CN1425019A - 维生素d前体,及其制备方法与中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的A－环维生素D的前体，其中A，R，R1和R2是如说明书中的定义。本发明也涉及制备化合物(I)的方法，包括3，5－二羟基苯甲酸衍生物的酶促不对称反应，以及还涉及制备该化合物的中间体。
Description
本发明揭示可有效用于合成19-去甲-维生素D类似物的前体，以及有关其制备方法和其中间体。更具体地说，本发明是有关该维生素D的A环的类似物的前体，其A环以如下结构表示
(例如参见Mazur等人的Tetrahedron Letters 1995，2987)。
双环[3.1.0]己烷衍生物(是19-去甲-A环前体)的合成是从M.Vandewalle等人(Tetrahedron Letters，1995，36(45)，8299-8320)的(-)-奎尼酸或环己烷-三醇开发的，并且它以已知的环丙醇的迁移重排成高烯丙醇为基础。天然维生素D中此一重排的可能性已首先被Mazur等人(如上文)所证实。自2，4-戊烷-二酮的另一合成方法也有报导(S.Z.Zhou，S.Anne.M.Vandewalle，Tetrahedron Letters，1996，37(42)，7637-7640)。也可使用3-环戊烯醇作为制备用的前体(W.Yong，M.Vandewalle；Synlett，1996，9，911-912)。
然而这些方法具有以下缺点：
-从(-)-奎尼酸开始的制法涉及基团的脱氧作用，难以大量控制，并要用有毒的三丁基锡氢化物；
-从环己烷三醇的方法要经过很多步骤(12)，并需经历两个酶促反应；
-原料3-环戊烯醇不是市面上可得的。该原料必需从环戊二烯经过一低产率(30％)的氢硼化反应步骤而制得；而且环丙烷化反应和甲酰基的引入都是很麻烦的。
-从2，4-戊烷二酮开始的合成方法(10步骤)在制备双环氧化物中间体第一步的产率低。再者，由于其分子量低，某些中间体易挥发并且难以用大规模方法加以纯化。
现已发现，一种宽范围的19-去甲-A环前体可从3，5-二羟基苯甲酸衍生物或其4-烷基取代的同系物而制得。这些前体可由较以前已公开的更为有效的方法进行大规模制备。
因此，本发明的第一个特征是有关式(I)化合物的制备方法：
其中：-A为基团-CH2OH，-CH2-OCOR′，-COR″，-CSR″或乙炔基；-R为氢或(C1-C6)烷基；-R1为氢，(C1-C6)烷基或基团-(CH2)n-OP；-R2为氢或基团-OP；-R′为(C1-C6)烷基或苯基；-R″为氢，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，或二(C1-C3)烷氨基；-P为氢；(C1-C6)烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可被(C1-C4)烷基，卤素或硝基任选取代；(C1-C6)烷氧基羰基；基团-Si(R3)3，其中每一R3各自代表(C1-C6)烷基或苯基；单-或二-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；四氢呋喃基；或四氢吡喃基；-n为0，1，2，3或4，优选为0或1，此方法包含以下步骤(i)式1化合物与脂酶在链烷酸乙烯酯或酸酐中反应，
其中A为(C1-C6)烷氧羰基，优选为甲氧羰基，或二(C1-C3)烷基胺基羰基且R是如上定义，和(ii)所得式2或2′化合物转化为相应的式(I)化合物其中Z为烷基，例如(C1-C6)烷基，优选为(C1-C3)烷基。
如一般流程1所示，制备该A环前体的起始物是由氢化甲基3，5-二羟基苯甲酸或其酯或氢化它们的4-烷基取代的同系物，接着进行P.Wang和J.Adams于J Am Chem Soc 1994，116，3296-3305中所述的修饰程序而得。
第一步骤包括1-烷氧基(或二烷基氨基)羰基-3，5-二羟基-环己烷或其4-烷基取代同系物的酶催化不对称反应，该反应是在溶剂(例如链烷酸乙烯酯，如乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯或丁酸乙烯酯)或酸酐(如乙酸酐，丙酸酐或丁酸酐)中进行，并使用脂酶如SAM II(来自萤光假单孢菌的脂酶)、CCL(来自希林瓜氏念珠菌的脂酶)、PPL(来自猪胰腺的脂酶)，PSL(来自葱头假单孢菌的脂酶)、GCL(来自Gotrichum candidum的脂酶)，温度介于10和40℃间，优选为20℃，反应持续6到72小时，获得相应的(1S，3S，5R)-3-烷基羰基氧-5-羟基或(1S，3S，4R，5R)-4-烷基-3-烷基羰基氧-5-羟基-环己烷羧酸烷酯或二烷酯(或羧酰胺)2，或相应的(1S，3S，5R)-5-烷基羰基氧-3-羟基或(1S，3S，4R，5R)-4-烷基-5-烷基羰基氧-3-羟基-环己烷羧酸烷酯(或二烷酯)(或羧酰胺)2′。
不对称反应也可使用一种适当的酶经过二酯3的对映异构选择性酶催化水解作用而发生于相同家族的化合物上。
流程2和3说明从流程1所述化合物2和2′合成R1-H且R2＝OP的通式(I)的所有非对映异构体的方法。
如这些流程图中所示，化合物2或2′转换为化合物(I)是经一个或数个下列步骤而进行，这些步骤可以按不同次序部分地或全部进行，此次序视最终非对映异构体而改变：(1)羟基(例如P＝TBDMS，TBDPS)的保护，(2)酯的皂化，(3)3或5-羟基的转化，(4)离去基(例如L＝OTos，OBros，OMs)的形成，(5)含碱环的闭环生成所需双环[3.1.0]己烷，(6)烷氧羰基或氨基甲酰官能基(A)转变为所需的取代基A。
步骤(2)和(4)是本领域技术人员已知的传统反应。步骤(1)可根据J.AmChem.Soc.1972，94，6190或“有机合成中的保护基团”[(Protective groups inOrganic Synthesis)，T.W.Greene，John Wiley Sons，纽约]所述的方法而进行。步骤(3)可根据合成(Synthesis)1981，1，或由两步法(消除、氢硼化反应)进行。步骤(5)可根据Tetrahedron Letters，1995，36(45)，8299-8320进行。步骤(6)可根据J.Gen.Chem.USSR 1964，34，1021进行。
流程图2具体描述了具有3aS构型(α定向的环丙基环)的所有非对映异构体的合成方法。
流程图3具体描述了具有3aR构型(β定向的环丙基环)的所有非对映异构体的合成方法。
如一般流程图4所示，R＝H且A＝CH2OH的3a羟甲基取代的双环[3.1.0]己烷化合物(I)也可用于C-1上修饰的维生素D类似物的A环前体的合成中。此可能性可从式I.a(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)经主要中间体酮4.2来作为例证。格利雅反应(例如R1＝Me或Et)会使叔醇I.i具有非对映异构选择性，同时伴随除去官能保护基。另一方面，4.2亚甲基化获得4.3。利用Lombardo过程(Tetrahedron Lett.，1982，23，4293)可得最佳结果(产率为68％)。或者，Wittig或Tebbe反应(J.Org.Chem.，1985，50，1212)分别获得39％和54％的产率。
4.3的二羟基化反应获得作为主产物的预期的二醇I.m.，并得到其差向异构体4.4(比例为85∶15，未有显示)。另一方面，4.3的氢硼化反应可得到比例为75∶25(73％)的2R和2S羟甲基化合物。TBDPS醚形成(81％)并接着酯水解(81％)之后，分离这些差向异构的醇可得到I.i和I.k。乙醇汞在4.3中加水导致形成叔醇I.1，和I.i，两者比例为75∶25。
由3，5-二羟基苯甲酸衍生物制备19-去甲-A环前体的这一新方法与先前所述方法相比时间最短。上述该路线在实践中的重要性主要在于大部分中间体是结晶，并且通过结晶加以纯化，这与用硅胶层析的传统纯化方法相比容易进行大规模作业，并能保证获得高纯度的对映体。反应流程1反应流程2
反应流程3反应流程4
由此制得的所有化合物(I)均是新的，除了那些其中A为甲酰基、羟甲基、乙炔基或甲氧羰基，R和R2均为氢且R1为基团-OSi(R3)3的2S，3aS，4aS构型之外。
这些新颖化合物因而代表本发明的另一特征。优选的化合物(I)包括如下化合物
-A为基团-CH2OH，-CH2OCOR′，-COR″或乙炔基；
-R1为(C1-C6)烷基或基团-(CH2)n-OP；
-R′为苯基；
-R″为氢，
-P为氢或基团-Si(R3)3，
-n为0或1。
化合物(I)可根据例如Tetrahedron Letters，1996；37(42)：7637-7640中所述的下列流程来合成维生素D(19-去甲，1α，25(OH)2-D3)：
本发明进一步涉及制备化合物(I)的中间体。本发明特别涉及式(II)的非对映异构化合物：
其中：-A和R是如上定义-R4和R5每一各自代表定义如上的P基团或甲磺酰基，甲苯磺酰基，对溴苯磺酰基或三氟甲磺酰基，其条件为当A为甲氧羰基且R为氢时，化合物(II)的构型不为1R，3R，5R。
在本发明范围内的还有式2或2′的化合物
其中：
-A和R是如上定义；
-Z为烷基，以及式1化合物
其中A是如上定义且R为(C1-C6)烷基。
本说明书和所附权利要求中，术语“(C1-C3)烷基”，(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”意指具有1到3个(或4或6个)碳原子的直链或支链的烃链，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，戊基，异戊基或己基。
术语“(C1-C6)烷氧基”或“(C1-C6)烷硫基”分别意指OR或SR基团，其中R为如上定义的(C1-C6)烷基。
本发明现通过下列制备例和实施例加以说明。
式1中间体的制备
a)顺式，顺式-3，5-二羟基-1-(甲氧羰基)环己烷：
1.A(R＝H，A-COOCH3)。
在Peng Wang和Julian Adams于J.Am.Chem.Soc.1994，116，3296-3305中所述氢化3，5-二羟基苯甲酸的类似条件下，于MeOH中氢化3，5-二羟基苯甲酸甲酯。
将在含0.1％AcOH的MeOH(400毫升)中的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(57.6克，0.629摩尔，97％)，5％Rh/Al2OH3(5.76克)加入高压釜(1升)中。向该高压釜两次通入氢(130大气压至40大气压)。氢压达130大气压且温度上升至80-85℃。温度上升过程中，氢压下降。当压力降至90大气压时，氢压将再回到130大气压。氢化作用于80-85℃及130大气压下进行12小时，然后温度上升至150℃，并且相应压力会达约155大气压。反应持续36小时。滤掉催化剂。浓缩滤液，自EtOAc/异辛烷中结晶出残余物，得1.A(31.1克，产率为50％)。
烷点：135.9℃；
UV(EtOH)：211.4纳米(ε＝90.9)；
IR(KBr)：3284，1734，1259，1015厘米-1；
1H-NMR(DMSO-d6)；δ1.13(3H，m)；2.06(3H，m)；2.30(1H，m)；3.47(2H，m)；3.61(3H，s)；4.70(2H，d)ppm。
同样如上所述，但以如下化合物代替3，5-二羟基苯甲酸甲酯：
-3，5-二羟基-4-甲基苯甲酸甲酯或
-3，5-二羟基-4-乙基苯甲酸甲酯，
获得下列化合物：
-全-顺式-3，5-二羟基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯：1.B(R-Me，A＝COOCH3)
熔点：123℃；
1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.698(2H，dt，J＝4.0，12.0Hz)；3.666(3H，s)；2.40(2H，tt，J＝4.0，13.0Hz)；2.23(1H，m)；(2H，dt，J＝4.0，13.0Hz)；1.54(2H，q，J＝13.0Hz)；0.88(3H，d，J＝7.08Hz)ppm。
-全-顺式-4-乙基-3，5-二羟基-环己烷羧酸甲酯：1.C(R-Et，A＝COOCH3)
熔点：94-96℃；
1H-NMR(500 MHz，MeOD)：δ3.72(2H，dt，J＝10.9.，4.1Hz)；3.66(3H，s)；2.42(1H，m)，1.86(1H，bs)，1.79(2H，dt，J＝12.8，4.1Hz)，1.59(2H，d，J＝9.0Hz)，1.46(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.5Hz)ppm。式2和2′的中间体的制备(流程1) I)通式(I)的二醇的酶促酯化反应
Ia)(1S，3S，5R)-3-乙酰氧基-5-羟基-环己烷羧酸甲酯：
2.A(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)。
将顺式，顺式-3，5-二羟基-环己烷羧酸甲酯1.A(R＝H，A＝COOCH3)(15.2克，87毫摩尔)和来自猪胰腺的脂酶(PPL-16.8U/毫克，9.1 2克)放入一圆底烧瓶中，接着于室温下添加乙酸乙烯酯(450毫升)。用氮冲洗烧瓶。黑暗中搅拌该悬浮液22小时，然后经硅藻土垫片过滤除去脂酶。蒸发浓缩滤液。残余物通过硅胶垫片(70-200筛目，45克)过滤分离。用甲苯(210毫升)洗脱，接着用甲苯/乙酸乙酯75/25(体积/体积，210毫升)的混合物，再用50/50(体积/体积，210毫升)，最后用乙酸乙酯(240毫升)洗脱，浓缩后得到2.A黄色油(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)(22.3克，定量产率)。1R(薄膜)：3447，1734，1243厘米-1；1H.NMR(CDCl3)：δ1.4(3H，m)，2.1(3H，s)，2.3(5H，m)，3.7(3H，s)，3.75(1H，m)，4.7(1H，m)ppm；[α]D25：+22.4(c＝1.25，CHCl3)。Ib)(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羟基-4-乙基环己烷羧酸甲酯：2′.B(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)及(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羟基-4-乙基环己烷羧酸甲酯：2′.C(R＝Et，Z＝Me，A＝COOCH3)。以I.a所述的类似方法，但以分别来自如下的SAM II，PSL或CCL代替PPL；
-全顺式-3，5-二羟基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯：1.B(R＝Me，A＝COOCH3)
-全顺式二羟基-4-乙基-3，5-环己烷羧酸甲酯：1.C(R＝Et，A＝COOCH3)，获得下列化合物：
-(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羟基4-甲基-环己烷-羧酸甲酯：2′B(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)：IR(薄膜)：3434，1731，1439，1243，1027厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.84(1H，dt，J＝4.3，4.3Hz)；3.82(1H，m)；3.69(3H，s)；2.45(1H，m)；2.32(1H，d，J＝6.4Hz)；2.05(3H，s)；1.92(2H，dt，J＝4.0，4.0Hz)；1.77(3H，m)；0.96(3H，d，J＝7.0Hz)ppm；MS(m/z)：231(M+，1)；213；199；186；170；152；127；111；83；87；67；43(基峰)；[α]D21：-22.7(c＝0.38，CHCl3)。
-(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-4-乙基-3-羟基-环己烷羧酸甲酯：2′.C(R＝Et，Z＝Me，A＝COOCH3)：IR(薄膜)：3421，2958，2360，1733，1437，1239，1027，739厘米-1 1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.98(1H，t，J＝4.1Hz)；3.87(1H，m)，3.69(3H，s)，2.60(1H，bs)，2.16(2H，m)，2.02(3H，s)，1.84(2H，m)，1.72(1H，bs)，1.59(2H，m)，1.47(1H，m)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)ppm；MS(m/z)：245(M++1)；233；206；184；166；141；125；111；95，87，57，43(基峰)。[α]D25：-50.2(c＝1.08，CHCl3)。
II)化学式3的二酯的酶促皂化作用
IIa)(1R，3S，4S，5R)-3-乙酰氧基-5-羟基-环己烷-羧酸甲酯：2.A(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)：
将27.0毫升，pH＝7.0的缓冲液加到溶于3.0毫升CH3CN的内消旋-二乙酸酯3.A(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)(92.1毫克，0.36毫摩尔)溶液中，接着添加SAM II(13.8毫克，46.8U/毫克)。室温下搅拌所得混合物，并计量添加1.0MNaOH溶液维持pH为7.0。以TLC分析监控该反应。加NaCl使该反应溶液饱和以终止该反应。用AcOEt(3×50毫升)萃取该反应混合物。合并的有机萃取物用盐水(3×10毫升)清洗，用MgSO4干燥，并浓缩。残余物用异辛烷/EtOAc(6∶4)洗脱，用HPLC纯化，得到单乙酸酯2.A无色油(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)(30.1毫克，38.9％)。
IIb)(1S，3R，4R，5S)-3-丁酰氧基-5-羟基-4-甲基-环己烷-羧酸甲酯：2B(R＝Me，Z＝n-C3H7，A＝COOCH3)。
室温下，将丁酸酐(538微升，3.29毫摩尔)加到溶于2毫升CH2Cl2中的1.B(R＝Me，A＝COOCH3)(0.2克，1.10毫摩尔)溶液中，并接着加入TMSoTf(三甲基甲硅烷基三氟化物)(25微升，1M)溶液中。室温下搅拌该混合物30分钟。并接着添加2.5毫升的MeOH，再搅拌该混合物2小时，用5％的NaHCO3骤冷。反应溶液用盐水(3×20毫升)清洗，用MgSO4干燥并浓缩，得一残余物。该残余物用异辛烷AcOEt(9∶1)洗脱，于硅胶上进行层析纯化，得到无色油二丁酸酯3.B(R＝Me，Z-正-C3H7，A＝COOCH3)(3.9克，98.8％)。将22.0毫升的缓冲液(pH＝7.0)加到溶于2.0毫升CH3CN的内消旋-二酯(110毫克，0.34毫摩尔)溶液中，接着添加SAM II(37毫克，46.8U/毫克)。室温下搅拌所得混合物，并计量添加1.0M NaOH溶液以维持pH为7.0。TLC分析监控该反应。将NaCl加入该反应溶液中以终止该反应。反应混合物用EtOAc(3×50毫升)萃取，用MgSO4干燥，并浓缩，得到残余物。残余物用异辛烷：/EtOAc(7∶3)洗脱，用HPLC纯化，得到无色油状单丁酸酯2.B(R＝Me，Z＝正-C3H7，A＝COOCH3)(78毫克，90％)。IR(薄膜)：3495，2964，2878，1731，1438，1281，1183，990厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：4.83(1H，dt)，3.83(1H，m)，3.68(3H，s)，2.45(1H，m)，2.32(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7.9Hz)，1.91(2H，m)，1.82-1.62(5H，m)，0.95(6H，m)。[α]D 25：+16.2(c＝2.09，CHCl3)。MS：259(M++1)，227，214，187，170，152，127，111，93，71，43
