PL201691B1 - Sposób wytwarzania prekursorów witaminy D i związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania prekursorów witaminy D i związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL201691B1 PL201691B1 PL356389A PL35638900A PL201691B1 PL 201691 B1 PL201691 B1 PL 201691B1 PL 356389 A PL356389 A PL 356389A PL 35638900 A PL35638900 A PL 35638900A PL 201691 B1 PL201691 B1 PL 201691B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cooch3
- compound
- tbdps
- mmol
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 10
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 10
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 9
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 203
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 158
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 117
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 98
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 92
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 37
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 23
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- -1 (1S, 3R, 4R, 5S) -3-Butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexanecarboxylate Chemical compound 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 8
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N methyl (1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)C[C@@H](OC(C)=O)C1 JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N [(1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N methyl (1s,3s,5s)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- XQJDACXLGXXSBT-RDBSUJKOSA-N (1R,3S,5S)-3-acetyloxy-5-benzoyloxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(O)=O)C[C@H](OC(=O)C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJDACXLGXXSBT-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=C(O)C=C1C(O)=O SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N [(1r,3r,5r)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N 0.000 description 1
- GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N [(1s,3s,5r)-3-hydroxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N [(1s,3s,5s)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XXHZTANJNSDZEO-UHFFFAOYSA-N chloro 4-bromobenzenesulfonate Chemical compound ClOS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XXHZTANJNSDZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 208000035196 congenital hypomyelinating 2 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N methyl (1r,3r,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 1
- OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 1
- CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](CC)[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N 0.000 description 1
- KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N 0.000 description 1
- QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-hydroxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N 0.000 description 1
- KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-4-ethyl-3-hydroxy-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N 0.000 description 1
- CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H]([C@H]1CC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N 0.000 description 1
- PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N 0.000 description 1
- HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania prekursorów pier scienia A w witaminie D o wzorze (I), w którym A, R, R 1 i R 2 s a okre slone, jak w opisie, polegaj acy na enzymatycznej asyme- tryzacji pochodnych kwasu 3,5-dwuhydroksybenzoesowego, jak równie z zwi azki po srednie przy wy- twarzaniu wymienionych zwi azków. PL PL PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 356389 | (11) 201691 (13) B1 |
| (22) Data zgłoszenia: 04.12.2000 | (51) Int.Cl. C07F 7/18 (2006.01) | |
| (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: | C07C 69/013 (2006.01) | |
| -ΐΡ | 04.12.2000, PCT/EP00/12225 | C07C 35/14 (2006.01) |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 14.06.2001, WO01/42251 PCT Gazette nr 24/01 |
(54) Sposób wytwarzania prekursorów witaminy D i związki pośrednie
| (30) Pierwszeństwo: 08.12.1999,EP,99403065.8 | (73) Uprawniony z patentu: LABORATOIRE THERAMEX,Monako,MC (72) Twórca(y) wynalazku: Jean-Claude Pascal,Nice,FR |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Maurits Vandewalle,Gand,BE |
| 28.06.2004 BUP 13/04 | Philippe Maillos,Nice,FR Pierre De Clercq,Gand,BE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania prekursorów pierścienia A w witaminie D o wzorze (I), w którym A, R, R1 i R2 są określone, jak w opisie, polegający na enzymatycznej asymetryzacji pochodnych kwasu 3,5-dwuhydroksybenzoesowego, jak również związki pośrednie przy wytwarzaniu wymienionych związków.
PL 201 691 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania prekursorów witaminy D, które można stosować skutecznie do syntezy 19-nor-analogów witaminy D, i związki pośrednie do ich wytwarzania. Pierścień A wymienionych analogów witaminy D jest przedstawiony poniższą strukturą
(patrz na przykład Mazur et al., Tetrahedron Letters 1995, 2987).
Synteza pochodnych dwucyklo[3.1.0]heksanu, takich jak prekursory 19-nor pierścienia A, z kwasu (-)-chinowego albo cykloheksanotriolu został a opracowana przez M. Vandewalle et al. (Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302) i opiera się ona na dobrze znanym sigmatropowym przegrupowaniu alkoholu cyklopropylowego w alkohol homoallilowy. Siła tego przegrupowania w naturalnej witaminie D została wykazana przez Mazura et al. (j. w.). Donoszono także o alternatywnej syntezie z pentanodionu-2,4 (S.Z. Zhou, S. Anne, M. Vndewalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37(42), 7637-7640). Jako prekursor do tej syntezy stosowano także 3-cyklopentenol (W. Yong, M. Vandewalle, Synlett. 1996, 9, 911-912).
Te sposoby mają jednak następujące niedogodności:
- synteza z kwasu (-)-chinowego pocią ga za sobą radykalne odtlenienie, które jest trudne do regulowania na dużą skalę, oraz stosowanie toksycznego wodorku trójbutylocyny,
- syntezę z cykloheksanotriolu prowadzi się poprzez dużą liczbę etapów (12) i wymaga ona dwóch reakcji enzymatycznych,
- materiał wyjś ciowy, 3-cyklopentenol nie jest dostę pny w handlu i musi być otrzymany z cyklopentadienu poprzez niskowydajny (30%) etap wodoroborowania, a ponadto bardzo uciążliwe jest otrzymywanie cyklopropanu i wprowadzanie grupy formylowej,
- synteza z pentanodionu-2,4 (10 etapów) cierpi na skutek niskich wydajności w pierwszym etapie wytwarzania pośredniego bis-epoksydu, a ponadto na skutek niskiego ciężaru cząsteczkowego niektóre związki pośrednie są raczej lotne i trudne do oczyszczenia w procesie na wielką skalę.
Aktualnie ustalono, że szeroką gamę prekursorów 19-nor pierścienia A można otrzymać wychodząc z pochodnych kwasu 3,5-dwuhydroksybenzoesowego albo ich 4-alkilopodstawionych homologów. Te prekursory można otrzymać na dużą skalę metodą, która jest bardziej skuteczna niż metody opisane poprzednio.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym:
- A oznacza grupę -CH2OH, -CH2-OCOR', -COR'', -CSR'' albo etynyl, - R oznacza wodór albo (C1-C6)-alkil,
- R1 oznacza wodór, (C1-C6)-alkil albo grupę -(CH2)n-OP,
- R2 oznacza wodór albo grupę -OP,
PL 201 691 B1
- R' oznacza (C1-C6)-alkil albo fenyl,
- R'' oznacza wodór, hydroksyl, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl, grupę (C1-C6)-alkilotio albo grupę dwu-(C1-C3)-alkiloaminową,
- P oznacza wodór, (C1-C6)-alkanoil, benzoil, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilem, chlorowcem albo grupą nitrową, (C1-C6)-alkoksykarbonyl, grupę -Si(R3)3, w której każdy R3 oznacza niezależnie (C1-C6)-alkil albo fenyl, jedno- albo dwu-(C1-C6)-alkoksy(C1-C6)-alkil, czterowodorofuranyl albo czterowodoropiranyl,
- n oznacza 0, 1, 2, 3 albo 4, a zwłaszcza 0 albo 1, przy czym sposób obejmuje etapy:
(i) reakcji związku o wzorze 1
w którym A oznacza (C1-C6)-alkoksykarbonyl, a zwłaszcza metoksykarbonyl, albo dwu-(C1-C3)-alkiloaminokarbonyl, a R jest określone jak wyżej, z lipazą w alkanokarboksylanie winylu albo w bezwodniku kwasowym, i (ii) przekształcanie otrzymanego związku o wzorze 2 albo 2'
w których Z oznacza alkil, korzystnie (C1-C6)-alkil, a zwł aszcza (C1-C3)-alkil, do odpowiedniego związku o wzorze (I).
Korzystnie w sposobie według wynalazku prowadzi się reakcję związku 1, w którym A oznacza metoksykarbonyl.
Korzystnie alkanokarboksylan winylu wybiera się z grupy obejmującej octan winylu, propionian winylu i maślan winylu; a bezwodnik kwasowy wybiera się z grupy obejmującej bezwodnik octowy, bezwodnik propionowy i bezwodnik masłowy.
Korzystnie lipazę wybiera się z grupy obejmującej SAM II, PPL, CCL, PSL i GCL.
Korzystnie w sposobie według wynalazku etap (i) prowadzi się w temperaturze od 10° do 40°C, w ciągu 6 do 72 godzin.
Korzystnie w sposobie według wynalazku etap (ii) prowadzi się poprzez jeden albo kilka następujących etapów:
- zabezpieczanie grup hydroksylowych,
- zmydlanie estrów,
- inwersja grupy 3- albo 5-hydroksylowej,
- tworzenie grupy opuszczają cej,
- zamykanie pierś cienia z udział em zasady w celu utworzenia pożądanego dwucyklo[3.1.0]heksanu,
- przekształcenie karboalkoksylowej albo karbamoilowej grupy funkcyjnej w pożądany podstawnik A.
Jak przedstawiono na ogólnym schemacie 1, materiał wyjściowy do wytwarzania prekursorów pierścienia A otrzymuje się drogą uwodorniania kwasu metylo-3,5-dwuhydroksybenzoesowego albo
PL 201 691 B1 jego estru albo ich 4-podstawionych homologów postępując według zmodyfikowanego sposobu postępowania opisanego przez P. Wanga i J. Adamsa w J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305.
Pierwszy etap polega na katalizowanej enzymatycznie asymetryzacji 1-alkoksy-(albo dwualkiloamino)-3,5-dwu-hydroksycykloheksanu albo jego 4-alkilopodstawionych homologów w rozpuszczalniku, takim jak alkanokarboksylan winylu, na przykład octan winylu, propionian winylu albo maślan winylu, albo bezwodnik kwasowy, na przykład bezwodnik octowy, bezwodnik propionowy albo bezwodnik masłowy, stosując lipazę, taka jak SAM II (lipaza z Pseudomonas fluorescens), CCL (lipaza z Candida cylindracea), PPL (lipaza ze świńskiej trzustki), PSL (lipaza z Pseudomonas cepacia), GCL (lipaza z Gotrichum candidum), w temperaturze od 10° do 40°C, a zw ł aszcza 20°C, w cią gu 6 do 72 godzin, co daje odpowiedni (1S,3S,5R)-3-alkilokarbonyloksy-5-hydroksy- albo (1S,3S,4R,5R)-4-alkilo-3-alkilokarbonyloksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylan alkilu (albo dwualkilu) (albo karboksamid) 2 albo odpowiedni (1S,3S,5R)-5-alkilokarbonyloksy-3-hydroksy- albo (1S,3S,4R,5R)-4-alkilo-5-alkilokarbonyloksy-3-hydroksycykloheksanokarboksylan alkilu (albo dwualkilu) (albo karboksamid) 2'.
Zatem asymetryzacja może mieć miejsce poprzez enancjotoposelektywną, katalizowana enzymatycznie hydrolizę dwuestrów 3 za pomocą odpowiedniego enzymu prowadząc do tej samej rodziny związków.
Na schematach 2 i 3 przedstawiono syntezę wszystkich diastereoizomerow o ogólnym wzorze (I), w którym R1=H, a R2=OP, ze zwią zków 2 i 2' opisanych na schemacie 1.
