximetil-2-t-butil difenilsililoxi-1- metil-biciclo[3.1.O] hexano l.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) A partir de l.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) como se 25 describe para I. a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH). El rendimiento es del
HlliMlÉ^^ -- -»'-- »- * ^.~*.?»*^. «-*.*. **? ^.......^.. »..*.* t r^ii^ 98%. IR (película) : 3324, 2929, 2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610 cm"1. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,68-7,37 (10H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 • Hz), 3,54 (1H, dd, J = 11 ,4, 6,0 Hz), 3,52 (1H, dd, J = 11,4, 6,0 Hz), 2,29 (1H, dd, J = 1 ,3, 8,1 Hz), 1,94 (1H, dd, J = 14,6, 5,9 Hz), 1,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 1,23 (1H, t, J=4,1 Hz), 1,14 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9 Hz), 0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J=8,1, 4.3 Hz) . MS (m/z) : 323 (M+-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107. 10 [a]D25: +3, 1 (c=0,93, CHCI3) EJEMPLO 32: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-forinil-2-t-butildifenil-sililoxi-1-metíl- biciclo[3.1.0]hexano l.f.10 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO) A partir de l.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) como se describe para I. a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO). El rendimiento es del 15 28%. [a]D25: +15,8 (c=0,41, CHCI3) -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) 8,80 (1H, s), 7,61-7,35 (10H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,31 (2H, m), 1,96 (1H, m, dd, J=8,1, 5,9 Hz), 1,84 (1H, d, J= 14.3 Hz), 1,37 (1H, dd, J=11,0, 7,1 Hz), 1,26 (1H, dd, J=9,7, 4,6 20 Hz),1,07 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9 Hz) . IR (película): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701 cm'1 MS (m/z) : 377 (M+-1,5), 337 (75), 321 (M+-57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 25 121 (95).
<*a**?.*saaJa.~ ..^^— ,__... ,.,. * **.*...*..... ...-y...A«a»^ .... ...,í,.¡,....... „.,Ü,..I ..i..i...¿.¿a^^ia........
EJEMPLO 33 : (1R,2S,3aS,4aS)-3a-carbometoxi-2-t-butildifenils¡liloxi-1-etilo-biciclo[3.1.0] hexano I. a.10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) a) Metilo (1S,3S,4R,SR)-3-t-butildifenilsilíloxi-4-etilo-S-acetoxi-ciclohexano 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2'C (R=Et, Z= Me, A=COOCH3) como se describe para 3.4. c. El rendimiento es del 92%. [a]D25: +7,5 (c=0,59, CHCI3) -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,45-7,36 (10H, m), 4,62 (1H, dt,
J=12,2, 4,4 Hz), 3,69 (1H, dt, J=11 ,5, 4.3 Hz), 3,61 (3H, s), 2,08 (2H, tt, J=8,8, 3,9 Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,60 (3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06
(9H, s), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz). IR (película): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178,
1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm'1. MS (m/z) : 482 (MX 2), 468 (5), 451 (7), 425 (M+-57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135
(75), 107 (85). b) Metilo (1S,3S,4R,SR)-3-t-butildifenilsililoxi-4-etil-5-hidroxi-ciclohexanocarboxilato 2.2.d (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es del 98%. [a]025: +28,7 (c=0,19, CHCI3) -NMR (500MHz, en CDCI3, ppm): 7,68 (10H, m), 3,68 (1H, dt, J=8,2, 4,2
Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (1H, dt, J=11,1, 4,6 Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (1H, t, J=4,1 Hz), 1,77 (1H, dt, J = 8,6, 4,0 Hz), 1,71 (1H, tt, J = 11,0, 4,0 Hz), 1,64
^?„M?^^ .js?ím^.^.!^t^^?a?^^.. __...,__,._.... ^.»^.^Jjtaj¿^.JM^«i»*~..-.J£a»j»^> „ ..*.t ..
(2H, t, J=9,0), 1,59 (1H, recubrimiento), 1,52 (1H, bs), 1,45 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5) . " IR (película) : 3435, 2995, 2ftf , 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823, 740, 702, 647 cm'1. MS (m/z) : 383 (M+57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70), 153 (80)1 107 (98). c) Metilo (1S,3S,4R,5R)-3-t-butildifenilsililoxi-4-etil-5-tosiloxi- ciclohexanocarboxilato 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) A partir de 2.2.d (R=Et , P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para 2.3.C (R=Me, P=TBDPS, L=OtoS, A=COOCH3). El rendimiento es del 82%. [ ]025. -17,9 (c=0,59, CHCI3) -NMR (500 Mhz, en CDCI3, ppm) : 7,72-7,30 (14H, m), 4,28 (1H, dt,
J = 12,5, 4,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,55 (1H, dt, J = 11,4, 4.3 HZ), 2,45 (3H, s), 1, 96 (1H, tt, J=8,5, 4,1 Hz), 1,91 (1H, t, J=4,2Hz), 1,84 (1H, dt, J=8,5, 4,1
HZ), 1,77 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,02 (9H, s),
0,97 (3H, t, J=7,5 Hz) IR (película): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704 cm"1. MS (m/z): 357 (M+-57, 45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70). d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-carbometoxi-2-t-butildifenilsililoxi-1-etil- biciclo[3.1.0] hexano I. a.10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) como se describe para I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es del 71%.
