TWI290928B - Precursors of the a-ring of vitamin D, and method and intermediated for the preparation thereof - Google Patents
Precursors of the a-ring of vitamin D, and method and intermediated for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TWI290928B TWI290928B TW089122845A TW89122845A TWI290928B TW I290928 B TWI290928 B TW I290928B TW 089122845 A TW089122845 A TW 089122845A TW 89122845 A TW89122845 A TW 89122845A TW I290928 B TWI290928 B TW I290928B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- cooch3
- etoac
- tbdps
- cns
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title abstract description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title abstract description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title abstract description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title abstract description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 233
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- -1 sulfonyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 13
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MPQOMCMWZWRHPX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoroanthracene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(F)=C(C(F)=C3)F)C3=CC2=C1 MPQOMCMWZWRHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- FVIRGMIYFJWRGC-UHFFFAOYSA-N sulfurobromidic acid Chemical compound OS(Br)(=O)=O FVIRGMIYFJWRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 110
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 86
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 86
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 82
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 63
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N methyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC YRHYCMZPEVDGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O DDCPKNYKNWXULB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMYEQUFGUYMTP-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2(C)C1C2 GVMYEQUFGUYMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=CC=C1[N+]([O-])=O KKMOSYLWYLMHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical group CC1=C(O)C=C(O)C=C1C(O)=O SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZDHFKPEDWWJC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCCC(C(O)=O)C1 JBZDHFKPEDWWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)OC(C)C HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005640 Methyl decanoate Substances 0.000 description 1
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000589615 Pseudomonas syringae Species 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;acetonitrile Chemical compound CC#N.CC(O)=O RQBBFKINEJYDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical group NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(O)CC1 HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMSVBUMBNELCF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(C)CC1 QJMSVBUMBNELCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004032 superbase Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N thiohypochlorous acid Chemical compound ClS XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
1290928 Α7 Β7 五、 發明說明（1 ) 本發明揭示可有效用以合成19_失碳-維生素D類似物之 先貝’以及有關其製備方法和其中間物。較特定而言，本 發明係有關该維生素D類似物之先質，此a環以如下結構表 示
Y 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (例如參見Mazur等人之 Tetrahedr〇n Letters 1995, 2987)。 雙環[3· 1.0]己烷衍生物（係19-失碳—A環先質）的合成係開 展自M· Vandewalle等人之（-)_奎尼酸或環己烷三醇 (Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45)，8299-8302)，並係奠基 於習知環丙醇之單鍵轉移重排爲高烯丙醇。天然維生素D 中此一重排可能性已首先爲Mazur等人（如上文中之縮寫） 所。且貝、。自2，4 戊坑_ 一 S同之另一合成方法亦有所報導（s · Z · Zhou, S. Anne. M. Vandewalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42)，7637-7640)。亦可使用3-環戊烯醇作爲其製備用之 先質（W· Yong，μ· Vandewalle; Synlett，1996, 9, 911-912) 〇 然而這些方法具有以下缺點： -始於（-)-奎尼酸的製法涉及一脱氧作用，其就大量而言 係不易控制者，並涉及使用有毒的三丁基錫氫化物； 始於環己燒三醇的方法係透過一數目極高的步驟（丨2)而 -4 - 本紙張尺度適用中_囤家標進Δ/(招坆〇ln v 907 ο 上 V ΙΤ3 C / 1 r \ ------.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928
進行，並需經歷兩個酵素反應； -起始物，3-環戊烯醇爲非市面上可得者。其必需透過一 低產率（30%)的氫硼化反應步驟，始於環戊二烯而製得； -始於2,4-戊烷二酮的合成方法（1〇步驟），在製備雙環氧 化物中間物之第一步驟中會蒙受低產率之苦。再者，由於 其低分子量，某些中間物頗易揮發並且不易於一大規模方 法中加以純化。 頃發現，一大範圍的19-失碳-A環先質可始於3,5-二羥基 苯甲酸衍生物或其4-烷基經取代之同系物而製得。這些先 貪可經由較先前所揭示方法爲有效之方法大量獲得。 因此，本發明依其第一特徵係有關式（I)化合物之製法： ------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A
R 訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： -A爲基團-CH2OH，-CH2-OCOR’，-COR”，-CSR”或乙炔基 •R爲氫或（CVC6)烷基； -Ri爲氫，（Ci-C6)烷基或基團-(CH2)n_OP ; -R2爲氳或基團-OP ; -R爲（Ci_C6)fe基或苯基； -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ϊ290928 A7
-R”爲氫，羥基，（Cl_c6)燒基，（Ci_c6)燒氧基，（Ci_C6)燒 硫基，或二（Ci-Cs)烷胺基； •P爲氫；（CrCd烷醯基；苯甲醯基，其中笨基視情況經一 (CrC4)烷基，鹵素或硝基所取代；（Ci_c6)烷氧羰基；基團 -Sid)3，其中每一 Rs個別代表（c^h)烷基或苯基；單_或 雙-(Ci_C6)烷氧基（Ci-C6)貌基；四氫呋喃基；或四氫旅喃基 •η爲0，1，2，3或4，較佳爲〇或1， 此方法包含之步驟有 (1)令式1化合物與一脂酶於鏈烷酸乙烯酯或酸酐中反應
A HO。H _
I 其中A爲（Ci-CJ烷氧羰基，較佳爲甲氧羰基，或二（Ci-C3) 烷基胺基羰基且R係定義如上，和 (ii)轉換所得式圣或t化合物爲對應之式（I)化合物 I*--------------·-----訂---------線表 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ζ ο ΟΛ Ζ
•21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（4 ) 其中Z爲烷基，像是（C^CJ烷基，較佳爲（CrCJ烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如一般流程1所示，製備該A環先質之起始物係由氫化甲 基3,5-二羥基苯甲酸或其酯或是氫化其等之4-烷基經取代 之同系物，接著進行P. Wang和J. Adams於J Am Chem Soc 1994，1 16, 3 296-3 3 05中所述之改良程序而得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第一步驟包含於一溶劑（像是鏈烷酸乙晞酯，例如乙酸乙 烯酯，丙酸乙烯酯或丁酸乙烯酯）或酸酐（例如乙酸酐，丙 酸酐或丁酸酐）中行1-燒氧基（或二烷基胺基）黢基-3,5·二經 基-環己烷或其4-烷基經取代同系物之酶催化不對稱反應 ，其間使用一脂酶（像是SAM II來自螢光假單孢菌的脂酶） ，CCL (來自希林瓜氏念珠菌的脂酶），ppl (來自豬隻胰臟 的脂酶），PSL (來自西帕氏假單孢菌的脂酶），GCL (來自 Gotrichum candidum的脂酶），溫度介於1〇和40°C間，較佳 爲20°C，反應持續6到72小時，獲得對應的（1S，3s，5R)-3· 烷基羰基氧-5-羥基或（IS，3S，4R，5R)-4_烷基-3_烷基羰 基氧-5-羥基-環己烷羧酸烷酯（或二烷酯）（或羧醯胺）2，或 對應的（IS，3S，5R)-5-烷基羰基氧-3 —藉基或（IS，3S，4R ’ 5R)-4-烷基-5-烷基羧基氧-3_#里基-環己烷叛酸燒酯（或二 烷酯）（或羧醯胺）2,。 使用一適當酶，透過二酯3的鏡像異構選擇性酶催化水解 作用的不對稱反應也可發生於相同家族化合物上。 流程2和3説明從流程1所述化合物2_和21合成R1==h且 RfOP之通式（I)的所有非鏡像異構物的方法。 如此等流程圖中所示，化合物2或[轉換爲化合物（I)係經 -7- 1290928 A7 --------- 丨丨一_B7_____ . 五、發明說明（5 ) 由一或數個下列每一步驟而進行，其視最終非鏡像異構物 而走以順序上邵份或完全改變的方式進行：（丨）羥基（例如 P-TBDMS，TBDPS)的保護作用，（2)酯皀化反應，（3) 3或 5’基的轉換，（4)脱離基（例wL = 〇T〇s，〇Br〇s，〇Ms)的形 成（5)對所希雙環[3 · 1‘〇]己燒的含驗閉環反應，（6)碳燒氧 或胺基甲醯官能基（A)轉變爲所希的取代基A。 y驟（2)和（4)對嫻於本技藝人士而言爲習知的傳統反應 。步驟（1)可根據 J· Am Chem· Soc· 1972, 94, 6190 或有機合 成中的保護基團（Protective groups in Organic Synthesis)， T.W. Greene，John Wiley Sons，紐約，而進行。步驟（3)可 根據合成（Synthesis) 1981，1或一兩步驟方法（脱去，氫硼化 反應）進行。步驟（5)可根據 Tetrahedron Letters，1995，36
(45)，8299_8302 進行。步驟（6)可根據 j Gen. Chem. USSR 1964, 34，1021 進行。 泥程圖2特定地描述了具有3 aS構形（α向位的環丙基環） 之所有非鏡像異構物的合成方法。 流程圖3則特定地描述了具有3aR構形（p向位的環丙基環 )之所有非鏡像異構物的合成方法。 如一般流程圖4所示，尺=11且八=0：112〇11之3&羥甲基經取代 之雙環[3.1.0]己烷化合物⑴亦適用於c]處經改質維生素d 類似物之A環先質的合成方法中。此一可能性可透過爲一 重要中間物之酉同 4.2，由 I.a (r=h，P = TBDPS，A=CH2〇H) 作例逢。格任亞反應（例如或Et)會對三級醇I.i具非鏡 像異構選擇性，伴隨移除酯官能保護基。另一方面，4· 2行 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線泰 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1290928 A7 B7 五、發明說明（） 亞甲基化獲得4.3。利用Lombardo過程（Tetrahedron Lett·， 1982, 23，4293)可得最佳結果（產率爲68%)。另，威悌 (Wittig)或 Tebbe反應（J. Org. Chem·，1985，50，1212)分別 獲得39%和54%的產率。 4 · 3的二輕基化反應獲得爲主產物之預期的二醇I. m ·，其 與差向異構物4.4相鄰（比例爲85 : 15，未有顯示）。另一方 面，4.3的氫化反應可得比例爲75 : 25 (73%)的2R和2S#莖 甲基化合物。TBDPS醚形成（81%)以及後續酯水解（81%)之 後，分離此等差向異構醇可得I .j和I · k。乙醇汞之於4 · 3中添 加水導致形成三級醇I · 1，其緊臨I · i，兩者比例爲7 5 : 2 5。 由3,5-二羥基苯甲酸衍生物製備19-失碳-A環先質的新方 法較先前所述方法乃經歷最短時間者。上述途徑實務上之 重要性主要在於大部份中間物爲晶性，並且可以結晶法加 以純化，以及保證獲得高度鏡像純度之事實，其中就車交大 規模而言，結晶法較傳統利用於矽膠上行層析術之純化方 法容易許多。 il· 丨—π-------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 流程1
A
-10- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂---------線* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（8 )
P=TBDMS,TBDPS L=OTos,OBros 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（9 流程3
A
T OP R j i-g
A
OP ΗΟ’ 丫 ，0Ρ R 3.2 Λ
R 3.3 ΌΡ
A
ΌΡ l.e
Η〇'’、、γ^、〇Α。 R 2
PO' 丫，OAc R 3.7
PO' 丫，ΌΗ R XR
ΌΡ
Lh 1·--------------·-----訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
PhOCCT 丫 ’OAc R
3.9
PhOCO ^OH PhOCO’ R 3.10 HO 人T" R R 3.11 3.12
PO
R
L=〇Tos，〇B「os，〇Ms P=TBDMS，TBDPS 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（10 ) 流程4
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（11 )
所有依此製得之化泛物（I)均爲新穎，除了 ？ S 構形者，此處A爲甲醯基，羥甲基，乙炔基或甲氧羰某，& 和R2均爲氫且Ri爲基團_〇Si(R3)3 〇 ι 這些新穎化合物因而代表本發明之另一特徵。較佳之化 合物（I)包括如下化合物 A爲基團-CH2OH，-CH2〇COR’，-COR”或乙块基； -Ri 爲（C!-C6)坑基或基團-(CH：2)n-0P ; -R’爲私基； -R”爲氫； -P爲氫或基團_Si(R3)3 ; -η爲0或1。 化合物（I)可根據例如 Tetrahedron Letters，1996; 37 (42) :7637-7640中所述下列流程用來合成維生素D (19-失碳，Ια ，25(OH)2-D3): {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
-n Γ1 1 -1 n a— · I ti 1 i n *· I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 I紙張尺度適用中_家標準（CNS>A4規格⑽X 297公餐） 1290928 A7 B7五、發明說明（12 )
本發明進一步係有關製備化合物（I)的中間物。本發明特 別係有關式（II)之非鏡像異構化合物：
A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---.-----訂--------線蠢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 13 其中= -A和R係定義如上 -R4和R5每一各別代表定義如上之P基團或·是甲續酿基， 甲苯績g藍基，對溴苯續SS基或三氟甲續醯基， 其條件爲當A爲甲氧羰基且R爲氫時，化合物（π)的構形 不爲 1R，3R，5R。 亦在本發明範圍内者爲式2_或之化合物
A
'"人 0
A
HO 丫 〇 Z， 、0 Y OH 2 其中： -Α和R係定義如上； -Z爲坑基9 以及式1化合物
A
HO y OH R -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290928 五、發明說明（14 其中A係定義如上且r爲（Ci-CJ烷基。 本案説明和所附申請專利範圍中，術語"（Ci-CQ烷基”， "(CVC4)烷基”或"（CVC6)烷基，，意指具有1到3個（分別爲4或 6個）壤原子的線型或分支的烴鏈，像是例如甲基，乙基， 丙基，異丙基，丁基，異丁基，三級-丁基，戊基，異戊基 或己基。 術語"（CVC6)烷氧基”或"（CVC6)烷硫基，，分別意指OR或 SR基團，其中R爲定義如上之烷基。 本發明將透過下列製法和實例作説明。 化學式1之中間物的製備 a)順式’順式-3,5-二藉基-1 -(甲氧羰基）環己燒：1. ，a=cooch3)。 於類似 Peng Wang 和 Julian Adams 於 J· Am. Chem. Soc 1994，116，3296·3305中所述氫化3,5-二羥基苯甲酸條件下 ，於MeOH中氫化3,5_二幾基苯甲酸甲酯。 將溶於含0.1% AcOH之MeOH (400毫升）中的3,5_二輕基 苯甲酸甲酯（57.6克，0.629莫耳，97%)，5〇/。1111/人12〇3(5.76 克）加入一高壓（1升）中。使用氫（130大氣壓至4〇大氣壓）使 該高壓兩次冒出蒸汽。氫壓達130大氣壓且溫度上升至 80-85C。溫度上升過程中，氯壓會下降。當壓力降至9 〇大 氣壓時，氫壓將再回到130大氣壓。氫化作用於80-85X：及 130大氣壓下進行12小時，然後溫度上升至i5(rc ,並且對 應壓力會達約15 5大氣壓。反應持續3 6小時。遽掉觸媒。濃 縮濾液，並自EtOAc/異辛烷中結晶出殘餘物，得1A (311 «I.--------------"-----訂---------線 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1290928 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15 ) 克，產率爲50%)。 熔點：135.9°(：; 1^(£1〇印：211.4奈米〇 = 90.9); IR (KBr) : 3284，1734，1259，1015厘米 1 ; i-NMR (DMSO-d6) ·· β 113 (3H，m); 2.06 (3H，m); 2.30 (1H，m); 3.47 (2H，m); 3·61 (3H，s); 4·7〇 (2H，d) ppm。 同樣如上所述，但以如下化合物取代3,5-二羥基苯甲酸 甲酉旨： -3,5-二經基-4-甲基苯甲酸甲酯或 -3,5-二羥基-4-乙基苯甲酸甲酯， 獲得下列化合物： -全·順式-3,5-二羥基-4-甲基-環己烷羧酸甲酯·· 1.B (R=Me，A=COOCH3) 熔點· 123X ; 4-NMR (500 MHz，CD3OD) : β 3,698 (2H，dt，卜4.0, 12.0 Hz); 3.666 (3H，s); 2.40 (2H，tt，J二4.0，ΐ3·〇 Hz); 2.23 (1H，m); (2H，dt，J二4.0, 13.0 Hz); 1·54 (2H，q，j=13 〇 H 0.88 (3H，d，J = 7.08 Hz) ppm。 ’ -全-順式-4-乙基-3,5-二每基-壤己酸甲騎· 1 ，a=cooch3) c 熔點：94_96°C ;
^-NMR (500 MHz, MeOD) ： δ 3.72 (2H5 df T 5 J^l〇 9 Δ
Hz)，3.66 (3H，s)，2·42 (1H，m), 1·86 (1H，bs) χ ， 1 dt，J=12.8, 4.1 Hz)，1.59 (2H，d，J二9.0 Hz)】 ·79 (2H，