Jak przedstawiono na tych schematach, przemianę związków 2 albo 2' w związki (I) prowadzi się poprzez jeden albo kilka z każdego z następujących etapów, które można przeprowadzić częściowo albo całkowicie w zmieniającej się kolejności w zależności od ewentualnego diastereoizomeru: (1) zabezpieczenie grup hydroksylowych (na przykład P=TBDMS, TBDPS), (2) zmydlanie estru, (3) inwersja grupy 3- albo 5-hydroksylowej, (4) tworzenie grupy opuszczającej (na przykład L=OTos, OBros, OMs), (5) zamknięcie pierścienia z udziałem zasady do pożądanego dwucyklo[3.1.0]heksanu, (6) przekształcenie karboalkoksylowej albo karbamoilowej grupy funkcyjnej (A) w pożądany podstawnik A.
Etapy (2) i (4) są konwencjonalnymi reakcjami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie. Etap (1) można prowadzić według J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190 albo Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley Sons, New York. Etap (3) można prowadzić według Synthesis 1981, l, albo sposobem dwustopniowym (eliminacja, borowodorowanie). Etap (5) można prowadzić według Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), 8299-8302. Etap (6) można prowadzić według J. Gen. Chem. USSR 1964, 34, 1021.
Na Schemacie 2 przedstawiono specyficznie syntezę wszystkich diastereoizomerów z konfiguracją 3aS (α-zorientowany pierścień cyklopropylowy).
Na Schemacie 3 przedstawiono specyficznie syntezę wszystkich diastereoizomerów z konfiguracją 3aR ©zorientowany pierścień cyklopropylowy).
Jak przedstawiono na ogólnym Schemacie 4, 3a-hydroksymetylopodstawione związki dwucyklo[3.1.0]heksanu (I) z R=H i A=CH2OH mogą być użyteczne przy syntezie prekursorów pierścienia A dla analogów witaminy D zmodyfikowanych w C-1. Ta możliwość wynika na przykład ze związku I.a (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) poprzez keton 4.2 jako kluczowy związek pośredni. Reakcja Grignarda (na przykład R1=Me albo Et) prowadzi diastereoselektywnie do alkoholi trzeciorzędowych I.i z jednoczesnym usunięciem zabezpieczającej estrowej grupy funkcyjnej. Z drugiej strony metylenowanie związku 4.2 daje 4.3. Najlepszy wynik (wydajność 68%) uzyskiwano sposobem postępowania Lombardo (Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4293). Alternatywnie reakcja Wittiga albo Tebbe'go (J. Org. Chem., 1985, 50, 1212) dawała odpowiednio wydajności 39% i 54%.
Dwuhydroksylowanie związku 4.3 daje przewidywany diol I.m. jako produkt główny obok epimeru 4.4 (nie pokazany stosunek 85:15). Z drugiej strony borowodorowanie 4.3 daje związki 2R- i 2S-hydroksymetylowe w stosunku 75:25 (73%). Te alkohole epimeryczne rozdzielono otrzymując I.j i I.k po utworzeniu eteru TBDPS (81%), a następnie hydrolizie estru (81%). Przyłączenie wody za pośrednictwem octanu rtęci do 4.3 prowadzi do trzeciorzędowego alkoholu 1.1 obok I.i w stosunku 75:25.
Ten nowy sposób wytwarzania prekursorów 19-nor pierścienia A z pochodnych kwasu 3,5-dwuhydroksybenzoesowego jest krótszy niż sposób opisany poprzednio. Praktyczne znaczenie powyższej drogi opiera się głównie na fakcie, że większość związków pośrednich jest krystaliczna i można je oczyścić drogą krystalizacji, która jest łatwiejsza na dużą skalę niż tradycyjne oczyszczanie drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i gwarantuje wysoki stopień czystości enacjomerycznej.
PL 201 691 B1
PL 201 691 B1
PL 201 691 B1
PL 201 691 B1
Związki (I) można wykorzystywać do syntezy witaminy D (19-nor, 1α, 25(OH)2-D3) na przykład według następującego schematu, jak opisano w Tetrahedron Letters, 1996, 37(42):7637-7640:
PL 201 691 B1
Przedmiotem wynalazku są dalej związki pośrednie do wytwarzania związków (I), a zwłaszcza przedmiotem wynalazku są zwią zki o wzorze 2 albo 2'
w którym:
- A i R są okreś lone jak wyż ej,
- Z oznacza alkil, jak również związki wzorze:
w którym A jest okreś lone wyż ej, a R oznacza (C1-C6)-alkil.
W niniejszym opisie i załączonych zastrzeż eniach przez okreś lenie „(C1-C3)-alkil, „(C1-C4)-alkil albo „(C1-C6)-alkil rozumie się liniowy albo rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, który zawiera 1 do 3 (odpowiednio 4 albo 6) atomów węgla, taki jak na przykład rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, pentylowy, izopentylowy albo heksylowy.
Przez określenie „(C1-C6)-alkoksy albo „(C1-C6)-alkilotio) rozumie się grupę OR albo odpowiednio SR, w której R oznacza określony wyżej (C1-C6)-alkil. Wynalazek będzie teraz zilustrowany za pomocą następującego sposobu wytwarzania i przykładów.
Otrzymywanie związków pośrednich o wzorze 1
a) cis,cis-Dwuhydroksy-1-metoksykarbonylo)cykloheksan:
1.A (R=H, A=COOCH3)
3,5-Dwuhydroksybenzoesan metylu uwodorniano w MeOH w warunkach podobnych do warunków opisanych przez Peng Wanga i Juliana Adamsa w J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296-3305 w przypadku uwodorniania kwasu 3,5-dwuhydroksybenzoesowego.
W autoklawie (11) umieszczono 3,5-dwuhydroksybenzoesan metylu (57,6 g, 0,629 mola, 97%) i 5% Rh/Al2O3 (5,76 g) w MeOH (400 ml) zawierającym 0,1% AcOH. Autoklaw naparowywano dwukrotnie wodorem (od 130 do 40 atm). Ciśnienie wodoru osiągnęło 130 atm, a temperatura podniosła się do 80-85°C. W czasie procesu wzrostu temperatury ciśnienie wodoru spadało. Gdy ciśnienie wodoru spadło do 90 atm, to podniesiono je ponownie do 130 atm. Uwodornianie prowadzono w ciągu 12 godzin w temperaturze 80-85°C przy ciśnieniu 130 atm, a następnie temperaturę podniesiono do 150°C, przy czym odpowiednie ciśnienie osiągnęło około 155 atm. Reakcję kontynuowano w ciągu 36 godzin, po czym odfiltrowano katalizator, przesącz zatężono, a pozostałość przekrystalizowano z EtOAc/izooktan otrzymują c związek 1.A (31,1 g, wydajność 50%).
Temperatura topnienia: 135,9°C,
PL 201 691 B1
UV (EtOH): 211,4 nm (ε=90,9),
IR (KBr): 3284, 1734, 1259, 1015 cm-1, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,13 (3H, m), 2,06 (3H, m), 2,30 (1H, m), 3,47 (2H, m), 3,61 (3H, s), 4,70 (2H, d) ppm.
Podobnie jak opisano wyżej, lecz zastępując 3,5-dwuhydroksybenzoesan metylu przez:
- 3,5-dwuhydroksy-4-metylobenzoesan metylu albo
- 3,5-dwuhydroksy-4-etylobenzoesan metylu otrzymano następujące związki:
- cał y cis-3,5-dwuhydroksy-4-metylo-cykloheksanokarboksylan metylu: 1.B (R=Me, A=COOCH3) temperatura topnienia: 123°C, 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3,698 (2H, dt, J=4,0, 12,0Hz), 3,666 (3H, s), 2,40 (2H, tt, J=4,0, 13,0Hz), 2,23 (1H, m), (2H, dt, J=4,0, 13,0Hz), 1,54 (2H, q, J=13Hz), 0,88 (3H, d, J=7,08Hz) ppm,
- cały cis-4-etylo-3,5-dwuhydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 1.C (R=Et, A=COOCH3) temperatura topnienia: 94-96°C, 1H NMR (500 MHz, MeOD): δ 3,72 (2H, dt, J=10,8, 4,1Hz), 3,66 (3H, s), 2,42 (1H, m), 1,86 (1H, szeroki singlet), 1,79 (2H, dt, J=12,8, 4,1Hz), 1,59 (2H, d, J=9,0Hz), 1,46 (2H, m), 1,02 (3H, t, J=7,5Hz) ppm.
Otrzymywanie związków pośrednich o wzorze 2 i 2' (Schemat 1)
I. Enzymatyczna estryfikacja dioli o wzorze ogólnym (I) la) (1S,3S,5R)-3-Acetoksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.A (R=H, Z=Me,
A=COOCH3)
W okrąg łodennej kolbie umieszczono cis,cis-3,5-dwuhydroksycykloheksanokarboksylan metylu 1.A (R=H, A=COOCH3) (15,2 g, 87 mmola) i lipazę z trzustki świńskiej (PPL -16,8 U/mg. 9, 12 g), a następnie dodano w temperaturze pokojowej octan winylu (450 ml). Kolbę przepłukiwano azotem, zawiesinę mieszano w ciemności w ciągu 22 godzin, a następnie przefiltrowano przez warstwę celitu w celu usunięcia lipazy. Następnie przesącz zatężono przez odparowanie, a pozostałość oddzielono przez filtrację przez warstwę żelu krzemionkowego (70-200 mesh, 45 g). Eluowanie za pomocą toluenu (210 ml), a następnie mieszaniną toluen/octan etylu 75/25 (objętościowo, 210 ml), potem 50/50 (objętościowo, 210 ml), a na koniec octanem etylu (240 ml) dało po zatężeniu związek 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (22,3 g, wydajność ilościowa) w postaci żółtego oleju.
IR (warstewka): 3447, 1734, 1243 cm-1, 1H-NMR(CDCl3): δ 1,4 (3H, m), 2,1 (3H, s), 2,3 (5H, m), 3,7 (3H, s), 3,75 (1H, m), 4,7 (1H, m) ppm,
[a]D25: +22,4 (c=1,25, CHCl3).
Ib) (1R,3S,4S,5R)-5-Acetoksy-3-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylan metylu: 2'.B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) i (1R,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-etylocykloheksanokarboksylan metylu: 2'.C (R=Et, Z=Me, A=COOCH3)
Podobnym sposobem jak opisano w I.a, lecz zastępując PPL przez SAM II, PSL albo CCL, odpowiednio z:
- całego cis-3,5-dwuhydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylanu metylu: l.B (R=Me, A=COOCH3),
- całego cis-dwuhydroksy-4-etylo-3,5-cykloheksanokarboksylanu metylu: l.C (R=Et, A=COOCH3), otrzymano następujące związki:
- (1R,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylan metylu: 2'.B (R=Me,
Z=Me, A=COOCH3):
IR (warstewka): 3434, 1731, 1439, 1243, 1027 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,84 (1H, dt, J=4,3, 4,3Hz), 3,82 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, d, J=6,4Hz), 2,05 (3H, s), 1,92 (2H, dt, J=4,0, 4,0Hz), 1,77 (3H, m), 0,96 (3H, d, J=7,0Hz) ppm,
MS (m/z): 231 (M+, 1), 213, 199, 170, 152, 127, 111, 83, 87, 67, 43 (pik podstawowy),
[a]D25: -22,7 (c=0,38, CHCl3),
- (1R,3S,4S,5R)-5-acetoksy-3-hydroksy-4-etylocykloheksanokarboksylan metylu: 2'.C (R=Et, Z=Me, A=COOCH3):
IR (warstewka): 3421, 2958, 2360, 1733, 1437, 1239, 1027, 739 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,98 (1H, t, J=4,1Hz), 3,87 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,60 (1H, szeroki singlet), 2,16 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,84 (2H, m), 1,72 (1H, szeroki singlet), 1,59 (2H, m), 1,47 (1H, m), 0,97 (3H, t, J=7,5Hz) ppm,
MS (m/z): 245 (M+ + 1), 233, 206, 184, 166, 141, 125, 111, 95, 87, 57, 43 (pik podstawowy),
PL 201 691 B1
[a]D25: -50,2 (c=1,08, CHCl3).
