HU229508B1 - Vitamin d precursors, process for their preparation and their intermediates - Google Patents
Vitamin d precursors, process for their preparation and their intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- HU229508B1 HU229508B1 HU0204521A HUP0204521A HU229508B1 HU 229508 B1 HU229508 B1 HU 229508B1 HU 0204521 A HU0204521 A HU 0204521A HU P0204521 A HUP0204521 A HU P0204521A HU 229508 B1 HU229508 B1 HU 229508B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- group
- cooch
- ppm
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- -1 ethyl ethyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JTICYANOTVKIFT-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OC=C JTICYANOTVKIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 17
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 101000957333 Homo sapiens Muscleblind-like protein 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100038751 Muscleblind-like protein 3 Human genes 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N (3ar,7as)-2-(trichloromethylsulfanyl)-3a,4,7,7a-tetrahydroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1C=CC[C@H]2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C@H]21 LDVVMCZRFWMZSG-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- NTHFOQKLSZUQTR-OICFXQLMSA-N (4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 NTHFOQKLSZUQTR-OICFXQLMSA-N 0.000 description 1
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESWHXSLZBSBCR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)C(C)=CC2=C1 KESWHXSLZBSBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-chlorophenoxybutyric acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCCCC(O)=O LLWADFLAOKUBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=C(O)C=C1C(O)=O SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUMKLYDOIUWANQ-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-bromoethyl)amino]-1-(4-phenylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CCN(CCBr)CCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JUMKLYDOIUWANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 239000005745 Captan Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000825437 Homo sapiens SHC-transforming protein 3 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100505385 Mus musculus Gpd1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102100022944 SHC-transforming protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940117949 captan Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- BVPBPBQDQZIFSK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1CCCCC1 BVPBPBQDQZIFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYKHMTWWXWMMHN-UHFFFAOYSA-N hexa-2,4-dienenitrile Chemical compound CC=CC=CC#N NYKHMTWWXWMMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Ó-vitamin prekurzorok, eljárás eiőéilittásukre. további intermedierjeik
A jelen találmány prekurzo-rokra vonatkozik,, melyek kiválóan alkalmazhatok 19-nor-D-V'itam'in analógok előállítására, továbbá a találmány tárgyát képezi azok előállítási eljárása és az abban hasznosítható intermedierek. Közelebbről a taláimány a fent említett 18«nof-D~vlíarninok Agyőrüiének a prekurzorjaira vonatkozik fáz A-györÖ az (A) általános képlettel jellemezhetjük, lásd pl. Mazur és munkatársai, Tetrahedron Letters, 298? (1 S85)j
A 19-nor-A-gydrök prekurzoraként szolgáló .biciklo[3.1.öjhe.xánszármazékok előállítását (-)-kinasavbői vagy cikiohexán-tríolból végezték ML Vaodewaíle és társai (Tefrahedron Letters, 36 (46), 8299-8302 (1995)), és azon a jól ismert szigmairóp átrendeződésen alapul., melynek során a oiklopropíl-alkohol homoallH-alkohellá alakul át. Ezen átrendeződésnek a természetes D-vítarnlnbars való lehetséges lefutását először Mszor és munkatársai (lásd fent) mutatták be. ismert továbbá egy alternatív szintézis 2,4-pentán-dionból kiindulva [S. Z, 2bon, S. Anna, M, Vsndesalle. Tetrahedron Letters, 37 (42), 7637-7640 (1996)1.
Továbbá 3~cíkiopentaneli is alkalmaztak ezen eljárás prekurzorakéní (W. Yong, Μ, V és társai, Synlett, 9, 911-912 (19S6)j.
Ezek az eljárások a következő hátrányokkal bírnak:
- A (-)-klnasav előállítása sorén egy gyökös dszoxlgérsezési reakció játszódik le, amelyet nagy mennyiség esetén nehéz kontrollálni, továbbá az eljárásban toxikus trlbutilón-bldridet keli alkalmazni.
- A cikíohexán-triolbői kiinduló eljárás számos lépésen megy át (12 lépés), és két enzimatios reakcióra is szükség van.
- A 3-cikicpsnt.enol kiindulási anyag kereskedelemből nem szerezhető be. Ezt cíkíopentadiánbói keli hidroboráiáss lépéssel előállítani, ahol a kitermelés alacsony (30 %). Továbbá a oíklopropanáiás és a formilcsoport beépítése nehézkes.
A 2,4-pentán-dlónból kiinduló eljárásban (10 lépés'· a bisz-epoxid intermedier előállítására vonatkozó 1. lépés a kitermelése alacsony. Ezen túlmenően, az alacsony molekulatömegeknek köszönhetően, számos intermedier meglehetősen illékony és nagy mennyiségben nehezen tisztíthatóak.
Számos 19-nor-A-gyürü prekurzorí lehet előállítani 3,5díhidrcxrbenzoesav-származékökből vagy azok 4~aíkiléít szobsztítuált homológjaikból. Ezeket a prek'urzorokat nagy mennyiségben állíthatjuk elő egy olyan eljárással, ami hatékonyabb az eddig ismertetetteknél.
Ennek megfelelően. a találmány első tárgya eljárás az (i) általános képieíű vegyüielek előállítására ~ a képletben
- A jelentése -CHjOH, ~CHj~OCöE', -CöR, -GSR” vagy etmilesopori;
- R jelentése hidrogénatom vagy C<~CS aíkiicsoporí;
- R? jelentése hidrogénatom, C<~C?: alkilcsoport vagy -(GH2k-OP csoport,
- R2 jelentése hidrogénatom vagy -GP;
- R’ jelentése CrCe alkilcsoport vagy fenilcsopert;
- R jelentése hidrogénatom,. hidroxilcsoport, C,-Cs alk.il-, C^-Cs.
alkoxi-, Cr-C8 alklitie- vagy di(Ci-Cs alkiSjaraine-cso-porí;
- P jelentése hidrogénatom; CvC6 alkanoiíceoport.; benzolicsoport, amelyben a fe-níicsoport adott esetben C-t-C4 alkitesoporttal, -halogénatommal vagy nítroosoportta! szubsztítuált <Ct-Cs aíkcxíjkarbonilcsoport; -'Si<R3)s-os:o-port( ahol az Rs csoportok jelentése egymástői függetlenül CfCj eikíl- vagy fenlicsoporf; mono-vagy dl(Cs-C« aikoxl}(C5-C6 aíkílj-csoport; tatrahidröfuranil-cs-oport vagy fetrahídropiranil-csoport-:
- n jelentése 0. 1, 2, 3 vagy 4, előnyösen 0 vagy 1;
azzal jellemezve, hogy égy P) általános képleté vegyűíetet - a képletben A jelentése (C-s-Cs alkcxijkarbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonH-csoport, vagy vagy dllC^-Ca alkíljaminokerbonil-osoport és R jelentése a fentiekben megadott - egy tipázzal re agái tatunk vinüatkanoátban vagy savanhidridbsrs. és
II) a kapott (2) vagy (2’j általános k.épietö vegyűíetet - a képletben Z jelentése alkilcsoport, mint pl. Ci-C« alkilcsoport, előnyösen C<~C3 alkilcsoport - a megfelelő (1) általános képié tű vegyöleité alakítjuk.
Mint ahogy az az 1, reakciőváziatban látszik, az A gyűrű prekurzorok előállítására szolgáló kiindulási anyagot. meiit-3,5-díhidroxi~ benzcesav vagy észíerszármezékának vagy ezek 4~aíkíl$zubsztituált homológjának hidrogén ez ősével kapjuk, melyet a P. Wang és 4. Adams által isirl eljárás módosított változatéval' hajtunk végre |4. Am, Chero.
Sec., 116,, 3296-3305. (1994)],
Az 1. lépésben az 1-aikoxl(vagy dialkllamino}karbonlf-3;S-dfhidroxiciklohexán vagy ennek 4-alfell szubsztítuált homológjának enzimkatalízált aszimmetrlzálását hajtjuk végre oldószerben, mint pl. vinllalkanoátban, mint pl. víniíacetátb-an, viní-lpropíonátban vagy vínííbutirátban, vagy egy sava-nhidrídben. mint pl ecetsavanhidridben-, propionsavanbidridben, vagy vajsavanhidridben, miközben egy íipázt, pl. SAM It-t {Pseudomonas fluoresoens-ööl származó ligán), CCt-t (C-andlda Cylíndracea) származó l-ipázt,. PPL-t (disznó pankreászhö! származó lípáz), PSL-t (Pseudomonas cepacia-bói származó íípáz), GCL-t (Gotrlchum candldumból származó i-lpáz) alkalmazunk 13 és 40 °C .közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ®Cen, δ-72 óra alatt, mely lépésben eljutunk a megfelelő alkl-l-(v.agy díalkll)-(1Sl3SlSR}--3--3lkilka.’bcniloxi:-S-bidroxA vagy .(1S,3S,4:R,SR)-4alkü-3-a}kílkarbo.niio-xi-5-hidroxl-ciklohexán.karboxiiáthoz (vagy karboxsmídhoz) (lásd (2) -általános képlet], vagy a megfelelő aikii-(vagy dialkiB~( 1 S.3S,5R)~5~aikilkafhöniioxi-3-hídroxl· vagy (1S','3S,4R.,SR)-4a Ik Μ - δ - a Ik Ilka rb ο η 11 o xi~ 3 - h I d r οχ ί- c ík I o h ex áa k a r b οχ i Iá t h o z (v a gy karboxamidhoz) (lásd 2’ általános képlet].
Az aszlmm-et-rizálást. végrehajthatjuk a (3) általános képletö éiészterek enanil-otopszelektiv enzimkataiizáti hidrolízisével, amit egy megfelelő enzimmel hajtunk végre, és így ugyanahhoz a vegyüíetcsaládhoz jutunk el,
A 2. és 3. reakcióváziatok megadják azon összes (I) általános képtető dlasztereomerek általános eljárását, amelyekben R, = H és R?; ÓP és amelyeket az 1. reakclövázlaton- említett (2) és (2'} általános- képletű vegyöletekből állítunk elő.
Amint az a reakcióvázlatokból kitűnik, a (2) vagy (2'') áitaláno-s képletű vegyöletek (1) általános képletű vegyületekkó való átalakítását egy vagy több következőkben ismertetett lépésen kérésztől végezhetjük, amelyeket részben vagy teljesen eltérő sorrendben alkalmazhatunk, az aktuális dlasztereomertői függően: (1) a hldroxiicsöpörtök védelme (Ppéldául TBPMS, TSOPS), (2) észter elszappanosltása. (3) 3- vagy 5hldroxilcsop-ort inverziója, (4) távozó csoport kialakítása (t « például OTos, OSros, Öble), (δ) bázissal végzett györözárás, ami a kívánt bíclkl.o-13. 1 ..öjheká-nhoz vezet, (8) a karboaiko-xi vagy karbamoé funkciós csoporttal ellátott (A) csoport helyén a kívánt (A) szubsztítuen-s kialakítása.
A (2) és í'4> lépések szakember számára jól ismert szokásos reakciók. Az (1) lépést végrehajthatjuk a következő helyeken leírtak szerint: J. Am- -Chem. Soc. 94, 6198 (1972) vagy Froteotive groups in Organic Syntesis, T. W, Greene, John Wiiey Sons, New York. A (3) tépést végrehajthatjuk a Synthésís, 1 (1881) helyen leírtak szerint vagy egy kétlépéses eljárással (elimináció és hldroáorálás). Az (5) lépést a következő he lyen leírtak szerint, hajthatjuk végre. Tetrshedron Letters, 3-5-(4-5), 82998302 (1895). A (8) lépést a következők szerint hajthatjuk végre: J. Gén, Cbem.. USSR 34, 1021 (1954).
A 2. reakcióvázlat az összes dísszlereomer előállítását a- 3aS konfigurációval mutatja be («-orientált a cikioproplígyürü}.
A 3. reakcióvázlat az összes dlasztereomer előállítását a 3aR konfigurádéval mutatja he (H-orlentá-lf a ciklopropilgyörü).
Amint az a 4. reakció vázlatból kitűnik, a 3 a- pozícióban hldroxtm-et'iííel szubsztituált feicikío(3.í.Ojhexán származék ((1) általános *
képletű vegyületek, ahol R ~ H és A«CH? :OK1 szintén hasznosak €-1 helyen módosított D-vltamin analógok A-györök prekurzorjainak előállításéban. Ezt a tehetőséget mutatja he az (l.a) általános képletö vegyöletböi (R~H, P-TS-DPS, A=CH2O:H) kiinduló előállítás., amely a (4,2) kulcsintermedieren át történik. Gr ign a rd-reakcióval (például Ry«Me vagy Et) diasztereoszetektíven jutunk el a (1,1) általános képleté tercier alkoholokhoz., az észterfunkció védelmének egyidejű eltávolításával. Másrészről a (4.2) képletö vegyölet metllezésévei jutunk a (4.3) képletö vegyít lethez. A legjobb eredményt (88 %-os kitermelés) Lombardoeljárássel kaptuk (Tetrahedron Lett,, 23, 4283 (1882)1. Alternatív módon Wittig- vagy Tebbe-reakcíóval (J. Grg. Chem.,. 50. 1212 (TS85)j 39 %-os. Illetve 64 %~os kitermelési kaptunk.
A (4,3) képletü vegyölet dehidroxilezésével kapjuk a kívánt (Lm) él tál á nos képletü vegye letet fő termékként a (4.4) epitner mellett (85:15 a arány., nincs hűién jelezve). Másrészről a (4,3) képletü vegyölet c 75-2:
hidrohoráláséval 2.R- és 2S-hidroximetil vegyöieteket ke arányban (73 %). Ezeket az e pl mer alkoholokat elválasztva kapjuk a (Lj és (í.k) általános képletö vegyieteket TBOPS éter alakítást (81 %) és azt követő éterhterollzist (31 %) követően. A (4.3) képletü vegyöleten hlgany-acetáffal végrehajtott vizaddícióval jutunk el a (I.II) és (hl) tercie alkoholhoz 75:26 arányban.
A fenti eljárás,, amellyel 19-nor-A-gyürű prekur.zorok.at állítunk elő 3,5-dihldroxsbenzoessv .származékokból; rövidébb, mint a korábban leirt eljárások. A fenti út gyakorlati jelentősége .abban a tényben rejlik elsősorban, hogy az Intermedierek legtöbbje kristályos, és kristályosítással tisztítható, ami nagy mennyiségek esetén kényelmesebb, mint a szokásos szliikagélen végzett kromatográfiás tisztítás, továbbá nagyfokú enan·tiomer-tiszta Ságot biz tes11.
Az .(i) általános képletü vegyületek újak azon ve gyű letek kivételével., melyekben a konfiguráció 2S, 3aS, 4aS és A jelentése forrni!-, htdreximef'll·, etted- vagy m.etoxlkarboniicsoport,. R és R2 jelentése hid rogénatom és R? jelentése -öSi(R3)s.
Előnyösek a következő (!) általános képletö vegyületek:
- A jelentése -C'H2OH, -CWjOCOR', -COR” vagy etinllcsoport;
- Rt jelentése a Ci-Cs sikít vagy -(CH2)R-ÖP csoport;
- R‘ fenílesöpört;
- R hidrogénatom';
- P jelentése hidrogén.atom vagy -S1(R3)3 csoport;
- n jelentése 0 vagy 1,
Az (f) általános képletö vegyületek felhasználhatók D-vítamte szintézise során (IS-nor, 1o,25(OH)2~Ds| például a kővetkező helyen meg* adott 5. reakcíóvázlat szerint, amit a Tetrah-edro-n Letters, 37 (42): 73377640 (1936) irodalmi helyen Ismertettek.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képíetö vegyítetek előállítására szolgáié intermedierek, aza2 :a (2) ás íz’} általános képleté vegyítetek, aho-l a képletben
A jelentáse (Ci~Cs aikoxBksrbönH-esoport vagy di(C,-C3 a l kil} a m i n ok a rbő n ti - cs ö po rt;
- R jelentése hidrogénatom vagy C<~CS aikllcsoport;
- 2 jelentése aikllcsoport;
továbbá az. (1) általános képtstü vegyületek, ahol a képletben A jelentése a fentiekben megadott és R jelentése C,-Cs aikllcsoport.
A jelen leírásban és az igénypontokban az .Cj-Cj elkii”, xGt-C< alkil· vagy „CA-Ce slkír kifejezések egyenes vagy elágazó láncé szénhidrogén-csoportokra vonatkoznak, melyek 1-3, (avagy 1-4- vagy 1-8) szénatomot tartalmaznak, mint pl. metil·, etil·, propíi-, isopropil·, butit-, izobutil-, terc-but.il-, pentll-,. izopentíl- vagy hexiiesoport.
A C-i-Ce alkox.i“ vagy ”Cf-Cs alkiitio” kifejezésen OR avagy SR csoportokat értünk, melyekben R jelentése a fentiekben megadott CrCs s ikücsopcrí.
A találmányt a következő példákon kérésztől ismertetjük közelebbről.
Az (1) általános képlétü intermedierek előállítása a) cisz,.ois2.-3,5-D'ibidroxi-1-(me.toxikarbO'nil}ciklobexán í(1.A) vegyület, ahol R ~ H, A « COGCH-q
Metii-S,5-dthidrcxibenzoétot MeöH-ban hidrogénezünk a Peng Wang és Julián Adams [J. Am. Chem., Soc. 118, 3296-3305 (1994)1 által leírt 3,5-dihidroxibenzeesav'hidrogénezési eljárással.
MetÜ-S.ő-dihidroxifeenzOát (57,8 g, 0,629 mól, 97 %-osj,. S%-os Rh/AI2.Oa (5,76 g) 0,1 % AcOH-t tartalmazó Me-OH-ban (400 ml) készült oldatát adagoljuk egy autokíévban (1 literes). .Az autoklévot kétszer átfújatjuk hidrogénnel (a nyomást 130 atm-rél 40 atm-ra csökkentjük). Ezt kővetően a hidrogénnyomás 130 atm-ra és a hőmérsékletei 30-85 °C-ra emeljük. Amikor az eljárás során a hőmérséklet emelkedik, a hidrogén nyomását csökkentjük. Amikor a nyomás Sö atm-ra csökken,, akkor a hidrogén nyomását ismét 130 atm-ra emeljük. A bidrogénezést 12 érán át végezzük 60-85 eG-on, 130 atm nyomáson, majd a hőmérsékletet 150 “C ra emeljük, és ezzel a nyomás kb. 155 atm-ra emelkedik. A reakciót további 36 órán él folytatjuk.. A katalizátort kiszűrjük. A szőriétől tömé nyűjük és a maradékot etil-acetái/izooktán keverékből kristályosítva kapjuk az (1.A) vegyületet (31,1 g. 50 %-os .kitermelés·}.
Op.; 135,9*0:
*
UV (EtOH): 211,4 nm (ε = 90,9);
ÍR (KBr): 3284. 1734, 1259, 1015 cm ’’;
'H-NMR (DMSO-űs): Ő 1.13 (3H, m); 2,0δ (3H, m): 2.30 (1H, m); 3,47 (2H. m>; 3,61 (3H, s); 4,70 <2H, tí) ppm.
A fentiekhez hasonlóan eljárva, de metil-SrS-dthidroxMmetil benzoátot vagy a > metil-3,5 -d i hid rox 1-4-msíII b© ηzo á tta I va g y ti) metil-31.5-dthidfoxl-4-etilbe'nzoéttal helyettesítve a kővetkező megfelelő vegyül eteteket kapjuk:
a) msíil-{'mindenhol ciszj-S^-dihidroxI-é-metit-ciklohexánkarboxliál' 1(1,8) vegyület <R=Me, A=COOCH3)j op : 123 °C:
!Η-ΝΜΡ (600 MHz, CD-söD): δ 3,698 (2H, dt, 4«4,.0,12,δ. Hz); 3,666 (3H, s): 2,40 <2H, tt. 4=4,0,13,0 Hz); 2,23 (1H, m); (2H, dt, 4=4,0, 13,0 Hz); 1,54 (2H< q, 4 = 13,0 Hz); 0,88 <3H, d, 4=7.08 Hz) ppm;
b) metll-lmindenhoi cisz}~4-eíU-3,5-Glhidroxi~cíkishsxánkarbox0át: [(1 ,C) vegyület <R. = Et, A=CGÖCHS)] op.: 94«96 ’C;
\H-MMR (500 MHz, MeOD): δ 3,72 (2H, dt,. 4 = 10,9, 4,1 Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (ΊΉ, m), 1,86 (1H, fes), 1,78 (2Ή, dt, 4=12,8. 4,1 Hz), 1,58 (2H, d, 4=9,0 Hz), 1,46 (2H, m), 1,02 :{3H. t, 4=7,5 Hz) ppm.
f.eakclóyázlat)
Ll^J£i2keílA>m3i4H/s..észeie^^
I a) Me 111 - (1S'., 3 S, S R) - 3-ace t οχ I - 5 - h 1 dr o-xl -c Ik I oh ex á n k a r b - oxl létet [{,2.A) vegyület (R=H, 2=Me, A»COOCH3)j
M;etii-císz,cjsz-3,S-dlhidroxÍ-eikfohexánkarböxllál [(1 A) vegyület (R=H, A=CÖOCH3)] (15,2 g, 87 ramof) és disznó hasnyálmirigyből származó Hpázt (PPL, 16,8 egység/mg, 9,12 g) Ehrlenmeyer lombikba vl szünk, majd szobahőmérsékleten vlní facetétől (450 ml) adagolunk. Az edényt nitrogén: gázzal átöblltjük.. A szuszpenziőt £2 órán át keverjük sötétben, majd oelltré tagén át szűrjük a ilpéz eltávolítása végett. A szűr letet bepáriással· tőményftjük. A maradékot szllikarétegen (70-2ÖÜ mssh 45 g) végzett szűréssel elválasztjuk. Tolüo-llal (210 ml), majd tofuel/etílacetát 75/25 íérfogatarányö elegyévei (210 ml), majd 50/50 férfegatarányu elegyévei (210 mi), végöl etil-acetáttal (240 ml) elválunk, maid tőmé nyitást követően kapjuk a (2.A) vegyületet (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (22,3 g, kvantitatív kitermelés) sárga olaj formájában.