[»JD25: -33,3 (c=0,27, CH3CI) -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J = 5,9
Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H9 m), 1,98 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1,
92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4.3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 5 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4 Hz). IR (película) : 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064,
1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm"1. MS (m/z) : 422 (MX 2), 391 (4), 365 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259
(10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38). 10 EJEMPLO 34: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-carbometoxi-2-t-butil-difenilsililoxi- 1-etil-biciclo [3.1.0]hexano l.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3). • a) Metilo (1S,3S,4R,SR)-3-mesiloxi-4-etil-5-acetoxiciclohexano carboxilato 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3). A una solución de monoacetato 2'C (A=COOCH3, R=Et, Z=Me) 15 (0,1 g, 0,41 mmol), Et3N (0,30 ml, 2,10 mmol) en 5 ml de CH2CI2 se agregó por goteo MsCI (96 µL, 1,23 mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se dejó agitar a la temperatura ambiente por 10 h. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml) .
9 Los extractos combinados se lavaron con salmuera (3 x 5 ml), se secaron
20 sobre MgSO y se concentraron para dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC eluyendo con isooctano/EtOAc (90:10) para dar mesilato 3.4.d
(A=COOCH3, R=Et, L=OMs) (0911 g, 85%). IR (película): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 4,87 (1H, dt, J = 10,9, 4,2 Hz), 4,75 25 (1H, dt, J=4,5, 10,9 Hz), 3,69 (3H, 3,00 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,23 (1H,
tH ilMÜJÜÉMil I ¡I 1 ll lll ll I A ****' *****^. --» ...^..^*^» ~*>^? - ^.».-,...*-.. *«t«t. «ateBa.^...««^ ?i?.t.L ..
bs), 2,13 (1H, dt, J=4,2, 11,8 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J = 13,3, 4,5 Hz), 1,83 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,01 (3H, s). MS (m/z): 322 (MX, 309, 291, 248, 227, 199, 166, 135, 107, 78, 43 (pico base) . ; [aJD25: + 2, 6 (c= 1,08, CHCI3) b) Metilo (1S, 3S, 4R,5R)-3-mesiloxi-4-etil-5-hidroxi- ciclohexanocarboxilato 3.5-d (A=COOCH3, R=Et, L=OMS) A partir de 3.4.d (R=Et, L=OMS, A=COOCH3) como se describe para 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). ) El rendimiento es del 90%. IR (película) : 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 944, 877, 838,
• 757, 530 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 4,87 (1H, t, J=3,1 Hz), 3,91 (1H, t, J=2,9 Hz), 3,74 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,69 (1H, bs), 2,44 (1H, bs), 2,17 15 (1H, bs), 2,00 (2H, m), 1,84 (2H, dt, J = 14,3, 4,7 Hz), 1,71 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz), MS (M/z): 281 (M+ + 1), 263, 249, 236, 200, 184, 166, 141, 125, 111, 87, 78, 55 (pico base). f [a]D25: +51,3 (c=0,61, CHCI3) 20 c) Metilo (1S, 3S, 4R, 5R)-3-mesiloxi-A-etil-5-t-butildifenilsililoxi- ciclohexanocarboxilato 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.5.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es del 86% 25 IR (película) - 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177,
1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,65-7,35 (10H, m), 4,44 (1H, dt,
J = 12,2, 4,6 Hz), 3,67 (1H, dt, J = 11,6, 4,2 Hz), 3,63 (3H, s), 2,79 (3H, s) ,
2,09 (1H, dt, J = 12,9, 3,9 Hz), 2,06 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,79 (1H, dd, J = 12,8 Hz) , 1,65, 1H, dt, J=13,1, 4,0 Hz), 1,49 (1H, m), 1,06
(9H, s), 1,04 (3H, t, J=7,5 Hz). MS (m/z) .461 (M + -57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 167, 135, y 107
(pico base). [a]D25- -2,3 (c=0,35, CHCI3) d) (1S, 2R,3aR, 4aR)-3a-carbometoxi-2-t-butil-difenilsililoxi-1 -etil-bicielo[3.1.0]hexano l.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3). A partir de 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es del 71% IR (película) : 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064,
1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm'1 ?-NMR (500 MHz, en CDCI3 ppm) : 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9
Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,0 (1H, m), 1,98 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4.3 Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 13,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4 Hz) MS (m/z) : 422 (MX 2), 391 (4), 365 (M+-57,40), 337 (8), 287 (12), 259
(10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38). [a]D25: +28.4 (c=0.75, CHCI3) EJEMPLO 35 : (1 R,2S,3aR,4aR)-3a-carbometoxi-2-t-butildifenílsililoxi-1-metil-biciclo[3.1.0]hexano l.e.1 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3).