5 46 (2K ㈣，m)， -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290928 A7 ___ Β7 _ 五、發明說明（16 ) 1.02 (3H? t? J-7.5 Hz) ppm 〇 化學式2和2’之中間物的製法（流程1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I)通式（I)之二醇的酶酯化反應 la) (IS，3S，5R)-3-乙醯氧基_5_羥基_環己烷羧酸甲醋： 2.A (R二Η，Z = Me，A=COOCH3) 〇 將順式’順式-3，5- <一無基-壤己fe幾酸甲@旨1. A (R=h , A = COOCH3) (15·2克，87毫莫耳）和來自豬隻胰臟ppl-16.8 U /毫克’ 9 · 12克）的脂酶放入一圓底燒瓶中，接著於室溫下 添加乙酸乙烯酯（450毫升）。用氮沖洗燒瓶。黑暗中檀拌該 懸浮液22小時，然後透過一矽藻土墊片移除脂酶。以蒸發 方式濃縮滤液。透過一秒膠蟄片（7〇-200篩目，45克）之過遽 分離殘餘物。用甲苯（2 10毫升）溶析，接著用甲苯/乙酸乙酯 75/25 (體積/體積，210毫升）的混合物，再用50/50(體積/體 積，210毫升），最後用乙酸乙酯（240毫升）溶析，濃縮後得 一黃色油2.A (R二Η，Z二Me，A=COOCH3)(22.3克，定量產 率）。 IR (薄膜）：3447，1734，1243 厘米“； iH.NMR (CDC13) : d 1·4 (3H，m)，2·1 (3H，s)，2·3 (5H，m)， 3.7 (3Η，s)，3·75 (1Η，m)，4·7 (lH，m) ppm ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]D25 : +22.4 (c=1.25, CHC13)。 lb) (1R，3S，4S，5R)_5_乙醯氧基-3-羥基-4-甲基環己烷羧 酸甲酉旨：2’.B (R二Me，Z二Me，A=COOCH3)及 (1R，3S，4S，5R)-5·乙醯氧基-3-羥基-4-乙基環己烷羧酸 甲酯：2’.C (R二Et，Z = Me，A = COOCH3)。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 ___ B7 " 一 ____ 五、發明說明（17 ) 以I.a所述之類似方法，但以分別來自如下的SAM π，pSL 或CCL取代PPL ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -全順式-3,5 - —無基-4-甲基-¼己^尤幾駿甲醋：1 b (R=jy[e ，a=cooch3) -全順式二裡基-4-乙基-3,5·環己坑羧酸甲g旨：1 c (r二Et ，A=COOCH3)， 獲得下列化合物： -(1R，3S，4S，5R)-5 -乙醯氧基-3_幾基_4_甲基_環己燒-羧酸甲酯：2’.B (R=Me，Z = Me，A=COOCH3): IR (薄膜）：3434, 173 1，1439,1243, 1027 厘米 1 ; iNMR (500 MHz，CDC13) : “·84 (1H，dt，J = 4.3，4·3 Hz); 3·82 (1H，m); 3·69 (3H，s); 2.45 (1H，m); 2.32 (1H，d， J = 6.4 Hz); 2.05 (3H，s); 1.92 (2H，dt，J = 4.0, 4.0 Hz); 1.77 (3H，m); 0.96 (3H，d，J = 7.0 Hz) ppm ; MS (m/z) ： 231 (M + ? 1); 213; 199; 186; 170; 152; 127; 111 ; 83; 87; 67; 43 (base peak); [a]D21 : -22.7 (c二0.38, CHC13)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -(1R，3S，4S，5R)-5·乙醯氧基_4-乙基-3-羥基-環己烷羧 酸甲酉旨：2’.C (R=Et，Z = Me，A=COOCH3): IR (薄膜）：3421，2958, 2360，1733，1437，1239，1027, 739 厘米“ W-NMR (500 MHz，CDC13) : d 4·98 (1H，t，J = 4.1 Hz)，3.87 (1H，m)，3·69 (3H，s)，2.60 (1H，bs)，2.16 (2H，m)，2·02 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 _______ B7___ 五、發明說明（18 ) (3H，s), 1·84 (2H，m)，1.72 (1H，bs)，1.59 (2H，m)，1.47 (1H，m)，0.97 (3H，t，J = 7.5 Hz) ppm ; MS (m/z) : 245 (M + + 1)，233，206，184，166，141，125，111， 95，87，57，43 (base peak)。 [a]D25 : _50·2 (c = 1.08，CHC13)。 II)化學式3之二醋的醃皂化作用
Ila) (1R，3S，4S，5R)_3-乙醯氧基-5·羥基-環己烷-羧酸 甲酯：2.A (R=H，Z = Me，A=COOCH3): 將27.0毫升，pH = 7.0的緩衝液加入溶於3.0毫升CH3CN的 内消旋-二乙酸酯 3.A (R=H，Z = Me，A=COOCH3) (92.1 毫克 ，0.36毫莫耳）溶液中，接著添加SAM II (13.8毫克，46.8 U/ 毫克）。室溫下攪拌所得混合物，並藉計量添加1.0 M NaOH 落液維持p Η爲7 · 0。以T L C分析監控該反應。將N a C1加入使 飽和該反應溶液以終止該反應。用AcOEt (3 x 5 0毫升）萃取 該反應混合物。結合的有機萃取物用鹽水（3 X 10毫升）清洗 ，以MgS04乾燥，—並濃縮。殘餘物以異辛烷/EtOAc (6 : 4) 溶析，利用HPLC純化，得爲一無色油之單乙酸酯2.A (R=H ，Z = Me，A=COOCH3) (30.1毫克，38.9%)。 lib) (IS，3R，4R，5S)-3-丁 醯氧基-5-羥基-4-甲基-環己 燒-瘦酸甲酉旨：2B (R=Me，Z=n-C3H7，A = COOCH3)。 室溫下，將丁酸酐（53 8微升，3.29毫莫耳）加入溶於2毫升 CH2C12 中的 l.B (R=Me，A=COOCH3) (0.2 克，1.10 毫莫耳） 溶液中，並接著加入TMSoTf (三甲基單矽烷基三氟化物） (25微升，1 M)溶液中。室溫下攪拌該混合物30分鐘。並接 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--------------·-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 A7 B7 五、發明說明（19 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 著添加2.5毫升的MeOH，再攪掉該混合物2小時，並用5% 的NaHC〇3驟冷。反應溶液用鹽水（3 x 2〇毫升）清洗，以 MgS〇4乾燥並濃縮，得一殘餘物。以異辛垸：Ac〇Et (9 ·· 1)溶析，於矽膠上進行層析純化該殘餘物，得一無色油二 丁 酸酉旨 3.B (R=Me，Z二正- C3H7, A=COOCH3) (3.9克，98.8%) 。將22·0愛升的緩衝液（ρΗ = 7· 0)加入溶於2·〇毫升CH3CN的 内消旋·二酯（110毫克，0.34毫莫耳）溶液中，接著添加saM II (37毫克，46.8 U/毫克）。室溫下攪掉所得混合物，並藉 計量添加1 ·0 M NaOH溶液維持pH爲7.0。以TLC分析監控該 反應。將NaCl加入該反應溶液中以終止該反應。反應混合 物用EtOAc (3x50毫升）萃取，以MgS04乾燥，並濃縮，得 一殘餘物。殘餘物以異辛燒/EtOAc (7 ·· 3)溶析，利用HPLC 純化，得無色油之單丁酸酯2·Β (R=Me，Z=正-C3H7， A=COOCH3) (78毫克，90%)。 IR (薄膜广 3495, 2964, 2878，1731，1438，1281，1 183, 990 厘米_1， iH-NMR (CDC13):4.83 (1H，dt)，3.83 (1H，m)，3·68 (3H，s)， 2.45 (1H，m)，2·32 (1H，m)，2·28 (2H，t，J = 7.9 Hz)，1.91 (2H，m)，1.82·1.62 (5H，m)，0.95 (6H，m)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]D25 : +16.2 (c = 2.09，CHC13) MS : 259 (M++1)，227, 214, 187, 170, 152, 127, 111，93, 71，43 lie) (IS，3R，4S，5S)-3-乙醯氧基-5-羥基-4-甲基環己 烷羧酸甲酯：2.C (R二Me，Z = Me，A=COOCH3) 始於内消旋-二乙酸酯 3.C (R=Me，Z二Me，A = COOCH3)如 Ila -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 -—-_____ 五、發明說明（2Q ) 所述）。 [a]D25 : +20 (c = 2.9，CHC13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lid) (1R，3S，4S，5R)_5-乙醯氧基-3-羥基-4-甲基-環己 烷叛酸甲酯：2’.B (R二Me，Z=Me，A二COOCH3) 始於内消旋-二乙酸醋 3.C (R=Me，Z = Me，A=COOCH3)如 Ila 所述），但以PPL爲脂酶。 [a]D25 : -19.5 (c = 2.88，CHC13) 實例1 : (2S，3aS，4aS)-2_三級-丁基二甲基單矽烷基氧_3a-碳甲氧基雙環[3·1·〇]己烷：I.b.l (A=COOCH3，R二Η， P = TBDMS)。 a) (1R，3S，5R)-3-乙醯氧基_5·甲苯磺醯基氧-環己烷羧酸 甲酉旨：2.4.a ，L^OTos，a二COOCH3)。 將對-甲苯磺醯氯（13.3克，7.0毫莫耳）加入〇°C下溶於三 乙胺（50毫升）和二氯甲烷（10毫升）混合物中的（1S，3s，5R) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -3 -乙醯基氧_5_羥基-環己烷羧酸甲酸2.A (R二H , Z = Me， A=COOCH3) (10·1.克，43·7亳莫耳）和二甲胺基·吡淀（0 1克） 的溶液中。〇°C下攪捽該溶液1小時，接著於室溫下攪拌22 小時。反應用水（3 00毫升）驟冷，並用二氯甲垸萃取。有機 層用水清洗，以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。粗產物自EtOH 中結晶，得2.4.a (R=H，L = 〇Tos，A=COOCH3) (13·2克， 81.6%)。 熔點 83.1°C ; IR (KBr) : 1734，1175厘米 1 ; iH_NMR (CDC13) : β 1·5 (3H，m)，2·0 (3H，s)，2·28 (4H， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 290928 A7 B7 五、發明說明（21 m)，2·47 (3H，s)，3·68 (3H，s)，4·4 (1H，m)，4·68 (1H，m)， 7.3 5 (1Η，d，J - 8 · 5 Η z )，7.8 ( 2 Η，d，J = 8.5 Η z ) p p m。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b) (1R’ 3S’ 5R)-3-^基-5-甲苯續醯基氧_環己燒叛酸甲酯 :2.5.a (R=H，L=OTos，A二COOCH3) 〇 將碳酸鉀（4.36克，31毫莫耳）加入溶於MeOH中2.4.a (R=H，L = OTos ’ A=COOCH3) (23.35 克，63 毫莫耳）的懸浮 液中。攪拌懸浮液3 0分鐘，並將其傾入水（丨.5升）中。沉澱 物被濾出並乾燥，得 2.5.a (R=H，L = OTos，A=COOCH3) (18.5 克，89%) 〇 熔點：98.4°C ; UV (EtOH) : 225 奈米（ε=1 1935); IR (KBr) ·· 3447，1719，1176厘米-1 ; iH_NMR (CDC13): d 1·52 (4H, m)，2·25 (4H，m)，2.45 (3H， Ss)，3.6 (1H，m)，3·68 (3H，s)，4·42 (1H，m)5 7·35 (2H，d， J = 8.5 Hz)，7·8 (2H，d，J = 8.5 Hz) ppm ; [a]D25 : -19 (c=1.00，EtOH)。 c) (1R，3R，5R)-3-苄醯基氧-5·甲苯磺醯基氧-環己烷羧酸 甲酉旨：2.6.a (R=H，L^OTos，A = COOCH3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二乙基偶氮二羧酸酯（11毫升，70毫莫耳）加入0°C下溶 於甲苯（180 毫升）和 THF (70 毫升）的 2.5.a (R=H，L = OT〇s， 八=(3〇〇(^3)(18.35克，56毫莫耳），三苯基膦（18.4克，70 毫莫耳）和苯甲酸（8·53克，70毫莫耳）溶液中。室溫下檀拌 該混合物3 0分鐘，添加庚燒（7 3 5毫升）後，將其過滤，並濃 縮濾液。將甲苯加入粗產物中，並透過一矽膠（30-70篩目） -24 1290928 A7
五、發明說明（22 ) 墊片過濾溶液。用甲苯，再用甲苯/二氯甲烷的混合物溶析 ，濃縮後得一殘餘物，其自EtOH中結晶後得2.6.a (r=h， L二OTos，A=C00CH3) (19.77克，82%)。 熔點：76.2X：; UV (EtOH) : 227奈米（ε = 20840); IR (KBr) : 1709, 1 177厘米.1 ; i-NMR (CDC13) : d 1·7 (3H，m)，2·14 (2H，m)，2.35 (3H， s)，2.48 (1H，m)，2.83 (1H，m)，3·18 (3H，s)，4.75 (1H，m)， 5.43 (1H，m)，7·2 (2H，d，卜 11.4 Hz)，7.5 (2H, d，J二8.5 Hz)，7·6 (1H，m)，7.75 (2H，d，J=11.4 Hz)，7.94 (2H，d， J = 8.5 Hz) ppm ; [a]D25 : _65·8 (c = 0.98，EtOH) 〇 d) (1R，3R，5R)-3-羥基-5·甲苯磺醯基氧-環己烷羧酸甲酯 ·· 2.7.a (R=H，L = OTos，A=COOCH3) 〇 將碳酸鉀（3.16克，22.9毫莫耳）加入溶於MeOH (260毫升 )之 2.6.a (R=H，L = OTos，A = COOCH3) (19.77 克，46 毫莫耳 )的懸浮液中。室溫下擅;摔該混合物6小時，並將其傾入水 (1升）中。水層用二異丙基氧化物萃取，以MgS04乾燥，過 濾、，並濃縮，得一油狀物 2.7.a (R=H，L = 〇Tos，A = COOCH3) (17.45克，定量）。 UV (EtOH) : 224 奈米（c 二 12262); IR (KBr) : 3525，1731，1174厘米 1 ; iH-NMR (CDC13) : β 1.67 (3H，m)，2·1 (3H，m)，2·45 (3H， s)，2·85 (1H，m)，3.7 (3H，s)，4.3 (1H，s)，4.82 (1H，m)， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） --------I I--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ---------B7_ _ 五、發明說明（23 ) 7.35 (2H，d，J=8.5 Hz)，7.8 (2H，d，J = 8.5 Hz) ppm ; [a]D25 : -36.7 (c=1.06，CHC13)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e) (1R，3R，5R)-3_三級-丁基二甲基單矽烷基氧_5_甲苯磺 醯基氧-環己烷羧酸甲酯：2.8.a (R=H，L = OTos，P^TBDMS ，A=COOCH3) 〇 知二級-丁基*甲基单硬fe基氯（8.6克，57¾莫耳）加入溶 於無水二甲基甲醯胺（80毫升）之2.7.a (R=H，L = OTos， 八=(：00(：113)(17.45克，46毫莫耳）和咪咬（3.9克，57毫莫耳 )的溶液中。室溫下攪拌該混合物1.5小時，然後將其傾入 水中，並用甲苯萃取。有機層用水清洗，再予以濃縮。粗 產物自庚炮中結晶，得2.8.a (R=H，L = OTos，P = TBDMS， A = COOCH3)(13.9U，69%)〇 熔點：68.2°C ; UV (EtOH) : 225奈米（ε=12390); IR (KBr) : 2853, 1726, 1436, 1359, 1 173, 83 1 厘米 “ h-NMR (CDC13) : β 0.02 (3H，s)，〇·05 (3H，s)，0·82 (9H， s)，1·55 (4H，m)，1.85 (2H，m)，2·45 (3H，s)，2·8 (1H，m)， 3.67 (3H，s)，4·2 (1H，bs)，4.7 (1H，m)，7.33 (2H，d，J二8·5
Hz)，7·8 (2H，d，J=8.5 Hz) ppm ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]D25 : -41.6 (c=1.00，EtOH)。 f) (2S，3aS，4aS)_2-三級丁基二甲基單石夕燒基氧_3a_碳甲 氧基-雙環[3· 1·〇]己烷：I.b. 1 (R=H，P = TBDMS , A=COOCH3) ο 歷時1小時，將溶於三級-丁醇（1. 〇 2升）中之三級-丁醇I甲 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7______— 五、發明說明（24 ) 的1 Μ溶液加入64°C下溶於三級-丁醇的2.8.a(R=H，L = OT〇s ，卩=丁6〇]^8，入=(：00(^3)(3 78.5克，856毫莫耳）的攪拌溶 液中。添加終了後5分鐘，將該懸浮液冷卻至3 〇°C，並添加 氯化銨（3升）的飽和溶液。10分鐘後，用二異丙基氧化物萃 取水相。有機層以水清洗，用MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。 以庚烷/乙酸乙酯的混合物作爲溶析溶劑，於矽膠上針對殘 餘物行驟層析，得一黃色油I.b.l (R=H，P = TBDMS， A=COOCH3) (211.3 克，91.3%) 〇 Eb760 : 1 3 5〇C ; UV (EtOH) : 201 奈米（ε=742); IR (薄膜）1726厘米' 1458厘米' 1437厘米·、1254厘米' 837厘米“； W-NMR (CDC13) : d 0.01 (6H，s)，〇·83 (9H，s)，1.28 (2H， m)，1·8 (2Η，m)，2,11 (3Η，m)5 3.65 (3Η，s)，3.9 (1Η，m) ppm ; [a]D25 : _43 (c=1.04，EtOH)。 實例2 ： (2S，3aS，4aS)_2-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-3a-(羥甲基）-雙環[3·1·0]己烷·· I.b.2 (R=H，P=TBDMS，A=CH2OH) ο 歷時1·5小時，將溶於甲苯（1.25升）中二異丁基氫化鋁（2.1 升）的1·5 Μ溶液加入-70°C下溶於甲苯（2· 1升）之（2S，3aS， 4aS)-2·三級丁基二甲基甲矽烷基氧-3a-碳甲氧基-雙環 [3.1.0]己烷 I.b.l (R=H，P^TBDMS，A=COOCH3) (207.5 克 ，768毫莫耳）的溶液中。添加完成後，緩緩加入酒石酸鈉 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1---裝---‘--1--訂·-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_· 1290928 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 鉀的飽和溶液，並使溫度上升至〇°C。攪拌2小時後，用甲 本萃取反應混合物，有機層以MgS〇4乾燥並濃縮，獲得 142.9克（88%)之一黃色油狀物標的化合物i.b.2。 IR (KBr) : 3355，1471，1255, 835, 774厘米 1 ; iH-NMR (CDC13) : d Ο (6H，s)，0.32 (1H，m)，〇·5 (1H，m)， 0.83 (9Η，s)，1·16 (1Η, m)，1·87 (5Η，m)5 3·54 (2Η，m)，4·〇 (1H，m) ppm ο 皇.例3 : (2S，3aS，4aS)-2·三級•丁基二甲基單矽烷基氧_3a、 甲醯基-雙環[3· 1.0]己垸：I.b.3 (R二Η，P = TBDMS，A二CH〇) ο 將氯鉻酸吡啶鑕（68克，3 15毫莫耳）加入室溫下溶二氣甲 烷（700毫升）之1.13.2(1^11，？ = 丁6〇]^，八=(：112〇11)(69.6克 ，287毫莫耳）中。劇烈攪拌該反應混合物丨小時。溫度攀昇 至35。(：，然後降低至25X：。懸浮液透過一矽藻土墊片加以 過遽’並用一氣甲和二異丙基氧化物清洗。有機層連巧 以水，碳酸氫鈉飽和溶液，和水清洗至pH爲6-7。結合的有 機層以MgSCU乾燥，過濾和濃縮。殘餘物（66.8克）以庚境/ 乙乙S旨9 5 / 5 (體積/體積）作爲溶析液，於石夕酸缓载體上行 驟層析予以純化，得一黃色油狀物I.b.3 (R=H，p = TBDMS ，八二(：肋）（50.33克，73%)〇 UV (EtOH) : 204奈米（ε = 6292); IR (KBr) : 1726，1253，1 1 19, 838厘米 1 ; iH-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)5 0·87 (9H，s)，1.3 (2H5 m)， 1·85 (2H，m)，2.1 (3H，m)，4 (1H，m)，8.9 (1H，s) ppm ; 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------！線«· -28- 1290928 A7 ~_B7______ 五、發明說明（26 ) [a]D25 : -49·4 (c=1.06，EtOH) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f例4 ： (2R，3aR，4aR)_2-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-3a-碳甲氧基-雙環[3·1·〇]己烷：I h.l (R=H，A=COOCH3， P = TBDMS)。 a) (1R，3S，5R)_3-乙醯氧基-5-芊醯基氧-環己烷羧酸甲酯 :3.9.a (R=H，A=COOCH3) 〇 i口針對 2.6.a (R二Η，L=OTos，A=COOCH3)之説明，將（IS ，3S，5R)-3-乙醯氧基-5-羥基-環己烷羧酸甲酯2.A (R=H， Z = Me，A=COOCH3) (25克，111·3 毫莫耳）轉換爲（1R，3S ，5S)-3-乙醯氧基-5·苄醯基氧·環己烷瘦酸甲酯3.9.a (R二Η ，A=COOCH3) (32·4克，91%)。 iH-NMR (CDC13) : d 1·68 (3Η，m)，2.05 (3Η，s)，2.34 (3Η， m)5 2·92 (1Η，m)，3.70 (3Η，s)，5·18 (1Η，m), 5·55 (1Η，m)， 7.50 (3H，m)，8·05 (2H，m) ppm ; [a]D25 : +42.3 (c = 0.82，CHC13) 〇 b) (1R，3S，5S)-5-芊醯基氧_3-羥基-環己烷羧酸甲酯：3.10.a (R=H，A = C00CH3) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i口就 2.5.a (R=H，L=OTos，A=COOCH3)所述皂 4匕（1R，3S ，5R)-3-乙醯氧基-5-苄醯基氧-環己烷羧酸甲酯Ha (R=H ，A=COOCH3) (32.4克，151.9毫莫耳）。於石夕膠（庚烷/乙酸 乙酯5/5)上行驟層析純化該粗產物’得3· 10.a (R=ZH， A=COOCH3) (22.38克，79.5%)。 iH-NMR (CDC13) : J 1·63 (4H，m)5 1.92 (1H，s)，2·3 (2H， m)，2.86 (1H，m)，3.7 (3H，s)，4·1 (1H，m)，5.53 (1H，m)， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7__ 五、發明說明（27 ) 7.5 (3H，m)，8·0 (2H，m) ppm ; [a]D25 : 一13.5 (c=1.43，CHCI3)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c) (IS，3S，5S)-5-爷醯基氧_3_甲苯續醯基氧-環己燒瘦酸 甲西旨：3.11.a (R=H，L = OTos ’ A=COOCH3)。 