II) Enzymatyczne zmydlanie dwuestrów o wzorze 3 lla) (1S,3S,5R)-3-Acetoksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3)
Do roztworu mezo-dwuoctanu 3.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (92,1 mg, 0,36 mmola) w 3,0 ml CH3CN dodano 27 ml buforu o pH=7,0, a następnie SAM II (13,8 mg, 46,8 U/mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, a pH utrzymywano na poziomie 7,0 przez dodawanie odmierzonej ilości 1,0M roztworu NaOH. Reakcję kontrolowano drogą analiz TLC. Reakcję zakończono przez dodawanie NaCl aż do nasycenia roztworu reakcyjnego. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano za pomocą AcOEt (3 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemywano roztworem soli (3 x 10 ml), suszono za pomocą MgSO4 i zatężano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii HPLC z eluowaniem za pomocą izooktanu/EtOAc (6:4) otrzymując jednooctan 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (30,1 mg, wydajność 38,9%) w postaci bezbarwnego oleju.
llb) (1S,3R,4R,5S)-3-Butanoiloksy-5-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylan metylu: 2B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3)
Do roztworu 1.B (R=Me, A=COOCH3) (0,2 g, 1,10 mmola) w 2 ml CH2Cl2 dodano bezwodnik masłowy (538 μ|, 3,29 mmola) w temperaturze pokojowej, a następnie roztwór TMSoTf (tryflinian trójmetylosililu) (25 1M). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie dodano 2,5 ml MeOH, mieszano całość w ciągu dalszych 2 godzin, po czym przerwano reakcję za pomocą 5% NaHCO3. Roztwór reakcyjny przemyto roztworem soli (3 x 20 ml), wysuszono za pomocą MgSO4 i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem za pomocą izooktanu:AcOEt (9:1) otrzymując dwumaślam 3.B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (3,9 g, wydajność 98,8%) w postaci bezbarwnego oleju. Do roztworu tego mezo-dwuestru (110 mg, 0,34 mmola) w 2,0 ml CH3CN dodano 22,0 ml buforu (pH = 7,0), a następnie SAM II (37 mg, 46,8 U/mg). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, a pH utrzymywano na poziomie 7,0 drogą dodawania odmierzonej ilości 1,0M roztworu NaOH. Reakcję kontrolowano drogą analiz TLC. Reakcję zakończono przez dodanie NaCl do roztworu reakcyjnego. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 50 ml), wysuszono za pomocą MgSO4 i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii HPLC z eluowaniem za pomocą izooktanu/EtOAc (7:3) otrzymując jednomaślan 2.B (R=Me, Z=n-C3H7, A=COOCH3) (78 mg, wydajność 90%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3495, 2964, 2878, 1731, 1438, 1281, 1183, 990 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): 4,83 (1H, dt), 3,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,28 (2H, t, J=7,9Hz), 1,91 (2H, m), 1,82-1,62 (5H, m), 0,95 (6H, m),
[a]D25: +16,2 (c=2,09, CHCl3),
MS: 259 (M+ + 1), 227, 214, 187, 170, 152, 127, 111, 93, 71, 43.
llc) (1S,3R,4R,5S)-3-Acetoksy-5-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylan metylu: 2.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano z mezo-dwuoctanu 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3), jak opisano w punkcie IIa).
[a]D25: +20 (c=2,9, CHCl3).
lld) (1R,3S,4S,5R)-5-Acetoksy-3-hydroksy-4-metylocykloheksanokarboksylan metylu: 2'.B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano z mezo-dwuoctanu 3.C (R=Me, Z=Me, A=COOCH3), jak opisano w punkcie IIa), lecz z PPL jako lipazą.
[a]D25: -19,5 (c=2,88, CHCl3).
P r z y k ł a d 1: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylsililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.b.1 (A=COOCH3, R=H, P=TBDMS)
a) (1R,3S,5R)-3-Acetoksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3)
Do roztworu (1S,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylanu metylu 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (10,1 g, 43,7 mmola) i dwumetyloaminopirydyny (0,1 g) w mieszaninie trójetyloaminy (50 ml) i chlorku metylenu (10 ml) dodano w temperaturze 0°C chlorek p-toluenosulfonylu (13,3 g, 70 mmoli). Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, a następnie w ciągu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po czym reakcję przerwano za pomocą wody (300 ml) i ekstrahowano mieszaninę reakcyjną chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad
PL 201 691 B1
MgSO4, przefiltrowano i zatężono. Surowy produkt przekrystalizowano z EtOH otrzymując związek 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (13,2 g, wydajność 81,6%).
Temperatura topnienia: 83,1°C,
IR (KBr): 1734, 1175 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 1,5 (3H, m), 2,0 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,47 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,4 (1H, m),
4,68 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=8,5Hz), 7,8 (2H, d, J=8,5Hz) ppm.
b) (1R,3S,5R)-3-Hydroksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3)
Do zawiesiny 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (23,35 g, 63 mmoli) w MeOH dodano węglan potasowy (4,36 g, 31 mmol), zawiesinę mieszano w ciągu 30 minut, a następnie wlano ją do wody (1,5 l). Osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując związek 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (18,5 g, wydajność 89%).
Temperatura topnienia: 98,4°C,
UV (EtOH): 225 nm (ε=11935),
IR (KBr): 3447, 1719, 1176 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 1,52 (4H, m), 2,25 (4H, m), 2,45 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,42 (1H, m),
7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,8 (2H, d, J=8,5Hz) ppm,
[a]D25: -19 (0=1,00, EtOH).
c) (1R,3R,5R)-3-Benzoiloksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.6.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH3)
Do roztworu związku 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (18,35 g, 56 mmoli), trójfenylofosfiny (18,4, 70 mmoli) i kwasu benzoesowego (8,53 g, 70 mmoli) w toluenie (180 ml) i THF (70 ml) dodano w temperaturze 0°C azodwukarboksylan dwuetylu (11 ml, 70 mmoli). Mieszaninę reak0yjną mieszano w temperaturze pokojowej w 0iągu 30 minut i po dodaniu heptanu (735 ml) przefiltrowano, a przesą0z zatężono. Następnie do surowego produktu dodano toluen i roztwór przefiltrowano przez warstwę żelu krzemionkowego (30-70 mesh). Eluowanie za pomo0ą toluenu, a następnie mieszaniny toluenu/0hlorku metylenu dało po zatężeniu pozostałość, którą przekrystalizowano z EtOH otrzymują0 związek 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, wydajność 82%).
Temperatura topnienia: 76,2°C,
UV (EtOH): 227 nm (ε=20840),
IR (KBr): 1709, 1177 0m-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 1,7 (3H, m), 2,14 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,18 (3H, s), 4,75 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,2 (2H, d, J=11,4Hz), 7,5 (2H, d, J=8,5Hz), 7,6 (1H, m), 7,75 (2H, d, J=11,4Hz), 7,94 (2H, d, J=8,5Hz) ppm,
[a]D25: -65,8 (c=0,98, EtOH).
d) (1R,3R,5R)-3-Hydroksy-5-tozyloksy0ykloheksanokarboksylan metylu: 2.7.a (R=H, L=OTos,
A=COOCH3)
Do zawiesiny związku 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (19,77 g, 46 mmoli) w MeOH (260 ml) dodano węglan potasowy (3,16 g, 22,9 mmola). Mieszaninę reak0yjną mieszano w 0iągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie wlano ją do wody (1 l). Warstwę wodną ekstrahowano eterem dwuizopropylowym, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono otrzymują0 związek 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (17,45 g, wydajność iloś0iowa) w posta0i oleju.
UV (EtOH): 224 nm (ε=12262),
IR (KBr): 3525, 1731, 1174 0m-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 1,67 (3H, m), 2,1 (3H, m), 2,45 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,3 (1H, s),
4,82 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,8 (2H, d, J=8,5Hz) ppm,
[a]D25: -36,7 (0=1,06, CHCl3).
e) (1R,3R,5R)-3-t-butylodwumetylosililoksy-5-tozyloksy0ykloheksanokarboksylan metylu: 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3)
Do roztworu związku 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (17,45 g, 46 mmoli) i imidazolu (3,9 g, 57 mmoli) w su0hym dwumetyloformamidzie (80 ml) dodano 0hlorek t-butylodwumetylosililu (8,6 g, 57 mmoli). Mieszaninę reak0yjną mieszano w temperaturze pokojowej w 0iągu 1,5 godziny, a następnie wlano ją do wody i ekstrahowano toluenem. Warstwę organi0zną przemyto wodą, a następnie zatężono. Surowy produkt przekrystalizowano z heptanu otrzymują0 związek 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (13,94 g, wydajność 69%).
Temperatura topnienia: 68,2°C,
PL 201 691 B1
UV (EtOH): 225 nm (ε=12390),
IR (KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0,02 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,82 (9H, s), 1,55 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,45 (3H, s),
2,8 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,2 (1H, szeroki singlet), 4,7 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8,5Hz), 7,8 (2H, d,
J=8,5Hz) ppm,
[a]D25: -41,6 (c=1,00, EtOH).
f) (2S,3aS,4aS)-2-t-butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
Do mieszanego mechanicznie roztworu związku 2.8.a (R=H, L=TBDMS, A=COOCH3) (378,5 g, 856 mmoli) w t-butanolu dodawano powoli w temperaturze 64°C w ciągu 1 godziny 1M roztwór t-butanolanu potasowego w t-butanolu (1,02 l). Po 5 minutach po zakończeniu dodawania zawiesinę ochłodzono do temperatury 30°C i dodano nasycony roztwór chlorku amonowego (3 l). Po 10 minutach fazę wodną ekstrahowano za pomocą eteru dwuizopropylowego. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heptan/octan etylu jako rozpuszczalnika eluującego otrzymując związek I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (211,3 g, wydajność 91,3%) w postaci ż ó ł tego oleju.
Temperatura wrzenia, Eb760: 135°C,
UV (EtOH): 201 nm (ε=742),
IR (warstewka): 1726 cm-1, 1458 cm-1, 1437 cm-1, 1254 cm-1, 837 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0,01 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,28 (2H, m), 1,8 (2H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s),
3.9 (1H, m) ppm,
[a]D25: -43 (c=1,04, EtOH).
P r z y k ł a d 2: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0]heksan: I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH)
Do roztworu (2S,3aS,4aS)-2-t-butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksanu I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (207,5 g, 768 mmoli) w toluenie (2,1 l) dodawano w temperaturze -70°C w ciągu 1,5 godziny 1,5M roztwór glinowodorku dwuizobutylu w toluenie (1,25 l). Po zakończeniu dodawania dodawano powoli nasycony roztwór winianu potasowo-sodowego i podniesiono temperaturę do 0°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin mieszaninę reakcyjną ekstrahowano toluenem, warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując 142,9 g (wydajność 88%) związku tytułowego I.b.2 w postaci żółtego oleju.
IR (KBr): 3355, 1471, 1255, 835, 774 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,32 (1H, m), 0,5 (1H, m), 0,83 (9H, s), 1,16 (1H, m), 1,87 (5H, m), 3,54 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm.