IIc)(1S，3S，4S，5R)-3-乙酰氧基-5-羟基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯：2.C(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)从内消旋-二乙酸酯3.C(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)得到，如IIa)。[α]D 25：+20(c＝2.9，CHCl3)
IId)(1R，3S，4S，5R)-5-乙酰氧基-3-羟基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯：2.′B(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)从内消旋-二乙酸酯3.C(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)得到，如IIa)所述，但用PPL作为脂酶。[α]D 25：-19.5(c＝2.88，CHCl3)实施例1：(2S，3aS，4aS)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.b.1(A＝COOCH3，R＝H，P＝TBDMS)。a)(1R，3S，5R)-3-乙酰氧基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.4.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)。
将对-甲苯磺酰氯(13.3克，7.0毫摩尔)加到0℃下溶于三乙胺(50毫升)和二氯甲烷(10毫升)混合物中的(1S，3S，5R)-3-乙酰基氧-5-羟基-环己烷羧酸甲酸2.A(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)(10.1克，43.7毫摩尔)和二甲氨基-吡啶(0.1克)的溶液中。0℃下搅拌该溶液1小时，接着于室温下搅拌22小时。反应用水(300毫升)骤冷，并用二氯甲烷萃取。有机层用水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物从EtOH中结晶，得到2.4a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(13.2克，81.6％)。熔点83.1℃；IR(KBr)：1734，1175厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.5(3H，m)，2.0(3H，s)，2.28(4H，m)，2.47(3H，s)，3.68(3H，s)，4.4(1H，m)，4.68(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.5Hz)，7.8(2H，d，J＝8.5Hz)ppm。b)(1R，3S，5R)-3-羟基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)。
将碳酸钾(4.36克，31毫摩尔)加到在MeOH中2.4a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(23.35克，63毫摩尔)的悬浮液中。搅拌悬浮液30分钟，并将其倾入水(1.5升)中。沉淀物被滤出并干燥，得到2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(18.5克，89％)。熔点：98.4℃；UV(EtOH)：225纳米(ε＝11935)；IR(KBr)：3447，1719，1176厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.52(4H，m)，2.25(4H，m)，2.45(3H，Ss)，3.6(1H，m)，3.68(3H，s)，4.42(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.8(2H，d，J＝8.5Hz)ppm；[α]D25：-19(c＝1.00，EtOH)。c)(1R，3S，5R)-3-苯酰基氧-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.6.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)。
将二乙基偶氮二羧酸酯(11毫升，70毫摩尔)加到0℃下溶于甲苯(180毫升)和THF(70毫升)的2.5a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(18.35克，56毫摩尔)、三苯基膦(18.4克，70毫摩尔)和苯甲酸(8.53克，70毫摩尔)溶液中。室温下搅拌该混合物30分钟，添加庚烷(735毫升)后，将其过滤，并浓缩滤液。将甲苯加到粗产物中，并透过一硅胶垫片(30-70筛目)过滤溶液。用甲苯，再用甲苯/二氯甲烷的混合物洗脱，浓缩后得到残余物，将其从EtOH中结晶后得2.6.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(19.77克，82％)。熔点：76.2℃；UV(EtOH)：227纳米(ε＝20840)；IR(KBr)：1709，1177厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.7(3H，m)，2.14(2H，m)，2.35(3H，s)，2.48(1H，m)，2.83(1H，m)，3.18(3H，s)，4.75(1H，m)，5.43(1H，m)，7.2(2H，d，J＝11.4Hz)，7.5(2H，d，J＝8.5Hz)，7.6(1H，m)，7.75(2H，d，J＝11.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)ppm；[α]D 25：-65.8(c＝0.98，EtOH)。d)(1R，3R，5R)-3-羟基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.7.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)。
将碳酸钾(3.16克，22.9毫摩尔)加到溶于MeOH(260毫升)的2.6.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(19.77克，46毫摩尔)的悬浮液中。室温下搅拌该混合物6小时，并将其倾入水(1升)中。水层用二异丙基氧化物萃取，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状物2.7.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(17.45克，定量)。UV(EtOH)：224纳米(c＝12262)；IR(KBr)：3525，1731，1174厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.67(3H，m)，2.1(3H，m)，2.45(3H，s)，2.85(1H，m)，3.7(3H，s)，4.3(1H，s)，4.82(1H，m)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)，7.8(2H，d，J＝8.5Hz)ppm；[α]D 25：-36.7(c＝1.06，CHCl3)。e)(1R，3R，5R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(8.6克，57毫摩尔)加到溶于无水二甲基甲酰胺(80毫升)的2.7.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(17.45克，46毫摩尔)和咪唑(3.9克，57毫摩尔)的溶液中。室温下搅拌该混合物1.5小时，然后将其倾入水中，并用甲苯萃取。有机层用水清洗，再予以浓缩。粗产物从庚烷中结晶，得2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(13.94克，69％)。熔点：68.2℃；UV(EtOH)：225纳米(ε＝12390)；IR(KBr)：2853，1726，1436，1359，1173，831厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0.02(3H，s)，0.05(3H，s)，0.82(9H，s)，1.55(4H，m)，1.85(2H，m)，2.45(3H，s)，2.8(1H，m)，3.67(3H，s)，4.2(1H，bs)，4.7(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.8(2H，d，J＝8.5 Hz)ppm；[α]D 25：-41.6(c＝1.00，EtOH)。f)(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
历时1小时，将在叔-丁醇(1.02升)中的叔-丁醇钾的1M溶液加到64℃下溶于叔-丁醇的2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(378.5克，856毫摩尔)的搅拌溶液中。添加完了后5分钟，将该悬浮液冷却至30℃，并添加氯化铵(3升)的饱和溶液。10分钟后，用二异丙基氧化物萃取水相。有机层用水清洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。用庚烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶剂，于硅胶上对残余物进行快速层析，得黄色油I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(211.3克，91.3％)。Eb760：135℃；UV(EtOH)：201纳米(ε＝742)；IR(薄膜)1726厘米-1，1458厘米-1，1437厘米-1，1254厘米-1，837厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0.01(6H，s)，0.83(9H，s)，1.28(2H，m)，1.8(2H，m)，2.11(3H，m)，3.65(3H，s)，3.9(1H，m)ppm；[α]D 25：-43(c＝1.04，EtOH)。实施例2：(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)。
历时1.5小时，将溶于甲苯(1.25升)中二异丁基氢化铝的1.5M溶液加到-70℃下溶于甲苯(2.1升)的(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(207.5克，768毫摩尔)溶液中。添加完成后，缓缓加入酒石酸钠钾的饱和溶液，并使温度上升至0℃。搅拌2小时后，用甲苯萃取反应混合物，有机层以MgSO4干燥并浓缩，获得142.9克(88％)的黄色油状物标的化合物I.b.2。IR(KBr)：3355，1471，1255，835，774厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.32(1H，m)，0.5(1H，m)，0.83(9H，s)，1.16(1H，m)，1.87(5H，m)，3.54(2H，m)，4.0(1H，m)ppm。实施例3：(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷：I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)。
将氯铬酸吡啶鎓(68克，315毫摩尔)加到室温下溶二氯甲烷(700毫升)的I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(69.6克，287毫摩尔)中。剧烈搅拌该反应混合物1小时。温度攀升至35℃，然后降低至25℃。悬浮液透过一硅藻土垫片加以过滤，并用二氯甲烷和二异丙基氧化物清洗。有机层连续用水、碳酸氢钠饱和溶液、和水清洗至pH为6-7。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩。残余物(66.8克)用庚烷/乙酸乙酯95/5(体积/体积)作为洗脱液，于硅酸镁载体上进行快速层析予以纯化，得黄色油状物I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)(50.33克，73％)。UV(EtOH)：204纳米(ε＝6292)；IR(KBr)：1726，1253，1119，838厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.87(9H，s)，1.3(2H，m)，1.85(2H，m)，2.1(3H，m)，4(1H，m)，8.9(1H，m)ppm；[α]D 25：-49.4(c＝1.06，EtOH)。实施例4：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.h.1(R＝H，A＝COOCH3，P＝TBDMS)。a)(1R，3S，5S)-3-乙酰氧基-5-苯甲酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.9.a(R＝H，A＝COOCH3)。
如2.6.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)的说明，将(1S，3S，5R)-3-乙酰氧基-5-羟基-环己烷羧酸甲酯2.A(R＝H，Z＝Me，A＝COOCH3)(25克，111.3毫摩尔)转换为(1R，3S，5S)-3-乙酰氧基-5-苯甲酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.9.a(R＝H，A＝COOCH3)(32.4克，91％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.68(3H，m)，2.05(3H，s)，2.34(3H，m)，2.92(1H，m)，3.70(3H，s)，5.18(1H，m)，5.55(1H，m)，7.50(3H，m)，8.05(2H，m)ppm；[α]D 25：+42.3(c＝0.82，CHCl3)。b)(1R，3S，5S)-5-苯甲酰基氧-3-羟基-环己烷羧酸甲酯：3.10.a(R＝H，A＝COOCH3)。
如2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述皂化(1R，3S，5S)-3-乙酰氧基-5-苯甲酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.9.a(R＝H，A＝COOCH3)(32.4克，151.9毫摩尔)。将该粗产物于硅胶(庚烷/乙酸乙酯5/5)上进行快速层析纯化，得3.10.a(R＝H，A＝COOCH3)(22.38克，79％)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.63(4H，m)，1.92(1H，s)，2.3(2H，m)，2.86(1H，m)，3.7(3H，s)，4.1(1H，m)，5.53(1H，m)，7.5(3H，m)，8.0(2H，m)ppm；[α]D 25：-13.5(c＝1.43，CHCl3)。c)(1S，3S，5S)-5-苯甲酰基氧-3-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.11.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)。
如2.4.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，将醇3.10.a(R＝H，A＝COOCH3)(25.2克，90.88毫摩尔)进行甲苯磺酰化。快速层析(庚烷/乙酸乙酯7/3)纯化并自庚烷/EtOH中结晶后，得定量产率的标题化合物3.11.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(39.75克)。熔点：128.4℃；IR(KBr)：2950，1715，1175，939厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ1.7(3H，m)，2.18(2H，m)，2.38(3H，s)，2.5(1H，m)，2.85(1H，m)，3.68(3H，s)，4.76(1H，m)，5.43(1H，m)，7.19(2H，d)，7.5(2H，d)，7.58(1H，m)，7.77(2H，d)，7.96(2H，d)ppm；[α]D 25：+69(c＝1.014，CHCl3)。d)(1S，3S，5S)-5-羟基-3-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.12.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)。
如2.7.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，自3.11.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(38.25克，88.4毫摩尔)，以定量产率获得黄色油状物的(1S，3S，5S)-5-羟基-3-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯3.12.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(29.25克)。1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(4H，m)，2.08(3H，m)，2.47(3H，s)，2.83(1H，m)，3.68(3H，s)，4.3(1H，m)，4.82(1H，m)，7.36(2H，d)，7.8(2H，d)ppm。e)(1S，3S，5S)-5-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.13.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自3.12.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(29.2克，89.07毫摩尔)，在硅胶(庚烷/乙酸乙酯8/2)上进行快速层析术加以纯化，得黄色油状物3.13.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(34.8克，88％)。IR(薄膜)：2953，2855，1725，1278，1177，949厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，d)，0.85(9H，s)，1.55(3H，m)，1.88(2H，m)，2.38(1H，s)，2.48(3H，s)，2.82(1H，m)，3.7(3H，s)，4.2(1H，m)，4.7(1H，m)，7.8(2H，d)，8.09(2H，d)ppm；[α]D 25：+29.5(c＝1.06，EtOH)。f)(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.h.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(来自2.8.1)所述，自3.13a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(33.2克，75毫摩尔)，于硅胶(庚烷/乙酸乙酯95/5)上进行快速层析加以纯化，得黄色油状物I.h.1(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基-3a-甲酸酯基-双环[3.1.0]己烷(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(15.5克，78％)。IR(薄膜)：2952，2856，1724，1113，837厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.85(9H，s)，1.11(1H，d)，1.27(2H，m)，1.6(3H，s)，1.8(1H，m)，2.11(3H，m)，3.65(3H，s)，3.9(1H，m)ppm；[α]D 25：+38.3(c＝1.122，EtOH)。实施例5：(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.h.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)。