如針對 2.4a (R=H，L二OTos’ A = COOCH3)之説明，甲苯 磺醯化醇 3.10_a (R=H，A=COOCH3) (25·2 克，9〇88毫莫耳） 。以驟層析（庚烷/乙酸乙酯7/3)純化並自庚烷/EtOH中結晶 後，得定量產率之標的化合物3· 1 l.a (R=H，L = OTos， A=COOCH3) (39·75克）。 熔點：128.4°C ; IR (KBr) _· 2950，1715，1 175, 939厘米―1 ; 」H_NMR (CDC13) : d 1·7 (3H，m)，2·18 (2H，m)，2·38 (3H， s)，2·5 (1H，m)，2.85 (1H，m)，3·68 (3H，s)，4·76 (1H，m)， 5.43 (1H，m)，7·19 (2H，d)，7·5 (2H，d)，7·58 (1H，m)，7.77 (2H，d)，7·96 (2H，d) ppm ; [a]〇25 : +69 (0=1.014，CHCI3) 0 d) (IS，3S，5S)-5-羥基-3-甲苯磺醯基氧·環己烷羧酸甲酯 :3.12a (R=H，L = OTos，A二COOCH3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如針對 2.7 a (R=H，L = OTos，A=COOCH3)所述’自 3 ·1 la (R二Η，L = OTos，A=COOCH3) (3 8.25 克，88.4 毫莫耳），以 定量產率獲得一黃色油狀物之（IS，3S，5S)-5-羥基-3·甲苯 磺醯基氧環己烷羧酸甲酯3.12.a (R二Η，L = OT〇s， A=C00CH3) (29.25克）。 ^-NMR (CDCI3) · ^ 1.6 (4H? m), 2.08 (3H, 2 47 (3H? -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ------B7__ 五、發明說明（28 ) s)5 2·83 (1H，m)，3.68 (3H，s)，4.3 (1H，m)，4·82 (1H，m)， 7·36 (2H，d)5 7·8 (2H，d) ppm。 e) (IS，3S，5S)_5_三級丁基二甲基單矽烷基氧_3—曱苯磺 醯基氧-環己烷羧酸甲酉旨：3.13a (R=H，L = OTos，P = TBDMS ，A = COOCH3)。 如針對 2.8.a (R=H，L=OTos，P^TBDMS，A=COOCH3) 所述，自 3.12.a (R=H，L = OTos，A=COOCH3) (29.2克，89.07 毫莫耳），於矽膠（庚烷/乙酸乙酯8/2)上行驟層析術加以純 化，得一黃色油狀物 3.13.a (R=H，L = OTos，P = TBDMS， A = COOCH3) (34.8 克，88%) 〇 IR(薄膜）：2953, 2855，1725，1278，1177, 949 厘米-1 ; 」H-NMR (CDC13) : d 0 (6H，d)5 0·85 (9H，s)5 1·55 (3H，m)5 1·88 (2H，m)，2.38 (1H，s)，2.48 (3H，s)，2.82 (1H，m)，3·7 (3H，s)，4.2 (1H，m)，4·7 (lH，m)，7.8 (2H，d)，8.09 (2H，d) ppm ; [a]D25 : +29.5 (c:1.06，EtOH)。 £*)(211，3&尺，4&1〇-2-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-3&_碳甲 氧基-雙環[3.1·0]己烷：I.h· 1 (R=H，P = TBDMS，A=COOCH3) o 如針對I.b.l(來自 2·8·1)所述，自 3.13.a (R=H，L = OTos， P = TBDMS，A = COOCH3) (3 3·2 克，75毫莫耳），於矽膠（庚 fe /乙酸乙酉旨9 5 / 5 )上行，驟層析術加以純化，得一黃色油狀物 I.h· 1 (2R，3aR，4aR)-2_S 級-丁 基二甲基單矽烷基氧 _3a-碳甲氧基雙環[3.1·0]己烷（R=H，P二TBDMS，A = COOCH3) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L-----------裝---·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290928 A7 五、發明說明（29 ) (15.5 克，78%)。 IR (薄膜）·· 2952, 2856，1724，1 1 13, 837 厘米 1 ; INMR (CDC13) : β 0 (6H，s)5 0·85 (9H，s)5 1·11 (1H，d)， 1·27 (2H，m)，1.6 (3H，s)，1.8 (1H，m)，2.11 (3H，m)5 3.65 (3H，s)，3.9 (1H，m) ppm ; [oc]D25 : +3 8.3 (c=l_122，EtOH)。 實例5 = (2R，3aR，4aR)-2-三級-丁基二甲基單石夕燒基氧_3a_ (羥甲基）_ 雙環[3·1·0]己烷：I.h.2 (R二Η，P^TBDMS , A=CH2OH) 〇 使用針對 I.b.2 (R=H，P = TBDMS，A=CH2OH>所述條件， 將（2R’ 3aR，4aR)-2-三級-丁基二甲基單碎燒基氧_3&_碳甲 氧基-雙環[3.1.0]己燒 I.h.l (R=H，P = TBDMS，A=COOCH3) (15.15克，56毫莫耳）轉換爲1.11.2(尺=11，？ = 丁8〇]^8， A=CH2OH) (11.85 克，87%) 〇 IR (薄膜）：3354, 2928, 2856，1255, 835 厘米.1 ; iH，NMR (CDC13) : β 0.1 (6H，s)，0.35 (1H，t)，0·5 (1H，t)， 〇·86 (9H，s)，1·17 (1H，s)，1.85 (5H，m)，3.52 (2H，m)，4·0 (1H，m) ppm ; [a]D25 : +17.4 (c=115 ’ EtOH) 0 眚例6 : (2R，3aR，4aR)_2-三級·丁基二甲基單矽烷基氧-3 a-甲醯基-雙環[3·1·〇]己烷：I.h_3 (R二Η，P二TBDMS，A=CHO) ο 遵循 I.b.3 (R=H，P = TBDMS，A=CHO)之程序，自 I.h.2(R=H ，P = TBDMS，A = CH2OH)(11.3 克，46.6毫莫耳）獲得一黃色 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -L-------- 裝---1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 --------^_wn. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 油狀物 I.h.3 (R=H，P = TBDMS，A=CHO) (6.2克，55%)。 UV (EtOH) ： 204.5 mm (ε-6600); IR (薄膜）：2930, 2880，2856，1705，1119，1097，836 厘米-1 h-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)，0·83 (9H，s)，0.95 (1H，t)， 1.22 (2H，m)，1.85 (2H, m)，2.1 (3H，m)，4.0 (1H， quintuplet)，8·87 (1H，s) ppm ; [a]D25 : +53.6 (c=1.008，EtOH)。 實例7 ： (2R，3aS，4aS)-2-三級丁基二甲基單矽燒基氧-3 a-碳甲氧基-雙環[3.1.0]己烷：I.a.l (R=H，P = TBDMS， A=COOCH3)。 a) (1R，3S，5R)-3-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-5-甲苯磺 酸基氧環己燒瘦酸甲酯：2.3 .a (R = H，L = OTos，P^TBDMS ，A=C00CH3)。 如針對 2.8.a (R=H，L二OTos，P^TBDMS，A=COOCH3) 所述，保護（1R，3 S，5 R) - 3-經基-5-甲苯續酸基氧-環己燒 羧酸甲酯 2.5.a (R=H，L二OTos，A=COOCH3) (29.3 克，89.2 毫莫耳）的羥官能基，獲得2.3.a (R=H，L = OTos，P二TBDMS ，A=COOCH3) (36.75 克，93%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點：70.9°C ; IR (KBr) : 2957, 2855，1734，1 174, 923厘米“； h-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s), 0.82 (9H，s)，1.41 (3H，m)， 2.16 (4H，m)，2.46 (3H，s)，3.54 (1H，m)，3·69 (3H，s)，4·41 (1H, m)，7.34 (2H，d)，7·8 (2H，d) ppm ; -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1290928 五、發明說明（31 ) [a]D25 : -8.2 (c=1.2，EtOH)。 b) (2R，3aS，4aS)-2-三級-丁基二甲基單矽烷基氧_3卜碳甲 氧基-雙環[3·1·〇]己烷：I.a.l (R二H，P = TBDMS，A=CO〇CH3) ο 如針對 I.b.l (R=H，P = TBDMS，A = COOCH3)所述，自 2 3 a (R=H，L = OTos，P = TBDMS，A=COOCH3) (34.81 克，78 6 毫莫耳），於矽膠（庚烷/乙酸乙酯5/5)上行驟層析術加以純 化，得一黃色油狀物 I.a.l (R=H，P = TBDMS，A=COOCH3) (16.6克，78%) 0 IR (薄膜）：2953, 2855，1726，1 148, 836 厘米-1 ; 【H-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)，0·86 (9H，s)，1·5 (5H，m)5 2·1 (1H，m)，2·48 (1H，m)，3.68 (3H，s)，4·33 (1H，t) ppm ; [a]D25 : -60.1 (c = 0.998，EtOH) 〇 實例8 ： (2R，3aS，4aS)-2-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-3a-(羥甲基）-雙環[3·1·0]己烷：I.a.2 (R=H，P = TBDMS， A = CH2OH) ο 如針對I.b.2 (R=H，P = TBDMS，A=CH2OH)所述，自 I.a.l (R二H，P = TBDMS，A=CH2OH) (15.6 克，57.7 毫莫耳）獲得 一黃色油狀物 I.a.2 (R=H，P = TBDMS’ A = CH2〇H) (11·7克 ，83.7%) 〇 IR (薄膜）：333 1, 2927, 2855，1254，1094，1006, 835 厘米-1 9 iH-NMR (CDC13) : d 〇 (6H，s)5 0·5 (1H，m)，0.88 (9H，s)， 1·19 (3H，m)，1·72 (2H，m)，2·1 (2H，m)，3.6 (2H，s)5 4.34 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨 ί-!!_! i ‘I I 丨訂·！丨！1_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 B7 五、發明說明（32 ) (1H? t) ppm ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [a]D25 : -23.5 (c= 1·062，EtOH)。 复ϋ兰：（2R，3aS，4aS)_2_三級·丁基二甲基單矽烷基氧-3a-甲醯基-雙環[3.1.0]己烷：I.a.3 (R=H，P = TBDMS，CHO) • ο 如針對 I.b.3 (R=H，P = TBDMS，A=CHO)所述，自 I.a.2 (R=H，P = TBDMS，A=CH2OH) (11.1克，45.5 毫莫耳）獲得 一黃色油狀物 I.b.3 (R-H，P = TBDMS，A=CHO) (8.8克，80%) ο UV (EtOH) : 204.7奈米（ε = 6991); IR (薄膜）：2928, 2855，1702，1255，1072, 837 厘米-1 ; ^H-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)，0·85 (9H，s)，1·45 (1H，m), 1·78 (3H, m)，2.02 (2H，m)，2.5 (1H，m)，4·35 (1H，m)，8.81 (1H，s) ppm ; [a]D25 : _71.8 (c=1.406，EtOH)。 青例10= (2S，3aR，. 4aR)-2-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-3 a-碳甲氧基雙環[3.1.0]己烷：I.f.l (R=H，P = TBDMS， A=COOCH3) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) (1R，3S，5R)-3-乙醯氧基_5-三級-丁基二甲基單矽烷基 氧-環己烷羧酸甲酯：3.7.a (R=H，P = TBDMS，A=COOCH3) ο 如針對 2.8.a (R=H，L二OTos，P = TBDMS，A=COOCH3) 所述，單矽烷基化（IS，3S，5R)-3·乙醯氧基-5·羥基環己 烷羧酸甲酯2·Α (R=H，A=COOCH3) (45.5 克，0.210 毫莫耳） -35- $紙張尺中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（33 ) 的羥官能基。以庚烷/乙酸乙酯的混合物作爲溶析溶劑（9/1) ，於矽膠上行驟層析術加以純化，得一黃色油狀物3 · 7 · a (R=H，P = TBDMS，A=C00CH3) (69.97克，92%)。 IR (薄膜）：2953, 2856, 1736, 1240 厘米-1 ; i-NMR (CDC13): d 0 (6H，s)，0·8 (9H，s)，1·33 (4H，m)，2 (3H，s)，2·1 (2H，m)，2·32 (1H，m)，3·55 (1H，m)，3·62 (3H， s)5 4.66 (1H，m) ppm。 b) (1R，3S，5R)-5_三級·丁基二甲基單矽烷基氧-3-羥基-環己烷羧酸甲酯：3.8.a (R=H，P = TBDMS，A = COOCH3)。 如針對2.5.a (R=H，L=OTos，A=COOCH3)所述，自 3.7.a (尺=11，？ = 丁8〇?48，八=(：〇〇<：113)(63.67克，0.1926毫莫耳） ，使用庚烷/乙酸乙酯（7/3)作爲溶析液，於矽膠上行驟層析 術加以純化，得一黃色油狀物3.8.a (R二Η，P = TBDMS， A=COOCH3) (46.24克，83%)。 IR (薄膜）：3404, 2952, 2856，1736, 837 厘米-1 ; 'H-NMR (CDC13): d 0 (6H，s)，0.81 (9H，s)，1·3 (3H，m)， 1·67 (1H，m)，2·13 (4H，m)，3.56 (2H，m)，3·63 (3H，s) ppm [a]D25 : +6.8 (c=1.036，CHC13)。 c) (IS，3S，5R)-5_三級-丁基二甲基單矽烷基氧-3-甲苯橫 8盛基氧-環己院竣酸甲酯：3.6.a (R=H，L = OTos，P = TBDMS ，A = COOCH3)。 如針對 2.4.a (R=H，L=OTos，A=COOCH3)所述，自 3.8.a(R=H，P^TBDMS，A二COOCH3) (45.99克，〇159毫莫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ·ϋ Fi ϋ I Βϋ ϋ 1 ^1 言 碌 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 36-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 _____B7 ________ 五、發明說明（34 ) 耳），使用庚烷/乙酸乙酯8/2作爲溶析液，於矽膠上行驟層 析術加以純化，接著自EtOH中結晶獲得3.6.a (R二Η， L二OTos，P = TBDMS，A=COOCH3) (53.7克，76%) ° 熔點：7i°C ; IR (KBr) : 2957, 2855，1734，1174, 923厘米“； W-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)，0·82 (9H，s), I·41 (3H，m)， 2.16 (4H，m)5 2·46 (3H，s), 3·54 (1H，m)5 3·69 (3H，s)，4.41 (1H，m)，7.34 (2H，d)，7.8 (2H，d) ppm ; [a]D25 : +6.8 (c=1.032，EtOH)。 d) (2S，3aR，4aR)-2_三級丁基二甲基單矽烷基氧_3a_碳甲 氧基-雙環[3.1.0]己烷：1丄1(1^11，？二丁60?^，八二〇：00(：113) 〇 如針對I.b.l (R=H，P = TBDMS，A二COOCH3)所述，自 3.6‘a (R二Η，L = OTos，P二TBDMS，A=COOCH3) (53·7克，0.121 毫莫耳），獲得一淡黃色油I f.l (R二Η，p^tbdms， A=COOCH3) (24.48克，74.6%)。 IR (薄膜）：2953, 2856, 1726, 1 148, 836 厘米 1 ; 'H-NMR (CDCls) ： (ί 〇 (6Η? s)? 0.86 (9Η? s)? 1.5 (5H? m)9 2.1 (1H，m)，2·48 (1H，m)，3·68 (3H，s)，4·33 (1H，t) ppm ; [a]D25 : +62.9 (c 1.066，EtOH) o 實例11 : (2R，3aR，4aR)_2-三級·丁基二甲基單石夕燒基氧 3a-(羥甲基）-雙環[3.1.0]己院：I.f.2 (R=H，P = TBDMS， A=CH2〇H) 〇 如針對 I.b.2 (R=H，P二TBDMS，A=CH2OH)所述，自 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------"^裝—*——訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_______ 五、發明說明（35 ) I.f· 1(R=H，P^TBDMS，A=CH2OH) (10 克，〇〇3 7 毫莫耳）獲 得一油狀物定量產率之I.f.2 (R二Η，P^TBDMS，A=CH2OH) (1〇 克）。 IR (薄膜）：333 1，2927, 2855，1254，1094，1006, 835 厘米-1 9 iH-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)，0·5 (1H，m)，0.88 (9H，s)， 1.19 (3H，m)，1.72 (2H，m)5 2.1 (2H，m)，3·6 (2H，s)，4·34 (1H，t) ppm ; [a]D25 : +23.2 (c = 0.99，EtOH) 〇 實例12 : (2S’ 3aR’ 4aR)-2 -三級·丁基二甲基早秒燒基乳-3 a -甲醯基-雙環[3.1.0]己烷：1.£.3(11二11，？二丁6〇以8，八=(：11〇) 〇 如 I.b.3 (R=H，P = TBDMS，A=CH0)所述，將 I.f.2 (R=H ，P = TBDMS，A = CH20H) (10克，0.037毫莫耳）轉換爲一淡 黃色油狀物 I.f.3 (R=H，P = TBDMS，A = CH0) (5.3 克，59.7%) ο IR (薄膜）·· 2928, 2855，1702，1255，1072, 837 厘米-1 ; iH-NMR (CDC13) : d 0 (6H，s)，〇·85 (9H，s)，1.45 (1H，m)， 1·78 (3H，m)，2.02 (2H，m)，2.5 (1H，m)，4.35 (1H, m)，8.81 (1H，s) ppm ; UV (EtOH) : 205奈米； [a]D25 : +70.4 (c=l.l，EtOH)。 實例13 ： (2S，3aS，4aS)-2-三級丁基二苯基單矽烷基氧-3 a· 碳甲氧基-雙環[3·1·〇]己烷·_ I b，4 (R=H，P^TBDPS， -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） κ.----------裝---·-----訂--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 着· 1290928 Α7 Β7 五、發明說明（36) A=COOCH3) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a) (1R，3S，5R)-3-乙醯氧基-5_(4-溴苯基磺醯基氧）-環己烷 羧酸甲酯：2.4.b (R二Η，L二OBros，A=COOCH3)。 如針對 2.4.a (R=H , L=OTos)所述，自 2 A (R=H) (1.4克 ，6.47毫莫耳）和4-溴苯磺醯氯（4.22克，16.19毫莫耳），獲 得一白色晶體2.4.b(R=H，L = 〇Bros，A=C00CH3)(2.6克， 96%) 〇 熔點：110_111°C ; IR (薄膜）：2956，1734，1363，1246，1 188, 822, 742厘米 1 iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 7·76 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7.70 (2H，d，J = 8.6 Hz)，4.68 (1H, dddd，J=11.6，11.6, 4·37, 4·37 Hz)，4·46 (1H，dddd，11.6，11.6，4.6，4.6 Hz)，3.69 (3H，s)5 2.37 (1H，m)5 2·28 (2H，m), 2.02 (3H，s)，1.58 (2H， m)5 1.39 (1H，dd，J二24.0，12.4 Hz) ppm ; MS (m/z) : 419 (M +，1)，405 (1)，363 (3)，221 (10)，157 (34)，138 (70)，107 (15)，79 (68); [a]D25 : - 10.65 (c=1.50，CHC13) 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) (1R，3S，5R)-5-(4·溴苯基磺醯基氧）_3-羥基·環己烷羧 酸甲酯：2.5,b (R二Η，L二OBros，A二COOCH3)。 如針對 2.5.a (R=H，L^OTos)所述，自 2.4.b (R=H，L = OBros ，八=(：〇〇(：113)(2.55克，6.08毫莫耳），獲得一白色晶體2.5上 (R=H，L^OBros，A二COOCH3) (2·25 克，98%)。 熔點：95_98°C ; -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ι29Ό928 A7 ____B7_____ 五、發明說明（37 ) (薄膜）：3397，2954，1734，1396，1186，815，740 厘米 1 ;iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 7.76 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7·70 (2H，d，J = 8.6 Hz)，4.46 (1H，dddd，J=11.5，11.5，4.5, 4.5 Hz)，3.68 (3H，s)，3.64 (1H，m)，2.25 (4H，m)，1.60 (1H， dd, J=24.2, 12.5 Hz)9 1.48 (1H, dd, J=23.09 11.5 Hz), 1.35 (1H，dd，J = 23.8，12.5 Hz) ppm ; MS (m/z) : 377 (M +，1)，328 (3)，235 (10)，221 (13)，156 (85)，113 (100)，97 (52)，79 (53); [a]D25 : -17.13 (c=1.48，CHC13) 〇 c) (1R，3R，5R)-3-芊醯基氧-5_(4-溴苯續醯基氧）-環己烷 羧酸甲酯：2.6.b (R=H，L二OBros，A=COOCH3)。 