RU2247710C2 - Предшественники витамина d, способ их получения и промежуточные продукты - Google Patents
Предшественники витамина d, способ их получения и промежуточные продукты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2247710C2 RU2247710C2 RU2002118103/04A RU2002118103A RU2247710C2 RU 2247710 C2 RU2247710 C2 RU 2247710C2 RU 2002118103/04 A RU2002118103/04 A RU 2002118103/04A RU 2002118103 A RU2002118103 A RU 2002118103A RU 2247710 C2 RU2247710 C2 RU 2247710C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cooch
- group
- tbdps
- alkyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 130
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 119
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 101
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 93
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 23
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- -1 acetic anhydride anhydride Chemical class 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N methyl (1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)C[C@@H](OC(C)=O)C1 JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N 0.000 description 5
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N [(1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N methyl (1s,3s,5s)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=C(O)C=C1C(O)=O SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- RBYVTPIIZPRYPA-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1CC(CC(C1)O)O Chemical compound C(=O)=C1CC(CC(C1)O)O RBYVTPIIZPRYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZBAAMICXPFBE-QDPPLXMDSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2,5-dimethylcyclohexyl] acetate Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZYZBAAMICXPFBE-QDPPLXMDSA-N 0.000 description 1
- WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-ethyl-5-methylcyclohexyl] acetate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N [(1r,3r,5r)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N 0.000 description 1
- GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N [(1s,3s,5r)-3-hydroxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N [(1s,3s,5s)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H]1OC(C)=O FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N methyl (1r,3r,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 1
- YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](CC)[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N 0.000 description 1
- IXBUTIWYBDFSLS-QCNOEVLYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O IXBUTIWYBDFSLS-QCNOEVLYSA-N 0.000 description 1
- KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N 0.000 description 1
- PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N 0.000 description 1
- BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@H]1C BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-hydroxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N 0.000 description 1
- KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-4-ethyl-3-hydroxy-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N 0.000 description 1
- CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H]([C@H]1CC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N 0.000 description 1
- PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-CYZBZIJESA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-CYZBZIJESA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N 0.000 description 1
- HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N methyl (1s,3s,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-ZNZIZOMTSA-N methyl (1s,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-ZNZIZOMTSA-N 0.000 description 1
- IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N methyl (1s,5s)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)CC=C(C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- JQGQLPPDSGMVKO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-3,5-dihydroxybenzoate Chemical compound CCC1=C(O)C=C(C(=O)OC)C=C1O JQGQLPPDSGMVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к предшественникам А-кольца витамина D формулы (I) 
в которой: А представляет группу –CH2OH, -CH2-OCOR’, -COR’’ или этинил; R представляет водород или (С1-С6)алкил; R1 представляет водород, (С1-С6)алкил или группу (СН2)nОР; R2 представляет водород или группу -ОР; R’ представляет фенил; R’’ представляет водород, гидроксил, (С1-С6)алкокси; Р представляет водород или группу -Si(R3)3, в которой каждый R3, независимо, представляет (С1-С6)алкил или фенил; n равно 0 или 1, при условии, что, когда конфигурацией соединения (I) является 2S, 3aS, 4aS, А представляет формил, гидроксиметил, этинил или метоксикарбонил и R и R2, оба, представляют водород, тогда R1 не является группой -OSi(R3)3. Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), включающему следующие стадии: (i) взаимодействие соединения формулы 1
в которой А представляет (C1-C6) алкоксикарбонил или ди (С1-С3)алкиламинокарбонил, с липазой в винилалканоате или ангидриде кислоты и (ii) превращение образовавшегося соединения формулы 2 или 2'
в которой Z представляет алкил, предпочтительно (C1-С3)алкил, в соответствующее соединение формулы (I) посредством образования уходящей группы и циклизации путем обработки основанием с образованием требуемого бицикло[3.1.0]гексана, причем превращение далее включает одну или несколько следующих стадий: защита гидроксигрупп, омыление сложного эфира, инверсия 3- или 5-гидроксигруппы, превращение карбоалкокси или карбамоильной функциональной группы в требуемый заместитель А. Указанные предшественники получают в больших масштабах способом, являющимся более эффективным, чем ранее описанные способы. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к предшественникам, которые можно эффективно использовать для синтеза аналогов 19-нор-витамина D, а также к способу и промежуточным продуктам для их получения. Более конкретно, изобретение относится к предшественникам А-кольца указанных аналогов витамина D, где А-кольцо представлено указанной ниже структурой
(см., например, Mazur et al.. Tetrahedron Letters 1995, 2987).
Синтез производных бицикло[3.1.0]гексана, как предшественников 19-нор-А-кольца, был разработан из (-)-хинной кислоты или циклогексантриола М. Vandewalle et al. (Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302) и основан на хорошо известной сигматропной перегруппировке циклопропилового спирта в гомоаллиловый спирт. Возможность данной перегруппировки в природный витамин D была впервые продемонстрирована Masur et al. (цитированная статья). Описан также альтернативный синтез из 2,4-пентандиона (S.Z. Zhou, S. Anne, M. Vanderwalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42), 7637-7640). 3-Циклопентенол можно также использовать в качестве исходного продукта для указанного получения (W. Yong, M. Vanderwalle; Synlett, 1996, 9, 911-912).
Указанные способы, однако, имеют следующие недостатки:
- Получение из (-)-хинной кислоты включает радикальное дезоксигенирование, которое трудно регулировать при проведении дезоксигенирования в больших количествах, и использование токсичного трибутилоловогидрида.
- Способ из циклогексантриола является многостадийным (12) и требует проведения двух ферментативных реакций.
- Исходный материал, 3-циклопентенол, не является коммерчески доступным. Его получают из циклопентадиена посредством стадии гидроборирования с низким выходом (30%). Кроме того, циклопропанирование и введение формильной группы являются затруднительными.
- Синтез, использующий в качестве исходного продукта 2,4-пентандион (10 стадий) отличается низкими выходами на первой стадии для получения промежуточного бисэпоксида. Кроме того, вследствие их низкой молекулярной массы некоторые промежуточные продукты являются весьма летучими и трудно подвергаются очистке при проведении способа в больших масштабах.
Теперь обнаружено, что широкий диапазон предшественников 19-нор-А-кольца можно получить, исходя из производных 3,5-дигидроксибензойной кислоты или их 4-алкилзамещенных гомологов. Указанные предшественники можно получить в больших масштабах способом, который является более эффективным, чем ранее описанные способы.
Таким образом, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):
в которой:
- А представляет группу –CH2OH, -CH2-OCOR’, -COR’’, -CSR’’ или этинил;
- R представляет водород или (C1-С6) алкил;
- R1 представляет водород, (C1-C6) алкил или группу -(СН2)n-ОР;
- R2 представляет водород или группу -ОР;
- R’ представляет (C1-C6) алкил или фенил;
- R” представляет водород, гидроксил, (C1-C6) алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио или ди (C1-С3) алкиламино;
- Р представляет водород; (С1-С6)алканоил; бензоил, в котором фенил, необязательно, замещен (C1-C4)алкилом, галогеном или нитро; (C1-C6)алкоксикарбонил; группу -Si(R3)3, в которой каждый R3, независимо, представляет (C1-C6)алкил или фенил; моно- или ди (C1-C6) алкокси (C1-C6) алкил; тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил;
- n равно 0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 0 или 1, включающему следующие стадии:
(i) взаимодействие соединения формулы 1
в которой А представляет (C1-C6) алкоксикарбонил, предпочтительно метоксикарбонил или ди(С1-С3)-алкиламинокарбонил, и R имеет указанные выше значения, с липазой в винилалканоате или ангидриде кислоты и
(ii) превращение образовавшегося соединения формулы 2 или 2’
в которой Z представляет алкил, такой как (C1-C6)алкил, предпочтительно (C1-С3)алкил, в соответствующее соединение формулы (I).
Как показано в общей схеме 1, исходный материал для получения предшественников А-кольца получают гидрированием метил-3,5-дигидроксибензойной кислоты или ее эфира, или их 4-алкилзамещенных гомологов согласно модифицированной методике, описанной Р. Wang and J. Adams in J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305.
Первая стадия включает катализируемую ферментом асимметризацию 1-алкокси или (диалкиламино)карбонил-3,5-дигидроксициклогексана, или его 4-алкилзамещенных гомологов в растворителе, таком как винилалканоат, например винилацетат, винилпропионат или винилбутират, или ангидрид кислоты, например уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид или масляный ангидрид, и с использованием липазы, такой как SAM II (липаза из Pseudomonas fluorescens), CCL (липаза из Candida cylindrcea), PPL (липаза из свиной поджелудочной железы), PSL (липаза из Pseudomonas cepacia), GCL (липаза из Cotrichum candidum), при температуре между 10°С и 40°С, предпочтительно 20°С, в течение от 6 до 72 часов, что дает соответствующий алкил- (или диалкил)-(1S,3S,5R)-3-алкилкарбонилокси-5-гидрокси- или (1S,3S,4R,5R)-4-алкил-3-алкилкарбонилокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилат (или карбоксамид) 2 или соответствующий алкил- (или диалкил)-(1S,3S,5R)-5-алкилкарбонилокси-3-гидрокси- или (1S,3S,4R,5R)-4-алкил-5-алкилкарбонилокси-3-гидроксициклогексанкарбоксилат (или карбоксамид) 2’.
Кроме того, асимметризацию через энантиотопоселективный, катализируемый ферментом гидролиз сложных диэфиров 3 подходящим ферментом можно проводить для получения того же семейства соединений.
В схемах 2 и 3 описывается синтез всех диастереомеров общей формулы (I) с R1=Н и R2=ОР, из соединений 2 и 2’, описанных в схеме 1.
Как показано на указанных схемах, превращение соединения 2 или 2’ в соединение (I) проводят посредством одной или нескольких следующих стадий, порядок которых можно частично или полностью менять в зависимости от конечного диастереоизомера: (1) защита гидроксигрупп (Р=,например, TBDMS, TBDPS), (2) омыление сложного эфира, (3) инверсия 3- или 5-гидроксигруппы, (4) образование уходящей группы (L=,например, OTos, OBros, OMs), 5) включающая обработку основанием циклизация в требуемый бицикло[3.1.0]гексан, (6) превращение функциональной группы карбоалкокси или карбамоил (А) в требуемый заместитель А.
Стадии (2) и (4) представляют собой общепринятые реакции, хорошо известные специалистам в данной области. Стадию (1) можно проводить в соответствии с J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 или Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley Sons, New York. Стадию (3) можно проводить в соответствии с Synthesis, 1981, 1, или двухстадийным способом (элиминирование, гидроборирование). Стадию (5) можно проводить в соответствии с Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302. Стадию (6) можно проводить в соответствии с J. Gen. Chem. USSR 1964, 34, 1021.
В схеме 2, в частности, раскрыт синтез всех диастереомеров с конфигурацией 3aS (α-ориентированное циклопропильное кольцо).
В схеме 3, в частности, раскрыт синтез всех диастереомеров с конфигурацией 3aR (β-ориентированное циклопропильное кольцо).
Как показано на общей схеме 4, 3а-гидроксиметилзамещенные соединения бицикло[3.1.0]гексана (I) с R=Н и А=СН2OН можно также использовать для синтеза предшественников А-кольца аналогов витамина D, модифицированных у С-1. Данная возможность получения иллюстрируется, исходя из I.a (R=H, P=TBDPS, А=СН2ОН) через кетон 4.2 в качестве ключевого промежуточного продукта. Реакция Гриньяра (например, R1=Me или Et) приводит диастереоселективно к третичным спиртам I.i с последующим удалением защитной эфирной функциональной группы. С другой стороны, метиленирование 4.2 дает 4.3. Самый лучший результат (выход 68%) был получен с процедурой Ломбарде (Lombardo) (Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4293). В альтернативном случае реакция Виттига или Теббе (J. Org. Chem., 1985, 50, 1212) дает соответствующие выходы 39% и 54%.
Дигидроксилирование 4.3 дает ожидаемый диол I.m. в качестве основного продукта наряду с эпимером 4.4 (отношение 85:15, не показано). С другой стороны, гидроборирование 4.3 дает 2R- и 2S-гидроксиметилсоединения в отношении 75:25 (73%). Указанные эпимерные спирты разделяли с получением I.j и I.k после образования простого эфира TBDPS (81%) и последующего гидролиза сложного эфира (81%). Опосредованное ацетатом ртути присоединение воды к 4.3 дает третичный спирт I.1 наряду с I.i в отношении 75:25.
Указанный новый способ получения предшественников 19-нор-А-кольца, исходя из производных 3,5-дигидроксибензойной кислоты, является более коротким, чем ранее описанный способ. Практической важностью вышеуказанного пути является в основном тот факт, что большинство промежуточных продуктов являются кристаллическими и их можно очистить кристаллизацией, которая является более легкой операцией при проведения ее в больших масштабах, чем традиционная очистка хроматографией на силикагеле, и гарантирует высокую степень энантиомерной чистоты.
Все соединения (I), полученные таким образом, являются новыми, за исключением соединений с конфигурацией 2S, 3аS, 4aS, где А представляет формил, гидроксиметил, этинил или метоксикарбонил, R и R2, оба, представляют водород и R1 представляет группу -OSi(R3)3.
Изобретение относится к указанным новым соединениям.
Предпочтительные соединения (I) включают соединения, у которых
- А представляет группу –СН2ОН, -СНОСОR’, -COR’’ или этинил;
- R1 представляет (С1-С6)алкил или группу -(СН2)n-ОР;
- R’ представляет фенил;
- R’’ представляет водород;
- Р представляет водород или группу -Si(R3)3;
- n равно 0 или 1.
Соединения (I) можно использовать для синтеза витамина D (19-нор, 1α, 25-(ОН)2-D3) в соответствии с примером следующей схемы, как описано в Tetrahedron Letters, 1996; 37(42): 7634-7640:
Изобретение далее относится к промежуточным продуктам для получения соединения (I). В частности, изобретение относится к диастереоизомерному соединению формулы (II):
в которой:
- А и R имеют указанные выше значения,
- R4 и R5, каждый независимо, представляют группу Р, как указано выше, или мезильную, тозильную, брозильную или трифтормезильную группу,
при условии, что, когда А представляет метоксикарбонил и R представляет водород, соединение (II) не имеет конфигурацию 1R, 3R, 5R.
В объем изобретения включены также соединения формулы 2 или 2'
в которой
- А и R имеют указанные выше значения;
- Z представляет алкил,
а также соединения формулы 1
в которой А имеет указанные выше значения и R представляет (C1-С6) алкил.
Предполагается, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения термин “(C1-С3) алкил”, “(C1-C4) алкил” или “(C1-C6)алкил” означают неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 3 (соответственно, 4 или 6) атомов углерода, такую как, например, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный или гексильный радикал.
Предполагается, что термин “(C1-C6) алкокси” или “(C1-C6) алкилтио” означает группу OR или, соответственно, SR, в которой R представляет (C1-C6)алкил, как указано выше.
Изобретение теперь будет иллюстрировано следующими получениями и примерами.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ФОРМУЛЫ 1
а) цис,цис-3,5-Дигидрокси-1-(метоксикарбонил)-циклогексан: 1.А (R=Н, А=СООСН3).
Метил 3,5-дигидроксибензоат гидрируют в МеОН в условиях, аналогичных описанным Peng Wang and Julian Adams в J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-5505 для гидрирования 3,5-дигидроксибензойной кислоты.