ÍR (film): 3447, 1734, 1243 cm'·;
•H-NMR (COCb): 5 1,4 (3H, m), 2,1 (3H, s), 2,3 (SH, m). 3,7 (3H, s), 3,75 (1H, m). 4,7(1 H, ra) ppm:
|«b2S: +-22.,4 (0=7,25, CHCi5}.
lö) Méti(-(7 R,3-S,4S,5Rj-5-ace-toxi-3-h-ídroxi-4metilclklohexánkarboxtiát (2.B) vagyaiét (R~Me, Z=Me, A~CO:OCHal és
8áeííí-(7 R;3S,4S<5R}-5-ace1cxí-3-bidrcxi-4-etÍ!-ciklchexár!ksrboxilát 12’.C) v-együleí (R = Et, Z=Me, A=COOCH3j.
Az (La) lépesben leírtakhoz hasonló képpen eljárva, de a PPL helyett SAM fi-i, P'S-L-t vagy CCt-f alkalmazva, továbbá kiinduiéss anyagként
a) mell i-( mindenhol c;sz}-3,S-dihidroxí-4~matllcíklohexánkarb-Qxllátot' [(7.B} vegyület (R » Me, A«CGÖCH.3h
b) meti I -<minde-n h o í-e í sz) ~dIh I ö rexi - 4-e t í í-3,5 - c 1 kioh exán karboxOá tot [{1.0} vegyüieí (R - Et, A=COOCH;5)} alkalmazva klindclési anyagként a ke vetkező -vegyületeket nyertük;
a) meiíM1R,3S,4S,5R}-ü-aceioxs-3-hidroxí-4--meiil· cikiohexánkafboxilát {(228} veg-yül-et (R-Me, Z-Me, A.«CGO-CH3)1
IR (fOm): 3434, 1737, 1439, 7 243, 7 027 cm'1;.
’iH-NMR (500 MHz, COCS3}; § 4.84 (7 H, dt,. 0-4,3, 4,-3 Hz); 3.82 (7 R, m); 3,89 <3H, s); 2,45 (1 H, m); 2,32 :{1H, d, >8,4 Hz); 2,OS (3H, s); 7,92 (2:H, öt, >4,0, 4,0 Hz); 7,77 (3Η, m); 0,98 (3H, d, J=7,0 Hz} ppm;
MS(m/z): 237 <M+, 7};213; 799; 786; 170; 782; 727; 717; 83, 87; 87; 43 (alapcsúcs};
[ab2'5; -22,7 (¢=-0,3-8, CHC13); b} m e t 11 - (1R, 3 S, 4 S, S- R} - 5 - a ce t0 x i - 4 - e t -i I - 3- h 1 d r o x i ciklohexánkarboxiíát, ((270} vegyüieí (R=Et, Z=Me, A=COOCHs)j
IR (film}; 3421, 2958, 2380, 7733, 1437, 7239, 7 027, 739 cm’’;
’H-NMR (500 MHz, COOia}: 8 4,98 (1B, t, 3=4,7 Hz}, 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,80 (1H, bs), 2,18 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,84 (2H, m},
7,72 (7H, hs), 159 (2H, m), 7,47 {1H, m}-, 0,97 (3H, t, >7,5 Hz} ppm;
MS (m/2): 245 CM* +7), 233, 208, 784, 180, 141. 725, 77 1, 95, 37, 57, 43 (aiapcsö-cs);
[ab25; -50,2 <c=108, GHCb}.
»} M3.I..ghalános,,ké,pletű,,,(^zt^eL^n^alEMS..eLs4a.^nssüésa
I la) M e 10 -{1S., 3 S, 5- R} - 3 - ace 10 x i - 5 - h I d re x 7 - c le J o h exá n k a rhoxí! ét [ {2, A} vegyöiet R = H, Ζ», A=CÖQCB3)7
A (3.A)- mezo-dracetát (R=H, Z=Me, A=COOCH2) (92,1 mg, 0,36 m-mol) 3,0 ml CH3CN-hen készült oldatához 27,0 ml pH = 7,0 puffért, majd SA.M ll-t adagolunk (73,8 mg, 48,3 egység/mg). A keveréket szobahőmérsékleten keverjük, majd a pH-t 7,0 értéken tartjuk 7,0 M NaöHo-ldat kíméletes adagolásával, A reakció futását TLC analízissel követjük. A reakciót Na Cl adagolásával álhtjük le, azzal telítve a reakeióeiegyet A reakciókeveréket AcO-Et-f.el extraháltak (3 x 50 ml}. Az egyesített szerves exfraktumokat NaCí-oldattai mossuk (3 x 10mlj;i MgSO< fölön szárítjuk, majd tőményltjük. A maradékot HPlC-ve-l tisztítjuk eiusn-sként izooktán/etíi-acetát 6:4 arányú elegyét.alkalmazva. így kapjuk a (2.A.j moíhcacetát vegyületet (R=H, 2=Me, A~COÖCH3) (30,1 mg, 38.,S %} szín tétén olaj formájában.
IIb) Metil-<1S,3R,4R.,5.Sh3-buíanollQxí-S:-:hidroxi-4~mefil· cíklohexánkarboxilát, 1(2. B) vegyület (R«^fe, Z=n-C3H7. A=COOCH3)]
Az (1.8·) vegyület <R«Me„ A-«COOC:B3) (0,2. g, 1,10 mmol) 2 mi CHjCts-ben készült oldatához vajsavanhldridet (538 μΙ, 3,29 romol) adagolunk szobahőmérsékleten, majd TMSoTf (triraetilszilif-trsflaf) oldatot adagolunk (25 μ), TM). A keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 2,5 ml MeOB-f adagolunk, és a keveréket további 2 órán át keverjük, majd 5 %-os N:aHCO3 oldattal lefojtjuk a reakciót A reakció ©legyet. NaCi-oWattai mossuk <3x20 ml), fágSO*-gyei szárítjuk, majd föményítjűk, A kapott maradékot s-zil'lkagéíen kromatográfiásan tisztítjuk •feluenskénf izoefctán/AcOEt-t 8:1 arányü elegyét alkalmazva. Így kapjuk. (3.B) dlbofiráí vegyületet (R=Me, 2~n-C3H7> A~CÖÖCK3) (3,9 g, 38.8 %.) színtelen olaj formájában. Ezen mezo-diészter (110 mg, Ö.34 mmol) 2,0 ml CH3CN-ben készült oldatához 22 ml puffért (pH » 7,0), majd SAW ll-t <37 mg, 46.8 egység/mg): adagolunk.A kapott keveréket .szobahőmérsékleten keverjük, és a pH-t 7,0 értéken tartjuk 1,0 M HaOH-oldat kimért el dalával, A reakció lefutását TLC analízissel követjük. A reakciót Nációidat adagolásával állítjuk le, A reakciőkeveréket stll-aoatát-csl extraháljuk .(3x50 ml), MgSO4-gyel szárítjuk és tömányltjük.. A kapott maradékot HP'LC módszerrel tisztítjuk eluensként izooktán/etii-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazva. így kapjuk a (2,B) moncbufirátot <R«Me, 2«n~C3H7, A»CÖOCHS) (78 mg, 30 %) színtelen olaj formájában.
IR (film): 3495, '2964, 2378, 1731, 1433, 1281, 1183, 99G cm-1.
’'Ή-NMR (C'DCis); 4,83 (1B, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,46 (1H, m), 2,32 (ÍR, m)„ 2,28 (2H, t, J=?,'9 Hz), 1,-91 (2H, m), 1,82-1,62 (5H, m), 0,85 (OH. m) (ajD 2Sl +18,,2 <c«2,0-9, CHCI3)
MS: 259(IVT+1), 227, 214, 187, 170, 152, 127, 111, 93, 71, 43.
I le) Mefil-(1§,3R'.,4.R,.SS}-3-acetoxi-5-b.i:diroxi-4-metílciklohexánkarbo-xllát [(2.C) vegyület (R~Me, 2»Me, A~CÖÖCH3)j
A (3.C) mezodiacetátbói (R~Me, Z*M:e, A-GOOCHs) állítjuk elő a (11.a) szerint, [ob2S: +20 (0=2,9, CHCIa).
II d) Ml e t i I - (1R, 3 S, 4 S, 5 R > 5 - a c e t ο x I - 3 - h I dr o x .s - 4 - m e t 11 clkíohexánkarboxiíát, (<2!.S) vegyület <R«Me, Z-Me. A^COOCKs))
A (3.0) dlacetátbél (R=Me. Z~Me, A=OOOOH3) állítjuk elé s (Ha) szerint, de PPL-t alkalmazva iipázként.
[o.)oss: -13,5 <0=2,88, CHCh).
1. példa (2-S ..3-aS',4aS}-2-tefc-B:utild.imetiisziHi:öxi-'3a-karbom'etoxi~ bícíklo[3.1.Ojhexán «i.b.l > vegyüiet (A=COOCH3, R=H, P=T-8DMS)j
a) M'etil-( 1iR>3S,5R>-3-a'Cetoxi-'5-toziloxi-c'iktobexánkarbo.xtlát, t(2.4.a) vágyóiét (R = H, L-OTos, A=COOCKs)j p-ToJu-oíszulfonil-klondoi (13,3. g,. 70 mmol) adagolunk metll(1S,3S,5R}-3-acetoxi-5-hiöírexl-oikiohexánkarbox!Íát ((2.A) vegyületnek (R-H, Z=Me, A»COOCH.S)| (10,1 g, 43,7 mmol) és dtmetliamirsoptridinnek (ö,l g) tríeiilamln (5ö ml) és m-etiién-kíorid (10 ml) -keverékében készüli oldatához 0 ’C hőmérsékleten. Az elegye! 1 őrén át ö ’C-on, majd 22 -órán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót lefojtják vízzel (300 ml), majd az ©legyei metil'-én-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, MgSO-« felett szárítjuk, szűrjük és töményítjük. A nyers terméket EtOH-bél krítályosltva. kapjuk a (2.4.:a) vegyületet (R=H, L^OTos. A=COOCHS) (13,2 g. 81,6%}.
Op.: -83,-FŐ.;
ÍR (KSr): 1734, 1 17S cm7;
’H-HMR (CDCU): § 1,5 (3Η, m), 2,0 (3H, s), 2,2.8 (4H, m), 2,47 (3K. s), 3,68 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,68 (1H, m), 7,35 (UH, d, 3=8,SHz), 7.8 (2Ή, d. 3=6,5 Hz) ppm,
b) Metif~( 1R,3.S,5R}--3-hldroxi-5-tozil0Xf-clklO:bex'ánkarboxf;!át, ((.2,.5.3-) vegyöl-et (R»H, L=OTos, A~COOCHa)j (2.4.a) vágyóiét (R-H, L=OTos., A=COOCH3} (23,38 g, 63 romol MeOH-ban készült szuszpenziöjához kálium-karbonátot (4,36 §, 31 mmol) adagolunk. A szuszpersziót 30 percig keverjük, majd vízre (1,5 liter) öntjük. A csapadékot szűrjük, majd szár-ltjuk. Így kapjuk a (2..-5.3} vegyületet (R-H, L=OTos, A=CO-OCH3) (16,5 g, 89 %}.
Op.: 98,4 ’C;
UV (EtOH)·: 225- nm (s = 11S35);
ÍR (KSr): 3447, 171 8, 1176 cm*1;
’H-NIMIR. (CDCb).: δ 1,52 (4H, m), 2,25 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,5 (ÍR, m), 3,68 (3H, s), 4,42 (1H, m), 7,35 (2H, d, 3-8,5Hz), 7,8 <2H, d, 4=8,5 Hz} ppm;
[aj/s: -IS (¢=1,08, EtöH).
•c> MetiM 1 R,3R,5R)-3-Penzoitoxi--5-toziloxi-dk.lohexár5karbexilát, ((2.®.a) vágyóiét (R=H, L=ÖTos, A=COOCH3)j
A (2.5.a) vegyüiet (R=H, L=ÖTos, A=COOCH.S) (18,35 g, 56 mmol), trifenil-foszfín (18,4 g, 70 mmol) és benzoesav (3,53 g, 70 mmsl) toíuή Λ •ólban (180 ml) és tetrahldrofuránban (70 mi) készüli oldatához ö cC«on •díetitazodikafbo-xhátoí {1Ί ml, 70 mnw!) adagolunk. A keveréket szoba hőmérsékleten 30 percen át keverjük,, majd kaptán <73.5 ml) adagolását követően a keveréket szűrjük és a szünetet föményitjük, Toluoit adagolunk a nyers termékhez, majd az oldatot sztilikarétegen át (30-70 mesh) s'z-örjük, Totboiial.,. majd toluoí/metiíén-klond keverékkel végzett eluá.lásal, majd ezt követő tőményltésséi kapott maradékot kristályosítjuk EíOH-böl, és Így kapjuk a (2.5.a.) vegy illetet (R=H, L~OTos, A-CÖQCH-,) <19,7? g, 82 %).
Op.: 76,2 <C:
UV (EtOHj: 227 nm ·{«. = 20840);
IR (KBr) 1708, 1177cm'!:
’H-MWR (CDCIj): δ 1,7 (3H, ml 2,14 (2H, m), 2,35 (3B, s), 2,48 <1 H, m), 2.83 <1H, m), 3,18 (3H, s), 4,75 (1Η, m), 5,43 (1H, m:}. 7,2 (2H, d, J-11,4Hz), 7,5 <2R, d, J=8,5Hz), 7,8 (1H, m), 7,75 <2H, d. 3==11,4 Hz), 7,94 <2H, d, 5~8,5Hz) p:pm:
-85,8 <o»ö,98, EtOH).
d) Melil-(1 R,3R,5R)-3-hldroxl~5-iaziioxl-eiklohexánkarböxtlát:
{<2.7.a) vegyidet (:R~H. L=Olos, A~COOCH3],
A (2.5,3) vegyüiet (R=H, L=OTes, A-CO0CHa> (19,77 g. 48 romot) MeöH-ban <260 ml) készült szuszp-enzíójához kálium-karbonátot (3,.18 g, 22,9 mmol) adagolunk. A keveréket 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre <1 liter) öntjük. A vizes réteget dnzopropiloxsddal extrahéljuki majd klgSO^ felett szárítjuk, szűrjük és töményltjük. így kapjak a (2.7.a) vegyöleteí (R-H, t»OT'os, Α=ΟΟΟΟΗδ) olaj formájában <17,45 g, kvantitatív).
UV (EíOH). 224 nm 12262):
IR <KBr>;3525, 1731, 1174 cm’1;
(CDCU): 3 1,67 (3H, m), 2,1 <3H, m), 2,45 (3H, s), 2,85 (1H, mj.. 3,7 (3H, s), 4,3 (1H, s), 4,82 (1H, m), 7,35 <2 H, d, J = 8,5Hz), 7,8 (2H, d, J-8,5Hz) pcm;
C«jo 25: «36,7 (e~1,08, CHCk).
ej Mell|-(1 R,:3R,5R)-3-terc-butildimeíllsziiiloxl-5-tozrioxiciklohexánkarboxilát «2,8.a) vegyiket (R~H, L-GTos, P-TBDMS, A~COOCH3)j
A (2.7.a) vegyüiet (R~H, L~OTos, á=COOCH5) <17,45 g, 46 mmoí) és im'tdazol (3,9 g, 57 mmol) száraz dlmatilformamidban <80 ml) készült oldatához t-butíldImetiiszílii-kiondoi (8.,8 g, 57 rámol) adagolunk. A keveréket 1.5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, vízre öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd töményltjök. A nyers
Λ terméket heptánbbi kristályosítva kapjuk a. (2.8.a) vegyüíetef (R~H, L-OTos, P-TBDIViS, A«CÖ-ÖCH3) (13,34 g, 68 %}.
Op·.: 86,2 C:
ÜV (EtOR): 225 nra (s = 12390);
ÍR <:KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm'5;
‘H-H'MR (COCi3).; δ 0,02 (3H, s). 0,05 (3H. s), 0,82. (9H, sí, 1 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,8 <1H, m), 3,67 (3H, s>, 4,2 bs), 4,7 (1H, re), 7,33 (2H. 5, J-S.5Hz), 7,8 (2H, d, J=8-,SHz) ppm
V«b2S: -41,,6- (e~-1,ÖG, EtOH).
f) (2S,33S,4aS)~2~tsrc-8ytHdímetíisziíiloxi-3a-karbométoxl-
blelklc[3.l .QJhexán, ({l.b. 1) vegyülat {R=R, P=T8DMS, .A=COOCH3)j {2.8.a) vegyütet {R=H, t=OTos, P=TBDfdS, A=COOCHa) (378,5 g,
868 mmo!) t-bütanöíáan készük -oldatához 84 eC-on, 1 óra alatt csepegtétjük -óvatosan káiium-terc-buiilát t-buíanofban készült 1 M oldatát (1,02 liter). Az adagolás végét kévető S perc elteltével a .szuszpenziót 30 °C-ra bütjűk és telített ammóntum-kloríd-oldatot (3 i) adagolunk, 10 perc elteltével a vizes fázist dlízoproplioxlddal extra hé íjuk.. A szerves réteget vízzel mossuk, MgSO^ fölött szárítjuk, szűrjük és töményífjűk. A maradékot szílikagéisn fiasb kromatografáljuk baptán/etíí-acefái ©legyét alkalmazva eluensként, így kapjuk az fl.b.1) vegyüietet (R“H, P=T80MS, A-COOCH-s) sárga olaj formájában (211,3 g, 91,3 %}.
5b?e;-. 135 ’C;
UV (EföH): 201 nm (s - 742);
IR (film) 172.8 ere', 1458 cm'5, 1437 cw’, 1254 cm'5. 837 cm'1;
1:H-NMR (CDCI3}: 3 0,01 (6H, s), 0,83 (SH, s). 1,28 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 <3H, s), 3,9 (1H, m) ppm;
(o.]s25: -43 {¢=1,04, EtOH).
2. példa (2S,3aS,4aS)-2-tere-Buéijdimetiisziliíöxi-3a-(hídroxrmetií)·· bicikto[3.1. Gjbexán j(kb.2) vegyülat (R-H, P-T8DMS, A=CH2OH)j {2S,3aS,4aS}2~tere-Baiiidiraet7!szfhlöxí“3a~karbornetoxíbfcikle(3.1.0jhexsa ((í.b.1) vagyölet (R~H, P=TBDMS, A=COOCHs)j (207,5 g, 768 mmcf) folyótban (2,1 liter) készült oldatához -70 °C-on dibldrolzöbctüalámlníum-bidrld toiuo-lban (1,25 liter) készült 1,5 .M oldatát adagoljuk 1,6 ára alatt. Az adagolás végeztével telített káliumnétrlum-tartarát -oldatot adagolunk lassan, és a hőmérsékletet ö ’C-ra emeljük. A reakclókeveréket 2 órás keverését, köveiden tolüollaí extraháljuk, majd a szerves réteget MgSO'4 felett szárítjuk és keményítjük. így 142,8 g (88 %) dm szerinti (t.b.2) ve-gyölet kapunk sárga olaj formája bán,
ÍR (KBr)
3355. 141
1255, 835, 774 cm' (C'DCU): δ Q (SH, s), 0,32 (1H, m), 0,5 (1H, m), 0,83 (SH, s), t,16 (1'H, m), 1,87 (SH, m>, 3,64 (2H, m), 4,0 (ÍH, m) ppm.
(2S,SaS,4aSi-2-íere~Befíidímetíl$ziiiíoxi-3aformBb5C-iklo(3.1.Gjhexén [Ab.3) vegyület (R»-H, P-TBDhfS, A«CKO)|
Az (í.b.2) vegyület (R-H. R«T8DM'S-, A=CH2OH) (68,6 g, 287 mmo!) mehlén-klorídbe-n (700 ml) készük oldatához szobahőmérsékleten pírídInium-kiérkromátőt (68 g, 31-5 mmol) adagolunk. A keveréket -erőteljesen keverjük 1 órán át. A hőmérséklet felmegy 35 °C~ra; majd 25 ”C-ra csökken. A -szuszpenziót ce-lhrétegen át szűrjük és metííéft-kíonddal és dlizopropUoxlddal mossuk. A szerves réteget egymást követően mossuk vízzel, telített nétrlüm-híd-rogén-karb-o-nét-oldattal és. vízzel, addig, amíg a pH 6-7 lesz. Az egyesített szerves rétegeket MgSO4 fölött szárítjuk, szűrjük és fömányítjük. A maradékot (68,8 g) fla-sh kromatográfiásan tisztítjuk fíonszíien, eíuensként heptán/efií-acetát 95:5 arányú «legyét alkalmazva. így kapjuk az (kis.3) vegyülétet. (R-H. P-TBDMS, A~CHÖ) sárga olaj formáiban (50,33g, 73%).
W (EtOH)·; 204 nm (s « 5282):
ÍR (KBr). 1728, 1253, 1119, 838 cm'':
’H-NMR (CDCI3): ö G (8H, s), 0,87 (SH, s), 1,3 (2H, m), 1,85 (2B, m), 2,1 (3H, m){. 4 (1H, m), 8,9 (1H, s) ppm;
(α]ο ϊ5: -49,4 (e~1,06, EtOH).
