ES2210022T3 - Precursores de la vitamina d, procedimientos e intermedios. - Google Patents
Precursores de la vitamina d, procedimientos e intermedios.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): en la que -A es un grupo -CH2OH, -CH2-OCOR¿, -COR-, -CSR- o un etinilo; - R es hidrógeno o un alquilo (C1-C6); - R1 es hidrógeno, un alquilo (C1-C6) o un grupo -(CH2)n-OP; - R2 es hidrógeno o un grupo -OP; - R¿ es un alquilo (C1-C6) o un fenilo; - R- es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo (C1-C6), un alcoxi (C1-C6), un alquiltio (C1-C6), o un dialquilamino (C1-C3); - P es hidrógeno, un alcanoilo (C1-C6); un benzoilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por un alquilo (C1-C4), un halógeno o un nitro; un alcoxicarbonilo (C1-C6); un grupo -Si(R3)3 en el que cada R3 representa independientemente un alquilo(C1-C6) o un fenilo; un mono- o dialcoxi (C1-C6) alquilo(C1-C6); un tetrahidrofuranilo; o un tetrahidropiranilo.
Description
Precursores de la vitamina D, procedimientos e
intermedios.
Esta invención se refiere a precursores que se
pueden usar eficazmente para la síntesis de análogos de la
19-nor-vitamina D, así como un
procedimiento e intermedios para su preparación. Más
específicamente, la invención se refiere a precursores del anillo A
de dichos análogos de la vitamina D, cuyo anillo A está
representado mediante la siguiente estructura
(véase, por ejemplo, Mazur y col., Tetrahedron
Letters, 1995,
2987).
La síntesis de los derivados
biciclo[3.1.0]hexano, como precursores del anillo
19-nor-A se ha desarrollado a partir
del ácido (-)-quínico o del
ciclohexano-triol por M. Vandewalle y col.
(Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45),
8299-8302) y está basada en el muy conocido
reordenamiento sigmatrópico del alcohol ciclopropílico en alcohol
homoalílico. El potencial de este reordenamiento en la vitamina D
natural se demostró primero por Mazur y col. (trabajo citado).
También se ha informado de una síntesis alternativa a partir de la
2,4-pentanodiona (S.Z. Zhou, S. Anne, M. Vandewalle,
Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42),
7637-7640). También se ha usado para esta
preparación el 3-ciclopentanol (W. Yong, M.
Vandewalle; Synlett, 1996, 9, 911-912).
Estas preparaciones, sin embargo, presentan las
siguientes desventajas:
- -
- la preparación a partir del ácido (-)-quínico implica una desoxigenación radicalaria que es difícil de controlar a gran escala, y el uso de tributilhidruro tóxico;
- -
- el procedimiento a partir de ciclohexano triol se realiza en un gran número de etapas (12) y necesita de dos reacciones enzimáticas;
- -
- el material de partida, 3-ciclopentenol, no está disponible comercialmente. Se debe preparar a partir de ciclopentadieno a través de una etapa de hidroboración con un bajo rendimiento (30%). Además la ciclopropanación y la introducción del grupo formilo son tediosas;
- -
- la síntesis que empieza en la 2,4-pentanodiona (10 etapas) produce bajos rendimientos en la primera etapa para la preparación del intermedio bis epóxido. Además, debido a su bajo peso molecular, algunos intermedios son bastante volátiles y difíciles de purificar en procedimientos a gran escala.
Ahora se ha encontrado que un gran espectro de
precursores del anillo 19-nor-A se
pueden preparar partiendo de derivados del ácido
3,5-dihidroxibenzoico o sus homólogos
4-alquil sustituidos. Estos precursores se pueden
obtener a gran escala por un procedimiento que es más eficaz que
los procedimientos previamente descritos.
Así, de acuerdo con esta primera característica,
la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de
un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- -
- A es un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}-OCOR', -COR'', -CSR'' o un etinilo;
- -
- R es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
- -
- R_{1} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo -(CH_{2})_{n}-OP;
- -
- R_{2} es hidrógeno o un grupo -OP;
- -
- R' es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un fenilo;
- -
- R'' es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un alquiltio (C_{1}-C_{6}), o un dialquilamino (C_{1}-C_{3});
- -
- P es hidrógeno, un alcanoilo (C_{1}-C_{6}); un benzoilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{4}), un halógeno o un nitro; un alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}); un grupo-Si(R_{3})_{3} en el que cada R_{3} representa independientemente un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un fenilo; un mono- o dialcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}); un tetrahidrofuranilo; o un tetrahidropiranilo;
- -
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4, preferiblemente 0 ó 1,
cuyo procedimiento comprende las etapas
de
(i) la reacción de un compuesto de fórmula 1
en la que A es un alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}), preferiblemente un
metoxicarbonilo, o un dialquil (C_{1}-C_{3})
aminocarbonilo y R es como se define anteriormente, con una lipasa
en un vinilalcanoato o un anhídrido de ácido,
y
(ii) la conversión del compuesto resultante de
fórmula 2 ó 2'
en las que Z es un alquilo tal como un alquilo
(C_{1}-C_{6}), preferiblemente un alquilo
(C_{1}-C_{3}) en el compuesto correspondiente de
fórmula
(I).
Tal y como se muestra en el esquema general 1, el
material de partida para la preparación de los precursores del
anillo A se obtiene por hidrogenación de un ácido metil
3,5-dihidroxibenzoico o su éster o sus homólogos
4-alquil sustituidos, siguiendo un procedimiento
modificado del descrito por P. Wang y J. Adams en J. Am. Chem.
Soc., 1994, 116, 3296-3305.
La primera etapa comprende la asimetrización
catalizada por enzima del 1-alcoxi (o
dialquilamino)
carbonil-3,5-di-hidroxi-ciclohexano
o sus homólogos 4-alquil sustituidos en un
disolvente tal como un vinilalcanoato, por ejemplo vinilacetato,
vinilpropionato o vinilbutirato o un anhídrido de ácido, por
ejemplo anhídrido acético, anhídrido propiónico o anhídrido butírico
y usando una lipasa tal como SAM II (lipasa de Pseudomonas
fluorescens), CCL (lipasa de Candida cylindracea), PPL
(lipasa de páncreas porcino), PSL (lipasa de Pseudomonas
cepacia), GCL (lipasa de Gotrichum candidum), a una
temperatura entre 10 y 40ºC, preferiblemente 20ºC, durante 6 a 72
horas, que da el alquil (o dialquil)
(1S,3S,5R)-3-alquilcarboniloxi-5-hidroxi
o
(1S,3S,4R,5R)-4-alquil-3-alquilcarboniloxi-5-hidroxi-ciclohexanocarboxilato
(o carboxamida) 2 correspondientes o el alquil (o dialquil)
(1S,3S,5R)-5-alquilcarboniloxi-3-hidroxi
o
(1S,3S,4R,5R)-4-alquil-5-alquilcarboniloxi-3-hidroxi-ciclohexanocarboxilato
(o carboxamida) 2' correspondientes.
\newpage
Además, puede tener lugar la asimetrización
mediante una hidrólisis enantiotoposelectiva de los diésteres 3
catalizada por una enzima apropiada, para conducir a la misma
familia de compuestos.
Los esquemas 2 y 3 describen la síntesis de todos
los diasteroisómeros de fórmula general (I) con R_{1}=H y
R_{2}=OP, a partir de los compuestos 2 y 2' descritos en el
esquema 1.
Tal y como se muestra en estos esquemas, la
conversión de los compuestos 2 ó 2' a los compuestos (I) se lleva a
cabo mediante una o varias de las siguientes etapas que se pueden
realizar parcial o totalmente en un orden variable, dependiendo de
los diasteroisómeros eventuales: (1) protección de los grupos
hidroxilo (P=TBDMS, TBDPS por ejemplo), (2) saponificación del
éster, (3) inversión de un grupo 3 ó 5-hidroxi, (4)
formación de un grupo saliente (L= OTos, OBros, OMs por ejemplo),
(5) base incluida en el cierre del anillo al
biciclo[3.1.0]hexano, (6) transformación de la función
carboalcoxilo o carbamoilo (A) al sustituyente A deseado.
Las etapas (2) y (4) son reacciones
convencionales muy conocidas por aquellos expertos en la materia.
La etapa (1) se puede llevar a cabo de acuerdo con J. Am. Chem.
Soc. 1972, 94, 6190 o Protective Groups in Organic
Synthesis, T.W. Greene, John Wiley Sons, Nueva York. La etapa
(3) se puede llevar a cabo de acuerdo con Synthesis 1981, 1,
o mediante un procedimiento en dos etapas (eliminación,
hidroboración). La etapa (5) se puede llevar a cabo de acuerdo con
Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45),
8299-8302. La etapa (6) se puede llevar a cabo de
acuerdo con J. Gen. Chem. URSS, 1964, 34, 1021.
El esquema 2 describe específicamente la síntesis
de todos los diasteroisómeros con una configuración 3aS (anillo
ciclopropilo \alpha orientado).
El esquema 3 describe específicamente la síntesis
de todos los diasteroisómeros con una configuración 3aR (anillo
ciclopropilo \beta orientado).
Tal y como se muestra en el esquema general 4,
los compuestos biciclo[3.1.0]hexano 3a hidroximetil
sustituidos (I), con R=H y A=CH_{2}OH, también pueden ser útiles
para la síntesis de precursores del anillo A para análogos de la
vitamina D modificados en C-1. Esta posibilidad está
ejemplificada en I.a (R=H, P=TBDPS, A=CH_{2}OH) a través de la
cetona 4.2 como intermedio clave. La reacción de Grignard (por
ejemplo, R_{1}=Me o Et) conduce diesteroselectivamente a los
alcoholes terciarios I.i, con eliminación concomitante de la
función éster protectora. Por otra parte la metilación de 4.2 da
4.3. El mejor resultado (68% de rendimiento) se obtuvo con el
procedimiento Lombardo (Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293).
Alternativamente, la reacción de Wittig o Tebbe (J. Org.
Chem., 1985, 50, 1212) dio rendimientos respectivos del 39% y
el 54%.
La dihidroxilación de 4.3 da el diol I.m esperado
como producto principal junto con el epímero 4.4 (relación 85:15,
no mostrado). Por otra parte, la hidroboración de 4.3 da compuestos
2R y 2S hidroximetilo en una relación 75:25 (73%). Estos alcoholes
epiméricos se separaron para dar I.j y I.k después de la formación
del éter TBDPS (81%) y la posterior hidrólisis del éster (81%). El
acetato de mercurio antes de la adición de agua en 4.3 da el alcohol
terciario I.l junto con I.i en una relación 75:25.
Este nuevo procedimiento de preparación de
precursores del anillo 19-nor-A a
partir de derivados del ácido 3,5-dihidroxibenzoico
es más corto que los procedimientos previamente descritos. La
importancia práctica de la ruta anterior reside principalmente en
el hecho de que la mayoría de los intermedios son cristalinos y se
pueden purificar por cristalización que a gran escala resulta más
sencilla que la purificación tradicional por cromatografía en gel de
sílice, y garantiza un alto grado de pureza enantiomérica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
- L=OTos, OBros, OMs
- P=TBDMS, TBDPS
\newpage
Esquema
4
Todos los compuestos (I) así preparados son
nuevos excepto aquellos de configuración 2S, 3aS, 4aS en los que A
es un formilo, un hidroximetilo, un etinilo o un metoxicarbonilo, R
y R_{2} son ambos hidrógeno y R_{1} es un grupo
-OSi(R_{3})_{3}.
Compuestos (I) preferidos incluye aquellos en los
que
- -
- A es un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}-OCOR', -COR'' o un etinilo;
- -
- R_{1} es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo -(CH_{2})_{n}-OP;
- -
- R' es un fenilo;
- -
- R'' es hidrógeno;
- -
- P es hidrógeno o un grupo -OSi(R_{3})_{3};
- -
- n es 0 ó 1,
Los compuestos (I) se pueden usar para la
síntesis de vitamina D (19-nor, 1\alpha,
25(OH)_{2}-D_{3}) de acuerdo, por
ejemplo, con el siguiente esquema como se describe en
Tetrahedron Letters, 1996; 37 (42);
7637-7640;
La invención además se refiere a los intermedios
para la preparación de los compuestos (I). Especialmente, la
invención se refiere a los compuestos de fórmula 2 ó 2'
en las
que:
- A y R son como se define
anteriormente;
- Z es un alquilo,
así como los compuestos de fórmula
1
en la que A es como se define anteriormente y R
es un alquilo
(C_{1}-C_{6}).
En la presente descripción y en las
reivindicaciones adjuntas, el término "alquilo
(C_{1}-C_{3})", "alquilo
(C_{1}-C_{4})" o "alquilo
(C_{1}-C_{6})" se entiende que significa una
cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 (4 ó 6
respectivamente) átomos de carbono tales como por ejemplo un
radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert-butilo, pentilo, isopentilo o
hexilo.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{6})" o "alquiltio
(C_{1}-C_{6})" se entiende que significa un
grupo OR o SR respectivamente en el que R es un alquilo
(C_{1}-C_{6}) como se define anteriormente.