Метил 3,5-дигидроксибензоат (57,6 г, 0,629 моль, 97%), 5% Rh/Al2О3 (5,76 г) в МеОН (400 мл), содержащем 0,1% АсОН, добавляют в автоклав (1 л). В автоклав два раза вводят струю водорода (от 130 атм до 40 атм). Давление водорода достигает 130 атм, и температуру повышают до 80-85°С. В процессе повышения температуры давление водорода снижается. Когда давление снижается до 90 атм, давление водорода снова устанавливают 130 атм. Гидрирование проводят в течение 12 час при 80-85°С и 130 атм, затем температуру повышают до 150°С и соответственно давление достигает приблизительно 155 атм. Реакцию продолжают в течение 36 час. Катализатор отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси EtOAc/изооктан, получая при этом 1.А (31,1 г, выход 50%). Т. пл.: 135,9°С.
УФ (EtOH): 211,4 нм (ε=90,9);
ИК (КВr): 3284, 1734, 1259, 1015 см-1
1H-ЯМР (DMSO-d6): δ 1,13 (3Н, м); 2,06 (3Н, м); 2,30 (1Н, м); 3,47 (2Н, м); 3,61 (3Н, с); 4,70 (2Н, д) м.д.
Аналогичным образом, как описано выше, но с заменой 3,5-дигидроксибензоата метил-3,5-дигидрокси-4-метилбензоатом или метил-3,5-дигидрокси-4-этилбензоатом получают следующие соединения:
- Метил все-цис-3,5-дигидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат: 1.B (R=Me, А=СООСН3), т. пл.: 123°С;
1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): δ 3,698 (2Н, дт, J=4,0, 12,0 Гц); 3,666 (3Н, с); 2,40 (2Н, тт, J=4,0, 13,0 Гц); 2,23 (1H, м); (2Н, дт, J=4,0, 13,0 Гц); 1,54 (2Н, кв, J=13,0 Гц); 0,88 (3Н, д, J=7,08 Гц) м.д.
- Метил все-цис-4-этил-3,5-дигидроксициклогексанкарбоксилат: 1.C (R=Et, A=СООСН3), т. пл.: 94-96°С;
1H-ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 3,72 (2Н, дт, J=10,9, 4,1 Гц), 3,66 (3Н, с), 2,42 (1H, м), 1,86 (1H, уш.с), 1,79 (2Н, дт, J=12,8, 4,1 Гц), 1,59 (2Н, д, J=9,0 Гц), 1,46 (2Н, м), 1,02 (3Н, т, J=7,5 Гц) м.д.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ФОРМУЛ 2 И 2’ (схема 1)
I) Ферментативная этерификация диолов общей формулы (I)
1а) Метил (1S,3S,5R)-3-ацетокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилат: 2.А (R=Н, Z=Me, А=СООСН3)
Метил-цис,цис-3,5-дигидроксициклогексанкарбоксилат 1.А (R=Н, А=СООСН3) (15,2 г, 87 ммоль) и липазу из свиной поджелудочной железы (PPL - 16,8 Е/мг, 9,12 г) помещают в круглодонную колбу с последующим добавлением винилацетата (450 мл) при комнатной температуре. Колбу продувают азотом. Суспензию перемешивают в темноте в течение 22 час, затем фильтруют через подушку целита для удаления липазы. Фильтрат концентрируют упариванием. Остаток разделяют фильтрованием через подушку силикагеля (70-200 меш, 45 г). Элюирование толуолом (210 мл) с последующим элюированием смесью 75/25 (об./об, 210 мл), затем 50/50 (об./об., 210 мл) толуол/этилацетат и, наконец, этилацетатом (240 мл) дает после концентрирования 2.A (R=Н, Z=Me, A=СООСН3) (22,3 г, количественный выход) в виде желтого масла.
ИК (пленка): 3447, 1734, 1243 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,4 (3Н, м), 2,1 (3Н, с), 2,3 (5Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,75 (1Н, м), 4,7 (1Н, м) м.д.:
[α] : +22,4 (с=1,25, СНСl3)
Ib) Метил (1R,3S,4S,5R)-5-ацетокси-3-гидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат: 2’.В (R=Me, Z=Me, A=СООСН3) и метил (1R,3S,4S,5R)-5-ацетокси-3-гидрокси-4-этилциклогексанкарбоксилат: 2’.С (R=Et, Z=Me, A=СООСН3)
Способом, аналогичным способу, описанному для I.a, но с заменой PPL на SAM II, PSL или CCL, соответственно, из
- метил все-цис-3,5-дигидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилата: 1.В (R=Me, A=СООСН3)
- метил все-цис-3,5-дигидрокси-4-этилциклогексанкарбоксилата: 1.C (R=Et, A=СООСН3) были получены следующие соединения:
- метил (1R,3S,4S,5R)-5-ацетокси-3-гидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат: 2’.В (R=Me, Z=Me, A=СООСН3)
ИК (пленка): 3434, 1731, 1439, 1243, 1027 см-1;
1H ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 4,84 (1Н, дт, J=4,3, 4,3 Гц); 3,82 (1Н, м); 3,69 (3Н, с); 2,45 (1Н, м); 2,32 (1H, д, J=6,4 Гц); 2,05 (3Н, с); 1,92 (2Н, дт, J=4,0, 4,0 Гц); 1,77 (3Н, м); 0,96 (3Н, д, J=7,0 Гц) м.д.;
MS (м/z): 231 (М+,1); 213; 199; 186; 170; 152; 127; 111; 83; 87; 67; 43 (основной пик);
[α] : -22,7 (с=0,38, СНСl3).
- метил (1R,3S,4S,5R)-5-ацетокси-4-этил-3-гидроксициклогексанкарбоксилат: 2’.С (R=Et, Z=Me, A=СООСН3)
ИК (пленка): 3421, 2958, 2360, 1733, 1437, 1239, 1027, 739 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 4,98 (1Н, т, J=4,1 Гц), 3,87 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 2,60 (1Н, уш.с), 2,16 (2Н, м), 2,02 (3Н, с), 1,84 (2Н, м), 1,72 (1Н, уш.с), 1,59 (2Н, м), 1,47 (1Н, м), 0,97 (3Н, т, J=7,5 Гц) м.д.;
MS (м/z): 245 (M++1), 233, 206, 184, 166, 141, 125, 111, 95, 87, 57, 43 (основной пик),
[α] : -50,2 (с=1,08, СНСl3).
II) ФЕРМЕНТАТИВНОЕ ОМЫЛЕНИЕ СЛОЖНЫХ ДИЭФИРОВ ФОРМУЛЫ 3
IIа) Метил (1S,3S,5R)-3-ацетокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилат: 2.А (R=Н, Z=Me, А=СООСН3)
К раствору мезо-диацетата 3.А (R=H, Z=Me, A=СООСН3) (92,1 мг, 0,36 ммоль) в 3,0 мл СН3СN добавляют 27,0 мл буфера с рН 7,0 с последующим добавлением SAM II (13,8 мг, 46,8 Е/мг). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре и поддерживают рН 7,0 добавлением 1,0 М раствора NaOH. Мониторинг реакции проводят анализом ТСХ. Реакцию заканчивают добавлением NaCl до насыщения реакционного раствора. Реакционную смесь экстрагируют AcOEt (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над МgSO4 и концентрируют. Остаток очищают ВЭЖХ с элюированием смесью изооктан/EtOAc (6:4), получая при этом моноацетат 2.A (R=Н, Z=Me, А=СООСН3) (30,1 мг, 38,9%) в виде бесцветного масла.
IIb) Метил (1S,3R,4R,5S)-3-бутаноилокси-5-гидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат: 2.В (R=Me, Z=н-С3Н7, А=СООСН3)
К раствору 1.В (R=Me, A=СООСН3) (0,2 г, 1,10 ммоль) в 2 мл CH2Cl2 добавляют масляный ангидрид (538 мкл, 3,29 ммоль) при комнатной температуре и затем раствор TMSOTf (триметилсилилтрифторметансульфонат) (25 мкл, 1 М). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют 2,5 мл МеОН и смесь перемешивают в течение еще 2 час и гасят 5% NаНСО3. Реакционный раствор промывают насыщенным раствором соли (3×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют, получая при этом остаток. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с элюированием смесью изооктан:AcOEt (9:1), получая при этом дибутират 3.В (R=Me, Z=н-С3Н7, А=СООСН3) (3,9 г, 98,8%) в виде бесцветного масла. К раствору данного сложного мезо-диэфира (110 мг, 0,34 ммоль) в 2,0 мл СН3СN добавляют 22,0 мл буфера (рН 7,0) с последующим добавлением SАМ II (37 мг, 46,8 Е/мг). Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре и рН устанавливают при 7,0 добавлением 1,0 М раствора NaOH. Мониторинг реакции проводят анализом ТСХ. Реакцию завершают добавлением NaCl к реакционному раствору. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3×50 мл), сушат над МgSO4 и концентрируют, получая при этом остаток. Остаток очищают ВЭЖХ с элюированием смесью изооктан/EtOAc (7:3), получая при этом монобутират 2.В (R=Me, Z=н-С3Н7, А=СООСН3) (78 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3495, 2964, 2878, 1731, 1438, 1281, 1183, 990 см-1,
1H-ЯМР (СDСl3): 4,83 (1Н, дт), 3,83 (1H, м), 3,68 (3Н, с), 2,45 (1H, м), 2,32 (1H, м), 2,28 (2Н, т, J=7,9 Гц), 1,91 (2Н, м), 1,82-1,62 (5Н, м), 0,95 (6Н, м).
[α] : +16,2 (с=2,09, СНСl3)
MS: 259 (M++1), 227, 214, 187, 170, 152, 127, 111, 93, 71, 43
IIс) Метил (1S,3R,4R,5S)-3-ацетокси-5-гидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат: 2.С (R=Me, Z=Me, A=СООСН3)
Из мезо-диацетата 3.С (R=Me, Z=Me, A=СООСН3), как описано для IIа). [α] : +20 (с=2,9, СНСl3).
IId) Метил (1R,3S,4S,5R)-5-ацетокси-3-гидрокси-4-метилциклогексанкарбоксилат: 2’.В (R=Me, Z=Me, A=СООСН3)
Из мезо-диацетата 3.С (R=Me, Z=Me, A=СООСН3), как описано для IIа), но с PPL в качестве липазы.
[α] : -19,5 (с=2,88, СНСl3).
ПРИМЕР 1: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.b.1 (A=СООСН3, R=Н, Р=TBDMS)
a) Метил (1R,3S,5R)-3-ацетокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.4.a (R=Н, L=OTos, A=СООСН3)
п-Толуолсульфонилхлорид (13,3 г, 70 ммоль) добавляют к раствору метил (1S,3S,5R)-3-ацетокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилата 2.A (R=Н, Z=Me, А=СООСН3) (10,1 г, 43,7 ммоль) и диметиламинопиридина (0,1 г) в смеси триэтиламина (50 мл) и метиленхлорида (10 мл) при 0°С. Раствор перемешивают в течение 1 час при 0°С, затем 22 час при комнатной температуре. Реакцию гасят водой (300 мл) и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт кристаллизуют из EtOH, получая при этом 2.4.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (13,2 г, 81,6%). Т. пл. 83,1°С.
ИК (КВr): 1734, 1175 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,5 (3Н, м), 2,0 (3Н, с), 2,28 (4Н, м), 2,47 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 4,4 (1Н, м), 4,68 (1Н, м), 7,35 (1Н, д, J=8,5 Гц), 7,8 (2Н, д, J=8,5 Гц) м.д.
b) Метил (1R,3S,5R)-3-гидрокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.5.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3)
К суспензии 2.4.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (23,35 г, 63 ммоль) в МеОН добавляют карбонат калия (4,36 г, 31 ммоль).
Суспензию перемешивают в течение 30 мин и выливают в воду (1,5 л). Осадок отфильтровывают и сушат, получая при этом 2.5.a (R=Н, L=OTos, A=СООСН3) (18,5 г, 89%).
Т. пл. 98,4°С.
УФ (EtOH): 225 нм (е=11935);
ИК (КВr): 3447, 1719, 1176 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,52 (4Н, м), 2,25 (4Н, м), 2,45 (3Н, с), 3,6 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,42 (1Н, м), 7,35 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,8 (2Н, д, J=8,5 Гц) м.д.;
[α] : -19 (с=1,00, EtOH).
с) Метил (1R,3R,5R)-3-бензоилокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.6.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3)
К раствору 2.5.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (18,35 г, 56 ммоль), трифенилфосфина (18,4 г, 70 ммоль) и бензойной кислоты (8,53 г, 70 ммоль) в толуоле (180 мл) и ТГФ (70 мл) при 0°С добавляют диэтилазодикарбоксилат (11 мл, 70 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после добавления гептана (735 мл) ее фильтруют и фильтрат концентрируют. К сырому продукту добавляют толуол и раствор фильтруют через подушку силикагеля (30-70 меш). Элюирование толуолом, затем смесью толуол/метиленхлорид дает после концентрирования остаток, который кристаллизуют из EtOH, получая при этом 2.6.а (R=Н, L=OTos, A=СООСН3) (19,77 г, 82%). Т. пл. 76,2°С.
УФ (ЕtОН): 227 нм (е=20840);
ИК (KBr): 1709, 1177 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,7 (3Н, м), 2,14 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,48 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 3,18 (3Н, с), 4,75 (1Н, м), 5,43 (1Н, м), 7,2 (2Н, д, J=11,4 Гц), 7,5 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,6 (1Н, м), 7,75 (2Н, д, J=11,4 Гц), 7,94 (2Н, д, J=8,5 Гц) м.д.;
[α] : -65,8 (с=0,98, EtOH).
d) Метил (1R,3R,5R)-3-гидрокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.7.a (R=Н, L=OTos, A=СООСН3)
К суспензии 2.6.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (19,77 г, 46 ммоль) в МеОН (260 мл) добавляют карбонат калия (3,16 г, 22,9 ммоль). Смесь перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре и выливают в воду (1 л). Водный слой экстрагируют диизопропилоксидом, сушат над МgSO4, фильтруют и концентрируют, получая при этом 2.7. а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (17,45 г, количеств.) в виде масла.
УФ (EtOH): 224 нм (ε=12262);
ИК (KBr): 3525, 1731, 1174 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,67 (3Н, м), 2,1 (3Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,85 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,3 (1Н, с), 4,82 (1Н, м), 7,35 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,8 (2Н, д, J=8,5 Гц) м.д.;
[α] : -36,7 (с=1,06, СНСl3)
е) Метил (1R,3R,5R)-3-трет-бутилдиметилсилилокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.8.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3)
К раствору 2.7. a (R=Н, L=OTos, A=СООСН3) (17,45 г, 46 ммоль) и имидазола (3,9 г, 57 ммоль) в сухом диметилформамиде (80 мл) добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (8,6 г, 57 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час, затем выливают на воду и экстрагируют толуолом. Органический слой промывают водой, затем концентрируют. Сырой продукт кристаллизуют из гептана, получая при этом 2.8. a (R=Н, L=OTos, P=TBDMS, А=СООСН3) (13,94 г, 69%). Т. пл. 68,2°С.
УФ (EtOH): 225 нм (ε=12390);
ИК (КВr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0,002 (3Н, с), 0,05 (3Н, с), 0,82 (9Н, с), 1,55 (4Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,45 (3Н, с), 2,8 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 4,2 (1Н, уш.с), 4,7 (1Н, м), 7,33 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,8 (2Н, д, J=8,5 Гц) м.д.:
[α] : -41,6 (с=1,00, EtOH).
f) (2S,3aS,4aS)-2-трет-Бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.b.1 (R=Н, P=TBDMS, A=СООСН3)
К перемешиваемому раствору 2.8.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3) (378,5 г, 856 ммоль) в трет-бутаноле при 64°С медленно добавляют в течение 1 час 1 М раствор трет-бутилата калия в трет-бутаноле (1,02 л). Спустя 5 минут после окончания добавления суспензию охлаждают до 30°С и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (3 л). Спустя 10 мин водную фазу экстрагируют диизопропилоксидом. Органический слой промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Осадок флэш-хроматографируют на силикагеле с применением смеси гептан/этилацетат в качестве элюирующего растворителя, получая при этом I.b.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (211,3 г, 91,3%) в виде желтого масла.