^AA^-m*¿.?*É?**a.^-,... ,.*x ~* . .!.... . ,_.., , ^^A?^^.A^^.?^^.^^....^, **.. , »,?<fe a) Metilo (1S, 3S, 4R, 5S)-3-t-butildifenilsililoxi-4-metil-5-hidroxi- ciclohexano carboxilato 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). A una solución de 2.2.C (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (167 mg, 0,392 mmol), ácido picolínico (257 mg, 2,092 mmol) y trifenilfosfina 5 (548 mg, 2,092 mmol) en THF a -38° C se agregó por goteo DIAD (diisopropil azodicarboxilato; 412 µL, 2,092 mmol) durante 4 min. La solución de reacción se agitó durante 4.5 h y se entibió a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y EtOAc (50ml:50ml) . La fase orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con
10 EtOAc (3 x 50 ml) y se secó sobre MgSO4. El residuo se separó por HPLC (isooctano/EtOAc 98:2), rindiendo (4S,6S)-4-carbometoxi-6-t- butildifenilsililoxi-1-metilociclohexene (142 mg, 88,8%) como un aceite incoloro. IR (película) : 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893,
15 820, 741, 702, 614 cm'1. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,71 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (1H, m), 4,25 (1H, bs), 3,60 (3H, s), 2,-39 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, dd, J=22,3, 12,5Hz), 1,66 (3H, bs), 1>°8 (9H> s)- 20 MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 273 (5), 213 (100),
183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85). [a]D25: +81,9 (c=1.91, CHCI3) A una solución agitada de este ciciohexeno (110 mg, 0,27 mmol) en 2 ml de diglime a 0°C se agregó por goteo una solución de 25 complejo de borano-THF (1,0 M, 325 µL, 0,325 mmol, 1,5 eq). La solución
^ sultante se agitó durante 4 h a 0°C. Se eliminó el THF y se agregó TAO (trimetilamina N-óxido, 90 mg, 0,81 mmol). La mezcla se calentó y sometió al reflujo durante 2h. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml) y se secó sobre MgSO4. El residuo se separó por cromatografía por destello sobre sílice, y luego se purificó mediante HPLC (Ciclohexano/EtOAc:9:1) para dar el compuesto 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (46 g, 40,5%) como un aceite incoloro. IR (película, cm'1): 3453, 2954, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 8230, 702. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm): 7,66 (4H,m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, m), 4,17 (1H, dt, J=10,7, 4,7Hz), 3,88 (1H, bs), 3,62 (3H, s), 2,61 (1H, m), 1,85-1,65 (5H m), 1,06 (9H, s), 0,96 (3H, d, J =7,2Hz), [a]D25:+39,4 (c=0,95, CHCI3) b)Metilo (1S,3S,4R,5S)-3-t-butildifenilslliloxi-5-mesiloxi-4-metil-ciclohexanocarboxilato 3.3.C (R=Me, L=OMS, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)como se describe para 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3). El rendimiento es del 84,5%. IR (película) : 2952, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 cm"1. 1H-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,65 (4H, t, J=8,0 Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, bs), 4,06 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,58 (1H, m), 2,04 (1H, bs), 1,98-1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d, J = 7,2 Hz) [a]D25: +30,3 (c=0,52, CHCI3)
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e) (1R,2S,3aR,4aR)-3a-carbometoxí-2-t-butildifenilsililoxi-1-metil- bíciclo[3.1.0]hexano l.e.1 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) A partir de 3.3.C (R=Me, L=OMS, P=TBDPS, A=COOCH3) como se describe para I. a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). El rendimiento es 9 5 del 68,8%. IR (película): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111, 880, 814, 742, 702 cm" 1
-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 7,63 (4H, m) 7,45-7,35 (6H, m), 3,84 (1H, m), 3,64 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,60 (1H,
10 m), 1,17 (1H, 1,04 (12H, bs), 0,56 (1H, m). EJEMPLO 36: (2R,3aS,4aS)-2-metilo-2-hidroxi-3a-hidroximetil-biciclo
• [3. 1. 0] hexano: l.i.1 (A=CH2OH, R? = Me : esquema 4) a) (2R,3aS,4aS)-2-hidroxi-3a-[(benzoiloxi)metilo]-' biciclo[3.1. Ojhexano: 4.1 15 A una solución de l.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH ] (4,451 g,
12,15 mmol), DMAP (250 mg, 2,27 mmol) y Et3N (16,5 ml, 121,1 mmol) en
CH2CI2 (50 ml) a 0°C se agregó por goteo benzoil cloruro. La mezcla se agitó durante 22h a la temperatura ambiente, se diluyó la solución con 70 ? ml de CH2CI2. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 x 100
20 ml) y se secó sobre MgSO4. El residuo se purificó por cromatografía por destello (gel de sílice, isooctano/EtOAc: 100:2,5), rindiendo el benzoato correspondiente (5,51 g, 96,5%) como un aceite incoloro. A una solución de este benzoato (2,22 g, 4,72 mmol) en THF (40 ml) se le agregó TBAF (14 ml, 14 mmol, 1M en THF), y la solución