Ahora se ilustrará la invención mediante las
siguientes preparaciones y ejemplos.
Se hidrogenó metil
3,5-dihidroxibenzoato en MeOH en condiciones
similares a las descritas por Peng Wang y Julian Adams en J. Am.
Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305 para la
hidrogenación del ácido 3,5-dihidroxibenzoico.
El metil 3,5-dihidroxibenzoato
(57,6 g, 0,629 mol, 97%), Rh/Al_{2}O_{3} (5,76 g) en MeOH al 5%
(400 ml) que contenía AcOH al 0,1% se añadió a un autoclave (1 L).
El autoclave se humidificó dos veces con hidrógeno (de 130 atm a 40
atm). La presión de hidrógeno alcanzó las 130 atm y la temperatura
se incrementó hasta los 80-85ºC. En el procedimiento
de incremento de temperatura, la presión de hidrógeno descendió.
Cuando la presión descendió hasta 90 atm, la presión de hidrógeno
se llevó de nuevo hasta 130 atm. La hidrogenación se llevó cabo
durante 12 h a 80-85ºC y 130 atm., a continuación la
temperatura se incrementó hasta 150ºC y la presión correspondiente
alcanzó 155 atm aproximadamente. La reacción prosiguió durante 36
h. El catalizador se filtró. El filtrado se concentró y el residuo
se cristalizó en EtOAc/isocianato para dar 1.A (31,1 g, 50% de
rendimiento).
P.F.: 135,9ºC;
UV (EtOH): 211,4 nm (\varepsilon=90,9);
IR (KBr): 3284, 1734, 1259, 1015 cm^{-1};
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 1,13 (3H, m), 2,06 (3H, m), 2,30 (1H, m), 3,47 (2H, m),
3,61 (3H, s), 4,70 (2H, d) ppm.
De manera similar a lo descrito anteriormente,
pero reemplazando el metil 3,5-dihidroxibenzoato
por:
- Metil
3,5-dihidroxi-4-metilbenzoato
o
- Metil
3,5-dihidroxi-4-etilbenzoato,
se obtuvieron los siguientes
compuestos:
- Metil todo
cis-3,5-dihidroxi-4-metil-ciclohexano-carboxilato:
1.B (R=Me, A=COOCH_{3})
P.F.: 123ºC;
RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,698
(2H, dt, J=4,0, 12,0 Hz), 3,666 (3H, s), 2,40 (2H, tt,
J=4,0, 13,0 Hz), 2,23 (1H, m), (2H, dt, J=4,0, 13,0 Hz),
1,54 (2H, c, J=13,0 Hz), 0,88 (3H, d, J= 7,08 Hz)
ppm.
- Metil todo
cis-4-etil-3,5-dihidroxi-ciclohexano-carboxilato:
1.C (R=Et, A=COOCH_{3})
P.F.: 94-96ºC;
RMN ^{1}H (500 MHz, MeOD): \delta 3,72 (2H,
dt, J=10,9, 4,1 Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (1H, m), 1,86 (1H,
sa), 1,79 (2H, dt, J=12,8, 4,1 Hz), 1,59 (2H, d,
J=9,0 Hz), 1,46 (2H, m), 1,02 (3H, t, J=7,5 Hz)
ppm.
Se puso en un matraz de fondo redondo metil
cis,cis-3,5-dihidroxi-ciclohexano-carboxilato
1.A (R=H, A= COOCH_{3}) (15,2 g, 87 mmol) y lipasa de páncreas
porcino (PPL 16,8 U/mg, 9,12 g), seguido de adición de vinilacetato
(450 ml) a temperatura ambiente. El matraz se purgó con nitrógeno.
La suspensión se agitó en oscuridad durante 22 h, a continuación se
filtró a través de un lecho de Celite para eliminar la lipasa. El
filtrado se concentró por evaporación. El residuo se separó por
filtración a través de un lecho de gel de sílice (red
70-200, 45 g). La elución con tolueno (210 ml)
seguida de una mezcla de tolueno/acetato de etilo 75/25 (V/V, 210
ml), a continuación 50/50 (V/V, 210 ml) y finalmente acetato de
etilo (240 ml) dio, después de concentrar, 2.A (R=H, Z=Me,
A=COOCH_{3}) (22,3 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un
aceite amarillo.
IR (película): 3447, 1734, 1243 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,4 (3H, m),
2,1 (3H, s), 2,3 (5H, m), 3,7 (3H, s), 3,75 (1H, m), 4,7 (1H, m)
ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +22,4 (c=1,25,
CHCl_{3}).
Mediante un procedimiento similar al descrito en
I.a, pero reemplazando PPL por SAM II, PSL o CCL de,
respectivamente:
- Metil todo
cis-3,5-dihidroxi-4-metil-ciclohexano-carboxilato:
1.B (R=Me, A=COOCH_{3})
- Metil todo cis
dihidroxi-4-etil-3,5-ciclohexano-carboxilato:
1.C (R=Et, A=COOCH_{3}),
se obtuvieron los siguientes
compuestos:
- Metil
(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxi-3-hidroxi-4-metil
ciclohexano-carboxilato: 2'.B (R=Me, Z=Me,
A=COOCH_{3}):
IR (película): 3434, 1439, 1243, 1027
cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,84
(1H, dt, J=4,3, 4,3 Hz), 3,82 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,45
(1H, m), 2,32 (1H, d, J=6,4 Hz), 2,05 (3H, s), 1,92 (2H, dt,
J=4,0, 4,0 Hz), 1,77 (3H, m), 0,96 (3H, d, J= 7,0 Hz)
ppm;
MS (m/z): 231 (M^{+} 1), 213, 199, 186,
170, 152, 127, 111, 83, 87, 67, 43 (pico base);
[\alpha]_{D}^{25}: -22,7 (c=0,38,
CHCl_{3}).
- Metil
(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxi-4-etil-3-hidroxi-ciclohexano-carboxilato:
2'.C (R=Et, Z=Me, A=COOCH_{3}):
IR (película): 3421, 2958, 2360, 1733, 1437,
1239, 1027, 739 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,98
(1H, t, J=4,1 Hz), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60 (1H,
sa), 2,16 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,72 (1H, sa), 1,59
(2H, m), 1,47 (1H, m), 0,97 (3H, t, J=7,5 Hz) ppm;
MS (m/z): 245 (M^{+} + 1), 233, 206,
184, 166, 141, 125, 111, 95, 87, 57, 43 (pico base);
[\alpha]_{D}^{25}: -50,2 (c=1,08,
CHCl_{3}).
A una disolución del
meso-diacetato 3.A (R=H, Z=Me, A=
COOCH_{3}) (92,1 mg, 0,36 mmol) en 3,0 ml de CH_{3}CN se añadió
27,0 ml de tampón pH=7,0, seguido de adición de SAM II (13,8 mg,
46,8 U/mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y
el pH se mantuvo a 7,0 mediante la adición medida de una disolución
de NaOH 1,0 M. La reacción se monitorizó mediante análisis TLC. La
reacción se completó mediante la adición de NaCl hasta saturar la
disolución de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con AcOEt
(3 x 50 ml). La mezcla de extractos orgánicos se lavó con salmuera
(3 x 10 ml), se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó mediante HPLC eluyendo con isooctano/EtOAc (6:4) para dar
el monoacetato 2.A (R=H, Z=Me, A =COOCH_{3}) (30,1 mg, 38,9%) en
forma de aceite incoloro.
A una disolución de 1.B (R=Me, A=COOCH_{3})
(0,2 g, 1,10 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió anhídrido
butírico (538 \mul, 3,29 mmol) a temperatura ambiente, seguido
por una disolución de TMSoTf (trimetilsilil triflato) (25 \mul, 1
M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a
continuación se añadió 2,5 ml de MeOH y la mezcla se agitó durante
otras 2 h y se inactivó con NaHCO_{3} al 5%. La disolución de
reacción se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó con MgSO_{4} y
se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con isooctano:AcOEt (9:1)
para dar el dibutirato 3.B (R=Me,
Z=n-C_{3}H_{7}, A=COOCH_{3}) (3,9 g, 98,8%)
en forma de aceite incoloro. A una disolución de este
meso-diéster (110 mg, 0,34 mmol) en 2,0 ml de
CH_{3}CN se añadió 22,0 ml de tampón (pH=7,0), seguido de adición
de SAM II (37 mg, 46,8 U/mg). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente y el pH se mantuvo a 7,0 mediante la adición
medida de una disolución de NaOH 1,0 M. La reacción se monitorizó
mediante análisis TLC. La reacción se completó mediante la adición
de NaCl a la disolución de reacción. La mezcla de reacción se
extrajo con AcOEt (3 x 50 ml), se secó con MgSO_{4} y se
concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC
eluyendo con isooctano/EtOAc (7:3) para dar el monobutirato 2.B
(R=Me, Z=n-C_{3}H_{7}, A=COOCH_{3}) (78 mg,
90%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 3495, 2964, 2878, 1731, 1438,
1281, 1183, 990 cm^{-1},
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 4,83 (1H, dt), 3,83
(1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t,
J=7,9 Hz), 1,91 (2H, m), 1,82-1,62 (5H, m),
0,95 (6H, m).
[\alpha]_{D}^{25}: +16,2 (c=2,09,
CHCl_{3}).
MS: 259 (M^{+} + 1), 227, 214, 187, 170, 152,
127, 111, 93, 71, 43.
A partir del
meso-diacetato 3.C (R=Me, Z=Me,
A=COOCH_{3}) como se describe en IIa).
[\alpha]_{D}^{25}: +20 (c=2,9,
CHCl_{3}).
A partir del
meso-diacetato 3.C (R=Me, Z=Me,
A=COOCH_{3}) como se describe en IIa) pero con PPL como
lipasa.
[\alpha]_{D}^{25}: -19,5 (c=2,88,
CHCl_{3}).
Se añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (13,3 g, 70 mmol) a una disolución
de metil
(1S,3S,5R)-3-acetoxi-5-hidroxi-ciclohexano-carboxilato
2.A (R=H, Z= Me, A=COOCH_{3}) (10,1 g, 43,7 mmol) y
dimetilamino-piridina (0,1 g) en una mezcla de
trietilamina (50 ml) y cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC. La
disolución se agitó durante 1 h a 0ºC, y a continuación 22 h a
temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (300 ml) y
se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con
agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El
producto en bruto se cristalizó en EtOH dando 2.4.a (R=H, L =OTos,
A=COOCH_{3}) (13,2 g, 81,6%).
P.F.: 83,1ºC;
IR (KBr): 1734, 1175 cm^{-1},
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,5 (3H, m),
2,0 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,4 (1H, m),
4,68 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,8 (2H, d,
J=8,5 Hz) ppm.
A una suspensión de 2.4.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (23,35 g, 63 mmol) en MeOH, se añadió carbonato de
potasio (4,36 g, 31 mmol). La suspensión se agitó durante 30 min y
se echó en agua (1,5 L). El precipitado se filtró y se secó para
dar 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3}) (18,5 g, 89%).
P.F.: 98,4ºC;
UV (EtOH): 225 nm (\varepsilon=11935);
IR (KBr): 3447, 1719, 1176 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,52 (4H, m),
2,25 (4H,m), 2,45 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,42 (1H, m),
7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,8 (2H, d, J=8,5 Hz) ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -19 (c=1,00,
EtOH).
A una disolución de 2.5.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (18,35 g, 56 mmol), trifenil fosfina (18,4 g, 70
mmol) y ácido benzoico (8,53 g, 70 mmol) en tolueno (180 ml) y THF
(70 ml) a 0ºC se añadió dietilazodicarboxilato (11 ml, 70 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de
añadir heptano (735 ml) se filtró, y el filtrado se concentró. Se
añadió tolueno al producto en bruto y la disolución se filtró a
través de un lecho de gel de sílice (red 30-70). La
elución con tolueno, y a continuación con una mezcla de
tolueno/cloruro de metileno dio, después de concentrar, un residuo
que se cristalizó en EtOH para dar 2.6.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (19,77 g, 82%).
P.F.: 76,2ºC
UV (EtOH): 227 nm (\varepsilon=20840);
IR (KBr): 1709, 1177 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,7 (3H, m),
2,14 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,18 (3H,
s), 4,75 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,2 (2H, d, J=11,4 Hz), 7,5
(2H, d, J=8,5 Hz), 7,6 (1H, m), 7,75 (2H, d, J= 11,4
Hz), 7,94 (2H, d, J=8,5 Hz) ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -65,8 (c=0,98,
EtOH).