Eb760: 135°С;
УФ (EtOH): 201 нм (ε=742);
ИК (пленка) 1726 см-1, 1458 см-1, 1437 см-1, 1254 см-1, 837 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0,01 (6Н, с), 0,83 (9Н, с), 1,28 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,11 (3Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,9 (1Н, м) м.д.;
[α] : -43 (с=1,04, EtOH).
ПРИМЕР 2: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло[3.1.0]гексан: I.b.2 (R=Н, Р=TBDMS, A=CH2OH)
К раствору (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексана I.b.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (207,5 г, 768 ммоль) в толуоле (2,1 л) при -70°С добавляют 1,5 М раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (1,25 л) в течение 1,5 час. После завершения добавления медленно добавляют насыщенный раствор тартрата калия и натрия и температуру повышают до 0°С. После перемешивания в течение 2 час реакционную смесь экстрагируют толуолом, органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют, получая при этом 142,9 г (88%) указанного в заголовке соединения I.b.2 в виде желтого масла.
ИК (КВr): 3355, 1471, 1255, 835, 774 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, с), 0,32 (1Н, м), 0,5 (1Н, м), 0,83 (9Н, с), 1,16 (1Н, м), 1,87 (5Н, м), 3,54 (2Н, м), 4,0 (1Н, м) м.д.
ПРИМЕР 3: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО)
К I.b.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2ОН) (69,6 г, 287 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) при комнатной температуре добавляют хлорхромат пиридиния (68 г, 315 ммоль). Смесь энергично перемешивают в течение 1 час. Температуру затем повышают до 35°С, затем снижают до 25°С. Суспензию фильтруют через подушку целита и промывают метиленхлоридом и диизопропилоксидом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой до рН 6-7. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток (66,8 г) очищают флэш-хроматографией на флорисиле с применением в качестве элюента смеси 95/5 (об./об.) гептан/этилацетат, получая при этом I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО) в виде желтого масла (50,33 г, 73%).
УФ (EtOH): 204 нм (ε=6292);
ИК (КВr): 1726, 1253, 1119, 838 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3); δ 0 (6Н, с), 0,87 (9Н, с), 1,3 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,1 (3Н, м), 4 (1Н, м), 8,9 (1Н, с) м.д.;
[α] : -49,4 (с=1,06, EtOH).
ПРИМЕР 4: (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.h.1 (R=H, A=СООСН3, P=TBDMS)
а) Метил (1R,3S,5S)-3-ацетокси-5-бензоилоксициклогексанкарбоксилат: 3.9.а (R=Н, А=СООСН3)
Как описано для 2.6.а (R=Н, L=OTos, A=СООСН3), метил (1S,3S,5R)-3-ацетокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилат 2.А (R=Н, Z=Me, A=СООСН3) (25 г, 111,3 ммоль) превращают в метил (1R,3S,5S)-3-ацетокси-5-бензоилоксициклогексанкарбоксилат 3.9.а (R=Н, А=СООСН3) (32,4 г, 91%)
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,68 (3Н, м), 2,05 (3Н, с), 2,34 (3Н, м), 2,92 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 5,18 (1Н, м), 5,55 (1Н, м), 7,50 (3Н, м), 8,05 (2Н, м) м.д.;
[α] : +42,3 (с=0,82, СНСl3).
b) Метил (1R,3S,5S)-5-бензоилокси-3-гидроксициклогексанкарбоксилат: 3.10.а (R=Н, А=СООСН3)
Метил (1R,3S,5S)-3-ацетокси-5-бензоилоксициклогексанкарбоксилат: 3.9.a (R=Н, A=СООСН3) (32,4 г, 151,9 ммоль) омыляют, как описано для 2.5.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3). Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 5/5), получая при этом 3.10.а (R=Н, А=СООСН3) (22,38 г, 79,5%).
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,63 (4Н, м), 1,92 (1Н, с), 2,3 (2Н, м), 2,86 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,1 (1Н, м), 5,53 (1Н, м), 7,5 (3Н, м), 8,0 (2Н, м) м.д.;
[α] : -13,5 (с=1,43, СНСl3).
с) Метил (1S,3S,5S)-5-бензоилокси-3-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 3.11.a (R=Н, L=OTos, А=СООСН3)
Спирт 3.10.а (R=Н, А=СООСН3) (25,2 г, 90,88 ммоль) тозилируют, как описано для 2.4.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3). После очистки флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 7/3) и кристаллизации из смеси гептан/EtOH с количественным выходом получают указанное в заголовке соединения 3.11.а (R=Н, L=OTos, A=СООСН3) (39,75 г).
Т. пл. 128,4°С.
ИК (КВr): 2950, 1715, 1175, 939 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 1,7 (3Н, м), 2,18 (2Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,5 (1Н, м), 2,85 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,76 (1Н, м), 5,43 (1Н, м), 7,19 (2Н, д), 7,5 (2Н, д), 7,58 (1Н, м), 7,77 (2Н, д), 7,96 (2Н, д) м.д.;
[α] : +69 (с=1,014, СНСl3).
d) Метил (1S,3S,5S)-5-гидрокси-3-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 3.12.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3)
Из 3.11.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (38,25 г, 88,4 ммоль), как описано для 2.7. а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3), получают метил (1S,3S,5S)-5-гидрокси-3-тозилоксициклогексанкарбоксилат 3.12.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (29,25 г) в виде желтого масла с количественным выходом.
1H-ЯМР (CDCl3): δ 1,6 (4Н, м), 2,08 (3Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,83 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,3 (1Н, м), 4,82 (1Н, м), 7,36 (2Н, д), 7,8 (2Н, д) м.д.
е) Метил (1S,3S,5S)-5-трет-бутилдиметилсилилокси-3-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 3.13.a (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3)
Из 3.12.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (29,2 г, 89,07 ммоль), как описано для 2.8.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 8/2) дает 3.13.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3) (34,8 г, 88%) в виде желтого масла.
ИК (пленка): 2953, 2855, 1725, 1278, 1177, 949 см-1:
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, д), 0,85 (9Н, с), 1,55 (3Н, м), 1,88 (2Н, м), 2,38 (1Н, с), 2,48 (3Н, с), 2,82 (1Н, м), 3,7 (3Н, с), 4,2 (1Н, м), 4,7 (1Н, м), 7,8 (2Н, д), 8,09 (2Н, д) м.д.;
[α] : +29,5 (с=1,06, EtOH).
f) (2R,3aR,4aR)-2-трет-Бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.h.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3)
Из 3.13. а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3) (33,2 г, 75 ммоль), как описано для I.b.1 (из 2.8.1). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 95/5) дает (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.h.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (15,5 г, 78%) в виде желтого масла.
ИК (пленка): 2952, 2856, 1724, 1113, 837 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, с), 0,85 (9Н, с), 1,11 (1Н, д), 1,27 (2Н, м), 1,6 (3Н, с), 1,8 (1Н, м), 2,11 (3Н, м), 3,65 (3Н, с), 3,9 (1Н, м) м.д.;
[α] : +38,3 (с=1,122, EtOH).
ПРИМЕР 5: (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло[3.1.0]гексан: I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH)
(2R,3aR,4aR)-2-трет-Бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=СООСН3) (15,15 г, 56 ммоль) превращают в I.h.2 (R=H, Р=TBDMS, А=CH2OH) (11,85 г, 87%) с использованием условий, описанных для I.b.2 (R=H, P=TBDMS, А=CH2OH).
ИК (пленка): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3) δ 0,1 (6Н, с), 0,35 (1Н, т), 0,5 (1Н, т), 0,86 (9Н, с), 1,17 (1Н, с), 1,85 (5Н, м), 3,52 (2Н, м), 4,0 (1Н, м) м.д.;
[α] : +17,4 (с=1,15, EtOH).
ПРИМЕР 6: (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO)
Из I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,3 г, 46,6 ммоль) по процедуре I.b.3 (R=H, P=TBDMS, А=CHO) I.h.3 (R=H, Р=TBDMS, А=CHO) получают (6,2 г, 55%) в виде желтого масла.
УФ (EtOH): 204,5 мм (ε=6600);
ИК (пленка): 2930, 2880, 2856, 1705, 1119, 1097, 836 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, с), 0,83 (9Н, с), 0,95 (1Н, т), 1,22 (2Н, м), 1,85 (2Н, м), 2,1 (3Н, м), 4,0 (1Н, кв), 8,87 (1Н, с) м.д.;
[α] : +53,6 (с=1,008, EtOH).
ПРИМЕР 7: (2R,3aS,4aS)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.a.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3)
а) Метил (1R,3S,5R)-3-трет-бутилдиметилсилилокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.3.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, A=СООСН3)
Функциональную гидроксигруппу метил (1R,3S,5R)-3-гидрокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилата 2.5.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (29,3 г, 89,2 ммоль) защищают, как описано для 2.8.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3), получая при этом 2.3. а. (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3) (36,75 г, 93%). Т. пл. 70,9°С.
ИК (КВr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0 (6Н, с), 0,82 (9Н, с), 1,41 (3Н, м), 2,16 (4Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,54 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 4,41 (1Н, м), 7,34 (2Н, д), 7,8 (2Н, д) м.д.;
[α] : -8,2 (с=1,2, EtOH).
b) (2R,3aS,4aS)-2-трет-Бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.a.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3)
Из 2.3. a (R=Н, L=OTos, P=TBDMS, A=СООСН3) (34,81 г, 78,6 ммоль), как описано для I.b.l (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат 5/5) дает I.a.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (16,6 г, 78%) в виде желтого масла.
ИК (пленка): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, с), 0,86 (9Н, с), 1,5 (5Н, м), 2,1 (1Н, м), 2,48 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,33 (1Н, т) м.д.;
[α] : -60,1 (с=0,998, EtOH).
ПРИМЕР 8: (2R,3aS,4aS)-2-трет-Бутилдиметилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло [3.1.0]гексан: I.а.2 (R=H, P=TBDMS, A=СН2OН)
Из I.a.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OН) (15,6 г, 57,7 ммоль), как описано для I.b.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OН). I.a.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OН) получают в виде желтого масла (11,7 г, 83,7%).
ИК (пленка): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0 (6Н, с), 0,5 (1Н, м), 0,88 (9Н, с), 1,19 (3Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,1 (2Н, м), 3,6 (2Н, с), 4,34 (1Н, т) м.д.;
[α] : -23,5 (с=1,062, EtOH).
ПРИМЕР 9: (2R,3aS,4aS)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.a.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО)
Из I.a.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OН) (11,1 г, 45,5 ммоль), как описано для I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО). I.a.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО) (8,8 г, 80%) получают в виде желтого масла.
УФ (EtOH): 204,7 нм (ε=6991);
ИК (пленка): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0 (6Н, с), 0,85 (9Н, с), 1,45 (1Н, м), 1,78 (3Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,5 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 8,81 (1Н, с) м.д.;
[α] : -71,8 (с=1,406, EtOH).
ПРИМЕР 10: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.f.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3)
а) Метил-(1R,3S,5R)-3-ацетокси-5-трет-бутилдиметилсилилоксициклогексанкарбоксилат: 3.7.а (R=Н, Р=TBDMS, A=СООСН3)
Функциональную гидроксигруппу метил (1S,3S,5R)-3-ацетокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилата 2.А (R=Н, А=СООСН3) (45,5 г, 0,210 ммоль) силилируют, как описано для 2.8.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с применением смеси гептан/этилацетат в качестве элюирующего растворителя (9/1) дает 3,7.a (R=H, P=TBDMS, A=СООСН3) в виде желтого масла (69,97 г, 92%).
ИК (пленка): 2953, 2856, 1736, 1240 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0 (6Н, с), 0,8 (9Н, с), 1,33 (4Н, м), 2 (3Н, с), 2,1 (2Н, м), 2,32 (1Н, м), 3,55 (1Н, м), 3,62 (3Н, с), 4,66 (1Н, м) м.д.
b) Метил (1R,3S,5R)-5-трет-бутилдиметилсилилокси-3-гидроксициклогексанкарбоксилат: 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=СООСН3)
Из 3.7.a (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (63,67 г, 0,1926 ммоль), как описано для 2.5.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат (7/3) в качестве элюента дает 3.8. а (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (46,24 г, 83%) в виде желтого масла.
ИК (пленка): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, с), 0,81 (9Н, с), 1,3 (3Н, м), 1,67 (1Н, м), 2,13 (4Н, м), 3,56 (2Н, м), 3,63 (3Н, с) м.д.;
[α] : +6,8 (с=1,036, СНСl3),
с) Метил (1S,3S,5R)-5-трет-бутилдиметилсилилокси-3-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 3.6.а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3)
Из 3.8.а (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (45,99 г, 0,159 ммоль), как описано для 2.4. а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат, 8/2, в качестве элюента с последующей кристаллизацией из EtOH дает 3.6. а (R=Н, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3) (53,7 г, 76%).
Т. пл.: 71°С.
ИК (КВr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0 (6Н, с), 0,82 (9Н, с), 1,41 (3Н, м), 2,16 (4Н, м), 2,46 (3Н, с), 3,54 (1Н, м), 3,69 (3Н, с), 4,41 (1H, м), 7,34 (2Н, д), 7,8 (2Н, д) м.д.;
[α] : +6,8 (с=1,032, EtOH).
d) (2S,3aR,4aR)-2-трет-Бутилдиметилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=СООСН3)
Из 3.6. a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=СООСН3) (53,7 г, 0,121 ммоль), как описано для I.b.1 (R=H, Р=TBDMS, А=СООСН3). I.f.1 (R=H, P=TBDMS, А=СООСН3) получают (24,48 г, 74,6%) в виде бледно-желтого масла.
ИК (пленка): 2953, 2856, 1726, 1148, 836 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3): δ 0 (6Н, с), 0,86 (9Н, с), 1,5 (5Н, м), 2,1 (1Н, м), 2,48 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,33 (1Н, т) м.д.;
[α] : +62,9 (с=1,066, EtOH).
ПРИМЕР 11: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло[3.1.0]гексан: I.f.2 (R=H, Р=TBDMS, А=СН2ОН)
Из I.f.1 (R=H, Р=TBDMS, А=СООСН3) (10 г, 0,037 ммоль), как описано для I.b.2 (R=H, P=TBDMS, А=СН2OH). I.f.2 (R=H, Р=TBDMS, А=СН2ОН) получают с количественным выходом (10 г) в виде масла.
ИК (пленка): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 см-1;
1H-ЯМР (CDCl3); δ 0 (6Н, с), 0,5 (1Н, м), 0,88 (9Н, с), 1,19 (3Н, м), 1,72 (2Н, м), 2,1 (2Н, м), 3,6 (2Н, с), 4,34 (1Н, т) м.д.;
[α] : +23,2 (с=0,99, EtOH).
ПРИМЕР 12: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдиметилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO)
Как для I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (10 г, 0,037 ммоль) превращают в I.f.3 (R=H, P=TBDMS, А=CHO), полученный в виде бледно-желтого масла (5,3 г, 59,7%).
ИК (пленка): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 см-1;
1H-ЯМР (СDСl3): δ 0 (6Н, с), 0,85 (9Н, с), 1,45 (1Н, м), 1,78 (3Н, м), 2,02 (2Н, м), 2,5 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 8,81 (1Н, с) м.д.;
УФ (EtOH): 205 нм;
[α] : +70,4 (с=1,1, EtOH).