如針對2.6.a (R二H，L二OTos，A二COOCH3)所述，始於2.5.b (R=H，L = OBros，A=COOCH3) (1·15 克，3·05 毫莫耳）。產 率爲 1.13 克（73%)。 熔點：131-133°C ; IR (薄膜）：3420，2948，1717，1362，1186，817，707厘米 1 ， iH-NMR (500 MHz, CDC13) : β 7.95 (2H，d，卜7.4 Hz)， 7.72 (2H，d，J = 8.5 Hz)，7·60 (1H，t5 J = 7.4 Hz)，7.58 (2H，d， J = 8.5 Hz)，7.49 (2H，t，7.7 Hz)，5.46 (1H，m)，4.81 (1H， dddd，J=11.3，11.3，4.4，4.4 Hz)，2.85 (1H，dddd，J=12.5, 12.5，3.7，3.7 Hz), 2·47 (1H，m)，2·20 (2H，m)，1.73 (3H， m) ppm ; MS (m/z) : 497 (M +，1)，391 (4)，377 (10)，260 (100)，237 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---*-----訂--- 着· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7________五、發明說明（38 )(8)，221 (25); [a]D25 : -59.32 (c=1.79，CHC13) 〇 d) (1R，3R，5R)-5_(4·溴苯磺醯基氧）·3-羥基-環己燒瘦酸 甲酉旨：2.7.b (R二Η，L = OBros，Α二COOCH3) ° 如針對2.7.a (R=H，L=OTos，A=COOCH3)所述，始於2 6 b (R=H，L = OBros，A=COOCH3) (240毫克，0.483 毫莫耳）。 產率爲167毫克（88%)。 熔點：107_108°C ; IR (薄膜）：3527，2954，1732，1577，1365，1187，940，818 厘米_1 ; h-NMR (500 MHz，CDC13) : d 7.78 (2H，d，J = 8.6 Hz)， 7·70 (2H，d，J= 8·6 Hz)，4.87 (1H，dddd，J=l〇 9，10.9, 4.5, 4.5 Hz)，4.31 (1H, m)，3·69 (3H，s)，2.86 (1H, dddd，J=12丄 12.1，3.7，3.7Hz)，2.24(lH，d，J=12.7Hz)，2.04(lH，d， J-11.7 Ηζ)，1·94 (1H，d，J=14.0 Hz)，1.65 (3H，m) ppm ;MS (m/z) : 394 (M + + 1，1)，295 (2)，221 (4)，157 (11)，97 (10); [a]D25 : -38.75 (c = 0.80，CHC13)。 e) (1R，3R，5R)-5-(4·溴苯磺醯基氧）-3-三級-丁基二苯基 單矽烷基氧環己烷羧酸甲酯：2.8.b (R二Η，L = OBros， P二TBDPS，A=COOCH3) 〇 如針對2.8.a (R=H，L二OTos，P二TBDPS，A=COOCH3)所 述，始於 2.7.b (R=H，L二 OBros，A=COOCH3) (299毫克， 0·760毫莫耳）。獲得一黏稠狀油2.8.b (R=H，L = OBros， -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,φ 裝---.-----訂--- 者- 1290928 ΚΙ ______Β7__·_ 五、發明說明（39 ) P = TBDPS，A=COOCH3) (198毫克，93%) 〇 IR (薄膜）：2955，1738，1577，1472，1370，1 180，947，821， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 703厘米-1 ; 4-NMR (500 MHz，CDC13) : d 7·71 (2H，d，卜8·8 Hz)， 7.34-7.60 (12H，m)，4·87 (1H，m)5 4·17 (1H，bs)，3·78 (3H， m)，2·98 (1H，dddd，J二9.1，9.1，3.5，3·5 Hz)，2·39(1Η，d， J=11.9 Hz)，1.89 (1H，d，J=13.9 Hz)，1·79 (1H，d，J=12.3 Hz)，1.63 (1H，m)，1.34 (2H，m)，1·02 (9H，s)，0.91 (3H，s) ppm ; MS (m/z) : 599 (M +，1)，419 (28)，337 (34)，293 (8)，199 (46)，139,（100)，107 (50)，79 (72); [a]D25 : + 1.49 (c=1.75，CHC13) 〇 〇(28，3&8,4&8)_2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3&-碳甲 氧基-雙環[3.1.0]己烷：1.1).4(11=11，？ = 丁60?8，八=(：00(：113) ο 如對於I.b l (R=H，P = TBDMS，A二COOCH3)所述，將化 合物 2.8.b (R=H，L二OBors，P = TBDPS，A=CO〇CH3) (206 毫克，0.3 44毫莫耳）轉換爲一無色油1,1).4(11二^1，？ = 丁]6〇1^3 ，A=COOCH3) (79毫克，76%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (薄膜）：2952，1725，142 8，1 1 13, 703厘米-1 ; iH-NMR (500 MHz，CDC13) : β 7·64 (4H, dd，J二6.20，6.20 Hz)，7.35-7.45 (6H，m)，3.89 (1H，dddd，J = 7.7，7·75 7·7, 7.7 Hz), 3·65 (3H，s)，2.28 (1H，dd，J=12.9，8.2 Hz), 2.12 (1H，dd，J=12.9，7·1 Hz)，1·91 (2H，m)5 1·77 (1H，ddd， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [290928 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) J —8.6, 5.0, 5.0 Hz), 1.19 (1H, dd? J —8.6, 4.8 Hz), 1.02 (9H s)9 0.44 (1H? dd? J-5.1, 5.1 Hz) ppm ; MS (m/z) ·· 394 (M +，1)，363 (4), 337 (65)，259 (3)，213 (100), 199 (20)? 135 (18), 77 (21); [a]D25 : _73.14 (c=1.75，CHC13)。 實例14 ： (2S’3aS’4aS)-2_三級·丁基二苯基單;j夕燒基氧 羥甲基）-雙環[3.1.0]己烷：I.b.5(R=H，P = TBDPS， 〇 如 I.b.2 (R=H ’ P^TBDMS，A=CH2〇H)户斤述，自 I.b.4 (R=h ，P = TBDPS，A=COOCH3) (188毫克，1.253 毫莫耳），於矽 膠（異辛烷/乙酸乙酯83 : 17)上行驟層析術加以純化，得一 黏稠狀油 I.b.5 (R=H，P = TBDPS，A=CH2OH) (240 毫克，96%) ο IR (薄膜）：3322, 2932，1428，1 1 13, 702 厘米“； iH-NMR (500 MHz，CDC13): d 7·75 (4H，m)，7·58 (6H，m)， 3.97 (1H，dddd，J = 7.1，7.1，7.1，7.1 Hz)，3·56 (2H，bs)， 1.84-2.05 (3H，m)，1.12 (1H，m)，1·03 (9H，s)，0·34 (1 H， dd，J = 7.8, 5·4 Hz)，0.13 (1H，dd，J = 4.6, 4.6 Hz) ppm ; MS (m/z): 365 (M + _l，1)，291 (3)，231 (10)，199 (100)，181 (12)，139 (27)，93 (77)，79 (24); [a]D25 : -25.74 (c = 2.16，CHC13) 0 實例15 ： (2S，3aS，4aS)-2-三級丁基二苯基單矽烷基氧-3a-甲醯基-雙環[3.1.0]己烷：I.b.6 (R=H，P = TBDPS，A=CHO) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝---·-----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 --- - B7__ 五、發明說明（41 ) 如針對 I.b.3 (R=H，P = TBDMS，A=CHO)所述，始於 I b.5(R二Η，P = TBDPS，A = CH2OH) (230毫克，〇 627毫莫耳 )。I.b.6 (R=H，Ρ二TBDMS，A=CHO)的產率爲 210毫克（92%) ο JR (薄膜）：3439，3061，2954，2858，1704，1589，1471， 1111，1036, 823, 703厘米-1 ; 'H-NMR (500 MHz，CDC13) ·· d 8.85 (1H，s)，7.68-7.60 (4H， m)，3.99 (1H，q，卜7·4 Hz)，2·30 (1H，dd，J=13.1，8.0 Hz), 2·03-1·98 (2H，m)，L93-1.87 (2H，m)，1·22 (1H，dd，J=8.4, 6.0 Hz), 1.02 (9H，s)，0.74 (1H，dd，J = 5.3，5.3 Hz) ppm ; [a]D25 : -90.00 (c 1·00，CHC13) 〇 i例16: (2S，3aS，4aS)-2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧_3a- 乙块基-雙環[3.1.0]己燒：I.b.7 (R=H，P = TBDPS，A = CsCH) ο
將t-BuOK (1.26毫升，1·26毫莫耳，THF中的1.0 M溶液） 逐滴添加於冷卻至-78 °C ，溶於THF (3毫升）的 (Me0)2P(0)CHN2 (188 毫克，1.253 毫莫耳）的溶液中。_78°C 下擾掉孩混合物20分鐘，直到所呈現的黃色持續不變爲止 缓緩添加溶於THF (3毫升）中的I b.6 (R=H，P = TBDPS， A=CHO) (380毫克，1·043毫莫耳）並隔夜持續攪拌，溫度由 -78 C自然上升至室溫。反應藉添加水（1〇毫升）和Et2〇 (2〇 毫升）而驟冷，並分離有機相，水層用Et2〇(3x5〇毫升）萃取 ’並以MgS04乾燥。殘餘物利用hplc (己烷/EtOAc 96 : 4) 分離’知典色油之化合物I b.7 (R=H，P^TBDPS，A = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝i — ·-----訂— I 砻· -44- 1290928 A7 B7 五、發明說明（42 ) (338 毫克，90%)。 IR (薄膜）：3291，3072，2932，2143，1590，1473，1428, 1114，1091，824, 741 厘米」； W-NMR (500 MHz, CDC13) : ^ 7.61-7.63 (4H，m), 7.34-7.43 (6H，m)，3·81 (1H，q，J = 7.6 Hz)，2.16 (1H，dd， J二 12.5, 7.13 Hz)，2.02 (1H，ddd，J=12.5, 8.1，0.9 Hz)，1.95 (1H，m)，1.93 (1H，s)，1.56 (1H，m)，1.02 (9H，s)，0·70 (1H， dd5 J = 8.3, 5·1 Hz)，0·31 1H，t5 J二5.0 Hz) ppm ; [a]D25 : -86.30 (c=1.60, CHC13)。 實例17 : (2S’ 3aR’ 4aR)-2_:級-丁基二苯基單碎坑基氧-3 a -碳甲氧基-雙環[3.1.0]己烷：I.f.4 (R=H，P^TBDPS， A=COOCH3)。 a) (1R，3R，5S)_3_三級-丁基二苯基單矽烷基氧-5·羥基-環己烷羧酸甲酯·· 3.8.b (R=H，P = TBDPS，A=COOCH3)。 如實例 4中針對 3.8.a (R=H，P = TBDMS，A=COOCH3)所述 ，自 2.A (R=H，A二COOCH3)和 TBDPSC1，透過 3.7.b (R二Η ，P = TBDPS，A二COOCH3)。獲得一黏稠油之標的化合物； 兩步驟的產率爲92% IR (薄膜）：3404，2952，1738，1428，1112，1049，807，71〇 厘米_1 ; iH-NMR (500 MHz，CDC13) : β 7.66 (4H，m)，7.40 (6H，m)， 3.65 (3H; s)，3·60 (1H，dddd，J=10.9，10.9，4.3，4·3 Hz)， 3.41 (1H，m)，2.11 (4H，m)，1.50 (1H，dd，J= 12.6，12.6 Hz)，1.41 (1H，d，J = 5.2 Hz)，1·34 (3H，m) ppm ·’ -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） C請先閲讀背面之江意事頊再填寫本買) π装---.-----訂--- #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ______B7__ 五、發明說明（43 ) MS (m/z) : 412 (M' 1)，355 (5), 323 (67)，199 (1〇0)，153 (37)，105 (21)，79 (85); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [a]D25 : “6.44 (c=1.60, CHC13) 〇 b) (1R，3S，5S)-3-三級-丁基二苯基單矽烷基氧5-甲苯磺醯 基氧-環己烷羧酸甲酯· 3.6.b (R=H，L = OTos，P = TBDPS， A = COOCH3)。 如針對 2.4.a (R = H，L = OTos，A=COOCH3)所述，自 3.8.b(R=H，P = TBDPS，A=COOCH3)。獲得一黏稠油狀物 3.6.b，產率爲 94%。 IR (薄膜）：2955，1738，1363，1178，1111，824，704 厘米 1 ^H-NMR (500 MHz，CDC13) : β 7.69 (2Η，d，J = 8.3 Ηζ)， 7·58 (4H，m)，7·28 (2H，d5 J = 8.1 Hz)，4.18 (1H，dddd， J = 11.6，11.6，4.6，4.6 Hz) 3.62 (3H; s)，3.48 (1H，dddd， 卜 11.1，11.1; 4.1，4.1 Hz)，2.47 (3H，s)，2.15-1.99 (4H，m)， 1.52 (1H，ddd，J=5.6, 5.57，5.6 Hz)，1.42 (1H，ddd，J=12.0, 12.0，12.0 Hz)，0.98 (9H，s) ppm ; MS (m/z) : 567 (M +，1)，509 (9)，451 (1)，353 (49)，337 (67)，293 (38)，213 (47)，139 (32)，91 (100)，79 (77); 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]D25 : +2.39 (c=1.17, CHC13) 0 (〇(28,3&11，4&1〇_2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3&-碳甲 氧基-雙環[3.1.0]己烷：I.f.4 (R=H，P 二TBDPS，A=COOCH3) o 如針對 I.b.l (R二H，P = TBDMS，A=COOCH3)所述，自 3 6 b -46- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1290928 A7 B7 五、發明說明（44) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (R=H，L = OBros，P = TBDPS，A二COOCH3)。產率爲 81%。 IR (薄膜）：3287, 2934，1732，1457, 1281，1017厘米-1 ; tNMR (500 MHz，CDC13) : 3.73 (2H，m)，3.72 (3H; s)， 2·53 (1H，dddd，J=12.2，12.2，3.4，3·4 Hz)，2.26 (1H，d， J=11.3 Hz)，2.17 (2H，d，J=11.7 Hz)，1.30 (2H，ddd， J=12.0，12.0，12·0 Hz)，1·23 (1H，ddd，J=11.4，11.4，11.4 Hz) ppm ; MS (m/z) : 394 (M +，1), 337 (3 1),259 (5),199 (55),153 (48),107 (100),79 (52); [a]D25 : +3 1.97 (c二 1.71，CHC13)。 實例18: (2S，3aR，4aR)-2-三級-丁某二茉某單矽烷某氧 羥甲基）-雙環[3·1·0]己烷(R=H，P = TBDPS，A=CH2OH) ο 如就 I.b.2 (R=H，Ρ二TBDMS，A=CH2OH)所述，自 I.f.4(R=H ，P = TBDPS，A=COOCH3)，獲得（2S，3aR，4aR)'2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3 a-(羥甲基）-雙環[3.1.0]己烷I. f. 5 (R=H，P = TBDPS，A=CH2OH)，產率爲 98%。 IR (薄膜）：3332，293 1，1428，1111，1008，822，702 厘米」 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-NMR (500 MHz? CDC13) ： ά 7.62 (4H? dd? J = 7.9, 1.5 Hz)，7·39 (6H，m)，4·37 (1H，t，J = 6.27 Hz)，3·57 (2H; s)， 1.90- 2.02 (3H，m)，1.80 (1H，d，J=13.8 Hz)，1·21 (1H，t5 J = 4.1 Hz)，1.15 (1H，m)，1.03 (9H，s)，0.60 (1H，m) ppm ; MS (m/z): 365 (M + -1，1)，291 (6)，231 (17)，199 (100)，181 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 ____B7___·_ 五、發明說明（45 ) (17)，139 (28)，93 (79)，79 (16); [a]D25 : +5.56 (c=1.5, CHC13)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t Μ 19： (2S，3aR，4aR)-2-三級丁基二苯基單矽烷基氧_3a· 甲醯基雙環[3.1.0]己烷·· I.f.6 (R二Η，P = TBDPS，A=CHO) ο 如針對 I.b.3 (R=H，P = TBDMS，A = CHO)所述，始於 I.f.5(R=H，P = TBDPS，A=CH2OH)。產率爲 96%。 IR (薄膜）：2956，1704，1590，1472，1428，1112，1072, 822, 702厘米_1 ; W-NMR (500 MHz，CDC13) : θ 8·85 (1H，s)，7.61 (4H，m)， 7·43 (2H，dt, J = 7.0，1.0 Hz)，7.37 (4H，dt，J二7.0，1.0 Hz), 4.40 (1H，t，J = 6.0 Hz)，2.39 (1H, dd，J=14，6.0 Hz)，1.89 (1H，d，J=13.0 Hz)，1·86 (1H，d，J=14.0 Hz)，1.53 (1H，m)， 1.04 (9H, s) ppm ; [a]D25 : +34.4 (c=1.6, CHC13) 〇 實例20: (2S，3aR，4aR)_2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3a-乙炔基雙環[3·1·0]己烷：I.f.7 (R二Η，P二 TBDPS，A=CeCH) ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如針對 I.b.7 (R=H，P = TBDMS，A=OCH)所述，始於I.f.6 (R=H，P = TBDPS，A=CHO)。產率爲 88%。 IR (薄膜）：3310 (s)，3071，293 1，2857, 21 13，1590，1472, 1428，1378，1362，1299, 1262，1234，1198，1113，1026, 933, 913, 865, 822, 701 厘米 1 ; h-NMR (500 MHz, CDC13) : β 7.60 (4H，m)，7·42 (2H，td， -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ___B7___ 五、發明說明（46 ) 卜2，8 Ηζ)，7·37 (4H，td，J = l，8 Hz)，4.32 (1H，m)，2.06 (2H，m)，2.04 (1H，dt，卜6，14 Hz)，1.90 (1H，s)，1.80 (1H， d，J=14 Hz)，1.65 (1H，dt，J = 5，10 Hz)，1.49 (1H，t，J二5 Hz)，1·03 (9H，s)，1.03 (1H，m); [a]D25 : +21.4 (c=1.2, CHC13)。 實例2 1 ： (2R，3aS，4aS)_2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3a-碳甲氧基雙環[3.1.0]己烷：I.a.4 (R=H，P = TBDPS， A=COOCH3) 〇