A géjda (2R,3aR,4aR)2~farc-B!JtíídimetrlszilUoxi-3a-karbometoxímc1klo(3.l:.Gjhexán- [Ah. 1) vegyület (R-B, A=COOCHS, P« TBDMS))
a) MeíH-ílR,3S,5S)~3-aceíoxí-5~beR2Oi:oxi-cíklohexánkarboxHáf 1(3.9.8) vegyület (R~H, A=COOC-Ha.)j
A (2.8.a) ve-gyületnél (R~H, L^ÖTos. A~COOCHS)- leírtak szerint, konvertáljuk a m«tíí<1S,3.S,5R)«3-acetöxj-ő-h}droxÍciklohexánkerboxliáteí ((2.8.a) vegyület (R-H, Z=M-e.; A=COÖ'CH3jj (25 g 111,3 mmol) mefi!~(1 R,3S,5S) S-acefoxBS-benzoiioxsclklohexánkarboxlláttá í(3.9.a) vegyület (R-H, A-CÖÖGK3)] (32,4 g, 91 %), :,W«NMR (COCis): S 1,88 <3H, m), 2,05 (3H. s), 2,34 (3H, m), 2,92 (1H, mj, 3.70 (3H, s), S.,1-8 (1H, m>, 5,55 (1H, m), 7,50 (3B, m), 8,05 (2H, m) ppm;
Ajo2S: +42,-3 (c*0,.3.2,. CHCf3).
b) M e 111 - (1R, 3 S. 5 S) - 5 - ö e η z ο i I οχ i - 3 - h i d r ο x I ciklobexársksrboxliát.i(3.10.s) vegyület (R-H, A=C0Ö'CH.3)j.
A m e t i I - (1R3 S, 5 S) ~ 3 - a c e t o x i - 5 - b e η z ο lí o-x i - c-í k ío h e x a h k a r b ο x i I á t o í ((3-.0.a) vegyület (R-H, A~COOCH3}j (32,4 g, 151,9 mmoi) a (2.5.a) ve13 gybíetaéí <R=H, L~OTos, A-COOCHs) leírtak szerint szappanesítjuk el A nyers terméket ssíitkagéíen filash kromatografáljuk -{eiuens: heptán/etii-acetát ~ 5:5), és így kapjuk a [{3.10.aj vegyületeí (R = H. A ~ CÖOCBa}) (22,38 g, 79,5%)..
’H-'NMR (CDCU); δ 1,53 (4H, m), 1,92 (1Ή, S), 2.3 <2H.. m), 2,36 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,1 (1H, m), 5,53 (1H, m), 7.5 (3H, m), 8,0 (2Ή, m) ρ ρ m;
l«lo2S·; -13,5 (c=1,43, CHCR).
c) Metíi-(1 S,3S,5S)- S-benzoiioxi-S-tozlloxi-eiklohexénkarboxiíáf: ({'3.11,a) vegyület (R = H, L=GTos. A-COQCRsj)
A (3.10.aj alkoholt (R~R, A-CGOCH3): (25,2 g, 80,88 mmol) a (2.4.a) vegyületoáí (R~H. L=OT'os, A-COOCH?,} leírtak szerint toziIáisúk. Flash kromatográfiás tisztítást {eluens: heptán/etlí-ácetát - 7;3) és heptán/EfGH elegyböl végzett kristályosítást kővetően kapjak a (3.11.a) vegyülefet (R«H, L«OTos, A~CöÖCH;i) (39,75 g) kvantitatív kitermeléssel.
Op.: 128,4 ’C;
IR (Kör): 2950, 1715, 1175, 939 cm'1;
’M-NMR (CDCÍ3): δ 1,7 (3H, m), 2,18 <2R, m), 2,33 (3H.s), 2,5 pH, m), 2,85 (1H, m), 3.68 (3H. s), 4,76 (1 H, m), 5,43 (1Ή. m), 7,19 (2H. tí), 7,5 (2H. d), 7,58 (1H, m), 7,77 (2H, d), 7.98 <2H, d) ppro;.
(ajc*8: +69 (ő =1,014, CHCR), d} M e ti í - (I S, 3 S, 5 S) - 5 - h i d ro x h 3 - to z i l o xí -ci k I ο h e x á n ka r tok i i á t [(3.12.a) vegyület (R-H, L=OTos, A-CÖGCH3)]
A (3,11.a) vegyöiefből (R-H. t«OTos, A = COOCH3) (35,25 g, 83,4 mmol) a (2,7.a) vegy-ü létnél (R«R, L«OTos, A-CGOCH3) te Utak szerint kapj u k a m e 111~(1S, 3 S, 5 S) - 5 - 51 d r ο x I - 3 - te z i I o x i - c i ki eh ex á n ka r b o x) látót {{3.12.3) vegyület (R.«H, L~OTos, A=COOCH5)) (23,25 g) kvantitatív kitermeléssel sárga olaj formájában.
H-NMR (OOCI3): 8 1,6 (4H. re), 2,08 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,33 (1H, m), 3.68 (3H, s). 4,3 (1 H, m), 4,82 (1H, m), 7,35 (2Ή, d), 7,8 (2Ή, d) ppm.
e) M éti I - (1S, 3 S, 5 S) ~ 5 - te re - b is t i id i m et i i s z i i i t ο x i- 3 - t oz 11οχ i cikíohexánkarboxilát [(3.13,a) vegyület (R-H, L«OTos, P-7BDMS, A=COOCH3)j
A (3.12.a) vegyidéiből (R=H, L«OTos, A~COOGH3> (29,2 §, 89,07 mmol) a (2.8.a) vegyületnél (R-H, L-GTo-s,. P-TBDMS, A=COGCH3) leírtak szerint járunk el. Sxtlikagéíen végzett fiash kromatográfiás tisztítássál (eíoens: heptárs/etU-scetái = 8:2) kapjuk a (3.13.aj vegyületeí (R-H, LÖTos. P-TBDMS, A=COOCHí3> sárga olaj formájában (34,8 g, 88 %}.
IR (film): 2953, 2855, 172S, 1273, 1177, 849 cm’';
(COCh): δ Ο <·6Η. d}, 0,83 (SH, s), 1,55 <3Η, m), 1,88 (2Η, m), 2,38 (1 Η, s), 2,48 (3Η, s), 2,82 (1H. m), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,7 (ÍR, m), 7,8 (2B, d)< 8,09 (2R, 0) ppm;
+29,5 (0=1,8-8, EtöH).
í) (2R,3aR,48R)-2-tero-ButíldimetílS2ililoxí'-3a-kárbometoxi'· bíerk;e[3.1.0]nexáe, í(Lh.U vagyaiét (R~H, P=TBDMS, A=COOCH3)j
A (3.13,a) vegyöléíbél (R=H, L=OTös, P-T8DMS, A=CG0CH3j (33,í g, 75 mmol) az (l,b. 1) vegyüietnéi (a (2,8.1) végyölel előállítva] leírtak szerint járunk el. Szí! lka gélen végzett flashkromatográflás tisztítással (eluens: heptán/e-til-acetát = 85:5) kapjuk az {2R«3aR,4aR}-2-terc~ tfUtildlfnetHszflHoxs-3a-k.arboífn:etox!'-biclklo(3.1..Öjhexáfft |{l.h,1) vegyül et, (R=H, P-TBDIUS, A=CQGCM3)í sárga olaj formájában (15,5 g, 78 %).
IR (film): 2882, 2856, 1724, 1113, 837 cm'1;
1H-NMR (CO.CI3): 0 0 (8H, s), 0,85(911. s), 1,11 (1H, d), 1,27 (2H, m). 1,5 <3R, s)„ 1,8 (1.H, m), 2,11 <3H, m), 3,85 (3R, s), 3,9 (1H, m) Ppm jö]D 25: +38,3 (0=1,122, EtOHj.
5. példa (2R,3aR,4aR)-2-terc-bntildlmetllszlblox i-3a-(hldroxlmeti1).bíeik!c[3,1 .Ojhexán [(1.1x2) vegyület (R=H, F-TBDMS, A=CW2ÖH]
A (2Rx3a'R..,4aR)-2-terc-l>utlidlmet'ilsz'itHoxl-3a-karbometoxl· bicik:lo[3,1.Gjhexént [(l.b 1) vegyQlet (R=H, P-TRDMS, A=COOCHS] (15,15 g, 58 mmoí) (i.b.2) vegyöleité (R=R, P=TBDMS, A=GHaOH) alakit juk át az (l.b.2) vegyüietnéi (R=H, F=T8ÖMS; A~CHSOH) leírtak szerint eljárva (11,85 g, 87%).
IR (film): 3354, 2828, 2856, 1255, 835 cm1;
1H-NMR(CDCI5): S 0,1 <6H, s), 0,35 (1H, t), 0,5 (ÍR, t), 0,38 (SH.
$), 1,17 (ÍR, s), 1,85 <5H, m), 3,52 (2H, ra), 4,0 (ÍR, m) ppm;
[ajö2*· + 17,4 (c=1, 15, EtOR).
6. példa (2 R.3aR,4aR)-2-tere-butító Imef II szí tiloxi-Sa-f ormi Ibidk!o[3.1.ölhexán [(l.h,3) vegyöiet (R = H, P«TSDMS, A=CWO)j
Az (l.h.2) vegyöletbél (R=H, P=TBGMS, A=CH2:OH) (11,3' g, 45,5 mmol) az (Lb.3) vegyüietnéi (R=H« P-T8DMS, A=CHO) leírtak szerint el járva kapjuk, az (í.h.3) vegyöletet (R«H: P=TBDMS. A«CHO) sárga olaj formájában (6,2 g, 55 %).
UV <EtOH>: 204,5 mm (ε =· 5600);
IR (film): 2930. 2880, 2358, 1705, 1119, 10S7, 838 cm'1;
’H-NMR (GDCÍs): & 0 (8H, s), 0,83 (8H, s), 0,85 (1H, t), 1,22 (2R, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3R, m), 4,0 (ÍR, qomíopSet), 8,87 (1H, s) ppnx («Jo2S: + 53.8 (0=1,003,. EfOH)..
(2R, 3sS,4aS)’2«tsrc»butHdimstHszilHoxü3s-ksrbömeí:oxibicikfo<3,1.0')b-exén [(1,3.1} vegyület.{R-H, P=T8DMS, A«C-GOCHs)j
a). Metü-(1 R..3S!5R}-3-terc-büthd'imetilszfliiox'i-5-tozflPxicikloh-exánkarboxifát [(2.3.3} vegyület (R-Ή, L-OTos, P-TBGMS, A^CGOCHA;
A m et H - {1R, 3 S, 5 R) - 3 -- h í d r o x i - 5-1 o 2i i ox i - c ik le b ex á nka rbo xÜ át (-{2.5. a} vegyület (R=H, l=OTos, A~CQQCH3)j (29,3 g, 89,2 mmof} hi-droxil funkciós csoportját a (2.8.a} vegyüietnéí (R~H, L-OTos,. P~7BDMS,
A-COÖCHs) leírtak szerint védve kapjuk a (2,3.a} vegyületat (R®H, t-OTos. P=TBÖ»S, A-COÖCHs} (36,75 g, S3%).
Op,: 70,3 ’C;
IR (K'Br): 2957, 2855. 1734, 1 174, 923 cm'’;
’H-HMR (CDCk): δ 3 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,41 {3H„ m). 2,16 (4H, m), 2.48 (3H, s>, 3,54 (1H, m}, 3,63 (3Ή, s), 4,41 {1H, m}„ 3,89 (3H, s),
4,41 (1 H, m), 7,34 (2H, d), 7,3 (2H. d) ppm;
(ab25? -8,2 (c = 1,2, EtOH).
b} (2 R, 3 a 8, 4 a S}- 2 -1e rc- b u ti l d I m e t-i I s zHí i o xi- 3 a - ka r b o m e to.x'ibrclklo[3.1 .Ojhexán [p.a.1} vegyüíet (R~H, P-TBGMS, A=CG0CB3)1
A (2.3.3) vegyüíetööl (R=H, l-OTos, P-TBDMS, A-CGÖCB3) (34.81 g, 78-,:6 mmoi) indulunk ki az- (l.b.í) vegyüietRél (R-H, P=T8OMS-, A~COOCB3) leírtak szerint.. Szilikagslen végzett fiasbkro-mat-ográfiás tisztítással (elu-ens: heptáp/etií-acetát ~ 5:5) kapjuk az (I.a.í} vegyoietet <R = H, P«T8OMS, A=COOCH®} sárga olaj formájában (16,6 g, 78 %}.
IR- (film): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 cm'1;
’H-N-MR (CDCia): δ 0 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1 R, m),
2,48 (TH, m), 3,68 (3H, s}, 4,33 (1 H, t) ppm;
[ajoíö: -80,1 (c«0;9S8, EtOH).
Ι,-ΜΙΜ (2R!3aSv4aS}-2-ter.c-bu'tiídimeti'is2ll1lox.i-3a-{bí.droximetii}•fc-ictki-o[3.-1.Ö]feexén.: [{1.3.2) vegyidet (R-H, P-TBOMS, A-~CRzOH:}j
Az (La. 1) vegyüíetből (R«R, P-TBDMS, A~GHZGH) (15,6 g, 57,7 tamoi) kiindulva, az (í.b.2)vegyüietnéi (R~H, P-TBDk?S, A«CH2OH) leírtak szerint eljárva kapjuk az (La. 2} vagy ül etet (R-H, P-TBÖMS, A-CHyQK) sárga olaj formájában (11,7 g, 63,7 %}-.
IR (film): 3331, 2927, 2855, 125-4. 1094, 1006, 835 cnT';
1H-MMR (CDCIs)·: δ 0 (6B, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, a), 1.19 (3H, m), 1.72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (1H, t) ppm;
[odö £S: “23.5 (c~ 1,062, EtOH).
9,„példa (2R, .38δ',4'δδ}-2~(βΓθ’0οί1Ι'0ϊηιβ.Μΐ5ζΗί1οχ1-3»-ίθΓ?ηΗ·bfoiklot3,1.0jbexáp ((La. 3) vegyefet (R=H. P-TBD^S, CHOB
Az (i.e.2) vegyöletbői (R»H, P«TBDMS, A-€H2OH) (11,1 g, 46,5 mmolj kiindulva, sz (l.b.3} vegyidéinél (R-H, P=TBD&1S, A=CHO) leírtak szerint eljárva kapjuk az (La. 3). vegyöietet (R = R, P=T8-DMS, A~CHO) sárga olaj formájában (8,8 g, 3014).
UV (EtOH): 204,7 nm (s - 6981};· i?R (film}; 2828, 2855, 1702, 1255, 1072, 8:37 .cm’’;
’H-NMR (CDCIj): δ 0 (6H, s), 0,85 (SH, s). 1,45 <1H, mi, 1,78 <3H,
m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m}, 4,35 (ÍR, m), 8,81 (1R, s) ppm;
Ms25: -71,8 (0=1,406, EtOH}. lE-gékia (2S, 3aR,4sR}-2~terc-bütHdlmetdszdÍÍPxl~3a-karbometoxi“ bi,cik!o[3,1.0>hexán [(I.?. 1) vegyidet <R«H, P=TBDMS, A=GOOCR3)j
a) Metll-(1 R,33,5R)-3-aeetox!-5-terc-butddlmetdszdiioxiciklobexánkarboxilát ((3.7,3} vegyidet (R = H, P~TBDMS, A=COOCH3íj
MefH-C 1S,3S,5R.}-3-acetoxl-5-h{drQxiclklo-bexánkarboxii;át «2.A) vágyóiét (R = R, Á~COOCH3}j (45,5 g, 0,.210 mroef) hidroxiHunkctés csoportját a (2,8.a) vegyidéinél (R=H, LOTas, P=T8DMS, A=COOCH.3> leírtak szerint szintezzük. A tisztítást flssb kromatográfiásan végezzük szilikagéien sluensfcánt heptán/etíl-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva, és így kapjuk a (3.7.a) vegyül le tel (R~H, P-TBDMS, A=COOCH3) sárga olaj formájában (69,9? g, 02%}.
ÍR (film): 2953, 2856, 1738, 1240 cm'';
•H-NMR (CDCIj): δ 0 (6H, s), 0,8 (9H, s), 1,33 (4R, m), 2 (3H, s}„
2,1 (2H, m), 2,32 (1 R, m), 3,55 (ÍR, m), 3,52 (3H, s), 4,56 (1H, m) ppm,
b) Metll-(1 R,3S,§Rj-S-terc-bulddimetilszililöxi-3-bídroxicikiobexánkarboxdát ((3.3.a) vegyidet (R=H, P~TBDMS, A=COOCH3)j
A (3.7.a) vegyidéiből (R=H, P=TBDMS. A=COOCHS} (63,67 g, 0,1926 mmol) kiindulva a (2..§..&} vegyöletnél (R=H, L-07os, A-CÖÖCHj.) ieírtsk szerint járunk ed. A tisztítást flash. kromatográfiásan végezzek s-zIHkagélen eiuensként heptám'atii-acetát 7;3 arányü elegyét alkalmazva., ás igy kapjuk a (3,8.a) vegyüietet (R=H, P-T8DMS, A=COOCR3) sárga olaj formájában (46,24 g, 83 %}..
ÍR (film): 3404, 2952, 2858, 1738. 837 cm’;
(CQCis): δ 0 (6K, s), 0,81 (9H, .$}, 1,3 (3H, m), 1,67 Í1H,
m), 2,13 (4R, m), 3,58 (2'H, m), 3,63 (3H, ss ppm; í/E + 6,8 (c=1.038, CHCIS).
c} Me t i I - (1S, 3 S,.5 R} - 5 -1 e r c - b u 1.11 d i m e t i 1 s z í H1 o x i - 3 - to z i 1 o xi clklohexánkarboxliát ((3.8.3} vegyidet (R=H. i~OTos, F=T8DMS, A=COOCH3}]
A (3.8.aj vegyületböl (R~H, P=T8DMS, A«COOCHS> <4 5,SS g, 0,159 mmol) kiindulva a (2.4.a) vagyüíetnél l.~OTos. á-CQOCH3) leírtak szerint járunk eb A tisztítást ílash kromatográfiásan végezzük eluenskánt heptán/'etll-acetát 3:2 arányú elegyet alkalmazva, majd EtOH· bői végzett kristályosítással kapjuk a (3.6.aj vegyületet (R~H, L-ÖTos, P^TBDMS, A”COOCH3) (§3,7 g, 76%),
Op.: 71 ;C:
ÍR (Kör): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 00%’:
H-NMR (CDCÍs): δ G (6H, s), 0,82. (9R, s), 1,41 (3H, mj, 2,18 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (Ι·Η, m), 3,89 (3H, s), 4,41 (ÍR, m), 7,34 (2Ή, di, 7,8 (2H, d) ppm;
í«jo2:S: +6,8 (c~1,032, EtOH).
d) (2S. 3 a R,4aR}~2~terc~bet Ildi metil szil lloxi-3a-karbome toxibioiklofS.I .Ojhexán; [(1,1.1} vegyüíet (R~R, P-TBDMS, A-CGOCR3)j
A (3.8.a) vegyöletbűí (R=R, L~OTos, P-TBDMS, A=COOCK3) (53,7 g, 8.121 mmol) kiindulva az (l.b. 1) vegyüleínél (R~H, P-7SDMS, A=OOOCH3) leírtak szerint járunk el. így kapjuk az (l.f. 1) vegyületet (R~H, P^TBDMS, Α-CQöCRj} sápadt sárga olaj formájában (24,48 g, 74,6%).
ÍR (film): 2953, 2S66, 1726, 1148, 838 cm';;
(CÖCis): § 9 (8R, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, raj,. 2,1 (1H, mj,
2,48 <1H. mj, 3,68 (3H, s>, 4,33 (1R, t) ppm;
[ab25'.: +62,9 (c « 1.085, EtOH).
(2S«3aRt4aR}-2-te:rc-feyfiMímetilszt:liÍ0xi-3a-h:idroxímet!bbioíkíojS, 1 .Qjhexám [{l.f.2} vegyüíet (R~H, R-TBOMS, A~CR2OH}j
Az (í.f.1) vegyöletből (R~H, P-TÖDMS, A«COOGHa> (10 g, 0,G37 mmol) kiindulva az (l.b.2) vegyületaél (R=H, P-T8DMS, A«CH$OH) leírtak szerint járunk el. így kapjuk az (l.f.2} vegyületet (R~R, P«T8DMS, A=CB2O:H) olaj formájában kvantitatív kitermeléssel (10 g).
iR(fílm): 3331, 292:7, 2858, 1264, 1094. 1008, 838 cm’;
1H-NMR (GDCIg); S 0 (SH, s), 0.5 {ÍR. m). 0,88 (SH, s), 1,18 (3K, m>, 1,72 (2R, m>, 2,1 <2H, m), 3,6 (2R, sj, 4,34 (ÍR, t) ppm;
fájó25: +23,2 (0-0.39, EíOH)
IZUíéloa (2S,3aR,4aR}-2terc-8utildtmeíílsztllioxf-3a-formil» b:csklo[3,1 .Olbexén [{i.f.3} vegy ölet (R~H, P=T80MS, A»CHO)j
Az (Lb.3) vegyöleínéi (R~H, P-TBDMS, A-CHO) leírtak szerint eljárva transzformáljuk az (í.f.2) vegyületet (R=H, P=TBDMS, A-CH2OH) (10 g, 0,037 mmol) az (l.f.3} vegyületté (R~H. P«T8GMS·, A=CHO), amelyet sápadt sárga olaj formájában kapunk (5,3g, 59,7%),.
ro),
IS
IR(ftlm): 2928, 2855, 1702, 1255,. 1072, 837 ’H-NMR ÍCDC-U); δ 0 (SH, s), 0,85 (9H, sj, 1 2,02 (2H„ m), 2,5 (1H
UV (EtOH);. 205 nm; hb2S; *70,4 (0=1,.1.,
m), 4,35 (1H, m), 8,81
EtOH).
cm'1:
.45 (1.H, mj, 1,78 (3H, (1H, s) ppm;
(2S,3aS.4aS}-2-teFCbút.nd1feni1szHUoxi»3a-karfeometoxl· bícíktoj3.1.Öjhexán- ((i,b.4; vegyötet (R=H. P=T8OFS, A=CO-OCH3)j
a) M-etii-(1: R, 3 S,5 R >-3-acetoxi-5-(4-b rámbsnzoiszuifoniioxlieikSobexsnkarboxilát ((2.4.b) ve-gyölet (R=H, L=OBros, A=COOCHJ);
A (2.A) vegyületbői (R~H) (1,4 g, 6,-47 romol) és 4brömbenzoíszulfonH-ktöRdbő? (4,22 g, 18,19 romot.) kiindulva a (2,4.a; ve-gyüiefnél (R~H, :L=OTosj leírtak szerint járunk el. így kapjuk a (2.4.b) •vegyöiafet fehér kristályok formájában. (R-H, t~öBros, A=CÖÖOH3) <2,6 g, 96%; .