ПРИМЕР 13: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.b.4 (R=Н, P=TBDMS, А=СООСН3)
а) Метил (1R,3S,5R)-3-ацетокси-5-(4-бромбензолсульфонилокси)циклогексанкарбоксилат: 2.4.Ь (R=Н. L=OBros, A=СООСН3)
Из 2.А (R=Н) (1,4 г, 6,47 ммоль) и 4-бромбензолсульфонилхлорида (4,22 г, 16,19 ммоль), как описано для 2.4.a (R=H. L=OTos). 2.4.b (R=H. L=OBros, A=СООСН3) (2,6 г, 96%) получают в виде белых кристаллов.
Т. пл.: 110-111°С.
ИК (пленка): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822, 742 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3); δ 7,76 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (2Н, д, J=8,6 Гц), 4,68 (1Н, дддд, J=11,6, 11,6, 4,37, 4,37 Гц), 4,46 (1Н, дддд, 11,6, 11,6, 4,6, 4,6 Гц), 3,69 (3Н, с), 2,37 (1Н, м), 2,28 (2Н, м), 2,02 (3Н, с), 1,58 (2Н, м), 1,39 (1Н, дд, J=24,0, 12,4 Гц) м.д.;
MS (м/z): 419 (М+, 1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107 (15), 79 (68);
[α] : -10,65 (с=1,50, СНСl3).
b) Метил (1R,3S,5R)-5-(4-бромбензолсульфонилокси)-3-гидроксициклогексанкарбоксилат: 2.5.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3)
Из 2.4.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3) (2,55 г, 6,08 ммоль), как описано для 2.5. а (R=H, L=OTos). 2.5.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3) получают (2,25 г, 98%) в виде белых кристаллов. Т. пл. 95-98°С.
ИК (пленка): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,76 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (2Н, д, J=8,6 Гц), 4,46 (1Н, дддд, J=11,5, 11,5, 4,5, 4,5 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,64 (1Н, м), 2,25 (4Н, м), 1,60 (1Н, дд, J=24,2, 12,5 Гц), 1,48 (1Н, дд, J=23,0, 11,5 Гц), 1,35 (1Н, дд, J=23,8, 12,5 Гц) м.д.;
MS (м/z): 377 (М+,1), 328 (3), 235 (10), 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53);
[α] : -17,13 (с=1,48, СНСl3).
c) Метил (1R,3R,5R)-3-бензоилокси-5-(4-бромбензолсульфонилокси)циклогексанкарбоксилат: 2.6.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3)
Из 2.5.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3) (1,15 г, 3,05 ммоль), как описано для 2.6. a (R=H, L=OTos, А=СООСН3). Выход составляет 1,13 г (73%).
Т. пл.: 131-133°С.
ИК (пленка): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,95 (2Н, д, J=7,4 Гц), 7,72 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,60 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,58 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,49 (2Н, т, 7,7 Гц), 5,46 (1H, м), 4,81 (1H, дддд, J=11,3, 11,3, 4,4, 4,4 Гц), 2,85 (1H, дддд, J=12,5, 12,5, 3,7, 3,7 Гц), 2,47 (1H, м), 2,20 (2Н, м), 1,73 (3Н, м) м.д.;
MS (м/z): 497 (M+,1), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25);
[α] : -59,32 (с=1,79, СНСl3),
d) Метил (1R,3R,5R)-5-(4-бромбензолсульфонилокси)-3-гидроксициклогексанкарбоксилат: 2.7.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3)
Из 2.6.b (R=H, L=OBros, A=СООСН3) (240 мг, 0,483 ммоль), как описано для 2.7.а (R=H, L=OTos, А=СООСН3). Выход составляет 167 мг (88%).
Т. пл.: 107-108°С.
ИК (пленка): 3527, 2954, 1732, 1577, 1365, 1187, 940, 818 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,78 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,70 (2Н, д, J=8,6 Гц), 4,87 (1H, дддд, J=10,9, 10,9, 4,5, 4,5 Гц), 4,31 (1H, м), 3,69 (3Н, с), 2,86 (1H, дддд, J=12,1, 12,1, 3,7, 3,7 Гц), 2,24 (1H, д, J=12,7 Гц), 2,04 (1H, д, J=11,7 Гц), 1,94 (1H, д, J=14,0 Гц), 1,65 (3Н, м) м.д.;
MS (м/z): 394 (M++1,1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10);
[α] : -38,75 (с=0,80, СНСl3).
е) Метил (1R,3S,5R)-5-(4-бромбензолсульфонилокси)-3-трет-бутилдифенилсилилоксициклогексанкарбоксилат: 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 2.7.b (R=H. L=OBros, A=СООСН3) (299 мг, 0,760 ммоль), как описано для 2.8. а (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=СООСН3). 2.8.b (R=H. L=OBros, P=TBDPS, A=СООСН3) (198 мг, 93%) получают в виде вязкого масла.
ИК (пленка): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821, 703 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,71 (2Н, д, J=8,8 Гц), 7,34-7,60 (12Н, м), 4,87 (1H, м), 4,17 (1H, уш.с), 3,78 (3Н, м), 2,98 (1H, дддд, J=9,1, 9,1, 3,5, 3,5 Гц), 2,39 (1H, д, J=11,9 Гц), 1,89 (1H, Д, J=13,9 Гц), 1,79 (1H, д, J=12,3 Гц), 1,63 (1H, м), 1,34 (2Н, м), 1,02 (9Н, с), 0,91 (3Н, с) м.д.;
MS (м/z): 599 (M+,1), 419 (28), 337 (34), 293 (8), 199 (46), 139 (100), 107 (50), 79 (72);
[α] : +1,49 (с=1,75, СНСl3).
f) (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=СООСН3)
Как описано для I.b.1 (R=Н, Р=TBDPS, А=СООСН3), соединение 2.8.b (R=Н, L=OBros, Р=TBDPS, А=СООСН3) (206 мг, 0,344 ммоль) превращают в I.b.4 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3) (79 мг, 76%), полученный в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 2952, 1725, 1428, 1113, 703 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,64 (4Н, дд, J=6,20, 6,20 Гц), 7,35-7,45 (6Н, м), 3,89 (1Н, дддд, J=7,7, 7,7, 7,7, 7,7 Гц), 3,65 (3Н, с), 2,28 (1Н, дд, J=12,9, 8,2 Гц), 2,12 (1Н, дд, J=12,9, 7,1 Гц), 1,91 (2Н, м), 1,77 (1Н, ддд, J=8,6, 5,0, 5,0 Гц), 1,19 (1Н, дд, J=8,6, 4,8 Гц), 1,02 (9Н, с), 0,44 (1Н, дд, J=5,1, 5,1 Гц) м.д.;
MS (м/z): 394 (M+,1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (18), 77 (21);
[α] : -73,14 (с=1,75, СНСl3),
ПРИМЕР 14: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло[3.1.0]гексан: I.b.5 (R=H, P=TBDPS, А=СН3ОН)
Из I.b.4 (R=Н, Р.=TBDMS, А=СООСН3) (188 мг, 1,253 ммоль), как описано для I.b.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OH). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (изооктан/этилацетат 83:17) дает I.b.5 (R=Н, Р=TBDPS, А=СН2ОН) (240 мг, 96%) в виде вязкого масла.
ИК (пленка): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,75 (4Н, м), 7,58 (6Н, м), 3,97 (1Н, дддд, J=7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Гц), 3,56 (2Н, уш.с), 1,84-2,05 (3Н, м), 1,12 (1Н, м), 1,03 (9Н, с), 0,34 (1Н, дд, J=7,8, 5,4 Гц), 0,13 (1Н, дд, J=4,6, 4,6 Гц) м.д.;
MS (м/z): 365 (M+-1, 1), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24);
[α] : -25,74 (с=2,16, СНСl3).
ПРИМЕР 15: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.b.6 (R=Н, Р=TBDPS, А=СНО)
Из I.b.5 (R=Н, Р=TBDPS, A=CH2OH) (230 мг, 0,627 ммоль), как описано для I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО). Выход I.b.6 (R=Н, Р=TBDPS, А=СНО) 210 мг (92%).
ИК(пленка): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,85 (1Н, с), 7,68-7,60 (4Н, м), 3,99 (1Н, кв, J=7,4 Гц), 2,30 (1Н, дд, J=13,1, 8,0 Гц), 2,03-1,98 (2Н, м), 1,93-1,87 (2Н, м), 1,22 (1Н, дд, J=8,4, 6,0 Гц), 1,02 (9Н, с), 0,74 (1Н, дд, J=5,3, 5,3 Гц) м.д.;
[α] : -90,00 (с=1,00, СНСl3).
ПРИМЕР 16: (2S,3aS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-этинилбицикло[3.1.0]гексан: I.b.7 (R=Н, Р=TBDPS, А=С≡СН)
К раствору (MeO)2P(O)CHN2 (188 мг, 1,253 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденному до -78°С, добавляют по каплям трет-ВuОК (1,26 мл, 1,26 ммоль, 1,0 М раствор в ТГФ). Смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин до сохранения желтого цвета раствора. Медленно добавляют I.b.6 (R=Н, Р=TBDPS, А=СНО) (380 мг, 1,043 ммоль) в ТГФ (3 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи, температуру повышают естественным образом от -78°С до комнатной температуры. Реакцию гасят добавлением воды (10 мл) и Et2O (20 мл) и органическую фазу отделяют, водный слой экстрагируют Et2O (3×50 мл) и сушат над MgSO4. Остаток разделяют ВЭЖХ (гексан/EtOAc 96:4), получая при этом I.b.7 (R=Н, Р=TBDPS, А=С≡СН) (338 мг, 90%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3291, 3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,61-7,63 (4Н, м), 7,34-7,43 (6Н, м), 3,81 (1Н, кв, J=7,6 Гц), 2,16 (1Н, дд, J=12,5, 7,13 Гц), 2,02 (1Н, ддд, J=12,5, 8,1, 0,9 Гц), 1,95 (1Н, м), 1,93 (1Н, с), 1,56 (1Н, м), 1,02 (9Н, с), 0,70 (1Н, дд, J=8,3, 5,1 Гц), 0,31 (1Н, т, J=5,0 Гц) м.д.;
[α] : -86,30 (с=1,60, СНСl3).
ПРИМЕР 17: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=СООСН3)
а) Метил (1R, 3R,5S)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-5-гидроксициклогексанкарбоксилат: 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 2.A (R=H, A=СООСН3) и TBDPSC1 через образование 3.7.b (R=H, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для 3.8. а (R=H, P=TBDMS, A=СООСН3) в примере 4. Указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого масла; выход для двух стадий составляет 92%.
ИК (пленка): 3404, 2952, 1738, 1428, 1112, 1049, 807, 710 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,66 (4Н, м), 7,40 (6Н, м), 3,65 (3Н; с), 3,60 (1Н, дддд, J=10,9, 10,9, 4,3, 4,3 Гц), 3,41 (1Н, м), 2,11 (4Н, м), 1,50 (1Н, дд, J=12,6, 12,6 Гц), 1,41 (1Н, Д, J=5,2 Гц), 1,34 (3Н, м) м.д.;
MS (м/z): 412 (М+, 1), 355 (5), 323 (67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79 (85);
[α] : -16,44 (с=1,60, СНСl3).
b) Метил (1S,3R,5S)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 3.6.b (R=Н, L=OTos, Р=TBDPS, А=СООСН3)
Из 3.8.b (R=Н, Р=TBDPS, A=СООСН3), как описано для 2.4.а (R=Н, L=OTos, А=СООСН3). 3.6.b получают в виде вязкого масла, выход 94%.
ИК (пленка): 2955, 1738, 1363, 1178, 1111, 824, 704 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,69 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,58 (4Н, м), 7,28 (2Н, д, J=8,1 Гц), 4,18 (1Н, дддд, J=11,6, 11,6, 4,6, 4,6 Гц) 3,62 (3Н; с), 3,48 (1Н, дддд, J=11,1, 11,1; 4,1, 4,1 Гц), 2,47 (3Н, с), 2,15-1,99 (4Н, м), 1,52 (1Н, ддд, J=5,6, 5,57, 5,6 Гц), 1,42 (1Н, ддд, J=12,0, 12,0, 12,0 Гц), 0,98 (9Н, с) м.д.;
MS (м/z): 567 (М+, 1), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91(100), 79 (77);
[α] : +2,39 (с=1,17, СНСl3).
с) (2S,3aR,4aR)-2-трет-Бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.6.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=СООСН3). Выход составляет 81%.
ИК(пленка): 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 3,73 (2Н, м), 3,72 (3Н; с), 2,53 (1Н, дддд, J=12,2, 12,2, 3,4, 3,4 Гц), 2,26 (1Н, д, J=11,3 Гц), 2,17 (2Н, д, J=11,7 Гц), 1,30 (2Н, ддд, J=12,0, 12,0, 12,0 Гц), 1,23 (1Н, ддд, J=11,4, 11,4, 11,4 Гц) м.д.;
MS (м/z): 394 (М+, 1), 337 (31), 259 (5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79 (52);
[α] : +31,97 (с=1,71, СНСl3).
ПРИМЕР 18: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло[3.1.0]гексан: I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH)
Из I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). (2S, 3aR, 4aR) -2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло[3.1.0]гексан I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) получают с выходом 98%.
ИК (пленка): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,62 (4Н, дд, J=7,9, 1,5 Гц), 7,39 (6Н, м), 4,37 (1Н, т, J=6,27 Гц), 3,57 (2Н, с), 1,90-2,02 (3Н, м), 1,80 (1Н, д, J=13,8 Гц), 1,21 (1Н, т, J=4,1 Гц), 1,15 (1Н, м), 1,03 (9Н, с), 0,60 (1Н, м) м.д.;
MS (м/z): 35 (M+-1, 1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139 (28), 93 (79), 79 (16);
[α] : +5,56 (с=1,5, СНСl3).
ПРИМЕР 19: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.6 (R=Н, Р=TBDPS, А=СНО)
Из I.f.5 (R=Н, Р=TBDPS, А=CH2OH), как описано для I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО). Выход 96%.
ИК(пленка): 2956, 1704, 1590, 1472, 1428, 1112, 1072, 822, 702 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3); δ 8,85 (1Н, с), 7,61 (4Н, м), 7,43 (2Н, дт, J=7,0, 1,0 Гц), 7,37 (4Н, дт, J=7,0, 1,0 Гц), 4,40 (1Н, т, J=6,0 Гц), 2,39 (1Н, дд, J=14, 6,0 Гц), 1,89 (1Н, д, J=13,0 Гц), 1,86 (1Н, д, J=14,0 Гц), 1,53 (1Н, м), 1,04 (9Н, с) м.д.;
[α] : +34,4 (с=1,6, СНСl3).
ПРИМЕР 20: (2S,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-этинилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.7 (R=H, P=TBDPS, А=С≡СН)
Из I.f.6 (R=Н, Р=TBDPS, А=СНО), как описано для I.b.7 (R=Н, Р=TBDMS, А=С≡СН). Выход составляет 88%.
ИК (пленка): 3310 (с), 3071, 2931, 2857, 2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933, 913, 865, 822, 701 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,60 (4Н, м), 7,42 (2Н, тд, J=2, 8 Гц), 7,37 (4Н, тд, J=1, 8 Гц), 4,32 (1Н, м), 2,06 (2Н, м), 2,04 (1Н, дт, J=6, 14 Гц), 1,90 (1Н, с), 1,80 (1Н, д, J=14 Гц), 1,65 (1Н, дт, J=5, 10 Гц), 1,49 (1Н, т, J=5 Гц), 1,03 (9Н, с), 1,03 (1Н, м);
[α] : +21,4 (с=1,2, СНСl3).