a) (1R，3S，5R)_3-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-5-甲苯磺 醯基氧-環己烷羧酸甲酯：2.3.b (R=H，L = OTos，P二TBDPS ，A=COOCH3) 〇 如針對 2.8.a (R=H，L = OTos，P = TBDMS，A=COOCH3) 所述，自 2.5.a (R=H，L = OTos，A=COOCH3)。產率爲 91% ο IR (薄膜）：2932, 2857，1736，1428，1364，1177，1107, 929, 822, 703, 665厘米」； tNMR (500 MHz, CDC13) : d 7·69 (2H，d，卜8·3 Hz)， 7·57 (4H，dm，J = 7 Hz)，7.44 (2H，q，J = 7 Hz)，7.36 (4H，t， J=8 Hz), 7.28 (2H，d, J二8.4 Hz)，4.16 (1H，tt，J = 12 Hz)， 3·63 (3H，s)，3.46 (1H，tt，J = 4, 11 Hz)，2.43 (3H，s)，2.13 (1H，dm，J= 12 Hz)，1.00 (9H，s) ppm ; [a]D25 : -3.07 (c二 1.04, CHC13)。 b) (2R’ 3aS ’ 4aS)-2-三級-丁基二苯基单硬燒基氧_3a_破甲 氧基雙環[3· 10]己垸：l.a.4 (R=H，P = TBDPS，A = COOCH3) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） l·----------·裝--------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ι29Ό928 A7 ___B7 五、發明說明（47 ) 如針對 I.b.l (R二H，P = TBDMS，A=COOCH3)所述，自 2 3 b (R=H，L = OTos，P二TBDPS，A = COOCH3)。產率爲 75%。 IR (薄膜）：2932，2857，1723，1589，1472，1428，1297, 1148，1112，1088, 702厘米 1 ; h-NMR (500 MHz, CDC13) : d 7·61 (4H，dd5 J = i，7 Hz)， 7.42 (2H，t，J = 7 Hz)，7·37 (4H，t，J = 7 Hz)，4·36 (1H，t，6.1 Hz), 3·63 (3H，s)，2.37 (1H，ddd，卜1，6.4，14 Hz)，1.99 (1H，d，J=14 hz)，1.96 (1H，dd，J=6，14 Hz)，1.87 (1H，dt， J二5，9 Hz)，1.82 (1H，d，J=14 Hz)，1·63 (1H，dd，J = 4，5 Hz)，1·50 (1H，dm，J = 9 Hz), 1.03 (9H, s) ppm ; [a]D25 : _30.8 (c = 0.46，CHC13) o 實例22 ： (2S，3aS，4aS)-2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧_3a-( 羥甲基）-雙環[3.1.0]己烷：I.a.5(R=H，P^TBDPS，A=CH2OH) ο 如就 I.b.2 (R=H，Ρ二TBDMS，A = CH2OH)所述，自 I.a.4 (R=H，P = TBDPS，A=COOCH3)，獲得定量產率。 IR (薄膜）：3346，2930，1589，1472，1428，1111，1092, 1076，1031，822, 701 厘米 _1 ; h-NMR (500 MHz，CDC13) : 67.26 (4H，dd, J = l，7 Hz)， 7·41 (2H，t，J二7 Hz), 7.36 (4H，t，J = 7 Hz)，4.38 (1H，t， J二6·3 Hz)，3.57 (2H，s)，2.00 (1H，dd，J = 6，13 Hz)，1.95 (1H，dd，J二7, 14 Hz)，1.92 (1H，d，J二 14 Hz)，1·80 (1H，dd， J=14 Hz)，1.22 (2H，m)，1.15 (1H，m)，1.04 (9H，s)，0.60 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .1----------·裝---.-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 Α7 ____Β7____ 五、發明說明（48 ) (1Η，m) ppm ; [a]D25 : -5.6 (c=1.7, CHC13)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例23 ： (2R，3aS，4aS)-2_三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3a-甲醯基-雙環[3.1.0]己烷：I.a.6 (R二Η，P = TBDPS，A=CHO) . ο 如針對 I.b.3 (R=H，P = TBDMS，A=CHO)所述，始於 I.a.5(R=H，P = TBDPS，A = CH2OH)。產率爲 93%。 伙（薄膜）：293 1，1701，1589，1472，1196，1008，822，702 厘米」； iH-NMR (500 MHz, CDC13) : d 8·85 (1H，s)，7.61 (4H，m)， 7.43 (2H，t，J = 7 Hz)，7·37 (4H，t，J = 7 Hz)，4·41 (1H，t，J二6 Hz), 2·39 (1H，dd，J = 6，14 Hz)，1.04 (9H，s) ppm ; [a]D25 : ·35·3 (c=1.6, CHC13) 〇 實例24 ： (2R，3aR，4aR)-2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧_3a-碳甲氧基雙環[3.1.0]己烷：I.h.4 (R=H，P = TBDPS， A=COOCH3) 0 a) (IS ’ 3S，5S)-3-三級-丁基二苯基-5-甲苯續酸基氧-壤己 烷羧酸甲酯：3.13.b (R=H，L二OTos，P = TBDPS，A=CO〇CH3) ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如針對 2.8.a (R=H，L二 OTos，P = TBDS，A=COOCH3)所述 ，始於 3·12 (R=H，L = OTos，A=COOCH3) (4.8 克，14.63 毫 莫耳）。產率爲90%。 IR (薄膜）：2954，1731，1272，1176，1107，945，813，713, 664厘米_1 : -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 __B7_— 五、發明說明（49 ) h-NMR (500 MHz，CDC13) : β 7.53-7.25 (14H，m)，4.84 (lH，m)，3.68(3H，s)，2.95(iH，dt，J = 3.3，12.7Hz)，2.45 (3H，s)，2.37 (1H，d，J二 12·4 Hz)，1.84 (1H，d，J二12 7 Hz)， 1·60 (1H，m)，1.29 (3H，m) ppm ; MS (m/z) : 566 (M + )，477，431，399，353，283，225，198, 139，91 (base peak); [a]D25 ·· +7.82 (c=1.31，CHC13) 〇 b) (2R，3aR，4aR)_2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧_3a_碳甲 氧基-雙環[3.1.〇]己烷：1.11.4(11=11，？ = 丁60?8，八=<〇〇〇^3) 〇 如針對 I.b. 1 (R=H，P^TBDMS，A=COOCH3)所述，始於 3.13.b (R=H，P = TBDPS，A=COOCH3) (7·3 克，12.89 毫莫 耳）。產率爲79%。 IR (薄膜）：2952, 2858，1723，1428，1370，1219，1 1 12, 823, 741，702厘米“； 】H_NMR (500 MHz，CDC13) : d 7.66-7.38 (10H, m)，3.89 (1H，m)，3.65 (3H，s)，2·12 (1H，m)，1·92 (2H，m)，1.77 (1H，m)，1.14 (2H，m)，1.02 (9H，s)，0·45 (1H，m) ppm ; MS (m/z) : 394 (M + )，393 (M + -1)，363，351，337，296，259, 213 (base peak)，183，135，105, 77。 [a]D25 : +72.58 (c=1.085 CHC13) 0 實例25 ： (2R，3aR，4aR)-2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧 -3a-(羥甲基）-雙環[3·1·0]己烷：I.h.5 (R=H，P = TBDPS， A二CH2OH) 〇 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） h----------mp 裝—·-----訂---------^___w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 A7 ____B7___ 五、發明說明（5〇 ) 如就 I.b.2 (R=H，P = TBDMS，A二CH2OH)所述，始於 I.h.4(R=H，P = TBDPS，A二COOCH3)。產率爲 98%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (薄膜）：3327，2929，2856，1470，1426，1279，1112, 1087, 1030, 822, 739, 700厘米“； iH-NMR (500 MHz，CDC13) : d 7.65-7.35 (10H，m)，3·97 (1H，ddd，J二7.0, 7.2, 7·0)，3.55 (2H，bs)，2.04 (1H，m)，1.93 (1H，m)，1.87 (2H，m)，1·39 (1H，m)，1·02 (9H，s)，0.45 (1H， m)，0.13 (1H，m) ppm ; MS (m/z): 365 (M + _l)，322, 281，237，189 (base peak)，181， 139, 99, 77 ; [a]D25 : +24.77 (c=1.18, CHC13)。 實例26: (2R，3aR，4aR)-2-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-3a-甲醯基雙環[3.1.0]己烷：I.h.6 (R=H，P二TBDPS，A=CHO) ο 如針對 I.b.3 (R二Η，P = TBDMS，A=CHO)所述，始於 I.h.5(R=H，P = TBDPS，A=CH2OH) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (薄膜293 1，2857，1708，1472，1388，1362，1200, 1113，1093，1036, 901，823, 742, 612厘米-1 ; iH-NMR (500 MHz，CDC13) : β 8·87 (1H，s)，7.65-7.35 (10H，m)，3.98 (1H，m)，2.29 (1H，dd，J=12.9, 8·1 Hz)，2.01 (2H，m)，1.89 (2H，m)，1.22 (1H，m)，1.02 (9H，s)，0.74 (1H，t，J = 5.4 Hz) ppm ; MS (m/z): 363 (M + + 1)，332, 307 (base peak)，289, 277, 263, 229, 21 1，199，181，151，139，121，91，77, 57, 41 ; -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（51 ) [a]D25 : +9 1.49 (c = 0.47, CHC13) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 27 ： (1R，2S，3aS，4aS)_3a-碳甲氧基-2-三級-丁基二 甲基單矽烷基氧-1-甲基-雙環[3.1.0]己烷：1.17(1^1^， P = TBDPS，A = COOCH3)。
a) (IS，3S，4R，5R)_3-三級-丁基二甲基單矽烷基氧-4-甲 基_5_乙醯氧基-環己燒羧酸甲酯：2. l.c (R=Me，P = TBDPS ，a=cooch3) 將TBDPSC1 (1·8毫升，7·04毫莫耳，98%)逐滴加入溶於 無水DMF(15 毫升）之2’B (R=Me，A=COOCH3) (〇·81 克，3.52 毫莫耳），咪唑（〇·72克，10.57毫莫耳，99%)和DMAP (4-二 甲基胺基吡啶；22毫克）的攪拌溶液中。室溫下攪拌該混合 物2 0小時。完成後’將該反應溶液傾入水-E t Ο A c (8 0毫升） 中.分離有機層，然後用EtO Ac (5 0毫升X3)萃取水層。結合 的有機層用鹽水（3x10毫升）清洗，以MgS04乾燥，並濃縮， 得一殘餘物。殘餘物以HPLC (異辛烷/EtOAc 9 : 1)純化， 得 2.1.c (R=Me，P = TBDPS，A二C00CH3) (1.34克，84%)。 [α]〇 = + 9.9 (CHCls, c = 0.65) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.65-7.35 (10H，m)， 4·59 (1H，dt，J二 12.4，4·5 Hz)，3·72 (1H，m)，3·62 (3H，s)， 2·26 (1H，m)，2.09 (1H，m), 2.02 (3H，s)，1·81 (1H，dt5 J=12.6，4.1 Hz)，1.61 (1H，m)，1.08 (10H，s)，1.05 (3H，d， J = 6.4 Hz) 〇 IR (薄膜）：2954，1737，1428，1364，1239，1111，1037, 822, 740, 702厘米 ; -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（52 ) MS (m/z) : 411 (M + -57), 369, 351，317, 291，259, 258, 241， 199，181，135，121，93，43 (base peak)。 b) (IS，3S，4R，：5R)-5·三級-丁基二苯基單矽烷基氧_4_甲 基-5-羥基-環己烷羧酸甲酯：2·2 c ，P = TBDPS， a=cooch3)。 將無水的K2C〇3 (30毫克）加入室溫下溶於10毫升無水
MeOH 中之 2.1.c (R=Me，P = TBDPS，A=COOCH3) (392 毫克 ，〇 · 992毫莫耳）的攪拌懸浮液中。i 〇分鐘後，添加第二部 份的Κ/Ο3 (19毫克）（總計：49毫克，0·496毫莫耳）。撗:捽 該混合物6小時，然後將其傾入水和Et20 (70毫升：50毫升） 中.分離有機層，並用Et20 (50毫升χ3)萃取水層，以及以 MgS〇4乾燥。於矽膠（異辛烷/Et0Ac 9 : 1)上行驟層析加以 分離，得一無色油之超基化合物2.2.c (R=Me，P = TBDPS， A = COOCH3) (344毫克，98%)。 IR (薄膜）：3448，2954，2858，1737，1654，1472，1362, 1279，1240，1173，1008,852, 822, 795, 741，702, 61 1 厘米 1 iH-NMR (500 MHz，in CDCI3，ppm) : 7.65 (4H，m)，7.44 (2H，m)5 7·37 (4H，m)，3.69 (1H，m)5 3.64 (3H，s)，3.51 (1H，m)，2.16 (1H，m)，2.08 (1H，m)，1.77 (1H，dt，J=12.6, 4·1 Hz)，1.69 (2H，t，J = 8.9 Hz)，1.56 (1H，q，J=12.4 Hz)， 1.37 (1H5 d，J = 5.3 Hz)，1.06 (9H，s)，1.02 (3H，d，J二7.0 Hz)。 MS (m/z) : 337 (7)，309 (5)，291 (35)，199 (100)，156 (85)， -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） h----------裝—·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 A7 B7 五、發明說明（53 ) 181 (17)，153 (34)，121 (23)，93 (68), 57 (47) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [a]D2) : +33.0 (c = 0.54, CHC13) 〇 c) (IS，3S，4R，5R)-3_三級_丁基二苯基單硬貌基氧_4_甲 基_5_甲苯磺醯基氧-環己烷羧酸甲酯·· 2.3.c (R=Me， P = TBDPS，L=〇Tos，A=CO〇CH3) 〇將EtsN (308微升，2.54毫莫耳）加入(TC下溶於10亳升無 水 CH2C12 中之 2.2乂（R=Me，P = TBDMS，A=COOCH3) (279 毫克，〇·828亳莫耳），對-甲苯磺醯氯（323毫克，169毫莫 耳，98%) ’ DMAP (5.1毫克，〇·〇42毫莫耳）的混合物中。迴 流該混合物3天；然後添加對_甲苯磺醯氣2〇毫克，169 毫莫耳，98%)，DMAP (5·1毫克，〇·〇42毫莫耳）和 Et3N (500 微升）。迴流所得溶液2天，再添加對·甲苯磺醯氯（320毫克 ，1.69毫莫耳，98%)，DMAP (5.1亳克，〇·〇42毫莫耳）和 Et3N (500微升）’並持續再迴流一天。所得混合物用2〇毫升的 CH2C12稀釋，用鹽水清洗，並且水層用EtOAc (4x50毫升） 萃取。結合的有機相以MgS04乾燥。過濾溶劑，於矽膠（異 辛烷/EtOAc: 9 : 1)上濃縮並進行驟層析，得一淡黃色油之 2.3.c (R=Me，P=TBDPS，L = GTos，A=CGGCH3) (316毫克 ，83.5%)。 IR (薄膜）：2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667厘米―1 ^-NMR (500 MHz? in CDC139 ppm) ： 7.71 (2H9 d? J = 8.3 Hz)，7·58 (4H，m)，7·43 (2H，m)，7·37 (4H，m)，7.31 (2H， d, J=8.1 Hz), 4·27 (1 H，dt5 J= 12·0, 4.7 Hz)，3.61 (3H，s)， -56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 Φ 之 注 意
I I裝 頁 I ^ I I 窗 訂
1290928 A7 B7 五、發明說明（54 ) 3.57 (1H，ddd，J=10.6, 5.1，4.6 Ηζ)，2·45 (3H，s)，2.17 (1H， m)，2.01(lH，m)，1.81(lH，dt，J=12.8，4.2Hz)，1.74(lH5 dd，J二 12·6 Hz)，1.64 (2H，m)，1.02 (9H，s)，0.99 (3H，d， J = 6.6 Hz)。 MS (m/z) : 523 (25)，507 (1)，463 (1)，409 (3)，353 (94)， 307 (20)，293 (18)，213 (30)，199 (32)，135 (35)，91 (100)， 77 (30)。 [a]D25 : _10·0 (c二 1.22, CHC13) d) (1R，2S，3aS，4aS)-3a-碳甲氧基-2-三級-丁基二苯基單 矽烷基氧-1-甲基-雙環[3.1.0]己烷：1|7(11=]^^，？ = 丁8〇?8 ，A=COOCH3) 將三級-BuOK (540微升，0.54毫莫耳，三級-BuOH中1 Μ 的溶液）逐滴添加於45°C下，溶於三級-BuOH (5毫升）和THF (2.8毫升）的甲苯磺酸鹽2.3』（尺二\^，？ = 丁60?8，1^0丁〇5 ，A = COOCH3) (240毫克，0.415毫莫耳）的溶液中。45°C下 攪拌該混合物1.5小時，然後將其傾入水和EtO Ac (100毫升 :50毫升）中。分離有機相，水層用EtOAc (3x50毫升）萃取 ，並以MgS04乾燥。殘餘物利用驟層析術（異辛烷/EtOAc : 100 : 2)分離，得無色油之化合物I.a.7 (R=Me，P = TBDPS ，A = COOCH3) (122毫克，72.0%)。 IR (薄膜）：293 1，1724，1428，1288，1224，1147，1111， 1073，1015, 933, 822, 740, 702, 609厘米 1 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·61 (14H，m)，7.42 (2H，m)，7·36 (4H，t，J二7·2 Hz)，4.19 (1H，t，J = 6.0 Hz), -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 閱 讀 背 面 之 注
I 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ____Β7_____ 五、發明說明（55 ) 3.62 (3H? s)9 2.30 (2H? m)5 1.97 (1H9 d, 1=14.2 Hz), 1.85 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H，m)，1.64 (1H，t，J = 4.6 Hz)，1.35 (1H，dd，J = 8.7，3.9 Hz)，1.09 (9H，s)，〇·99 (3H，d，J = 6.9 Hz)。 MS (m/z): [a]D25 : -13.2 (c二 1.61，CHC13) 免例 28 : (1R，2S，3aS，4aS)_3a-羥甲基-2-三級-丁 基二苯 基單砍娱*基氧-1_甲基-雙環[3.1.〇]己燒：1|8(以=]^， P = TBDPS，A=CH2OH) 將LiAlH4 (0·85毫升，0.85毫莫耳，THF中1 Μ的溶液）逐 滴加入0°C下溶於THF (15毫升）中之l.a7 (R=Me，P = TBDPS ’ A = COOCH3) (136毫克，0.33毫莫耳）的溶液中。於此溫度 下攪:拌所得混合物1 · 5小時，然後添加水（〇, 1毫升）。所得混 合物透過矽藻土過濾並濃縮。殘餘物以驟層析術（矽膠：異 辛烷/EtOAc : 7 : 3)純化，得一無色油之I.a.8 (R=Me， P = TBDPS，A=CH20H) (124毫克，97.8%)。 IR (薄膜）：3420, 2930，1427，1111，1078，1014，701，611， 504厘米」； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH_NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·63 (4H，m)，7.42 (2H，m)，7·36 (4H，m)，4.21 (1H，t，卜6.0 Hz)，3·54 (1H5 dd， J=11.4，5.6Hz)，3.50(lH，dd，J=11.4，5.6Hz)，2.29(lH， m)，1·95 (1H，ddd5 J=13.7, 6.0，1.4 Hz)，1.23 (1H，t，J = 4.12 Hz)，1·14 (1H，m)，1.08 (9H，s)，0.99 (3H，d，J二7.0 Hz)， 0.41 (1H，dd，J = 8.4, 4·3 Hz)，0·80 (1H，m)。 MS (m/z) : 381 (M + +1，1)，363 (22)，337 (1)，323 (22)，305 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（56 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5)，285 (9)，267 (24)，245 (63), 225 (19)，199 (83)，179 (19)，153 (29)，139 (51)，107 (100)，91 (58)，79 (72)，57 (86)，41 (78) 〇 [a]D25 ： -2.6 (c = 0.69? CHC13) 實例29 : (1R，2S，3aS，4aS)-3a_甲醯基-三級-丁基二苯基 單矽烷基氧-1-甲基-雙環[3.1.0]己烷：I.a.9 (R=Me， P = TBDPS，A=CHO)
將溶於CH2C12 (100微升）中的DMSO (32微升，0·42毫莫 耳）逐滴添加於-78°C，溶於CH2C12(1.5毫升）的（COCl)2 (18 微升，0.21毫莫耳）的溶液中。-78°C下攪拌該混合物20分鐘 ，接著添加溶於CH2C12 (1.5毫升）中的醇I.a.8(R=Me， P-TBDPS ^ A=CH2OH)(4〇i ^ ^ 0.105¾ 〇 ^-78°C T 攪拌所得白色懸浮液20分鐘。然後歷時1小時將混合物溫熱 至皇溫。反應精添加冷水而驟冷，並分離有機相，水層用