A una suspensión de 2.6.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (19,77 g, 46 mmol) en MeOH (260 ml), se añadió
carbonato de potasio (3,16 g, 22,9 mmol). La mezcla se agitó
durante 6 h a temperatura ambiente y se echó en agua (1 L). La fase
acuosa se extrajo con diisopropilóxido, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró dando 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3})
(17,45 g, cuantitativamente) en forma de aceite.
UV (EtOH): 224 nm (\varepsilon=12262);
IR (KBr): 3525, 1731, 1174 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,67 (3H, m),
2,1 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,3 (1H, s),
4,82 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,8 (2H, d,
J=8,5 Hz) ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -36,7 (c=1,06,
CHCl_{3}).
A una disolución de 2.7.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (17,45 g, 46 mmol) e imidazol (3,9 g, 57 mmol) en
dimetilformamida seca (80 ml) se añadió cloruro de
t-butildimetilsililo (8,6 g, 57 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, a
continuación se echó en agua y se extrajo con tolueno. La fase
orgánica se lavó con agua y a continuación se concentró. El
producto en bruto se cristalizó en heptano para dar 2.8.a (R=H,
L=OTos, P= TBDMS, A=COOCH_{3}) (13,94 g, 69%).
P.F.: 68,2ºC;
UV (EtOH): 225 nm (\varepsilon=12390);
IR (KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,02 (3H, s),
0,05 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,55 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,45 (3H,
s), 2,8 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,2 (1H, sa), 4,7 (1H, m), 7,33 (2H,
d, J=8,5 Hz), 7,8 (2H, d, J=8,5 Hz) ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -41,6 (c=1,00,
EtOH).
A una disolución agitada de 2.8.a (R=H, L=OTos,
P=TBDMS, A= COOCH_{3}) (378,5 g, 856 mmol) en
t-butanol a 64ºC se añadió lentamente
durante 1 h una disolución de t-butilato de
potasio 1 M en t-butanol (1,02 L). 5 min
después de finalizar la adición, la suspensión se enfrió a 30ºC y
se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (3 L).
Después de 10 min, la fase acuosa se extrajo con diisopropilóxido.
La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice con una mezcla de heptano/acetato de etilo
como disolvente de elución dando I.b.1 (R=H, P= TBDMS,
A=COOCH_{3}) (211,3 g, 91,3%) en forma de un aceite amarillo.
Eb_{760}: 135ºC;
UV (EtOH): 201 nm (\varepsilon=742);
IR (película): 1726 cm^{-1}, 1458 cm^{-1},
1437 cm^{-1}, 1254 cm^{-1}, 837 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,01 (6H, s),
0,83 (9H, s), 1,28 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 (3H,s),
3,9 (1H, m) ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -43 (c=1,04,
EtOH).
A una disolución de
(2S,3aS,4aS)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]
hexano I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (207,5 g, 768 mmol) en
tolueno (2,1 L) a -70ºC se añadió una disolución de
hidruro de diisobutilalumino 1,5 M en tolueno (1,25 L) durante 1,5
h. Después de completar la adición, se añadió lentamente una
disolución saturada de tartrato de sodio y potasio y la temperatura
se incrementó hasta 0ºC. Después de agitar durante 2 h la mezcla de
reacción se extrajo con tolueno, la fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró para dar 142,9 g (88%) del compuesto del
título I.b.2 en forma de un aceite amarillo.
IR (KBr): 3355, 1471, 1255, 835, 774
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,32 (1H, m), 0,5 (1H, m), 0,83 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,87 (5H,
m), 3,54 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm.
Se añadió clorocromato de piridinio (68 g, 315
mmol) a I.b.2 (R=H, P= TBDMS, A=CH_{2}OH) (69,6 g, 287 mmol) en
cloruro de metileno (700 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó vigorosamente durante 1 h. La temperatura se incrementó hasta
35ºC y a continuación se rebajó hasta 25ºC. La suspensión se filtró
a través de un lecho de Celite y se lavó con cloruro de metileno y
diisopropilóxido. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua,
una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua hasta
pH 6-7. La mezcla de fases orgánicas se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo (66,8 g) se
purificó por cromatografía súbita en florisil con heptano/acetato
de etilo 95/5 (V/V) como eluyente para dar I.b.3 (R=H, P= TBDMS,
A=CHO) en forma de un aceite amarillo (50,33 g, 73%).
UV (EtOH): 204 nm (\varepsilon=6292);
IR (KBr): 1726, 1253, 1119, 838 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,87 (9H, s), 1,3 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3H, m), 4 (1H, m),
8,9 (1H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -49,4 (c=1,06,
EtOH).
Tal y como se describe para 2.6.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}), se convirtió metil
(1S,3S,5R)-3-acetoxi-5-hidroxi-ciclohexano-carboxilato
2.A (R= H, Z=Me, A=COOCH_{3}) (25 g, 111,3 mmol) a metil
(1R,3S,5S)-3-acetoxi-5-benzoiloxi-ciclohexano-carboxilato
3.9.a (R=H, A= COOCH_{3}) (32,4 g, 91%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,68 (3H, m),
2,05 (3H, s), 2,34 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,18 (1H,
m), 5,55 (1H, m), 7,50 (3H, m), 8,05 (2H, m), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: 42,3 (c=0,82,
CHCl_{3}).
Se saponificó metil
(1R,3S,5S)-3-acetoxi-5-benzoiloxi-ciclohexano-carboxilato
3.9.a (R=H, A=COOCH_{3}) (32,4 g, 151,9 mmol) como se describe
para 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3}). El producto en bruto se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (heptano/acetato
de etilo 5/5) para dar 3.10.a (R=H, A=COOCH_{3}) (22,38 g,
79,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,63 (4H, m),
1,92 (1H, s), 2,3 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,1 (1H, m),
5,53 (1H, m), 7,5 (3H, m), 8,0 (2H, m), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -13,5 (c=1,43,
CHCl_{3}).
Se tosiló el alcohol 3.10.a (R=H, A=COOCH_{3})
(25,2 g, 90,88 mmol) como se describe para 2.4.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}). Después de la purificación por cromatografía súbita
(heptano/acetato de etilo 7/3) y la cristalización en heptano/EtOH,
se obtuvo el compuesto del título 3.11.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (39,75 g) en rendimiento cuantitativo.
P.F.: 128,4ºC;
IR (KBr): 2950, 1715, 1175, 939 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,7 (3H, m),
2,18 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,5 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,68 (3H,
s), 4,76 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,19 (2H, d), 7,5 (2H, d), 7,58
(1H, m), 7,77 (2H, d), 7,96 (2H, d) ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +69 (c=1,014,
CHCl_{3}).
A partir de 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3})
(38,25 g, 88,4 mmol) como se describe para 2.7.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}), se obtuvo metil
(1S,3S,5S)-5-hidroxi-3-tosiloxi-ciclohexano-carboxilato
3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3}) (29,25 g) en rendimiento
cuantitativo en forma de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,6 (4H, m),
2,08 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,3 (1H,
m), 4,82 (1H, m), 7,36 (2H, d), 7,8 (2H, d), ppm;
A partir de 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3})
(29,2 g, 89,07 mmol) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos,
P=TBDMS, A=COOCH_{3}). La purificación por cromatografía súbita
en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 8/2) dio 3.13.a (R=H,
L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (34,8 g, 88%) en forma de un aceite
amarillo.
IR (película): 2953, 2855, 1725, 1276, 1177, 949
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, d),
0,85 (9H, s), 1,55 (3H, m), 1,88 (2H, m), 2,38 (1H, s), 2,48 (3H,
s), 2,82 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 7,8 (2H,
d), 8,09 (2H, d), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +29,5 (c=1,06,
EtOH).
A partir de 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}) (33,2 g, 75 mmol) como se describe para I.b.1 (a
partir de 2.8.1). La purificación por cromatografía súbita en gel
de sílice (heptano/acetato de etilo 95/5) dio
(2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetilsililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]hexano
I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (15,5 g, 78%) en forma de un
aceite amarillo.
IR (película): 2952, 2856, 1724, 1113, 837
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,85 (9H, s), 1,11 (1H, d), 1,27 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,8 (1H, m),
2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +38,3 (c=1,122,
EtOH).
Se convirtió
(2R,3aR,4aR)-2-t-butildimetil-sililoxi-3a-carbometoxi-biciclo[3.1.0]
hexano I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (15,15 g, 56 mmol) a
I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH) (11,85 g, 87%) usando las
condiciones descritas para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH).
IR (película): 3354, 2928, 2856, 1255, 835
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,1 (6H, s),
0,35 (1H, t), 0,5 (1H, t), 0,86 (9H, s), 1,17 (1H, s), 1,85 (5H,
m), 3,52 (2H, m), 4,0 (1H, m), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +17,4 (c=1,15,
EtOH).
A partir de I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH)
(11,3 g, 46,6 mmol), siguiendo el procedimiento de I.b.3 (R=H,
P=TBDMS, A=CHO) se obtuvo I.h.3 (R =H, P=TBDMS, A=CHO) (6,2 g, 55%)
en forma de un aceite amarillo.
UV (EtOH): 204,5 nm (\varepsilon=6600);
IR (película): 2930, 2880, 2856, 1705, 1119,
1097, 836 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,83 (9H, s), 0,95 (1H, t), 1,22 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3H,
m), 4,0 (1H, q), 8,87 (1H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +53,6 (c=1,008,
EtOH).
La función hidroxilo del metil
(1R,3S,5R)-3-hidroxi-5-tosiloxi-ciclohexanocarboxilato
2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3}) (29,3 g, 89,2 mmol) se protegió
como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH_{3})
para dar 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (36,75 g,
93%).
P.F.: 70,9ºC;
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (1H,
m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -8,2 (c=1,2,
EtOH).
A partir de 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}) (34,81 g, 78,6 mmol) como se describe para I.b.1
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}). La purificación por cromatografía
súbita en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 5/5) dio I.a.1
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (16,6 g, 78%) en forma de un aceite
amarillo.
IR (película): 2953, 2855, 1726, 1148, 836
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s),
4,33 (1H, t), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -60,1 (c=0,998,
EtOH).
A partir de I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH)
(15,6 g, 57,7 mmol) como se describe para I.b.2 (R=H, P=TBDMS,
A=CH_{2}OH), se obtuvo I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH) (11,7
g, 83,7%) en forma de un aceite amarillo.
IR (película): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094,
1006, 835 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s), 0,5
(1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m), 1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6
(2H, s), 4,34 (1H, t), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -23,5 (c=1,062,
EtOH).
A partir de I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH)
(11,1 g, 45,5 mmol) como se describe para I.b.3 (R=H, P=TBDMS,
A=CHO), se obtuvo I.a.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) (8,8 g, 80%) en forma
de un aceite amarillo.
UV (EtOH): 204,7 nm (\varepsilon=6991);
IR (película): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,78 (3H, m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H,
m), 4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -71,8 (c=1,406,
EtOH).
La función hidroxilo del metil
(1S,3S,5R)-3-acetoxi-5-hidroxi-ciclohexanocarboxilato
2.A (R=H, A=COOCH_{3}) (45,5 g, 0,210 mmol) se sililó como se
describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A= COOCH_{3}). La
purificación por cromatografía súbita en gel de sílice con una
mezcla de heptano/acetato de etilo como disolvente de elución (9/1)
dio 3.7.a (R =H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (69,97 g, 92%) en forma de
un aceite amarillo.
IR (película): 2953, 2856, 1736, 1240
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s), 0,8
(9H, s), 1,33 (4H, m), 2 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,32 (1H, m), 3,55
(1H, m), 3,62 (3H, s), 4,66 (1H, m), ppm.
A partir de 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3})
(63,67 g, 0,1926 mmol) como se describe para 2.5.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}). La purificación por cromatografía súbita en gel de
sílice con heptano/acetato de etilo (7/3) como eluyente dio 3.8.a
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (46,24 g, 83%) en forma de un aceite
amarillo.
IR (película): 3404, 2952, 2856, 1736, 837
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,81 (9H, s), 1,3 (3H, m), 1,67 (1H, m), 2,13 (4H, m), 3,56 (2H,
m), 3,63 (3H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +6,8 (c=1,036,
CHCl_{3}).
A partir de 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3})
(45,99 g, 0,159 mmol) como se describe para 2.4.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}). La purificación por cromatografía súbita en gel de
sílice con heptano/acetato de etilo 8/2 como eluyente seguida por
cristalización en EtOH dio 3.6.a (R=H, L= OTos, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}) (53,7 g, 76%).
P.F.: 71ºC;
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923
cm^{-1},
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (1H,
m), 3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +6,8 (c=1,032,
EtOH).
A partir de 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}) (53,7 g, 0,121 mmol) como se describe para I.b.1
(R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3}), se obtuvo I.f.1 (R=H, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}) (24,48 g, 74,6%) en forma de un aceite amarillo
pálido.
IR (película): 2953, 2856, 1726, 1148, 836
cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s),
4,33 (1H, t), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +62,9 (c=1,066,
EtOH).