ПРИМЕР 21: (2R,3аS,4аS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.а.4 (R=H, Р=TBDPS, А=СООСН3)
а) Метил (1R,3S,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.3.b (R=H, L=OTos, Р=TBDPS, A=СООСН3)
Из 2.5.а (R=H, L=OTos, A=СООСН3), как описано для 2.8. а (R=H, L=OTos, Р=TBDMS, А=СООСН3). Выход составляет 91%.
ИК (пленка): 2932, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 929, 822, 703, 665 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,69 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,57 (4Н, дм, J=7 Гц), 7,44 (2Н, кв, J=7 Гц), 7,36 (4Н, т, J=8 Гц), 7,28 (2Н, д, J=8,4 Гц), 4,16 (1Н, тт, J=4, 12 Гц), 3,63 (3Н, с), 3,46 (1Н, тт, J=4, 11 Гц), 2,43 (3Н, с), 2,13 (1Н, дм, J=12 Гц), 1,00 (9Н, с) м.д.;
[α] : -3,07 (с=1,04, СНСl3).
b) (2R,3aS,4aS)-2-трет-Бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.a.4 (R=H, P=TBDPS, А=СООСН3)
Из 2.3.b (R=H, L=OTos, Р=TBDPS, А=СООСН3), как описано для I.b.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3). Выход 75%.
ИК (пленка): 2932, 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,61 (4Н, дд, J=1, 7 Гц), 7,42 (2Н, т, J=7 Гц), 7,37 (4Н, т, J=7 Гц), 4,36 (1Н, т, 6,1 Гц), 3,63 (3Н, с), 2,37 (1Н, ддд, J=1, 6,4, 14 Гц), 1,99 (1Н, д, J=14 Гц), 1,96 (1Н, дд, J=6, 14 Гц), 1,87 (1Н, дт, J=5, 9 Гц), 1,82 (1Н, д, J=14 Гц), 1,63 (1Н, дд, J=4, 5 Гц), 1,50 (1Н, дм, J=9 Гц), 1,03 (9Н, с) м.д.;
[α] : -30,8 (с=0,46, СНСl3).
ПРИМЕР 22: (2R,3аS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-(гидроксиметил) бицикло[3.1.0]гексан: I.a.5 (R=H, Р=TBDPS, А=СН2OH)
Из I.a.4 (R=Н, Р=TBDPS, A=СООСН3), как описано для I.b.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OH), получают с количественным выходом.
ИК (пленка): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031, 822, 701 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,26 (4Н, дд, J=1, 7 Гц), 7,41 (2Н, т, J=7 Гц), 7,36 (4Н, т, J=7 Гц), 4,38 (1Н, т, J=6,3 Гц), 3,57 (2Н, с), 2,00 (1H, дд, J=6, 13 Гц), 1,95 (1Н, дд, J=7, 14 Гц), 1,92 (1H, д, J=14 Гц), 1,80 (1H, дд, J=14 Гц), 1,22 (2Н, м), 1,15 (1H, м), 1,04 (9Н, с), 0,60 (1H, м) м.д.;
[α] : -5,6 (с=1,7, СНСl3).
ПРИМЕР 23: (2R,3аS,4aS)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.а.6 (R=Н, P=TBDPS, A=СНО)
Из I.a.5 (R=Н, Р=TBDPS, А=CH2OH), как описано для I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО). Выход 93%.
ИК (пленка): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822, 702 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 8,85 (1Н, с), 7,61 (4Н, м), 7,43 (2Н, т, J=7 Гц), 7,37 (4Н, т, J=7 Гц), 4,41 (1Н, т, J=6 Гц), 2,39 (1Н, дд, J=6, 14 Гц), 1,04 (9Н, с) м.д.;
[α] : -35,3 (с=1,6, СНСl3).
ПРИМЕР 24: (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.h.4 (R=Н, Р=TBDPS, А=СООСН3)
а) Метил (1S,3S,5S)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 3.13.b (R=Н, L=OTos, Р=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.12 (R=Н, L=OTos, А=СООСН3) (4,8 г, 14,63 ммоль), как описано для 2.8. а (R=Н, L=OTos, Р=TBDPS, А=СООСН3). Выход составляет 90%.
ИК (пленка): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945, 813, 713, 664 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,53-7,25 (14Н, м), 4,84 (1Н, м), 3,68 (3Н, с), 2,95 (1H, дт, J=3,3, 12,7 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,37 (1H, д, J=12,4 Гц), 1,84 (1H, д, J=12,7 Гц), 1,60 (1H, м), 1,29 (3Н, м) м.д.;
MS (м/z): 566 (М+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (основной пик);
[α] : +7,82 (с=1,31, СНСl3).
b) (2R,3aR,4aR)-2-трет-Бутилдифенилсилилокси-3а-карбометоксибицикло[3.1.0]гексан: I.h.4 (R=Н, Р=TBDPS, А=СООСН3)
Из 3.13.b (R=Н, Р=TBDPS, А=СООСН3) (7,3 г, 12,89 ммоль), как описано для I.b.1 (R=Н, Р=TBDMS, А=СООСН3). Выход составляет 79%.
ИК (пленка): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3): δ 7,66-7,38 (10H, м), 3,89 (1Н, м), 3,65 (3Н, с), 2,12 (1Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,77 (1Н, м), 1,14 (2Н, м), 1,02 (9Н, с), 0,45 (1Н, м) м.д.;
MS (м/z): 394 (М+), 393 (M+-1), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (основной пик), 183, 135, 105, 77.
[α] : +72,58 (с=1,08, СНСl3).
ПРИМЕР 25: (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-(гидроксиметил)бицикло [3.1.0]гексан: I.h.5 (R=H, P=TBDPS, А=СН2OH)
Из I.h.4 (R=Н, Р=TBDPS, А=СООСН3), как описано для I.b.2 (R=Н, Р=TBDMS, А=СН2OH). Выход 98%.
ИК (пленка): 3327, 2929, 2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,65-7,35 (10H, м), 3,97 (1Н, ддд, J=7,0, 7,2, 7,0 Гц), 3,55 (2Н, уш.с), 2,04 (1Н, м), 1,93 (1Н, м), 1,87 (2Н, м), 1,39 (1Н, м), 1,02 (9Н, с), 0,45 (1Н, м), 0,13 (1Н, м) м.д.;
MS (м/z): 365 (M+-1), 322, 281, 237, 189 (основной пик), 181, 139, 99, 77;
[α] : +24,77 (с=1,18, СНСl3).
ПРИМЕР 26: (2R,3aR,4aR)-2-трет-бутилдифенилсилилокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.h.6 (R=Н, Р=TBDPS, А=СНО)
Из I.h.5 (R=Н, Р=TBDPS, A=CH2OH), как описано для I.b.3 (R=Н, Р=TBDMS, А=СНО).
ИК (пленка): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,87 (1H, с), 7,5-7,35 (10Н, м), 3,98 (1H, м), 2,29 (1H, дд, J=12,9, 8,1 Гц), 2,01 (2Н, м), 1,89 (2Н, м), 1,22 (1H, м), 1,02 (9Н, с), 0,74 (1H, т, J=5,4 Гц) м.д.;
MS (м/z): 363 (М+1), 332, 307 (основной пик), 289, 277, 263, 229, 211, 199, 181, 151, 139, 121, 91, 77, 57, 41;
[α] : +91,49 (с=0,47, СНСl3).
ПРИМЕР 27: (1R,2S,3aS,4aS)-3а-карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан: I.а.7 (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3)
а) Метил-(1S,3S,4R,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метил-5-ацетоксициклогексан: 2.1.с (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3)
К перемешиваемому раствору 2’В (R=Me, A=СООСН3) (0,81 г, 3,52 ммоль), имидазола (0,72 г, 10,57 ммоль, 99%) и DMAP (4-диметиламинопиридин; 22 мг) в сухом ДМФ (15 мл) добавляют по каплям TBDPSC1 (1,8 мл, 7,04 ммоль, 98%). Смесь перемешивают в течение 20 час при комнатной температуре. После завершения добавления реакционный раствор выливают в смесь вода-EtOAc (80 мл). Органический слой отделяют и затем водный слой экстрагируют EtOAc (50 мл×3). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл), сушат над МgSO4 и концентрируют, получая при этом остаток. Остаток очищают ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 9:1), получая при этом 2.1.с (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3) (1,34 г, 84%).
[α]D=+9,9 (СНСl3, с=0,65)
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,65-7,35 (10H, м), 4,59 (1Н, дт, J=12,4, 4,5 Гц), 3,72 (1Н, м), 3,62 (3Н, с), 2,26 (1Н, м), 2,09 (1H, м), 2,02 (3Н, с), 1,81 (1H, дт, J=12,6, 4,1 Гц), 1,61 (1H, м), 1,08 (10H, с), 1,05 (3Н, д, J=6,4 Гц).
ИК (пленка): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 см-1
MS (м/z): 411 (M+-57), 369, 351, 317, 291, 259, 258, 241, 199, 181, 135, 121, 93, 43 (основной пик).
b) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метил-5-гидроксициклогексанкарбоксилат: 2.2.с (R=Me, Р=TBDPS, A=СООСН3)
К перемешиваемой суспензии 2.1.с (R=Me, P=TBDPS, А=СООСН3) (392 мг, 0,992 ммоль) в 10 мл сухого МеОН при комнатной температуре добавляют сухой К2СО3 (30 мл). Спустя 10 мин добавляют вторую порцию К2СО3 (19 мг) (всего: 49 мг, 0,496 ммоль). Смесь перемешивают в течение 6 час, затем выливают в воду и Et2O (70 мл:50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют Et2O (50 мл×3) и сушат над MgSO4. Разделение флэш-хроматографией на силикагеле (изооктан/EtOAc 9:1) дает гидроксисоединение 2.2.с (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3) (344 мг, 98%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 741, 702, 611 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,65 (4Н, м), 7,44 (2Н, м), 7,37 (4Н, м), 3,69 (1Н, м), 3,64 (3Н, с), 3,51 (1Н, м), 2,16 (1Н, м), 2,08 (1Н, м), 1,77 (1Н, дт, J=12,6, 4,1 Гц), 1,69 (2Н, т, J=8,9 Гц), 1,56 (1Н, кв, J=12,4 Гц), 1,37 (1Н, д, J=5,3 Гц), 1,06 (9Н, с), 1,02 (3Н, д, J=7,0 Гц),
MS (м/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199 (100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57 (47).
[α] : +33,0 (с=0,54, СНСl3).
с) Метил-(1S,3S,4R,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метил-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.3.с (R=Me, Р=TBDPS, L=OTos, A=СООСН3)
К смеси 2.2.с (R=Me, P=TBDMS, A=СООСН3) (279 мг, 0,828 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида (323 мг, 1,69 ммоль, 98%), DMAP (5,1 мг, 0,042 ммоль) в 10 мл сухого CH2Cl2 при 0°С (ледяная баня) добавляют Et3N (308 мкл, 2,54 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение трех дней; затем добавляют п-толуолсульфонилхлорид (320 мг, 1,69 ммоль, 98%), DMAP (5,1 мг, 0,042 ммоль) и Et3N (500 мкл). Образовавшийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение двух дней, снова добавляют п-толуолсульфонилхлорид (320 мг, 1,69 ммоль, 98%), DMAP (5,1 мг, 0,042 ммоль) и Et3N (500 мкл) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение еще одного дня. Образовавшуюся смесь разбавляют 20 мл CH2Cl2, промывают насыщенным раствором соли и водную фазу экстрагируют EtOAc (4×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над МgSO4. Фильтрование растворителя, концентрирование и флэш-хроматография на силикагеле (изооктан/EtOAc 9:1) дают 2.3.с (R=Me, Р=TBDPS, L=OTos, A=СООСН3) (316 мг, 83,5%) в виде светло-желтого масла.
ИК (пленка): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,71 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,58 (4Н, м), 7,43 (2Н, м), 7,37 (4Н, м), 7,31 (2Н, д, J=8,1 Гц), 4,27 (1Н, дт, J=12,0, 4,7 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,57 (1Н, ддд, J=10,6, 5,1, 4,6 Гц), 2,45 (3Н, с), 2,17 (1Н, м), 2,01 (1H, м), 1,81 (1Н, дт, J=12,8, 4,2 Гц), 1,74 (1Н, дд, J=12,6 Гц), 1,64 (2Н, м), 1,02 (9Н, с), 0,99 (3Н, д, J=6,6 Гц).
MS (м/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30).
[α] : -10,0 (с=1,22, СНСl3).
d) (1R,2S,3aS,4aS)-3а-Карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан: I.а.7 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3)
К раствору тозилата 2.3. с (R=Me, Р=TBDPS, L=OTos, А=СООСН3) (240 мг, 0,415 ммоль) в смеси трет-ВuОН (5 мл) и ТГФ (2,8 мл) при 45°С добавляют по каплям трет-ВuОК (540 мкл, 0,54 ммоль, 1 М раствор в трет-ВuОН). Смесь перемешивают в течение 1,5 час при 45°С, затем выливают в воду и EtOAc (100 мл:50 мл). Органическую фазу отделяют, водный слой экстрагируют EtOAc (3×50 мл) и сушат над MgSO4. Остаток разделяют флэш-хроматографией (изооктан/EtOAc 100:2), получая при этом I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3) (122 мг, 72,0%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 2931, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, 609 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,61 (14Н, м), 7,42 (2Н, м), 7,36 (4Н, т, J=7,2 Гц), 4,19 (1H, т, J=6,0 Гц), 3,62 (3Н, с), 2,30 (2Н, м), 1,97 (1H, д, J=14,2 Гц), 1,85 (1H, м), 1,64 (1H, т, J=4,6 Гц), 1,35 (1H, дд, J=8,7, 3,9 Гц), 1,09 (9Н, с), 0,99 (3Н, д, J=6,9 Гц),
[α] : -13,2 (с=1,61, СНСl3).
ПРИМЕР 28: (1R,2S,3aS,4aS)-3а-гидроксиметил-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан: 1.а.8 (R=Me, P=TBDPS, A=СН2ОН)
К раствору I.a.7 (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3) (136 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 0°С добавляют по каплям LiAlH4 (0,85 мл, 0,85 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Образовавшуюся смесь перемешивают при данной температуре в течение 1,5 час, затем добавляют воду (0,1 мл). Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, изооктан/EtOAc 7:3), получая при этом I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, А=СН2OH) (124 мг, 97,8%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,63 (4Н, м), 7,42 (2Н, м), 7,36 (4Н, м), 4,21 (1Н, т, J=6,0 Гц), 3,54 (1Н, дд, J=11,4, 5,6 Гц), 3,50 (1Н, дд, J=11,4, 5,6 Гц), 2,29 (1Н, м), 1,95 (1H, ддд, J=13,7, 6,0, 1,4 Гц), 1,23 (1Н, т, J=4,12 Гц), 1,14 (1H, м), 1,08 (9Н, с), 0,99 (3Н, д, J=7,0 Гц), 0,41 (1H, дд, J=8,4, 4,3 Гц), 0,80 (1H, м).
MS (м/z): 381 (M+-1, 1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78).
[α] : -2,6 (с=0,69, СНСl3).
ПРИМЕР 29: (1R,2S,3аS,4аS)-3а-Формил-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан I.а.9 (R=Me, P=TBDPS, A=СНО)
К раствору (СОСl)2 (18 мкл, 0,21 ммоль) в СН2Сl2 (1,5 мл) при -78°С добавляют по каплям ДМСО (32 мкл, 0,42 ммоль) в СН2Сl2 (100 мкл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин с последующим добавление спирта I.a.8 (R=Me, Р=TBDPS, А=СН2OH) (40 мг, 0,105 ммоль) в СН2Сl2 (1,5 мл).