Et20 (3x50毫升）萃取，並以MgS〇4乾燥。殘餘物利用HPLC (己燒/EtOAc 95 : 5)分離，得無色油之化合物I.a.9 (R=Me ，P = TBDPS，A=CHO)(30毫克，75%)。 IR (薄膜）：3420, 2930，1427，1111，1078，1014, 701，611， 504厘米]; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 8.80 (1H，s)，7.62 (4H，m)，7.42 (6H，m), 4·24 (1H，t，J=5.8 Hz)，2·32 (1H，dd5 J=14.4，6·1 Hz)，1.96 (2H，m)，1.84 (1H，d，J=14 4 Hz)， 1.36 (1H，m)，1.08 (9H，s)，1.00 (3H，d，J = 7.〇 Hz)，0.91 (1H，d，J = 6.8 Hz) 〇 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（57) MS (m/z) : 378 (M +，1)，361 (4)，321 (100)，303 (10)，285 (10)，267 (24)，263 (16)，243 (74)，225 (39)，199 (100)， 183 (76)，165 (39)，139 (72)，135 (48)，105 (59), 91 (34)， 77 (60)，5 7 (95)，41 (80)。 [a]D25二-16.2 (c = 0.59, CHC13) 實例 30 ： (IS，2R，3aR，4aR)-3a-碳甲氧基-2-三級-丁基二 苯基單矽烷基氧-1-甲基-雙環[3.1.0]己烷：1.£.8(11=“6, P二TBDPS，A=COOCH3) a) (IS，3S，4R，5R)-3-甲苯磺醯基氧_4-甲基-5-乙醯氧基-環己烷羧酸甲酯：3.4.c (R=Me，L = OTos，A=COOCH3) 如針對 2.3.c (R=Me，P = TBDPS，L = OTos，A二COOCH3) 所述，始於 2Έ (R=Me，Z = Me，A=COOCH3) (1.05 克，4.57 毫莫耳）。產率爲1.51克，89%。 IR (薄膜）：2954，1736，1557，1363，1242，1189，1025, 956, 919, 667厘米] /H-NMR (500 MHz， in CDC13，ppm) : 7·69 (2H， d5 J = 7.2 Hz)，7.38 (2H，d，J = 7.2 Hz)，4·74 (1H，dt，J=12.2, 4.5 Hz), 4.49 (1H，dt，J=12.1，4·7 Hz)，3·69 (3H，s)，2·46 (3H，s)， 2.02 (3H，s)，1·98 (1H，dt，J二 12.1，4.7 Hz)，1.93 (1H，dt， J二 12·6，4.6 Hz)，1.81 (2H，dd，J=12.8 Hz)，1.63 (2H，dd， J=12.6 Hz)，0.97 (3H，d，J = 6.9 Hz)。 MS (m/z): 384 (M + )，343，326，311，300，269，258，213, 170, 152，111，93, 43 (base peak)。 [a]D25二+ 51.1 (c = 0.59, CHC13) -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） Γ----------HP 裝---·-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（58 ) b) (1R，3S，4R，5R)-3-甲苯磺醯基氧-4-甲基-5-羥基環己 烷羧酸甲酯：3.5.c (R二Me，L = OTos，A二COOCH3) 如針對 2.2.c (R=Me，P = TBDPS，A二COOCH3)所述，始於 3.4. c (R=Me，L = OTos，A=COOCH3)。產率爲 90%。 IR (薄膜3439，2988，1732，1439，1353，1176，1097, 1021，945, 667厘米 一1 h-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·78 (2H，d，J = 7.2
Hz)，7.32(2H，d，J = 7.2Hz)，4.52(lH，dt，J=10.8,4.7Hz)， 3.69 (1H，m)，3·68 (3H，s)5 2.45 (3H，s)，2.34 (lH，m)，2.25 (1H，m)，1.94 (2H，m)，1.87 (1H，dt，J=13.2, 4.5 Hz)，1.75 (1H，bs)，1.66 (1H，dd，J=11.9 Hz)，0.91 (3H，d，J = 7 〇 Hz) o MS (m/z) : 340 (M + -2)，295，278，247，220，194，170，155, 127 (base peak)，91，87, 57。 [a]D25 ： +18.8 (c = 0.41? CHC13) c) (IS，3S，4R，5R)_3_甲苯磺醯基氧-4-甲基-5-三級·丁基 二苯基單矽烷基氧-環己烷羧酸甲酯：3.6.c (R二Me’ L二OTos ，P^TBDPS，A=COOCH3) 如針對 2. l.c (R=Me，P二TBDPS，A二COOCH3)所述，始於 3.5. c (R=Me，L = OTos，A=COOCH3)。產率爲 86% 0 IR (薄膜）：2955，1736，1598，1427，1363，1177，l〇31，955, 914, 863, 820, 741，703, 667厘米] W-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.69-7.38 (14H，m)， 4.27 (I H，dt5 J= 12.1，4.8 Hz)，3.61 (3H，s)，3.56 (1H，m)， -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----------裝—·-----訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 A7 B7 五、發明說明（59 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.44 (3H，s)，2.17 (1H，m)，2·02 (1H，m)，1·83 (1H，dt， J=12.5，4.3 Ηζ)，1·73 (1Η，dd，J二 12·7 Ηζ)，1.63 (2Η，m)， 1·01 (9Η，s)，0.99 (3Η，d，卜7·2 Hz)。 MS (m/z) : 523 (M + -57)，463, 403, 353, 35 1，293, 227, 213, 135, 91 (base peak)，77。 [a]D25 ： -2.6 (c = 0.945 CHC13) d) (IS’ 2S’ 3aR’ 4aR)-3a -碳甲氧基-2-三級-丁基二苯基單 石夕燒基氧-1·甲基-雙環[3.1.0]己虎：I.f.8 (R=Me，P = TBDPS ，A=COOCH3) 如針對 I.a.7 (R=Me，P = TBDPS，A=COOCH3)所述，始於 3.6.c (R=Me，L=OTos，P二TBDPS，A=COOCH3)。獲得一 無色油，產率爲68%的標的化合物。 IR (薄膜）：293 1，2857，1724，1428，1367，1288，1223, 1147，1111，1073，1015, 934, 822, 740, 702, 609厘米 1 W-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·62-7·31 (10H，m)， 4·19 (1H，t，J = 5.9 Hz)，3·59 (3H，s)，2·31 (2H，dd，；[二 13.7, 6·3 Hz)，1.96 (1H，d，J=14.5 Hz)，1.84 (1H，m)，1.64 (1H，I J = 4.6Hz)，1.35(lH，dd，J=12.8,5.0Hz)，1.25(lH，br·)， 1.07 (9H，s)，0.99 (3H，d，J = 6.9 Hz)，〇·91 (1H，m)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (m/z) : 408 (M + )，35 1, 323，273，213，199，153，121 (base peak)，77 〇 [a]D25 : +13.9 (c = 0.65, CHC13) 實例 3 1 : (IS，2R，3aR，4aR)-3a-羥甲基三級丁 基二苯 基單矽烷基氧-1-甲基-雙環[3·1·0]己烷·· I.f.9 (R=Me， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（6G ) P = TBDPS，A=CH2OH) 如針對 I.8.a (R=Me，P = TBDPS，A=CH2OH)所述，始於I.f.8 (R=Me，P二TBDPS，A二COOCH3) 〇 產率爲 98%。 IR (薄膜）：3324，2929，2857，1654，1471，1427，1363, 1194，1107，1078，1011，822, 740, 701，610厘米“。 h-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·68_7·37 (10H, m)， 4.21 (1H，t，卜6.0 Hz)，3·54 (1H，dd，J=11.4, 6·0 Hz)，3.52 (1H，dd，J=11.4，6·0 Hz)，2·29 (1H，dd，卜 11·3，8·1 Hz)， 1·94 (1H，dd，J二 14.6，5.9 Hz)，1·86 (1H，d，J=13.2 Hz)， 1.23 (1H，t，J = 4.1 Hz)，1.14 (1H, m)，1.07 (9H，s)，0.99 (3H，d，J二6.9 Hz)，0.89 (1H，m)，0.41 (dd，J = 8.1，4.3 Hz) 〇 MS (m/z) : 323 (M + -57)，305，267, 245，199，181, 139，i〇7 o [a]D25 : +3.1 (c二0.93, CH3C1) 實例 32 ： (IS，2R，3aR，4aR)-3a-甲醯基-2-三級 _丁 基二苯 基單矽烷基氧小甲基-雙環[3.1.〇]己烷：1.£1()(11=?^， P = TBDPS，A=CHO) 如針對I.a.9 (R=Me，P = TBDPS，A=CHO)所逑，始於j f 9 (R二Me，P二TBDPS，A = CH2OH)。產率爲 28%。 [a]D25 : +15.8 (c = 0.41，CH3C1) !H-NMR (500 MHz, in CDC13，ppm) : 8.80 (1H s)
7·61_7·35 (10H，m)，4·24 (1H，t，J-5.8 Hz)，2,3i (2H 1·96 (1H，m，dd，J二8.1，5·9 Hz)，1·84 (1H，d，J=i4 3 Hz) 1.37 (1H，dd，J=11.0, 7.1 Hz)，1.26 (1H，dd，J = 9 7, 4 6 Hz) -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 - ---- -- 訂--1 — — — — — —
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 B7__ 五、發明說明（61 ) 1·07 (9H，s)，1·04 (3H，t，J = 6.9 Hz) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (薄膜）：2959，2857，1703，1471，1391，1383，1274, 1215, 1191，1111，1109，1009, 963, 823, 701 厘米-1.。 MS (m/z) 377 (Μ + ·1，5)，337 (75)，321 (M + -57，8)，319 (10)，309 (10)，293 (6)，259 (12)，23 1 (20)，215 (16)，199 (100)，181 (30)，153 (20)，139 (60)，121 (95) 〇 實例 33 ： (1R，2S，3aS，4aS)-3a-碳甲氧基-2_三級-丁基二 苯基單矽烷基氧-1-乙基-雙環[3.1.0]己烷：I.a.10 (R=Et， P = TBDPS，A=COOCH3)
a) (IS，3S，4R，5R)-3-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-4-乙 基-5-乙醯氧基環己烷羧酸甲酯·· 2.1.d (R=Et，P = TBDPS ，a=cooch3) 如針對 3.4.c所述，始於2，C (R=Et，Z = Me，A = COOCH3) 。產率爲92%。 [a]D25 ： +7.5 (c-0.59, CH3C1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·45_7·36 (10H，m)， 4·62 (1H，dt，J=12.2，4.4 Hz), 3.69 (1H，dt，J=11.5，4.3 Hz)，3.61 (3H，s)，2.08 (2H，tt，J = 8.8，3.9 Hz)，2·01 (3H， s)5 1.85 (2H，m)，1·60 (3H，m)，1.51 (1H，m)，1.06 (9H，s)， 1.02 (3H, t，J二7.5 Hz) o IR (薄膜）：2954，2848，1739，1462，1428，1364，1238, 1194，1178，1110，1034, 986, 812, 740, 702厘米-1。 MS (m/z) : 482 (M +，2)，468 (5)，451 (7)，425 (M + -57)，391 (1)，365 (80)，35 1 (25)，305 (15)，273 (20)，241 (100)，213 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7 B7 五、發明說明（62 ) (88), 199 (92)，153 (56)，135 (75)，107 (85)。 b) (IS，3S，4R，5R)-3-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-心乙 基-5-羥基-環己烷羧酸甲酯2.2.d (R二Me，P = TBDPS， a=cooch3) 如針對 2.2.c (R二Me，P二TBDPS，A=COOCH3)所述，始於 2.1.d (R=Et，P = TBDPS，A=COOCH3)。產率爲 98%。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 [α] 25 :+28.7 (c = 0.19, CH3C) 項 h-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·68 (10H，m), 3·68 (1H，dt，J二8.2, 4.2 Hz)，3.62 (3H，s)，3·57 (1H，dt，J=ll.l， 4·6 Hz)，2·07 (1H，m)，1·85 (1H，t，J = 4.1 Hz)，1.77 (1H，di5 J = 8.6，4.0 Hz)，1.71 (1H，tt，J二 11.0，4·0 Hz)，1.64 (2H，t， J二9.0)，1·59 (1H，overlap)，1.52 (1H，bs)，1.45 (1H，m)， 1.06 (9H，s)，1.05 (3H，t5 J = 7.5)。 IR (薄膜）：3435，2995，2858，1736，1589，1460，1427, 1363，1271，1236，1172，1111，1050，915，875，823，740, 702, 647厘米」。 MS (m/z) : 383 (M + _57，14)，351 (16)，323 (18)，305 (90)， 273 (18)，253 (10)，227 (50)，199 (100)，183 (70)，153 (80)，107 (98) 〇 c) (IS，3S，4R，5R)-3-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-4-乙 基-5_甲苯磺醯基氧-環己烷羧酸甲酯2.3.d (R=Et，P二TBDPS ，L = OTos，A二COOCH3) 如針對2.3.c (R二Me，P = TBDPS，L = OTos，A=COOCH3) 所述，始於 2.2.d (R=Et，P = TBDPS，A=COOCH3)。產率爲 -65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 B7 五、發明說明（63 ) 82% 〇 [a]D25 ： -17.9 (c = 0.59? CH3C1) iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.72-7.30 (14H，m)5 4.28 (1H，dt，J=12.5，4·5 Hz)，3.59 (3H，s)，3·55 (1H，dt， J=11.4, 4·3 Hz)，2.45 (3H，s)，1.96 (1H，tt，J = 8.5, 4·1 Hz)， 1.91 (1H，t，J = 4,2Hz)，1·84 (1H，dt，J = 8.5，4.1 Hz), 1.77 (1H，m)，1.73 (1H，m)，1.53 (2H，m)，1·47 (1H，m)，1.02 (9H，s)，0.97 (3H，t，J = 7.5 Hz)。 IR (薄膜）2957, 2858，1738，1598，1487，1462，1428，1360, 1277，1189，1 1 1 1，1030, 953, 885, 822, 741，704厘米 1。 MS (m/z) : 357 (Μ + ·57，45)，353 (100)，293 (22)，227 (5)， 199 (48)，135 (70) 〇 d) (1R，2S，3aS，4aS)_3a-碳甲氧基-2-三級·丁基二苯基單 矽烷基氧-1-乙基-雙環[3·1·0]己烷I.a.10 (R=Et，P = TBDPS ，A = COOCH3) 如針對I.a.7 (R=Me，P = TBDPS，A=COOCH3)所述，始於 2.3.d (R二Et，P = TBDPS，L二OTos，A=COOCH3)。產率爲 71% ο [a]D25 : -33.3 (c = 0.27, CH3C) h-NMR (500 MHz, in CDC13,）_· 7.63-7.35 (10H，m)，4.18 (1H，t，J=5.9 Hz)，3.61 (3H，s)，2.26 (1H，m)，2.06 (1H，m)5 1.98 (1H，d，J=14.3 Hz)，1·92 (1H，m)，1.67(1H，t，J=4,3 Hz)，1.48 (2H，m)，1.36 (1H，dd，J = 8.7，3.9 Hz), 1.05 (9H， s)，0.89 (3H，J = 7.4 Hz) 〇 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---.-----訂--- #. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（64 ) iR (薄膜）：2958，1723，1427，1366，1298，1224，1148, 1111，1064，1028，926，821，740，610，507厘米-1。 MS (m/z) : 422 (M +，2)，391 ⑷，365 (M'57,40)，337 (8)， 287 (12)，259 (10)，225 (8)，199 (65)，135 (100)，i〇5 (38) ο Α 例 34 ： (IS，2R，3aR，4aR)-3a-碳甲氧基-2-三級-丁基二 苯基單矽烷基氧_1_乙基-雙環[3.1.0]己烷I.f. 11 (R=Et， P-TBDPS ^ A-COOCHs) a) IS，3S，4R，5R)-3_甲磺醯基氧_4·乙基_5_乙醯氧基-環 己烷羧酸甲酯：3.4.d (R=Et，L二OMs，A=COOCH3)。 室溫下，將MsCl (96微升，1.23毫莫耳）逐滴加入溶於5 毫升中之 CH2C12 的單乙酸酯 2，C (A=COOCH3，R=Et，Z = Me) (〇·1克，0·41毫莫耳），Et3N (0·30毫升，2·10毫莫耳）的溶液 中。室溫下攪摔該所得混合物10小時·將該反應溶液傾入冰 -水中，用AcOEt (3x50毫升）萃取。結合的有機層用鹽水（3x5 毫升）清洗，以MgS04乾燥，並濃縮，得一殘餘物。殘餘物 以HPLC，用異辛烷/EtOAc (90 : 10)溶析加以純化，得甲磺 醯基化之3.4.d (A=COOCH3，R=Et，L = OMs) (0·11克，85%) ο IR (薄膜）：2954，173 7，1641，13 57，1241，1 175, 95 2厘米 _1 iH-NMR (500 MHz，in CDC13, ppm) : 4.87 (1H，dt，J=10.9, 4.2 Hz)，4.75 (1H，dt，J = 4.5，10.9 Hz)，3.69 (3H，s)，3.00 (3H，s)，2.48 (1H，m)，2·23 (1H，bs)，2·13 (1H，dt，J=4.2, 11.8 Hz)，2.05 (3H，s)，2.01 (1 H，d，J二8.8 Hz)，1.96 (1 H， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I----------裝·! .----- 訂 _! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 A7 B7 五、發明說明（65 ) dt5 13.3, 4·5 Ηζ)，1·83 (1H，m)，1·58 (2H，m)，1.01 (3H， s)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (m/z) : 322 (M + )，309，291，248，227，199，166，135, 107，78，43 (base peak) 〇 [a]D25 : +2.6 (c二 1.08, CHC13) b) (IS，3S，4R，5R)-3-甲磺醯基氧-4-乙基-5-羥基-環己烷 羧酸甲酯 3.5.d (A=COOCH3，R二Et，L二OMs) 如針對 2.5.a (R=H，L=OTos，A=COOCH3)所述，始於3.4.d (R=Et，L=OMs，A=COOCH3)。產率爲 90% 0 IR (薄膜）：3439, 2957，1729，1438，1351，1277，1174, 944, 877, 838, 757, 530厘米 ^H-NMR (500 MHz, in CDC13，ppm) : 4.87 (1H，t5 J=3.1 Hz)，3·91 (1H，t，J二2.9 Hz)，3.74 (3H，s)，3·00 (3H，s)， 2·69 (1H，bs)，2·44 (1H，bs)，2.17 (1H，bs)，2.00 (2H，m)， 1·84 (2H，dt，J二 14.3，4.7 Hz)，1.71 (2H，m)，1.03 (3H，t5 J = 7.4 Hz) 〇 MS (m/z) : 281 (M + +1)，263, 249, 236, 200，184，166，141， 125，111, 87，78，55 (base peak) 〇 [a]D25 : +51.3 (c = 0.61，CHC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) (IS，3S，4R，5R)-3-甲磺醯基氧-4-乙基_5-三級-丁基二 苯基單石夕燒基氧-環己垸叛酸甲醋3.6.d (R二Et，L^OTos， P = TBDPS，A二COOCH3) 士口 針對 2.8.a (R=H，L = OTos，P二TBDPS，A=COOCH3)所 述，始於 3.5.d (R二Et，L = OMs，A = COOCH3)。產率爲 86% -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱) 1290928 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（66 ) IR (薄膜）：2957，2857，1738，1588，1462，1427，1358, 1276，1177，1111，1030, 949, 885, 823, 741，703, 614厘米 _1 h-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.65-7.35 (10H，m)， 4.44 (1H，dt，J=12.2, 4.6Hz)，3.67 (1H，dt，J=11.6, 4·2 Hz)， 3·63 (3H，s)，2.79 (3H，s)，2.09 (1H，dt，J=12.9, 3.9 Hz)， 2·06 (1H，m)，2.02 (2H，m)，1.85 (1H，m)，1.79 (1H，dd, J=12.8 Hz)，1.65，1H，dt，J二 13.1，4.0 Hz)，1.49 (1H，m)， 1.06 (9H，s)，1·04 (3H，t，J二7.5 Hz)。 MS (m/z) : 461 (M + -57)，401，365, 35 1，305, 277, 23 1，199, 167，135，107 (base peak)。 [a]D25 ： -2.3 (c-0.35, CHC13) d) (IS，2R，3aR，4aR)-3a·碳甲氧基-2_三級-丁基二苯基單 矽烷基氧-1-乙基-雙環[3.1.0]己烷I.f.ll (R=Et，P = TBDPS ，A = COOCH3)。 如針對 I.a.7 (R=Me，P^TBDPS，A二 COOCH3)所述，始於 3.6.d (R=Et，L = OMs，P二TBDPS，A=COOCH3) 〇 產率爲 71% ο IR (薄膜）：2958，1723，1427，1366，1298，1224，1148, 1111，1064，1028, 926, 821，740, 610, 507厘米：1 〇 W-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.63-7.35 (10Η，m)， 4.18 (1H，t，J = 5.9 Hz)，3.61 (3H，s)，2.26 (1H，m)，2.06 (1H，m)，1.98 (1H，d，J=14.3 Hz)，1.92 (1H，m)，1.67 (1H5 t， J = 4.3 Hz)，1.48 (2H，m)，1.36 (1H，dd，J = 8.7, 3.9 Hz)，1.05 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------裝---·-----訂 -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（67 ) (9H，s)，0.89 (3H，J:7.4 Hz) 〇 MS (m/z) · 422 (M +，2)，391 (4)，365 (Μ + -57,40)，337 (8)， 287 (12)，259 (10)，225 (8),199 (65),135 (100),105 (38) 〇 [a]D25 : +28·4 (c = 0.75, CHC13) 置例 35 : (1R，2S，3aR，4aR)-3a-碳甲氧基-2-三級-丁基二 苯基單矽烷基氧-1-甲基_雙環[3.1.