25 resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h. El solvente se
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©Vaporó al vacío. El residuo se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice (isooctano/EtOAc: 7.3). El producto crudo se purificó por
HPLC (isooctano/EtoAc: 7:3), rindiendo el compuesto 4.1 (1,03 g, 94,0%) como un aceite incoloro. IR (película): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1, 1452,1, 1277,5, 1115,1,
1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 cm"1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 8,06 (2H, d, J=7,8Hz), 7,56 (1H, t,
J=7,3Hz), 7,45 (1H, t, J=7,7Hz), 4,48 (1H, m), 4.34 (2H, dd, J = 19,4,
11,5Hz), 2,23 (2H, m), 1,94 (1H, d, J = 14,0Hz), 1,78 (1H, d, J = 14,2Hz), 1,38 (1H, ddd, J=8,3, 4,3, 4,3Hz), 1,30 (1H, bs), 1,06 (1H, t, J=4,4Hz),
0,75 (1H, m) MS (m/z) : 232 (MX 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1),
110 (13), 105 (100), 77 (43), 67 (14). [ ]D25: -27,96 (c=1,47, CHCI3). b) (3aS,4aS)-3a-[(benzoiloxi)metilol-biciclo [3,1,0] hexano-2-ona: 4.2 A una solución de alcohol 4.1 (209 mg, 0,904 mmol) en CH2CI2
(30 ml) se le agregó piridinio dicromato (PDC, 1, 72 g, 4,97 mmol) , y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 h. La solución resultante se purificó directamente por cromatografía por destello (columna de gel de sílice 3 x 15 cm) (isooctanol EtOAc: 9:1 a 8:2), proporcionado el compuesto 4.2 (197 mg, 95%) como un aceite incoloro. IR (película): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3,
1069,9, 711,0 cm"1. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 8,05 (2H, d, J=8,9Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6Hz), 4,41 (2H, dd, J = 29,6, 12JHz), 2J5 (2H,
ÍO.A??.?.Í ?A^.,í^..^^£^A...,...it^^^^L.k^... . ,..,.. .... M*é A*u* i*A *?¡¡?iA-,í.....^«o-^i A.
* -64- m), 2,41 (1H, d, J=9,0Hz), 2,28 (1H, d, J=9,3Hz), 1,68 (1H, m), 1,10 (1H, t, J=7,0Hz), 0,37 (1H, t, J=5,1Hz). MS (m/z) : 230 (MX 1) , 212 (1) , 202 (6.9) 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77 (46), 51 (20). [a]D25: -36,50 (c=4,07, CHCI3) e) (2R,3aS,4aS)-2-metilo-2-hidroxi-3a-hidroximetil- biciclo[3.1.0]hexano A una solución de cetona 4.2 (120 mg, 0, 52 mmol) en THF (4 ml) se agregó por goteo una solución de MeMgBr en Et2O (1,5 ml, 3,0 M) durante 5 min a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 6h a esta temperatura, dejándose entibiar luego a la temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución de NH4CI acuoso saturado-hielo (0,2 ml) para templar la reacción. La mezcla se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice que incluía MgSO . El residuo se separó
15 por HPLC (isooctano/EtOAc: 5:5), rindiendo el compuesto l.i.1 (R? = Me, A=CH2OH) (55 mg, 74%) como un sólido blanco. IR (película): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7,1111,5, 1064,091016,0, 922,6 cm"1. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 3,58 (2H, s) , 2,08 (1H, d, J = 13,7Hz),
20 2,03 (1H, dd, J = 13,8, 5,0Hz), 14,88 (1H, d, J = 13,7Hz), 1,76 (1H, d, J=13,8Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, bs), 1,21 (1H, m), 1,14 (1H, t, J=4,3Hz), 1,11 (1H, s), 0,57 (1H, dd, J=8,4, 4,5Hz). MS (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10) ,67 (10), 55 (11), 43 (100). 25 [a]D25: -33,10 (c=1,17, MeOH)
EJEMPLO 37? (2R,3aS,4aS)-2-metil-2-hidroxi-3a-formil- biciclo[3.1.0]hexano 1.Í.2 (R^Me, A=CHO) A una solución de complejo de SO3-Piridina (2,5 eq, 140 mg) en DMSO:CH2CI2 (500 µL:250 µL) y Et3N (2, 5 eq, 120 µL) , se agregó una 5 solución de l.i.1 (R^Me, A=CH2OH) (1 eq, 50 mg, 35 µmol) en DMSO: CH2CI2 (500 µL:250 µL) y Et3N (2,5 eq, 120 µL) a -15° C. Luego de agitar durante 1 h entre -10° C y -5° C, la mezcla se vertió en Et2O:salmuera. Se secó la capa orgánica, (MgSO4). Luego de la evaporación del solvente, el residuo se evaporó por cromatografía de columna (Et2O: ¡sooctano 1:1 a
10 Et2O: isooctano. methanol: CH2CI2 100:100:1:20) rindiendo I. i.2 (R^Me, A=CHO) como un aceite incoloro (37 mg, 75%). IR (película): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963, 893 cm"1 ?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 8181 (1H, s), 2,47 (1H, d, J = 14Hz), 2,03 (2H, m), 1,91 (1H, t, J=5Hz), 1,88 (1H, d, J = 13Hz), 1,81 (1H, d,
15 J = 14Hz), 1,49 (1H, ddt, J=9,5, 1Hz), 1,36 (3H, s). [a]D25:-79,7 (c=1,22, CHCI3) EJEMPLO 38 (2R,3aS,4aS)-2-etilo-2-hidroxi-3a-hidroximetil- biciclo[3.1.O]hexano I. i.3 (A=CH2OH, R^Et;); (Esquema 4) A partir de 4.2 como se describe para l.i.1 (R^Me, A=CH2OH).