Образовавшуюся белую суспензию перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении 1 час. Реакцию гасят добавлением холодной воды и органическую фазу отделяют, водный слой экстрагируют Et2O (3×50 мл) и сушат над MgSO4. Остаток разделяют ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 95:5), получая при этом соединение I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, А=СНО) (30 мг, 75%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 8,80 (1Н, с), 7,62 (4Н, м), 7,42 (6Н, м), 4,24 (1Н, т, J=5,8 Гц), 2,32 (1Н, дд, J=14,4, 6,1 Гц), 1,96 (2Н, м), 1,84 (1Н, д, J=14,4 Гц), 1,36 (1Н, м), 1,08 (9Н, с), 1,00 (3Н, д, J=7,0 Гц), 0,91 (1Н, д, J=6,8 Гц).
MS (м/z): 378 (М+,-1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80).
[α] =-16,2 (с=0,59, СНСl3).
ПРИМЕР 30: (1S,2R,3aR,4aR)-3а-карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3)
а) Метил-(1S,3S,4R,5R)-3-тозилокси-4-метил-5-ацетоксициклогексанкарбоксилат 3.4.с (R=Me, L=OTos, A=СООСН3)
Из 2’В (R=Me, Z=Me, A=СООСН3) (1,05 г, 4,57 ммоль), как описано для 2.3. с (R=Me, Р=TBDPS, L=OTos, А=СООСН3). Выход составляет 1,51 г, 89%.
ИК (пленка): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025, 956, 919, 667 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,69 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,38 (2Н, д, J=7,2 Гц), 4,74 (1H, дт, J=12,2, 4,5 Гц), 4,49 (1H, дт, J=12,1, 4,7 Гц), 3,69 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,02 (3Н, с), 1,98 (1H, дт, J=12,1, 4,7 Гц), 1,93 (1H, дт, J=12,6, 4,6 Гц), 1,81 (2Н, дд, J=12,8 Гц), 1,63 (2Н, дд, J=12,6 Гц), 0,97 (3Н, д, J=6,9 Гц).
MS (м/z): 384 (М+), 343, 326, 311, 300, 269, 258, 213, 170, 152, 111, 93, 43 (основной пик),
b) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-тозилокси-4-метил-5-гидроксициклогексанкарбоксилат 3.5.с (R=Me, L=OTos, A=СООСН3)
Из 3.4.с (R=Me, L=OTos, A=СООСН3), как описано для 2.2.с (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход 90%.
ИК (пленка): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,78 (2Н, д, J=7,2 Гц), 7,32 (2Н, д, J=7,2 Гц), 4,52 (1H, дт, J=10,8, 4,7 Гц), 3,69 (1H, м), 3,68 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,34 (1H, м), 2,25 (1H, м), 1,94 (2Н, м), 1,87 (1H, дт, J=13,2, 4,5 Гц), 1,75 (1H, уш.с), 1,66 (1H, дд, J=11,9 Гц), 0,91 (3Н, д, J=7,0 Гц).
MS (м/z): 340 (М*-2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (основной пик), 91, 87, 57,
[α] : +18,8 (с=0,41, СНСl3).
с) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-тозилокси-4-метил-5-трет-бутилдифенилсилилоксициклогексанкарбоксилат 3.6.с (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.5.с (R=Me, L=OTos, A=СООСН3), как описано для 2.1.с (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход 86%.
ИК (пленка): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031, 955, 914, 863, 820, 741, 703, 667см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,69-7,38 (14Н, м), 4,27 (1Н, дт, J=12,1, 4,8 Гц), 3,61 (3Н, с), 3,56 (1H, м), 2,44 (3Н, с), 2,17 (1H, м), 2,02 (1H, м), 1,83 (1H, дт, J=12,5, 4,3 Гц), 1,73 (1H, дд, J=12,7 Гц), 1,63 (2Н, м), 1,01 (9Н, с), 0,99 (3Н, д, J=7,2 Гц),
MS (м/z): 523 (M+-57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (основной пик), 77.
[α] : -2,6 (с=0,94, СНСl3).
d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-карбометокси-2-тpeт-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.6.с (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для I.а.7 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Указанное в заголовке соединение получают с выходом 68% в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 2931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,62-7,31 (10Н, м), 4,19 (1H, т, J=5,9 Гц), 3,59 (3Н, с), 2,31 (2Н, дд, J=13,7, 6,3 Гц), 1,96 (1H, д, J=14,5 Гц), 1,84 (1H, м), 1,64 (1H, т, J=4,6 Гц), 1,35 (1H, дд, J=12,8, 5,0 Гц), 1,25 (1H, уш.с), 1,07 (9Н, с), 0,99 (3Н, д, J=6,9 Гц), 0,91 (1H, м).
MS (м/z): 408 (М+), 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (основной пик), 77.
[α] : +13,9 (с=0,65, СНСl3).
ПРИМЕР 31: (1S,2R,3aR,4aR)-3а-Гидроксиметил-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH)
Из I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH). Выход 98%.
ИК (пленка): 3324, 2929, 2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,68-7,37 (10Н, м), 4,21 (1H, т, J=6,0 Гц), 3,54 (1H, дд, J=11,4, 6,0 Гц), 3,52 (1H, дд, J=11,4, 6,0 Гц), 2,29 (1H, дд, J=11,3, 8,1 Гц), 1,94 (1H, дд, J=14,6, 5,9 Гц), 1,86 (1H, д, J=13,2 Гц), 1,23 (1H, т, J=4,1 Гц), 1,14 (1H, м), 1,07 (9Н, с), 0,99 (3Н, д, J=6,9 Гц), 0,89 (1H, м), 0,41 (дд, J=8,1, 4,3 Гц).
MS (м/z): 323 (M+-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107.
[α] : +3,1 (с=0,93, СН3Сl).
ПРИМЕР 32: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-формил-2-тpeт-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.10 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO)
Из I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH), как описано для I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO). Выход 28%.
[α] : +15,8 (с=0,41, СН3Сl)
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 8,80 (1Н, с), 7,61-7,35 (10Н, м), 4,24 (1Н, т, J=5,8 Гц), 2,31 (2Н, м), 1,96 (1H, м, дд, J=8,1, 5,9 Гц), 1,84 (1H, д, J=14,3 Гц), 1,37 (1H, дд, J=11,0, 7,1 Гц), 1,26 (1H, дд, J=9,7, 4,6 Гц), 1,07 (9Н, с), 1,04 (3Н, т, J=6,9 Гц).
ИК (пленка): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701 см-1;
MS (м/z): 377 (М+-1, 5), 337 (75), 321 (M+-57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95).
ПРИМЕР 33: (1R,2S,3aS,4aS)-3а-Карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-этилбицикло[3.1.0]гексан I.а.10 (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3)
а) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-этил-5-ацетоксициклогексан 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 2'С (R=Et, Z=Me, A=СООСН3), как описано для 3.4.с. Выход составляет 92%.
[α] : +7,5 (с=0,59, СН3Сl)
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,45-7,36 (10Н, м), 4,62 (1H, дт, J=12,2, 4,4 Гц), 3,69 (1Н, дт, J=11,5, 4,3 Гц), 3,61 (3Н, с), 2,08 (2Н, тт, J=8,8, 3,9 Гц), 2,01 (3Н, с), 1,85 (2Н, м), 1,60 (3Н, м), 1,51 (1Н, м), 1,06 (9Н, с), 1,02 (3Н, т, J=7,5 Гц).
ИК (пленка): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702 см-1.
MS (м/z): 482 (М+, 2), 468 (5), 451 (7), 425 (М+ -57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135 (75), 107 (85).
b) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-этил-5-гидроксициклогексанкарбоксилат 2.2.d (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для 2.2. с (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход 98%.
[α] : +28,7 (с=0,19, СН3Сl)
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,68 (10Н, м), 3,68 (1Н, дт, J=8,2, 4,2 Гц), 3,62 (3Н, с), 3,57 (1Н, дт, J=11,1, 4,6 Гц), 2,07 (1Н, м), 1,85 (1H, т, J=4,1 Гц), 1,77 (1H, дт, J=8,6, 4,0 Гц), 1,71 (1H, тт, J=11,0, 4,0 Гц), 1,64 (2Н, т, J=9,0), 1,59 (1H, overlap), 1,52 (1H, уш.с), 1,45 (1H, м), 1,06 (9Н, с), 1,05 (3Н, т, J=7,5 Гц).
ИК (пленка): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823, 740, 702, 647 см-1.
MS (м/z): 383 (M+-57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70), 153 (80), 107 (98).
с) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-этил-5-тозилоксициклогексанкарбоксилат: 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=СООСН3)
Из 2.2.d (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для 2.3.с (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=СООСН3). Выход составляет 82%.
[α] : -17,9 (с=0,59, СН3Сl)
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,72-7,30 (14Н, м), 4,28 (1Н, дт, J=12,5, 4,5 Гц), 3,59 (3Н, с), 3,55 (1Н, дт, J=11,4, 4,3 Гц), 2,45 (3Н, с), 1,96 (1H, тт, J=8,5, 4,1 Гц), 1,91 (1H, т, J=4,2 Гц), 1,84 (1H, дт, J=8,5, 4,1 Гц), 1,77 (1H, м), 1,73 (1H, м), 1,53 (2Н, м), 1,47 (1H, м), 1,02 (9Н, с), 0,97 (3Н, т, J=7,5 Гц).
ИК (пленка): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704 см-1.
MS (м/z): 357 (M+- 57, 45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70).
d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-этилбицикло[3.1.0]гексан: I.а.10 (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=СООСН3), как описано для I.а.7 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход 71%.
[α] : -33,3 (с=0,27, СН3Сl)
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,63-7,35 (10Н, м), 4,18 (1H, т, J=5,9 Гц), 3,61 (3Н, с), 2,26 (1H, м), 2,06 (1H, м), 1,98 (1H, д, J=14,3 Гц), 1,92 (1H, м), 1,67 (1Н, т, J=4,3 Гц), 1,48 (2Н, м), 1,36 (1H, дд, J=8,7, 3,9 Гц), 1,05 (9Н, с), 0,89 (3Н, J=7,4 Гц).
ИК (пленка): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 см-1.
MS (м/z): 422 (М+, 2), 391 (4), 365 (М+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
ПРИМЕР 34: (1S,2R,3aR,4aR)-3а-Карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-этилбицикло[3.1.0]гексан: I.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3)
а) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-мезилокси-4-этил-5-ацетоксициклогексанкарбоксилат 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=СООСН3)
К раствору моноацетата 2’С (А=СООСН3, R=Et, Z=Me) (0,1 г, 0,41 ммоль), Et3N (0,30 мл, 2,10 ммоль) в 5 мл СН2Сl2 добавляют по каплям MsCl (96 мкл, 1,23 ммоль) при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 час. Реакционный раствор выливают в смесь лед-вода, экстрагируют AcOEt (3×50 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением остатка. Остаток очищают ВЭЖХ с элюированием смесью изооктан/EtOAc (90:10), получая при этом мезилат 3.4.d (А=СООСН3, R=Et, L=OMs) (0,11 г, 85%).
ИК (пленка): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 4,87 (1Н, дт, J=10,9, 4,2 Гц), 4,75 (1Н, дт, J=4,5, 10,9 Гц), 3,69 (3Н, с), 3,00 (3Н, с), 2,48 (1Н, м), 2,23 (1Н, уш.с), 2,13 (1Н, дт, J=4,2, 11,8 Гц), 2,05 (3Н, с), 2,01 (1Н, д, J=8,8 Гц), 1,96 (1Н, дт, J=13,3, 4,5 Гц), 1,83 (1Н, м), 1,58 (2Н, м), 1,01 (3Н, с).
MS (м/z): 322 (М+), 309, 291, 248, 227, 199, 166, 135, 107, 78, 43 (основной пик)
[α] : +2,6 (с=1,08, СНСl3).
b) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-мезилокси-4-этил-5-гидроксициклогексанкарбоксилат 3.5.d (A=СООСН3, R=Et, L=OMs)
Из 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=СООСН3), как описано для 2.5.a (R=H, L=OTos, A=СООСН3). Выход 90%.
ИК (пленка): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 944, 877, 838, 757, 530 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 4,87 (1Н, т, J=3,1 Гц), 3,91 (1Н, т, J=2,9 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,00 (3Н, с), 2,69 (1Н, уш.с), 2,44 (1H, уш.с), 2,17 (1Н, уш.с), 2,00 (2Н, м), 1,84 (2Н, дт, J=14,3, 4,7 Гц), 1,71 (2Н, м), 1,03 (3Н, т, J=7,4 Гц).
MS (м/z): 281 (M++1), 263, 249, 236, 200, 184, 166, 141, 125, 111, 87, 78, 55 (основной пик),
[α] : +51,3 (с=0,61, СНСl3).
с) Метил (1S,3S,4R,5R)-3-мезилокси-4-этил-5-трет-бутилдифенилсилилоксициклогексанкарбоксилат: 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.5.d (R=Et, L=OMs, A=СООСН3), как описано для 2.8. a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход составляет 86%.
ИК (пленка): 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,65-7,35 (10Н, м), 4,44 (1H, дт, J=12,2, 4,6 Гц), 3,67 (1Н, дт, J=11,6, 4,2 Гц), 3,63 (3Н, с), 2,79 (3Н, с), 2,09 (1H, дт, J=12,9, 3,9 Гц), 2,06 (1H, м), 2,02 (2Н, м), 1,85 (1H, м), 1,79 (1H, дд, J=12,8 Гц), 1,65 (1H, дт, J=13,1, 4,0 Гц), 1,49 (1H, м), 1,06 (9Н, с), 1,04 (3Н, т, J=7,5 Гц).
MS (м/z): 461 (М+ -57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 167, 135, 107 (основной пик).
[α] : -2,3 (с=0,35, СНСl3).
d) (1S,2R,3aR,4aR)-3а-Карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-этилбицикло[3.1.0]гексан I.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для I.а.7 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход 71%.
ИК (пленка): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,63-7,35 (10Н, м), 4,18 (1H, т, J=5,9 Гц), 3,61 (3Н, с), 2,26 (1H, м), 2,06 (1H, м), 1,98 (1H, д, J=14,3 Гц), 1,92 (1H, м), 1,67 (1H, т, J=4,3 Гц), 1,48 (2Н, м), 1,36 (1H, дд, J=8,7, 3,9 Гц), 1,05 (9Н, с), 0,89 (3Н, J=7,4 Гц).
MS (м/z): 422 (М+, 2), 391 (4), 365 (М+ -57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
[α] : +28,4 (с=0,75, СНСl3).
ПРИМЕР 35: (1R,2S,3aR,4aR)-3а-Карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан I.e.1 (R=Me, P=TBDPS, А=СООСН3)
а) Метил (1S,3S,4R,5S)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-4-метил-5-гидроксициклогексанкарбоксилат: 3.2.с (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3)
К раствору 2.2.с (R=Me, P=TBDPS, А=СООСН3) (167 мг, 0,392 ммоль), пиколиновой кислоты (257 мг, 2,092 ммоль) и трифенилфосфина (548 мг, 2,092 ммоль) в ТГФ при -38°С добавляют по каплям DIAD (диизопропилазодикарбоксилат; 412 мкл, 2,092 ммоль) в течение 4 мин. Реакционный раствор перемешивают в течение 4,5 час и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь выливают в воду и EtOAc 50 мл:50 мл. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc (3×50 мл) и сушат над МgSO4. Остаток разделяют ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 98:2), получая при этом (4S,6S)-4-карбометокси-6-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилциклогексен (142 мг, 88,8%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893, 820, 741, 702, 614 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,71 (4Н, м), 7,43 (2Н, м), 7,38 (4Н, м), 5,39 (1H, м), 4,25 (1H, уш.с), 3,60 (3Н, с), 2,39 (1H, м), 2,19 (1H, м), 2,13 (1H, м), 2,04 (1H, м), 1,75 (1H, дд, J=22,3, 12,5 Гц), 1,66 (3Н, уш.с), 1,08 (9Н, с).