〇]己烷：1^.1(尺=]^， P^TBDPS，A二COOCH3) 〇 a) (IS，3S，4R，5S)-3-三級·丁基二苯基單矽烷基氧_4_甲 基-5·羥基·環己烷羧酸甲酯3 2 c (R=Me，P = TBDPS， A=C00CH3) 〇 歷時4分鐘，將DIAD (偶氮二羧酸二異丙酯；412微升， 2.092亳莫耳）逐滴加入_3 8。(：下溶於111^之2.2.(：(11=]^， P-TBDPS ’ A=COOCH3) (167毫克，0.392¾ 莫耳），2-ρ比咬 甲酸（257毫克，2.092毫莫耳）和三苯基膦（548毫克，2.092 Φ莫耳）的溶液中。檀拌所得溶液4.5小時，並隔夜溫熱至 室溫。將混合物傾入水和EtOAc (50毫升：50毫升）中。分 離有機相，用EtOAc (3x50毫升）萃取水層，以MgS04乾燥 。殘餘物以HPLC (異辛烷/EtOAc 98 : 2)分離，得一無色油 之（4S ’ 6S)-4 -破甲氧基-6-三級-丁基二苯基單硬燒基氧 甲基環己烯（142毫克，88.8%)。 IR (薄膜）：2953，2856，1738，1428，1247，1168，1111， 1068, 999, 893, 820, 741，702, 614厘米 _1。 h-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.71 (4H，m)，7.43 (2H，m)，7·38 (4Η，m)5 5·39 (1H，m)，4.25 (1H，bs)，3.60 -70- ------I---I —^9. ^ ---Γ I---訂-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 公 97 2 X 10 2 (N 格 規 4 A b; JN ί 释 豕 if IT } i i r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ---------- 五、發明說明（68 ) (3H，s)，2.39 (1H，m)，2.19 (1H, m)5 2.13 (1H，m)，2.04 (1H， m)，1.75 (1H，dd，卜22·3，12·5Ηζ)，1·66 (3H，bs)，1·〇8 (9H， s)。 ’ MS (m/z) ·· 387 (1)，361 (1)，351 (75)，319 (5)，273 (5)，273 (5)，213 (100)，183 (70), 137 (65)，105 (30)，77 (85)。 [a]D25 ·· +81.9 (c=1.91，CHC13) 將甲烷-THF錯合物溶液（i.o m，325微升，0.325毫莫 耳，1·5當量）逐滴加入〇°C下溶於2毫升之雙（2-甲氧乙）醚之 該環己烯（110毫克，0.27毫莫耳）的攪捽溶液中。〇°c下揽拌 所得溶液4小時·移除THF，並添加TAO (三甲胺N-氧化物， 9〇耄克’〇· 8 1毫莫耳）。加熱並迴流該混合物2小時。冷卻 所得混合物至室溫，用EtOAc (4x40毫升）萃取，並以MgS04 乾燥。殘餘物於梦膠上行驟層析予以分離，然後以H p l C ( 環己烯/EtOAc 9 ·· 1)純化，得一無色油之3.2c (R=Me， P = TBDPS，A=COOCH3) (46克，40.5%) 〇 IR (薄膜，厘米_1) : 3453，2954，2858，1737，1462，1428, 1379，1272，1195，1111，1032, 934, 823, 702 〇 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.66 (4Η，m)，7·42 (2H，m)，7·38 (4H，m)，4.17 (1H，dt，J=10.7, 4.7 Hz)，3.88 (1H，bs)，3.62 (3H，s)，2·61 (1H，m)，1·85_1.65 (5H，m)， 1.06 (9H，s)，0·96 (3H，d，J = 7.2Hz)。 [a]D25 ： +39.4 (c-0.95, CHC13) b) (IS，3S，4R，5S)-3-三級-丁基二苯基單矽烷基氧-5_甲 磺醯基-4-甲基-環己烷羧酸甲酯：3.3.c (R=Me，L = 〇Ms， -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) " -- — — — — — — — — — — IAW· ^ - — — .— — — I— ^« — — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7_____ 五、發明說明（69 ) P = TBDPS，A=COOCH3) 如針對 3.4.d (R=Et，L二 OMs，A=COOCH3)所述，始於3.2.C (R二Me，P^TBDPS，A=COOCH3)。產率爲 84.5%。 IR (薄膜）：2952，1732，1470，1427，135 7，1275，1177, 1112，1029, 929, 904厘米 1。 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7.65 (4H, t，J = 8.0 Hz), 7.40 (6H，m)，4·80 (1H，bs)，4·06 (1H，m)，3·65 (3H， s)，2.70 (3H，s)5 2·58 (1H，m)，2·04 (1H，bs)，1.98-1.76 (4H，m)，1.06 (9H，s)，1.03 (3H5 d，J = 7.2 Hz)。 [a]D25 : +30.3 (c = 0.52, CHC13) c) (1R，2S，3aR，4aR)-3a-碳甲氧基-2-三級· 丁基二苯基單 矽烷基氧-1-甲基_雙環[3.1.0]己烷1上1(11=1^6，？ = 丁6〇?8 ，A=COOCH3) 如針對 I.a.7 (R=Me，P = TBDPS，A=COOCH3)所述，始於 3.3 .c (R=Me，L = OMs，P = TBDPS，A=COOCH3)。產率爲 68.8% o IR (薄膜）：2951，1725，1428，1259，1238，1111，880, 814, 742, 702厘米-1。 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·63 (4H，m)， 7.45-7.35 (6H，m)，3.84 (1H，m)，3·64 (3H，s)，2.23 (1H， m)，2.02 (1H，m)，1·93 (1H，m)，1.60 (1H，m)5 1.17 (1H，m)， 1.04 (12H，bs)，0.56 (1H，m) 〇 實例36 :(2尺，3&8，4&8)-2_甲基-2-羥基-3&-羥甲基-雙環 [3.1.0]己烷：1丄1(八=(：112〇11，111=以6:流程4) -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »t裝·ί·ί---訂- --- #. 1290928 A7 B7 五、發明說明（7〇 a) (2R，3aS’ 4aS)-2-羥基_3a_[(苄醯基氧）甲基卜雙環[3」〇] 己垸：4.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將苯甲酿氯逐滴加入0°c下溶於CH2C12 (5〇毫升）之！ a 5 (11=11’？ = 丁60?8’八=(：112〇11)(4.451克，12.15毫莫耳）， DMAP (250Φ 克，2.27毫莫耳）和 EtsN (16 5毫升，121 ]毫 莫耳）的落液中。室溫下攪拌該混合物22小時，並用7〇毫升 的CH2C12稀釋該溶液。分離有機相，用鹽水（3χ1〇〇毫升）清 洗，並以MgS〇4乾燥。殘餘物利用驟層析術（矽膠，異辛烷 /EtOAc : 100 : 2.5)純化，得_無色油之對應苯甲酸酯（5 51 克’ 96.5%)。將TBAF (14亳升，14毫莫耳，THF中1 M)逐 滴加入溶於THF (40毫升）中之該苯甲酸酯（2 22克，4 72毫 莫耳）的溶液中，並於室溫下攪拌所得溶液14小時。眞空下 蒸發溶劑。使殘餘物通過一短的矽膠管柱（異辛烷/Et〇Ac :7 : 3)。粗產物以HPLC (異辛烷/Et0Ac : 7 : 3)純化，得 一無色油之化合物4.1 (1.03克，94.0%)。 IR (薄膜）：3413.8, 2928.3, 1714.1，1602.1，^52.^277 5, 1115.1，1070.0, 958.3, 808.3, 71 1.5厘米]。 ^-NMR (500 MHz, in CDC13? ppm) ： 8.06 (2H? d J = 7 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hz)，7.56 (1H，t，卜7.3 Hz)，7.45 (1H，t，卜7·7 Hz)，4.48 (1H，m)，4·34 (2H，dd，J=19.4, 11.5 Hz)，2.23 (2H，m)，1.94 (1H，d，J=14.0 Hz)，1.78 (1H，d, J=14.2 HZ)，1·38 (1H，ddd， J=8.3, 4.3, 4.3 Hz)，1.30 (1H，bs)，1.06 (1H, t，J = 4 4 Hz)， 0.75 (1H, m) MS (m/z) : 232 (M +，1)，214 (1)，199 (1)，189 ⑴，161 ⑴， -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71 ) 149 ⑴，127 (1)，110 (13)，105 (100)，77 (43)· 67 (14)。 [a]D25 : _27·96 (c二 1.47, CHC13)。 1>)(3&8’4&8)-3&-[(爷醯基）甲基]-雙環[3.1.〇]己燒-2_酮：4.2 將二絡酸醋P比淀鏘（PDC，1.072克，4.97毫莫耳）加入溶 於CH2C12 (30毫升）中之醇4.1 (2 09毫克，〇.904毫莫耳）的溶 液中，並於室溫下攪拌該混合物16小時。所得溶液直接以 驟層析術（矽膠管柱3x15厘米）（異辛烷/EtOAc : 9 : 1至8 : 2)純化，得一無色油之化合物4.2 (197毫克，95%)。 IR (薄膜）：1745 0, 1715.9, 1451.2, 1355.4, 1272.1，1155.7, 1111.3，1069.9, 71 1.0厘米]〇 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 8.05 (2H，d，J = 8.9 Hz)，7.58 (1H，t5 J=7.4 Hz)，7·46 (2H，t，J = 7.6 Hz)，4.41 (2H，dd，J = 29.6，12.7 Hz)，2.75 (2H，m)，2.41 (1H，d，J=9.0 Hz)，2.28 (1H，d，J = 9.3 Hz)，1·68 (1H，m)，1.10 (1H，t， J = 7.0 Hz)，0.37 (1H，t，J = 5.1 Hz)。 MS (m/z): 230 (M +，1)，212 (1)，202 (6.9)，183 (1)，161 (1)， 149 (1)，125 (1)，106 (13)，105 (100)，77 (46)，51 (20) 〇 [a]D25 : -36.50 (c = 4.07, CHC13) 〇(211，3 38，4&8)-2_甲基-2-羥基-3&-羥甲基-雙環[3.1.0] 己烷 I.i.l (Ri=Me，A = CH2OH) -78°C下，歷時5分鐘將溶於Et20 (1.5毫升，3·0 M)中的 MeMgBr溶液逐谪加入溶於THF (4毫升）中之酮4.2 (120毫 克，0.52毫莫耳）的溶液中。於此溫度下攪拌該所得混合物 6小時，然後使其隔夜溫熱至室溫。添加飽和的NH4C1含水 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------裝---.-----訂·!----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [290928 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（72 -冰溶液（0·2亳升）以驟冷該反應。使該混合物通過一含 MgS〇4之短的矽膠管柱。殘餘物以hplC (異辛烷/EtOAc: 5 :5)分離’得—白色固體之化合物I.i.l (Ri=Me，A二CH20H) (55 毫克，74%)。 IR (薄膜）：3288.4, 293 1.3, 285 8.5，1459.1，13 70.2, 1260.7, 1183.9，1135.7，liu 5，1〇64.0，1016.0, 922.6厘米 1。 ^-NMR (500 MHz? in CDC13? ppm) ： 3.58 (2H? s)9 2.08 (1H，d，J二 13.7 Hz)，2.03 (1H，dd，J=13.8, 5.0 Hz)，1.88 (1H， d，J=13.7 Hz)，1.76 (1H，d，J=13.8 Hz)，1.34 (3H，s)，1.29 (1H，bs)，1.21 (1H, m)，1.14 (1H，t，J=4.3 Hz)，1.11 (1H，s)， 〇·57 (1H，dd，J = 8.4, 4.5 Hz)。 MS (m/z) : 124 (2),109 (6)，93 (12)，81 (12)，71 (10)，67 (10)，55 (11)，43 (100)。 [a]D25 ： -33.10 (c=1.17, MeOH) ij叫37 : (2R，3aS，4aS)-2-甲基_2-羥基-3a-甲醯基·雙環 [3· 1.0]己烷：I.i.2 (ReMe，A=CHO) -15°C下，將溶於DMSO : CH2C12 (500微升：250微升）和 £1:3>^(2.5當量，120微升）之1丄1(尺1=^6，八=(：^12〇11)(1當 置’ 50¾克’ 35微莫耳）的溶液加入溶於DMSO: CH2CI2 (5〇〇 微升：25 0微升）和Et3N (2.5當量，120微升）之S03-吡啶錯合 物（2.5當量，140毫克）的溶液中。-i〇°C至-5。(：下攪掉1小時 後，將該混合物傾入EkO ··鹽水中。有機層以（MgS〇4)乾燥 。溶劑蒸發後，殘餘物利用管柱層析術（Et20 :異辛燒1 : ^ 至 Et20 :異辛烷：甲醇：CH2C12100 : 100 : 1 : 20)純化， r----------*«裝—*-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -75- 1290928 A7 B7 五、發明說明（73 ) 得一無色油之1丄2 (RfMe，A=CHO) (37毫克，75%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR (薄膜）：3441，2929, 1694, 1435, 1258, 1 105, 1049, 963, 893厘米-1 ^-NMR (500 MHz, in CDC13? ppm)： 8.81 (1H? s), 2.47 (1H, d，J=14 Hz)，2.03 (2H，m)，1.91 (1H，t5 J = 5 Hz)，1·88 (1H， d5 J=13 Hz), 1·81 (1H，d，J=14 Hz)，1.49 (1H，ddt，J = 9，5，1
Hz)，1.36 (3H，s)。 [a]D25 ： -79.7 (c=1.22, CHC13) 實例38 : (2R ’ 3aS ’ 4aS)-2_乙基·2-經基-3a_輕甲基-雙環 [3.1.0]己烷：1丄3 (A=CH2OH，Ri-Et)(流程 4) 如針對I.i· 1 (Ri = Me，A = CH2OH)所述，始於4.2產率爲 66.6% 〇 IR (薄膜）：3275.4, 2921.3, 285 8.5，143 1.8, 1284.3，123 7.3, 1122.3，1068.0，1027.8, 930.7厘米“ W-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 3·59 (2H，d，J = 5.6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Hz)，2.03 (1H，d，J=13.6 Hz)，1.99 (1H，dd，J=i3 9，4 9 Hz)，1.83 (1H，d，J=13.7 Hz)，1.72 (1H，d，J=13.8 Hz)，1.55 (2H，q，J = 6.4)，1.23 (2H，m)，1.16 (1H，t，J=4.2 Hz)，1.04 (1H，s)，0.92 (3H，t，7.4 Hz)，0.54 (1H，dd，J = 8.4，4.3 Hz) o MS (m/z) : 138 (2)，123 (4)，109 (12.9)，97 (2)，91 (6)，79 (20)，72 (6)，67 (12.9)，57 (100)，43 (8)。 [a]D25 : -34.90 (c = 0.928, MeOH) 實例39 : (2R，3aS，4aS)_2-乙基-2-羥基-3a_甲醯基雙環 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) [3·1·0]己烷·· I.i.4 (A=CHO，R尸Et) 如針對 1丄2 (ReMe，A=CHO)所述，始於Li·3 (Ri=Et， A二CH2OH) 〇 產率爲 50% 0 IR (薄膜）：3418，2966, 1689，1 1 14, 1057，982，632 厘米 1 ， h-NMR (500 MHz，in CDCI3，ppm): 8·80 (1H，s)，2·09 (2H， m)，1.92 (1H，t，J二5.0 Hz)，1.83 (1H，d，J=13.3 Hz)，1.69 (1H，d5 J=10.0 Hz)，1·57 (2H，m), 1·49 (1H，m)，1.15 (1H， s)，0.93 (3H，t5 J = 7.4 Hz)。 [a]D25 ： -68.1 (c = 0.30? CHC13) 實例40 ： (2R，3aS，4aS)-2-[(三級-丁基二苯基單矽烷基氧 )-甲基]-3a_羥甲基雙環[3.1.0]己烷 I.j.l (A=CH2OH，P = TBDPS)(流程 4) a) (3aS，4aS)-2-亞甲基-3a-[(苄醯基氧）甲基]-雙環[3.1.0] 己烷4.3 歷時10分鐘，將TiCl4逐滴加入_78°C下溶於CH2Br2 (2.02 毫升）和THF (40毫升）之鋅粉（5·75克）的攪拌懸浮液中。將 該混合物溫熱至8°C，並於此溫度下攪拌72小時，得該活性 物種之黏稠的灰色漿液（Lombardo試劑）。 室溫下將部份的Lombardo試劑加入溶於CH2Cb (8毫升） 的酮4.2 (98毫克，0.426毫莫耳）溶液中，直到該酮消失爲 止（TLC)。該反應混合物用Et2〇 (40毫升）稀釋，添加飽和的 NaHC03，並持續攪拌30分鐘，獲得兩澄清相。水相以Et20 (3χ25毫升）和CH2C12 (2x25毫升）萃取。殘餘物以驟層析術（ -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ290928 A7 --_____；_ 五、發明說明（75 ) 矽膠：戊烷/醚：100 : 1)純化，得一無色油之化合物4.3 (66 亳克，07.9%)。 IR (薄膜）：2925.8，1715.6，1451.5，1269.7，1111.0，1069.0, 1026.1，741.9, 710.7厘米 1。 ^-NMR (500 MHz, in CDC13? ppm) ： 8.07 (2H, d? J = 7.3 Hz), 7.56 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7·45 (2H，t，J二7·7 Hz)，4.81 (2H，d5 J=12.4 Hz)，4·38 (2H，s)，2·68 (2H，m)，2.43 (1H， d，J=15.4 Hz)，2.28 (1H，d，J二 15.6 Hz)，1.36 (1H，m)，〇·68 (1H，t，J = 6.5 Hz)，0·39 (1H，t，J=4.5 Hz)。 MS (m/z) : 228 (M +，1)，213 (1)，199 (1)，181 (2)，169 (1)， 141 (1)，123 (5)，105 (100)，91 (88)，77 (57)，65 (7)，51(20)。 [α]〇25 : -5 1.90 (c-1.73, CHC13) b) (2R，3aS，4aS)-2_[(三級-丁基二苯基單矽烷基氧）-甲基 ]-3a-羥甲基雙環[3.1.0]己烷 I.j.l (A=CH2OH，P = TBDPS) 和（2S，3aS，4aS)-2-[(三級-丁基二苯基單矽烷基氧）-甲基 ]_3&-羥甲基_雙環[3.1.0]己烷1上1(八=(：112011，？ = 丁30?8) 將6113.丁1^加入_5°(：下溶於丁1^(6毫升）之鏈烷烯4.3(49 毫克，0.21毫莫耳）的溶液中，並於此溫度下攪拌該反應混 合物3.5小時。反應用飽和含水的NaHC03 (3.9毫升）和11202 (30%) (3.9毫升）驟冷。將該反應溶液溫熱至室溫，並攪拌 1.5小時。然後用Et20 (2x20毫升）和EtO Ac (2x20毫升）萃取 該溶液。結合的有機層以MgS04乾燥並濃縮。使殘餘物通 過一短的矽膠管柱，粗產物以HPLC (異辛烷/EtO Ac : 7 : 3) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·! r«裝 訂---------# 1290928 A7 B7 五、發明說明（76 ) 純化，得一無色油之差相異構的羥基化產物的混合物（2R :2S ;比例，75 ·· 25，39毫克，73.7%)。 〇°C下將TBDPSC1逐滴加入溶於DMF(3毫升）中之該混合 物（35毫克，0.142毫莫耳），咪唑（49毫克，0.720毫莫耳，5 當量）和DMAP (7.8毫克，0.064毫莫耳，0.45當量）的溶液中 ，室溫下攪拌該所得混合物19小時。將該反應溶液傾入 Et20/水（50毫升/40毫升）中，並用Et20 (3x20毫升）和EtOAc (2\20毫升）萃取水相。結合的有機層以乂§3〇4乾燥並濃縮。 殘餘物以驟層析術（矽膠，異辛烷/EtOAc 100 : 2)純化，得 一無色油之對應的單矽烷基醚（56毫克，81.3%)。 將〖2(：03 (50毫克，0.505毫莫耳）加入室溫下溶於MeOH (6毫升，包括0.2毫升的H20)中之該混合物的攪拌溶液中。 室溫下攪拌該混合物（50毫克，0.106毫莫耳）2〇小時，濾出 固體，用Et20 (50毫升）稀釋濾液，用鹽水（2x20毫升）清洗 ，並以MgS04乾燥，以及蒸發溶劑。殘餘物通過一短的矽 膠管柱並以HPLC(異辛烷/EtOAc : 75 : 25)分離，得一無色 油之化合物 I.j.l (A 二 CH2OH，P = TBDPS) (24毫克，61.8%) 和 I.k.l (A=CH2OH，P = TBDPS) (8 毫克 20.4%)。 MS (m/z) : 379 (M + -1，1)，305 (1)，275 (2)，229 (2)，199 (47)，181 (7)，107 (100)，79 (53)。 化合物 I.j.l (A = CH2OH，P二TBDPS) IR (薄膜）：3342.5, 2930.3, 2858.0，1471.8，1427.7，13 89.8, 1111.9，1008.2, 823.7, 739.7, 701.6厘米 1 〇 lH-NMR (500 MHz? in CDC13, ppm) ： 7.64 (4H? d? J-7.g -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 1· .1 fi I I I ^ f 1 I a— 1 .ϋ ϋ mBmm I i t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 ___B7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ηζ)，7·45-7.35 (6H，m)5 3·54 (2H，dd5 卜14·4，112 Hz)， 3·41(2Η，d，J = 7.4 Hz)，2.61 (1H，m)，2·ΐ9-2·09 (2H，m)5 1·64 (1H，dd，J=13.5，4.8 Hz)，1.47 (1H，dd，J=13.6，4.6 Hz)，1·26 (1H，bs)，1.18 (1H，dt，J = 8.6，4·3，4.3 Hz)，1.02 (9H，s)，0.62 (1H，dd，J = 8.4，4.7 Hz)，Ο.”（1H，t，J = 4.4 Hz) 〇 [a]D25 ： -13.05 (c=1.40? CHC13) 化合物 I.k.l (A=CH2OH，P = TBDPS) IR (薄膜）：3342.5, 2929.9, 2856.7, 1471.6, 1427.7，1388·8, 1111.9，1086.1，1031.5，1008.5，823.7，739.3，701.5厘米-1 iH-NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 7·64 (4H，d，J二6·7