20 El rendimiento es del 66.6%. IR (película): 3275,4, 2921,3, 2858,5, 1431,8, 1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 cm'1 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 3,59 (2H,d, J=5,6Hz), 2,03 (1H,d, J = 13,6Hz), 1,99 (1H, dd, J = 13,9, 4,9Hz), 1,83 (1H, d, J = 13,7Hz), 1,72 (1H,
25 d, J = 13,8Hz), 1, 55 (2H, q, J=6,4), 1,23 (2H, m),1,16 (1H, t, J=4,2Hz),1 ,04
(1H, s),0,92 (3H, t, 7,4Hz), 0,54 (1H, dd, J=8,4, 4.3HZ). MS(m/z):138 (2), 123 (4), 109 (12,9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 72 (6), 67
(12,9), 57 (100), 43 (8). [a]D25: -34,90 (c=0, 928, MeOH) EJEMPLO 39? (2R,3aS,4aS)-2-etil-2-hidroxi-3a-formil-biciclo
[3.1.O]hexano 1.1.4 (A=CHO, R? = ET) A partir de I. i.3 (R? = Et, A:CH2OH) como se describe para I. i.2 (R? = Me, A=CHO). El rendimiento es del 50%. IR (película): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 cm'1; -NMR (500MHz, en CDCI3, ppm): 8,80 (1H, s), 2,09 (2H, m), 1,92 (1H, t, J=5,0Hz), 1,83 (1H, d, J = 13,3Hz), 1,69 (1H, d, J = 10,0Hz), 1,57 (2H, m), 1,49 (1H, m), 1,15 (1H, s), 0,93 (3H, t, J=7,4Hz). [a]025: -68,1 (c=0,30, CHCI3) EJEMPLO 40: (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililoxi)-metil]-3a-hidroximetil-biciclo[3.1.0]hexano l.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (Esquema 4) a) (3aS,4aS)-2-met¡len-3a-[(benzoiloxi)metil]- biciclo[3.1.Ojhexano 4.3 A una suspensión agitada de polvo de zinc (5,75 g) en CH2Br2
(2,02 ml) y THF (40 ml) a -78° C se agregó por goteo TiCI4 a lo largo de 10 min. Se dejó entibiar la mezcla a 8° C y se agitó a esa temperatura durante 72 h para dar una Techada gris espesa de la especie activa
(reactivo de Lombardo). A una solución de cetona 4.2 (98 mg, 0, 426 mmol) en CH2CI2
(8 ml) se le agregó en porciones el reactivo de Lombardo a la temperatura ambiente, hasta que desapareció la cetona (TLC). Se diluyó la mezcla de
. .J.^ ^.^**^,. ...a ^-A^^^,^.^,.^^ facción con Et2O (40 ml), se agregó NaHCO3 saturado, y se siguió agitando durante 30 min, dando dos fases claras. La fase acuosa se, extrajo con Et2O (3x25 ml) y CH2CI2 (2x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO . El residuo se purificó por cromatografía por destello (gel de sílice: pentanoéter. 100:1), rindiendo el compuesto 4.3 (66 mg, 67,9%) como un aceite incoloro. IR (película): 2925,8, 1715,6, 1451,5, 1269,7, 1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7 cm"1. -NMR (500MHz, en CDCI3, ppm). 8,07 (2H, d. J=7,3Hz), 7,56 (1H, t, J=7,4Hz), 7,45 (2H, t, J=7,7Hz), 4,81 (2H, d, J = 12,4Hz) , 4.38 (2H, s), 2,68 (2H, m), 2,43 (1H, d, J = 15,4Hz), 2,28 (1H, d, J = 15,6Hz), 1,36 (1H,m), 0,68 (1H, t, J=6,5Hz), 0,39 (1H, t, J=4,5Hz). MS (m/z)- 228 (MX 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77 (57), 65 (7), 51 (20). [aJD25: -51,90 (c=1,73, CHCI3) a) (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililoxi)-metil]-3a-hidroximetil- biciclo[3.1.0]hexano l.j.l (A=CH2OH, P= TBDPS) y (2S,3aS,4aS)-2-E(t- butildifenilsililoxi)-metill-3a-hidroximetil-bicielo[3.1.0]hexano l.k.1
(A=CH2OH, P=TBDPS). A una solución de alqueno 4.3 (49 mg, 0, 21 mmol) en THF (6 ml) a -5° C se le agregó BH3.THF y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3,5 h. La reacción se templó con NaHCO3 acuoso saturado (3,9 ml) y H2O2 (30%) (3,9 ml). Se dejó entibiar la solución de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. Luego, la solución se extrajo con Et2O (2x20 ml) y EtOAc (2x20 ml) . Las capas
* f 68 orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 y se concentraron. El residuo se hizo pasar por una columna corta de gel de sílice, el producto crudo se purificó por HPLC (isooctano/EtOAc: 7:3), rindiendo una mezcla de productos hidroxilados epiméricos (2R:2S; relación, 75:25,39 mg, 73,7%) 5 como un aceite incoloro. A una solución de esta mezcla (35 mg, 0, 142 mmol) .imidazol (49 mg, 0,720 mmol, 5 eq.) y DMAP (7,8 mg, 01,064 mmol, 0,45 eq.) en DMF (3ml) se agregó por goteo TBDPSCI a - 0 °C; la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 19 h. La solución de reacción se 10 vertió en Et2O/agua (50 ml/40 ml) , y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3x20 ml) y EtOAc (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron • sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía por destello (gel de sílice, iscoctano/EtOAc: 100:2), rindiendo los correspondientes sililéteres (56 mg, 81,3%) como un aceite incoloro. 