A partir de I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH_{3})
(10 g, 0,037 mmol) como se describe para I.b.2 (R=H, P=TBDMS,
A=CH_{2}OH), se obtuvo I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH) en
rendimiento cuantitativo (10 g) en forma de aceite.
IR (película): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094,
1006, 835 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s), 0,5
(1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m), 1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6
(2H, s), 4,34 (1H, t) ppm ;
[\alpha]_{D}^{25}: +23,2 (c=0,99,
EtOH).
Igual que para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), se
transformó I.f.2 (R= H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH) (10 g, 0,037 mmol) en
I.f.3 (R=H, P=TBDMS, A= CHO), obtenido en forma de un aceite
amarillo pálido (5,3 g, 59,7%).
IR (película): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837
cm^{-1},
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0 (6H, s),
0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,78 (3H, m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H,
m), 4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s), ppm;
UV (EtOH): 205 nm;
[\alpha]_{D}^{25}: +70,4 (c=1,1,
EtOH).
A partir de 2.A (R=H) (1,4 g, 6,47 mmol) y
cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (4,22 g, 16,19
mmol) como se describe para 2.4.a (R=H, L=OTos), se obtuvo 2.4.b
(R=H, L=OBros, A=COOCH_{3}) (2,6 g, 96%) en forma de cristales
blancos.
P.F.: 110-111ºC;
IR (película): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822,
742 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,68 (1H,
dddd, J=11,6, 11,6, 4,37, 4,37 Hz), 4,46 (1H, dddd,
J=11,6, 11,6, 4,6, 4,6 Hz), 3,69 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,28
(2H, m), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,39 (1H, dd, J=24,0,
12,4 Hz), ppm;
MS (m/z): 419 (M^{+}, 1), 405 (1), 363
(3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107 (15), 79 (68);
[\alpha]_{D}^{25}: -10,65 (c=1,50,
CHCl_{3})
A partir de 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH_{3})
(2,55 g, 6,08 mmol) como se describe para 2.5.a (R=H, L=OTos), se
obtuvo 2.5.b (R=H, L= OBros, A=COOCH_{3}) (2,25 g, 98%) en forma
de cristales blancos.
P.F.: 95-98ºC ;
IR (película): 3397, 2954, 1734, 1396, 1166, 815,
740 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,76
(2H, d, J=6,6 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,46 (1H,
dddd, J=11,5, 11,5, 4,5, 4,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,64 (1H,
m), 2,25 (4H, m), 1,60 (1H, dd, J=24,2, 12,5 Hz), 1,48 (1H,
dd, J=23,0, 11,5 Hz), 1,35 (1H, dd, J=23,8, 12,5 Hz),
ppm;
MS (m/z): 377 (M^{+}, 1), 328 (3), 235
(10), 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53);
[\alpha]_{D}^{25}: -17,13 (c=1,48,
CHCl_{3}).
A partir de 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH_{3})
(1,15 g, 3,05 mmol) como se describe para 2.6.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es 1,13 g (73%).
P.F.: 131-133ºC;
IR (película): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817,
707 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,85
(2H, d, J=7,4 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,60 (1H,
t, J=7,4 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,49 (2H, t,
7,7 Hz), 5,46 (1H, m), 4,81 (1H, dddd, J=11,3, 11,3, 4,4,
4,4 Hz), 2,85 (1H, dddd, J=12,5, 12,5, 3,7, 3,7 Hz), 2,47
(1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m), ppm;
MS (m/z): 497 (M^{+}, 1), 391 (4), 377
(10), 260 (100), 237 (6), 221 (25);
[\alpha]_{D}^{25}: -59,32 (c=1,79,
CHCl_{3}).
A partir de 2.6.b (R=H, L=OBros, A=COOCH_{3})
(240 mg, 0,483 mmol) como se describe para 2.7.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es 167 mg (88%).
P.F.: 107-108ºC
IR (película): 3527, 2954, 1732, 1577, 1365,
1187, 940, 818 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,78
(2H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,87 (1H,
dddd, J=10,9, 10,9, 4,5, 4,5 Hz), 4,31 (1H, m), 3,69 (3H,
s), 2,86 (1H, dddd, J=l2,1, 12,1, 3,7, 3,7 Hz), 2,24 (1H, d,
J=l2,7 Hz), 2,04 (1H, d, J=11,7 Hz), 1,94 (1H, d,
J= 14,0 Hz), 1,65 (3H, m), ppm;
MS (m/z): 394 (M^{+}+1, 1), 295 (2), 221
(4), 157 (11), 97 (10);
[\alpha]_{D}^{25}: -38,75 (c=0,80,
CHCl_{3}).
A partir de 2.7.b (R=H, L=OBros, A=COOCH_{3})
(299 mg, 0,760 mmol) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos,
P=TBDPS, A=COOCH_{3}), se obtuvo 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) (198 mg, 93%) en forma de aceite viscoso.
IR (película): 2955, 1736, 1577, 1472, 1370,
1180, 947, 821, 703 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,71
(2H, d, J=8,8 Hz), 7,34-7,60 (12H, m), 4,87
(1H, m), 4,17 (1H, sa), 3,78 (3H, m), 2,98 (1H, dddd, J=9,1,
9,1, 3,5, 3,5 Hz), 2,39 (1H, d, J=11,9 Hz), 1,89 (1H, d,
J=13,9 Hz), 1,79 (1H, d, J=12,3 Hz), 1,63 (1H, m),
1,34 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,91 (3H, s), ppm;
MS (m/z): 599 (M^{+}, 1), 419 (28), 337
(34), 293 (8), 199 (46), 139 (100), 107 (50), 79 (72);
[\alpha]_{D}^{25}: +1,49 (c=1,75,
CHCl_{3}).
Como se describe para I.b.1 (R=H, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}), el compuesto 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) (206 mg, 0,344 mmol) se convirtió a I.b.4 (R=H,
P=TBDMS, A=COOCH_{3}) (79 mg, 76%), obtenido en forma de aceite
incoloro.
IR (película): 2952, 1725, 1428, 1113, 703
cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,64
(4H, dd, J=6,20 ,6,20 Hz), 7,35-7,45 (6H,
m), 3,89 (1H, dddd, J=7,7, 7,7, 7,7, 7,7 Hz), 3,65 (3H, s),
2,28 (1H, dd, J=12,9, 8,2 Hz), 2,12 (1H, dd, J=12,9,
7,1 Hz), 1,91 (2H, m), 177 (1H, ddd, J=8,6, 5,0, 5,0 Hz),
1,19 (1H, dd, J =8,6, 4,8 Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd,
J=5,1, 5,1 Hz), ppm;
MS (m/z): 394 (M^{+}, 1), 363 (4), 337
(65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (181), 77 (21);
[\alpha]_{D}^{25}: -73,14 (c=1,75,
CHCl_{3})
A partir de I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
(188 mg, 1,253 mmol) como se describe para I.b.2 (R=H, P=TBDMS,
A=CH_{2}OH). La purificación por cromatografía súbita en gel de
sílice (isooctano/acetato de etilo 83:17) dio I.b.5 (R=H, P=TBDPS,
A=CH_{2}OH) (240 mg, 96%) en forma de aceite viscoso.
IR (película): 3322, 2932, 1428, 1113, 702
cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,75
(4H, m), 7,58 (6H, m), 3,97 (1H, dddd, J=7,1, 7,1, 7,1, 7,1
Hz), 3,56 (2H, sa), 1,84-2,05 (3H, m), 1,12 (1H,
m), 1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, J=7,8, 5,4 Hz), 0,13 (1H, dd,
J=4,6, 4,6 Hz), ppm;
MS (m/z): 365 (M^{+}-1,
1), 291 (3), 231 (101), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79
(24);
[\alpha]_{D}^{25}: -25,74 (c=2,16,
CHCl_{3}).
A partir de I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH_{2}OH)
(230 mg, 0,627 mmol) como se describe para I.b.3 (R=H, P=TBDMS,
A=CHO). El rendimiento de I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) es 210 mg
(92%).
IR (película): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704,
1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,85
(1H, s), 7,68-7,60 (4H, m), 3,99 (1H, c,
J=7,4 Hz), 2,30 (1H, dd, J=13,1, 8,0 Hz),
2,03-1,98 (2H, m), 1,93-1,87 (2H,
m), 1,22 (1H, dd, J=8,4, 6,0 Hz), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H,
dd, J=5,3, 5,3 Hz), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -90,00 (c=1,00,
CHCl_{3}).
A una disolución de
(MeO)_{2}P(O)CHN_{2} (188 mg, 1,253 mmol)
en THF (3 ml) enfriada a -78ºC se añadió gota a gota
t-BuOK (1,26 ml, 1,26 mmol, disolución en
THF 1,0 M). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 min
hasta que el color amarillo permaneció. Se añadió lentamente I.b.6
(R=H, P=TBDPS, A= CHO) (380 mg, 1,043 mmol) en THF (3 ml) y se
prosiguió con la agitación durante toda la noche, la temperatura
ascendió naturalmente desde -78ºC a temperatura
ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (10
ml) y Et_{2}O (20 ml) y se separó la fase orgánica, la fase
acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}. El residuo se separó por HPLC (hexano/EtOAc 96:4),
dando el compuesto I.b.7 (R=H, P=TBDPS, A= C\equivCH) (338 mg,
90%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 3291, 3072, 2932, 2143, 1590,
1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,61-7,63 (4H, m), 7,34-7,43 (6H,
m), 3,81 (1H, c, J=7,6 Hz), 2,16 (1H, dd, J=12,5, 7,13
Hz), 2,02 (1H, ddd, J=12,5, 8,1, 0,9 Hz), 1,95 (1H, m), 1,93
(1H, s), 1,56 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,70 (1H, dd, J=8,3,
5,1 Hz), 0,31 (1H, t, J=50 Hz), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -86,30 (c=1,60,
CHCl_{3}).
A partir de 2.A (R=H, A=COOCH_{3}) y TBDPSCl, a
través de 3.7.b (R= H, P=TBDPS, A=COOCH_{3}), como se describe
para 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A =COOCH_{3}) en el Ejemplo 4. El
compuesto del título se obtuvo en forma de aceite viscoso; el
rendimiento para las dos etapas es 92%.
IR (película): 3404, 2952, 1738, 1428, 1112,
1049, 807, 710 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,66
(4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H, s), 3,60 (1H, dddd, J=10,9,
10,9, 4,3, 4,3 Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd,
J=12,6, 12,6 Hz), 1,41 (1H, d, J=5,2 Hz), 1,34 (3H,
m), ppm;
MS (m/z): 412 (M^{+}, 1), 355 (5), 323
(67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79 (85);
[\alpha]_{D}^{25}: -16,44 (c=1,60,
CHCl_{3}).
A partir de 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3}). Se
obtiene 3.6.b en forma de aceite viscoso, rendimiento del 94%.
IR (película): 2955, 1738, 1363, 1178, 1111, 824,
704 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,28 (2H, d, J=8,1
Hz), 4,18 (1H, dddd, J=11,6, 11,6, 4,6, 4,6 Hz), 3,62 (3H,
s), 3,48 (1H, dddd, J=11,1, 11,1, 4,1, 4,1 Hz), 2,47 (3H,
s), 2,15-1,99 (4H, m), 1,52 (1H, ddd, J=5,6,
5,57, 5,6 Hz), 1,42 (1H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0 Hz), 0,98 (9H, s),
ppm;
MS (m/z): 567 (M^{+}, 1), 509 (9), 451
(1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91 (100), 79
(77);
[\alpha]_{D}^{25}: +2,39 (c=1,17,
CHCl_{3}).
A partir de 3.6.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) como se describe para I.b.1 (R=H, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es 81%.
IR (película): 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017
cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,73
(2H, m), 3,72 (3H, s), 2,53 (1H, dddd, J=12,2, 12,2, 3,4,
3,4 Hz), 2,26 (1H, d, J=11,3 Hz), 2,17 (2H, d, J=11,7
Hz), 1,30 (2H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0 Hz), 1,23 (1H, ddd,
J=11,4, 11,4, 11,4 Hz), ppm;
MS (m/z): 394 (M^{+}, 1), 337 (31), 259
(5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79 (52);
[\alpha]_{D}^{25}: +31,97 (c=1,71,
CHCl_{3}).
A partir de I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH). Se obtuvo
(2S,3aR,4aR)-2-t-butildifenil-sililoxi-3a-(hidroximetil)-biciclo[3.1.0]hexano
I.f.5 (R=H, P= TBDPS, A=CH_{2}OH) con un rendimiento del 98%.
IR (película): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822,
702 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,62
(4H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 7,39 (6H, m), 4,37 (1H, t,
J=6,27 Hz), 3,57 (2H, s), 1,90-2,02 (3H, m),
1,80 (1H, d, J=13,8 Hz), 1,21 (1H, t, J=4,1 Hz), 1,15
(1H, m), 1,03 (9H, s), 0,60 (1H, m), ppm;
MS (m/z): 365 (M^{+}-1,
1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139 (28), 93 (79), 79
(16);
[\alpha]_{D}^{25}: +5,56 (c=1,5,
CHCl_{3}).