P r z y k ł a d 3: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO)
Do związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (69,6 g, 287 mmoli) w chlorku metylenu dodano w temperaturze pokojowej chlorochromian pirydyniowy (68 g, 315 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w ciągu 1 godziny, przy czym temperatura podniosła się do 35°C, a następnie spadła do 25°C. Zawiesinę przefiltrowano przez warstwę celitu, a następnie przemyto chlorkiem metylenu i eterem dwuizopropylowym. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą do pH 6-7. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono. Pozostałość (66,8 g) oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na florisilu za pomocą heptanu/octanu etylu, 95/5 (objętościowo), jako eluentu otrzymując związek I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) w postaci żółtego oleju (50,33 g, wydajność 73%).
UV (EtOH): 204 nm (ε=6292),
IR (KBr): 1726, 1253 cm-1, 838 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,87 (9H, s), 1,30 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3H, m), 4 (1H, m),
8.9 (1H, s) ppm,
[a]D25: -49,4 (c=1,06, EtOH).
P r z y k ł a d 4: (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan:
I.h.1 (R=H, A=COOCH3, P=TBDMS)
a) (1R,3S,5S)-3-Acetoksy-5-benzoiloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.9.a (R=H,
A=COOCH3)
PL 201 691 B1
Jak opisano w przypadku związku 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), (1S,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu 2.A (R=H, Z=Me, A=COOCH3) (25 g, 111,3 mmola) przekształcono w (1R,3S,5S)-3-acetoksy-5-benzoiloksycykloheksanokarboksylan metylu 3.9.a (R=H, A=COOCH3) (32,4 g, wydajność 91%).
1H-NMR (CDCl3): δ 1,68 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,34 (3H, m), 2,92 (1H, m), 3,70 (3H, s), 5,18 (1H, m), 5,55 (1H, m), 7,50 (3H, m), 8,05 (2H, m) ppm,
[a]D25: +42,3 (c=0,82, CHCl3).
b) (1R,3S,5S)-5-Benzoiloksy-3-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.10.a (R=H, A=COOCH3) (1R,3S,5S)-3-Acetoksy-5-benzoiloksycykloheksanokarboksylan metylu 3.9.a (R=H, A=COOCH3) (32,4 g, 151,90 mmola) zmydlano w sposób opisany w przypadku związku 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Surowy produkt oczyszczano drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu, 5/5, otrzymując związek 3.10.a (R=H, A=COOCH3) (22,38 g, wydajność 79,5%).
1H-NMR (CDCl3): δ 1,63 (4H, m), 1,92 (1H, s), 2,3 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,1 (1H, m), 5,53 (1H, m), 7,50 (3H, m), 8,0 (2H, m) ppm,
[a]D25: -13,5 (c=1,43, CHCl3).
c) (1S,3S,5S)-5-Benzoiloksy-3-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3)
Alkohol 3.10.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (2,5 g, 90,88 mmola) poddawano tozylowaniu, jak opisano w przypadku związku 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Po oczyszczeniu drogą chromatografii równowagowej (heptan/octan etylu, 7/3) i krystalizacji z heptanu/EtOH otrzymano z wydajnością ilościową związek tytułowy 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (39,75 g).
Temperatura topnienia: 128,4°C
IR (KBr): 2950, 1715, 1175, 939 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 1,7 (3H, m), 2,18 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,5 (1H, m), 2,85 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,76 (1H, m), 5,43 (1H, m), 7,19 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,58 (1H, m), 7,77 (2H, d), 7,96 (2H, d) ppm,
[a]D25: +69 (c=1,014, CHCl3).
d) (1S,3S,5S)-5-Hydroksy-3-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3)
Ze związku 3.11.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (38,25 g, 88,4 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), otrzymano z wydajnością ilościową (1S,3S,5S)-5-hydroksy-3-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,25 g) w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3): δ 1,6 (4H, m), 2,08 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,3 (1H, m),
4.82 (1H, m), 7,36 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm.
e) (1S,3S,5S)-5-t-Butylodwumetylosililoksy-3-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.12.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,2 g, 89,07 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu, 8/2) dało związek 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (34,8 g, wydajność 88%) w postaci żółtego oleju.
IR (warstewka): 2953, 2855, 1725, 1278, 1177, 949 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, d), 0,85 (9H, s), 1,55 (3H, m), 1,88 (2H, m), 2,38 (1H, s), 2,48 (3H, s),
2.82 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,2 (1H, m), 4,7 (1H, m), 7,8 (2H, d), 8,09 (2H, d) ppm,
[a]D25: +29,5 (c=1,06, EtOH).
f) (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.13.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (33,2 g, 75 mmoli), jak opisano w przypadku związku I.b.1 (z 2.8.1). Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu, 95/5) dało (2R,3aR,4aR)-2-t-butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.h.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (15,5 g, wydajność 78%) w postaci żółtego oleju.
IR (warstewka): 2952, 2856, 1724, 1113, 837 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,11 (1H, d), 1,27 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,8 (1H, m), 2,11 (3H, m), 3,65 (3H, s), 3,9 (1H, m) ppm,
[a]D25: +38,3 (c=1,122, EtOH).
PL 201 691 B1
P r z y k ł a d 5: (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo-[3.1.0]heksan: I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.h.1 (R=H,
P=TBDMS, A=COOCH3) (15,15 g, 56 mmoli) przekształcono w związek I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,85 g, wydajność 87%) stosując warunki opisane w przypadku związku I.b.2 (R=H,
P=TBDMS, A=CH2OH).
IR (warstewka): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0,1 (6H, s), 0,35 (1H, t), 0,5 (1H, t), 0,86 (9H, s), 1,17 (1H, s), 1,85 (5H, m), 3,52 (2H, m), 4,0 (1H, m) ppm,
[a]D25: +17,4 (c=1,15, EtOH).
P r z y k ł a d 6: (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO)
Ze związku I.h.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2O) (11,3 g, 46,6 mmola) i postępując według sposobu postępowania w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) otrzymano związek I.h.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) w postaci żółtego oleju (6,2 g, wydajność 55%).
UV (EtOH): 204,5 mm (ε=6600),
IR (warstewka): 2930, 2880, 2856, 1705, 1119, 1097, 836 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,83 (9H, s), 0,95 (1H, t), 1,22 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,1 (3H, m), 4,0 (1H, kwintuplet), 8,87 (1H, s) ppm,
[a]D25: +53,6 (c=1,008, EtOH).
P r z y k ł a d 7: (2R,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan:
I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
a) (1R,3S,5R)-3-t-Butylodwumetylosililoksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3)
Hydroksylową grupę funkcyjną (1R,3S,5R)-3-hydroksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylanu metylu 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (29,3 g, 89,2 mmola) zabezpieczono, jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3), otrzymując związek 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (36,75 g, wydajność 93%).
Temperatura topnienia: 70,9°C,
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m,16 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (1H, m),
3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm,
[a]D25: -8,2 (c=1,2, EtOH).
b) (2R,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 2.3.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (34,81 g, 78,6 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (heptan/octan etylu, 5/5) dało związek I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (16,6 g, wydajność 78%) w postaci żółtego oleju.
IR (warstewka): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,50 (5H, m), 2,1 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s),
4,33 (1H, t) ppm,
[a]D 25: -60,1 (c=0,998, EtOH).
P r z y k ł a d 8: (2R,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH)
Ze związku I.a.1 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (15,6 g, 57,7 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2O), otrzymano związek I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) w postaci żółtego oleju (11,7 g, wydajność 83,7%).
IR (warstewka): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m), 1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (1H, t) ppm,
[a]D 25: -23,5 (c=1,062, EtOH).
P r z y k ł a d 9: (2R,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.a.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO)
PL 201 691 B1
Ze związku I.a.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (11,1 g, 45,5 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), otrzymano związek I.a.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) w postaci żółtego oleju (8,8 g, wydajność 80%).
UV (EtOH): 204,7 mm (ε=6991),
IR (warstewka): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), g 1,78 (3H, m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m), 4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s) ppm,
[a]D25: -71,8 (c=1,406, EtOH).
P r z y k ł a d 10: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
a) (1R,3S,5R)-3-Acetoksy-5-t-butylodwumetylosililoksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
Hydroksylową grupę funkcyjną (1S,3S,5R)-3-acetoksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylanu metylu 2.A (R=H, A=COOCH3) (45,5 g, 0,210 mmola) poddano sililowaniu, jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym za pomocą mieszaniny heptan/octan etylu jako rozpuszczalnika eluującego (9/1) dało związek 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) w postaci żółtego oleju (69,97 g, wydajność 92%).
IR (warstewka): 2953, 2856, 1736, 1240 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,8 (9H, s), 1,33 (4H, m), 2 (3H, s), 2,1 (2H, m), 2,32 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,62 (3H, s), 4,66 (1H, m) ppm,
b) (2R,3S,5R)-5-t-Butylodwumetylosililoksy-3-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.7.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (63,67 g, 0,1926 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym za pomocą heptanu/octanu etylu (7/3) jako eluenta dało związek 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (46,24 g, wydajność 83%) w postaci żółtego oleju.
IR (warstewka): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,81 (9H, s), 1,3 (3H, m), 1,67 (1H, m), 2,13 (4H, m), 3,56 (2H, m), 3,63 (3H, s) ppm,
[a]D25: +6,8 (c=1,036, CHCl3).
c) (1S,3S,5R)-5-t-Butylodwumetylosililoksy-3-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.6.a (R=H, L=TBDMS, P=TBDMS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (45,99 g, 0,159 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym za pomocą heptanu/octanu etylu, 8/2, jako eluenta, a następnie krystalizacji z EtOH dało związek 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53,7 g, wydajność 76%).
Temperatura topnienia: 71°C,
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,82 (9H, s), 1,41 (3H, m), 2,16 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,54 (1H, m),
3,69 (3H, s), 4,41 (1H, m), 7,34 (2H, d), 7,8 (2H, d) ppm,
[a]D25: +6,8 (c=1,032, EtOH).
d) (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
Ze związku 3.6.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3) (53,7 g, 0,121 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3), otrzymano związek I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (24,48 g, wydajność 74,6%) w postaci jasnożółtego oleju.
IR (warstewka): 2953, 2856, 1726, 1148, 836 cm-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,5 (5H, m), 2,1 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,68 (3H, s),
4,33 (1H, t) ppm,
[a]D25: +62,9 (c=1,066, EtOH).
P r z y k ł a d 11: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-hydroksymetylodwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH)
PL 201 691 B1
Ze związku I.f.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) (10 g, 0,037 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH), otrzymano z wydajnoś0ią iloś0iową (10 g) związek I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) w posta0i oleju.
IR (warstewka): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 0m-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,5 (1H, m), 0,88 (9H, s), 1,19 (3H, m), 1,72 (2H, m), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, s), 4,34 (1H, t) ppm,
[a]D25: +23,2 (c=0,99, EtOH).
P r z y k ł a d 12: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-formylodwu0yklo[3.1.0]heksan:
I.f.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO)
Jak w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO), związek I.f.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH) (10 g, 0,036 mmola) przekształ0ono w I.f.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO) w posta0i oleju (5,3 g, wydajność 59,7).
IR (warstewka): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 0m-1, 1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,45 (1H, m), 1,78 (3H, m), 2,02 (2H, m), 2,5 (1H, m),
4,35 (1H, m), 8,81 (1H, s) ppm,
UV (EtOH): 205 nm,
[a]D25: +70,4 (c=1,1, EtOH).