Op.; 110-111 5C:
ÍR 2958, 1734, 13-63, 1246. 1188, 822, 742 cm’’;
’H-NMR (500 MHz, CDCÍS); S 7,76 (2H, d, 4=8,6Hz), 7,70 (2H, d,
4=8,6Hz), 4,88 (1H, dddtí, 4 = 11,6, 11,6, 4,37, 4,37Hz), 4,46 (1H, ddbd, 11,6, 11,6, 4.8: 4,6Hz.),. 3,69 (3H-, s), 2,37 (1H:. m}·., 2,28 (2H, ro), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,3S (1H< dd., 4=24.0, 12,4Hz) pp-m;
MS (m/2): 419 <M\ 1), 405 (1), 363 (3). 221 (10). 157 (34J, 138 (70). 107 (15), 79 (68);
jabJÍ: -10,55 (¢=1,50, GH-CI-s).
b) Metii-(1R, 3S, 5'R')-§«(4-bFórobenzo'lszulfbnhoxi)-3hidre-xici'ktohexánkarbe-xiíát |(2.5,:b) vagyöte-t (R=H, L=OSros,
A = COOCHs)j
A (2.4,5) vegyüieíböi (R=H, L=0-Sros, A=COQCH3) (2,55 g, 6,08 romcS) kiindulva a (2.5.a) vegyö-ietné·) (R=H. L=OTos) leírtak szerint járunk eí. Így kapjuk a <2.5.b) vegyületet (R=H, t^OBros, A=CO'Ö-CH3) fehér kristályok formájában (2,25 g, 98%),
Op,; 95-98 °C;
!R (film): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 cm’’;
’H-NMR (500 MHz, CQCH); 8 7,76 (2H, d, 4=8,8Hz), 7,70 (2H, d,
J=8,8Hz)-, 4,48 (1H, dddd. 4=11,5, 11,5, 4,.5., 4,5Hz), 3,88 (3H. s), 3,6-4 (1H, m), 2,28 (4H, m), 1,60 (1H, dd, 4=24,2, 12,5Hz), 1,48 (1 H, db, 4=23,0, 11,5 Hz), 1,35 (1H, dd, 4=23,8, 12,5Hz) p;pm;
MS (ro/z): 377 (Wli), 328 (3), 235 (10), 221 (13), 156 (85). 1Í3 (100), 97 (52), 79 (53);
(
0=1,48, CHCIsi $· e> M.etil-(1R ,3 R,5 R) - 3-benzoil-oxi~5~(4-brbrabenzelS2uIfe nll oxl)clkiohexánkarboxilát [(2,6..b) vegyötet (R~H, l-OBros, A~COOCH3)í
A (2.5.b) vegyOletböl (R~H, L-OSros. A^COOGKa) kiindulva (1,15 g< 3:,05 mraol) a (2.6.a) vegyüietnél (R~H, L=öTes, A-COOCHy) leírtak szerint járunk el. Kitermelés' 1,13 g (73%):.
Op.: 131-133 *C;
ÍR (film); 3420, 2948. 1?17, 1362, 1180, 617, 737 cm'l 'H-RMR (500 MHz, CDCIS); § 7,35 (2H, d, J=7,4Kz.}, 7,72 (2H, d, 4« 8,5Hz), 7,60 (1K, t. 3=7,4 Hz), 7,56 (2R, d, 3=8,5 Hz), 7,49 (2H. t, 7,7Hz),
5,48 (1H, m), 4,-81 (1H. dddd, 3 = 11,.3, 11.3, 4,4, 4,4Hz), 2,85 (1H, dddd,
J = 12.5, 12,5, 3,7, 3,7Hz). 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, ra), 1,73 (3H, m) ppm,
MS (m/z): 487 <M*. 1). 391 (4), 377 (10)., 260 (100), 23? (8), 221 (25);
[a)8 i5; -59,32 (c=1,?S, CHCU).
d) Msíi I-(1R, 3-R, 5R )-5-(4 -Pró m benzo Iszu ifö η il oxi) -3 hidroxieikiohexánkarboxiláf ((2.7,b) vegyölet (R=H, l=OBros,
A=COOCH3))
A (2.6.b) vegyOlétbdí (R=H, L-OBros, A=COOCH3) (240 mg, 0,483 mmol) kiindulva a (2.7.a) vágyóiéinál (R«H., L=OTos, A~COöCH3> leírtak szerint járunk el. Kitermelés: 167 mg (68 %).
Op.: 107-108 *C.
IR (film); 3527, 2954, 1732, 1577, 1365, 1187, S4Q, 618 cm'\ 'H-NMR (500 MHz, GDCS»): 5 7.,78 (2H, d, 3=8,SHz), 7,70 (2H, d, 08,6Hz), 4,87 (1H, dddd, 3 = 10,9. 13,8, 4,5, 4,5 Hz), 4,31 (1H, m), 3,69 (3H, 5), 2,86 (1B, dddd, 3«· 12,1, 12,1, 3,7, 3,7 Hz), 2,24 (1H, d, 3®12,7Hz), 2,04 (1H. d, 3 = 11,7Hz),1,94 (1H, d, 3=14,ÖHz), 1,65 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 394 <W* + 1S 1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10);
[a)c 2S; -38,75 (c=ö,80, CHC13).
e) Met;1-(1 R,3R,5R)-5-(4-brőmbanzolszuifondoxi)-3-tercbntíldífenHszlTUöxi-ciklohexán'karbö-xHát [(2.8,b) vegyölet (R-H, L=O8ros, P-T8DPS, A=COOCH3)j
A. (2.7.6) vegyületből (R=H, L^ÖSros, A=COOCH3) (299 rag,. 0,750 mmoi) kiindulva a (2.8.a) vegyöletnél (R~H, L-öTos, P=T8ORS, Á»COOCK3) leírtak, szenet járunk el. így kapjuk (2.8.b) vegyűletet (R~H, L=O8res. P=TBDPS, A-CQöCHj) viszkózus alak formájában (198 rag, 93 %),
IR (film): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821, 703 cm”;
'H-HMR (500 MHz, CDCis); 8 7,71 (2H, d, 3 = 8,8Hz), 7,34-7,60 (12H, ra), 4,6? (1H, ra), 4,17 (1H. bs), 3,78 (3H, m), 2,98 (1H, dddd, = 9,1. 9,1, 3,5, 3,5 Hz), 2,39 (1H, d, J-tí,9Hzj, 1,89 (1H, d, 3-13,9Hz),
1,79 (1H, d, 4=12,3Ηζ). 1,33 (1H, m>, 1,34 (2H, m), 1,02 (9H„ s), 0,91 (SR, s) ppm:
MS (m/z): 599 (M\ 1), 419 (28). 337 (34), 293 (8), 199 (48), 139, (100), 107 (50), 79 (72);
M/s: + 1,49 (c=1,75·, CHC1S).
f) .{2S,,3aS.4aS)-2-íe?c~fcuti-idí(enUszilhoxi-3a-ksrbometöX'i~ bícíkío[3.1 .Ojhexár [(l.b.4) vegyOtet (R-H, P=TSDPS, A=COOCHa)j
Az (t,b,1) yegyüietnéi (R-H, R=78DM8, A=CÜÖCRS) leírtak szerint eljárva a (2.8 b) vegyöietet (R=H, L=08ros, P=T8DPS, A=COOCRS) (206 mg, 0,344 mmol) (í.b.4) vegy-ölelté (R-R, P=7BDMS, A~CÖOCHS) .alakitluk át, amit színtelen óta) formájában kapunk (79 mg, 76%).
ÍR (nim):: 2952, 1725, 1428, 1113, 703 cm'1;
’H-HMR (500 MHz, CDC13): 6 7.64 (4H, dd, 4=6,20, 6,2GHz)·,. 7,357,45 (SR, m), 3.89 (ÍR, dddd, 4-7,7, 7,7, 7,7, 7,7Hz), 3,65 (3H, s), 2,28 (ÍR, dd, 4 = 12,.9,. 8,2 Hz), 2,12 (1H, dd, 4 = 12,3, 7,1Hz), 1.91 (2H, m), 1,77 (ÍR, ddd, 4-8,6, 5,0, 5,0Hz), 1,19 (1H, dd, 4=8,6, 4,8Hz), 1,02 (OH, s), 0,44 (1H, dd, 4=5,1. '5,1 Hz) ppm;
MS (m/z); 394 (M\ 1), 383 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (18), 77(21):
fájd25: -73J4 (o= 1,75, CRCR).
.1.11.:......Példa (2S,3a8.,4aS)’2-terc-buts'idsfenHsz?iií.OXí-3a-(bidFöXlmetíi)btctkfofS.l.ölbexán 1(1.b.5) vegyöíet (R=H, P=TBDPS, A=CR2OH)j
A (l.b.4) vegyületböl (R=H, P=T8DPS, A=COOCH3) (189 mg, 1,253 romol) kiindulva az (i,b.2) vegyidéinél (R=H, P=TBOMS, A.=CH2OH) leírtak szerint járunk el. A tisztítást fiash kromatográfiásan végezzük sziiikagéien (eluees; izooktán/etil-acetát - 83:17), és így kapjuk az (í.b.5) vegyöletet (R=H. P=T8DPS, Á=CR;,QH) viszkózus olaj formájában. (240 mg, 96).
ÍR (film): 3322, 2932,. 1428, 1113, 702 cm1;
1H-NMR (500 MHZ, C0CI3): § 7,76 (4R, mj, 7,58 (6R, m>, 3,97 (1 H, dddd, 4 = 7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz), 3,56 (2H, bs), 1,84-2,05 (3H, m)„ 1,12 (1Ή, m), 1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, 4=7,8, 5,4Hzj, 0,13 (ÍR, dd, 4=4,6,
4,6 Hz) ppm;
MS (m/z):365 (M*-1, 1), 291 (3)., 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24), [aj/6: -25,74 (0=2,16, CHCR).
(.2S,3.aS,4aS.)-2-terc-butiidifeniiszi:íííöxi-3a~form:iiblcikío[3.1 .Ojbexán {(!,b.8) vegyöíet (R=H, P=T8QPS, A=CHO)f
Az (l.b.S) vegyOietböi (R=H, P-TBOPS, A«CH2OH> (230 mg, 0,627 ffiffioíl kiindulva az (i.b,3) vegyüíetnél· (R«H, P=78DMS, A«CHO) leírtak szerint járunk el. így 210 mg (92%) (i.fe.ő) vegyü letet kapunk (R=H, P=TBDPS, A-CHOl
IR (film): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1 111, 1036,
823,703 cm*'’:
’W-RMR (SCO MHz, CDCia): S 8,85 (1H, s), 7,68-7,69 <4H, m), 3,99 (ÍH, q, J=7,4Hz>, 2,30 (1 H, dd, 3=13,1, 8,0 Hz), 2,03-1,98 (2H. m), 1,931,87 (2H, m>. 1,22 <1 H, dd, J=S,4, 6,0Hz), 1,02 (9H, s), 0,74 <1H, dd, J5,.3, 5,3Hz) ppm;
{a}o zs: -90,00 (c = 1,00, CHCI3).
(2Sl3aS,4aS)-2-terc-buli:ldítenils'Zilllőx'i-3a-eiinil-blcikío{3.1 .Qlhexár; ((= b.7) vegyület (R~H, P=78DPS, A=C-CH}j (MeO}jP(O}CHN2 (188 mg, 1,263 mmel) THP-ben (3 ml) készült, -78 °C-ra hötőtt oldatéhoz csepegtetünk t-SuOK oldatot (1,26 ml, 1,28 mmel, TRF-b.en készült 1,0 M óidat), A keveréket 20 percen át keverjük -78 ’Con a sárga szín megmaradtéig·. Az (tb.6) vegyület (R-H, P-TBDPS, A=CHö) (389 mg, 1,043 mmoi) THF-ben (3 ml}· készült oldatát adagoljuk lassan, majd az elegyet egész éjen át keverjük, majd a hőmérsékletét hagyjuk természetes módon -78 cC-rői szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciót, víz (IQ ml) és Et2O (20 mi) adagolásával lefojtjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget Et2O-val (3x50 mi) extraháljuk, majd MgSÖ<< felett szárítjuk. A maradékot HPLC-mődszerret elválasztjuk (bexátvetii-aceíát = 96:4), és Így kapjuk az (1,5.7) vegyüieteí (R=H, P=TBDPS, A=CsCH) színtelen olaj formájában (338 mg, 9039).
ÍR (film): 3291, 3071 14, 741 er'.
1932. 2143, 1530, 1473, 1428, 1114. 1091, •:H-NMR (500 MHz.,. CDC)3): δ 7,61-7,83 (4H, m), 7,34-7,43 (8H, m), 3,81 (1H, q, >7,6Hz), 2,18 (1H, dd, 3=12,5, 7,13Hz). 2,02 (1H, .ddd, 3=32,5, 8,1, 0,9Hz), 1,95 (1H, m). 1,93 (1H, sj, 1,56 (1H, m>, 1,92 (9H, s), 0,70 (1H, dd, 4 = 8,3, 0,1Hz), 0,31 (ÍH, t, J«6,0Hz> ppm;
(ajo·25: -86,30 (οΜ,Οϋ, CHCls).
(2S',3aR.,4aR)-2-terc-bU:tildífeni:lszilíloxi-3a-karbometoxíbiciklo|3.t.0]hexán {(Lf.4j vegyület {R-H, P=TBDPS, A=CQÖCM3},
a) MeW-( 1R,3R,5Sj-3-tero-butHdife.niiszíli!o-xi-5-bidr'oxi~ ciklohexánkarbpxíiát ((3.8.b) vegyület (R=HS P=7BDPS, A«COOCHs)j
A (2.A) vegyü létből (R«H, A=COGCH3) és TSDPSCi-böi kiindulva, a (3.7,b) vegyüléíen át (R=H, P=TBDPS, A=COOCHs), a 4, példában leírt (3.6.a) vegyüietnsél (R-H, P=7BDMS, A=COOCHS) leírtak szerint 'járunk et. így kapjuk a cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában. A két lépésre számított kitermelés 92%.
ÍR. {film): 34-84, 2952, 1738, 1:428. 1112. 1049; 307, 710 cm*’;
’H-IWR (500 MHz., CDCI3): δ 7,.65 (4R, m), 7,40 (6H, m), 3,δδ <3H; Sj, 3,60 (1H, tíddd, 4=0,9., 18,9, 4,3, 4,3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,17 (4H, m),
I, 30 (1H, dd, 1=12,8. 12,6 Hz), 1,41 (WjÖ, 3=5,2Hz), 1,34 (3H, m) ppm;
MS (m/z): 412 (M + , 7), 355 (5), 323 (57), 198 (100). 153 (37), 105 (21), 78 (85), í«.j0 2S: -16,44 (c=1,60, CHCR).
b) Metll-Cl:S,3R<5S}~3-f«.te-butildlfeníiS2'!lif'O'xi-S~tö'Zi:loxícikiohexánkarboxUát ((3.5.d) vegyölet (R=H, L=OTos, P=T8DPS, A=COOCH3)|
A (3.8.0) vegyoietbőf (R=H, P=T80PS, A=COOCH3) kiindulva a (2.4.a) vegyüíetnél (R=H, l=0Toa, A=COOCHS)' leírtak szerint járunk el. így kapjuk a (3.8,b) vegyölefst viszkózus olaj formájában,. 94% kitermeléssel.
ÍR (film)·;. 2955. 1733, 1353, 1178, 1171.824,704 cm*’:
’H-NMR (500 MHz, COCis): S 7.89 (2H, d, 1=8,3Kz). 7,58 (4H, m), 7,28 (2H; d, 3 = 8,1 Hz), 4,18 (1H, dddd, 1=11,6, 11,.6,. 4,6, 4,6 Hz) 3,62 (3H; s), 3,48 (ÍR, dddd, 1=11,1. 77.1; 4,1, 4,1 Hz), 2,47 (3Η, s), 2,15-1,98 (4H, m), 1,52 (1H, ddd, 1=5,6, 5,57, 5,6Hz), 7,42 (1H, ddd.. 1 = 12,0, 72,0, 12,0Hz), 0,28 (9H, s) ppm;
MS- (m/z): 557 (Μ*, 1), SOS -(9)., 461 (1), 363 (49), 337 (67), 283 (38), 213 (47), 139 (32), 97 (100), 78(77);
(ajD 25: +2,38 (C=l;77, CHCI:3).
c) (2S,3aR,4aR)-2~tere.-&uti'ldrf-entisziliioxi-3.a~karbornetexiblc:iklo(3',1.0jbexán f(l.f,4) vegyölet (R=H, P=T8DPS·, A=COOCH3))
A (3.6.b)^vegyöletből (R=H, l=O8rss, P=T8DPS, A=COO€H-.S·) kimduiva az (l.b.1) vegyül étnél (R=H, P=TBDMS, A=CGGCR3> leírtak szerint járunk el. A kitermelés- 81 %-os.
ÍR (film): 3287, 2834, 1732, 1457, 1281, 1017 cm*4;
ÍH-HMR (500 MHz, CDCIte: 6 3,73 (2H, m), 3,72 (3H; s), 2,53 (7H, dddd, «1=12,2, 12,2, 3,4, 3,4 Hz), 2,28 (ÍR, d, J = 11s3Hz), 2,17 (2H, d, 3=17,7Hz), 1,30 (2H, ddd, 1=12,0, 12,0, 12,0 Hz), 1,23 (1 H, ddd, 1 = 11,4
II, 4, 11,4 Hz) ppm;
MS (m/z); 394 <M\ 1),. 337 (.31)., 268 (5), 799 (55), 153 (48), 10? (100), 79 (52);
(ajc 2:s·. + 31,87 (¢=1,71.. CHCij).
15. példa f2:Ss3aR.(4eR')-2-terc-but!'.!difenllszlli:lox'i-'3a-<bidroximetil)bícIkioíS.l.Ojhexán ((!,?,5) vegyölet(R=H, P=T8DPS, A=CH2OH),
Az. (1.14) vegyöletből <R=H, P=TSDPS, A=COOCHs) a íl.b.2) vegyöleinél (R=H, P-T8DMS, A=CR£OH) leírtak szerint járunk sí. így kapjuk a (2S.,3aR,4aR)-2-terc-butildiíen:iisziilioxi-3a-(hid roximefll)blclklö[3.1 .öjhexánt HU.5} vegyület 0R=H, P=TBDPS, A=CH2OH>] 98 %os kitermeléssel.
m (film): 3332, 2931, 1426, 1111, 1008, 822, 702 cm·;
1H~NMR (500 MHz, CDC!3}-: S 7,82 (4R, dd, 4-7,9, 7,5Hz), 7,39 (6H,
m), 4,37 (1H, t, 4=6,27Hz), 3,57 (2H; s), 1,90-2,02 (3R, m), 1,80 (IR, d. J=13,8.Hz), 1,21 (1H, t 4=4,1Hz), 1,15 (ÍR, ra), 1,03 (SH, s), 0.80 (1H, m) ppm.
VIS (m/z): 365
1, 7), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139
S), 93 (79), 79 (16);
(«V5: +5,56 (c=1,5, GHCU). 19. Példa (SS.SaR^aRj-S-terc-buUldlfenilszíllloxl-Sa-formObic-ik:ío[3.1.0jbexán [(116) vágyóiét (R=R, P=TBDPS, A=CRO)]
Az (1.1-5) ve.gyüíetböl (R=H, P=TBDFS, A=CH2OH) kiindulva a (l.b-,3) vagyüleinél (R=H, P=T8DMS, A-CHO) leírtak szerint járunk e-l.. A kitermelés 95%-cs.
ÍR (film): 2955, 1704, 1590, 1472, 1426, 1112, 1072, 822, 702 cm!; ’H-NMR (500 MHz, COCÍ3): δ 8,85 (1 H, s), 7.67 (4R, m). 7,43 (2H, dl, J-7.0, 1,0Hz), 7,37 (4H, dt, 4 = 7,0, 1,0 Hz), 4,40 (1H, t, 4=6,ORz). 2,39 (1H, dd< 4 = 14, 6,0 Hz), 1,69 (ÍR, d, 4=13,0Hz), 1,86 (1H, -d, 4=14,ORz), 7,53 (1R, m), 1,04 (SR, s) ppm;
[a]»®5: +34,4 (¢=1,.6, CHCI3).