15 A una solución agitada de esta mezcla (50 mg, 0,106 mmol) en MEOH (6 ml incluyendo 0,2 ml H2O) a la temperatura ambiente se le agregó K2CO3 (50 Mg, 0,505 mmol). La mezcla se agitó durante 20 h a la temperatura ambiente, el sólido se filtró, el filtrado se diluyó con Et2O (50 ml) ,se lavó con salmuera (2x20 ml) , y se secó sobre MgSO , 20 evaporándose el solvente. El residuo se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice y separación por HPLC (isooctano/EtOAc: 75:25), rindiendo los compuestos l.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (24 mg, 61,8%) e l.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (8 mg, 20,4%) como aceites incoloros. 25 MS (m/z): 379 (M+-1, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107
liá~l*j*M? *iß??á*% Mm ?».?.-... ^.^a^ __ , .., , ....... ^..J^^MMMM.J.J^--,^J1^^. . .1 .:. . i ..«.,* .«?sk» ^ »• T -69- (100), 79 (53). Compuesto l.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) IR (película): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8, 1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7, 701,6 cm"1. 5 -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm). 7,64 (4H, d, J=7,8Hz), 7,45-7,35 (6H, m), 3,54 (2H, dd, J = 14,4, 11,2Hz), 3,41(2H, d, J=7,4Hz), 2,61 (1H, m), 2,19-2,09 (2H, m), 1,64 (1H, dd, J = 13,-5, 4,8Hz), 1,47 (1H, dd, =13,6, 4,6Hz), 1,26 (1H, bs), 1,18 (1H, dt, J=8,6, 4,3, 4,3Hz), 1,02 (9H, s), 0,62 (1H, dd, J=8,4, 4JHz) 0,35 (1H, t, J=4,4 Hz). 10 [a]D25: -13,05 (c=1,40, CHCI3]. Compuesto l.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) IR (película): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6, 1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5 cm'1. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm): 7,64 (4H, d, J=6,7Hz), 7,39 (6H, m), 15 3,64 (1H, d, J = 11,2Hz), 3,57 (3H, d, J=7,8Hz), 1,97-1,87 (2H, m), 1,80 (1H, dd, J = 12,3, 7,0Hz), 1,56 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,15 (1H, ddd, J=8,3, 4,1, 4,1Hz), 1,02 (9H, s), 0,52 (1H, t, J=4,3Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz) [a]D25: -6,16 (c=1,65, CHCI3) f EJEMPLO 41: (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butild¡fenils¡l¡loxi)-metil]-3a-formil- 20 biciclo [3.1. Ojhexano l.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (Esquema 4) A una solución de (COCI)2 (30 ml, 0,344 mmol) en CH2CI2 (1 ml) a -78° C se agregó por., goteo DMSO (36,6 mL, 0,515 mmol) en CH2CI2 (100 mL). La mezcla se agitó a -78° C durante 20 min., ello seguido por la adición de l.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (14 mg, 0, 37 mmol) en CH2CI2 (0,5 25 ml). La suspensión blanca resultante se agitó a -78° C durante 20 min., se
_afca?MllláÉÉÍ¡lll¡lM -•«*__*» .- *,>. i.. * *.i* , ...u ?~ -¿t??i. •|-"b*"1- --..^^ ^. ¡,$ *-* ?.& &?*j^ .
agrego por goteo Et3N (0,2 ml, 1,435 mmol) y se siguió agitando durante 20 min. Luego, se dejó entibiar la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se templó mediante el agregado de agua fría y la fase orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con Et2O (3x50 ml) y se
• secó sobre MgSO . El residuo se separó por HPLC (hexano/EtoAc 95:5), para dar el compuesto l.j.2 (A=CHO, P-TBDPS) (4 mg, 28,7%) como un aceite incoloro. IR (película): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 613 cm"1. ?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : 8,83 (1H, s), 7,63 (4H, d, J=7,4Hz),
10 7,68-7,35 (6H, m), 3,43 (2H,d, J=5,5Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,02 (1H, ), 1,59 (1H, m), 1,51 (1H, d, J=8,0Hz), 1,25 (1H, bs), 1,02 (9H, s), 0,90 (1H, m), MS (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100) 15 [a]D25: -52, 6 (c=0, 27, CHCI3) . EJEMPLO 42: (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butildifenilsililoxi)-metil]-3a-formil- biciclo[3.1. Ojhexano l.k.2 (A=CHO, P=OTBDPS) (Esquema 4) A partir de l.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) como se describe para l.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). El rendimiento es del 92.8%. 20 IR (película) : 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741, 702 cm"1. -NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) - 8, 96 (1H, s), 7,63 (4H, m), 7,48-7,35 (6H, m), 3,58 (2H, m), 2,05-1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd, J = 8,5, 5,5Hz), 1,20 (1H, t, J = 5,4Hz), 1,02 (9H, s). MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77
25 (70) .