A partir de I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH_{2}OH)
como se describe para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). El rendimiento
es del 96%.
IR (película): 2956, 1704, 1590, 1472, 1428,
1112, 1072, 822, 702 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,85
(1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt, J=7,0, 1,0 Hz), 7,37
(4H, dt, J=7,0, 1,0 Hz), 4,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 2,39
(1 H, dd, J=14, 6,0 Hz), 1,89 (1H, d, J=13,0 Hz),
1,86 (1H, d, J=14,0 Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: +34,4 (c=1,6,
CHCl_{3}).
A partir de I.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) como se
describe para I.b.7 (R=H, P=TBDMS, A=C\equivCH). El rendimiento
es del 88%.
IR (película): 3310 (s), 3071, 2931, 2857, 2113,
1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026,
933, 913, 865, 822, 701 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,60
(4H, m), 7,42 (2H, td, J= 2,8 Hz), 7,37 (4H, td, J=1,8
Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dt, J=6, 14 Hz),
1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d, J=14 Hz), 1,65 (1H, dt,
J=5, 10 Hz), 1,49 (1H, t, J=5 Hz), 1,03 (9H, s), 1,03
(1H, m);
[\alpha]_{D}^{25}: +21,4 (c=1,2,
CHCl_{3}).
A partir de 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH_{3}).
El rendimiento es del 91%.
IR (película): 2932, 2857, 1736, 1428, 1364,
1177, 1107, 929, 822, 703, 665 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (4H, dm, J=7 Hz), 7,44 (2H,
c, J=7 Hz), 7,36 (4H, t, J=8 Hz), 7,28 (2H, d,
J=8,4 Hz), 4,16 (1H, tt, J=4, 12 Hz), 3,63 (3H, s),
3,46 (1H, tt, J=4, 11 Hz), 2,43 (3H, s), 2,13 (1H, dm,
J=12 Hz), 1,00 (9H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -3,07 (c=1,04,
CHCl_{3}).
A partir de 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) como se describe para I.b.1 (R=H, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es del 75%.
IR (película): 2932, 2857, 1723, 1589, 1472,
1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,61
(4H, dd, J=1, 7 Hz), 7,42 (2H, t, J=7 Hz), 7,37 (4H,
t, J=7 Hz), 4,36 (1H, t, 6,1 Hz), 3,63 (3H, s), 2,37 (1H,
ddd, J=1, 6,4, 14 Hz), 1,99 (1H, d, J=14 Hz), 1,96
(1H, dd, J=6, 14 Hz), 1,87 (1H, dt, J=5, 9 Hz), 1,82
(1H, d, J=14 Hz), 1,63 (1H, dd, J=4, 5 Hz), 1,50 (1H,
dm, J=9 Hz), 1,03 (9H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -30,8 (c=0,46,
CHCl_{3}).
A partir de I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH) en
rendimiento cuantitativo.
IR (película): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428,
1111, 1092, 1076, 1031, 822, 701 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26
(4H, dd, J=1, 7 Hz), 7,41 (2H, t, J=7 Hz), 7,36 (4H,
t, J=7 Hz), 4,38 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,57 (2H, s),
2,00 (1H, dd, J=6, 13 Hz), 1,95 (1H, dd, J=7, 14 Hz),
1,92 (1H, d, J=14 Hz), 1,80 (1H, dd, J=14 Hz), 1,22
(2H, m), 1,15 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,60 (1H, m), ppm ;
[\alpha]_{D}^{25}: -5,6 (c=1,7,
CHCl_{3}).
A partir de I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH_{2}OH)
como se describe para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). El rendimiento
es del 93%.
IR (película): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196,
1008, 822, 702 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,85
(1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, J=7 Hz), 7,37 (4H, t,
J=7 Hz), 4,41 (1H, t, J=6 Hz), 2,39 (1H, dd,
J=6, 14 Hz), 1,04 (9H, s), ppm;
[\alpha]_{D}^{25}: -35,3 (c=1,6,
CHCl_{3}).
A partir de 3.12 (R=H, L=OTos, A=COOCH_{3})
(4,8 g, 14,63 mmol) como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos,
P=TBDPS, A=COOCH_{3}). El rendimiento es del 90%.
IR (película): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945,
813, 713, 664 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,53-7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m), 3,68 (3H, s),
2,95 (1H, dt, J=3,3, 12,7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,37 (1H, d,
J=12,4 Hz), 1,84 (1H, d, J=12,7 Hz), 1,60 (1H, m),
1,29 (3H, m), ppm;
MS (m/z): 566 (M^{+}), 477, 431, 399,
353, 283, 225, 198, 139, 91 (pico base);
[\alpha]_{D}^{25}: +7,82 (c=1,31,
CHCl_{3}).
A partir de 3.13.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
(7,3 g, 12,89 mmol) como se describe para I.b.1 (R=H, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es del 79%.
IR (película): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370,
1219, 1112, 823, 741, 702 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,66-7,38 (10H, m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s),
2,12 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 114 (2H, m), 1,02 (9H,
s), 0,45 (1H, m), ppm;
MS (m/z): 394 (M^{+}), 393
(M^{+}-1), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (pico
base), 163, 135, 105, 77.
[\alpha]_{D}^{25}: +72,58 (c=1,08,
CHCl_{3}).
\newpage
A partir de I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH_{2}OH). El rendimiento
es del 98%.
IR (película): 3327, 2929, 2856, 1470, 1426,
1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,65-7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J=7,0,
7,2, 7,0 Hz), 3,55 (2H, sa), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,87 (2H,
m), 1,39 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (1H, m),
ppm;
MS (m/z): 365 (M^{+}-1),
322, 281, 237, 189 (pico base), 181, 139, 99, 77;
[\alpha]_{D}^{25}: +24,77 (c=1,18,
CHCl_{3}).
A partir de I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH_{2}OH)
como se describe para I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO).
IR (película): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388,
1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,87
(1H, s), 7,65-7,35 (10H, m), 3,98 (1H, m), 2,29
(1H, dd, J=12,9, 8,1 Hz), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,22
(1H, m), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, t, J=5,4 Hz) ppm;
MS (m/a): 363 (M^{+} + 1), 332, 307
(pico base), 289, 277, 263, 229, 211, 199, 181, 151, 139, 121, 91,
77, 57, 41;
[\alpha]_{D}^{25}: +91,49 (c=0,47,
CHCl_{3}).
A una disolución agitada de 2'B (R=Me,
A=COOCH_{3}) (0,81 g, 3,52 mmol), imidazol (0,72 g, 10,57 mmol,
99%) y DMAP (4-dimetilaminopiridina, 22 mg) en DMF
seca (15 ml) se añadió gota a gota TBDPSCl (1,8 ml, 7,04 mmol, 98%).
La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Después de
finalizar, la disolución de reacción se echó en agua/EtOAc (80 ml).
Se separó la fase orgánica y a continuación la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La mezcla de extractos se lavó con
salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para
dar un residuo. El residuo se purificó por HPLC (isooctano/EtOAc
9:1), dando 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3}) (1,34 g, 84%).
[\alpha]_{D}^{25}: +9,9 (c=0,65,
CHCl_{3})
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,65-7,35 (10H, m) 4,59 (1H, dt, J=12,4, 4,5
Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,02
(3H, s), 1,81 (1H, dt, J=12,6, 4,1 Hz), 1,61 (1H, m), 1,08
(10H, s), 1,05 (3H, d, J=6,4 Hz).
IR (película): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239,
1111, 1037, 822, 740, 702 cm^{-1};
MS (m/z): 411
(M^{+}-57), 369, 351, 317, 291, 259, 258, 241,
199, 181, 135, 121, 93, 43 (pico base).
A una suspensión agitada de 2.1.c (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) (392 mg, 0,992 mmol) en 10 ml de MeOH seco a
temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} seco (30 mg).
Después de 10 min, se añadió una segunda fracción de
K_{2}CO_{3} (19 mg) (total: 49 mg, 0,496 mmol). La mezcla se
agitó durante 6 h, y a continuación se echó agua y Et_{2}O (70
ml:50 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo
con Et_{2}O (50 ml x 3) y se secó sobre MgSO_{4}. La separación
por cromatografía súbita en sílice (isooctano/EtOAc) (9:1) dio el
compuesto hidroxilo 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A= COOCH_{3}) (344 mg,
98%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654,
1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 141, 702, 611
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,65
(4H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s),
3,51 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,77 (1H, dt,
J=12,6, 4,1 Hz), 1,69 (2H, t, J=8,9 Hz), 1,56 (1H, c,
J =12,4 Hz), 137 (1H, d, J=5,3 Hz), 1,06 (9H, s),
1,02 (3H, d, J=7,0 Hz).
MS (m/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199
(100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57
(47).
[\alpha]_{D}^{25}: +33,0 (c=0,54,
CHCl_{3}).
A una mezcla de 2.2.c (R=Me, P=TBDMS,
A=COOCH_{3}) (279 mg, 0,828 mmol), cloruro de
p-toluensulfonilo (323 mg, 1,69 mmol, 98%), DMAP
(5,1 mg, 0,042 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} seco a 0ºC (baño
de hielo) se añadió Et_{3}N (308 \muL, 2,54 mmol). La mezcla se
sometió a reflujo durante tres días; a continuación se añadió
cloruro de p-toluensulfonilo (320 mg, 1,69 mmol,
98%), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) y Et_{3}N (500 \muL). La
disolución resultante se sometió a reflujo durante dos días, y se
añadió de nuevo cloruro de p-toluensulfonilo (320
mg, 1,69 mmol, 98%), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmol) y Et_{3}N (500
\muL) y se prosiguió con el reflujo durante otro día. La mezcla
resultante se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
salmuera y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). La
mezcla de fases orgánicas se secó sobre MgSO_{4}. La filtración
del disolvente, la concentración y la cromatografía súbita en
sílice (isooctano/EtOAc : 9:1), dio 2.3.c (R=Me, P= TBDPS, L=OTos,
A=COOCH_{3}) (316 mg, 83,5%) en forma de un aceite amarillo
claro.
IR (película): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246,
1177, 1106, 955, 704, 667 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,71
(2H, d, J=8,3 Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (4H, m),
7,31 (2H, d, J=8,1 Hz), 4,27 (1H, dt, J=12,0, 4,7
Hz), 3,61 (3H, s), 3,57 (1H, ddd, J=10,6, 5,1, 4,6 Hz), 2,45
(3H, s), 2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,81 (1H, dt, J=12,8,
4,2 Hz), 1,74 (1H, dd, J=12,6 Hz), 1,64 (2H, m), 1,02 (9H,
s), 0,99 (3H, d, J= 6,6 Hz).
MS (m/z): 523 (25), 507(1),
463(1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199
(32), 135 (35), 91 (100), 77 (30).
[\alpha]_{D}^{25}: -10,0 (c=-1,22,
CHCl_{3}).
A una disolución del tosilato 2.3.c (R=Me,
P=TBDPS, L=OTos, A= COOCH_{3}) (240 mg, 0,415 mmol) en una mezcla
de tert-BuOH (5 ml) y THF (2,8 ml) a 45ºC se
añadió gota a gota tert-Bu0K (540 \muL,
0,54 mmol, disolución 1 M en tert-BuOH). La
mezcla se agitó durante 1,5 h a 45ºC, y a continuación se echó en
agua y EtOAc (100 ml:50 ml). Se separó la fase orgánica, y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}.
El residuo se separó por cromatografía súbita (isooctano/EtOAc :
100:2) dando el compuesto I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3}) (122
mg, 72,0%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 2931, 1724, 1428, 1288, 1224,
1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, 609 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,61
(14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J=7,2 Hz), 4,19 (1H, t,
J=6,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 (1H, d,
J=14,2 Hz), 1,85 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6 Hz),
1,35 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d,
J=6,9 Hz).
[\alpha]_{D}^{25}: -13,2 (c=1,61,
CHCl_{3}).
A una disolución de I.a.7 (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) (136 mg, 0,33 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC se añadió
gota a gota LiAlH_{4} (0,85 ml, 0,85 mmol, disolución 1 M en
THF). La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1,5
h, y a continuación se añadió agua (0,1 ml). La mezcla de reacción
se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita (gel de sílice; isooctano/EtOAc : 7:3)
para dar el compuesto I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH_{2}OH) (124 mg,
97,8%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078,
1014, 701, 611, 504 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,63
(4H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz),
3,54 (1H, dd, J=11,4, 5,6 Hz), 3,50 (1H, dd, J=11,4,
5,6 Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, J=13,7, 6,0, 1,4 Hz),
1,23 (1H, t, J=4,12 Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s), 0,99
(3H, d, J=7,0 Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,4, 4,3 Hz), 0,80
(1H, m).