(2S,3aR,4aR)~2-terc-butfidi?en!iszíÍ!loxi-3a-eOnll-bicikiQ[3,1 .Ojhexán [(1.17) vágyóiét (R-H, R=TBDPS, A=C«CH)]
Az (i.f.5) vsgyületbbl (R=R. PUBDPS, A=CRO) kiindulva az (tb.7) végyölelnél (.R=-H, R=T8DMS, A=CsCH) leírtak szerint, járunk el A kitermelés 88%~os,
IR (film): 3310 (s), 1.378, 1362, 1299, 1282 707 cm'1:
3071, 2931, 2857,. 2113, 1530, 1472, 1428, 1234, 1196, 1713, 1026, 933, 913, 855, 522, ’H-NMR (500 MHz. CDCh): δ 7,50 (4R, m), 7,42 (2R, td, 4=2, 8Hz), 7,37 (4H, td, 4=1,8Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dl, 4=6, 74Hz), 7,90 (7H, S), 1,50 (1H, d, 4 = 14Hz), 1,55 (1Η, dl, 4 = 5, 70Hz), 7,49 (ÍR, í, J = 5Hz), 1,03 (9H, s), 1,03 (1H., m),
Í«U£S; +21,4 (¢=1,2, CRCI-j).
(2R!3eS,4aS)-2-tere-bütíldífsmiszi1iicx!-3:a~karbometox!bicikio[3..1.qh:exán [(La.4} vegyület (R='H, P-TBD-FS, A«C0ÖCWs)
a) M = t11- (1R, 3 S, 5 R) - 3 -te r c - b u 1 Π d I f e η H s z 1 ii i ο x i - § ~1 ο z i le x-í dikiohexánkarboxilát |(2.3.b) vegyület (R = H, L~OTos. P=T8DRS, A-COGCHa)]
A (2.5.8) vegyüieíbői (R=H, L~OTos, Á=COOCK3) kiindulva a (2.8.S) vegyütetnéi (R=H, L«OTos, P«T;8:DMS, A=CÖOCH3) leírtak szerint tárunk el. A kitermelés 91%.-es.
ÍR (film): 2832, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 928, 822, 701 boa cm ^H-HMR (508 MHz, CDCI3): δ 7,88 <2H, d, 3 = S,3Hzj, 7,57 <4H. dm, J=7Hz), 7.44 (2H, q, 3=7Hz), 7,38 (4R, í, 3-SHz}, 7,2δ (2H, d, 3=8,4Hz), 4.16 (1H, tt, 3=4. 12Hz), 3,83 (3H, s), 3,46 (1H, tt, 3=4, 11 Hz)., 2.43 (3H, s), 2,13 (1H, dm, 3=12Hz), 1,00 (SH, s) ppm;
ía]:;; 2S: -3,07 (c=1,04, CHCI3).
b) (2 R, 3 a S, 4 a $)- 2 - te re - bu t i ! d i f e n i is z 11 Η οx 1- 3 a - k a rb eme to xi bíeikio[3.1 .OJhexán [fi.a.4) vegyület (R = H, P=TBDPS, A=COOCH3)I
A (2.3.b) vegyöletbőí (R«H„ t=QTos; P= TSQPS, A-COOCH3) kiindulva az (í,b.1) vegyöletrsél (R=H, F»TBOMS, A=COOCH3) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 75%-os.
IR (film): 2932. 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 11 12,
1088, 702 em :H-NMR (500 MHz, CDCIS): 3 7,61 (4H, tíd, 3 = 1, 7Hz), 7,42 (2H, 1, = 7Hz). 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,36 (ÍH, t, 6,1 Hz),. 3,63 (3H, s), 2,37 (1H, ddd, 3 = 1, 5.4, 14 Hz), 1,99 (1H, d, J = 14Hz), 1,98 (1H, tíd, 0=6, 14Hz), 1,87 (1H. dt, 3 = 5, 9Hz), 1,82 (1H, d, J=14Hz), 1,63 (1 H, dtí, 3=4, 6Hz), 1,50 (TH, dm, 3=9Hz), 1,03 (8H, s) ppm;
[«b3S; -38,8 (c=Ö,46, CHC1S).
22, példa
(.2R,3a.S,.4a'S)-2-terc-butildifenllszí Hloxl-3a-<hldroximetil)fcieiklo[3.1 .Ojbexán Hi.a.5) vegyület (R=K; P=TBÖP8< A=CH5OH)j
Az (í.a.4) vagyületből (R=H, P=T80PS, A=COOCH3) az (l.b.2) vegyüietné! (R=H, P=T8DMS, A~CH2OH) leírtak szerint járunk el. A terméket kvantitatív kitermeléssel kapjuk.
IR (film:): 3348, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111. 1092, 1078, 1031, 822,701 cm'!;
'R-NME (500 MHz, CDCIS): S 7,26 (4H„ dd, 3=1, 7Hz), 7,41 (2R, t, 3=7Hz), 7,38 (4H, t, 3=7Hz); 4,38 (1 H, I, 3=8,3Hz), 3,57 (2H, s), 2,00 (1H, dd. 3 = 6, 13Hz), 1,65 < 1H, dd, 3=7, 14Hz), 1,92 (1Η, d, 3 = 14Hz),
1,80 (1 H, tíd. =14Hz), 1,22 (2H< m), 1,15 (1H, m>, 1,04 (9H, s); 0,60 (1H, ml ppm;
(ab25: -5,6 (¢=1.7, CHCM (2R<3aS,4aS)-2-terc-PuUtdifenHs2i íiíexi-Sa-fcrmil· b:ieiklap.1.0jbe.xán «I.a.6) vegyület (R=H, P=TSDPS, A=CHO)j
Az (La.5) vegyüietbdl (R=H, P=TBDPS, A=CHSOH) kiindulva a (l.b.3) vegyületaét (R=H. P-TBDMS, A»CHO> leírtak szerint járunk el. A kitermelés 93%-os.
IR (film): 2331, 1701, 1588, 1472, 1195, 1008, 322, 702 cm’;
’R-NMR (505 MHz, GD€I3): § 3, SS (’H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, •j=7Bz),7,3? (4H,: t, 4,41 (1H, t, J=6Hz), 2,39 (1H, dd, 3 = 6:.
14Hz), 1,04 (8R, s) ppm.;
24. eéid [ab : «35,3 (¢=1,8, CHCIS).
(2 R, 3 a R, 4a R) -2 - í e re -b uí í;i d if e η I I sz 11 i t e xi - 3 a - ka rbo m eto x I feicíkie[3.1.0bexán [(),h.4) vegyület (R=H, P=TRDR$, A=COOCH3)j
a) tóé111-(1 S, 3S, 5S)-3-tere-buti IdIfeni.l-5-tozI1οx 1 Cíkiohexánkarböxilát [(3.13.8) vegyület {R = H, L=OTcs, P-TBDPS, A=COOCHs)j
A (3.12) vegyöletbői <R-H, L=OTos, A~C'OOCH3) (4,8 g, 4,53 -mmol) .kiindulva, a (2.8.a) vegyületnét (R=H. i=OTos, P=TBDFS„ A=COOCH3) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 90%-es.
IR (film): 2954, 1731, 1272, 1 176, 1107, 945, 813, 713, 664 crrí1;
H-NMR (508 MHz, CDCb): δ 7,53-7.25 (14H, m), 4,84 (1H, m},
3,68 (3H, s), 2,95 (1 H, dk 3=3,3, 12,?Hz), 2,45 (3H, s), 2.37 (1H, d, 3=12,4Bz), 1.84 (1H, d, 3=12,7Hz), 1,80 (1H, m), 1.2S (3H, ra) ppm;
MS (m/z): 566 (VT), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 {alapcsúcs);
[ab:25'; +7,82 (¢=1,31, CHCR).
b) (2R,3aR, 4 a R)-2-íerc-b etil dl fen ilsz iRloxi-3 a-karbemet oxibiciklo[3.1 .Ojhexán í(th.4) vegyület (R~H, P=TBOPS, A=COOCH3)1
A (3.13.5) vegyüieífeel (F=R, P=TBDPS, A=COOCHS) (7,3 g„ 12,89 mmol) kiindulva az (l.b.1) vegyü-letnél (R=H, P=TBDMS, A=CÖQCH3) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 79%-es,
IR (film); 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm’;
’H-NMR (508 MHz,. C&Cb); δ 7,65-7,38 (10H. m), 3.89 <1H, m),
3,δδ (3H, s), 2,12 (1 H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m),
1,02 (OH, s), 0,45 (1H. m) ppm;
MS ímízj: 394 (M*), 393 (M + -1), 853, 351, 337, 296, 259, 213 (alapeaúcs), 183, 135, 105, 77.
25.
[ab +72,58 (¢=1,08, CHCI3).
{'2R.3sR,4aR)-2-terc-butildtfenfisz!íi1öxi-3:a-<hidro.ximetil >blcikíö[3.1 .Ojbexán «I h.5).vegyület <R=H, P=T8DPS, A=CH2GH)l
Az (i.h.4) vegyüietfeőí (R=H, P=T8DPS, A=COOCKS) kiindulva az (i.b.2) vegyületnél <R=H,
P=TRDMS
A=CHjOH) leírtak, szerint járunk el.
A kitermelés 88 %-os.
ÍR (film): 3327, 2828, 2856, 1470, 1426, 1276, 1112, 1087, 1030, 822, 730, 700 cm’’;
’H-HMR (500 MHz, CDCis); δ 7,65-7,35 (1QH, m), 3,87 (1H, ddd, = 7,0, 7,.2, 7,0), 3,55 (2H, bs). 2,04 (1H, m),. 1,93 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1.39 (1 H, m), 1,02 (SH, s), 0,45 (1H. m), 0,13 (1H, fn> ppm;
MS (m/z): 365 (M’-l), 322, 281, 237, 188 (aiapcsücs), 181, 138:, 99, 77;
falc*8: +24,7? (c=1,18, CHCH).
2&_géi.S5 (2R,3.aR,4aR)-2-terc~butli::cltfeniiszíliÍoxi~3.a-fofmilbicfkioj3.1..üjhexá.rs í(Lb.S) vegyület (R=H, P=T8GPS, A=C:HO)j
Az (í.h.5) vegyületfeői: (R=H, P=TBDPS, A=CHSOH) kiindulva az (i.b.3) veg-yülatnél (R=H, P=TBDMS, A=CHG}j ieirtak szerint járunk el.
ÍR (film): 2031, 2857, 1708, 1472, 1338, 1362, 1200, 1113, 1093, 1035, 901,, 823,. 742, 612 cm'1;
•H-NMR (500 MHz, COCi3): 3 8,8? (1H, s), 7,85-7,35 (10H, m), 3,98 (ΊΗ, m), 2,29 (ÍR, cd. 4 = 12,9, 8,1Hz), 2,01 (2H, m), t,8S (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,02 (8R, s), 0,74 (1H, í, 4 = 5,4Hz) ppm;
MS (m/z): 363. 332, 307 (afapesúcs), 283, 277. 263, 229,
211, 199, 181, 151, 139, 121,91,. 77,. 57, 41;
(a)o2S: +91,49 (e=0,47., CHCi3).
(1 R,2S,3aS,4sS)-3a-karbcmetC'Xi-2-terc-butíldlfennszililoxi~1 -metilbici:ki:o[3,1.öjhexán (íí.a,7) vegyül et (R=Me, P=7BDPS, A=COOCHs)j
a) Meíil-il S,3S,4R,5R)-3-terc-butlldifenlis2Íliioxl-4-melíi-5acetexícíklahexán-karboxiíát [(2.1.c) vegyület (R=Me, P=TSDPS, A=CGOCH3)j
A (2713) vegyület (R=Me, A=COOGH5) (0,81 g, 3,52 mmo-i), imidazo-l (0,72 g, 10,57 99 %) és DMAP (4-dimeliiamrnopiridin; 22 mg) száraz DMF-ben (15 mi) készüli kevert oldalához TBDPSCI-t (1,8 mi,
7,04 romol, 98 %) csepegtetünk. A keveréket 20 őrén át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljessé válását kővetően a reakcióelegyet vl'2/etil-acetét keverékre (80 mi) öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, majd a vizes réteget etil-acatétta! extra-báljuk (3x50 mi). Az egyesített extraktumokat MaCI-oidaííai mossuk (3 x 10 ml), MgSO*-en szárítjuk és ·* tömény! tjük. A maradékot HPtC-médszerrel elválasztva {eíuens: izooktán/stfi-aceíáí - 9:1) kapjuk a Í2.l.c) vegyületet (R=Me, P=TBOPS. A=COOCH3) (1,34 g, 84 %).
[ajo = >,S (CHC13, c = 0,65}
H-NMR [500 MHz, CDCIS, ppm): 7,85-7.35 (10H, m), 4,59 (1 H, öt, >12,4, 4,5 Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 pH, m), 2,09 (1H, m), 2.02 (3H, s), 1,81 (1K, dt, 3=12,6, 4,1 Hz), 1,61 (1H, m). 1,08 (1ÖH, s), 1,05 (3H, d, 3=6,4 Hz},
ÍR (film): 2954, 1737, 1428, 1354, 1239, 1111, 1037, 322, 740, 702 cm'1:
MS (m/z): 411 (&Γ-57), 38S, 351, 317, 2S1. 259, 258, 241, 195, 181, 135, 121, 93. 43 {eiapcsücs}.
bs Metil-ílS,3S,4R,5R}-3-terc-bctitoi(enilszinioxl-4~metii-5btoroxscikiobsxán-karboxilát ?(2.2.c) vegyűlet (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH.5}|
A (2,1,c) vegyűlet (R=Ms, P^TBOPS, A=CGOCH3) (392 mg, 0,892 ffimol). 10 ml száraz MeOH-ban készüli szuszpenzlójáöoz száraz K2CÖSa.t (30 mg) adag ólunk szobahőmérsékleten. 10 perc után egy második adag K2CO3~aí (19 mg) ad·a go fánk (ősszmennyfség: 49 mg, 0,496 mmai). A keveréket 6 érán át keverjük, majd víz és Et2Q keverékére öntjük (70 ml: 50 mi).
A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget dietll-éterrel extrabáljuk (3x50 mii)·, majd MgSO-< fölött szárítják. Szsilkagéiers végzett flash kromatográfiás elválasztással. (eluens; Izooktán/eíll-acetát = 9:1) kapjuk a (2.2 o) hidroxH-vegyüieteí (R«Me, P=T8DPS, A=COÖCH3) színtelen olaj formájában (344 mg, 98 %).
IR (film) ; 3446, 2954, 2856, 7737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 7008, 852, 822, 795, 741, 702, 611 cm'1 *H«NMR (500 MHz, C0CI5, ppm): 7,65 (4H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (4H, m). 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,57 <7 H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1.77 (1H, öt, 3=72,6, 4,7 Hz), 1,69 (2H, t, 3=8,9 Hz), 1,56 (ÍR, q, 3 = 12,4 Hz), 1,37 (1H, d, >5,3 Hz), 7,06 (9H, s), 1,02 (3H, d, 3=7,0 Hz),
MS (m/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 193 (700), 166 (85), 181 (17) 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57 (47);
Í«I©2:8·. *33,0 (0=0,54, GHCIj).
c) Metii-{tS%.3S,4'R,5'R}-3~terc-butlldtfenllszilHoxí-4-metil-5-tozlloxleiklöhexán-karboxflát ((2.3.0) vegyüieí (R=Me, P=TBDPS, L«OTos, A=COOCH3)j (2.2,c) vegyűlet (R=Me, mm cl), p -1 o fa o Is z a I f ο η II - k tor l d
P=TBDMS, A-COOCHs) (278 mg,. 0,828 (323 mg, 1,69 mmol, 98 %}, DMAR (6,7 mg, 0,042 mmol) 10 mi száraz CH2Ch-be« készült keverékéhez 0 °C -en (jeges fürdőben) Et3N~t (388 μξ 2,54 mmoí) adagolunk. A keveréket 3 napon át refluxáltatjuk, majd p-toluoíszulfo-nsí-kiortdot (320 mg, 1,69 mmol, 93 %), DMAP4 (5,1 mg, 0,042 mmol) és Et3H-t (500 pl) adagolunk.· A kapott oldatot 2 napon ét refluxáitatjuk, majd ismételten ptoiuöíszulfonit-keridoí (3-20 mg, 1,66 mmoí, 98 %), DMAP-í (5,1 mg,
0,042 mmoí) és EtsN-t (800 pl) adagolunk, majd a refluxáltatást további i napon át folytatjuk. A kapott keveréket 20 mi' díklör-metánnal hígítjuk, NaCi-oídattaí mossuk, majd a vizes fázist etíl-acetáttal extra hé íjuk (4 x 50 ml). Az egyesített szerves fázisokat M-gSO4 felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, tőményítjük és sztiikagéien oszlopkromatografáljuk (eiuenst ízooktán/etü-aceiát = 9:1). így kapjuk a (2.3.c) vegyüiefet
P=TBDPS, L=ÖTos, A-CQQCH3) (316 mg, 83,5 %) világos-sárga olaj formájában.
ÍR (film): 2954, 2888, 1737, 1365, 12:46, 1177. 1 106, 955, 704, 867 cm':;
’H-NMR (500 MHz, CDCIj, ppm): 7,71: <2H, d, 9=8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m·).. 7,37 (4H, m), 7.31 (2H, d, 3=8,1 Hz), 4,27 (1H, dt., 3-12,0, 4,7 Hz), 3,61 <3H, s), 3,57 (1H, ddö, 3^0,6, 5,1, 4,8 Hz), 2,45 (3H. s), 2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m)„ 1,81 (1H, dt, 4=12,8, 4,2 Hz). 1,74 (1H, dd, 3 = 1:2,6 Hz), 1,64 (2H, m), 1.02 (9H, s), 0,99 <3H, d, 4=6,6 Hz);
MS (ffl/z): 523 (25). 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (3:2), 1:35 (35), 91 (100), 77 (38);
fcfo*5: »10.0 (c=1,22, CHC«)
d) < 1 R,2S,3sS,4sS)-33~karbomefoxi-2-terc-öufif£lifenlíszinioxMmetíl-bicfkl:o{3.1,0]bexán ((l.a.7) vegyüiet (R-Me, P=TBDPS,
A-COOCH;.))
A (2.3.c) tozifát-vegyület (R=Ms, P=TBDPS, L=OTos, A = COOCHa) (245 rag, 0,415 mmol) terc-BuOH (5 ml) és THF (2,8 ml) keverékében készült 45 ’C-os oldatához terc.-8uOK-t (540 pl· Q„54 mmol, terc-S-uOHben készült 1 M oldat) csepegtetünk. A keveréket 1,5 érán át 45 ’X-on keverjük, majd víz és etil-eoetát ©legyére (190 mi;50 ml) öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-áceíáttal extraháljuk (3 x 50 ml), majd MgSO4 felett szárítjuk. A maradékot fiasb kromatográfiásan elválasztva (eluens: ízooktán/efiHacetét = 100 2) kapjuk az (i.a.7) vegyöletet (R=Me, P=T8DPS, A=COOCH3) (122 mg, 72,0 %) színtelen olaj formáj óban.
ÍR (film): 2031, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, Ilii, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, SOS cm);
’H-NMR (500 MHz, COCi», ppm): 7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, t, 3 = 7,2 Hz), 4,19 (1H, t, 3=6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 c
(1 Η, d, 4 = 14,2 Hz), 1,85 (1 Η, ro), 1,64 (1Η, t, 4=4,6 Hz). 1,35 (1Η, dd, >6,7, 3,9 Hz), 1,89 (9Η, s), 0,99 (3H, d. 4=6,9Hz),
MS (m/z);
I«)e2S·. -13,2 (0=1,61, CHCU).
58, példa (1 R.2S,3aS,4aS)-3a~bidroxsmsdH2-terc-buti1difenhszHH:exi~1~meth-b:icíkio(3.1..0jh-e-'xán ((La.8) vegyület (R=Me,. P=TBOPS, A=CH?ÖH)j
Az (La.7) vegyület (R-Me, P=T8DPS, A~COO€-H3) (136 mg, 0,33 romol) te-trabídrofuránhan (15 mi) készült oldatához 0 'eC-on UAÍH4~et (0,85 roí, 0,55 romol, THF-ben készült 1M oldat) -csepegtetünk. A kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 1,5 őrén át keverjük, majd vizet (0,1 mi) adagolunk. A keveréket ceti iá gyen szűrjük és tőmén yí tjük. A maradékot flash kromatográfiásan tisztítva (szillkagéien, eiue-ns; izooktánZeHiacetát - 7:3) kapjuk, az (La,-8) vegyületet (R=Me, P-TBOPS, A=CH2OH) szintesen olaj formájában (124 mg, 97,8 -%).
IR (film); 3420, 2930, 1427, 11 11, 1078, 1014, 701, 61 1, 504 cm1;
'H-HMR (500 MHZ, CDCI3, ppm); 7,53 (4Η, ro), 7,42 (2H, ro), 7,36 (4H, roj, 4,21 (1H, t, 4-6,8 Hz), 3,54 (1H, dd, 4 = 1,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, 4=11,4, 5,5Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, 4=13,7, 6,0, 1,4 Hz), 1,23 (1H, t, 4-4,12 Hz), 1,14 HH, m), 1,08 (SH, s), 0,99 (3H, cL 4=7,0 Hz), 0,41 (1H, dd, 4=8,4, 4,3 Hz), 0,80 (1H, ro),.