P r z y k ł a d 13: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwumetylosililoksy-3a-karbometoksydwu0yklo[3.1.0]heksan: I.b.4 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3)
a) (1R,3S,5R)-3-A0etoksy-5-(4-bromobenzenosulfonyloksy)0ykloheksanokarboksylan metylu:
2.4. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3)
Ze związku 2.A (R=H) (1,4 g, 6,47 mmola) i 0hlorku 4-bromobenzenosulfonylu (4,22g, 16,19 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.4.a (R=H, L=OTos), otrzymano związek 2.4.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,6 g, wydajność 96%) w posta0i biały0h kryształów.
Temperatura topnienia: 110-111°C,
IR (warstewka): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822, 742 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,68 (1H, dddd, J=11,6, 11,6, 4,37, 4,37Hz), 4,46 (1H, dddd, 11,6, 11,6, 4,6, 4,6Hz), 3,69 (3H, s), 2,37 (1H, m), 2,28 (2H, m), 2,02 (3H, s), 1,58 (2H, m), 1,39 (1H, dd, J=24,0, 12,4Hz) ppm,
MS (m/z): 419 (M+, 1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107 (15), 79 (68),
[a]D25: -10,65 (c=1,50, CHCl3).
b) (1R,3S,5R)-5-(4-bromobenzenosulfonyloksy)-3-hydroksy0ykloheksanokarboksylan metylu:
2.5. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3)
Ze związku 2.4.b (R=H, L=Bros, A=COOCH3) (2,55 g, 6,08 mmola) otrzymano, jak opisano w przypadku związku 2.5.a (R=H, L=OTos), związek 2.5.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (2,25 g, wydajność 98%) w posta0i biały0h kryształów.
Temperatura topnienia: 95-98°C,
IR (warstewka): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,76 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,46 (1H, dddd, J=ll,5, 11,5, 4,5, 4,5Hz), 3,68 (3H, s), 3,64 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,60 (1H, dd, J=24,2, 12,5Hz), 1,48 (1H, dd, J=23,0, 11,5Hz), 1,35 (1H, dd, J=23,8, 12,5Hz) ppm,
MS (m/z): 377 (M+, 1), 328 (3), 335 (10), 221 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53),
[a]D25: -17,13 (c=1,48, CHCl3).
0) (1R,3R,5R)-3-Benzyloksy-5-(4-bromobenzenosulfonyloksy)0ykloheksanokarboksylan metylu:
2.6. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 2.5.b (R=H, L=Bros, A=COOCH3) (1,15 g, 3,05 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.6.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Wydajność wynosi 1,13 g (73%).
Temperatura topnienia: 131-133°C,
IR (warstewka): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,95 (2H, d, J=7,4Hz), 7,72 (2H, d, J=8,5Hz), 7,60 (1H, t, J=7,4Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5Hz), 7,49 (2H, t, 7,7Hz), 5,46 (1H, m), 4,81 (1H, dddd, J=11,3, 11,3, 4,4, 4,4Hz), 2,85 (1H, dddd, 12,5, 12,5, 3,7, 3,7Hz), 2,47 (1H, m), 2,20 (2H, m), 1,73 (3H, m) ppm,
MS (m/z): 497 (M+, 1), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25),
[a]D25: -59,32 (c=1,79, CHCl3).
d) (1R,3R,5R)-5-(4-bromobenzenosulfonyloksy)-3-hydroksy0ykloheksanokarboksylan metylu:
2.7. b (R=H, L=OBros, A=COOCH3)
PL 201 691 B1
Związek tytułowy otrzymano ze związku 2.6.b (R=H, L=OBros, A=COOCH3) (240 mg, 0,483 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.7.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Wydajność wynosi 167 mg (88%).
Temperatura topnienia: 107-108°C,
IR (warstewka): 3527, 2954, 1732, 1577, 1365, 1187, 818 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,78 (2H, d, J=8,6Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6Hz), 4,87 (1H, dddd, J=10,9, 10,9, 4,5, 4,5Hz), 4,31 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,86 (1H, dddd, J=12,1, 12,1, 3,7, 3,7Hz), 2,24 (1H, d, J=12,7Hz), 2,04 (1H, d, J=11,7Hz), 1,94 (1H, d, J=14,0Hz), 1,65 (3H, m) ppm,
MS (m/z): 394 (M+ + 1,1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10),
[a]D25: -38,75 (c=0,80, CHCl3).
e) (1R,3R,5R)-5-(4-bromobenzenosulfonyloksy)-3-t-butylodwufenylosililoksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3)
Ze związku 2.7.b (R=H, L=Bros, A=COOCH3) (299 mg, 0,760 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3), otrzymano związek 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (198 mg, wydajność 93%) w postaci gęstego oleju.
IR (warstewka): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821, 703 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,71 (2H, d, J=8,8Hz), 7,34-7,60 (12H, m), 4,87 (1H, m), 4,17 (1H, szeroki singlet), 3,78 (3H, m), 2,98 (1H, dddd, J=9,1, 9,1, 3,5, 3,5Hz), 2,39 (1H, d, J=11,9Hz), 1,89 (1H, d, J=13,9Hz), 1,79 (1H, d, J=12,3Hz), 1,63 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,91 (3H, s) ppm,
MS (m/z): 599 (M+, 1), 419 (28), 337 (34), 293 (8), 199 (46), 139 (100), 107 (50), 79 (72),
[a]D25: +1,49 (c=1,75, CHCl3).
f) (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
Jak opisano w przypadku związku I.b.1 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), związek 2.8.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3) (206 mg, 0,344 mmola) przekształcano w związek I.b.4 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) otrzymany w postaci bezbarwnego oleju (79 mg, wydajność 76%).
IR (warstewka): 2952, 1725, 1428, 1113, 703 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,64 (4H, dd, J=6,20, 6,20Hz), 7,35-7,45 (6H, m), 3,89 (1H, dddd, J=7,7, 7,7, 7,7, 7,7Hz), 3,65 (3H, s), 2,28 (1H, dd, J=12,9, 8,2Hz), 2,12 (1H, dd, J=12,9, 7,1Hz), 1,91 (2H, m), 1,77 (1H, ddd, J=8,6, 5,0, 5,0Hz), 1,19 (1H, dd, J=8,6, 4,8Hz), 1,02 (9H, s), 0,44 (1H, dd, J=5,1, 5,1Hz) ppm,
MS (m/z): 394 (M+, 1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (18), 77 (21),
[a]D25: -73,14 (c=1,75, CHCl3).
P r z y k ł a d 14: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0]heksan: I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH)
Związek tyłowy otrzymano ze związku I.b.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (188 mg, 1,253 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH).
Oczyszczanie drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym (izooktan/octan etylu, 83:17) dało związek I.b.5 ((R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (240 mg, wydajność 96%) w postaci gęstego oleju.
IR (warstewka): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,75 (4H, m), 7,58 (6H, m), 3,97 (1H, dddd, J=7,1, 7,1, 7,1, 7,1Hz), 3,56 (2H, szeroki singlet), 1,84-2,05 (3H, m), 1,12 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,34 (1H, dd, J=7,8, 5,4Hz), 0,13 (1H, dd, J=4,6, 4,6Hz) ppm,
MS (m/z): 365 (M+-1,1), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24),
[a]D25: -25,74 (c=2,16, CHCl3).
P r z y k ł a d 15: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan: I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.b.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2O) (230 mg, 0,627 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Wydajność związku I.b.6 (R=H, P-TBDPS, A=CHO) wynosi 210 mg (92%).
IR (warstewka): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,85 (1H, s), 7,68-7,60 (4H, m), 3,99 (1H, q, J=7,4Hz), 2,30 (1H, dd, J=13,1, 8,0Hz), 2,03-1,98 (2H, m), 1,93-1,87 (2H, m), 1,22 (1H, dd, J=8,4, 6,0Hz), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, dd, J=5,3, 5,3Hz) ppm,
[a]D25: -90,00 (c=1,00, CHCl3).
PL 201 691 B1
P r z y k ł a d 16: (2S,3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-etynylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH)
Do roztworu (MeO)2P(O)CHN2 (188 mg, 1,253 mmola) w THF (3 ml) ochłodzonego do temperatury -78°C dodano po kropli t-BuOK (1,26 ml, 1,26 mmola, 1,0M roztwór w THF). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut, aż do czasu utrzymywania się żółtej barwy. Następnie dodano powoli związek I.b.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO) (380 mg, 1,043 mmola) w THF (3 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy, przy czym temperatura wzrastała oczywiście od -78°C do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie wody (10 ml) i Et2O (20 ml), fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomocą Et2O (3 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość oddzielono drogą chromatografii HPLC (heksan/EtOAc, 96:4) otrzymując związek I.b.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH) (338 mg, wydajność 90%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3291, 3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,61-7,63 (4H, m), 7,34-7,43 (6H, m), 3,81 (1H, q, J=7,6Hz), 2,16 (1H, dd, J=12,5, 7,13Hz), 2,02 (1H, ddd, J=12,5, 8,1, 0,9Hz), 1,95 (1H, m), 1,93 (1H, s), 1,56 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,70 (1H, dd, J=8,3, 5,1Hz), 0,31 (1H, t, J=5,0Hz) ppm,
[a]D25: -86,30 (c=1,60, CHCl3).
P r z y k ł a d 17: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1R,3R,5S)-3-t-butylodwufenylosililoksy-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 2.A (R=H, A=COOCH3) i TBDPSCl poprzez związek
3.7.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 3.8.a (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3) w Przykładzie 4, w postaci gęstego oleju, a wydajność dla dwóch etapów wynosi 92%.
IR (warstewka): 3404, 2952, 1738, 1428, 1112, 1049, 807, 710 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,66 (4H, m), 7,40 (6H, m), 3,65 (3H, s), 3,60 (1H, dddd, J=10,9, 10,9, 4,3 4,3Hz), 3,41 (1H, m), 2,11 (4H, m), 1,50 (1H, dd, J=12,6, 12,6Hz), 1,41 (1H, d, J=5,2Hz),
1,34 (3H, m) ppm,
MS (m/z): 412 (M+, 1), 355 (5), 323 (67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79 (85),
[a]D25: -16,44 (c=1,60, CHCl3).
b) (1S,3R,5S)-3-t-butylodwufenylosililoksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.6.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3)
Ze związku 3.8.b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.4.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), otrzymuje się związek 3.6.b w postaci gęstego oleju (wydajność 94%).
IR (warstewka): 2955, 1738, 1363, 1178, 1111, 824, 704 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,58 (4H, m), 7,28 (2H, d, J=8,1Hz), 4,18 (1H, dddd, J=11,6, 11,6, 4,6, 4,6Hz), 3,62 (3H, s), 3,48 (1H, dddd, J=11,1, 11,1, 4,1, 4,1Hz), 2,47 (3H, s), 2,15-1,99 (4H, m), 1,52 (1H, ddd, J=5,6, 5,57, 5,6Hz), 1,42 (1H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0Hz), 0,98 (9H,
s) ppm,
MS (m/z): 567 (M+, 1), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91 (100), 79 (77),
[a]D25: +2,39 (c=1,17, CHCl3).
c) (2S,3aR,5aR)-2-t-butylodufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.6.b (R=H, L=OBros, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 81%.
IR (warstewka): 3287, 2934, 1732, 1457, 1281, 1017 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3,73 (2H, m), 3,72 (3H, s), 2,53 (1H, dddd, J=12,2, 12,2, 3,4, 3,4Hz), 2,26 (1H, d, J=11,3Hz), 2,17 (2H, d, J=11,7Hz), 1,30 (2H, ddd, J=12,0, 12,0, 12,0Hz), 1,23 (1H, ddd, J=11,4, 11,4, 11,4Hz) ppm,
MS (m/z): 394 (M+, 1), 337 (31), 259 (5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79 (52),
[a]D25: +31,97 (c=1,71, CHCl3).