Hz)，7.39(6H，m)，3.64(lH，d，J=11.2Hz)，3.57(3H，d5 J二7.8 Hz)，1.97-1.87 (2H，m)，1.80 (1H，dd，J=12.3，7.0
Hz)，1.56 (2H，m)，1.22 (1H，m)，1.15 (1H，ddd，J = 8.3, 4.1， 4.1 Hz)，1.02 (9H，s)，0·52 (1H，t，J = 4.3 Hz)，0.41 (1H，dd， J二8.0, 5.0 Hz) 〇 [a]D25 ： -6.16 (c-1.65, CHC13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例4 1 ： (2R，3aS，4aS)-2_[(三級-丁基二苯基單矽烷基氧 )-1-甲基]_3a-甲醯基-雙環[3.1.0]己烷 I.j.2 (A=CHO，P二 TBDPS)(流程 4) 將溶於CH2C12(100微升）中的DMSO (36·6微升，0.515毫 莫耳）逐滴添加於-78°C，溶於CH2C12(1毫升）的（C〇C1)2(3〇 微升，0.344毫莫耳）的溶液中。-78°C下檀拌該混合物20分 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290928 A7
五、發明說明（78 ) 鐘，接著添加溶於C^djO·5亳升）中的Lj」（A二CH2〇H， P TBDPS) (14毫克，0.37毫莫耳）。於_78。〇下攪掉所得白 色懸浮液20分鐘，逐滴添加Eta (〇 2亳升，i 435毫莫耳） ，並持％攪拌20分鐘·然後歷時1小時將混合物溫熱至室溫 。反應藉添加冷水而驟冷，並分離有機相，水層用价2〇 (3x50^升）萃取，並以Mgs〇4乾燥殘餘物利用111>[(：(己烷 /EtOAc 95 : 5)分離，得無色油之化合物Lj.2 (a=Ch〇， P = TBDPS) (4毫克，28.7%)。 IR (薄膜）：2931，2858，1699，1428，1112，824, 740, 613厘米。 tNMR (500 MHz，in CDC13, ppm) : 8 83 (1H，s)，7 63 (4H，d，J = 7.4 Ηζ)，7·68_7.35 (6H，m)5 3·43 (2H，d, J=5.5 Hz), 2.68 (2H，m)，2.18 (1H，m)，2.02 (1H，m)，1.59 (1H， m)，1.51 (1H，d，J二8.0 Hz)，1.25 (1H，bs)，1.02 (9H，s)， 0.90 (1H? m) 〇 MS (m/z) : 337 (4)，307 (2)，293 (4)，259 (2)，217 (9)，199 (54)，183 (20)，135 (24)，105 (30)，93 (100) [a]D25 : -52.6 (c = 0.27, CHC13)。 42 ： (2S，3aS，4aS)-2-[(三級-丁基二苯基單矽烷基氧 )-1_ 甲基]_3a-甲醯基-雙環[3·1·0]己烷 I.k.2 (A=CHO，P二 TBDPS)(流程 4) 如針對 I.j.2 (A=CHO，P = TBDPS)所述，始於 I.k.l (A=CH20H，P = TBDPS)。產率爲 92.8%。 IR (薄膜）：2932，2858，1703, 1471，1427，1112，824，741， 702厘米―1。 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •l·----------·!裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290928 A7 五、發明說明（79 ) H’NMR (500 MHz，in CDC13，ppm) : 8.96 (1H, s)，7.63 (4H，m)，7·48_7.35 (6H，m)，3·58 (2H，m)，2·05-1·88 (5H， m)，1.62 (1H，m)，1·34 (1H，dd，J = 8.5, 5.5 Hz), 1.20 (1H，t， J==5.4 Hz)，1.02 (9H，s)。 MS (m/z) ·· 337 (15)，259 (14)，23 1 (30)，199 (100)，137 (20)，93 (60)，77 (70) 〇 1^111:(211，3 38，4&8)-2-甲基-2-羥基-3^羥甲基-雙環 [3.10]己烷 Ι.1·1 (A=CH2OH，KH3)(流程 4) 將溶於THF (1·5毫升）之烯護4.3 (164毫克，0.719毫莫耳） 的溶液逐滴加入溶於水（1.5毫升）之只§(〇八(〇2 (350毫克， 1·1〇毫莫耳）的溶液中。室溫下攪拌該混合物3〇分鐘後，添 加NaOH的水溶液（1.5毫升，3 N)，接著添加溶於3 n NaOH 溶液（1.5毫升）中〇·5 Μ的NaBHc室溫下攪掉所得混合物2 小時’直到大邵份的汞凝固爲止。過濾、固體。遽液以Et^Q (2\30毫升）和£{〇八。（2\30毫升）萃取。將1^(：〇3 (5 00毫克， 5.05¾莫耳）和MeOH (2毫升）加入殘餘物中。室溫下擴掉兮 混合物2 0小時。將該反應混合物通過一短的硬膠管柱。粗 產物以HPLC (環己烷/EtOAc : 62 : 45)純化，得一無色、、由之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 Ι·1·1 (A 二 CH2OH，ReMe)和 I.i.l (A=CH2〇H，RpMe) (比例爲3 : 1，68毫克，66.6%)。 IR (薄膜）：3288.4, 293 1.3, 2858.5, 1459.1，1370.2，1260 7 1 183.9, 1 135.7, 1 1 1 1.5, 1064.0, 1016.0, 922.6厘米]。 ’
'H-NMR (500 MHz, in CDC13, ppm) ： 4.02 (1H? d? J-i〇 η Hz), 3·07 (1H，d，J=10.7 Hz)，2·05 (2H，m)，165 (1H -82 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [290928 A7 -- - 五、發明說明（㈤） 152 (1H，d，J二 12·8 Ηζ)，1·37 (3H，m)，1.25(3H，s)，1·05 UH，dd，J = 8.0, 4·8 Ηζ)，0·49 (1Η，t，J二4·3 Hz)。 复: (2S，3aS，4aS)-2-甲基-2-羥基_3a-甲醯基-雙環 [3·1·0]己烷 Ι·1·2 (A=CHO，Ri-Me)(流程 4) 如針對 I.j.2 (A二CHO，P = TBDPS)所述，始於 1.1.1 (A=CH2OH，RfMe)。產率爲 48.2%。 IR (薄膜）：3429，2967，2929，1691，1377，1249，1102, 1036, 668厘米-1。 W-NMR (500 MHz，in CDC13, ppm): 8.90 (1H，s)，2.66 (1H， dd，J=14.3, 2·4 Hz)，1.98 (2H，m)，1.88 (1H，dd，J=8.5, 5.2 Hz)，1.65 (1H，bs)，1.51 (2H，t，J=14.2 Hz)，1·31 (3H，s)， 1,14,（IH, t，J = 5.2 Hz)。 MS (m/z): 140 (M +，2)，123 (10)，111 (10)，97 (15)，85 (25)，71 (25)，67 (30)，48 (100) 〇 [a]D25 ： -99.3 (c-1.06, CHC13) 實例45 ： (2S，3aS，4aS)-2_羥基_2_羥甲基-3a-[(苄醯基氧） 甲基]雙環[3.1.0]己烷 I.m (A=CH2OCOPh)(流程 4) 〇°C下將0s04水溶液（121微升，0.02毫莫耳，4重量％，〇 07 當量）加入溶於丙酮/水（5毫升：2·5毫升）之4.3(65亳克， 0.285毫莫耳）和ΝΜΟ (48毫克，0.344毫莫耳，121當量）的 溶液中。室溫下攪拌該所得溶液3 9小時，然後添加連二硫 酸鈉（70毫克）和矽酸鎂載體（150毫克）。將黑色沉澱物過遽 移除’並以Et2〇 (200晕升）沖洗。眞2下蒸發溶劑將殘餘 物溶解於含少量丙酮（100 : 5)的EhO中，並透過矽酸鎂載 -b--!--------^--------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 83 1290928 A7 _B7_;_^_ 五、發明說明（81 ) 體加以過濾。粗混合物以HPLC(環己烷/EtOAc : 7 : 3)分離 ，得緊鄰C - 2差向異構物，爲一主產物無色油之化合物I. m ( 比例爲85 : 15)，產率爲64%。 IR (薄膜）：3385.5, 2927.8，1 7 13.7，145 1.6，13 1 5.2，12 74.6, 1114.7，1070.3，1026.2, 93 4.5, 71 1.5厘米-1 〇 ^-NMR (500 MHz, in CDC13? ppm) ： 8.06 (2H? dy J-7.3 Hz)，7.57 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7·46 (2H，t，J = 7.6 Hz)，4,48 (1H，d，卜 11·5 Hz)，4·21 (1H，d，J=11.5 Hz)，3.49 (2H，m)， 2·58 (1H，s)，2.36 (1H，s)，2·16 (1H，d，J-14.6 Hz)，2·12 (1H，dd，J二 14.2，6.3 Hz)，1.94 (1H，t，J睡 14.1 Hz)，1·89 (1H，t，J=14.1 Hz)，1.65 (1H，d，J=14.2 Hz)，1.07 (1H，dd， J = 8.4，5.3Hz)，0.47(lH，t，J = 4.6Hz)。 MS (m/z) : 262 (M +，1)，244 (1)，232 (3)，213 (4)，203 (3)， 176 (1)，163 (4)，145 (4)，123 (16)，105 (100)，77 (52)，67 (13) 〇 [a]D25 : - 1 1.86 (c=1.53, CHC13) 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 1290928 第089122845號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年7月) 六、申請專利範圍1· 一種製備式（I)化合物之方法： A 4人 / UR2 4aV^' 一 R 其中： -A為基團-CH2OH，-CH2-OCOR 基； -R為氫或（CVCd烷基； -Ri為氫，（Ci-CJ烷基或基團-(CH2)n-OP ; -R2為氫或基團-OP ; 為（CVCd烷基或苯基； -R"為氫，羥基，（Ci-CJ烷基，（CVC6)烷氧基，（CVC6) 烷硫基，或二（(VC3)烷胺基； -P為氫；（Ci-CJ烷醯基；笨甲醯基，其中苯基視情況經 一（CVC4)烷基，鹵素或硝基所取代；（CVC6)烷氧羰基； 基團-Si(R3)3，其中每一 113個別代表（Cl-c6)烷基或苯基； 單-或雙-(Ci-C6)烧氧基（cvco统基；四氫吱喃基；或四 氫喊喃基； -η 為 〇，1，2，3 或 4， 此方法包含之步驟有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1290928 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (i)令式]_化合物與脂酶於鍵烧酸乙烯酯或酸酐中反應 A其中A為（Ci-CJ烷氧羰基或二（Ci-CO烷基胺基羰基，且R 係定義如上，和 ⑼經由一或數個每一以下之步驟進行·· -羥基的保護作用， -酯的皂化反應， -3 -或5 -經基的轉換， -脫離基的形成， -含鹼的環閉反應，以形成所希的雙環[3.1.0]己烷， -碳烷氧基或胺甲醯基官能基轉換為所希的取代基A， 轉換所得式圣或2：化合物為對應之式（I)化合物 AR R 2 2L -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Ι29Ό928 A B c D 六、申請專利範圍 其中Z為烷基，較佳為烷基。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其包含令化合物i起反 應，其中A為甲氧羰基。 3·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中鏈烷酸乙烯酯 係選自乙酸乙稀自旨，丙酸乙婦g旨和丁酸乙婦S曰。 4.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中酸酐係選自乙 酸酐，丙酸酐和丁酸酐。 5·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中脂酶係選自 SAMII，PPL，CCL，PSL和 GCL。 6·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟⑴係於1〇 到40°C之溫度範圍中進行。 7·根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中步驟⑴係進行6 到72小時。 8. —種式⑴化合物：ίΟ 其中： -Α為基團-CH2OH，-CH2-〇COR’，-COR”或乙炔基 -R為氫或（Ci_C6)烧基， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 -3 12909288 8 8-A B c D Rl為氮’（Cl-C6)烷基或基團-(CH2)n-〇P; -R2為氫或基團·〇ρ ; -R’為苯基； 為氫或（^6)烷氧基； P為氫或基團_Si(R3)3，其中每一〜個⑼代表A·。)烷基 9 -η為〇或1 ; 其條件為當化合物⑴之構形為2S，3aS，4aS，Α為曱醯 基搜曱基，乙炔基或曱氧羰基，且尺和r2均為氫時， Ri不為基團。 9· 一種式（II)之非鏡相異構化合物（π): AR 其中： -A和R係定義於申請專利範圍第8項中對於⑴者 -R4和R5每一各別代表一基團p ,係定義於申請專利範圍 第8項中對於（I)者，或甲磺醯基，甲笨磺醯基，對溴笨磺 酿基或三氟曱續酿基， ' 其條件為當A為甲氧碳基且R為氫時，化合物(ιι)的構形 • 4 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規格T^10X297公董） l2g〇928申請專利範圍 A BCD 不為 1R，3R，5R。 !〇.根據申請專利範圍第3項之方法 ，丙酸酐和丁酸針。 U·根據申請專利範圍第3項 ’ PPL，CCL，PSL和 gCl。 泛根據申請專利範圍第4項之方法 ，PPL，-CCL，PSL和 GCL。 13. 根據申請專利範圍第3項之方法 C之溫度範圍中進行。 14. 根據申請專利範圍第4項之方法 C之溫度範圍中進行。 15. 根據申請專利範圍第5項之方法 C之溫度範圍中進行。 16·根據申請專利範圍第3項之方法 72小時。 4 17. 根據申請專利範圍第4項之方法 72小時。 18. 根據申請專利範圍第5項之方法 72小時。 19·根據申請專利範圍第6項之方法 72小時。 ’其中酸酐係選自乙酸酐 其中脂酶係選自SAMII 其中脂酶係選自SAMII 其中步驟⑴係於10到40 其中步驟⑴係於10到40 其中步驟⑴係於1〇到40 其中步驟⑴係進行6到 其中步驟⑴係進行6到 其中步驟(i)係進行6到 其中步驟⑴係進行6到 -5-X 297公釐）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TWI290928B true TWI290928B (en) | 2007-12-11 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW089122845A TWI290928B (en) | 1999-12-08 | 2000-10-30 | Precursors of the a-ring of vitamin D, and method and intermediated for the preparation thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (zh) |
| EP (2) | EP1106618A1 (zh) |
| CN (1) | CN1210282C (zh) |
| AT (1) | ATE254623T1 (zh) |
| AU (1) | AU782089B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (zh) |
| CA (1) | CA2393617C (zh) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (zh) |
| DE (1) | DE60006714T2 (zh) |
| DK (1) | DK1235832T3 (zh) |
| EE (1) | EE05326B1 (zh) |
| ES (1) | ES2210022T3 (zh) |
| HU (1) | HU229508B1 (zh) |
| IL (1) | IL150089A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA01012904A (zh) |
| NO (1) | NO327848B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ519391A (zh) |
| PL (1) | PL201691B1 (zh) |
| PT (1) | PT1235832E (zh) |
| RU (1) | RU2247710C2 (zh) |
| TW (1) | TWI290928B (zh) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200204594B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2360145T3 (pl) | 2010-01-26 | 2012-08-31 | Hybrigenics Sa | Nowy sposób izomeryzacji skondensowanych struktur bicyklicznych oraz wytwarzania zawierających te struktury analogów witaminy D |
| EP2793622B1 (de) | 2011-12-21 | 2019-02-27 | Merck Patent GmbH | Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0972762B1 (en) * | 1993-07-09 | 2003-10-01 | Laboratoire Theramex | Novel structural analogues of vitamin D |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7311921B2 (ja) | コレステロール、その誘導体及び類似体を調製するための方法 | |
| JPH02209863A (ja) | ビタミンｄ↓２関連化合物 | |
| Schuda et al. | Total synthesis of hirsutic acid C and complicatic acid | |
| TWI290928B (en) | Precursors of the a-ring of vitamin D, and method and intermediated for the preparation thereof | |
| CA1297869C (en) | Fluorine derivatives of vitamin d _and process for producing the same | |
| JP2550391B2 (ja) | １β−ヒドロキシビタミンＤ▲下２▼およびＤ▲下３▼の製造方法 | |
| Schuda et al. | The synthesis of dl-coriolin | |
| CA2018769C (en) | Adduct-aldehyde and its use for the preparation of a vitamin-d compound | |
| JPH0635475B2 (ja) | １α，３β，２５−トリヒドロキシ−２４−ホモコレスタ−５，２２−ジエン化合物 | |
| JPH0372239B2 (zh) | ||
| JP2009508813A (ja) | １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成 | |
| US4046760A (en) | Process for preparing 1-α-hydroxy cholesterol derivatives | |
| US5030626A (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| de Bie et al. | A practical and efficient multigram approach to daunomycinone and derivatives | |
| EP0250755A2 (en) | Fluorine derivatives of vitamin D3 and process for producing the same | |
| TW201141825A (en) | New process for isomerizing fused bicyclic structures and preparation of vitamin D analogs comprising the same | |
| JPH0353299B2 (zh) | ||
| Aav | Synthesis of 9, 11-secosterols intermediates | |
| Yang | The total syntheses of jatrophatrione, citlalitrione, and sclerophytin A: Studies toward the enantioselective synthesis of fomannosin photochemical rearrangement of 4-methoxy-4-vinyl-2-cyclopentenones | |
| WO1989008094A1 (en) | Novel derivatives of physiologically active substance ml-236b and process for their preparation | |
| NO180537B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D2-forbindelser og de tilsvarende -hydroksylerte derivater | |
| Kania | The first enantioselective total synthesis of dolabellatrienone and ecteinascidin 743 | |
| Pendleton | A synthetic approach to the C/D ring system of steroids | |
| JPH04244058A (ja) | ビタミンａ酸エステル化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiration of patent term of an invention patent |