MS (m/z): 381 (M**1„ 1), 363 (22). 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 287 (24), 245 (63), 225 (18), 199 (83), 179 (19), 153 (28). 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78);
E«j0*s'. -2,6 (c=Ö,66, CHCh).
29. óéi dg (1 R,2S, 3aS.4aS )-3a-formfMerc:-buf|ídife-nits2ihio-xi-1 -roetifbscikjop. 1 .Ojhexán j(La.9) vegyület (R=Me, R=TSDPS, A=CHO)j (COCt)s (18 pl. 0,21 romol) dlktór-roeiánban (1,5 mi) készült oldatához -78 eG-oa DMSÖ (32 pl, 0,42 romol) dlklér-metánban (100 μ!) készült oldatát csepegtetjük, A keveréket ~?8 *Ό-οη 20 percen át keverjük, roajd az (l.a.8) atkoboí-vegyoieí (R=Me, P=TBDFS, A=CH2OH) (4ö mg, 0,105 romol} di klór-metáe ben (1,5 ml)- készült oldatát adagoljuk. A kapott fehér .szöszpenziót -78 °C-on 26 percen át keverjük. Ezt követően a keveréket 1 őrá alatt -engedjük szobahőmérsékletre melegedni.. A reakciót hideg víz adagolásával lefojtjuk, a szerves fázist elválasztjuk., a vizes rétegei dietú-éierret extraháijuk (3 x 50 ml) és MgS'Ö-4 felett szárítjuk. A maradékot HPIX-mődszerrel elválasztva (eluens: ízcoktán/eíh-acetát = 98:5) kapjuk az (1.3.9) vegyüieíet (R=Me, P=T8DPS. A~CMÖ) színtelen olaj formájában (30 mg, 7:5%).
IR (Olm): 3420. 2930, 1427, 111 1, 1878, 1014, 701, 611, 584 cm'í;
'H-NMR (500 M Hz, CDC-h, ppm): 8:.,80 <1H,; s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, 3-5,S Hz),. 2,.32 (1H, dd,: 3=14,4, 8,1 Hz), í,96 (2H, m), 1,84 (1H, d, 3 = 14,4Hz), 1,38 (1H, m), 1,08 (OH, s), 1,00 (3H, d, 3=7,0 Hz), 0,91 (1H, d. 3 = 6,8 Hz),
MS (m/z): 378 (M*. í), 381 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (18), 243 (74), 225 (39),. 199 (ISO), 183 (78), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 195 (59), 91 (34), 77 (69), 87 (95), 41 (80), kh •16,2 (0=0,59, CHCM.
30. példa (1 S.2P ,3aR,.4aR)-3a-karbam.etö'xi-2.-íetc«buíHdiiFen)lszjlíif:oxt-1 -metílbiciklo(3.1 .Ojdexán [(i.f.8) vegyület (R=Me, P=TBDPS, A=COOCHa))
a) Metii-(1'S}3S,4R,5R>-3-1oZ'ítoxi-4-metil-5-aceloxl· csklohexénkarboxdát ((3.4.c) vegyület (R=M:e, L=OTos,. A=-COOCH3.)j:
A (2’.8) vegyüietböi kiindulva (R=Me, Z=Me,. A»COOOH3.) (1,05 g, 4,57 mmoij a (2.3.c) vegyületnéi (R=Me, R=T8DPS. L=O7os, A=CÖOCHa) leírtak, szerint járunk: el. A kitermelés 1,51 g (89 %}.
ÍR (film): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189. 1025, 956, S1S, 657 cm
M-HMR (500 MHz, CDCf3, ppm): 7.6S (2H, d, 3=7,2 Hz), 7,36 (2H, d, 4=7.2 Hz), 4,74 (1H. dt, 3=12,2, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dt, 3 = 12,1, 4,7 Hz) .3,59 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (Í H, dt, 3 = 12,1, 4,7 Hz), 1,93 (1H, dl, 3 = 12,6, 4,6 Hz), 1,81 (2H, dd, 3=12,6 Hz), 1,63 (2H, dd, 3=12,8 Hz), 0,97 (3H, d, 3=6,9 Hz);
MS (m/z): 384 <M*>, 343, 326, 311, 300, 269, 258, 213, 170, 152,
111,93, 43 (a)apcsücs);
férje25 = + 51,1 (0=0.,59, CHCN),
b) .Metll-C 1 S,3S.4R,5R)-3-tozEÍoxí-4-met.jf-5-hfdrox'lclklohexánkarboxllát [(3,5.c) vegyület (R=Me, L=OTos, A=CGÖCHs).l
A (3.4.c) vegyűleibői kiindulva (R=Me, L=O7os, A=COGCH3) s (2..2.C) vegyületnéi (R=Me, P=78D-PS, A=COOCHS) leírtak szerint járunk el. A kitermelés· 80 %-os,
ÍR (film): 3439, 2888, 1732, 1439, 1353, 1176. 1:097,. 1021, 945, cm ’H-NMR (SCO MHz, COCI3, ppm): 7,78 (2H, d, 1=7,2 Hz), 7,32 (2H, d, 3 = 7,2 Hz), 4,52. (1H. dt, 4=10,.8, 4,7 Hz). 3,69 (1H, m), 3,68 <3H, s), 2,45 (3H, s), 2,34 <1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 <2.H, m), 1,87 (1 H, dt, 4=13,2, 4,5 Hz), 1,75 (ÍR, Ps), 1,66 (1H, dd, 3=1 1,9 Hz), 0,91 (3H, ű, 3=7,0 Hz);
MS (m/z): 340 (14^2), 295, £78, £47, 220, 194, 170, 155, 12?
:sücs), 91, 87, 57;
(a)0 2S: + 18,8 (¢=0,41, CHCH).
* c; M e t ί I - (1S, 3 S14 R, 5 R) - 3 -1 o z í I o x i -4 - m e t H · 5 - t e -r c - b - u t H öt f e η H s z i ίi i ο x 1 ciklohexénkarboxllát |{3.e.c) vegyület (R = Me, L=OTos. P-TBDPS,
A = COQCH3)í
A (3.5.c) vegyületböl kiindulva fR=Me. L=O7os, A-COOCHs) kiindulva a (2.1.c) vegyáietnét {R=Me,. P-TBDPS, A=COOCHS) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 86 %-os,
ÍR (film): 2855, 1736, 1598, 1427, 1383, 1177, 1031, 955, 814, 863, 820, 741, 703, 887 cm'';
’Κ-NMR (500 MHz, C0Ci3, ppm): 7,68-7,38 (14H, m), 4,27 (1 H, dl, = 12,1, 4,8 Hz), 3,51 (3H, S), 3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (ÍR, m), 2,02 (1H, m), 1,83 (1 H, öt,.4=12,5, 4,3 Hz), 1,73 (1H, dtí, 3=12,7 Hz),
1,63 (2H, m), 1,01 (SH, s>, 0,99 (3H, d, 3=7,2 Hz);
MS (m/z)·. 623 (M*-S7),. 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (aiapcsücs), 77;
(aJ0 2:S: -2,6 (c«ö,S4·, CHCis)
d) (1S, 2 R „ 3 a R, 4 a R) - 3 a - ka r b o-m e t ο x I ~2 - te re - hdtüd If e η 1 í sz H i lo xi -1 meUí-bieiklo(3.1 .ölhexán ((1.1.8).vegyütet (R=Me, P-TBDPS,
A=COOCH3)}
A (3.6.C) vegyüíeifeől kiindulva (R-Me, L=OTcs, P = TBDPS, A=COOCH3) az (í.a.7) vágyóiéinál (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH-3) leírtak szerint járunk el, A cím szerinti vegyüisíet színtelen olaj formájában kapjuk 68 %-os kitermeléssel.
IR (film): 2931, 2857. 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1 147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609 cm'\;
'H-NMR (500 MHz, CDCij, ppm): 7,62-7,31 (10H, m), 4,18 (1 H, t, 3=5,9 Hz), 3,.59 (3H, s), 2,31 (2H, db, 3=13,7, 6,3 Hz), 1,96 (1 H, d, = 14,5 Hz), 1,84 (1 H, m), 1,64 (1H, t, 3 = 4,8 Hz), 1,35 (1 H. dd, 3 = 12,8, 5,9 Hz), 1,25 (1H, ár,), 1,07 <9H, s), 0,99 (3H, d, 3=6,9 Hz), 0,91 (1H, ra),
MS {rar'z}:. 408 í<), 3S1, 323, 273,213, 199, 153, 1.21 (atapcsócs), («b *13.9 (c=0,65, CHCIS).
(1S, 2 R, 3 a R. 4 a R) - 3 a - h i d re x I m e t i I -2 -í e r c - b u 111 d i le η ί I s z í l i I o x M - m e t II bícikío(3,1 .Ojbexán [(í.f.S) vegyülst (R=Me, P=TBDPS, A=CRyÖH)j
Az (l.f.8) vegyüíetből kiindulva (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) a (l .a.S) vegyületnét (R = Me, P=T8DRS, a=CH2QK) leírtak szerint járunk el A kitermelés 88 %-es.
ÍR (film): 3324, 2929, 2.857, 1554, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610 cm’;
’H-NMR (SOO- MHz, CDCS3, ppm).; 7,68-7,.37 (1ÖH. m), 4,21 (1H, L 3=8,.0 Hz), 3,54 (1H, dd, d~1t,4, 6,0 Hz), 3,52 (1H. dd, 3 = 11,4, 8,0 Hz), 2,29 (1H. dd, 3 = 11,3, 8,1 Hz), 1,94 (1Η, dd, 3=14,6, 5,9 Hz),. 1.86 (1H, d, 3=13,2 Hz), 1,23 (1H„ t, 3=4.1 Hz), 1,14 Í1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, 3=8,8 Hz),. 8,8S (1H, m). 0,41 (dd, 3=8,1, 4,3 Hz);
MS (m/'Z)·. 323 (M*-57>, 308, 267, 245, 199, 181. 139, 107;
[ab25: + 3,1 (¢=0,.93. CHsCn.
(1 S,2R<33:R,4aR3-3a-fOrmH£”ter£;-butddifenHszndoxÍ-1-faetnbicikiop.l,Ojhexán [(Lf.lQ) vegyüiet (R=Me, P=TBDPS, A=CHO)1
Az (lf.9) vegyöletböi Kiindulva (R=Me, P=TBDPS, A=CHgOH) az (1.8..9) vegyüieínéi (R=Me, P=TBDPS. A=CHO) leírtak szerint járunk el A kitermelés- 28 %-os.
[a)c ÍS: +15,8 (0=0,41, -GHsCi).
1H-NMR (500 MHz, CD€I3. ppm): 8,80 (1H, s), 7,61-7,35 (1 OH, m), 4,24 (1H; t, 3 = 5,8 Hz), 2,31 (2H. m), 1,98 (1H, m, dd, 3-8,1, 5,9 Hz), 1„84 (1H, d, 3=14,3 Hz),. 1,37 (1H, dd, 3- 11,0·, 7,1 Hz), 1,26 (1H, dd, = 9,7, 4.6 Hz), 1,07 (9H, S), 1,04 (3H, 1, 5 = 8.9Hz):
ÍR (film): 2959, 2857. 1703,. 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1 191, 1111, 1103, 1809,. 963, 823, 701 cm'1;
MS (m/z).: 377 5)., 337 (75), 321 {M'4-57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20;), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95).
(1 R,'2S,3-a-S,4a'S)-3a-karbem'et.oxi-2'-iterc-butí!difenilszlli!O'X!*l-etilbfcíklo[3.13Ojhexán [(l.a.10) vegyüiet (R=~Eí, P=TSDPS, A=COOCH3)j
a) Metí 1-(1-S,3S,4R,§R)-3-tere-butil-difeniis-zíliloxi-4-etH-§acetoxicikiohexán f(2.1.d) vagyaiét (R = Eí, P=TBDPS, A=COOCHS)]
A (2*.C) vegyóletből (R=£t: Z=Me, A=COOCHS) a (3.4.c) vegyüietnél leírtak szerint járunk el. A kitermelés- 92 %-os.
ioEjo25: + 7,5 (c=0:,5S, CHjCI);
M-NMR (500 MHz, COCh, ppm):. 7,45-7,36 Í10R, m), 4,.82 <1H, dl, = 12,.2.,. 4,4 Hz). 3,69 (1H, dt, 3=11,5, 4,3 Hz), 3,61 (3H, s), 2,08 (2H„ tt, 3=8,8, 3,9 Hz)., 2,01 (3Η. s), 1,85 <2H, m), 1,60 (3H, m), 1,51 (ΊΗ, m)„ 1,06 (9H. s). 1,02 (3H, t, 3=7,5 Hz);
ÍR (film): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1173, 1110, 1034. 986, 812, 740, 702 cm'1.
MS (m/z); 482 (M*, 2), 458 (5), 451 (7), 425 (M*-5?),. 391 (1), 365 (8-0),. 351 (25), 305 (15), 273 -(.20),. 241 (100), 213 (38), 199 (92), 153 (58), 135 (75), 107 (SS).
>
<· fc) 'Metii-{1 S,3S,4R,5R').-3“íerc-buti1difersíTszihloxí“4-etil-5hl-droxiciklohexánkeröoxilát [(2.2,-d> vegyület (R=Me, P-TBOPS, A-COOCH3)]
A. (2.1.d) vegyöletből kiindulva (R=Et, P=TBOPS, A«COOCHS) a (2..2..c| vegyüietn&l (R=Me, P=T8OPS, A=COOCH«) leírtak szerint járunk eí. A kitermelés 98 %-o-s.
[ajcT? +28,7 (0=0,19, CH-yCi), ‘H-NMR (500 MHz, CDCl?f ppm); 7,68 (1QH, m), 3,68 (TH, dt 9=8,2, 4/2 Hz), 3,52 (3H, &},. 3,5? (1H, dt, 9=11,1, 4,8 Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (TH, t, 9=4,1 Hz), 1,77 (1 H, dt, 9=8,5, 4,0 Hz), 1,71 (1R, ti, 9 = 11,0, 4,ö Hz), 1,64 (2H, t, 9 = 9,0 Hz), 1,59 (1H, overisp), 1,.52 (1H, bs), 1,45 (ÍR, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3Η, t, 3=7,5 Hz);
ÍR (isim); 3435, 2995, 2856, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1235, 1172, 1111, 1060, 915, 875, 823, 740, 702, 647cfrf';
MS (m/z); 383 (M*-57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (00), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (TOO), 183 (70), 153 (80), 107 (OS).
c) ^etil~US.,.3-S)4R,5R)-3-terc-bu{iídife--nilsz-'ilíl0X3“4-etil-5~ toztloxic.ikiohexánkarb'oxi!-át ((2,3.0) vegyölet (R = Bt R*TB-DPS, L«0'Tos, A=COOCH3)]
A (2.2.d) vegyüleíbőí kiindulva (R=Et, P=T8DPS, A=COOCHS) a (2.3.c) vegyüietnéi (R-Me, P=TBDPS, L-OTos, A=COOOH8) leírtak .szerint járunk el,. A kitermelés 82 %-os.
MoÍS; -17,9 (¢=0,59, CH3Ci);
'H-NMR (509 MHz, C0CIS{ ppm): 7,72-7,30 (T4H, m), 4,28 (1H, dt, 9=12,5, 4,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,56 (1H, dt, 3 = 11,4, 4,3 Hz), 2,45 (3H, s), 1 /96 (1H, ft.
9=8,5, 4,1 Hz), 1,91 (1 H, t, 9=4,2Hz), 1,84 (TH, dt, 9=8,6, 4,1 Hz), 1,77 (TH, m), 1,73 (TH, m), 1,53 (2H, m), 1,4? (1H, m), 1,02 (SH, s),
0,97 (3H, t, 9=7,5 Hz);
ÍR (film): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1380, 127/, 1189, 111 1, 1030,, 853, 886, 822, 741, 704 cm\
MS (ra/z): 35? <Μ*-5?, 45), 353 (100), 293 (2.2). 227 (5), 199 (48), 135 (70).
d) (1 R<2S/3aS,4a:S>-3a»karbemeto.xí-2-terc-fcutif.difen.iisziHtoxM-etii~ bicikle(3,1 .Ojhexán {{La. 10} vegyület (R=Et, P=TSDPS, A-CO0CHS}]
A (2/3,d) vegyüietböi kiindulva (R=Et, P=T8DPS, l=ÖToé, A=COOCH3) az (La.7) vegyidéinél (R = Ms, P=T8DPS, A*COOCH8) leírtak szerint járunk el. A kitermei és 71 %-os.
I«j0 2S: -3-3,3 (-0=0,27. CHSCI);
VH-NMR (500 MHz, CDCk ppm}'. 7,63-7,35 (10H, m)„ 4,18 (1H, t, 9=6,9 Hz), 3,81 (3H, s), 2,26 (1 H, m), 2/05 (ÍR, m), 1,98 (1H, d, 9 = 14,3 *
Hz). 1,92 (W, m), 1,57 Í1H. t, 3=4,3 Hz}, 1,4:8 (2H, m), 1,36 (1H, dd,
3=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (SH, s}, 0,89 (3H. 3=7,4 Hz);
ÍR (film): 2558, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111. 1064. 1025, 926, 821, 740, 610, 5Ö7 cm’’;
MS (m/z): 422 (MÓ 2), 391 (4)., 366 (M + -57, 40), 33'? (8), 287 (12), 269 (10). 22S (8), 199 (85}, 135 (100), 106 (38).
34, .„példa (1S, 2 R, 3 a R, 4a R:}- 3-a - kar b o me t oxi-2 - te re- b u ti l d I te η I l s z 1l1I ο x I-1 - e t H bíeiklofS. 1 .Öjhexáe ((f.í.íl) vegyüíet (R = Et, P«T8DPS, A=COOCH2)j
a) M e th - (1S, 3 S, 4 R, 5 R) - 3 - m ez í 1 o xi - 4 - e t i I - 5 - a c e t o xii ciklohexáhkarboxHét f(3.4.d) vegyüíet (R=Eí. L=O«s, A=COOCH3)j
A (2’.c) monoaeetáí-vegyüíel (A.=COOCH3< R=Et, Z=Me) (0,1 g, 0,41 mmol) és Ef3H (0,30 ml, 2,10 mmol) 5 ml di klór-metánban készült: oldatához MsCí-t (98 μι, 1,23 mmol) csepegtetünk szobahőmérsékleten. A kapott keveréket szobshőmér-sékíeten 10 órán át keverjük, A reakolóelegyet jeges vízre öntjük és eW-acetáttai extraháljuk <3x56 mi). Az egyesített extraktumokat biaCi-oidstiaf mossuk (3x5 ml), ,MgSO4 felett szárítjuk és tőményitjük, A kapott maradékot HPLC-médszerrei tisztítjuk elüeasként íz.ooktán/etíl-aoetát 9:10 arányú elegyét alkalmazva. Így kapjuk a (3.4.d) (A=COÖCHj, R=Et, l=ÖMs) fnezííáí-vegyüíeieí (0,11 g, 55 %).
IR (film): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm4;
•H-HMR (560 MHz, COCI3, ppm): 4,87 (1 H, dt 3 = 10,9, 4,2 Hz.},. 4,75 OH, dí, 3=4,5, 10,9 Hz), 3,59 (3H, s), 3,00 (3H,: s), 2,48 (1 H, m>, 2,23 (1H, bs), 2,13 OH, dt, 3=4,2, 11,8 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d, 3=8,8 Hz), 1.85 (1H, dt. J = 13,3, 4,5 Hz), 1,83 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,01 <3H, s);
:MS (m/z): 322 (M+), SOS, 291, 248, 227, 199, 168. 135, 107, 78, 43 (alapcsűcs);
jaj-o2®: +2,5 (0=1,08, CHCíj).
b) Meíii-O S,3S,4R,SRj-S-mezifoxM-eíikS-hidrox.iclkfohexánkarboxiiét [(3.5,6} vegyüíet (A=CÖOCH5, R = Et, IL«OMs}j
A (3.4.d) vegyúietbő! kiindulva (R=Et, t=OUs, A=COOCH3) a (2.5.3) vegyöíetnél (R=H, L=ÖTos, A=COOCHs) leírtak szerint járunk el.
A kitermelés 90 %-os.
IR (film): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 344, 877, 838, 757, 530 cm';
’H-NMR (506 MHz., CDCU, ppm): 4,87 (ÍR, t, 3 = 8,1 Hz), 3,91 (1H, t, 3=2,8 Hz), 3,74 (3H. δ), 3,06 (3H, s), 2,63 (ΊΗ, bs), 2,44 OH, bs), 2,17 (1H, bs), 2,ÖÖ (2H, m), 1,84 (2H, dt, 3=14,3, 4,7 Hz), 1,71 (2H, m). 1,0.3 (3H, t, 3 = 7.4 Hz·:
*
MS (m/z); 281 (MMh 268, 249, 238, 200, 184, 386, 141, 128, 111 87, 78, 65 (alap-csúcs);
[abzs; +51,3 (0=9.61, C-HC'b).
c) Me 1i - (1S, 3 S, 4 R, 5 R)3- re e zi 1 -o x I - 4 - e t H - S -t e r c Puííidífenflszíiiíoxieikiobexánkarboxiiáí í(3.5.d) vegyüiet (R=Et, L=OMs.
P=T8DPS, A=C0OCH3.)]
A (3.5,d) vegyület bői kiindulva (R=Et, L=OMs, A«COOCH3) a (2.8.a) vegymetn-éi (R=H„ L=OTo-s, R=T8DPS, A-=COOCH3) leírtak szerint járunk el. A kitermeíés 88 %-os.