使用I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述条件，将(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷I.h.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(15.15克，56毫摩尔)转换为I.h.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(11.85克，87％)。IR(薄膜)：3354，2928，2856，1255，835厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0.1(6H，s)，0.35(1H，t)，0.5(1H，t)，0.86(9H，s)，1.17(1H，s)，1.85(5H，m)，3.52(2H，m)，4.0(1H，m)ppm；[α]D 25：+17.4(c＝1.15，EtOH)。实施例6：(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷：I.h.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)。
依照I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)的程序，自I.h.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(11.3克，46.6毫摩尔)获得黄色油状物I.h.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)(6.2克，55％)。UV(EtOH)：204.5mm(ε＝6600)IR(薄膜)：2930，2880，2856，1705，1119，1097，836厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.83(9H，s)，0.95(1H，t)，1.22(2H，m)，1.85(2H，m)，2.1(5H，m)，4.0(1H，五重峰)，8.87(1H，s)ppm；[α]D 25：+53.6(c＝1.008，EtOH)。实施例7：(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.a.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。a)(1R，3S，5R)-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.3.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，保护(1R，3S，5R)-3-羟基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(29.3克，89.2毫摩尔)的羟官能基，获得2.3.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(36.75克，93％)。熔点：70.9℃；IR(KBr)：2957，2855，1734，1174，923厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.82(9H，s)，1.41(3H，m)，2.16(4H，m)，2.46(3H，s)，3.54(1H，m)，3.69(3H，s)，4.41(1H，m)，7.34(2H，d)，7.8(2H，d)ppm；[α]D 25：-8.2(c＝1.2，EtOH)。b)(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.a.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自2.3.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(34.81克，78.6毫摩尔)于硅胶(庚烷/乙酯乙酯5/5)上进行快速层析加以纯化，得黄色油状物I.a.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(16.6克，78％)。IR(薄膜)：2953，2855，1726，1148，836厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.86(9H，s)，1.5(5H，m)，2.1(1H，m)，2.48(1H，m)，3.68(3H，s)，4.33(1H，t)ppm；[α]D 25：-60.1(c＝0.998，EtOH)。实施例8：(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.a.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)。
如I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述，自I.a.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(15.6克，57.7毫摩尔)获得黄色油状物I.a.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(11.7克，83.7％)。IR(薄膜)：3331，2927，2855，1254，1094，1006，835厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.5(1H，m)，0.88(9H，s)，1.19(3H，m)，1.72(2H，m)，2.1(2H，m)，3.6(2H，s)，4.34(1H，t)ppm；[α]D 25：-23.5(c＝1.062，EtOH)。实施例9：(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷：I.a.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)。
如I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)所述，自I.a.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(11.1克，45.5毫摩尔)获得黄色油状物I.a.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)(8.8克，80％)。UV(EtOH)：204.7纳米(ε＝6991)；IR(薄膜)：2928，2855，1702，1255，1072，837厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.85(9H，s)，1.45(1H，m)，1.78(3H，m)，2.02(2H，m)，2.5(1H，m)，4.35(1H，m)，8.81(1H，s)ppm；[α]D 25：-71.8(c＝1.406，EtOH)。实施例10：(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.f.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。a)(1R，3S，5R)-3-乙酰氧基-5-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-环己烷羧酸甲酯：3.7.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，将(1S，3S，5R)-3-乙酰氧基-5-羟基-环己烷羧酸甲酯2.A(R＝H，A＝COOCH3)(45.5克，0.210毫摩尔)的羟官能基甲硅烷基化。以庚烷/乙酯乙酯的混合物作为洗脱溶剂(9/1)，于硅胶上进行快速层析加以纯化，得黄色油状物3.7.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(69.97克，92％)。IR(薄膜)：2953，2856，1736，1240厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.8(9H，s)，1.33(4H，m)，2(3H，s)，2.1(2H，m)，2.32(1H，m)，3.55(1H，m)，3.62(3H，s)，4.66(1H，m)ppm。b)(1R，3S，5R)-5-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3-羟基-环己烷羧酸甲酯：3.8.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，自3.7.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(63.67克，0.1926毫摩尔)，使用庚烷/乙酯乙酯(7/3)作为洗脱液，于硅胶上进行快速层析加以纯化，得黄色油状物3.8.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(46.24克，83％)。IR(薄膜)：3404，2952，2856，1736，837厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.81(9H，s)，1.3(3H，m)，1.67(1H，m)，2.13(4H，m)，3.56(2H，m)，3.63(3H，s)ppm；[α]D 25：+6.8(c＝1.036，CHCl3)。c)(1S，3S，5R)-5-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.6.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如2.4.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，自3.8.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(45.99克，0.159毫摩尔)，使用庚烷/乙酯乙酯8/2作为洗脱液，于硅胶上进行快速层析加以纯化，接着自EtOH中结晶获得3.6.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(53.7克，76％)。熔点：71℃；IR(KBr)：2957，2855，1734，1174，923厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.82(9H，s)，1.41(3H，m)，2.16(4H，m)，2.46(3H，s)，3.54(1H，m)，3.69(3H，s)，4.41(1H，m)，7.34(2H，d)，7.8(2H，d)ppm；[α]D 25：+6.8(c＝1.032，EtOH)。d)(2s，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.f.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自3.6.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(53.7克，0.121毫摩尔)，获得淡黄色油I.f.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(24.48克，74.6％)。IR(薄膜)：2953，2856，1726，1148，836厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.86(9H，s)，1.5(5H，m)，2.1(1H，m)，2.48(1H，m)，3.68(3H，s)，4.33(1H，t)ppm；[α]D 25：+62.9(c＝1.066，EtOH)。实施例11：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0.]己烷：I.f.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)。
如I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述，自I.f.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(10克，0.037毫摩尔)获得油状物定量产率的I.f.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(10克)。IR(薄膜)：3331，2927，2855，1254，1094，1006，835厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.5(1H，m)，0.88(9H，s)，1.19(3H，m)，1.72(2H，m)，2.1(2H，m)，3.6(2H，s)，4.34(1H，t)ppm；[α]D 25：+23.2(c＝0.99，EtOH)。实施例12：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-3-甲酰基-双环[3.1.0.]己烷：I.f.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)。
如I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)所述，将I.f.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)(10克，0.037毫摩尔)转换为淡黄色油状物I.f.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)(5.3克，59.7％)。IR(薄膜)：2928，2855，1702，1255，1072，837厘米-1；1H-NMR(CDCl3)：δ0(6H，s)，0.85(9H，s)，1.45(1H，m)，1.78(3H，m)，2.02(2H，m)，2.5(1H，m)，4.35(1H，m)，8.81(1H，s)ppm；UV(EtOH)：205纳米；[α]D 25：+70.4(c＝1.1，EtOH)。实施例13：(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.b.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1R，3S，5R)-3-乙酰氧基-5-(4-溴苯基磺酰基氧)-环己烷羧酸甲酯：2.4.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)。
如2.4.a(R＝H，L＝OTos)所述，自2.A(R＝H)(1.4克，6.47毫摩尔)和4-溴苯磺酰氯(4.22克，16.19毫摩尔)获得白色晶体2.4.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)(2.6克，96％)。熔点：110-111℃；IR(薄膜)：2956，1734，1363，1246，1188，822，742厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，4.68(1H，dddd，J＝11.6，11.6，4.37，4.37Hz)，4.46(1H，dddd，11.6，11.6，4.6，4.6Hz)，3.69(3H，s)，2.37(1H，m)，2.28(2H，m)，2.02(3H，s)，1.58(2H，m)，1.39(1H，dd，J＝24.0，12.4Hz)ppm；MS(m/z)：419(M+，1)，405(1)，363(3)，221(10)，157(34)，138(70)，107(15)，79(68)；[α]D 25：-10.65(c＝1.50，CHCl3)。b)(1R，3S，5R)-5-(4-溴苯基磺酰基氧)-3-羟基-环己烷羧酸甲酯：2.5.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)。
如2.5.a(R＝H，L＝OTos)所述，自2.4.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)(2.55克，6.08毫摩尔)获得白色晶体2.5.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)(2.25克，98％)。熔点：95-98℃IR(薄膜)：3397，2954，1734，1396，1186，81 5，740厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，4.46(1H，dddd，J＝11.5，11.5，4.5，4.5Hz)，3.68(3H，s)，3.64(1H，m)，2.25(4H，m)，1.60(1H，dd，J＝24.2，12.5Hz)，1.48(1H，dd，J＝23.0，11.5Hz)，1.35(1H，dd，J＝23.8，12.5Hz)ppm；MS(m/z)：377(M+，1)，328(3)，235(10)，221(13)，156(85)，113(100)，97(52)，79(53)；[α]D 25：-17.13(c＝1.48，CHCl3)。c)(1R，3R，5R)-3-苯甲酰基氧-5-(4-溴苯磺酰基氧)-环己烷羧酸甲酯：2.6.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)。
如2.6.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，始于2.5.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)(1.15克，3.05毫摩尔)。产率为1.13克(73％)。熔点：131-133℃IR(薄膜)：3420，2948，1717，1362，1186，817，707厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝7.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，t，J＝7.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，t，7.7Hz)，5.46(1H，m)，4.81(1H，dddd，J＝11.3，11.3，4.4，4.4Hz)，2.85(1H，dddd，J＝12.5，12.5，3.7，3.7Hz)，2.47(1H，m)，2.20(2H，m)，1.73(3H，m)ppm；MS(m/z)：497(M+，1)，391(4)，377(10)，260(100)，237(8)，221(25)；[α]D 25：-59.32(c＝1.79，CHCl3)。d)(1R，3R，5R)-5-(4-溴苯磺酰基氧)-3-羟基-环己烷羧酸甲酯：2.7.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)。