EMPLO 43: (2S,3aS,4aS)-2-metil-2-hidroxi-3a-hidroximetil-biciclo[3.1.Olhexano 1.1.1 (A=CH2OH, R?=CH3) (Esquema 4) A una solución de Hg(OAc)2 (350 mg, 1,10 mmol) en agua (1,5 ml) se agregó por goteo una solución de olefina 4.3 (164 mg, O, 719 mmol) en THF (1, 5 ml). Luego de agitar la mezcla durante 30 min a la temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa de NaOH (1,5 ml, 3N), seguida por la adición de 0,5 M de una solución de NaBH4 en NaOH 3N (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente hasta la coagulación de la mayor parte del mercurio. El sólido se filtró. El filtrado se extrajo con Et2O (2x30 ml) y EtOAc (2x30 ml). Se agregó al residuo K2CO3 (500 mg, 5, 05 mmol) y MeOH (2 ml). La mezcla se agitó durante 20 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se pasó a través de una columna corta de gel de sílice. El producto crudo se purificó por HPTC (cicIohexano/EtOAc: 62:45), rindiendo los compuestos 1.1.1 (A=CH2OH, R^Me) e l.i.1 (A=CH2OH, R^Me) (relación: 3:1, 68 mg, 66,6%) como un aceite incoloro. IR (película): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135J, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm"1, ?-NMR (500 MHz, en CDCI3 ppm) : 4,02 (1H, di, J = I0, 7Hz), 3,07 (1H, d, J = 10JHz), 2,05 (2H, m), 1,65 (1H, bs), 1,52 (1H, d, J = 12,8Hz), 1,37 (3H, m), 1,25 (3H, s), 1,05 (1H, dd, J=8,0, 4,8Hz), 0,49 (1H, t, J=4,3Hz). EJEMPLO 44j. (2S,3aS,4aS)-2-metil-2-h id roxi-3a-form¡l-b ¡ciclo [3.1.Olhexano 1.1.2 (A=CHO, R? = Me) (Esquema 4) A partir de 1.1.1 (A=CH2OH, Ri = Me) como se describe para l.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). El rendimiento es del 48,2%.
- 1 - ^fffi IR (película) . 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 cm"1. ?-NMR (500 MHz, en CDCI3, ppm) : -8,90 (1H, s) , 2, 66 (1H, dd, J = 14.3,
2, 4Hz), 1,98 (2H, m), 1,88 (1H, dd, J= 8,5, 5,2Hz), 1,65 (1H, bs), 1,51
(2H, t, J=14,2Hz), 1,31 (3H, s), 1,14, (1H, t, J=5,2Hz). MS (m/z) : 140 (MX 2), 123 (10), 111 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67
(30), 48 (100). [a]D25: -99,3 (c=1,06, CHCI3) EJEMPLO 45? (2S,3aS,4aS)-2-hidroxi-2-hidroximetil-3a- [(benzoiloxi)metil]-biciclo[3.1.0]hexano 1.m (A=CH2OCOPh) (Esquema 4) A una solución de 4.3 (65 mg, 0,285 mmol) y NMO (48 mg,
0,344 mmol, 1,21 eq) en acetona/agua (5ml:2,5 ml) se le agregó una solución acuosa de OsO4 (121 µl, 0,02 mmol, 4% en peso, 0,07 eq) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 39 h a la temperatura ambiente, agregándose luego-ditionita de sodio (70 mg) y Florisil (150 mg). El precipitado negro se elimina) por filtración y se lava con Et2O (200 ml). El solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en Et2O que contenía una pequeña cantidad de acetona (100:5) y se filtró sobre Florisil. La mezcla cruda se separó por HPLC (cicIohexano/EtOAc: 7:3), rindiendo el compuesto l.m próximo al epímero C-2 como producto menor (relación 85,
15) en 64% de rendimiento combinado como aceites incoloros. IR (película): 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1451,6, 1315,2, 1274,6, 1114,7,
1070,3, 1026,2, 934,5, 711,5 cm"1, -NMR (500 MHz, en CDCI3. ppm) : 8,06 (2H, d, J=7,3Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,5Hz), 4,21 (1H, d,
«11,5Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,36 (1H, s), 2,16 (1H, d, J=14,6Hz),
2,12 (1H, dd, J=14,2, 6,3Hz), 1,94 (1H, t, J=14,1Hz), 1,89 (1H, t,
J=14,1Hz), 1,65 (1H, d, J=14,2Hz), 1,07 (1H, dd, J=8,4, 5,3Hz), 0,47 (1H, t, J=4,6Hz). MS (m/z) : 262 (MX 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4),