IR (film)· 2SS7, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1 177, 1111, 1030, 943, 885, 823. 741, 703, 814 cm'l (500 MHz, CDChi ppm); 7,85-7,35 (10H,. re), 4,44 (1H, dt, = 12,2, 4,8 Hz), 3,67 (1H, dl 4 = 11,6, 4,2 Hz), 3,83 (-3H, s), 2,78 (3H, s), 2,09 (1H, dt, 3 = 12,9. 3,3 Hz), 2,06 (1H, re), 2,02 (2H, re), 1,85 (1H, m), 1,79 (1H, db, 3=12,8 Hz),. 1,66, 1H, dt, 3=13,1, 4,0- Hz), 1,49 (1H, re), 1,06- (9H, s), 1,04 (3H, t, 3=7,5 Hz);
MS (m/Z>; 451 (M*~57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 187,
135, 107 (sí&pcsöcs), ; -2,3 (c=0,35, CHCi3).
d) (1 S.,2R,.3aR,4aR)-3a-karbomeíoxí:-2-íerc-butildffenHszi1Hox;i-1 etíi-bicikio(6.l;.OIhe:x-án ((1.111) vegyüi:et(R=£t, P=TSDPS. A=COOCHS))
A (3.5.d) vegyületbűl kiindulva (R=Et, L~OMs, P-TBÖPS, A=COOCH3) az (la.7) vegyütetnél(R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) leírtak szerint járunk el A kitermelés 71 83-os,
ÍR (film); 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1004, 102.S, 926, 821, 749, 810, 507 ere';
•H-NMP (500 MHz, CDCíj, ppm); 7,83-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, = 5,9 Hz), 3,61 (3H. s), 2,25(1 H, re),'2,06(1 H, m), 1,98 (1H, d, 3=14,3 Hz). 1,92 (1H, re), 1,67 (1H, t, 3=4,3 Hz), 1,48 (2H, re),. 1,36 (1Ή, db, = 8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3-H, J-7,4Hz);
MS (re/Z); 422 (M\ 2), 391 (4). 365 (M+-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 .(10):, 225 (8), 199 (65), 135 (100). 105 (38), [ab2S: +28,4 (c = Ö,?5, CHCi3).
ne (1R, 2 S, 3 a R, 4 a R) ~3 a - ka rbo m e toxi- 2 - te r e - b-ut ildite n i i s-zi II iοxI-1 - mali l btcíklöfS. 1 .ÖJdexán j(Le,1) vegyület <R=Ms, P-TSÖPS, A=COÖCH3)j
a) Metíl-(1 S,3S,4R,5S)-3-tere-butiídífeníÍszJ1iloxí-4-metil-5hídroxlctkiobexád’ksrboxllát j(3.2.c) -vegyület (P=M®, P=78DRS. A=GOOCHS)1 (2.2.e) vegyületet (R-Me. F=TBDPS, ,A = CGOCH3) (167 mg, 0,392 rereol), pikalinsavat (257 reg, 2,092 mmoi) és trifemífoszfint (548 mg,
2.082 mmol) THF-ben készült oldatához -33 KG~cm DIAD-ot (düzcpropll-azodíksrbaxlíát; 412 μι, 2,092 mmol) csepegtetünk 4 perc leforgása alatt. A reakciéelegyet 4,5 érán át keverjük, majd egész éjen át szobahőmérsékletre melegedve tartjuk. A keveréket víz ás etil-scatát keverékére (Söml.'SOml) öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget etil-acefáitai extraháljuk (3 x 50 mi) és MgSO«, felett szárítjuk. A maradékot HRtC-médszerrei elválasztva (eluena; izoo-ktán/etli-acetát. «
8; 2) k api u k a· (4 S, 6 S} -4 - ka r b ome tox t -6 -1e r c · b u 11I d í fe η I1 s z 11Η o x 1 l-metilcfklohexént színtelen olaj formájában (142 mg. 88,8%).
IR (film): 2853, 2856, 1738, 1428, 1247, 1158, 1111, 1088, 398,
693, 820. 741, 702, 814 cm1:
’H-NMR (500 MHz, CDCIj. ppm): 7,71 <4H, m), 7,43 (2H, m), 7.38 (4H, m), 5,39 (1H, m), 4,25 (1H, bs), 3,80 (3H, s), 2,38 (1H, m), 2,18 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, dd, J-22.,3, 12,5Hz), 1,66 (3H, bs), 1,05 £8H, s);
MS (m/z): 387 (1), 381 (1), 351 (75), 318 (5). 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 13? (85), 105 (30),. 77 (85);
HE*: +81.0 (c~1,91, CHCis).
A fenti ciklo hexán -vegye let (110 mg, 0,27 mmal) 2 ml cigi lm ben készölt kevert oldatához ö*C-on borán-THF komplex oldatot (1,0 M, 325 μΙ, 0,325 mmol, 1.S ekv.) csepegtetünk. A kapott oldatot 4 órán át 0 ’C-on keverjük, A THF-t eltávolítjuk ás ΤΑΌ-t (triroetlI-amm-M-oxid, 90 mg,
0,81 mmoí) adagolunk. A keveréket refluxáltatás mellett hevítjük 2 órán át. A kapott keveréket szobahőmérsékletre bűtjük, etil-acetáttai extraháljuk (4 x 40 ml) és MgSO4 felett szárítjuk. A maradékot szílikagéien végzett flash kromatografálással választjuk szét, majd BPLC-médszerrel tisztítjuk (eluens: clklohexán/etií-acetát ~ 9:1). Igy kapjuk a (3.2.c) vegyüietet (R = Me,. P=T8DPS, A-COOCHs) színtelen olaj formájában (46 g, 40,5%).
ÍR (film, cw’): 3453, 2954, 2858, 1737, 1452, 1428, 1372. 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702;
’H-HMR (500 MHz, CDCIj,. ppm); 7,68 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, rn), 4,17 (1H, dí, J*10,7. 4„?Hz), 3,88 (1H, bs), 3,82 (3H, sj, 2,81 m), 1,85-1,65 (5H, m), 1,08 <9H. s), 0,98 (3H, d, d-7;2Hz),
Í«U*S: +39,4 (c«0,8S, CHCIs):.
b) Mef)i-(1S:3S,4R,5S)-3-tsrc-butndífsüiíszííhcxi-5~mezi)oxi-4métiiciklohexánkarböxliáf [(3.3.c) vegyület (R«Me, L=OMs, P-78DPS, A-COOCBs)]
A (3.2.C) vegyüíetböi kiindulva (F«Me, P-TSDPS, A=COOCH3) a (3.4.d) vegyülelnéí (R~Et, LOMs, A^COOCHj) leírtak szerint járunk el, A kitermelés 84,5 %-os.
IR (fűm): 2952, 1732, H70:. 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 era'l
1H-NMR <500 MHz, COCIs, ppm): 7,65 (4H, t, 3-8,S Hz). 7,40 (8H, m), 4,86 (1 H. bs), 4,06 <1H, m), 3,66 <.3H, s), 2,70 (3H, :$}, 2,58 (1H, m), 2,04 (1.H, bs), 1,98-1,78 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d, 3-7.2 Hz);
(ab25, -30,3 (c«0,52„ CHGIj).
c) <lR,2S,3aR.48R)~38-ka:rbometQxi-2-'te'rc>feutiWífenh'SZíh'loxM metiibiciklo[3,t.öjkexán {(i.e,1) vegyöl-et (R=Me, P=T8DPS. A«COOCH3)j
A (3.3.e) vegyüietdöl kiindulva (R«Me, t«0Ms, P=7BDPS, A=COOCHS) az (la.7} vegyőletnél (R»Me, P=TBÖPS, A^COÖCHs) leírtak szerint járunk el A kitermelés 68,8 %-os.
ÍR (fiira): 2951. 1726, 1428, 1259, 1238, 11 11, 680, 814, 742, 792 cm'1;
•H-NMR (SOö MHz, C0GI3. ppm); 7,63 (4H, m), 7,45-7,35 (SH, m), 3,84 (1H. m), 3,64 (SH, s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H. m), 1.93 (1Í-L m),
I, 60 (1H, ml 1,17 (1 H, ra):, 1,04 (Ί2Η, bs), 0,56 (1H, írt)...
3θ....2.£%Α (2 R, 3 a S, 4 a S) - 2 ~ m éti i - 2 - hl d roxi - 3 a - h I d r o x íme t i I - b I o i k I o [ 3.1.0 j h ex é n [(1 .11} végyölet (A«CH20H, R-, = Me}j (lásd 4. reakoíévázíat) aj (2R,3aS,4aS}-2~hidroxi-3a-((benzoiioxi}raetilj-bíeikíc(3.1,Ojhexán {(4.1) vagy ölelj
Az (1.3.5) vegyüiet (R = H. P=TBDPS. A^CHjOH) (4,461 g, 12,15 m»ol), DMAP (250 rag, 2,2? mmol) és Et3N (18,5 mi, 121,1 mmol) dikiór-metánban (50 ml) készüli oldatéhoz 0*G-on benzollkloridot csepegtetünk.. A keveréket 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 70 mi dskiór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, HaCl-oldattaí mossuk (3x1 QÖ mi) és MgSO« felett szárítjuk. A mayadákot flash kromatográfiásan tisztítva (sziiíkagál. eluens; izookíán/eíílaceiát ~ 160:2,5) kapjuk a megfelelő benzoátot színtelen olaj formájában (5,51 g, 96,5%). Ezen benzoát (2,22 g, 4,72 mmol) T'HF-ben (40 ml) készült oldatához. TBAF-t (14 mi, 14 raraol, THR-ben készült 1M oldat) adagolunk, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban iepároljuk. A maradékot rövid szlükagél oszlopon visszük át (eluens: izookténietll-acetát = 7:3), A nyers terméket HPLC-módszerreí tisztítva (eluens; Izooktán/etii-acetát * 7:3) kapjuk a (4.1) vegyűletet színtelen olaj formájában (1(03g, 94,0%).
IR (fiira): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1862,1, 1452,1, 1277,5, 1116,1, 1070,6, 958,3, 808,3, 711,5 cm4;
•H-HMR (560 MHz. COCi3, ppm): 6,08 (2H. d. 3=7,8Hz), 7,58 (1H, t, 3 = 7,3Hz), 7,45 <1 H. t, 3 = 7,7Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (2H, dd, 3=19,4,
II, 5Hz), 2,.23 <2H,. m), 1,94 (1H, 6, 3 = 14,0Hz), 1,78 (1H, d, 3 = 14,2Hz), .*
1,38 (1Η, ddd. 4=8.3', 4,3, 4-.3Ηζ>, 1,30 0Η, bs), 1.06 (1Η, 1, 4-4,4Βζ), 0,75 (1Η, m);
MS(m/2)·: 232 (Μ*. 1), 214 (1), 198 (1), 189(1), 161 (1>, 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77 (43), 67 (14);
[a)a2S: -27,98 (¢=1,47, CHCI3).
b) (3aS,.4aS)-3a-[('benzo1foxi>meW3-biC:ik1o(3..1.0]hexán-2-on ;[(4.2) ve gy ölelj
A (4,1) aíkohoi-vegyölet (208 mg, 0,804 mmol) díkíór-metánban (30 mi) készült oldatához piádíRium-dikromátöt (PDC, 1,072 g, 4,07 mmol) adagolunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A kapott oldatot közvetlenül fiash kromatográfiásan tisztítjuk (szílikagéi oszlop, 3x15 cm, elusns: izcoktán/etil-acetát = 9:1 - 8:2), Így kapjuk a (4.2) vegyületet színtelen olaj formájában (197 mg, 95%).
IR (film)'. 1745,0, 171.5,8, 1451,2, 1355,4, 1272,1, 1155.7, 1111,3,
1069,9, 711,0 cm'7;
’H-H'MR (500 MHz. CDCI3, ppm): 8,.05 (2R, d, 4 = 8,9Hz), 7,58 (1H, t, 4 = 7., 4Hz.). 7,46 (2'H, t, 4=7,SHz), 4,41 (2H, dd, 4=29,-6, 12,7Hz), 2,75 (2H, m)-, 2,41 (1H, d, 4=9-.,0Hz), 2,28 (1 H, d, 4=9,3Hz), 1,68 (1H, m), 1,10 (1H, t, 4=7,0Hz), -0,37 (1H, t, 4=5,1Hz);
kis (m/z); 230 (Ml 1), 212 (1), 202 (6,8), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13). 105 (100), 77 (46), 51 (20), {-aJö 2S; -36,50 (c=4,07, CHC!3).
c) (2R,3aS,4aS)-2-metH-2-hidroxi-3a-hídrox)mef!ibiciklo[3. 1 '.öjhexán j(i.1. 1) vegyület (R5 sMe, .A=CH2O-H)j
A (4.2) kete-n-vegyüiet (120 mg, 0.52 romol) THF-ben {4 ml) készült oldatához MeMgfir dietií-éterben készült oldatát (1,5 ml, 3,0 M) csepegtetjük 5 perc leforgása alatt -78 :IC~oo. A kapott keveréket 6 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten,, majd szobahőmérsékletre melegedve egész éjen át. állni hagyjuk. Telített vizes-jeges NHí-oidatot (0,2 mi) adagolunk a reakció lefejtésére. A keveréket MgSÖvet tartalmazó- rövid •szílikagéi oszlopon visszük át, A maradékot HPtC-módszerre-i elválasztva (etuens; izo-oktán/etil-acetát = 5:5) kapjuk az (1.1.1) (R.=Me, A=GH2OH v-e-gy-ületet fehér szilárd anyag formájában (56 mg, 74%).
IR (film): 3.288,4, 2831,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1280,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1084,0, 1016,0,922,6 cm’;
’H-NMR (500 MHz, CDCIs, ppm); 3,58 (2H, s), 2,OS (1H, d, = 13,7Hz), 2.0-3 (1H, dd., 4=13,8,. 5,0Hz), 1,88 (1H, d, 4 = 1 3,7Hz), 1,76 (1H, d. 4Μ3.8ΚΖ), 1,34 (3H, s), 1,29 <1H, bs). 1,21 (1H, m), 1,14 (1 H, t, 4=4,3Hz), 1,11 UH, s), 0,67 (1H, dd. 4=8,4, 4,5Hz):
MS (m/z): 124(2), 109 (8), 93 (12), 81 (12), 71 (10), 67 (10), 55 (11), 43 (100);
-33,10 (c=lJ7, MeOH),
3/.
(2Ρ,33δ,4^3)-2-^β1ϊΙ~2-θ;0Γθχί-33'-ίθΓ^Η--ΐ)ίοίί«Ιο[3.1 .Ojhexán {(l.i.2) vegyöíet. (R=Me., A=CBÖ)j
SO3/piridíb komplex (2,.5 skv., 140 mg) DMSQ CK£C42 (500 ul;250 μί) eíegyében és tneiii-amjnban (2,5 ekv., 120 pl) készült oldatához az (1.1.1) vegyöíet <R<;=Me, A=CH2.OH) (1 ekv., 50 rag, 35 praol)
DMSO/CH:2C.I2: (500 pl;250 μ!) eíegy-ében és trietif-amínban (2,5 ekv..,.
120 μΙ) készült oldatát adagoltok
-15 *C-on, 1 érán át -10' és -5 ’C közötti hőmérsékleten végzett keverést követően a keveréket diet.it-éter/NaCI«-oldat eiegyre öntjük. A szerves réteget az ári-tjük (MgSÖ4). Az oldószer elpárologtatósával kapott maradékot osziepkrernsíogréfiésars tisztítva (tíleflj-éter/izeoktán = 1:1 - dietiléfer.Azoaktán/rnsíarmS/CH2Ci2 = 100:100:1:20) kapjuk az (1.1,2) vegyöfetet (R3=Me, A=GHO) színtelen olaj formájában (37 mg, 75%).
SR (isim); 3441,2929., 1094, 1435, 1250, 1105, 1049, 963, 393 cm'1;
1H--NMR (500 MHz, CDCIj, ppm),: 3,81 (1H, s), 2.,47 (1H, a,
J = 14Hz)., 2,03 (2B, m), 1,91 (1H. t. J=5Hz), 1,8-8 (1H, d, J = 13Hz), 1,31 (UH, d, J = 14Hz), 1,49 (1H, ddt, 3 = 9,5, 1Hz), 1,36 (3B, s);
(aj;-,25: -79,.7 (0=1,22, CKCi3).
38. példa (2 R,3aS ,4aS)-2-eh i-2-hsdroxi-3a-bídroximetlí-bioiklo[3.1, Ojhexén {(I.1.3) vegyöíet (A=CH2OH, R<='Et)j (lásd 4, reakoiőváziat)
A (4.2) vegyületböi az (Í.Í.1) vegyöíetnéi (R3=iMe:, A=CH30H) leírták szerint járunk el. A kitermelés 68,6%-ps.
ÍR (film): 3275,4. 2921,3, 2858,5, 1431,8, 1284,3., 1237,3, 1 122,3, 1058,0, 1027,8, 930,7 cm4,
H-HMR (500 MHz, CDCI3. ppm): 3.59 (2H, d, 3 = 5!6Kz), 2,03 (1H, d, 3 = 13,5Hz), 1,89 <1H, dd., 3=13,8, 4,9Hz), 1,83 (1 H, d, 3 = 13!7Hz), 1,72 (1B, d, 3=1.3,-8Hz), 1,55 (2H, q. 1=6,4Hz), 1,23 (2H, m), 1,15 (ÍR, t,
3=4,2Hz), -1,.0-4 (1 H, s), 0,92 (3H, t, 7,4H.z), 0,54 (1 H, dd, 3=3,4, 4,3Hz);
MS (m/z): 133 (2), 123 (4), 109 (12,.9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 7.2 (6), 57 (12,6), 57(100), 43(8);
[a]ö zs: -34,90 (0=0,828, MeOH).
38, példa ^R-SaS-AaSl^-etli-Z-hldroxi-Sa-forrnil-biciklop 1 .Gjhexárs [(1.1.4) vegyöíet (A=CHO, R5=Et)l
Az (1.1.3) vsgyöletbÖi kiindulva (Ri=Et, A=OHaOH) az (:.:.2) vegyülő Inéi (R,=M-e. A=CHO) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 50%-os.
IR (film): 3418, 2966, 1889, 1114, 1057, 982, 632 cm’’;.
4δ ’H-NMR (SÜO MHz, CDCis, ppm): 8,80 (1H, -s), 2,OS (2H, m), 1,92 (1H, i. 3=5,ÖHz), 1,83 (1 H, d, 4-13,3Hz), 1,69 (1 H, d, 3 = 10,öHz), 1,57 (2H, m), 1,49 (ÍH, m), 1,15 (1 H, S), 0,93 (3H, t, 3 = 7,4Hz);
(ajc25: -68,1 (c=ö,30, CHCIS).
10,..SáJda (2 R, 3 a S, 4 a S) - 2 - i (t - b u t ii. d I f e n fi sz íl i i o x t) - m s 1i l j»3 a ·· h í d r c x 1 m e t H bi-cik.ío(3.1.0jh©xán |(l.j..l) vegyület (A=CH;OH, P=TBDPS)j (lásd 4, reak cióváziat)
a) {3aS,4.aS)-2-meti-lén-3a«{(ben2oíiőx0-mefí'ij-biciklo(3.1 .ö'jhexán ((4.3) vegyület]
Cinkpor (5,75 gj dibróm-mefánban (2,02 ml) és THF-ben (40 ml) készüli kevert szuszpenzíőjáboz -78 ’C-on TiCU-et csepegtetünk 10 perc leforgása alatt, A keveréket, engedjük 8 °C-ra melegedni; majd eze» a hőmérsékleten 72 órán át keverjük. így egy sűrű szürke iszépszerű anyagot kapunk·, amely az aktív anyagot tartalmazza (Lombardoreagens).
A (4.2) keton-vegyüiet (98 mg, ö ,428 romol) díkiőr-metánban (8 ml) készült oldatához részletekben adagoljuk a Lombardő-reagenst szobahőmérsékleten, addig, amíg a keton eltűnik (TBC)·. A reakciókeveréket dietil-éterrel (40 ml) hígítjuk,és telített NsHC-O3 .oldatot adagolunk, majd a keverést 30 percen át folytatjuk; így két tiszta fázist kapunk. A vizes fázist dietil-éterrel (3x25 ml) és diklőr-matánnat (2x25 ml) extraháljuk. Az. egyesített szerves fázisokat MgS04~en szárítjuk. A maradékot fíash kromatografálva (sziiikagéí, eluens: pe-ntán/éter ~ 100:1} kapjuk a (4,3) vegyület©! színtelen olaj ?ormájá-ban(6S mg, 57,9%).