如2.7.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，始于2.6.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)(240毫克，0.483毫摩尔)。产率为1 67毫克(88％)。熔点：107-108℃IR(薄膜)：3527，2954，1732，1577，1365，1187，940，818厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，4.87(1H，dddd，J＝10.9，10.9，4.5，4.5Hz)，4.31(1H，m)，3.69(3H，s)，2.86(1H，dddd，J＝12.1，12.1，3.7，3.7Hz)，2.24(1H，d，J＝12.7Hz)，2.04(1H，d，J＝11.7Hz)，1.94(1H，d，J＝14.0Hz)，1.65(3H，m)ppm；MS(m/z)：394(M++1，1)，295(2)，221(4)，157(11)，97(10)；[α]D 25：-38.75(c＝0.80，CHCl3)。e)(1R，3R，5R)-5-(4-溴苯磺酰基氧)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-环己烷羧酸甲酯：2.8.b(R＝H，L＝OBros，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于2.7.b(R＝H，L＝OBros，A＝COOCH3)(299毫克，0.760毫摩尔)，获得粘稠状油2.8.b(R＝H，L＝OBros，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(198毫克，93％)。IR(薄膜)：2955，1738，1577，1472，1370，1180，947，821，703厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34-7.60(12H，m)，4.87(1H，m)，4.17(1H，bs)，3.78(3H，m)，2.98(1H，dddd，J＝9.1，9.1，3.5，3.5Hz)，2.39(1H，d，J＝11.9Hz)，1.89(1H，d，J＝13.9Hz)，1.79(1H，d，J＝12.3Hz)，1.63(1H，m)，1.34(2H，m)，1.02(9H，s)，0.91(3H，s)ppm；MS(m/z)：599(M+，1)，419(28)，337(34)，293(8)，199(46)，139(100)，107(50)，79(72)；[α]D 25：+1.49(c＝1.75，CHCl3)。f)(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.b.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，将化合物2.8.b(R＝H，L＝OBros，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(206毫克，0.344毫摩尔)转换为无色油I.b.4(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(79毫克，76％)。IR(薄膜)：2952，1725，1428，1113，703厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.64(4H，dd，J＝6.20，6.20Hz)，7.35-7.45(6H，m)，3.89(1H，dddd，J＝7.7，7.7，7.7，7.7Hz)，3.65(3H，s)，2.28(1H，dd，J＝12.9，8.2Hz)，2.12(1H，dd，J＝12.9，7.1Hz)，1.91(2H，m)，1.77(1H，ddd，J＝8.6，5.0，5.0Hz)，1.19(1H，dd，J＝8.6，4.8Hz)，1.02(9H，s)，0.44(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)ppm；MS(m/z)：394(M+，1)，363(4)，337(65)，259(3)，213(100)，199(20)，135(18)，77(21)；[α]D 25：-73.14(c＝1.75，CHCl3)。实施例14：(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.b.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)。
如I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述，自I.b.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(188毫克，1.253毫摩尔)，于硅胶(异辛烷/乙酸乙酯83∶17)上进行快速层析加以纯化，得粘稠状油I.b.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)(240毫克，96％)。IR(薄膜)：3322，2932，1428，1113，702厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.75(4H，m)，7.58(6H，m)，3.97(1H，dddd，J＝7.1，7.1，7.1，7.1Hz)，3.56(2H，bs)，1.84-2.05(3H，m)，1.12(1H，m)，1.03(9H，s)，0.34(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，0.13(1H，dd，J＝4.6，4.6Hz)ppm；MS(m/z)：365(M+-1，1)，291(3)，231(10)，199(100)，181(12)，139(27)，93(77)，79(24)；[α]D 25：-25.74(c＝2.16，CHCl3)。实施例15：(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷：I.b.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)。
如I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)所述，始于I.b.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)(230毫克，0.627毫摩尔)，I.b.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)的产率为210毫克(92％)。IR(薄膜)：3439，3061，2954，2858，1704，1589，1471，1111，1036，823，703厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.68-7.60(4H，m)，3.99(1H，q，J＝7.4Hz)，2.30(1H，dd，J＝13.1，8.0Hz)，2.03-1.98(2H，m)，1.93-1.87((2H，m)，1.22(1H，dd，J＝8.4，6.0Hz)，1.02(9H，s)，0.74(1H，dd，J＝5.3，5.3Hz)ppm；[α]D 25：-90.00(c 1.00，CHCl3)。实施例16：(2S，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-乙炔基-双环[3.1.0]己烷：I.b.7(R＝H，P＝TBDPS，A＝C＝CH)。
将t-BuOK(1.26毫升，1.26毫摩尔，THF中的1.0M溶液)逐滴添加到冷却至-78℃，溶于THF(3毫升)的(MeO)2P(O)CHN2(188毫克，1.253毫摩尔)的溶液中。-78℃下搅拌该混合物20分钟，直到所呈现的黄色持续不变为止。缓缓添加溶于THF(3毫升)中的I.b.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)(380毫克，1.043毫摩尔)并持续搅拌过夜，温度由-78℃自然上升至室温。添加水(10毫升)和Et2O(20毫升)使反应骤冷，并分离有机相，水层用Et2O(3×50毫升)萃取，并用MgSO4干燥。残余物利用HPLC(己烷/EtOAc 96∶4)分离，得无色油状化合物I.b.7(R＝H，P＝TBDPS，A＝C＝CH)(338毫克，90％)。IR(薄膜)：3291，3072，2932，2143，1590，1473，1428，1114，1091，824，741厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.61-7.63(4H，m)，7.34-7.43(6H，m)，3.81(1H，q，J＝7.6Hz)，2.16(1H，dd，J＝12.5，7.13Hz)，2.02(1H，ddd，J＝12.5，8.1，0.9Hz)，1.95(1H，m)，1.93(1H，s)，1.56(1H，m)，1.02(9H，s)，0.70(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，0.31(1H，t，J＝5.0Hz)ppm；[α]D 25：-86.30(c＝1.60，CHCl3)。实施例17：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-羧甲氧基-双环[3.1.0]己烷：I.f.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1R，3R，5S)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-5-羟基-环己烷羧酸甲酯：3.8.b(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如实施例4中对3.8.a(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自2.A(R＝H，A＝COOCH3)和TBDPSC1，经过3.7.b(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。获得粘稠油的标题化合物；两步骤的产率为92％IR(薄膜)：3404，2952，1738，1428，1112，1049，807，710厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.66(4H，m)，7.40(6H，m)，3.65(3H，s)，3.60(1H，dddd，J＝10.9，10.9，4.3，4.3Hz)，3.41(1H，m)，2.11(4H，m)，1.50(1H，dd，J＝12.6，12.6Hz)，1.41(1H，d，J＝5.2Hz)，1.34(3H，m)ppm；MS(m/z)：412(M+，1)，355(5)，323(67)，199(100)，153(37)，105(21)，79(85)；[α]D 25：-16.44(c＝1.60，CHCl3)。b)(1S，3R，5S)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.6.b(R＝H，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如2.4.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，自3.8.b(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)获得粘稠油状物3.6.b，产率为94％。IR(薄膜)：2955，1738，1363，1178，1111，824，704厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(4H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz)，4.18(1H，dddd，J＝11.6，11.6，4.6，4.6Hz)，3.62(3H，s)，3.48(1H，dddd，J＝11.1，11.1，4.1，4.1Hz)，2.47(3H，s)，2.15-1.99(4H，m)，1.52(1H，ddd，J＝5.6，5.57，5.6Hz)，1.42(1H，ddd，J＝12.0，12.0，12.0Hz)，0.98(9H，s)ppm；MS(m/z)：567(M+，1)，509(9)，451(1)，353(49)，337(67)，293(38)，213(47)，139(32)，91(100)，79(77)；[α]D 25：+2.39(c＝1.17，CHCl3)。c)(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.f.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自3.6.b(R＝H，L＝OBros，P＝TBDPS，A＝COOCH3)得到产率为81％。IR(薄膜)：3287，2934，1732，1457，1281，1017厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.73(2H，m)，3.72(3H，s)，2.53(1H，dddd，J＝12.2，12.2，3.4，3.4Hz)，2.26(1H，d，J＝11.3Hz)，2.17(2H，d，J＝11.7Hz)，1.30(2H，ddd，J＝12.0，12.0，12.0Hz)，1.23(1H，ddd，J＝11.4，11.4，11.4Hz)ppm；MS(m/z)：394(M+，1)，337(31)，259(5)，199(55)，153(48)，107(100)，79(52)；[α]D 25：+31.97(c＝1.71，CHCl3)。实施例18：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.f.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)。
如I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述，自I.f.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，获得(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷I.f.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)，产率为98％。IR(薄膜)：3332，2931，1428，1111，1008，822，702厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.62(4H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.39(6H，m)，4.37(1H，t，J＝6.27Hz)，3.57(2H，s)，1.90-2.02(3H，m)，1.80(1H，d，J＝13.8Hz)，1.21(1H，t，J＝4.1Hz)，1.15(1H，m)，1.03(9H，s)，0.60(1H，m)ppm；MS(m/z)：365(M+-1，1)，291(6)，231(17)，199(100)，181(17)，139(28)，93(79)，79(16)；[α]D 25：+5.56(c＝1.5，CHCl3)。实施例19：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.f.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)。
如I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)所述，从I.f.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)得到产率为96％。IR(薄膜)：2956，1704，1590，1472，1428，1112，1072，822，702厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.61(4H，m)，7.43(2H，dt，J＝7.0，1.0Hz)，7.37(4H，dt，J＝7.0，1.0Hz)，4.40(1H，t，J＝6.0Hz)，2.39(1H，dd，J＝14，6.0Hz)，1.89(1H，d，J＝13.0Hz)，1.86(1H，d，J＝14.0Hz)，1.53(1H，m)，1.04(9H，s)ppm；[α]D 25：+34.4(c＝1.6，CHCl3)。实施例20：(2S，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-乙炔基-双环[3.1.0]己烷：I.f.7(R＝H，P＝TBDPS，A＝C＝CH)。
如I.b.7(R＝H，P＝TBDMS，A＝C＝CH)所述，始于I.f.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)，得到产率为88％。IR(薄膜)：3310(s)，3071，2931，2857，2113，1590，1472，1428，1378，1362，1299，1262，1234，1198，1113，1026，933，913，865，822，701厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.60(4H，m)，7.42(2H，td，J＝2，8Hz)，7.37(4H，td，J＝1，8Hz)，4.32(1H，m)，2.06(2H，m)，2.04(1H，dt，J＝6，14Hz)，1.90(1H，s)，1.80(1H，d，J＝14Hz)，1.65(1H，dt，J＝5，10Hz)，1.49(1H，t，J＝5Hz)，1.03(9H，s)，1.03(1H，m)；[α]D 25：+21.4(c＝1.2，CHCl3)。实施例21：(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.a.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1R，3S，5R)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.3.b(R＝H，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)，得到产率为91％。IR(薄膜)：2932，2857，1736，1428，1364，1177，1107，929，822，703，665厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57(4H，dm，J＝7Hz)，7.44(2H，q，J＝7Hz)，7.36(4H，t，J＝8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，4.16(1H，tt，J＝4，12Hz)，3.63(3H，s)，3.46(1H，tt，J＝4，11Hz)，2.43(3H，s)，2.13(1H，dm，J＝12Hz)，1.00(9H，s)ppm；[α]D 25：-3.07(c＝1.04，CHCl3)。b)(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.a.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，自2.3.b(R＝H，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)得到产率为75％。IR(薄膜)：2932，2857，1723，1589，1472，1428，1297，1148，1112，1088，702厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.61(4H，dd，J＝1，7Hz)，7.42(2H，t，J＝7Hz)，7.37(4H，t，J＝7Hz)，4.36(1H，t，6.1Hz)，3.63(3H，s)，2.37(1H，ddd，J＝1，6.4，14Hz)，1.99(1H，d，J＝14Hz)，1.96(1H，dd，J＝6，14Hz)，1.87(1H，dt，J＝5，9Hz)，1.82(1H，d，J＝14Hz)，1.63(1H，dd，J＝4，5Hz)，1.50(1H，dm，J＝9Hz)，1.03(9H，s)ppm；[α]D 25：-30.8(c＝0.46，CHCl3)。实施例22：(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.a.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)。