MS (м/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85).
[α] : +81,9 (с=1,91, СНСl3).
К перемешиваемому раствору указанного циклогексена (110 мг, 0,27 ммоль) в 2 мл диглима (диметиловый эфир диэтиленгликоля) при 0°С добавляют по каплям раствор комплекса боран-ТГФ (1,0 М, 325 мкл, 0,325 ммоль, 1,5 экв.). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 час при 0°С. ТГФ удаляют и добавляют ТАО (N-оксид триметиламина, 90 мг, 0,81 ммоль). Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником на протяжении 2 час. Образовавшуюся смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют EtOAc (4×40 мл) и сушат над MgSO4. Остаток разделяют флэш-хроматографией на диоксиде кремния, затем очищают ВЭЖХ (циклогексан/EtOAc 9:1), получая при этом соединение 3.2.с (R=Me, Р=TBDPS, А=СООСН3) (46 г, 40,5%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка, см-1): 3453, 2954, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,66 (4Н, м), 7,42 (2Н, м), 7,38 (4Н, м), 4,17 (1H, дт, J=10,7, 4,7 Гц), 3,88 (1H, уш.с), 3,62 (3Н, с), 2,61 (1H, м), 1,85-1,65 (5Н, м), 1,06 (9Н, с), 0,96 (3Н, д, J=7,2 Гц).
[α] : +39,4 (с=0,95, СНСl3).
b) Метил (1S,3S,4R,5S)-3-трет-бутилдифенилсилилокси-5-мезилокси-4-метилциклогексанкарбоксилат 3.3.с (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, А=СООСН3)
Из 3.2.с (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3), как описано для 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=СООСН3). Выход 84,5%.
ИК (пленка): 2952, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,65 (4Н, т, J=8,0 Гц), 7,40 (6Н, м), 4,80 (1Н, уш.с), 4,06 (1H, м), 3,65 (3Н, с), 2,70 (3Н, с), 2,58 (1H, м), 2,04 (1H, уш.с), 1,98-1,76 (4Н, м), 1,06 (9Н, с), 1,03 (3Н, д, J=7,2 Гц).
[α] : +30,3 (с=0,52, СНСl3).
с) (1R,2S,3aR,4aR)-3а-Карбометокси-2-трет-бутилдифенилсилилокси-1-метилбицикло[3.1.0]гексан I.е.1 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3)
Из 3.3. с (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, А=СООСН3), как описано для I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=СООСН3). Выход 68,8%.
ИК (пленка): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111, 880, 814, 742, 702 см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,63 (4Н, м), 7,45-7,35 (6Н, м), 3,84 (1H, м), 3,64 (3Н, с), 2,23 (1H, м), 2,02 (1H, м), 1,93 (1H, м), 1,60 (1H, м), 1,17 (1H, м), 1,04 (12Н, уш.с), 0,56 (1H, м).
ПРИМЕР 36: (2R,3aS,4aS)-2-метил-2-гидрокси-3а-гидроксиметилбицикло[3.1.0]гексан: I.i.1 (A – CH2OH, R1=Me: схема 4)
а) (2R,3аS,4аS)-2-гидрокси-3а-[(бензоилокси)метил]бицикло[3.1.0]гексан: 4.1
К раствору I.a.5 (R=Н, Р=TBDPS, А=СН2OH) (4,451 г, 12,15 ммоль), DMAP (250 мг, 2,27 ммоль) и Et3N (16,5 мл, 121,1 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) при 0°С добавляют по каплям бензоилхлорид. Смесь перемешивают в течение 22 час при комнатной температуре, раствор разбавляют 70 мл CH2Cl2. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли (3×100 мл) и сушат над MgSO4. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, изооктан/EtOAc 100:2,5), получая при этом соответствующий бензоат (5,51 г, 96,5%) в виде бесцветного масла. К раствору указанного бензоата (2,22 г, 4,72 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляют TBAF (14 мл, 14 ммоль, 1 М в ТГФ) и образовавшийся раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час.Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток пропускают через короткую колонку с силикагелем (изооктан/EtOAc 7:3). Сырой продукт очищают ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 7:3), получая при этом соединение 4.1 (1,03 г, 94,0%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1, 1452,1, 1277,5, 1115,1, 1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 8,06 (2Н, д, J=7,8 Гц), 7,56 (1Н, т, J=7,3 Гц), 7,45 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,48 (1H, м), 4,34 (2Н, дд, J=19,4, 11,5 Гц), 2,23 (2Н, м), 1,94 (1Н, д, J=14,0 Гц), 1,78 (1Н, д, J=14,2 Гц), 1,38 (1H, ддд, J=8,3, 4,3, 4,3 Гц), 1,30 (1H, уш.с), 1,06 (1H, т, J=4,4 Гц), 0,75 (1H, м).
MS (м/z): 232 (M+, 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77 (43), 67 (14).
[α] : -27,96 (с=1,47, СНСl3).
b) (3aS,4aS)-3а-[(Бензоилокси)метил]бицикло -[3.1.0]гексан-2-он: 4.2
К раствору спирта 4.1 (209 мг, 0,904 ммоль) в СН2Сl2 (30 мл) добавляют дихромат пиридиния (РDС, 1,072 г, 4,97 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Образовавшийся раствор непосредственно очищают флэш-хроматографией (колонка с силикагелем 3×5 см) (изооктан/EtOAc от 9:1 до 8:2), получая при этом 4.2 (197 мг, 95%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9, 711,0 см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 8,05 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,58 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,41 (2Н, дд, J=29,6, 12,7 Гц), 2,75 (2Н, м), 2,41 (1H, д, J=9,0 Гц), 2,28 (1H, д, J=9,3 Гц), 1,68 (1H, м), 1,10 (1H, т, J=7,0 Гц), 0,37 (1H, т, J=5,1 Гц).
MS (м/z): 230 (М+, 1), 212 (1), 202 (6,9), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77 (46), 51 (20).
[α] : -36,50 (с=4,07, СНСl3).
с) (2R,3aS,4aS)-2-Метил-2-гидрокси-3а-гидроксиметилбицикло[3.1.0]гексан I.i.1 (R1=Me, A=CH2OH)
К раствору кетона 4.2 (120 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют по каплям раствор МеMgBr в Et2O (1,5 мл, 3,0 М) в течение 5 мин при -78°С. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 час при данной температуре, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Для гашения реакции добавляют насыщенный водный ледяной раствор NH4Cl (0,2 мл). Смесь пропускают через короткую колонку с силикагелем, включающим МgSO4. Остаток разделяют ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 5:5), получая при этом соединение I.i.1 (R1=Me, A=CH2OH) (55 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.
ИК (пленка): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 3,58 (2Н, с), 2,08 (1H, д, J=13,7 Гц), 2,03 (1H, дд, J=13,8, 5,0 Гц), 1,88 (1H, д, J=13,7 Гц), 1,76 (1H, д, J=13,8 Гц), 1,34 (3Н, с), 1,29 (1H, уш.с), 1,21 (1H, м), 1,14 (1H, т, J=4,3 Гц), 1,11 (1H, с), 0,57 (1H, дд, J=8,4, 4,5 Гц).
MS (м/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10), 67 (10), 55 (11), 43 (100),
[α] : -33,10 (с=1,17, МеОН).
ПРИМЕР 37: (2R,3aS,4aS)-2-метил-2-гидрокси-3а-формилбицикло [3.1.0] гексан I.i.2 (R1=Me, A=СНО)
К раствору комплекса SO3-пиридин (2,5 экв., 140 мг) в смеси ДМСО:СН2Сl2 (500 мкл:250 мкл) и Et3N (2,5 экв., 120 мкл) добавляют при -15°С раствор I.i.1 (R1=Me, A=СН2ОН) (1 экв., 50 мг, 35 мкмоль) в ДМСО:СН2Сl2 (500 мкл:250 мкл) и Et3N (2,5 экв., 120 мкл). После перемешивания в течение 1 час при температуре от -10°С до -5°С смесь выливают в смесь Et2O: насыщенный раствор соли. Органический слой сушат (MgSO4). После выпаривания растворителя остаток очищают колоночной хроматографией (от Et2O/изоктан 1:1 до Et2O:изооктан:метанол:CH2Cl2 100:100:1:20), получая при этом l.i.2 (R1=Me, A=СНО) в виде бесцветного масла (37 мг, 75%).
ИК (пленка): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963, 893 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 8,81 (1Н, с), 2,47 (1H, д, J=14 Гц), 2,03 (2Н, м), 1,91 (1H, т, J=5 Гц), 1,88 (1H, д, J=13 Гц), 1,81 (1H, д, J=14 Гц), 1,49 (1H, ддт, J=9,5, 1 Гц), 1,36 (3Н, с).
[α] : -79,7 (с=1,22, СНСl3).
ПРИМЕР 38: (2R, 3aS,4aS)-2-этил-2-гидрокси-3а-гидроксиметилбицикло[3.1.0]гексан: I.i.3 (A=СН2OH, R1=Et) (схема 4)
Из 4.2, как описано для I.i.1 (R1=Me, A=CH2OH). Выход 66,6%.
ИК (пленка): 3275,4, 2921,3, 2858,5, 1431,8, 1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 3,59 (2Н, д, J=5,6 Гц), 2,03 (1Н, д, J=13,6 Гц), 1,99 (1Н, дд, J=13,9, 4,9 Гц), 1,83 (1Н, д, J=13,7 Гц), 1,72 (1Н, д, J=13,8 Гц), 1,55 (2Н, кв, J=6,4), 1,23 (2Н, м), 1,16 (1Н, т, J=4,2 Гц), 1,04 (1Н, с), 0,92 (3Н, т, 7,4 Гц), 0,54 (1Н, дд, J=8,4, 4,3 Гц),
MS (м/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12,9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 72 (6), 67 (12,9), 57 (100), 43 (8).
[α] : -34,90 (с=0,928, МеОН).
ПРИМЕР 39: (2R,3аS,4аS)-2-Этил-2-гидрокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан: I.i.4 (A=СНО, R1=Et)
Из I.i.3 (R1=Et, A=CH2OH), как описано для I.i.2 (R1=Me, A=СНО). Выход 50%.
ИК (пленка): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 см-1;
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 8,80 (1Н, с), 2,09 (2Н, м), 1,92 (1Н, т, J=5,0 Гц), 1,83 (1Н, д, J=13,3 Гц), 1,69 (1Н, д, J=10,0 Гц), 1,57 (2Н, м), 1,49 (1H, м), 1,15 (1Н, с), 0,93 (3Н, т, J=7,4 Гц).
ПРИМЕР 40: (2R,3aS,4aS)-2-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]-3а-гидроксиметилбицикло-[3.1.0]гексан I.j.1 (A=CH2OH, Р=TBDPS) (схема 4)
а) (3аS,4аS)-2-Метилен-3а-[(бензоилокси)метил]бицикло-[3.1.0]гексан: 4.3
К перемешиваемой суспензии цинковой пыли (5,75 г) в CH2Br2 (2,02 мл) и ТГФ (40 мл) при -78°С по каплям добавляют TiCl4 в течение 10 мин. Смеси дают возможность нагреться до 8°С и перемешивают при данной температуре в течение 72 час, получая при этом густую серую суспензию активного соединения (реагент Ломбардо).
К раствору кетона 4.2 (98 мг, 0,426 ммоль) с CH2Cl2 (8 мл) добавляют по частям реагент Ломбардо при комнатной температуре до исчезновения кетона (ТСХ). Реакционную смесь разбавляют Et2O (40 мл), добавляют насыщенный NаНСО3 и перемешивание продолжают в течение 30 мин, получая при этом две прозрачные фазы. Водную фазу экстрагируют Et2O (3×25 мл) и СН2Сl2 (2×25 мл). Объединенные органические фазы сушат MgSO4. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, пентан/простой эфир 100:1), получая при этом соединение 4.3 (66 мг, 67,9%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 2925,8, 1715,6, 1451,5, 1269,7, 1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7 см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 8,07 (2Н, д, J=7,3 Гц), 7,56 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,45 (2Н, т, J=7,7 Гц), 4,81 (2Н, д, J=12,4 Гц), 4,38 (2Н, с), 2,68 (2Н, м), 2,43 (1Н, д, J=15,4 Гц), 2,28 (1Н, д, J=15,6 Гц), 1,36 (1Н, м), 0,68 (1Н, т, J=6,5 Гц), 0,39 (1Н, т, J=4,5 Гц).
MS (м/z): 228 (М+, 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77 (57), 65 (7), 51 (20).
[α] : -51,90 (с=1,73, СНСl3).
b) (2R,3aS,4aS)-2-[(трет-Бутилдифенилсилилокси)метил]-3а-гидроксиметилбицикло[3.1.0]гексан I.j.1 (A=СН2OH, Р=TBDPS) и (2S,3aS,4aS)-2-[(трет-бутилдифенилсилилокси)-метил]-3а-гидроксиметилбицикло[3.1.0]гексан: I.k.1 (A=СН2OH, Р=TBDPS)
К раствору алкена 4.3 (49 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -5°С добавляют ВН3. ТГФ и реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение 3,5 час.Реакцию гасят насыщенным водным NаНСО3 (3,9 мл) и H2O2 (30%) (3,9 мл). Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 час. Затем раствор экстрагируют Et2O (2×20 мл) и EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток пропускают через короткую колонку с силикагелем, сырой продукт очищают ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 7:3), получая при этом смесь эпимерных гидроксилированных продуктов (отношение 2R:2S как 75:25, 39 мг, 73,7%) в виде бесцветного масла. К раствору указанной смеси (35 мг, 0,142 ммоль) имидазола (49 мг, 0,720 ммоль, 5 экв.) и DMAP (7,8 мг, 0,064 ммоль, 0,45 экв.) в ДМФ (3 мл) добавляют по каплям TBDPSC1 при 0°C; образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционный раствор выливают в смесь Et2O/вода (50 мл/40 мл) и водную фазу экстрагируют Et2O (3×20 мл) и EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, изооктан/EtOAc 100:2), получая при этом соответствующие силиловые простые эфиры (56 мг, 81,3%) в виде бесцветного масла.
К перемешиваемому раствору указанной смеси (50 мг, 0,106 ммоль) в МеОН (6 мл, включая 0,2 мл Н2O) при комнатной температуре добавляют К2СО3 (50 мг, 0,505 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 час при комнатной температуре, твердое вещество отфильтровывают, фильтрат разбавляют Et2O (50 мл), промывают насыщенным раствором соли (2×20 мл) и сушат над МgSO4 и растворитель выпаривают. Остаток пропускают через короткую колонку с силикагелем и очистка ВЭЖХ (изооктан/EtOAc 75:25) дает соединения I.j.1 (A=CH2OH, Р=TBDPS) (24 мг, 61,8%) и I.k.1 (А=CH2OH, Р=TBDPS) (8 мг, 20,4%) в виде бесцветных масел.
MS (м/z): 379 (M+-1, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107 (100), 79 (53).
Соединение I.j.1 (A=CH2OH, Р=TBDPS)
ИК(пленка): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8, 1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7, 701,6 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 7,64 (4Н, д, J=7,8 Гц), 7,45-7,35 (6Н, м), 3,54 (2Н, дд, J=14,4, 11,2 Гц), 3,41 (2Н, д, J=7,4 Гц), 2,61 (1Н, м), 2,19-2,09 (2Н, м), 1,64 (1Н, дд, J=13,5, 4,8 Гц), 1,47 (1Н, дд, J=13,6, 4,6 Гц), 1,26 (1Н, уш.с), 1,18 (1Н, дт, J=8,6, 4,3, 4,3 Гц), 1,02 (9Н, с), 0,62 (1Н, дд, J=8,4, 4,7 Гц), 0,35 (1Н, т, J=4,4 Гц).