P r z y k ł a d 18: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH)
Ze związku I.f.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH), otrzymano (2S,3aR,4aR)-2-t-butylodwufenylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) z wydajnością 98%.
PL 201 691 B1
IR (warstewka): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,62 (4H, dd, J=7,9, 1,5Hz), 7,39 (6H, m), 4,37 (1H, t, J=6,27Hz), 3,57 (2H, s), 1,90-2,02 (3H, m), 1,80 (1H, d, 13,8Hz), 1,21 (1H, t, J=4,1Hz), 1,15 (1H, m), 1,03 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm,
MS (m/z): 365 (M+-1,1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139 (28), 93 (79), 79 (16),
[a]D25: +5,56 (c=1,5, CHCl3).
P r z y k ł a d 19: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.f.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH), jak opisano w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Wydajność wynosi 96%.
IR (warstewka): 2956, 1704, 1472, 1428, 1112, 1072, 822, 702 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, dt, J=7,0, 1,0Hz), 7,37 (4H, dt, J=7,0, 1,0Hz), 4,40 (1H, t, J=6,0Hz), 2,39 (1H, dd, J=14, 6,0Hz), 1,89 (1H, d, J=13,0Hz), 1,86 (1H, d, 14,0Hz), 1,53 (1H, m), 1,04 (9H, s) ppm,
[a]D25: +34,4 (c=1,6, CHCl3).
P r z y k ł a d 20: (2S,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-etynylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.f.7 (R=H, P=TBDPS, A=C=CH)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.f.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO), jak opisano w przypadku związku I.b.7 (R=H, P=TBDMS, A=C=CH). Wydajność wynosi 88%.
IR (warstewka): 3310(s), 3071, 2931, 2857, 2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933, 913, 865, 822, 701 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,60 (4H, m), 7,42 (2H, td, J=2,8Hz), 7,37 (4H, td, J=1,8Hz), 4,32 (1H, m), 2,06 (2H, m), 2,04 (1H, dt, J=6,14Hz), 1,90 (1H, s), 1,80 (1H, d, J=14Hz), 1,65 (1H, dt, J=5,10Hz), 1,49 (1H, t, J=5Hz), 1,03 (9H, s), 1,03 (1H, m) ppm,
[a]D25: +21,4 (c=1,2, CHCfe).
P r z y k ł a d 21: (2R,3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1R,3S,5R)-3-t-Butylodwufenylosililoksy-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 91%.
IR (warstewka): 2932, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 929, 822, 703, 665 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,69 (2H, d, J=8,3Hz), 7,57 (4H, dm, J=7Hz), 7,44 (2H, q, J=7Hz),
7.36 (4H, t, J=8Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4Hz), 4,16 (1H, tt, J=4, 12Hz), 3,63 (3H, s), 3,46 (1H, tt, J=4, HHz), 2,43 (3H, s), 2,13 (1H, dm, J=12Hz), 1,00 (9H, s) ppm,
[a]D 25: -3,07 (c=1,04, CHCl3).
b) (2R,3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 2.3.b (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 75%.
IR (warstewka): 2932, 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,61 (4H, dd, J=1, 7Hz), 7,42 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz),
4.36 (1H, t, J=6,1Hz), 3,63 (3H, s), 2,37 (1H, ddd, J=1,6,4, 14Hz), 1,99 (1H, d, J=14Hz), 1,96 (1H, dd, J=6, 14Hz), 1,87 (1H, dt, J=5 9Hz), 1,82 (1H, d, J=14Hz), 1,63 (1H, dd, J=4,5Hz), 1,50 (1H, dm, J=9Hz), 1,03 (9H, s) ppm,
[a]D 25: -30,8 (c=0,46, CHCl3).
P r z y k ł a d 22: (2R, 3aS, 4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.a.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH), z wydajnością ilościową.
IR (w postaci warstewki): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031, 822, 701 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,26 (4H, dd, J=1, 7Hz), 7,41 (2H, t, J=7Hz), 7,36 (4H, t, J=7Hz), 4,38 (1H, t, J=6,3Hz), 3,57 (2H, s), 2,00 (1H, dd, J=6, 13Hz), 1,95 (1H, dd, J=7, 14Hz), 1,92 (1H, d, J=14Hz), 1,80 (1H, dd, J=14Hz), 1,22 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,04 (9H, s), 0,60 (1H, m) ppm,
[a]D25: -5,6 (c=1,7, CHCh).
PL 201 691 B1
P r z y k ł a d 23: (2R, 3aS,4aS)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.a.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH), jak opisano w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO). Wydajność wynosi 93%.
IR (warstewka): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822, 702 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,85 (1H, s), 7,61 (4H, m), 7,43 (2H, t, J=7Hz), 7,37 (4H, t, J=7Hz), 4,41 (1H, t, J=6Hz), 2,39 (1H, dd, J=6, 14Hz), 1,04 (9H, s) ppm,
[a]D25: -35,3 (c=1,6, CHCl3).
P r z y k ł a d 24: (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1R,3S,5S)-3-t-Butylodwufenylo-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.13.b (R=H,
L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.12 (R=H, L=OTos, A=COOCH3) (4,8 g, 14,63 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDMS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 90%.
IR (warstewka): 2954, 1731, 1272, 1176, 1107, 945, 813, 713, 664 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,53-7,25 (14H, m), 4,84 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,95 (1H, dt, J=3,3, 12,7Hz), 2,45 (3H, s), 2,37 (1H, d, J=12,4Hz), 1,84 (1H, d, J=12,7Hz), 1,60 (1H, m), 1,29 (3H,
m) ppm,
MS (m/z): 566 (M+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (pik podstawowy),
[a]D25: +7,82 (c=1,31, CHCl3).
c) (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-karbometoksydwucyklo[3.1.0]heksan: I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3. 13. b (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3) (7,3 g, 12,89 mmola), jak opisano w przypadku związku I.b.1 (R=H, P=TBDMS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 79%.
IR (warstewka): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,66-7,38 (10H, m), 3,89 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,12 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,77 (1H, m), 1,14 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m) ppm,
MS (m/z): 394 (M+), 393 (M+-1), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (pik podstawowy), 183, 135, 105, 77,
[a]D25: +72,58 (c=1,08, CHCl3).
P r z y k ł a d 25: (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-(hydroksymetylo)dwucyklo[3.1.0] heksan: I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.h.4 (R=H, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.b.2 (R=H, P=TBDMS, A=CH2OH). Wydajność wynosi 98%.
IR (warstewka): 3327, 2929, 2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,65-7,35 (10H, m), 3,97 (1H, ddd, J=7,0, 7,2, 7,0Hz), 3,55 (2H, szeroki singlet), 2,04 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,39 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,45 (1H, m), 0,13 (1H, m) ppm,
MS (m/z): 365 (M+ -1), 322, 281, 237, 189 (pik podstawowy), 181, 139, 99, 77,
[a]D25: +24,77 (c=1,18, CHCl3).
P r z y k ł a d 26: (2R,3aR,4aR)-2-t-Butylodwufenylosililoksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan:
I.h.6 (R=H, P=TBDPS, A=CHO)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.h.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2O), jak opisano w przypadku związku I.b.3 (R=H, P=TBDMS, A=CHO).
IR (warstewka): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,87 (1H, s), 7,65-7,35 (10H, g m), 3,98 (1H, m), 2,29 (1H, dd, J=12,9, 8,1Hz), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,74 (1H, t, J=5,4Hz) ppm,
MS (m/z): 363 (M+ +1), 322, 307 (pik podstawowy), 289, 277, 263, 229, 211, 199, 181, 151, 139, 121, 91, 77, 57, 41,
[a]D25: +91,49 (c=0,47, CHCl3).
P r z y k ł a d 27: (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1S,3S,4R,5R)-3-t-Butylodwufenylosililoksy-4-metylo-5-acetoksycykloheksanian metylu: 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
PL 201 691 B1
Do mieszanego roztworu związku 2'B (R=Me, A=COOCH3) (0,81 g, 3,52 mmola), imidazolu (0,72 g, 10,57 mmola, 99%) i DMAP (4-dwumetyloaminopirydyna, 22 mg) w su0hym DMF (15 ml) dodano po kropli TBDPSCl (1,8 ml, 7,04 mmola, 98%). Mieszaninę reak0yjną mieszano w 0iągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, a po zakoń0zeniu reak0ji roztwór wlano do wody-EtOA0 (80 ml). Warstwę organi0zną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomo0ą EtOA0 (50 ml x 3). Połą0zone wy0iągi przemyto roztworem soli (3 x 10 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymują0 pozostałość, którą o0zysz0zono drogą 0hromatografii HPLC (izooktan/EtOA0, 9:1) otrzymują0 związek 2.1.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3 (1,34 g, wydajność 84%).
[a]D 25: +9,9 (CHCl3, c=0,65).
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,65-7,35 (10H, m), 4,59 (1H, dt, J=12,4, 4,5Hz), 3,72 (1H, m), 3,62 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,09 (1H, m), 2,02 (3H, s), 1,81 (1H, dt, J=12,6, 4,lHz), 1,61 (1H, m), 1,08 (10H, s), 1,05 (3H, d, J=6,4Hz),
IR (warstewka): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 0m-1,
MS (m/z): 411 (M+ -57), 369, 351, 317, 291, 259, 258, 241, 199, 181, 135, 121, 93, 43 (pik podstawowy).
b) (1S,3S,4R,5R)-3-t-Butylodwufenylosililoksy-4-metylo-5-hydroksy0ykloheksanokarboksylan metylu: 2.2.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Do mieszanej zawiesiny związku 2.1.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (392 mg, 0,992 mmola) w 10 ml su0hego MeOH w temperaturze pokojowej dodano su0hy K2C03 (30 mg). Po 10 minuta0h dodano drugą por0ję K2CO3 (19 mg) (ogółem 49 mg, 0,496 mmola). Mieszaninę reak0yjną mieszano w 0iągu 6 godzin, a następnie wlano ją do wody i Et2O (70 ml:50 ml). Warstwę organi0zną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomo0ą Et2O (50 ml x 3) i wysuszono nad MgSO4. Rozdzielanie drogą 0hromatografii równowagowej na krzemion0e (izooktan/EtOA0, 9:1) dało związek hydroksylowy 2.2.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (344 mg, wydajność 98%) w posta0i bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 741, 702, 611 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,65 (4H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (4H, m), 3,69 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,51 (1H, m), 2,16 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,77 (1H, dt, J=12,6, 4,lHz), 1,69 (2H, t, J=8,9Hz), 1,56 (1H, q, J=12,4Hz), 1,37 (1H, d, J=5,3Hz), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, d, J=7,0Hz),
MS (m/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199 (100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57 (47),
[a]D 25: +33,0 (c=0,54, CHCl3).