如I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述，自I.a.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，得到定量产率。IR(薄膜)：3346，2930，1589，1472，1428，1111，1092，1076，1031，822，701厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.26(4H，dd，J＝1，7Hz)，7.41(2H，t，J＝7Hz)，7.36(4H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，t，J＝6.3Hz)，3.57(2H，s)，2.00(1H，dd，J＝6，13Hz)，1.95(1H，dd，J＝7，14Hz)，1.92(1H，d，J＝14Hz)，1.80(1H，dd，J＝14Hz)，1.22(2H，m)，1.15(1H，m)，1.04(9H，s)，0.60(1H，m)ppm；[α]D 25：-5.6(c＝1.7，CHCl3)。实施例23：(2R，3aS，4aS)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.a.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)。
如I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)所述，始于I.a.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)，得到产率为93％。IR(薄膜)：2931，1701，1589，1472，1196，1008，822，702厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.85(1H，s)，7.61(4H，m)，7.43(2H，t，J＝7Hz)，7.37(4H，t，J＝7Hz)，4.41(1H，t，J＝6Hz)，2.39(1H，dd，J＝6，14Hz)，1.04(9H，s)ppm；[α]D 25：-35.3(c＝1.6，CHCl3)。实施例24：(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.h.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1S，3S，5S)-3-叔-丁基二苯基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.13.b(R＝H，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDS，A＝COOCH3)所述，始于3.12(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)(4.8克，14.63毫摩尔)，得到产率为90％。IR(薄膜)：2954，1731，1272，1176，1107，945，813，713，664厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.53-7.25(14H，m)，4.84(1H，m)，3.68(3H，s)，2.95(1H，dt，J＝3.3，12.7Hz)，2.45(3H，s)，2.37(1H，d，J＝12.4Hz)，1.84(1H，d，J＝12.7Hz)，1.60(1H，m)，1.29(3H，m)ppm；MS(m/z)：566(M+)，477，431，399，353，283，225，198，139，91(基峰)；[α]D 25：+7.82(c＝1.31，CHCl3)。b)(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酯基-双环[3.1.0]己烷：I.h.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如I.b.1(R＝H，P＝TBDMS，A＝COOCH3)所述，始于3.13.b(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(7.3克，12.89毫摩尔)，产率为79％。IR(薄膜)：2952，2858，1723，1428，1370，1219，1112，823，741，702厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.66-7.38(10H，m)，3.89(1H，m)，3.65(3H，s)，2.12(1H，m)，1.92(2H，m)，1.77(1H，m)，1.14(2H，m)，1.02(9H，s)，0.45(1H，m)ppm；MS(m/z)：394(M+)，393(M+-1)，363，351，337，296，259，213(基峰)，183，135，105，77。[α]D 25：+72.58(c＝1.08，CHCl3)。实施例25：(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-(羟甲基)-双环[3.1.0]己烷：I.h.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)。
如I.b.2(R＝H，P＝TBDMS，A＝CH2OH)所述，始于I.h.4(R＝H，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为98％。IR(薄膜)：3327，2929，2856，1470，1426，1279，1112，1087，1030，822，739，700厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.65-7.35(10H，m)，3.97(1H，ddd，J＝7.0，7.2，7.0Hz)，3.55(2H，bs)，2.04(1H，m)，1.93(1H，m)，1.87(2H，m)，1.39(1H，m)，1.02(9H，s)，0.45(1H，m)，0.13(1H，m)ppm；MS(m/z)：365(M+-1)，322，281，237，189(基峰)，181，139，99，77；[α]D 25：+24.77(c＝1.18，CHCl3)。实施例26：(2R，3aR，4aR)-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷：I.h.6(R＝H，P＝TBDPS，A＝CHO)。
如针对I.b.3(R＝H，P＝TBDMS，A＝CHO)所述，始于I.h.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)。IR(薄膜)：2931，2857，1708，1472，1388，1362，1200，1113，1093，1036，901，823，742，612厘米-1；1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.87(1H，s)，7.65-7.35(10H，m)，3.98(1H，m)，2.29(1H，dd，J＝12.9，8.1Hz)，2.01(2H，m)，1.89(2H，m)，1.22(1H，m)，1.02(9H，s)，0.74(1H，t，J＝5.4Hz)ppm；MS(m/z)：365(M++1)，332，307(基峰)，289，277，263，229，211，199，181，151，139，121，91，77，57，41；[α]D 25：+91.49(c＝0.47，CHCl3)。实施例27：(1R，2S，3aS，4aS)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。-双环[3.1.0]己烷：I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1S，3S，4R，5R)-3-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧-4-甲基-5-乙酰氧基-环己烷羧酸甲酯：2.1.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
将TBDPSCl(1.8毫升，7.04毫摩尔，98％)逐滴加入溶于无水DMF(15毫升)的2′B(R＝Me，A＝COOCH3)(0.81克，3.52毫摩尔)、咪唑(0.72克，10.57毫摩尔，99％)和DMAP(4-二甲基氨基吡啶；22毫克)的搅拌溶液中。室温下搅拌该混合物20小时。完成后，将该反应溶液倾入水-EtOAc(80毫升)中分离有机层，然后用EtOAc(50毫升×3)萃取水层。合并的有机层用盐水(3×10毫升)清洗，用MgSO4干燥，并浓缩，得残余物。残余物用HPLC(异辛烷/EtOAc9∶1z)纯化，得2.1.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(1.34克，84％)。[α]D：+9.9(CHCl3，c＝0.65)1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.65-7.35(10H，m)，4.59(1H，dt，J＝12.4，4.5Hz)，3.72(1H，m)，3.62(3H，s)，2.26(1H，m)，2.09(1H，m)，2.02(3H，s)，1.81(1H，dt，J＝12.6，4.1Hz)，1.61(1H，m)，1.08(10H，s)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)。IR(薄膜)：2954，1737，1428，1364，1239，1111，1037，822，740，702厘米-1；MS(m/z)：411(M+-57)，369，351，317，291，259，258，241，199，181，135，121，93，43(基峰)。b)(1S，3S，4R，5R)-5-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-4-甲基-5-羟氧-环己烷羧酸甲酯：2.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
将无水的K2CO3(30毫克)加到室温下溶于10毫升无水MeOH中的2.1.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(392毫克，0.992毫摩尔)的搅拌悬浮液中。10分钟后，添加第二部分的K2CO3(19毫克)(总计：49毫克，0.496毫摩尔)。搅拌该混合物6小时，然后将其倾入水和Et2O(70毫升：50毫升)中分离有机层，并用Et2O(50毫升×3)萃取水层，以及用MgSO4干燥。于硅胶(异辛烷/EtOAc 9∶1)上进行快速层析加以分离，得无色油的羟基化合物2.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(344毫克，98％)。IR(薄膜)：3448，2954，2858，1737，1654，1472，1362，1279，1240，1173，1008，852，822，795，741，702，611厘米-1；1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.65(4H，m)，7.44(2H，m)，7.37(4H，m)，3.69(1H，m)，3.64(3H，s)，3.51(1H，m)，2.16(1H，m)，2.08(1H，m)，1.77(1H，dt，J＝12.6，4.1Hz)，1.69(2H，t，J＝8.9Hz)，1.56(1H，q，J＝12.4Hz)，1.37(1H，d，J＝5.3Hz)，1.06(9H，s)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)。MS(m/z)：337(7)，309(5)，291(35)，199(100)，156(85)，181(17)，153(34)，121(23)，93(68)，57(47)。[α]D 25：+33.0(c＝0.54，CHCl3)。c)(1S，3S，4R，5R)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-4-甲基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.3.c(R＝Me，P＝TBDPS，L＝OTos，A＝COOCH3)。
将Et3N(308微升，2.54毫摩尔)加到0℃下溶于10毫升无水CH2Cl2中的2.2.c(R＝Me，P＝TBDMS，A＝COOCH3)(279毫克，0.828毫摩尔)、对-甲苯磺酰氯(323毫克，1.69毫摩尔，98％)，DMAP(5.1毫克，0.042毫摩尔)的混合物中。回流该混合物3天；然后添加对-甲苯磺酰氯(320毫克，1.69毫摩尔，98％)、DMAP(5.1毫克，0.042毫摩尔)和Et3N(500微升)。回流所得溶液2天，再添加对-甲苯磺酰氯(320毫克，1.69毫摩尔，98％)、DMAP(5.10毫克，0.042毫摩尔)和Et3N(500微升)，并持续再回流一天。所得混合物用20毫升的CH2Cl2稀释，用盐水清洗，并且水层用EtOAc(4×50毫升)萃取。合并的有机相以MgSO4干燥。过滤溶剂，于硅胶(异辛烷/EtOAc 9∶1)上浓缩并进行快速层析，得淡黄色油的2.3.c(R＝Me，P＝TBDPS，L＝OTos，A＝COOCH3)(316毫克，83.5％)。IR(薄膜)：2954，2858，1737，1365，1246，1177，1106，955，704，667厘米-1；1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.58(4H，m)，7.43(2H，m)，7.37(4H，m)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，4.27(1H，dt，J＝12.0，4.7Hz)，3.61(3H，s)，3.57(1H，ddd，J＝10.6，5.1，4.6Hz)，2.45(3H，s)，2.17(1H，m)，2.01(1H，m)，1.81(1H，dt，J＝12.8，4.2Hz)，1.74(1H，dd，J＝12.6Hz)，1.64(2H，m)，1.02(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)。MS(m/z)：523(25)，507(1)，463(1)，409(3)，353(94)，307(20)，293(18)，213(30)，199(32)，135(35)，91(100)，77(30)。[α]D 25：-10.0(c＝1.22，CHCl3)d)(1R，2S，3aS，4aS)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
将叔-BuOK(540微升，0.54毫摩尔，叔-BuOH中1M的溶液)逐滴添加于45℃下，溶于叔-BuOH(5毫升)和THF(2.8毫升)的甲苯磺酸盐2.3.c(R＝Me，P＝TBDPS，L＝OTos，A＝COOCH3)(240毫克，0.415毫摩尔)的溶液中。45℃下搅拌该混合物1.5小时，然后将其倾入水和EtOAc(100毫升：50毫升)中。分离有机相，水层用EtOAc(3×50毫升)萃取，并以MgSO4干燥。残余物利用快速层析术(异辛烷/EtOAc 100∶2)分离，得无色油的化合物I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(122毫克，72.0％)。IR(薄膜)：2931，1724，1428，1288，1224，1147，1111，1073，1015，933，822，740，702，609厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.61(14H，m)，7.42(2H，m)，7.36(4H，t，J＝7.2Hz)，4.19(1H，t，J＝6.0Hz)，3.62(3H，s)，2.30(2H，m)，1.97(1H，d，J＝14.2Hz)，1.85(1H，m)，1.64(1H，t，J＝4.6Hz)，1.35(1H，dd，J＝8.7，3.9Hz)，1.09(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)。MS(m/z)：[α]D 25：-13.2(c＝1.61，CHCl3)实施例28：(1R，2S，3aS，4aS)-3a-羟甲基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.a.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CH2OH)。
将LiAlH4(0.85毫升，0.84毫摩尔，THF中1M的溶液)逐滴添加于0℃下溶于THF(15毫升)中的I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(136毫克，0.33毫摩尔)的溶液中。于此温度下搅拌所得混合物1.5小时，然后添加水(0.1毫升)。所得混合物经过硅藻土过滤并浓缩。残余物用快速层析(硅胶：异辛烷/EtOAc 7∶3)纯化，得无色油的I.a.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CH2OH)(124毫克，97.8％)。IR(薄膜)：3420，2930，1427，1111，1078，1014，701，611，504厘米-1；1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.63(4H，m)，7.42(2H，m)，7.36(4H，m)，4.21(1H，t，J＝6.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝11.4，5.6Hz)，3.50(1H，dd，J＝11.4，5.6Hz)，2.29(1H，m)，1.95(1H，ddd，J＝13.7，6.0，1.4Hz)，1.23(1H，t，J＝4.12Hz)，1.14(1H，m)，1.08(9H，s)，0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，0.41(1H，dd，J＝8.4，4.3Hz)，0.80(1H，m)。MS(m/z)：381(M++1，1)，363(22)，337(1)，323(22)，305(5)，285(9)，267(24)，245(63)，225(19)，199(83)，179(19)，153(29)，139(51)，107(100)，91(58)，79(72)，57(86)，41(78)。[α]D 25：-2.6(c＝0.69，CHCl3)实施例29：(1R，2S，3aS，4aS)-3a-甲酰基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.a.9(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CHO)