MS (m/z): 381 (M^{+}+1, 1), 363 (22),
337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19),
199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79
(72), 57 (86), 41 (78).
[\alpha]_{D}^{25}: -2,6 (c=0,69,
CHCl_{3})
A una disolución de (COCl)_{2} (18
\muL, 0,21 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a -78ºC
se añadió gota a gota DMSO (32 \muL, 0,42 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 \muL). La mezcla se agitó a
-78ºC durante 20 min, seguido de la adición del alcohol I.a.8
(R=Me, P=TBDPS, A=CH_{2}OH) (40 mg, 0,105 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). La suspensión blanca resultante se agitó
a -78ºC durante 20 min. A continuación la mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente en 1 h. La reacción se inactivó
mediante la adición de agua fría y se separó la fase orgánica, la
fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml) y se secó sobre
MgSO_{4}. El residuo se separó mediante HPLC (isooctano/EtOAc :
95:5), para dar el compuesto I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A =CHO) (30 mg,
75%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078,
1014, 701, 611, 504 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,80
(1H, s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8 Hz),
2,32 (1H, dd, J=14,4, 6,1 Hz), l,96 (2H, m), 1,84 (1H, d,
J=l4,4 Hz), 1,36 (1H, m), 1,08 (9H, s), 1,00 (3H, d,
J=7,0 Hz), 0,91 (1H, d, J=6,8 Hz).
MS (m/z): 378 (M^{+}, 1), 361 (4), 321
(100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39),
199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91
(34), 77 (60), 57 (95), 41 (80).
[\alpha]_{D}^{25}: -16,2 (c=0,59,
CHCl_{3})
A partir de 2'B (R=Me, Z=Me, A=COOCH_{3}) (1,05
g, 4,57 mmol) como se describe para 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es 1,51 g, 89%.
IR (película): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242,
1189, 1025, 956, 919, 667 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,69
(2H, d, J=7,2 Hz), 7,38 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,74 (1H,
dt, J=12,2, 4,5 Hz), 4,49 (1H, dt, J=12,1, 4,7 Hz),
3,69 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (1H, dt,
J=12,1, 4,7 Hz), 1,93 (1H, dt, J=12,6, 4,6 Hz), 1,81
(2H, dd, J =12,8 Hz), 1,63 (2H, dd, J=12,6 Hz), 0,97
(3H, d, J=6,9 Hz).
MS (m/z): 384 (M^{+}), 343, 326, 311,
300, 269, 256, 213, 170, 152, 111, 93, 43 (pico base).
[\alpha]_{D}^{25}: +51,1 (c=0,59,
CHCl_{3})
A partir de 3.4.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3}). El
rendimiento es del 90%.
IR (película): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353,
1176, 1097, 1021, 945, 667 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,76
(2H, d, J=7,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=7,2 Hz), 4,52 (1H,
dt, J=10,8, 4,7 Hz), 3 69 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (3H,
s), 2,34 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,87 (1H, dt,
J=13,2, 4,5 Hz), 1,75 (1H, sa), 1,66 (1H, dd, J=11,9
Hz), 0,91 (3H, d, J=7,0 Hz).
MS (m/z): 340 (M^{+}-2),
295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (pico base), 91, 87, 57.
[\alpha]_{D}^{25}: +18,8 (c=0,41,
CHCl_{3}).
A partir de 3.5.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3}). El
rendimiento es del 86%.
IR (película): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363,
1177, 1031, 955, 914, 863, 820, 741, 703, 667 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,69-738 (14H, m), 4,27 (1H, dt, J=12,1, 4,8
Hz), 3,61 (3H, s), 3,58 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,02
(1H, m), 1,83 (1H, dt, J=12,5, 4,3 Hz), 1,73 (1H, dd,
J=12,7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,01 (9H, s), 0,99 (3H, d,
J=7,2 Hz).
MS (m/z): 523
(M^{+}-57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213,
135, 91 (pico base), 77.
[\alpha]_{D}^{25}: -2,6 (c=0,94,
CHCl_{3}).
A partir de 3.6.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) como se describe para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}). El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento del 68% en forma de aceite incoloro.
IR (película): 2931, 2857, 1724, 1428, 1367,
1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609
cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,62-7,31 (10H, m), 4,19 (1H, t, J=5,9 Hz),
3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J=13,7, 6,3 Hz), 1,96 (1H, d,
J=14,5 Hz), 1,84 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6 Hz), 1,35
(1H, dd, J=12,8, 5,0 Hz), 1,25 (1H, an.), 1,07 (9H, s), 0,99
(3H, d, J=6,9 Hz), 0,91 (1H, m).
MS (m/z): 408 (M^{+}), 351, 323, 273,
213, 199, 153, 121 (pico base), 77.
[\alpha]_{D}^{25}: +13,9 (c=0,65,
CHCl_{3}).
A partir de I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH_{2}OH). El
rendimiento es del 98%.
IR (película): 3324, 2929, 2857, 1654, 1471,
1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,68-7,37 (10H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0 Hz),
3,54 (1H, dd, J=11,4, 6,0 Hz), 3,52 (1H, dd, J= 11,4,
6,0 Hz), 2,29 (1H, dd, J=11,3, 8,1 Hz), 1,94 (1H, dd,
J=14,6, 5,9 Hz), 1,86 (1H, d, J=13,2 Hz), 1,23 (1H,
t, J=4,1 Hz), 1,14 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d,
J=6,9 Hz), 0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J= 8,1, 4,3
Hz).
MS (m/z): 323
(M^{+}-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107.
[\alpha]_{D}^{25}: +3,1 (c=0,93,
CH_{3}Cl).
A partir de I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH_{2}OH)
como se describe para I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO). El rendimiento
es del 28%.
[\alpha]_{D}^{25}: +15,8 (c=0,41,
CH_{3}Cl)
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,80
(1H, s), 7,61-7,35 (10H, m), 4,24 (1H, t,
J=5,8 Hz), 2,31 (2H, m), 1,96 (1H, m, dd, J=8,1, 5,9
Hz), 1,84 (1H, d, J=14,3 Hz), 1,37 (1H, dd, J=11,0,
7,1 Hz), 1,26 (1H, dd, J=9,7, 4,6 Hz), 1,07 (9H, s), 1,04
(3H, t, J=6,9 Hz).
IR (película): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391,
1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701
cm^{-1}.
MS (m/z): 377 (M^{+}-1,
5), 337 (75), 321 (M^{+}-57, 8), 319 (10), 309
(10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30),
153 (20), 139 (60), 121 (95).
A partir de 2'C (R=Et, Z=Me, A=COOCH_{3}) como
se describe para 3.4.c. El rendimiento es del 92%.
[\alpha]_{D}^{25}: +7,5 (c=0,59,
CH_{3}Cl).
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,45-7,36 (10H, m), 4,62 (1H, dt, J=12,2,
4,4 Hz), 3,69 (1H, dt, J=11,5, 4,3 Hz), 3,61 (3H, s), 2,08
(2H, tt, J=8,8, 3,9 Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,60
(3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, t, J=7,5
Hz).
IR (película): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428,
1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702
cm^{-1}.
MS (m/z): 482 (M^{+}, 2), 468 (5), 451
(7), 425 (M^{+}-57), 391 (1), 365 (80), 351 (25),
305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135
(75), 107 (85).
A partir de 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3}). El
rendimiento es del 98%.
[\alpha]_{D}^{25}: +28,7 (c=0,19,
CH_{3}Cl)
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,68
(10H, m), 3,68 (1H, dt, J= 8,2, 4,2 Hz), 3,62 (3H, s), 3,57
(1H, dt, J=11,1, 4,6 Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (1H, t,
J=4,1 Hz), 1,77 (1H, dt, J=8,6, 4,0 Hz), 1,71 (1H, tt,
J=11,0, 4,0 Hz), 1,64 (2H, t, J=9,0 Hz), 1,59 (1H,
solapado), 1,52 (1H, sa), 1,45 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3H, t,
J=7,5 Hz).
IR (película): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589,
1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823, 740,
702, 647 cm^{-1}.
MS (m/z): 383 (M^{+}-57,
14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50),
199 (100), 183 (70), 153 (80), 107 (98).
A partir de 2.2.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH_{3}).
El rendimiento es del 82%.
[\alpha]_{D}^{25}: -17,9 (c=0,59,
CH_{3}Cl)
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,72-7,30 (14H, m), 4,28 (1H, dt, J=12,5,
4,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,55 (1H, dt, J=11,4, 4,3 Hz), 2,45
(3H, s), 1,96 (1H, tt, J=8,5, 4,1 Hz), 1,91 (1H, t,
J=4,2 Hz), 1,84 (1H, dt, J=8,5, 4,1 Hz), 1,77 (1H,
m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,97
(3H, t, J=7,5 Hz).
IR (película): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487,
1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704
cm^{-1}.
MS (m/z): 357 (M^{+}-57,
45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70).
A partir de 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos,
A=COOCH_{3}) como se describe para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es del 71%.
[\alpha]_{D}^{25}: -33,3 (c=0,27,
CH_{3}Cl).
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9 Hz),
3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=
14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3 Hz), 1,48 (2H, m),
1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H,
J=7,4 Hz).
IR (película): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298,
1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507
cm^{-1}.
MS (m/z): 422 (M^{+}, 2), 391 (4), 365
(M^{+}-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225
(8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
A una disolución de monoacetato 2'C
(A=COOCH_{3}, R=Et, Z=Me) (0,1 g, 0,41 mmol), Et_{3}N (0,30 ml,
2,10 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió gota a gota MsCl
(96 \muL, 1,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante
se dejó agitando a temperatura ambiente durante 10 h. La disolución
de reacción se echó en agua helada, y se extrajo con AcOEt (3 x 50
ml). La mezcla de extractos se lavó con salmuera (3 x 5 ml), se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un residuo. El
residuo se purificó por HPLC eluyendo con isooctano/EtOAc (90:10)
para dar el mesilato 3.4.d (A=COOCH_{3}, R=Et, L= OMs) (0,11 g,
85%).
IR (película): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241,
1175, 952 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 4,87
(1H, dt, J=10,9, 4,2 Hz), 4,75 (1H, dt, J=4,5, 10,9
Hz), 3,69 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,23 (1H, sa), 2,13
(1H, dt, J=4,2, 11,8 Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d,
J=8,8 Hz), 1,96 (1H, dt, J=13,3, 4,5 Hz), 1,83 (1H,
m), 1,58 (2H,m), 1,01 (3H, s).
MS (m/z): 322 (M^{+}), 309, 291, 248,
227, 199, 166, 135, 107, 78, 43 (pico base).
[\alpha]_{D}^{25}: +2,6 (c=1,08,
CHCl_{3}).
A partir de 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.5.a (R=H, L=Otos, A=COOCH_{3}). El
rendimiento es del 90%.
IR (película): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351,
1277, 1174, 944, 877, 838, 757, 530 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 4,87
(1H, t, J=3,1 Hz), 3,91 (1H, t, J=2,9 Hz), 3,74 (3H,
s), 3,00 (3H, s), 2,69 (1H, sa), 2,44 (1H, sa), 2,17 (1H, sa), 2,00
(2H, m), 1,84 (2H, dt, J=14,3, 4,7 Hz), 1,71 (2H, m), 1,03
(3H, t, J=7,4 Hz).
MS (m/z): 281 (M^{+} + 1), 263, 249,
236, 200, 184, 186, 141, 125, 111, 87, 78, 55 (pico base).
[\alpha]_{D}^{25}: +51,3 (c=0,61,
CHCl_{3}).
A partir de 3.5.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH_{3})
como se describe para 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH_{3}).
El rendimiento es del 86%.
IR (película): 2957, 2857, 1738, 1588, 1462,
1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,65-7,35 (10H, m), 4,44 (1H, dt, J=12,2,
4,6 Hz), 3,67 (1H, dt, J=11,6, 4,2 Hz), 3,63 (3H, s), 2,79
(3H, s), 2,09 (1H, dt, J=12,9, 3,9 Hz), 2,06 (1H, m), 2,02
(2H, m), 1,85 (1H, m), 1,79 (1H, dd, J=12,8 Hz), 1,65 (1H,
dt, J=13,1, 4,0 Hz), 1,49 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,04 (3H,
t, J=7,5 Hz).
MS (m/z): 461
(M^{+}-57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199,
167, 135, 107 (pico base).
[\alpha]_{D}^{25}: -2,3 (c=0,35,
CHCl_{3}).
A partir de 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) como se describe para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es del 71%.
IR (película): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298,
1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm):
7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9 Hz),
3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=
14,3 Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3 Hz), 1,48 (2H, m),
1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9 Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H,
J=7,4 Hz).
MS (m/z): 422 (M^{+}, 2), 391 (4), 365
(M^{+}-57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225
(8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
[\alpha]_{D}^{25}: +28,4 (c=0,75,
CHCl_{3}).