145 (4), 123 (1 6), 105 (1 00), 77 (52), 67 (1 3). [a]D25: -1 1 ,86 (c=1 ,53, CHCI3).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES 1 . Un método para preparar un compuesto de fórmula (I): donde -A es un grupo -CH2OH, -CH2-OCOR' , -COR", -CSR" o un etinilo; -R es hidrógeno o alquilo(d-C6) ; -R? , es hidrógeno, alquilo(d-C6) o un grupo -(CH2)p-OP; -R2 es hidrógeno o un grupo -OP; -R ' es alquilo(C? -C6) o un fenilo; -R" es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo(d-C6), un alcoxi(d-C6), un alquiltio(d-C6), o un di-alquilamino(C? -C3); -P es hidrógeno; un alcanoilo(d-C6); un benzoilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por, un alqu¡lo(C?-C ), un halógeno o un nitro; u n alcoxicarbonilo(C?-C6); un grupo -Si(R3)3 en el cual cada R3 representa independientemente alquilo (d-C6) o un fenilo; un mono- o di-alcoxi(C . - C6)alquilo(C?-C6); un tetrahidrofuranilo; o un tetrahidropiranilo; -n es 0, 1 , 2, 3 o 4, dicho método comprende los pasos de: (i) reaccionar un compuesto de fórmula 1 t?!k.*ÁiA 1ít8i ? i.an¿¿uí¿. l ¡ afa^^ donde A es un alcoxicarbonilo(C?-C6), o un di-alquilaminocarboniloíd-Cs) y R es como se define previamente, con una lipasa en un vinilalcanoato o un ácido anh ídrido, y (ii) convertir el compuesto resultante de fórmula 2_o 2_L 2 2! donde Z es un alquilo, preferentemente un alquilo(d-C3), al compuesto correspondiente de fórmula (I). 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende hacer reaccionar un compuesto 1 donde A es metoxicarbonilo . 3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , caracterizado porque el vinílalcanoato se selecciona dentro del grupo consistente en vinilacetato, vinilpropionato y vinilbutirato. 4. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el anhídrido ácido se selecciona dentro del grupo que consiste en anh ídrido acético, anhídrido propiónico y anhídrido butírico. 5. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la lipasa se selecciona dentro del grupo que consiste en SAM I I, PPL, CCL, PSL y GCL. 6. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque, el paso (i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 1 0 y 40° C. 7. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el paso (i) se lleva a cabo durante un período de 6 a 72 h . 8. El método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 , caracterizado porque el paso (ii) se lleva a cabo a través de uno o varios de cada uno de los siguientes pasos: - protección de grupos hidroxi, - saponificación éster, - inversión de un grupo 3- o 5-hidroxi, - formación de un grupo saliente, - cierre de un anillo incluido en base para formar el biciclo[3. 1 . Olhexano deseado, - conversión de la función carboalcoxi o carbamoilo al sustituyente A deseado . 9. Un compuesto de fórmula (1 ): ..„& .*,..»-»... ..-^.r. Ü ,&£,,- .. . donde -A es un grupo -CH2OH , -CH2-OCOR' , -COR ", -CSR" o un etinilo; -R es hidrógeno o alquilo(d-C6) ; -Ri , es hidrógeno, alqu¡lo(d-C6) o un grupo -(CH2)n-OP; 10 -R2 es hidrógeno o un grupo -OP; -R ' es alquilo(C? -C6) o un fenilo; -R" es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo(d-C6), un alcox¡(d-C6), un alquiltio(C?-C6), o un di-alquilamino(d -C3); -P es hidrógeno; un alcano¡lo(d-C6); un benzoilo en el que el fenilo está 15 opcionalmente sustituido por, un alquilo(C?-C4), un halógeno o un nitro; un alcoxicarbonilo(C?-C6); un grupo -Si(R3)3 en el cual cada R3 representa independientemente alquilo (d-C6) o un fenilo; un mono- o di-alcoxi (Ci- C6)alquilo(C?-C6); un tetrahidrofuranilo; o un tetrahidropiranilo; -n es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 , 20 siempre que cuando la configuración del compuesto (1 ) es 2S , 3aS , 4aS, A es un formilo, un hidroximetilo, un etinilo, o un metoxicarbonilo y tanto R como R2 son hidrógeno, Ri no es un grupo -OSi(R3)3- 1 0. Un compuesto diastereoisomérico de fórmula (I I): 25 .Í?? ^.b??l ?. . - 78 donde. - A y R son como se define para (I) en la reivindicación 8 - cada una de R y R5 representa independientemente un grupo P como se define para (I) en la reivindicación 8 o un grupo mesilo, tosilo, brosilo o 10 trifluoromesilo, proveyéndose que cuando A es un metoxicarbonilo y R es hidrógeno la configuración del compuesto (I I) no es 1 R, 3R, 5R. 1 1 Un compuesto de fórmula 2_o 2X_ 15 A 2 2! 20 donde -A y R son como se define para (I) en la reivindicación 8; -Z es un alquilo. 1
- 2. Un compuesto de fórmula 1 _ 25 donde A es como se define para (I) en la reivindicación 8 y R es alqu?lo(d- C6) -«Mfli r *"»'"' - -" '- J~...*?.. *~.... *,^...,-
- 3..L»^*L~f[ w¿ t ... ,_______,, ?Jtfik ,f | ggg
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