0) (1S,3S,4R,5R)-3-t-Butylodwufenylosililoksy-4-metylo-5-tozyloksy0ykloheksanokarboksylan metylu: 2.3.0 (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3)
Do mieszaniny związku 2.2.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (279 mg, 0,828 mmola), 0hlorku p-toluenosulfonylu (323 mg, 1,69 mmola, 98%) i DMAP (5,1 mg, 0,042 mmola) w 10 ml su0hego CH2Cl2 w temperaturze 0°C (łaźnia lodowa) dodano Et3N (308 pl, 2,54 mmola). Mieszaninę ogrzewano pod 0hłodni0ą zwrotną w 0iągu trze0h dni, a następnie dodano 0hlorek p-toluenosulfonylu (320 mg,
1,69 mmola, 98%), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmola) i Et3N (500 pl). Otrzymany roztwór ogrzewano pod 0hłodni0ą zwrotną w 0iągu dwó0h dni, po 0zym dodano ponownie 0hlorek p-toluenosulfonylu (320 mg,
1,69 mmola, 98%), DMAP (5,1 mg, 0,042 mmola) i Et3N (500 pl) i kontynuowano ogrzewanie pod 0hłodni0ą zwrotną w 0iągu jesz0ze jednego dnia. Otrzymaną mieszaninę roz0ień0zono za pomo0ą 20 ml CH2Cl2, przemyto roztworem soli i ekstrahowano fazę wodną za pomo0ą EtOA0 (4 x 50 ml). Połą0zone fazy organi0zne wysuszono nad MgSO4. Filtra0ja, zatężanie i 0hromatografia równowagowa na krzemion0e (izooktan/EtOA0, 9:1) dały związek 2.3.0 (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) (316 mg, wydajność 83,5%) w posta0i jasnożółtego oleju.
IR (warstewka): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,71 (2H, d, J=8,3Hz), 7,58 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,37 (4H, m), 7,31 (2H, d, J=8,lHz), 4,27 (1H, dt, J=12,0, 4,7Hz), 3,61 (3H, s), 3,57 (1H, ddd, J=10,6, 5,1, 4,6Hz), 2,45 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,01 (1H, m), 1,81 (1H, dt, J=12,8, 4,2Hz), 1,74 (1H, dd, J=12,6Hz), 1,64 (2H, m), 1,02 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,6Hz),
MS (m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 409 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30),
[a]D 25: -10,0 (c=1,22, CHCl3).
d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwu0yklo[3.1.0]heksan: I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
PL 201 691 B1
Do roztworu tozylanu 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3) (240 mg, 0,415 mmola) w mieszaninie tert-BuOH (5 ml) i THF (2,8 ml) w temperaturze 45°C dodano po kropli tert-BuOK (540 gl, 0,54 mmola, 1M roztwór w tert-BuOH). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 45°C, a następnie wlano ją do wody i EtOAc (100 ml:50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomocą EtOAc (3 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość rozdzielono drogą chromatografii równowagowej (izooktan/EtOAc, 100:2) otrzymując związek I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3 (122 mg, wydajność 72,0%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 2931, 1724, 1428, 1288, 1224, 1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740, 702, 609 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,61 (14H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, t, J=7,2Hz), 4,19 (1H, t, J=6,0Hz), 3,62 (3H, s), 2,30 (2H, m), 1,97 (1H, d, J=14,2Hz), 1,85 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6Hz), 1,35 (1H, dd, J=8,7, 3,9Hz), 1,09 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9Hz), MS (m/z):
[a]D25: -13,2 (c=1,61, CHCl3).
P r z y k ł a d 28: (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Hydroksymetylo-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH)
Do roztworu związku I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (136 mg, 0,33 mmola) w THF (15 ml) w temperaturze 0° dodano po kropli LiAlH4 (0,85 ml, 0,85 mmola, 1M roztwór w THF). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w tej temperaturze w ciągu 1,5 godziny, a następnie dodano wodę (0,1 ml). Mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celite i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej (żel krzemionkowy: izooktan/ETOAc, 7:3) otrzymując związek I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) (124 mg, wydajność 97,8%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,63 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,36 (4H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0Hz), 3,54 (1H, dd, J=11,4, 5,6Hz), 3,50 (1H, dd, J=11,4, 5,6Hz), 2,29 (1H, m), 1,95 (1H, ddd, J=13,7, 6,0, 1,4Hz), 1,23 (1H, t, J=4,12Hz), 1,14 (1H, m), 1,08 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,0Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,4, 4,3Hz), 0,80 (1H, m) ppm,
MS (m/z): 381 (M++1,1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78),
[a]D25: -2,6 (c=0,69, CHCl3).
P r z y k ł a d 29: (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Formylo-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan: I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO)
Do roztworu (COCl)2 (18 (4,1, 0,21 mmola) w CH2Cl2 w temperaturze -78°C dodano po kropli DMSO (32 gl, 0,42 mmola) w CH2Cl2 (100 gl). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut, po czym dodano do niej alkohol I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH) (40 mg, 0,105 mmola) w CH2Cl2 (1,5 ml). Otrzymaną białą zawiesinę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut, po czym pozostawiono ją w ciągu 1 godziny do ogrzania się do temperatury pokojowej. Następnie reakcję przerwano przez dodanie zimnej wody, fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano za pomocą Et2O (3 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość rozdzielono drogą chromatografii HPLC (izooktan/EtOAc, 95:5) otrzymując związek I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO) (30 mg, wydajność 75%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,80 (1H, s), 7,62 (4H, m), 7,42 (6H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8Hz), 2,32 (1H, dd, J=14,4, 6,1Hz), 1,96 (2H, m), 1,84 (1H, d, J=14,4Hz), 1,36 (1H, m), 1,08 (9H, s), 1,00 (3H, d, J=7,0Hz), 0,91 (1H, d, J=6,8Hz),
MS (m/z): 378 (M+,1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80),
[a]D25: -16,2 (c=0,59, CHCl3).
P r z y k ł a d 30: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan: I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1S,3S,4R,5R)-3-Tozyloksy-4-metylo-5-acetoksycykloheksanokarboksylan metylu 3.4.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 2'B (R=Me, Z=Me, A=COOCH3) (1,05 g, 4,57 mmola), jak opisano w przypadku związku 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3 (1,51 g, wydajność 89%).
IR (warstewka): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025, 956, 919, 667 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,69 (2H, d, J=7,2Hz), 7,38 (2H, d, J=7,2Hz), 4,74 (1H, dt, J=12,2, 4,5Hz), 4,49 (1H, dt, J=12,1, 4,7Hz), 3,69 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,98 (1H, dt,
PL 201 691 B1
J=12,1, 4,7Hz), 1,93 (1H, dt, J=12,6, 4,6Hz), 1,81 (2H, dd, J=12,8Hz), 1,63 (2H, dd, J=12,6Hz), 0,97 (3H, d, J=6,9Hz),
MS (m/z): 384 (M+), 343, 326, 311, 300, 269, 258, 213, 170, 152, 111, 93, 43 (pik podstawowy).
[a]D25: +51,1 (c=0,59, CHCl3).
b) (1S,3S,4R,5R)-3-Tozyloksy-4-metylo-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.5.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.4.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 90%.
IR (warstewka): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,78 (2H, d, J=7,2Hz), 7,32 (2H, d, J=7,2Hz), 4,52 (1H, dt, J=10,8, 4,7Hz), 3,69 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,34 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,94 (2H, m), 1,87 (1H, dt, J=13,2, 4,5Hz), 1,75 (1H, szeroki singlet), 1,66 (1H, dd, J=ll,9Hz), 0,91 (3H, d, J=7,0Hz),
MS (m/z): 340 (M+-2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (pik podstawowy), 91, 87, 57.
[a]D25: +18,8 (c=0,41, CHCl3).
c) (1S,3S,4R,5R)-3-Tozyloksy-4-metylo-5-t-butylodwufenylosililoksycykloheksanokarboksylan metylu: 3.6.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.5.c (R=Me, L=OTos, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.1.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 86%.
IR (warstewka): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031, 955, 914, 863, 820, 741, 703, 667 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,69-7,38 (14H, m), 4,27 (1H, dt, J=12,1, 4,8Hz), 3,61 (3H, s), 3,56 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,17 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,83 (1H, dt, J=12,5, 4,3Hz), 1,73 (1H, dd, J=12,7Hz), 1,63 (2H, m), 1,01 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=7,2Hz),
MS (m/z): 527 (M+-57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (pik podstawowy), 77,
[a]D25: -2,6 (c=0,94, CHCl3).
d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan
I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymano ze związku 3.6.c (R=Me, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3), z wydajnością 68% w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 2931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015, 934, 822, 740, 702, 609 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,62-7,31 (10H, m), 4,19 (1H, t, J=5,9Hz), 3,59 (3H, s), 2,31 (2H, dd, J=13,7, 6,3Hz), 1,96 (1H, d, J=14,5Hz), 1,84 (1H, m), 1,64 (1H, t, J=4,6Hz), 1,35 (1H, dd, J=12,8, 5,0Hz), 1,25 (1H, szeroki singlet), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9Hz), 0,91 (1H, m),
MS (m/z): 408 (M+), 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (pik podstawowy), 77,
[a]D25: +13,9 (c=0,65, CHCl3).
P r z y k ł a d 31: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Hydroksymetylo-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH)
Związek tytułowy otrzymano ze związku I.f.8 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.a.8 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH). Wydajność wynosi 98%.
IR (warstewka): 3324, 2929, 2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011, 822, 740, 701, 610 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,68-7,37 (10H, m), 4,21 (1H, t, J=6,0Hz), 3,54 (1H, dd, J=11,4, 6,0Hz), 3,52 (1H, dd, J=11,4, 6,0Hz), 2,29 (1H, dd, J=11,3, 8,1Hz), 1,94 (1H, dd, J=14,6, 5,9Hz), 1,86 (1H, d, J=13,2Hz), 1,23 (1H, t, J=4,1Hz), 1,14 (1H, m), 1,07 (9H, s), 0,99 (3H, d, J=6,9Hz), 0,89 (1H, m), 0,41 (dd, J=8,1, 4,3Hz),
MS (m/z): 323 (M+-57), 305, 267, 245, 199, 181, 139, 107,
[a]D25: +3,1 (c=0,93, CH3Cl).
P r z y k ł a d 32: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Formylo-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan I.f.10 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku I.f.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CH2OH), jak opisano w przypadku związku I.a.9 (R=Me, P=TBDPS, A=CHO). Wydajność wynosi 28%.
[a]D25: +15,8 (c=0,41, CH3Cl).
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,80 (1H, s), 7,61-7,35 (10H, m), 4,24 (1H, t, J=5,8Hz), 2,31 (2H, m), 1,96 (1H, m, dd, J=8,1, 5,9Hz), 1,84 (1H, d, J=14,3Hz), 1,37 (1H, dd, J=11,0, 7,1Hz), 1,26 (1H, dd, J=9,7, 4,6Hz), 1,07 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=6,9Hz),
PL 201 691 B1
IR (warstewka): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701 cm-1,
MS (m/z): 377 (M+-1,5), 337 (75), 321 (M+-57,8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95).
P r z y k ł a d 33: (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-etylodwucyklo[3.1.0]heksan I.a.10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1S,3S,4R,5R)-3-t-butylodwufenylosililoksy-4-etylo-5-acetoksycykloheksanian metylu 2.1.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 2'C (R=Et, Z=Me, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 3.4.c. Wydajność wynosi 92%.
[a]D25: +7,5 (c=0,59, CH3Cl).
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,45-7,36 (10H, m), 4,62 (1H, dt, J=12,2, 4,4Hz), 3,69 (1H, dt, J=11,5, 4,3Hz), 3,61 (3H, s), 2,08 (1H, tt, J=8,8, 3,9Hz), 2,01 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,60 (3H, m), 1,51 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,02 (3H, t, J=7,5Hz),
IR (warstewka): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm-1,
MS (m/z): 482 (M+, 2), 468 (5), 451 (7), 425 (M+-57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135 (75), 107 (85),
b) (1S,3S,4R,5R)-3-t-butylodwufenylosililoksy-4-etylo-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu 2.2.d (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 2.l.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 98%.