A una disolución de 2.2.c (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) (167 mg, 0,392 mmol), ácido picolínico (257 mg,
2,092 mmol) y trifenilfosfina (548 mg, 2,092 mmol) en THF a
-38ºC Se añadió gota a gota DIAD (diisopropil
azodicarboxilato; 412 \muL, 2,092 mmol) en 4 min. La disolución de
reacción se agitó durante 4,5 h y se dejó calentar a temperatura
ambiente durante toda la noche. La mezcla se echó en agua y EtOAc
(50 ml:50 ml). Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se
extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. El
residuo se separó por HPLC (isooctano/EtOAc 98:2), dando
(4S,6S)-4-carbometoxi-6-t-butildifenilsiloxi-1-metilciclohexeno
(142 mg, 88,8%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247,
1168, 1111, 1068, 999, 893, 820, 741, 702, 614 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,71
(4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (1H, m), 4,25 (1H, sa),
3,60 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H,
m), 1,75 (1H, dd, J=22,3, 12,5 Hz), 1,66 (3H, sa), 1,08 (9H,
s).
MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319
(5), 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77
(85).
[\alpha]_{D}^{25}: +81,9 (c=1,91,
CHCl_{3}).
A una disolución agitada de este ciclohexeno (11
mg, 0,27 mmol) en 2 ml de diglime a 0ºC se añadió gota a gota una
disolución de complejo borano-THF (1,0 M, 325
\muL, 0,325 mmol, 1,5 eq.). La disolución resultante se agitó
durante 4 h a 0ºC. Se eliminó el THF y se añadió TAO (N-óxido de
trimetil amina, 90 mg, 0,81 mmol). La mezcla se calentó y se
mantuvo a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió a
temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (4 x 40 ml) y se secó
sobre MgSO_{4}. El residuo se separó por cromatografía súbita en
sílice, y a continuación se purificó por HPLC (ciclohexano/EtOAc
9:1) para dar el compuesto 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3}) (46
g, 40,5%) en forma de aceite incoloro.
IR (película, cm^{-1}): 3453, 2954, 2856, 1737,
1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,66
(4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, m), 4,17 (1H, dt, J=10,7,
4,7 Hz), 3,88 (1H, sa), 3,62 (3H, s), 2,61 (1H, m),
1,85-1,65 (5H, m), 1,06 (9H, s), 0,96 (3H, d,
J=7,2 Hz).
[\alpha]_{D}^{25}: +39,4 (c=0,95,
CHCl_{3}).
A partir de 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH_{3})
como se describe para 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH_{3}). El
rendimiento es del 84,5%.
IR (película): 2952, 1732, 1470, 1427, 1357,
1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,65
(4H, t, J=8,0 Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, sa), 4,06 (1H,
m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,58 (1H, m), 2,04 (1H, sa),
1,98-1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d,
J=7,2 Hz).
[\alpha]_{D}^{25}: +30,3 (c=0,52,
CHCl_{3}).
A partir de 3.3.c (R=Me, L=OMs, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}) como se describe para I.a.7 (R=Me, P=TBDPS,
A=COOCH_{3}). El rendimiento es del 68,8%.
IR (película): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238,
1111, 880, 814, 742, 702 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,63
(4H, m), 7,45-7,35 (6H, m), 3,84 (1H, m), 3,64 (3H,
s), 2,23 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,17
(1H, m), 1,04 (12H, sa), 0,56 (1H, m).
A una disolución de I.a.5 (R=H, P=TBDPS,
A=CH_{2}OH) (4,451 g, 12,15 mmol), DMAP (250 mg, 2,27 mmol) y
Et_{3}N (16,5 ml, 121,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC
se añadió gota a gota cloruro de benzoilo. La mezcla se agitó
durante 22 h a temperatura ambiente, y la disolución se diluyó con
70 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con
salmuera (3 x 100 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo se
purificó por cromatografía súbita (gel de sílice, isooctano/EtOAc:
100:2,5), dando el benzoato correspondiente (5,51 g, 96,5%) en
forma de aceite incoloro.
A una disolución de este benzoato (2,22 g, 4,72
mmol) en THF (40 ml) se añadió TBAF (14 ml, 14 mmol, 1 M en THF), y
la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14
h. El disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo se pasó a
través de una columna de gel de sílice corta (isooctano/EtOAc:
7:3). El producto en bruto se purificó por HPLC (isooctano/EtOAc:
7:3), dando el compuesto 4.1 (1,03 g, 94,0%) en forma de aceite
incoloro.
IR (película): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1,
1452,1, 1277,5, 1115,1, 1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,06
(2H, d, J=7,8 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,45 (1H,
t, J=7,7 Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (2H, dd, J=19,4,
11,5 Hz), 2,23 (2H, m), 1,94 (1H, d, J=14,0 Hz), 1,78 (1H,
d, J=14,2 Hz), 1,38 (1H, ddd, J=8,3, 4,3, 4,3 Hz),
1,30
(1H, sa), 1,06 (1H, t, J=4,4 Hz), 0,75
(1H, m).
MS (m/z): 232 (M^{+}, 1), 214 (1), 199
(1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77
(43), 67 (14).
[\alpha]_{D}^{25}: -27,96 (c=1,47,
CHCl_{3}).
A una disolución del alcohol 4.1 (209 mg, 0,904
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió dicromato de piridinio
(PDC, 1,072 g, 4,97 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. La disolución resultante se purificó
directamente por cromatografía súbita (columna de gel de sílice 3 x
15 cm) (isooctano/EtOAc: 9:1 a 8:2), dando el compuesto 4.2 (197
mg, 95%) en forma de aceite incoloro.
IR (película): 1745,0, 1715,9, 1451,2, 1355,4,
1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9, 711,0 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,05
(2H, d, J=8,9 Hz), 7,58 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,46 (2H,
t, J=7,6 Hz), 4,41 (2H, dd, J= 29,6, 12,7 Hz), 2,75
(2H, m), 2,41 (1H, d, J=9,0 Hz), 2,28 (1H, d, J= 9,3
Hz), 1,68 (1H, m), 1,10 (1H, t, J=7,0 Hz), 0,37 (1H, t,
J=5,1 Hz).
MS (m/z): 230 (M^{+}, 1), 212 (1), 202
(6,9), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77
(46), 51 (20).
[\alpha]_{D}^{25}: -36,50 (c=4,07,
CHCl_{3}).
A una disolución de la cetona 4.2 (120 mg, 0,52
mmol) en THF (4 ml) se añadió gota a gota una disolución de MeMgBr
en Et_{2}O (1,5 ml, 3,0 M) a -78ºC en 5 minutos. La
mezcla resultante se agitó durante 6 h a esta temperatura, y
entonces se dejó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
añadió una disolución acuosa helada de NH_{4}Cl saturado (0,2 ml)
para inactivar la reacción. La mezcla se pasó a través de una
columna de gel de sílice corta incluyendo MgSO_{4}. El residuo se
separó por HPLC (isooctano/EtOAc: 5:5), dando el compuesto I.i.1
(R_{1}=Me, A=CH_{2}OH) (55 mg, 74%) en forma de un sólido
blanco.
IR (película): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1,
1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 3,58
(2H, s), 2,08 (1H, d, J= 13,7 Hz), 2,03 (1H, dd,
J=13,8, 5,0 Hz), 1,88 (1H, d, J=13,7 Hz), 1,76 (1H,
d, J=13,8 Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, sa), 121 (1H, m), 1,14
(1H, t, J=4,3 Hz), 1,11 (1H, s), 0,57 (1H, dd, J=8,4,
4,5 Hz).
MS (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81
(12), 71 (10), 67 (10), 55 (11), 43 (100).
[\alpha]_{D}^{25}: -33,10 (c=1,17,
MeOH).
A una disolución de complejo
SO_{3}-piridina (2,5 eq, 140 mg) en
DMSO:CH_{2}Cl_{2} (500 \muL:250 \muL) y Et_{3}N (2,5 eq,
120 \muL), se añadió una disolución de I.i.1 (R_{1}=Me,
A=CH_{2}OH) (1 eq, 50 mg, 35 \mumol) en DMSO:CH_{2}Cl_{2}
(500 \muL:250 \muL) y Et_{3}N (2,5 eq, 120 \muL) a
-15ºC. Después de agitar durante 1 h de
-10ºC a -5ºC, la mezcla se echó en Et_{2}O:salmuera.
Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}). Después de la evaporación
del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna
(Et_{2}O:isooctano 1:1 a
Et_{2}O:isooctano:metanol:CH_{2}Cl_{2}, 100:100:1:20), dando
I.i.2 (R_{1}=Me, A=CHO) en forma de aceite incoloro (37 mg,
75%).
IR (película): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258,
1105, 1049, 963, 893 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,81
(1H, s), 2,47 (1H, d, J=14 Hz), 2,03 (2H, m), 1,91 (1H, t,
J=5 Hz), 1,88 (1H, d, J=13 Hz), 1,81 (1H, d,
J=14 Hz), 1,49 (1H, ddt, J=9,5, 1 Hz), 1,36 (3H,
s).
[\alpha]_{D}^{25}: -79,7 (c=1,22,
CHCl_{3}).
A partir de 4.2 como se describe para I.i.1
(R_{1}=Me, A= CH_{2}OH). El rendimiento es del 66,6%.
IR (película): 3275,4, 2921,3, 2858,5, 1431,8,
1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 3,59
(2H, d, J=5,6 Hz), 2,03 (1H, d, J=13,6 Hz), 1,99 (1H,
dd, J=13,9, 4,9 Hz), 1,83 (1H, d, J=13,7 Hz), 1,72
(1H, d, J=13,8 Hz), 1,55 (2H, c, J=6,4 Hz), 1,23 (2H,
m), 1,16 (1H, t, J=4,2 Hz), 1,04 (1H, s), 0,92 (3H, t,
J= 7,4 Hz), 0,54 (1H, dd, J=8,4, 4,3 Hz).
MS (m/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12,9), 97
(2), 91 (6), 79 (20), 72 (8), 67 (12,9), 57 (100), 43 (8).
[\alpha]_{D}^{25}: -34,90 (c=0,928,
MeOH).
A partir de I.i.3 (R_{1}=Et, A=CH_{2}OH) como
se describe para I.i.2 (R_{1}=Me, A=CHO). El rendimiento es del
50%.
IR (película): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982,
632 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,80
(1H, s), 2,09 (2H, m) 1,92 (1H, t, J=5,0 Hz), 1,83 (1H, d,
J=13,3 Hz), 1,69 (1H, d, J=10,0 Hz), 1,57 (2H, m),
1,49 (1H, m), 1,15 (1H, s), 0,93 (3H, t, J=7,4Hz).
[\alpha]_{D}^{25}: -68,1 (c=0,30,
CHCl_{3}).
A una suspensión agitada de cinc en polvo (5,75
g) en CH_{2}Br_{2} (2,02 ml) y THF (40 ml) a -78ºC
se añadió gota a gota TiCl_{4} en 10 min. La mezcla se dejó
calentar hasta 8ºC y se agitó a esta temperatura durante 72 h para
dar un ligado gris espeso de las especies activas (reactivo de
Lombardo).
A una disolución de la cetona 4.2 (98 mg, 0,426
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se añadió en fracciones el
reactivo de Lombardo a temperatura ambiente, hasta que desapareció
la cetona (TLC). La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O (40
ml), se añadió NaHCO_{3} saturado, y se prosiguió con la
agitación durante 30 min, dando dos fases claras. La fase acuosa se
extrajo con Et_{2}O (3 x 25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml).
La mezcla de fases orgánicas se secó sobre MgSO_{4}. El residuo
se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice: pentano/éter:
100:1), dando el compuesto 4.3 (66 mg, 67,9%) en forma de aceite
incoloro.
IR (película): 2925,8, 1715,6, 1451,5, 1269,7,
1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,07
(2H, d, J=7,3 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,45 (2H,
t, J=7,7 Hz), 4,81 (2H, d, J=12,4 Hz), 4,38 (2H, s),
2,68 (2H, m), 2,43 (1H, d, J=15,4 Hz), 2,28 (1H, d,
J=15,6 Hz), 1,36 (1H, m), 0,68 (1H, t, J=6,5 Hz), 0,39
(1H, t, J =4,5 Hz).
MS (m/z): 228 (M^{+}, 1), 213 (1), 199
(1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77
(57), 65 (7), 51 (20).
[\alpha]_{D}^{25}: -51,90 (c=1,73,
CHCl_{3}).
A una disolución del alqueno 4.3 (49 mg, 0,21
mmol) en THF (6 ml) a -5ºC se añadió BH_{3}. El THF y
la mezcla de reacción se agitaron a esta temperatura durante 3,5 h.
La reacción se inactivó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3,9 ml) y
H_{2}O_{2} (30%) (3,9 ml). La disolución de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. A
continuación la disolución se extrajo con Et_{2}O (2 x 20 ml) y
EtOAc (2 x 20 ml). La mezcla de fases orgánicas se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se pasó a través de una
columna de gel de sílice corta, el producto en bruto se purificó
por HPLC (isooctano/EtOAc: 7:3), dando una mezcla de productos
hidroxilados epiméricos (2R:2S; relación 75:25, 39 mg, 73,7%) en
forma de aceite incoloro.