将溶于CH2Cl2(100微升)中的DMSO(32微升，0.42毫摩尔)逐滴添加于-78℃，溶于CH2Cl2(1.5毫升)的(COCl)2(18微升，0.21毫摩尔)的溶液中。-78℃下搅拌该混合物20分钟，接着添加溶于CH2Cl2(1.5毫升)中的醇I.a.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CH2OH)(40毫克，0.105毫摩尔)。于-78℃下搅拌所得白色悬浮液20分钟。然后历时1小时将混合物温热至室温。反应藉添加冷水而骤冷，并分离有机相，水层用Et2O(3×50毫升)萃取，并以MgSO4干燥。残余物利用HPLC(己烷/EtOAc 95∶5)分离，得无色油的化合物I.a.9(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CHO)(30毫克，75％)。IR(薄膜)：3420，2930，1427，1111，1078，1014，701，611，504厘米-1；1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.80(1H，s)，7.62(4H，m)，7.42(6H，m)，4.24(1H，t，J＝5.8Hz)，2.32(1H，dd，J＝14.4，6.1Hz)，1.96(2H，m)，1.84(1H，d，J＝14.4Hz)，1.36(1H，m)，1.08(9H，s)，1.00(3H，d，J＝7.0Hz)，0.91(1H，d，J＝6.8Hz)。MS(m/z)：378(M+，1)，361(4)，321(100)，303(10)，285(10)，267(24)，263(16)，243(74)，225(39)，199(100)，183(76)，165(39)，139(72)，135(48)，105(59)，91(34)，77(60)，57(95)，41(80)。[α]D 25：-1 6.2(c＝0.59，CHCl3)实施例30：(1S，2R，3aR，4aR)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.f.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1S，3S，4R，5R)-3-甲苯磺酰基氧-4-甲基-5-乙酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.4.c(R＝Me，L＝OTos，A＝COOCH3)。
如2.3.c(R＝Me，P＝TBDPS，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，始于2′B(R＝Me，Z＝Me，A＝COOCH3)(1.05克，4.57毫摩尔)，产率为1.51克，89％。IR(薄膜)：2954，1736，1557，1363，1342，1189，1025，956，919，667厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.69(2H，d，J＝7.2Hz)，7.38(2H，d，J＝7.2Hz)，4.74(1H，dt，J＝12.2，4.5Hz)，4.49(1H，dt，J＝12.1，4.7Hz)，3.69(3H，s)，2.46(3H，s)，2.02(3H，s)，1.98(1H，dt，J＝12.1，4.7Hz)，1.93(1H，dt，J＝12.6，4.6Hz)，1.81(2H，dd，J＝12.8Hz)，1.63(2H，dd，J＝12.6Hz)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz)。MS(m/z)：384(M+)，343，326，311，300，269，258，213，170，152，111，93，43(基峰)。[α]D 25：+51.1(c＝0.59，CHCl3)b)(1S，3S，4R，5R)-3-甲苯磺酰基氧-4-甲基-5-羟氧-环己烷羧酸甲酯：3.5.c(R＝Me，L＝OTos，A＝COOCH3)
如2.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于3.4.c(R＝Me，L＝OTos，A＝COOCH3)，产率为90％。IR(薄膜)：3439，2988，1732，1439，1353，1176，1097，1021，945，667厘米-11H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.78(2H，d，J＝7.2Hz)，7.32(2H，d，J＝7.2Hz)，4.52(1H，dt，J＝10.8，4.7Hz)，3.69(1H，m)，3.68(3H，s)，2.45(3H，s)，2.34(1H，m)，2.25(1H，m)，1.94(2H，m)，1.87(1H，dt，J＝13.2，4.5Hz)，1.75(1H，bs)，1.66(1H，dd，J＝11.9Hz)，0.91(3H，d，J＝7.0Hz)。MS(m/z)：340(M+-2)，295，278，247，220，194，170，155，127(基峰)，91，87，57。[α]D 25：+18.8(c＝0.41，CHCl3)。c)(1S，3S，4R，5R)-3-甲苯磺酰基氧-4-甲基-5-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-环己烷羧酸甲酯：3.6.c(R＝Me，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如2.1.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于3.5.c(R.＝Me，L＝OTos，A＝COOCH3)，产率为86％。IR(薄膜)：2955，1736，1598，1427，1363，1177，1031，955，914，863，820，741，703，667厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.69-7.38(14H，m)，4.27(1H，dt，J＝12.1，4.8Hz)，3.61(3H，s)，3.56(1H，m)，2.44(3H，s)，2.17(1H，m)，2.02(1H，m)，1.83(1H，dt，J＝12.5，4.3Hz)，1.73(1H，dd，J＝12.7Hz)，1.63(2H，m)，1.01(9H，s)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)。MS(m/z)：523(M+-57)，463，403，353，351，293，227，213，135，91(基峰)，77。[α]D 25：-2.6(c＝0.94，CHCl3)d)(1S，2R，3aR，4aR)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.f.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于3.6.c(R＝Me，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，获得一无色油，产率为68％的标题化合物。IR(薄膜)：2931，2857，1724，1428，1367，1288，1223，1147，1111，1073，1015，934，822，740，702，609厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.62-7.31(10H，m)，4.19(1H，t，J＝5.9Hz)，3.59(3H，s)，2.31(2H，dd，J＝13.7，6.3Hz)，1.96(1H，d，J＝14.5Hz)，1.84(1H，m)，1.64(1H，t，J＝4.6Hz)，1.35(1H，dd，J＝12.8，5.0Hz)，1.25(1H，br.)，1.07(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(1H，m)。MS(m/z)：408(M+)，351，323，273，213，199，153，121(基峰)，77。[α]D 25：+13.9(c＝0.65，CHCl3)实施例31：(1S，2R，3aR，4aR)-3a-羟甲基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.f.9(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CH2OH)
如I.a.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CH2OH)所述，始于I.f.8(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为98％。IR(薄膜)：3324，2929，2857，1654，1471，1427，1363，1194，1107，1078，1011，822，740，701，610厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.68-7.37(10H，m)，4.21(1H，t，J＝6.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝11.4，6.0Hz)，3.52(1H，dd，J＝11.4，6.0Hz)，2.29(1H，dd，J＝11.3，8.1Hz)，1.94(1H，dd，J＝14.6，5.9Hz)，1.86(1H，d，J＝13.2Hz)，1.23(1H，t，J＝4.1Hz)，1.14(1H，m)，1.07(9H，s)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，0.89(1H，m)，0.41(dd，J＝8.1，4.3Hz)。MS(m/z)：323(M+-57)，305，267，245，199，181，139，107。[α]D 25：+3.1(c＝0.93，CH3Cl)实施例32：(1S，2R，3aR，4aR)-3a-甲酰基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.f.10(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CHO)
如I.a.9(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CHO)所述，始于I.f.9(R＝Me，P＝TBDPS，A＝CH2OH)，产率为28％。[α]D 25：+15.8(c＝0.41，CH3Cl)1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.80(1H，s)，7.61-7.35(10H，m)，4.24(1H，t，J＝5.8Hz)，2.31(2H，m)，1.96(1H，m，dd，J＝8.1，5.9Hz)，1.84(1H，d，J＝14.3Hz)，1.37(1H，dd，J＝11.0，7.1Hz)，1.26(1H，dd，J＝9.7，4.6Hz)，1.07(9H，s)，1.04(3H，t，J＝6.9Hz)。IR(薄膜)：2959，2857，1703，1471，1391，1383，1274，1215，1191，1111，1109，1009，963，823，701厘米-1。MS(m/z)：377(M+-1，5)，337(75)，321(M+-57，8)，319(10)，309(10)，293(6)，259(12)，231(20)，215(16)，199(100)，181(30)，153(20)，139(60)，121(95)。实施例33：(1R，2S，3aS，4aS)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-乙基-双环[3.1.0]己烷：I.a.10(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1S，3S，4R，5R)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-4-乙基-5-乙酰基氧-环己烷羧酸甲酯：2.1.d(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)
如3.4.c所述，始于2′C(R＝Et，Z＝Me，A＝COOCH3)，产率为92％。[α]D 25：+7.5(c＝O.59，CH3Cl)1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.45-7.36(10H，m)，4.62(1H，dt，J＝12.2，4.4Hz)，3.69(1H，dt，J＝11.5，4.3Hz)，3.61(3H，s)，2.08(2H，tt，J＝8.8，3.9Hz)，2.01(3H，s)，1.85(2H，m)，1.60(3H，m)，1.51(1H，m)，1.06(9H，s)，1.02(3H，t，J＝7.5Hz)。IR(薄膜)：2954，2848，1739，1462，1428，1364，1238，1194，1178，1110，1034，986，812，740，702厘米-1。MS(m/z)：482(M+，2)，468(5)，45 1(7)，425(M+-57)，391(1)，365(80)，351(25)，305(15)，273(20)，241(100)，213(88)，199(92)，153(56)，135(75)，107(85)。b)(1S，3S，4R，5R)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-4-乙基-5-羟基-环己烷羧酸甲酯2.2.d(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)
如2.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于2.1.d(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为98％。[α]D 25：+28.7(c＝0.19，CH3Cl)1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.68(10H，m)，3.68(1H，dt，J＝8.2，4.2Hz)，3.62(3H，s)，3.57(1H，dt，J＝11.1，4.6Hz)，2.07(1H，m)，1.85(1H，t，J＝4.1Hz)，1.77(1H，dt，J＝8.6，4.0Hz)，1.71(1H，tt，J＝11.0，4.0Hz)，1.64(2H，t，J＝9.0)，1.59(1H，overlap)，1.52(1H，bs)，1.45(1H，m)，1.06(9H，s)，1.05(3H，t，J＝7.5)。IR(薄膜)：3435，2995，2858，1736，1589，1460，1427，1363，1271，1236，1172，1111，1050，915，875，823，740，702，647厘米-1。MS(m/z)：383(M+-57，14)，351(16)，323(18)，305(90)，273(18)，253(10)，227(50)，199(100)，183(70)，153(80)，107(98)。c)(1S，3S，4R，5R)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-4-乙基-5-甲苯磺酰基氧-环己烷羧酸甲酯2.3.d(R＝Et，P＝TBDPS，L＝Otos，A＝COOCH3)
如2.3.c(R＝Me，P＝TBDPS，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，始于2.2.d(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为82％。[α]D 25：-17.9(c＝0.59，CH3Cl)1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.72-7.30(14H，m)，4.28(1H，dt，J＝12.5，4.5Hz)，3.59(3H，s)，3.55(1H，dt，J＝11.4，4.3Hz)，2.45(3H，s)，1.96(1H，tt，J＝8.5，4.1Hz)，1.91(1H，t，J＝4.2Hz)，1.84(1H，dt，J＝8.5，4.1Hz)，1.77(1H，m)，1.73(1H，m)，1.53(2H，m)，1.47(1H，m)，1.02(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.5Hz)。IR(薄膜)：2957，2858，1738，1598，1487，1462，1428，1360，1277，1189，1111，1030，953，885，822，741，704厘米-1。MS(m/z)：357(M+-57，45)，353(100)，293(22)，227(5)，199(48)，135(70)。d)(1R，2S，3aS，4aS)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-乙基-双环[3.1.0]己烷I.a.10(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)
如I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于2.3.d(R＝Et，P＝TBDPS，L＝OTos，A＝COOCH3)，产率为71％。[α]D 25：-33.3(c＝0.27，CH3Cl)1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.63-7.35(10H，m)，4.18(1H，t，J＝5.9Hz)，3.61(3H，s)，2.26(1H，m)，2.06(1H，m)，1.98(1H，d，J＝14.3Hz)，1.92(1H，m)，1.67(1H，t，J＝4.3Hz)，1.48(2H，m)，1.36(1H，dd，J＝8.7，3.9Hz)，1.05(9H，s)，0.89(3H，J＝7.4Hz)。IR(薄膜)：2958，1723，1427，1366，1298，1224，1148，1111，1064，1028，926，821，740，610，507厘米-1。MS(m/z)：422(M+，2)，391(4)，365(M+-57，40)，337(8)，287(12)，259(10)，225(8)，199(65)，135(100)，105(38)。实施例34：(1S，2R，3aR，4aR)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-乙基-双环[3.1.0]己烷I.f.11(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)a)(1S，3S，4R，5R)-3-甲磺酰基氧-4-乙基-5-乙酰基氧-环己烷羧酸甲酯：3.4.d(R＝Et，L＝OMs，A＝COOCH3)。
室温下，将MsCl(96微升，1.23毫摩尔)逐滴加入溶于5毫升中的CH2Cl2的单乙酸酯2′C(A＝COOCH3，R＝Et，Z＝Me)(0.1克，0.41毫摩尔)、Et3N(0.30毫升，2.10毫摩尔)的溶液中。室温下搅拌该所得混合物10小时，将该反应溶液倾入冰-水中，用AcOEt(3×50毫升)萃取。合并的有机层用盐水(3×5毫升)清洗，以MgSO4干燥，并浓缩，得残余物。残余物经HPLC，用异辛烷/EtOAc(90∶10)洗脱加以纯化，得甲磺酰基化的3.4.d(A＝COOCH3，R＝Et，L＝OMs)(0.11克，85％)。IR(薄膜)：2954，1737，1641，1357，1241，1175，952厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：4.87(1H，dt，J＝10.9，4.2Hz)，4.75(1H，dt，J＝4.5，10.9Hz)，3.69(3H，s)，3.00(3H，s)，2.48(1H，m)，2.23(1H，bs)，2.13(1H，dt，J＝4.2，11.8Hz)，2.05(3H，s)，2.01(1H，d，J＝8.8Hz)，1.96(1H，dt，J＝13.3，4.5Hz)，1.83(1H，m)，1.58(2H，m)，1.01(3H，s)。MS(m/z)：322(M+)，309，291，248，227，199，166，135，107，78，43(基峰)。[α]D 25：+2.6(c＝1.08，CHCl3)b)(1S，3S，4R，5R)-3-甲磺酰基氧-4-乙基-5-羟基-环己烷羧酸甲酯3.5.d(A＝COOCH3，R＝Et，L＝OMs)