[α] : -13,05 (с=1,40, СНСl3).
Соединение I.k.l (A=CH2OH, Р=TBDPS)
ИК (пленка): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6, 1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5 см-1.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 7,64 (4Н, д, J=6,7 Гц), 7,39 (6Н, м), 3,64 (1H, д, J=11,2 Гц), 3,57 (3Н, д, J=7,8 Гц), 1,97-1,87 (2Н, м), 1,80 (1H, дд, J=12,3, 7,0 Гц), 1,56 (2Н, м), 1,22 (1H, м), 1,15 (1H, ддд, J=8,3, 4,1, 4,1 Гц), 1,02 (9Н, с), 0,52 (1H, т, J=4,3 Гц), 0,41 (1H, дд, J=8,0, 5,0 Гц).
[α] : -6,16 (с=1,65, СНСl3).
ПРИМЕР 41: (2R,3aS,4aS)-2-[(трет-бутилдифенилсилилокси)метил]-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан I.j.2 (А=СНО, Р=TBDPS) (схема 4)
К раствору (СОСl)2 (30 мкл, 0,344 ммоль) в СН2Сl2 (1 мл) при -78°С добавляют по каплям ДМСО (36,6 мкл, 0,515 ммоль) в CH2Cl2 (100 мкл). Смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин с последующим добавлением I.j.1 (A=CH2OH, Р=TBDPS) (14 мг, 0,37 ммоль) в СН2Сl2 (0,5 мл). Образовавшуюся белую суспензию перемешивают при -78°С в течение 20 мин, по каплям добавляют Et3N (0,2 мл, 1,435 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры на протяжении 1 час. Реакцию гасят добавлением холодной воды и органическую фазу отделяют, водный слой экстрагируют Et2O (3×50 мл) и сушат над MgSO4. Остаток разделяют ВЭЖХ (гексан/EtOAc 95:5), получая при этом соединение I.j.2 (А=СНО, Р=TBDPS) (4 мг, 28,7%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 613 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 8,83 (1Н, с), 7,63 (4Н, д, J=7,4 Гц), 7,68-7,35 (6Н, м), 3,43 (2Н, д, J=5,5 Гц), 2,68 (2Н, м), 2,18 (1Н, м), 2,02 (1H, м), 1,59 (1Н, м), 1,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 1,25 (1H, уш.с), 1,02 (9Н, с), 0,90 (1H, м).
MS (м/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100).
[α] : -52,6 (с=0,27, СНСl3).
ПРИМЕР 42: (2S,3aS,4aS)-2-[(трет-бутилдифенилсилилокси) метил]-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан I.k.2 (A=СНО, Р=TBDPS) (схема 4)
Из I.k.l (А=СН2OH, Р=TBDPS), как описано для I.j.2 (А=CH2OH, Р=TBDPS). Выход 92,8%.
ИК (пленка): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741, 702 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 8,96 (1H, с), 7,63 (4Н, м), 7,48-7,35 (6Н, м), 3,58 (2Н, м), 2,05-1,88 (5Н, м), 1,62 (1H, м), 1,34 (1H, дд, J=8,5, 5,5 Гц), 1,20 (1H, т, J=5,4 Гц), 1,02 (9Н, с).
MS (м/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70).
ПРИМЕР 43: (2S,3aS,4aS)-2-метил-2-гидрокси-3а-гидроксиметилбицикло[3.1.0]гексан I.I.1 (A=СН2OH, R1=СН3) (схема 4)
К раствору Нg(ОАс)2 (350 мг, 1,10 ммоль) в воде (1,5 мл) добавляют по каплям раствор олефина 4.3 (164 мг, 0,719 ммоль) в ТГФ (1,5 мл). После перемешивания смеси в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют водный раствор NaOH (1,5 мл, 3 н.), затем 0,5 М NaBH4 в 3 н. растворе NaOH (1,5 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре до тех пор, пока большая часть ртути не будет коагулирована. Твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют Et2O (2×30 мл) и EtOAc (2×30 мл). К остатку добавляют К2СО3 (500 мг, 5,05 ммоль) и МеОН (2 мл). Смесь перемешивают в течение 20 час при комнатной температуре. Реакционную смесь пропускают через короткую колонку с силикагелем. Сырой продукт очищают ВЭЖХ (циклогексан/EtOAc 62:45), получая при этом соединения I.l.1 (А=CH2OH, R1=Me) и I.i.1 (A=CH2OH, R1=Me) (отношение 3:1, 68 мг, 66,6%) в виде бесцветного масла.
ИК (пленка): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 4,02 (1Н, д, J=10,7 Гц), 3,07 (1Н, д, J=10,7 Гц), 2,05 (2Н, м), 1,65 (1Н, уш.с), 1,52 (1H, д, J=12,8 Гц), 1,37 (3Н, м), 1,25 (3Н, с), 1,05 (1Н, дд, J=8,0, 4,8 Гц), 0,49 (1H, т, J=4,3 Гц).
ПРИМЕР 44: (2S,3aS,4aS)-2-метил-2-гидрокси-3а-формилбицикло[3.1.0]гексан I.l.2 (А=CHO, R1=Me) (схема 4)
Из I.l.1 (A=CH2OH, R1=Me), как описано для I.j.2 (А=CHO, Р=TBDPS). Выход составляет 48,2%.
ИК (пленка): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3, м.д.): 8,90 (1Н, с), 2,66 (1H, дд, J=14,3, 2,4 Гц), 1,98 (2Н, м), 1,88 (1H, дд, J=8,5, 5,2 Гц), 1,65 (1H, уш.с), 1,51 (2Н, т, J=14,2 Гц), 1,31 (3Н, с), 1,14 (1H, т, J=5,2 Гц).
MS (м/z): 140 (М+, 2), 123 (10), 111 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67 (30), 48 (100).
[α] : -99,3 (с=1,06, СНСl3).
ПРИМЕР 45: (2S,3aS,4aS)-2-гидрокси-2-гидроксиметил-3а-[(бензоилокси)метил]бицикло[3.1.0]гексан I.m (A=CH2OCOPh) (схема 4)
К раствору 4.3 (65 мг, 0,285 ммоль) и NMO (48 мг, 0,344 ммоль, 1,21 экв.) в смеси ацетон/вода (5 мл:2,5 мл) при 0°С добавляют водный раствор OsO4 (121 мкл, 0,02 ммоль, 4 масс.%, 0,07 экв.). Образовавшийся раствор перемешивают в течение 39 час при комнатной температуре, затем добавляют дитионит натрия (70 мг) и флорисил (150 мг). Черный осадок удаляют фильтрованием и промывают Et2O (200 мл). Растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в Et2O, содержащем небольшое количество ацетона (100:5), и фильтруют через флорисил. Сырую смесь разделяют ВЭЖХ (циклогексан/EtOAc 7:3), получая при этом соединение I.m наряду с С-2-эпимером в качестве незначительного продукта (отношение 85,15) с общим выходом 64% в виде бесцветных масел.
ИК (пленка): 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1451,6, 1315,2, 1274,6, 1114,7, 1070,3, 1026,2, 934,5, 711,5 см-1
1H-ЯМР (500 МГц, СDСl3, м.д.): 8,06 (2Н, д, J=7,3 Гц), 7,57 (1Н, т, J=7,4 Гц), 7,46 (2Н, т, J=7,6 Гц), 4,48 (1Н, д, J=11,5 Гц), 4,21 (1H, д, J=11,5 Гц), 3,49 (2Н, м), 2,58 (1H, с), 2,36 (1H, с), 2,16 (1H, д, J=14,6 Гц), 2,12 (1H, дд, J=14,2, 6,3 Гц), 1,94 (1H, т, J=14,1 Гц), 1,89 (1H, т, J=14,1 Гц), 1,65 (1H, д, J=14,2 Гц), 1,07 (1H, дд, J=8,4, 5,3 Гц), 0,47 (1H, т, J=4,6 Гц).
MS (м/z): 262 (M+, 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 {3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), 67 (13).
[α] : -11,86 (с=1,53, СНСl3).
Claims (8)
1. Способ получения соединения формулы (I)
в которой А представляет группу -СН2OН, -CH2-OCOR’, -COR’’ или этинил;
R представляет водород или (С1-С6)алкил;
R1 представляет водород, (С1-С6)алкил или группу
(СН2)n-ОР;
R2 представляет водород или группу -ОР;
R’ представляет фенил;
R’’ представляет водород или (С1-С6)алкокси;
Р представляет водород или группу -Si(R3)3, в которой каждый R3 независимо представляет (С1-С6)алкил или фенил;
n равно 0 или 1,
включающий следующие стадии:
(i) взаимодействие соединения формулы 1
в которой А представляет (C1-C6) алкоксикарбонил или ди (С1-С3)алкиламинокарбонил и R имеет указанные выше значения,
с липазой в винилалканоате или ангидриде кислоты и
(ii) превращение образовавшегося соединения формулы 2 или 2'
в которой Z представляет алкил, предпочтительно (C1-С3)алкил,
в соответствующее соединение формулы (I) посредством образования уходящей группы и циклизации путем обработки основанием с образованием требуемого бицикло[3.1.0]гексана, причем превращение далее включает одну или несколько следующих стадий: защита гидроксигрупп, омыление сложного эфира, инверсия 3- или 5-гидроксигруппы, превращение карбоалкокси или карбамоильной функциональной группы в требуемый заместитель А.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что он включает взаимодействие соединения 1, у которого А представляет метоксикарбонил.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что винилалканоат выбран из группы, состоящей из винилацетата, винилпропионата и винилбутирата.
4. Способ по одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что ангидрид кислоты выбран из группы, состоящей из уксусного ангидрида, пропионового ангидрида и масляного ангидрида.
5. Способ по одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что липаза выбрана из группы, состоящей из SAM II, PPL, CCL, PSL и GCL.
6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что стадию (i) проводят при температуре в диапазоне от 10 до 40°С.
7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что стадию (i) проводят в течение от 6 до 72 ч.
8. Соединение формулы (I)
в которой А представляет группу –CH2OH, -CH2-OCOR’, -COR’’ или этинил;
R представляет водород или (С1-С6)алкил;
R1 представляет водород, (С1-С6)алкил или группу (СН2)nОР;
R2 представляет водород или группу -ОР;
R’ представляет фенил;
R’’ представляет водород, гидроксил, (С1-С6)алкокси;
Р представляет водород или группу -Si(R3)3, в которой каждый R3 независимо представляет (С1-С6)алкил или фенил;
n равно 0 или 1,
при условии, что, когда конфигурацией соединения (I) является 2S,3aS,4aS, А представляет формил, гидроксиметил, этинил или метоксикарбонил и R и R2 оба представляют водород, тогда R1 не является группой -OSi(R3)3.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| EP99403065.8 | 1999-12-08 | ||
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002118103A RU2002118103A (ru) | 2003-12-20 |
| RU2247710C2 true RU2247710C2 (ru) | 2005-03-10 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002118103/04A RU2247710C2 (ru) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Предшественники витамина d, способ их получения и промежуточные продукты |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (ru) |
| EP (2) | EP1106618A1 (ru) |
| CN (1) | CN1210282C (ru) |
| AT (1) | ATE254623T1 (ru) |
| AU (1) | AU782089B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (ru) |
| CA (1) | CA2393617C (ru) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (ru) |
| DE (1) | DE60006714T2 (ru) |
| DK (1) | DK1235832T3 (ru) |
| EE (1) | EE05326B1 (ru) |
| ES (1) | ES2210022T3 (ru) |
| HU (1) | HU229508B1 (ru) |
| IL (1) | IL150089A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01012904A (ru) |
| NO (1) | NO327848B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ519391A (ru) |
| PL (1) | PL201691B1 (ru) |
| PT (1) | PT1235832E (ru) |
| RU (1) | RU2247710C2 (ru) |
| TW (1) | TWI290928B (ru) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200204594B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2642987C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2018-01-29 | Мерк Патент Гмбх | Применение производных циклогексанола в качестве антимикробных активных соединений |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2360145T3 (pl) | 2010-01-26 | 2012-08-31 | Hybrigenics Sa | Nowy sposób izomeryzacji skondensowanych struktur bicyklicznych oraz wytwarzania zawierających te struktury analogów witaminy D |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0972762B1 (en) * | 1993-07-09 | 2003-10-01 | Laboratoire Theramex | Novel structural analogues of vitamin D |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WANG PENG et al. "Model Studies of the Stereoelectronic Effect in Rh(II) Mediated Carbenoid C-H Insertion Reactions", J.Am.Chem.Soc., 1994, vol. 116, no.8, pp. 3296-3305. ZNOU SHENG-ZE et al. "A practical synthesis of A-ring precursors for 19-nor-1.alpha., 25-dihydroxyvitamin D3 analogs", Tetrahedron Lett., 1996, vol. 37, no. 42, pp. 7637-7640. JONG WU et al. "A new A-ring precursor for 19-nor-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin D3 analogs", SYNLETT, 1996, vol.9, pp. 911-912. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2642987C2 (ru) * | 2011-12-21 | 2018-01-29 | Мерк Патент Гмбх | Применение производных циклогексанола в качестве антимикробных активных соединений |
| USRE46698E1 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-06 | Merck Patent Gmbh | Use of cyclohexanol derivatives as antimicrobial active compounds |
| US10071037B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-09-11 | Merck Patent Gmbh | Use of cyclohexanol derivatives as antimicrobial active compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5086191A (en) | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds | |
| CA2348235A1 (en) | Vitamin d3 derivatives and treating agent for inflammatory respiratory disease using same | |
| JP4267702B2 (ja) | 抗腫瘍アシルフルベンの全合成 | |
| Hanessian et al. | Synthetic studies on the mevinic acids using the chiron approach: total synthesis of (+)-dihydromevinolin | |
| JPH0251559B2 (ru) | ||
| RU2247710C2 (ru) | Предшественники витамина d, способ их получения и промежуточные продукты | |
| US4755329A (en) | Process and intermediates for preparing 1α-hydroxyvitamin D compounds | |
| US4788319A (en) | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof | |
| HU207992B (en) | Process for producing adduct-aldehydes as intermediates for producing vitamine d derivatives | |
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| US4181674A (en) | 5-Endo-protected hydroxyl-bicyclo[2,2,1]-heptan-2-ones and process for preparing same | |
| Mulzer et al. | Asymmetric Synthesis of ent‐Corey Lactone Alcohol and its 12‐(all‐cis)‐and 11‐Epimers via Free Radical 5‐exo‐trig‐C, C Cyclization | |
| JP2525049B2 (ja) | プレグナン誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0825993B2 (ja) | ビタミンｄ２およびｄ３又は活性型ビタミンｄ２およびｄ３の製造方法，並びにその中間体 | |
| JP4000599B2 (ja) | 置換シクロペンテン誘導体並びにその製造法 | |
| JP2004501078A (ja) | ビタミンｄ誘導体合成のための新規合成中間生成物 | |
| Wang et al. | FK-506 C 10-C 24 process intermediates | |
| Aav | Synthesis of 9, 11-secosterols intermediates | |
| JPH0220616B2 (ru) | ||
| JPH0680589A (ja) | 光学活性オレフィンの製造方法 | |
| JPH03255051A (ja) | １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法 | |
| JPH0210147B2 (ru) | ||
| JPH05246946A (ja) | オウデマンシンの製造方法、オウデマンシンの製造に用いる出発原料としてのクエブラキトール誘導体および中間体類 |