A una disolución de esta mezcla (35 mg, 0,142
mmol), imidazol (49 mg, 0,720 mmol, 5 eq.) y DMAP (7,8 mg, 0,064
mmol, 0,45 eq.) en DMF (3 ml) se añadió gota a gota TBDPSCl a 0ºC;
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h.
La disolución de reacción se echó en Et_{2}O/agua (50 ml/40 ml),
y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 20 ml) y EtOAc (2 x
20 ml). La mezcla de fases orgánicas se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de
sílice, isooctano/EtOAc: 100:2), dando los sililéteres
correspondientes (56 mg, 81,3%) en forma de aceite incoloro.
A una disolución agitada de esta mezcla (50 mg,
0,106 mmol) en MeOH (6 ml incluyendo 0,2 ml de H_{2}O) a
temperatura ambiente se añadió K_{2}CO_{3} (50 mg, 0,505 mmol).
La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente, el sólido
se filtró, y el filtrado se diluyó con Et_{2}O (50 ml), se lavó
con salmuera (2 x 20 ml), y se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó
el disolvente. El residuo se pasó a través de una columna de gel de
sílice corta y la separación por HPLC (isooctano/EtOAc: 75:25), dio
los compuestos I.j.1 (A=CH_{2}OH, P= TBDPS) (24 mg, 61,8%) y I.k.1
(A=CH_{2}OH, P=TBDPS) (8 mg, 20,4%) en forma de aceites
incoloros.
MS (m/z): 379 (M^{+}-1,
1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107 (100), 79
(53).
Compuesto I.j.1 (A=CH_{2}OH, P=TBDPS)
IR (película): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8,
1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7, 701,6 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,64
(4H, d, J=7,8 Hz), 7,45-7,35 (6H, m), 3,54
(2H, dd, J=14,4, 11,2 Hz), 3,41 (2H, d, J= 7,4 Hz),
2,61 (1H, m), 2,19-2,09 (2H, m), 1,64 (1H, dd,
J=13,5, 4,8 Hz), 1,47 (1H, dd, J=13,6, 4,6 Hz), 1,26
(1H, sa), 1,18 (1H, dt, J=8,6, 4,3, 4,3 Hz), 1,02 (9H, s),
0,62 (1H, dd, J=8,4, 4,7 Hz), 0,35 (1H, t, J=4,4
Hz).
[\alpha]_{D}^{25}: -13,05 (c=1,40,
CHCl_{3}).
Compuesto I.k.1 (A=CH_{2}OH, P=TBDPS)
IR (película): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6,
1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 7,64
(4H, d, J=6,7 Hz), 7,39 (6H, m), 3,64 (1H, d, J=11,2
Hz), 3,57 (3H, d, J=7,8 Hz), 1,97-1,87 (2H,
m), 1,80 (1H, dd, J=12,3, 7,0 Hz), 1,56 (2H, m), 1,22 (1H,
m), 1,15 (1H, ddd, J=8,3, 4,1, 4,1 Hz), 1,02 (9H, s), 0,52
(1H, t, J=4,3 Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,0, 5,0 Hz).
[\alpha]_{D}^{25}: -6,16 (c=1,65,
CHCl_{3}).
A una disolución de (COCl)_{2} (30
\muL, 0,344 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC
se añadió gota a gota DMSO (36,6 \muL, 0,515 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 \muL). La mezcla se agitó a
-78ºC durante 20 min, seguido de la adición de I.j.1 (A=CH_{2}OH,
P=TBDPS) (14 mg, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La
suspensión blanca resultante se agitó a-78ºC durante
20 min, se añadió Et_{3}N (0,2 ml, 1,435 mmol) gota a gota y se
prosiguió con la agitación durante 20 min. A continuación, la mezcla
se dejó alcanzar la temperatura ambiente en 1 h. La reacción se
inactivó mediante la adición de agua fría y se separó la fase
orgánica, la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 50 ml) y se
secó sobre MgSO_{4}. El residuo se separó por HPLC (hexano/EtOAc
95:5), para dar el compuesto I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (4 mg, 28,7%)
en forma de aceite incoloro.
IR (película): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824,
740, 613 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,83
(1H, s), 7,63 (4H, d, J= 7,4 Hz), 7,68-7,35
(6H, m), 3,43 (2H, d, J=5,5 Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (1H, m),
2,02 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,51 (1H, d, J=8,0 Hz), 1,25 (1H,
sa), 1,02 (9H, s), 0,90 (1H, m).
MS (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259
(2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100)
[\alpha]_{D}^{25}: -52,6 (c=0,27,
CHCl_{3}).
A partir de I.k.1 (A=CH_{2}OH, P=TBDPS) como se
describe para I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). El rendimiento es del
92,8%.
IR (película): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427,
1112, 824, 741, 702 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,96
(1H, s), 7,63 (4H, m), 7,48-7,35 (6H, m), 3,56 (2H,
m), 2,05-1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd,
J= 8,5, 5,5 Hz), 1,20 (1H, t, J=5,4 Hz), 1,02 (9H,
s).
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30),
l99 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70).
A una disolución de Hg(OAc)_{2}
(350 mg, 1,10 mmol) en agua (1,5 ml) se añadió gota a gota una
disolución de la olefina 4.3 (164 mg, 0,719 mmol) en THF (1,5 ml).
Después de agitar la mezcla durante 30 min a temperatura ambiente,
se añadió una disolución acuosa de NaOH (1,5 ml, 3 N), seguida de
una disolución de NaBH_{4} 0,5 M en NaOH 3 N (1,5 ml). La mezcla
resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente hasta que la
mayoría del mercurio hubo coagulado. Se filtró el sólido. El
filtrado se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 ml) y EtOAc (2 x 30 ml).
Al residuo se añadió K_{2}CO_{3} (500 mg, 5,05 mmol) y MeOH (2
ml). La mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se pasó a través de una columna de gel de sílice
corta. El producto en bruto se purificó por HPLC (ciclohexano/EtOAc
62:45), dando los compuestos I.l.1 (A= CH_{2}OH, R_{1}=Me) y
I.i.1 (A=CH_{2}OH, R_{1}=Me) (relación: 3:1, 68 mg, 66,6%) en
forma de aceite incoloro.
IR (película): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1,
1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6
cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 4,02
(1H, d, J=10,7 Hz), 3,07 (1H, d, J=10,7 Hz), 2,05
(2H, m), 1,65 (1H, sa), 1,52 (1H, d, J=12,8 Hz), 1,37 (3H,
m), 1,25 (3H, s), 1,05 (1H, dd, J=8,0, 4,8 Hz), 0,49 (1H, t,
J=4,3 Hz).
A partir de I.l.1 (A=CH_{2}OH, R_{1}=Me) como
se describe para I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). El rendimiento es del
48,2%.
IR (película): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377,
1249, 1102, 1036, 668 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,90
(1H, s), 2,66 (1H, dd, J= 14,3, 2,4 Hz), 1,98 (2H, m), 1,88
(1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 1,65 (1H, sa), 1,51 (2H, t,
J=14,2 Hz), 1,31 (3H, s), 1,14 (1H, t, J=5,2 Hz).
MS (m/z): 140 (M^{+}, 2), 123 (10), 111
(10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67 (30), 46 (100).
[\alpha]_{D}^{25}: -99,3 (c=1,06,
CHCl_{3})
A una disolución de 4.3 (65 mg, 0,285 mmol) y NMO
(48 mg, 0,344 mmol, 1,21 eq) en acetona/agua (5 ml:2,5 ml), se
añadió una disolución acuosa de OsO_{4} (121 \muL, 0,02 mmol,
4% en peso, 0,07 eq) a 0ºC. La disolución resultante se agitó
durante 39 h a temperatura ambiente, y a continuación se añadió
ditionita sódica (70 mg) y Florisil (150 mg). El precipitado negro
se eliminó por filtración y se lavó con Et_{2}O (200 ml). El
disolvente se evaporó sobre vacío. El residuo se disolvió en
Et_{2}O que contenía una pequeña cantidad de acetona (100:5) y se
filtró sobre Florisil. La mezcla en bruto se separó por HPLC
(ciclohexano/EtOAc 7:3), dando el compuesto I.m junto con el epímero
C-2 como producto minoritario (relación 85:15) en
forma de aceites incoloros con un rendimiento combinado del
64%.
IR (película): 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1451,6,
1315,2, 1274,6, 1114,7, 1070,3, 1026,2, 934,5 711,5 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (500 MHz, en CDCl_{3}, ppm): 8,06
(2H, d, J=7,3 Hz), 7,57 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,46 (2H,
t, J=7,6 Hz), 4,48 (1H, d, J=11,5 Hz), 4,21 (1H, d,
J=11,5 Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,36 (1H, s), 2,16
(1H, d, J=14,6 Hz), 2,12 (1H, dd, J=14,2, 6,3 Hz),
1,94 (1H, t, J=14,1 Hz), 1,89 (1H, t, J=14,1 Hz),
1,65 (1H, d, J=14,2 Hz), 1,07 (1H, dd, J=8,4, 5,3
Hz), 0,47 (1H, t, J=4,6 Hz).
MS (m/z): 262 (M^{+}, 1), 244 (1), 232
(3) 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105
(100), 77 (52), 67 (13).
[\alpha]_{D}^{25}: -11,86 (c=1,53,
CHCl_{3}).
Claims (10)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en la
que:
- -
- A es un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}-OCOR', -COR'', -CSR'' o un etinilo;
- -
- R es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
- -
- R_{1} es hidrógeno, un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un grupo -(CH_{2})_{n}-OP;
- -
- R_{2} es hidrógeno o un grupo -OP;
- -
- R' es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un fenilo;
- -
- R'' es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un alquiltio (C_{1}-C_{6}), o un dialquilamino (C_{1}-C_{3});
- -
- P es hidrógeno, un alcanoilo (C_{1}-C_{6}); un benzoilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido por un alquilo (C_{1}-C_{4}), un halógeno o un nitro; un alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}); un grupo -Si(R_{3})_{3} en el que cada R_{3} representa independientemente un alquilo(C_{1}-C_{6}) o un fenilo; un mono- o dialcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo(C_{1}-C_{6}); un tetrahidrofuranilo; o un tetrahidropiranilo;
- -
- n es 0, 1, 2, 3 ó 4,
cuyo procedimiento comprende las etapas
de
(i) la reacción de un compuesto de fórmula 1
en la que A es un alcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{6}) o un dialquil
(C_{1}-C_{3}) aminocarbonilo y R es como se
define anteriormente, con una lipasa en un vinilalcanoato o un
anhídrido de ácido,
y
(ii) la conversión del compuesto resultante de
fórmula 2 ó 2'
en las que Z es un alquilo, preferiblemente un
alquilo (C_{1}-C_{3}) en el compuesto
correspondiente de fórmula
(I).
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende la reacción de un compuesto 1 en el
que A es un metoxicarbonilo.
3. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en el que el vinilalcanoato se selecciona
del grupo compuesto por vinilacetato, vinilpropionato y
vinilbutirato.
4. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el anhídrido de ácido se
selecciona del grupo compuesto por anhídrido acético, anhídrido
propiónico y anhídrido butírico.
5. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que la lipasa se selecciona del grupo
compuesto por SAM II, PPL, CCL, PSL y GCL.
6. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que la etapa (i) se lleva a cabo en el
intervalo de temperaturas de 10 a 40ºC.
7. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que la etapa (i) se lleva a cabo
durante 6 a 72 h.
8. El procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que la etapa (ii) se lleva a cabo a
través de una o varias de las siguientes etapas
- -
- protección de los grupos hidroxilo,
- -
- saponificación del éster,
- -
- inversión de un grupo 3- ó 5-hidroxi,
- -
- formación de un grupo saliente,
- -
- base incluida en el cierre del anillo para formar el biciclo[3.1.0]hexano deseado,
- -
- conversión de la función carboalcoxilo o carbamoilo al sustituyente A deseado.
9. Un compuesto de fórmula 2 ó 2':
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- -
- A es un grupo -CH_{2}OH, -CH_{2}-OCOR', -COR'', -CSR'' o un etinilo;
- -
- R es hidrógeno o un alquilo (C_{1}-C_{6});
- -
- R' es un alquilo (C_{1}-C_{6}) o un fenilo;
- -
- R'' es hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo (C_{1}-C_{6}), un alcoxi (C_{1}-C_{6}), un alquiltio (C_{1}-C_{6}) o un dialquilamino (C_{1}-C_{3});
- -
- Z es un alquilo.
\newpage
10. Un compuesto de fórmula 1:
en la que A es como se define en la
reivindicación 9 y R es un alquilo
(C_{1}-C_{6}).
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