如2.5.a(R＝H，L＝OTos，A＝COOCH3)所述，始于3.4.d(R＝Et，L＝OMs，A＝COOCH3)，产率为90％。IR(薄膜)：3439，2957，1729，1438，1351，1277，1174，944，877，838，757，530厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：4.87(1H，t，J＝3.1Hz)，3.91(1H，t，J＝2.9Hz)，3.74(3H，s)，3.00(3H，s)，2.69(1H，bs)，2.44(1H，bs)，2.17(1H，bs)，2.00(2H，m)，1.84(2H，dt，J＝14.3，4.7Hz)，1.71(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.4Hz)。MS(m/z)：281(M++1)，263，249，236，200，184，166，141，125，111，87，78，55(基峰)。[α]D 25：+51.3(c＝0.61，CHCl3)c)(1S，3S，4R，5R)-3-甲磺酰基氧-4-乙基-5-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-环己烷羧酸甲酯3.6.d(R＝Et，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)
如2.8.a(R＝H，L＝OTos，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于3.5.d(R＝Et，L＝OMs，A＝COOCH3)，产率为86％。IR(薄膜)：2957，2857，1738，1588，1462，1427，1358，1276，1177，1111，1030，949，885，823，741，703，614厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.65-7.35(10H，m)，4.44(1H，dt，J＝12.2，4.6Hz)，3.67(1H，dt，J＝11.6，4.2Hz)，3.63(3H，s)，2.79(3H，s)，2.09(1H，dt，J＝12.9，3.9Hz)，2.06(1H，m)，2.02(2H，m)，1.85(1H，m)，1.79(1H，dd，J＝12.8Hz)，1.65(1H，dt，J＝13.1，4.0Hz)，1.49(1H，m)，1.06(9H，s)，1.04(3H，t，J＝7.5Hz)。MS(m/z)：461(M+-57)，401，365，351，305，277，231，199，167，135，107(基峰)。[α]D 25：-2.3(c＝0.35，CHCl3)d)(1S，2R，3aR，4aR)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-乙基-双环[3.1.0]己烷I.f.11(R＝Et，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
如I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于3.6.d(R＝Et，L＝OMs，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为71％。IR(薄膜)：2958，1723，1427，1366，1298，1224，1148，1111，1064，1028，926，821，740，610，507厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.63-7.35(10H，m)，4.18(1H，t，J＝5.9Hz)，3.61(3H，s)，2.26(1H，m)，2.06(1H，m)，1.98(1H，d，J＝14.3Hz)，1.92(1H，m)，1.67(1H，t，J＝4.3Hz)，1.48(2H，m)，1.36(1H，dd，J＝8.7，3.9Hz)，1.05(9H，s)，0.89(3H，J＝7.4Hz)。MS(m/z)：422(M+，2)，391(4)，365(M+-57，40)，337(8)，287(12)，259(10)，225(8)，199(65)，135(100)，105(38)。[α]D 25：+28.4(c＝0.75，CHCl3)实施例35：(1R，2S，3aS，4aR)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷：I.e.1(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。a)(1S，3S，4R，5S)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-4-甲基-5-羟基-环己烷羧酸甲酯3.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)。
历时4分钟，将DIAD(偶氮二羧酸二异丙酯；412微升，2.092毫摩尔)逐滴加入-38℃下溶于THF的2.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(167毫克，0.392毫摩尔)，20吡啶甲酸(257毫克，2.092毫摩尔)和三苯基膦(548毫克，2.092毫摩尔)的溶液中。搅拌所得溶液4.5小时，并隔夜温热至室温。将混合物倾入水和EtOAc(50毫升：50毫升)中。分离有机相，用EtOAc(3×50毫升)萃取水层，以MgSO4干燥。残余物经HPLC(异辛烷/EtOAc 98∶2)分离，得无色油的(4S，6S)-4-羧甲氧基-6-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基环己烯(142毫克，88.8％)。IR(薄膜)：2953，2856，1738，1428，1247，1168，1111，1068，999，893，820，741，702，614厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.71(4H，m)，7.43(2H，m)，7.38(4H，m)，5.39(1H，m)，4.25(1H，bs)，3.60(3H，s)，2.39(1H，m)，2.19(1H，m)，2.13(1H，m)，2.04(1H，m)，1.75(1H，dd，J＝22.3，12.5Hz)，1.66(3H，bs)，1.08(9H，s)。MS(m/z)：387(1)，361(1)，351(75)，319(5)，273(5)，273(5)，213(100)，183(70)，137(65)，105(30)，77(85)。[α]D 25：+81.9(c＝1.91，CHCl3)
将甲硼烷-THF络合物溶液(1.0M，325微升，0.325毫摩尔，1.5当量)逐滴加入0℃下溶于2毫升的双(2-甲氧乙)醚的该环己烯(110毫克，0.27毫摩尔)的搅拌溶液中。0℃下搅拌所得溶液4小时，移除THF，并添加TAO(三甲胺N-氧化物，90毫克，0.81毫摩尔)。加热并回流该混合物2小时。冷却所得混合物至室温，用EtOAc(4×40毫升)萃取，并以MgSO4干燥。残余物于硅胶上进行快速层析予以分离，然后以HPLC(环己烯/EtOAc 9∶1)纯化，得无色油的3.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)(46克，40.5％)。IR(薄膜，厘米-1)：3453，2954，2858，1737，1462，1428，1379，1272，1195，1111，1032，934，823，702。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.66(4H，m)，7.42(2H，m)，7.38(4H，m)，4.17(1H，dt，J＝10.7，4.7Hz)，3.88(1H，bs)，3.62(3H，s)，2.61(1H，m)，1.85-1.65(5H，m)，1.06(9H，s)，0.96(3H，d，J＝7.2Hz)。[α]D 25：+39.4(c＝0.95，CHCl3)b)(1S，3S，4R，5S)-3-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-5-甲磺酰基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯：3.3.c(R＝Me，L＝OMs，P＝TBDPS，A＝COOCH3)
如3.4.d(R＝Et，L＝OMs，A＝COOCH3)所述，始于3.2.c(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为84.5％。IR(薄膜)：2952，1732，1470，1427，1357，1275，1177，1112，1029，929，904厘米- 1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.65(4H，t，J＝8.0Hz)，7.40(6H，m)，4.80(1H，bs)，4.06(1H，m)，3.65(3H，s)，2.70(3H，s)，2.58(1H，m)，2.04(1H，bs)，1.98-1.76(4H，m)，1.06(9H，s)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)。[α]D 25：+30.3(c＝0.52，CHCl3)c)(1R，2S，3aR，4aR)-3a-甲酯基-2-叔-丁基二苯基甲硅烷基氧-1-甲基-双环[3.1.0]己烷I.e.1(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)
如I.a.7(R＝Me，P＝TBDPS，A＝COOCH3)所述，始于3.3.c(R＝Me，L＝OMs，P＝TBDPS，A＝COOCH3)，产率为68.8％。IR(薄膜)：2951，1725，1428，1259，1238，1111，880，814，742，702厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.63(4H，m)，7.45-7.35(6H，m)，3.84(1H，m)，3.64(3H，s)，2.23(1H，m)，2.02(1H，m)，1.93(1H，m)，1.60(1H，m)，1.17(1H，m)，1.04(12H，bs)，0.56(1H，m)。实施例36：(2R，3aS，4aS)-2-甲基-2-羟基-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷：I.i.1(A＝CH2OH，R1＝Me：流程4)a)(2R，3aS，4aS)-2-羟基-3a-[(酰基氧)甲基]-双环[3.1.0]己烷：4.1
将苯甲酰氯逐滴加到0℃下溶于CH2Cl2(50毫升)的I.a.5(R＝H，P＝TBDPS，A＝CH2OH)(4.451克，12.15毫摩尔)、DMAP(250毫克，2.27毫摩尔)和Et3N(16.5毫升，121.1毫摩尔)的溶液中。室温下搅拌该混合物22小时，并用70毫升的CH2Cl2稀释该溶液。分离有机相，用盐水(3×100毫升)清洗，并以MgSO4干燥。残余物利用快速层析(硅胶，异辛烷/EtOAc：100∶2.5)纯化，得无色油的对应苯甲酸酯(5.51克，96.5％)。将TBAF(14毫升，14毫摩尔，THF中1M)逐滴加到溶于THF(40毫升)中的该苯甲酸酯(2.22克，4.72毫摩尔)的溶液中，并于室温下搅拌所得溶液14小时。真空下蒸发溶剂。使残余物通过短的硅胶柱(异辛烷/EtOAc：7∶3)。粗产物经HPLC(异辛烷/EtOAc：7∶3)纯化，得无色油的化合物4.1(1.03克，94.0％)。IR(薄膜)：3413.8，2928.3，1714.1，1602.1，1452.1，1277.5，1115.1，1070.0，958.3，808.3，711.5厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.06(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，t，J＝7.3Hz)，7.45(1H，t，J＝7.7Hz)，4.48(1H，m)，4.34(2H，dd，J＝19.4，11.5Hz)，2.23(2H，m)，1.94(1H，d，J＝14.0Hz)，1.78(1H，d，J＝14.2Hz)，1.38(1H，ddd，J＝8.3，4.3，4.3Hz)，1.30(1H，bs)，1.06(1H，t，J＝4.4Hz)，0.75(1H，m)MS(m/z)：232(M+，1)，214(1)，199(1)，189(1)，161(1)，149(1)，127(1)，110(13)，105(100)，77(43)，67(14)。[α]D 25：-27.96(c＝1.47，CHCl3)。b)(3aS，4aS)-3a-[(苯甲酰基)甲基]-双环[3.1.0]己烷-2-酮：4.2
将二铬酸酯吡啶鎓(PDC，1.072克，4.97毫摩尔)加入溶于CH2Cl2(30毫升)中的醇4.1(209毫克，0.904毫摩尔)的溶液中，并于室温下搅拌该混合物16小时。所得溶液直接经快速层析(硅胶管柱3×15厘米)(异辛烷/EtOAc：9∶1至8∶2)纯化，得无色油的化合物4.2(197毫克，95％)。IR(薄膜)：1745.0，1715.9，1451.2，1355.4，1272.1，1155.7，1111.3，1069.9，711.0厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.05(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58(1H，t，J＝7.4Hz)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz)，4.41(2H，dd，J＝29.6，12.7Hz)，2.75(2H，m)，2.41(1H，d，J＝9.0Hz)，2.28(1H，d，J＝9.3Hz)，1.68(1H，m)，1.10(1H，t，J＝7.0Hz)，0.37(1H，t，J＝5.1Hz)。MS(m/z)：230(M+，1)，212(1)，202(6.9)，183(1)，161(1)，149(1)，125(1)，106(13)，105(100)，77(46)，51(20)。[α]D 25：-36.50(c＝4.07，CHCl3)c)(2R，3aS，4aS)-2-甲基-2-羟基-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷I.i.1(R1＝Me，A＝CH2OH)
-78℃下，历时5分钟将溶于Et2O(1.5毫升，3.0M)中的MeMgBr溶液逐滴加入溶于THF(4毫升)中的酮4.2(120毫克，0.52毫摩尔)的溶液中。于此温度下搅拌该所得混合物6小时，然后使其隔夜温热至室温。添加饱和的NH4Cl含水-冰溶液(0.2毫升)以骤冷该反应。使该混合物通过一含MgSO4的短的硅胶柱。残余物经HPLC(异辛烷/EtOAc：5∶5)分离，得白色固体的化合物I.i.1(R1＝Me，A＝CH2OH)(55毫克，74％)。IR(薄膜)：3288.4，2931.3，2858.5，1459.1，1370.2，1260.7，1183.9，1135.7，1111.5，1064.0，1016.0，922.6厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：3.58(2H，s)，2.08(1H，d，J＝13.7Hz)，2.03(1H，dd，J＝13.8，5.0Hz)，1.88(1H，d，J＝13.7Hz)，1.76(1H，d，J＝13.8Hz)，1.34(3H，s)，1.29(1H，bs)，1.21(1H，m)，1.14(1H，t，J＝4.3Hz)，1.11(1H，s)，0.57(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)。MS(m/z)：124(2)，109(6)，93(12)，81(12)，71(10)，67(10)，55(11)，43(100)。[α]D 25：-33.10(c＝1.17，MeOH)实施例37：(2R，3aS，4aS)-2-甲基-2-羟基-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷I.i.2(R1＝Me，A＝CHO)
-15℃下，将溶于DMSO：CH2Cl2(500微升：250微升)和Et3N(2.5当量，120微升)的I.i.1(R1＝Me，A＝CH2OH)(1当量，50毫克，35微摩尔)的溶液加入溶于DMSO：CH2Cl2(500微升：250微升)和Et3N(2.5当量，120微升)的SO3-吡啶络合物(2.5当量，140毫克)的溶液中。-10℃至-5℃下搅拌1小时后，将该混合物倾入Et2O：盐水中。有机层以(MgSO4)干燥。溶剂蒸发后，残余物利用柱层析(Et2O∶异辛烷1∶1至Et2O∶异辛烷∶甲醇：CH2Cl2100∶100∶1∶20)纯化，得无色油的I.i.2(R1＝Me，A＝CHO)(37毫克，75％)。IR(薄膜)：3441，2929，1694，1435，1258，1105，1049，963，893厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.81(1H，s)，2.47(1H，d，J＝14Hz)，2.03(2H，m)，1.91(1H，t，J＝5Hz)，1.88(1H，d，J＝13Hz)，1.81(1H，d，J＝14Hz)，1.49(1H，ddt，J＝9，5，1Hz)，1.36(3H，s)。[α]D 25：-79.7(c＝1.22，CHCl3)实施例38：(2R，3aS，4aS)-2-乙基-2-羟基-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷I.i.3(A＝CH2OH，R1＝Et)(流程4)
如I.i.1(R1＝Me，A＝CH2OH)所述，始于4.2，产率为66.6％。IR(薄膜)：3275.4，2921.3，2858.5，1431.8，1284.3，1237.3，1122.3，1068.0，1027.8，930.7厘米-1 1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：3.59(2H，d，J＝5.6Hz)，2.03(1H，d，J＝13.6Hz)，1.99(1H，dd，J＝13.9，4.9Hz)，1.83(1H，d，J＝13.7Hz)，1.72(1H，d，J＝13.8Hz)，1.55(2H，q，J＝6.4)，1.23(2H，m)，1.16(1H，t，J＝4.2Hz)，1.04(1H，s)，0.92(3H，t，7.4Hz)，0.54(1H，dd，J＝8.4，4.3Hz)。MS(m/z)：138(2)，123(4)，109(12.9)，97(2)，91(6)，79(20)，72(6)，67(12.9)，57(100)，43(8)。[α]D 25：-34.90(c＝0.928，MeOH)实施例39：(2R，3aS，4aS)-2-乙基-2-羟基-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷I.i.4(A＝CHO，R1＝Et)