ÍR (film): 2925,8, 1715,8, 1451,5, 1269,7, 1111,0, 1069,0, 1028,1, 741,9, 710,7 cmx:
M-NMR (SÖÖ MHz. COCÍ3, ppm): 8,07 (2H, d, 3 = 7,3 Hz), 7,56 (1H, t, 3=7,4Hz), 7,45 (2H, t, 3=7,7Hz), 4,81 (2H, d, 3=12,4Hz), 4.38 (2H, s), 2,68 (2H, ro), 2,43 (ÍH. d, 3=1 5,4 Hz), 2.28 (1H, d(. 3 = 15,6Hz), 1,36 (1H, m), 6,68 (1H, t, 3=6,5Hz), 0,39 (1H, t, 3=4,6Hz);
MS (m/z): 228 (M*, 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77 (57), 65(7), 51 (20), («jó28: -51,90 fc~ 1,.73,. CHC13).
b) ( 2 R, 3 s S, 4 a S} -2 -{(t - b utl I. d I fen i I s z III í o x í) - m e ti i ] - 3 a - b i d ro x I m e ti Ibicílciá(3.1,0jhexán ((l.j 1) vegyület (Á=CH2ÖH, P= TBDPS)] és (2S, 3aS, 4aS)-2-((t~bu ti idifecilszililoxi)-roef 11 j-3a-hídroximet.íibiciklo(3.1.0jhexán |(l..k. 1) vegyület (A=CHSOH. P=TBDPS)j
A (4,3) alkén-vegyüiet (4S mg. 0,21 -mmol) THF-ben (6 ml), készült oldatához -5 ':C~on SHs.TP-ef adagolunk és a reakciókeveréket ezen a hő-mérsékleten keverjük 3.45 érán ét. A reakciót tellett vizes MaHCÖa ν * (3,9 ml) és HjOj (30 %, 3,9 mi) adagoláséval' lefojtjuk, A reakclöelegyet engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd a keverést 7,5 árán ét folytatjuk. Az oldatot dietií-éterrel (2x20 ml) és etii-acetáttaí (2x20 ml extraháijuk, Az egyesített szerves fázisokat MigSO^-en szárítjuk és tőményitjük, A maradékot rövid szllikagéí oszlopon visszük ét, majd a kapott nyers terméketet HPLC-mődszerrel tisztítva (efuens: lzooktán/etíl< aceíáí = 7:3) kapjuk az epimer hidroxilezett termékek keverékét színtelen olaj formájában (2R.2S arány = 75:25, 39 mg. 73,7%)
A fenti keverék (35 mg, 0,142 rameij, imidazoí (49 mg, 0,720 mmoi, ekv.) és DMAP (?,Smg. 0,064mmot, 0,45 ekv.) DMF-ben (3mi). készült oldatához TBDPSCI-t adagolunk 0 °'C-on, és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük, A reakclőelegyet dietii-éter/vlz keverékére (50 mi/40 ml) öntjük, és a vizes fázist diefil-éterrel (3x20 mi) és stlí-acetáttal (2x20 ml) extraháijuk. Az egyesített szerves rétegeket ;MgSG:4 fölött szárítjuk és töménylíj.ök. A maradékot flasb kromatográfiásan tisztítva (sziíikagéi, eiuens: ízookíán/etli-aoetát ~ 100:2) kapjuk a megfelelő szliiíétereket színtelen olaj formájában (56 mg, 81,3 %).
Ezen keverék (50 mg, 0,106 mmoi) MeOH-bap (6 mi, amely 0,2 mi HjO-t tartalmaz) készült kevert oldatához szobahőmérsékleten K2COs-aí (50 mg, 0,505 mmoi) adagolunk. A keveréket 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a szilárd anyagot kiszűrjük, a szürletel dietií-éterrel (50 ml) hígítjuk, RaCi-oldattal mossuk (2x20 ml), MgSO4 fölött szárítjuk, majd az oldószert iepároiju-k. A maradékot rövid szHikagél oszlopon viszszük át, majd HPLC-mödszerreí szétválasztva (eluens: izookfánZetfl· acetát = 75:25) kaplak a (í.j.7) vegyűíetet (A-CHaQH, P=TBDPS) (24 mg,. 61,8 %> és az (l.k.1) vegyűíetet. (A=CH2OH, P=TSDPS) színtelen olajak formájában (8 mg, 20,4 %).
MS (m/z): 379 1)., SOS (1), 275 (2), 229 (2), 109 (47), ISI (7), 107 (100), 79 (53).
Az (í.j.i) vegyület ÍA=CH2OK, P=TBDPS):
ÍR (film): 3342,5) 2930,3, 2655,0, 1471,8, 142.7,7,. 1389,8, 1117,9, 1008,2, 823,7, 733,7, 701,8 cm!;
’R-RMR (500 MHz., CDCIS, ppm): 7,84 (4H, d, <j=?,SHzj, 7,43-7,35 (6H, m), 3,.54 (2R„ dd, 3=14,.4, 11,2Hz), 3,41 (2R, d. J = 7,4Hz), 2,61 (1H, m), 2,1 9-2,03 (2H, m), 1,64 (ÍR, dd, 3=13,5, 4,8Hz). 1,47 (1H, dd, 3=73,8. 4,6Hz), 1,26 (1H,. bs), 1,18 (1H, dt, 3=8,6, 4,3, 4,3Rz), 1,02 (9H, s), 0,82 (1H, dd, 1=8,4, 4,7Hz), 0,35 (ÍR, t, 3=4,4Rz):
(ab25) -7 3,05 (C=1.40. CHCÍ7.
Az (i.k. 1) vegyüiet (A=CH2OH, P=TBDPS):
IR (film): 3342,5, 2229,9,. 2.856..7, 1477,8, 1427,7 7086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5 cm’5,
1388,8. 1717,9.
!H~RME (500 MHz, COCI3, ppm); 7,64 (4R, d, =5.7Rz), 7,39 <6H, te), 3.64 (7H, d« 1=11,2Hz), 3,.57 (3H, d, 1=7,SHz), 1,971;,87 (2R, te). 1,8Q (1H, dö, 1 = 12,3, 7,0Hz), 1,56· <2H,. te), 7,22 <1H, te), 1,16 (7H, ddd, 1=5,3, 4,1, 4,1 Hz), 1,02 (9H, s), 0,52' (1 H, t, 1=4,3Hz), 0,41 (1H, dd, = 8.0, 5.0Hz).
(ajö 2í; -5,15 (0=1,66, CKCi3).
41. célds (2R,3sS.4a5)2-1(f“biRiidifeei4sziiiioxi)-teeti!j-3a-forteubicik1e[3.1.Öjhexán ((1.).2)-vegyölet (A=CHO, P=TSDPS)j (lásd 4. reakció vázlat) (CO-CI)2 (3-0 pl, 0,344 teteot) dikiór-metánh-an (1 ml) kszült -oldatához -78 *C-on DMSO (36,6 pl, 0,515 rnmol) d-lklér-metánban (100 pl) készült oldatát csepegtetjük. A keveréket
-76 °C-on 20 percen át keverjük, majd (l. j.7) vegyölet (A=CH2OH, P=TEDPS)(14 mg,.0,37 mmo-l.) dik-lör-meíánban (0,5 ml) készült oldatét adagoljuk, A kapott fehér szuszpenziót -78 °C-on 20 percen át keverjük,. trietn-arnint (0.2 ml, 7,435 mmol) csepegtetünk,. majd a keverést 20 percen át folytatjuk. Ezt kővetően a keveréket szobahőmérsékletre melegedve 1 őrén át állni hagyjuk. A reakciót hideg víz adagolásával lefojtjuk és a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget diefii-éterreí (3x5-0 ml) extraháljuk és MgSO.« felett szárítjuk. A maradékot HPÍC-médszerrel elválasztva, (eiuens: hexán/etlt-aeetát = 95:5) kapjuk a (l.j.2) vegyüld tét (A=CBO; P=78DPS) színtelen: olaj formájában (4 mg. 28,7 %).
ÍR (fílte): 2031, 2858, 1609, 1425, 1112, 524, 740, 613 cm’1;
'H-NMR (550 MHZ, CDCb, ppm); 8,83 (7H, s). 7,63 <4H, d, 2?,4Hz), 7,68-7,35 (6H, te), 3,43 (2H, d, 2=5,5Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (7H, te), 2,02 (1H, te), 1,.59(1H, te), 1,51 (1H, d, J=S,0Hz). 1,25 (ÍH, fos),
1,02 {OH., $), 0,90 (1H, te);
MS (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9). 199 (54), 183 (20), 135 (24), 705(30), 23 (109);
{a)/s: -52,6 (c=0,27, CRCi3).
(gS.'SaS.^aS'j-^-Kt-butlIdifeniíszflilO'X^-metjll-Sa-formiílbícjklcjS.l..Ojhexáo (sl.k.2) -vegyölet (A=CHÖ, P=OT8DRS)j (lásd csőváz fai)
Az (i.k.7) vegyüíefbő! kiindulva (A=CH2QH, P=T8DPS) az (i.j.2) vegyöletnéi (A=CKO, P=T3DPS) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 92,8 %-os.
ÍR (flite): 2932, 2868, 1703, 1471, 1427, 1112, 624, 741, 702 dte'1;
·* φ<
’H-NMR (500 MHz, CDCb. ppm): 8,98 (1H, s), 7,63 (4H, m), 7,487,35 ÍSH, m), 3,58 (2H, m). 2,05-1,88 (SH, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd, 3-8,5, 5,.5Hz), 1,20 (1H, t, 3 = 6,4 Hz), 1,02 (9H, s);
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 1S9 (100), 137 (20), 83 (60), 77 (70).
3. példa (2S,3aS,4aS)-2~mefil-2-hidroxl--3a-hidroxsmetil-blciklo[3.I.Ojbexán [(IJ.1) vegyület (A=CH2OH, R=CHa)j (lásd 4. reakcióvázlat)
Hg(OAc)j (350 mg, 1,10 mmol) vízben (1,5 ml) készült oldatához s (4.3) vegyület (164 mg, 0,719 m-mo-l) THF-ben (1,6 ml) készölt oldatát csepegtetjük.. 30 percen át szobahőmérsékleten folytatott keverést kővetően vizes HaOR-öldstet (1,5 ml, 3n), majd 0,5M NaBH4 3n NaOH-ban készült oldatát (1,5 ml) adagoljuk a keverékhez. A kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amíg a higany nagy része koagulálódik. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szörletet dietli-éterrel (2x30 ml) és etii-acetáttai (2x30 ml) extraháljuk. A maradékhoz KaCO3-at (500 mg. 5,05 mmol) és M-eöH-t (2 ml) adagolunk. A keveréket 20 érán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciökeverékét rövid szliíkagél oszlopon visszük át. A nyers terméket HPLC-módszerrei tisztítva (eiu-ens: cikiohexén/etii-ecetát = 62:45} kapjuk az (1.1,1) vegyüietet (A=CH?OH, R<=Me) és a (1.1.1) vegyületet (A=CH2OH, Rt-Me) színtelen olaj formájában (arány; 3-:1, 68 mg, 66,614)·
ÍR (film): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2. 1260.7, 1163,9, 1136,7, 1111,5, 1064,0, 1018,0, 922,8 cm’’;
’H-KMR (500-MHz, CDCis, ppm): 4,02 (1H, d, 3=10,7Hz), 3,0? (1 H, d. 3 = 10,7Hz), 2,05 (2H, m), 1,65 (ÍR, bs), 1,52 (1H, d, 3=12,8 Hz), 1,37 (-3H, m), 1,25 (3H, s), 1,66 (1B, dd, 3 = 8,0, 4,8Hz), 0,49 (1 H, t, 3=4,3Hz).
(2S,3aS,4a8}-2-metii-2-hIdroxi- 3a-formil-bic 1 kIo[3.1.0jhe-xán [(1.1:.2) vegyU)et(A=CHO, R-'Mejj (lásd 4. reakclőváztat)
Az (1,).1) vegyü.letb-ől khndulva (A=CH2OH, R4=Mie) az (1,).2) ve·· gyökeinél (A=GHÖ, P=7BDPS) leírtak szerint járunk el. A kitermelés 4 8,2% ~os.
IR (film): 3429, 2987, 2923, 1691, 1377, 1249, 1102, 1038, 668 cm?
’H-NMR (500 MHz, GDGIa> ppm): 8,90 (1H, s), 2,68 (ÍR, dd, 3=14,3 2,4Hz), 1,96 (2H, m), 1,68 (1H, dd, 3 = 8,5. 5,2Hz), 1,65 (1H, bs), 1,51 (2H, f, 3=14,2Hz), 1,31(3H, s), 1,14, (1H, t, 3=5,2Hz);
MS (m/z): 140 (M\ 2), 123 (10), 11 1 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25). 67 (30), 46 (100):
β2δ: 39,3 (e=1,06, CHCí5).
* •X (2S.3aS,4sS)-2-h(droxi-2~hiérozimetlS-3s-((benzoíioxl)metlij~ bicikiofS. 1 .Sjhsxén |(l.m) vegyüiet (A=CH3OCOPh}] {lásd 4. reakciév;
A (4.3) vegyüiet (55 mg, 0,285 mmol) és NMO (43 mg, 0,344 mmo-í, 1,21 ekv.) acstoo/vlz «legyében (5mí:2,5mí) készült oldalához OsO4 vizes oldatát (121 pl, 0,02 mmoí, 4 tőmeg%, 0,07 ekv.) adag.óljuk 0 X-on. A kapott oldatot 39 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd nátrium-ditlo-nltet (70 mg) és Fíorisiií (ISO mg) adagolunk. A fekete csapadékot szűréssel eltávolítjuk és dietlí-éterrsl (200 ml) mossuk. Az oldószert vákuum alatt lepároljuk A maradékot dietll-éterben oldjuk, amely kis mennyiségű acetont Is tartalmaz (100:5), majd az anyagot Flurosil rétegen szűrjük. A nyers terméket HPLC-módszerrel elválasztva (eluens: ciklohexán/etil-aoetát « 7:3) kapjuk az (i.m) vagy ü letet a. kis mennyiségben képződő C-2 epimerrel együtt {arány « 85:15) színtelen olaj formájában (54 %-os összesített kitermelés).
IR (film): 3:385,5. 2927,8, 1713,7, 1451,6, 1315,2, 1274,8, 1114,7, 1G7Ö.3, 1026,2, 934,8, 711,5 om'l 1H-.NMR (500 MHz, CDCIS, ppm): 8,06 (2H, d, 4 = 7,3Hz), 7.57 (1 H, t, 4=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8Hz), 4.48 (1H, d, J=í1,5Hz), .4,21 (1H, d, 4=11,5Hz), 3,48 <2H, m), 2,58 (1H. s), 2.35 (1 H, s), 2,18 (1H, d,
4=14,6 Hz), 2,12 (1Ή, dd, 4=14,2, 6,3Hz), 1,94 (1 H, t, 3=14,1Hz), 1 „89 (1H. í, J = 14,1Hz). 1,85 (1H, d, 4=14,2Hz), 1,07 (1H, dd, 4=8.,4, 5,3Hz), 0,47 (1H, t, 4=4v6Hz);
MS (m./z):: 262 (M\ 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (31, 178 (1), 183 (4). 145 (4),, 123 (15), 108 (100), 77 (52), 67 (13);
í«lo£S: -11,86 (c=1,S3„ CHC)3j.
Claims (10)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahoi a képletben
- A jelentése -CH2GH, -CH2-G€OR‘, -CGR', -C-SR” vágy etileccscport;
- R jelentése hidrogénatom vagy Ο-,-Cg alkhesoport;
- R-i jelentése hidrogénatom, Ci-Cs alkilcsoport vagy -(CH3b-OR csoport;
- Rs jelentése hidrogénatom vagy -OP;
- R' jelentése C<-Cs alkilcsoport vagy feniicsoport:;
- R jelentése hidrogénatom, hidroxilcscpcrt, CA-Cs alkil·, Gi-Ce aíkoxi-., Ci-Ce atkiltio- vagy di (0-..-0¾ aikhjammo-csoport;
- P jelentése hidrogénatom:; CS~C« aJkanoiicsoport; benzoh-csoport, amelyben a feniicsoport adott esetben C-s-C^ alkilcsopörttat, haiogécato romai vagy nitrocsoporttai szubsztituált; (C,-Cs aíkoxí}k.ar;bonilcsoport; -Si(R3)3~csoport, ahol az Rs csoportok jelentése egymástól függetlenül C-t-Cs alkil· vagy fenslcsoport; mono-vagy di(C<vCg alkoxi}(C;-C5 alki Ij-csoport; fetrahidrofursnll-csoport vagy t-etrahidropiranii-c-soport;'
- n jelentése 0, 1, 2,-3 vagy 4;
azzal jellemezve, hogy
i) egy O) általános képletű vegyületet - a képletben A jelentése (CrC« alkox5)karbo-nil-cso-port vagy diíC.-Cj alkiijarninokarbo-níi-csoport és R jelentése a fentiekben megadott - egy lipázzai reagáltatunk vmilatkanoáíban vagy savsnhldridben, és íl) a kapott (2) vagy (2'j általános képietü vegyületet - s képletben Z jelentése alkilcsoport, előnyösen C-i-Cs áikilcseport - a megfelelő (I) általános képletű vegyüi-etté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont, szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületet alkaimszenk, ahol A jelentése mstoxíkarbonil.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vinliaíksnoálöt a következe csoportból választjuk: viritiacetőf, vinilprepionát és vinilbutirát
4. Az 1-3. 'igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanhldrldet a- kővetkező csoportból választjuk: ecetsavanhidrid, .propi-on-savanhltíri-d és vajsavanhidríd..
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ilpázt a kővetkező csoportból választják: SAM II, PPL, CCL, PSL és GCL.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépést 1Ü-4Ö C-on hajtjuk végre.
7. Az 1-S, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (B lépést e-7'2 ára alatt' ásítjuk végre.
8. Az 1-7. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ijj lépés során egy vagy több iepést hajtunk végre a kővetkezők közül választva:
- hidroxilcsopo.rtok védelme,
- észter elszappanosltésa,
- '3- vagy 5-hidroxil-csoport inverziója,
- távozó-csoport kialakítása.
- bázissal végrehajtott gyűrűzárás, amivel a kívánt bícikio[3.1.0} hexánt állítjuk elő, « a karboalkoxi vagy karbamoil funkciós csoportnak a kívánt A szubs-ztituenssé történő konverziója.
9. (2) vagy £’) általános képiető vegytlletek * ahol a képletben
- A. jelentése (€,-€5 alkoxQRarbomi-csoport vagy ds(CrC3 alkiljaminokarbonil-csoport;
- R jelentése hidrogénatom vagy CVC6 aikiicsoport
- 2 jelentése aikiicsoport,
10. A (1) általános képleté vegy öletek, ahol a képletben. A jelentése a S, igénypontban meghatározott és R jelentése CrC8 alkilcso-port
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| PCT/EP2000/012225 WO2001042251A1 (en) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Vitamin d precursors, method and intermediates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204521A2 HUP0204521A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0204521A3 HUP0204521A3 (en) | 2005-03-29 |
| HU229508B1 true HU229508B1 (en) | 2014-01-28 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204521A HU229508B1 (en) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Vitamin d precursors, process for their preparation and their intermediates |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (hu) |
| EP (2) | EP1106618A1 (hu) |
| CN (1) | CN1210282C (hu) |
| AT (1) | ATE254623T1 (hu) |
| AU (1) | AU782089B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (hu) |
| CA (1) | CA2393617C (hu) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (hu) |
| DE (1) | DE60006714T2 (hu) |
| DK (1) | DK1235832T3 (hu) |
| EE (1) | EE05326B1 (hu) |
| ES (1) | ES2210022T3 (hu) |
| HU (1) | HU229508B1 (hu) |
| IL (1) | IL150089A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA01012904A (hu) |
| NO (1) | NO327848B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ519391A (hu) |
| PL (1) | PL201691B1 (hu) |
| PT (1) | PT1235832E (hu) |
| RU (1) | RU2247710C2 (hu) |
| TW (1) | TWI290928B (hu) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200204594B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE550318T1 (de) | 2010-01-26 | 2012-04-15 | Hybrigenics Sa | Neues verfahren zur isomerisierung kondensierter bicyclischer strukturen und herstellung von diese enthaltenden vitamin d analoga |
| USRE46698E1 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-06 | Merck Patent Gmbh | Use of cyclohexanol derivatives as antimicrobial active compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2153491C2 (ru) * | 1993-07-09 | 2000-07-27 | Лаборатуар Терамекс С.А. | Аналоги витамина d, соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2926008B2 (ja) | １９−ノル−ビタミンｄ化合物の中間体及びその製造方法 | |
| CA1173826A (en) | 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids and congeners | |
| EP0078705B1 (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds | |
| HU229508B1 (en) | Vitamin d precursors, process for their preparation and their intermediates | |
| EP0298756B1 (en) | Optically active allyl alcohol and process for producing leucotriene B4 using thereof | |
| GB1572879A (en) | 7-thiaprosta-glandins and derivatives thereof | |
| EP0247740B1 (en) | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof | |
| US4256644A (en) | Chemical intermediates in the preparation of oxepane compounds | |
| HU190996B (en) | Process for preparing prostaglandin e down 1 compounds | |
| JP2000026443A (ja) | ３―エピビタミンｄ３代謝物及び類似体の合成 | |
| JP3855017B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体およびその製造方法 | |
| JP2005194190A (ja) | １９−ノル−ビタミンｄ誘導体の製造法 | |
| US5200513A (en) | Processes for producing doxorubicin, daunomycinone, and derivatives of doxorubicin | |
| JP2690304B2 (ja) | スピロ〔ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタンー６，２′−オキシラン〕誘導体 | |
| JP2975704B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| JP2022510740A (ja) | ハリコンドリン系化合物の製造のための中間体及びその製造方法 | |
| JP2975705B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| JP6621755B2 (ja) | ユーシェアリライド類の製造方法 | |
| JPH0364493B2 (hu) | ||
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| JP2879776B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体の製造方法 | |
| JP4000599B2 (ja) | 置換シクロペンテン誘導体並びにその製造法 | |
| PT97483A (pt) | Processo para a preparacao de biciclo{7.3.1}tridec-4-eno-2,6-diinos com actividade citotoxica e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4188328A (en) | Chemical intermediates in the preparation of oxepane compounds | |
| JPH05186420A (ja) | １α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの製造方法 |