如I.i.2(R1＝Me，A＝CHO)所述，始于I.i.3(R1＝Et，A＝CH2OH)，产率为50％。IR(薄膜)：3418，2966，1689，1114，1057，982，632厘米-1；1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.80(1H，s)，2.09(2H，m)，1.92(1H，t，J＝5.0Hz)，1.83(1H，d，J＝13.3Hz)，1.69(1H，d，J＝10.0Hz)，1.57(2H，m)，1.49(1H，m)，1.15(1H，s)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)。[α]D 25：-68.1(c＝0.30，CHCl3)实施例40：(2R，3aS，4aS)-2-[(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧)-甲基]-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷I.j.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)(流程4)a)(3aS，4aS)-2-亚甲基-3a-[(苯甲酰基氧)甲基]-双环[3.1.0]己烷4.3
历时10分钟，将TiCl4逐滴加入-78℃下溶于CH2Br2(2.02毫升)和THF(40毫升)的锌粉(5.75克)的搅拌悬浮液中。将该混合物温热至8℃，并于此温度下搅拌72小时，得该活性物种的粘稠的灰色浆液(Lombardo试剂)。
室温下将部分的Lombardo试剂加入溶于CH2Cl2(8毫升)的酮4.2(98毫克，0.426毫摩尔)溶液中，直到该酮消失为止(TLC)。该反应混合物用Et2O(40毫升)稀释，添加饱和的HaHCO3，并持续搅拌30分钟，获得两澄清相。水相以Et2O(3×25毫升)和CH2Cl2(2×25毫升)萃取，并以MgSO4干燥。残余物经快速层析(硅胶∶戊烷/醚：100∶1)纯化，得无色油的化合物4.3(66毫克，67.9％)。IR(薄膜)：2925.8，1715.6，1451.5，1269.7，1111.0，1069.0，1026.1，741.9，710.7厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.07(2H，d，J＝7.3Hz)，7.56(1H，t，J＝7.4Hz)，7.45(2H，t，J＝7.7Hz)，4.81(2H，d，J＝12.4Hz)，4.38(2H，s)，2.68(2H，m)，2.43(1H，d，J＝15.4Hz)，2.28(1H，d，J＝15.6Hz)，1.36(1H，m)，0.68(1H，t，J＝6.5Hz)，0.39(1H，t，J＝4.5Hz)。MS(m/z)：228(M+，1)，213(1)，199(1)，181(2)，169(1)，141(1)，123(5)，105(100)，91(88)，77(57)，65(7)，51(20)。[α]D 25：-51.90(c＝1.73，CHCl3)b)(2R，3aS，4aS)-2-[(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧)-甲基]-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷I.j.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)和(2S，3aS，4aS)-2-[(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧)-甲基]-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷I.k.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)
将BH3·THF加入-5℃下溶于THF(6毫升)的链烷烯4.3(49毫克，0.21毫摩尔)的溶液中，并于此温度下搅拌该反应混合物3.5小时。反应用饱和含水的NaHCO3(3.9毫升)和H2O2(30％)(3.9毫升)骤冷。将该反应溶液温热至室温，并搅拌1.5小时。然后用Et2O(2×20毫升)和EtOAc(2×20毫升)萃取该溶液。合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。使残余物通过短的硅胶柱，粗产物经HPLC(异辛烷/EtOAc：7∶3)纯化，得无色油的差相异构的羟基化产物的混合物(2R∶2S；比例，75∶25，39毫克，73.7％)。
0℃下将TBDPSCl逐滴加入溶于DMF(3毫升)中的该混合物(35毫克，0.142毫摩尔)，咪唑(49毫克，0.720毫摩尔，5当量)和DMAP(7.8毫克，0.064毫摩尔，0.45当量)的溶液中，室温下搅拌该所得混合物19小时。将该反应溶液倾入Et2O/水(50毫升/40毫升)中，并用Et2O(3×20毫升)和EtOAc(2×20毫升)萃取水相。合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。残余物经快速层析(硅胶，异辛烷/EtOAc：100∶2)纯化，得无色油的对应的甲硅烷基醚(56毫克，81.3％)。
将K2CO3(50毫克，0.505毫摩尔)加入室温下溶于MeOH(6毫升，包括0.2毫升的H2O)中的该混合物(50毫克，0.106毫摩尔)的搅拌溶液中。室温下搅拌该混合物20小时，滤出固体，用Et2O(50毫升)稀释滤液，用盐水(2×20毫升)清洗，并以MgSO4干燥，以及蒸发溶剂。残余物通过短的硅胶柱并经HPLC(异辛烷/EtOAc：75∶25)分离，得无色油的化合物I.J.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)(24毫克，61.8％)和I.k.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)(8毫克，20.4％)。MS(m/z)：379(M+-1，1)，305(1)，275(2)，229(2)，199(47)181(7)，107(100)，79(53)。化合物I.j.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)IR(薄膜)：3342.5，2930.3，2858.0，1471.8，1427.7，1389.8，1111.9，1008.2，823.7，739.7，701.6厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.64(4H，d，J＝7.8Hz)，7.45-7.35(6H，m)，3.54(2H，dd，J＝14.4，11.2Hz)，3.41(2H，d，J＝7.4Hz)，2.61(1H，m)，2.19-2.09(2H，m)，1.64(1H，dd，J＝13.5，4.8Hz)，1.47(1H，dd，J＝13.6，4.6Hz)，1.26(1H，bs)，1.18(1H，dt，J＝8.6，4.3，4.3Hz)，1.02(9H，s)，0.62(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz)，0.35(1H，t，J＝4.4Hz)。[α]D 25：-13.05(c＝1.40，CHCl3)化合物I.k.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)IR(薄膜)：3342.5，2929.9，2856.7，1471.6，1427.7，1388.8，1111.9，1086.1，1031.5，1008.5，823.7，739.3，701.5厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：7.64(4H，d，J＝6.7Hz)，7.39(6H，m)，3.64(1H，d，J＝11.2Hz)，3.57(3H，d，J＝7.8Hz)，1.97-1.87(2H，m)，1.80(1H，dd，J＝12.3，7.0Hz)，1.56(2H，m)，1.22(1H，m)，1.15(1H，ddd，J＝8.3，4.1，4.1Hz)，1.02(9H，s)，0.52(1H，t，J＝4.3Hz)，0.41(1H，dd，J＝8.0，5.0Hz)。[α]D 25：-6.16(c＝1.65，CHCl3)实施例41：(2R，3aS，4aS)-2-[(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧)-1-甲基]-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷I.j.2(A＝CHO，P＝TBDPS)(流程4)
将溶于CH2Cl2(100微升)中的DMSO(36.6微升，0.515毫摩尔)逐滴添加于-78℃，溶于CH2Cl2(1毫升)的(COCl)2(30微升，0.344毫摩尔)的溶液中。-78℃下搅拌该混合物20分钟，接着添加溶于CH2Cl2(0.5毫升)中的I.j.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)(14毫克，0.37毫摩尔)。于-78℃下搅拌所得白色悬浮液20分钟，逐滴添加Et3N(0.2毫升，1.435毫摩尔)，并持续搅拌20分钟，然后历时1小时将混合物温热至室温。反应藉添加冷水而骤冷，并分离有机相，水层用Et2O(3×50毫升)萃取，并以MgSO4干燥，残余物利用HPLC(己烷/EtOAc 95∶5)分离，得无色油的化合物I.j.2(A＝CHO，P＝TBDPS)(4毫克，28.7％)。IR(薄膜)：2931，2858，1699，1428，1112，824，740，613厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.83(1H，s)，7.63(4H，d，J＝7.4Hz)，7.68-7.35(6H，m)，3.43(2H，d，J＝5.5Hz)，2.68(2H，m)，2.18(1H，m)，2.02(1H，m)，1.59(1H，m)，1.51(1H，d，J＝8.0Hz)，1.25(1H，bs)，1.02(9H，s)，0.90(1H，m)。MS(m/z)：337(4)，307(2)，293(4)，259(2)，217(9)，199(54)，183(20)，135(24)，105(30)，93(100)[α]D 25：-52.6(c＝0.27，CHCl3)。实施例42：(2S，3aS，4aS)-2-[(叔-丁基二苯基甲硅烷基氧)-1-甲基]-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷I.k.2(A＝CHO，P＝TBDPS)(流程4)
如I.j.2(A＝CHO，P＝TBDPS)所述，始于I.k.1(A＝CH2OH，P＝TBDPS)，产率为92.8％。IR(薄膜)：2932，2858，1703，1471，1427，1112，824，741，702厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.96(1H，s)，7.63(4H，m)，7.48-7.35(6H，m)，3.58(2H，m)，2.05-1.88(5H，m)，1.62(1H，m)，1.34(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，1.20(1H，t，J＝5.4Hz)，1.02(9H，s)。MS(m/z)：337(15)，259(14)，231(30)，199(100)，137(20)，93(60)，77(70)。实施例43：(2S，3aS，4aS)-2-甲基-2-羟基-3a-羟甲基-双环[3.1.0]己烷I.l.1(A＝CH2OH，R1＝CH3)(流程4)
将溶于THF(1.5毫升)的烯羟4.3(164毫克，0.719毫摩尔)的溶液逐滴加入溶于水(1.5毫升)的Hg(OAc)2(350毫克，1.10毫摩尔)的溶液中。室温下搅拌该混合物30分钟后，添加NaOH的水溶液(1.5毫升，3N)，接着添加溶于3N NaOH溶液(1.5毫升)中0.5M的NaBH4。室温下搅拌所得混合物2小时，直到大部分的汞凝固为止。过滤固体。滤液以Et2O(2×30毫升)和EtOAc(2×30毫升)萃取。将K2CO3(500毫克，5.05毫摩尔)和MeOH(2毫升)加入残余物中。室温下搅拌该混合物20小时。将该反应混合物通过一短的硅胶柱。粗产物以HPLC(环己烷/EtOAc：62∶45)纯化，得无色油的化合物I.1.1(A＝CH2OH，R1＝Me)和I.i.1(A＝CH2OH，R1＝Me)(比例为3∶1，68毫克，66.6％)。IR(薄膜)：3288.4，2931.3，2858.5，1459.1，1370.2，1260.7，1183.9，1135.7，1111.5，1064.0，1016.0，922.6厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：4.02(1H，d，J＝10.7Hz)，3.07(1H，d，J＝10.7Hz)，2.05(2H，m)，1.65(1H，bs)，1.52(1H，d，J＝12.8Hz)，1.37(3H，m)，1.25(3H，s)，1.05(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，0.49(1H，t，J＝4.3Hz)。实施例44：(2S，3aS，4aS)-2-甲基-2-羟基-3a-甲酰基-双环[3.1.0]己烷I.1.2(A＝CHO，R1＝Me)(流程4)
如I.j.2(A＝CHO，P＝TBDPS)所述，始于I.l.1(A＝CH2OH，R1＝Me)，产率为48.2％。IR(薄膜)：3429，2967，2929，1691，1377，1249，1102，1036，668厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.90(1H，s)，2.66(1H，dd，J＝14.3，2.4Hz)，1.98(2H，m)，1.88(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，1.65(1H，bs)，1.51(2H，t，J＝14.2Hz)，1.31(3H，s)，1.14(1H，t，J＝5.2Hz)。MS(m/z)：140(M+，2)，123(10)，111(10)，97(15)，85(25)，71(25)，67(30)，48(100)。[α]D 25：-99.3(c＝1.06，CHCl3)实施例45：(2S，3aS，4aS)-2-羟基-2-羟甲基-3a-[(苯甲酰基氧)甲基]-双环[3.1.0]己烷I.m(A＝CH2OCOPh)(流程4)
0℃下将OsO4水溶液(121微升，0.02毫摩尔，4重量％，0.07当量)加入溶于丙酮/水(5毫升：2.5毫升)的4.3(65毫克，0.285毫摩尔)和NMO(48毫克，0.344毫摩尔，1.21当量)的溶液中。室温下搅拌该所得溶液39小时，然后添加连二硫酸钠(70毫克)和硅酸镁载体(150毫克)。将黑色沉淀物过滤移除，并用Et2O(200毫升)冲洗。真空下蒸发溶剂，将残余物溶解于含少量丙酮(100∶5)的Et2O中，并经过硅酸镁载体加以过滤。粗混合物经HPLC(环己烷/EtOAc：7∶3)分离，紧接少量的C-2差向异构体后，得到主产物无色油的化合物I.m(化合物I.m与C-2的比例为85∶15)，合并产率为64％。IR(薄膜)：3385.5，2927.8，1713.7，1451.6，1315.2，1274.6，1114.7，1070.3，1026.2，934.5，711.5厘米-1。1H-NMR(500MHz，in CDCl3，ppm)：8.06(2H，d，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.4Hz)，7.46(2H，t，J＝7.6Hz)，4.48(1H，d，J＝11.5Hz)，4.21(1H，d，J＝11.5Hz)，3.49((2H，m)，2.58(1H，s)，2.36(1H，s)，2.16(1H，d，J＝14.6Hz)，2.12(1H，dd，J＝14.2，6.3Hz)，1.94(1H，t，J＝14.1Hz)，1.89(1H，t，J＝14.1Hz)，1.65(1H，d，J＝14.2Hz)，1.07(1H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，0.47(1H，t，J＝4.6Hz)。MS(m/z)：262(M+，1)，244(1)，232(3)，213(4)，203(3)，176(1)，163(4)，145(4)，123(16)，105(100)，77(52)，67(13)。[α]D 25：-11.86(c＝1.53，CHCl3)。
Claims (12)
1.一种制备式(I)化合物的方法，
其中：
-A为基团-CH2OH，-CH2-OCOR′，-COR″，-CSR″或乙炔基；
-R为氢或(C1-C6)烷基；
-R1为氢，(C1-C6)烷基或基团-(CH2)n-OP；
-R2为氢或基团-OP；
-R′为(C1-C6)烷基或苯基；
-R″为氢，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，或二(C1-C3)烷氨基；
-P为氢；(C1-C6)烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可被(C1-C4)烷基，卤素或硝基任选取代；(C1-C6)烷氧基羰基；基团-Si(R3)3，其中每一R3各自代表(C1-C6)烷基或苯基；单-或双-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；四氢呋喃基；或四氢吡喃基；
-n为0，1，2，3或4，
此方法包含的步骤有：
(i)式1化合物与脂酶在链烷酸乙烯酯或酸酐中反应，
其中A为(C1-C6)烷氧羰基或二(C1-C3)烷基氨基羰基，且R如上定义，和(ii)所得的式2或2′化合物转化为相应的式(I)化合物，
其中Z为烷基，优选为(C1-C3)烷基。
2.根据权利要求1的方法，其包括将其中进行反应的化合物1中A为甲氧羰基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中链烷酸乙烯酯选自乙酸乙烯酯，丙酸乙烯酯和丁酸乙烯酯。
4.根据权利要求1到中任一项的方法，其中酸酐选自乙酸酐，丙酸酐和丁酸酐。
5.根据权利要求1到4中任一项的方法，其中脂酶选自来自萤光假单孢菌的脂酶(SAM II)、来自希林瓜氏念珠菌的脂酶(CCL)、来自猪胰腺的脂酶(PPL)，来自葱头假单孢菌的脂酶(PSL)、来自Gotrichum candidum的脂酶(GCL)。
6.根据权利要求1到5中任一项的方法，其中步骤(i)是于10到40℃的温度范围中进行。
7.根据权利要求1到6中任一项的方法，其中步骤(i)进行6到72小时。
8.根据权利要求1到7中任一项的方法，其中步骤(ii)是经一个或数个的以下的步骤：
-羟基的保护，
-酯的皂化，
-3-或5-羟基的转化，
-离去基的形成，
-含碱环的闭环反应，形成所需的双环[3.1.0]己烷，
-烷氧羰基或氨基甲酰基官能基转化为所需的取代基A。
9.一种式(I)化合物：
其中：
-A为基团-CH2OH，-CH2-OCOR′，-COR″，-CSR″或乙炔基；
-R为氢或(C1-C6)烷基；
-R1为氢，(C1-C6)烷基或基团-(CH2)n-OP；
-R2为氢或基团-OP；
-R′为(C1-C6)烷基或苯基；
-R″为氢，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，或二(C1-C3)烷氨基；
-P为氢；(C1-C6)烷酰基；苯甲酰基，其中苯基可被(C1-C4)烷基，卤素或硝基任选取代；(C1-C6)烷氧羰基；基团-Si(R3)3，其中每一R3各自代表(C1-C6)烷基或苯基；单-或二-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；四氢呋喃基；或四氢吡喃基；
-n为0，1，2，3或4，
其条件为当化合物(I)的构型为2S，3aS，4aS，A为甲酰基，羟甲基，乙炔基或甲氧羰基，且R和R2均为氢时，R1不为基团-OSi(R3)3。
10.一种式(II)的非对映异构化合物(II)：
其中：
-A和R如权利要求9对(I)的定义
-R4和R5每一各自代表如权利要求9对(I)定义的基团P，或甲磺酰基，甲苯磺酰基，对溴苯磺酰基或三氟甲磺酰基，
其条件为当A为甲氧碳基且R为氢时，化合物(II)的构型不为1R，3R，5R。
11.一种式2或2′化合物：
其中
-A和R如权利要求9对(I)的定义；
-Z为烷基。
12.一种式1化合物：
其中A如权利要求9中对(I)的定义，且R为(C1-C6)烷基。
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