[a]D25: +28,7 (c=0,19, CH3Cl).
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,68 (10H, m), 3,68 (1H, dt, J=8,2, 4,2Hz), 3,62 (3H, s), 3,57 (1H, dt, J=11,1, 4,6Hz), 2,07 (1H, m), 1,85 (1H, t, J=4,1Hz), 1,77 (1H, dt, J=8,6, 4,0Hz), 1,71 (1H, tt, J=11,0, 4,0Hz), 1,64 (2H, t, J=9,0Hz), 1,59 (1H, nakładające się piki), 1,52 (1H, szeroki singlet) , 1,45 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,05 (3H, t, J=7,5Hz),
IR (warstewka): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823, 740, 702, 647 cm-1,
MS (m/z): 383 (M+-57,14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70), 153 (80), 107 (98).
c) (1S,3S,4R,5R)-3-t-butylodwufenylosililoksy-4-etylo-5-tozyloksycykloheksanokarboksylan metylu 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 2.2.d (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.3.c (R=Me, P=TBDPS, P=OTos, A=COOCH3). Wydajność wynosi 82%.
[a]D25: -17,9 (c=0,59, CH3Cl).
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,72-7,30 (14H, m), 4,28 (1H, dt, J=12,5, 4,5Hz), 3,59 (3H, s), 3,55 (1H, dt, J=11,4, 4,3Hz), 2,45 (3H, s), 1,96 (1H, tt, J=8,5, 4,1Hz), 1,91 (1H, t, J=4,2Hz), 1,84 (1H, dt, J=8,5, 4,lHz), 1,77 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,53 (2H, m), 1,47 (1H, m), 1,02 (9H, s), 0,97 (3H, t, J=7,5Hz),
IR (warstewka): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704 cm-1,
MS (m/z): 357 (M+-57,45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70).
d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-etylodwucyklo[3.1.0]heksan I.a.10 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 2.3.d (R=Et, P=TBDPS, L=OTos, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 71%.
[a]D25: -33,3 (c=0,27, CH3Cl).
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,63-7,35 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=14,3Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4Hz),
IR (warstewka): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm-1,
MS (m/z): 422 (M+,2), 391 (4), 365 (M+-57,40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
PL 201 691 B1
P r z y k ł a d 34: (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-etylodwucyklo[3.1.0]heksan I.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1S,3S,4R,5R)-3-mezyloksy-4-etylo-5-acetoksycykloheksanokarboksylan 3.4.d (R=Et,
L-OMs, A=COOCH3)
Do roztworu jednooctanu związku 2'c (A=COOCH3, R=Et, Z=Me,) (0,1 g, 0,41 mmola) i Et3N (0,30 ml, 2,10 mmola) w 5 ml CH2Cl2 dodano w temperaturze pokojowej po kropli MsCl (96 pl, 1,23 mmola). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu 10 godzin, a następnie roztwór reakcyjny wlano do lodowatej wody i ekstrahowano za pomocą AcOEt (3 x 50 ml). Połączone wyciągi przemyto roztworem soli (3 x 5 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując pozostałość, którą oczyszczono drogą chromatografii HPLC z eluowaniem za pomocą izooktanu/EtOAc (90:10) otrzymując mezylan 3.4.d (A=COOCH3, R=Et, L=OMs) (0,11 g, wydajność 85%).
IR (warstewka): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 4,87 (1H, dt, J=10,9, 4,2Hz), 4,75 (1H, dt, J=4,5, 10,9Hz),
3,69 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,48 (1H, m), 2,23 (1H, szeroki singlet), 2,13 (1H, dt, J=4,2, 11,8Hz), 2,05 (3H, s), 2,01 (1H, d, J=8,8Hz), 1,96 (1H, dt, J=13,3, 4,5Hz), 1,83 (1H, m), 1,58 (2H, m), 1,01 (3H, s),
MS (m/z): 322 (M+), 309, 291, 248, 227, 199, 166, 135, 107, 78, 43 (pik podstawowy),
[a]D25: +2,6 (c=1,08, CHCl3).
b) (1S,3S,4R,5R)-3-mezyloksy-4-etylo-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu 3.5.d (A=COOCH3, R=Et, L=OMs)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.5.a (R=H, L=OTos, A=COOCH3). Wydajność wynosi 90%.
IR (warstewka): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 944, 877, 838, 757, 530 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 4,87 (1H, t, J=3,1Hz), 3,91 (1H, t, J=2,9Hz), 3,74 (3H, s), 3,00 (3H, s), 2,69 (1H, szeroki singlet), 2,44 (1H, szeroki singlet), 2,17 (1H, szeroki singlet), 2,00 (2H, m),
1.84 (2H, dt, J=14,3, 4,7Hz), 1,71 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,4Hz),
MS (m/z): 281 (M++1), 263, 249, 236, 200, 184, 166, 141, 125, 111, 87, 78, 55 (pik podstawowy),
[a]D25: +51,3 (c=0,61, CHCl3).
c) (1S,3S,4R,5R)-3-mezyloksy-4-etylo-5-t-butylodwufenylosililoksycykloheksanokarboksylan metylu 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.5.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 2.8.a (R=H, L=OTos, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 86%.
IR (warstewka): 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,65-7,35 (10H, m), 4,44 (1H, dt, J=12,2, 4,6Hz), 3,67 (1H, dt, J=11,6, 4,2Hz), 3,63 (3H, s), 2,79 (3H, s), 2,09 (1H, dt, J=12,9, 3,9Hz), 2,06 (1H, m), 2,02 (2H, m),
1.85 (1H, m), 1,79 (1H, dd, J=12,8Hz), 1,65 (1H, dt, J=13,1, 4,0Hz), 1,49 (1H, m), 1,06 (9H, s), 1,04 (3H, t, J=7,5Hz),
MS (m/z): 461 (M+-57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 167, 135, 107 (pik podstawowy),
[a]D25: -2,3 (c=0,35, CHCl3).
d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-etylodwucyklo[3.1.0]heksan I.f.11 (R=Et, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.6.d (R=Et, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 71%.
IR (warstewka): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,63-7,350 (10H, m), 4,18 (1H, t, J=5,9Hz), 3,61 (3H, s), 2,26 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,98 (1H, d, J=14,3Hz), 1,92 (1H, m), 1,67 (1H, t, J=4,3Hz), 1,48 (2H, m), 1,36 (1H, dd, J=8,7, 3,9Hz), 1,05 (9H, s), 0,89 (3H, J=7,4Hz),
MS (m/z): 422 (M+, 2), 391 (4), 365 (M+-57,40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
[a]D25: +28,4 (c=0,75, CHCl3).
P r z y k ł a d 35: (1R,2S,3aR,4aR)-3a-Karbometoksy-2-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylodwucyklo[3.1.0]heksan I.e.1 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
a) (1S,3S,4R,5S)-3-t-butylodwufenylosililoksy-4-metylo-5-hydroksycykloheksanokarboksylan metylu 3.2.c (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
PL 201 691 B1
Do roztworu związku 2.2.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (167 mg, 0,392 mmola), kwasu pokolinowego (257 mg, 2,092 mmola) i trójfenylofosfiny (548 mg, 2,092 mmola) w THF dodawano w temperaturze -38°C w 0iągu 4 minut po kropli DIAD (azodwukarboksylan dwuizopropylu, 412 pl, 2,092 mmola). Roztwór reak0yjny mieszano w 0iągu 4,5 godziny i ogrzewano w 0iągu no0y do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reak0yjną wlano do wody i EtOA0 (50 ml: 50 ml), fazę organi0zną oddzielono, a warstwę wodną ektrahowano za pomo0ą EtOA0 (3 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość rozdzielono drogą 0hromatografii HPLC (izooktan/EtOA0, 98:2) otrzymują0 (4S,63)-4-karbometoksy-6-t-butylodwufenylosililoksy-1-metylo0ykloheksen (142 mg, wydajność 88,8%) w posta0i bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893, 820, 741, 702, 614 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,71 (4H, m), 7,43 (2H, m), 7,38 (4H, m), 5,39 (1H, m), 4,25 (1H, szeroki singlet), 3,60 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,19 (1H, m), 2,13 (1H, m), 2,04 (1H, m), 1,75 (1H, dd, J=22,3, 12,5Hz), 1,66 (3H, szeroki singlet), 1,08 (9H, s),
MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85).
[a]D 25: +81,9 (c=1,91, CHCl3).
Do mieszanego roztworu tego 0ykloheksenu (110 mg, 0,27 mmola) w 2 ml diglyme dodano po kropli w temperaturze 0°C roztwór kompleksu boran-THF (1,0 M, 325 pl, 0,325 mmola, 1,5 równoważnika). Otrzymany roztwór mieszano w 0iągu 4 godzin w temperaturze 0°C, a następnie usunięto THF i dodano TAO (N-tlenek trójmetyloaminy, 90 mg, 0,81 mmola). Mieszaninę ogrzewano pod 0hłodni0ą zwrotną w 0iągu 2 godzin, po 0zym o0hłodzono ją do temperatury pokojowej, ekstrahowano za pomo0ą EtOA0 (4 x 40 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość rozdzielono drogą 0hromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym, a następnie o0zysz0zono drogą 0hromatografii HPLC (0ykloheksan/EtOA0, 9:1) otrzymują0 związek 3.2.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3) (46 g, wydajność 40,5%) w posta0i bezbarwnego oleju.
IR (warstewka, 0m-1): 3453, 2954, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702.
1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,66 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (4H, m), 4,17 (1H, dt, J=10,7, 4,7Hz), 3,88 (1H, szeroki singlet) , 3,62 (3H, s), 2,61 (1H, m), 1,86-1,65 (5H, m), 1,06 (9H, s), 0,96 (3H, d, J=7,2Hz).
[a]D 25: +39,4 (c=0,95, CHCl3).
b) (1S,3S,4R,5S)-3-t-butylodwufenylosililoksy-5-mezyloksy-4-metylo0ykloheksanokarboksylan metylu 3.3.0 (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.2.0 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku 3.4.d (R=Et, L=OMs, A=COOCH3). Wydajność wynosi 84,5%.
IR (warstewka): 2952, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,65 (4H, t, J=8,0Hz), 7,40 (6H, m), 4,80 (1H, szeroki singlet), 4,06 (1H, m), 3,65 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2,58 (1H, m), 2,04 (1H, szeroki singlet), 1,98-1,76 (4H, m), 1,06 (9H, s), 1,03 (3H, d, J=7,2Hz),
[a]D 25: +30,3 (c=0,52, CHCl3).
0) (1R,2S,3aR,4aR)-3a-karbometoksy-2-t-butylodwu-fenylosililoksy-1-metylodwu0yklo[3.1.0]heksan
I.e.1 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku 3.3.0 (R=Me, L=OMs, P=TBDPS, A=COOCH3), jak opisano w przypadku związku I.a.7 (R=Me, P=TBDPS, A=COOCH3). Wydajność wynosi 68,8%.
IR (warstewka): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111, 880, 814, 742, 702 0m-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,63 (4H, m), 7,45-7,35 6H, m), 3,84 (1H, m), 3,64 (3H, s), 2,23 (1H, m), 2,02 1H, m), 1,93 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,17 (1H, m), 1,04 12H, szeroki singlet), 0,56 (1H, m).
P r z y k ł a d 36: (2R,3aS,4aS)-2-Metylo-3-hydroksy-3a-hydroksymetylodwu0yklo[3.1.0]heksan: I.i.1 (A=CH2OH, R1=Me: s0hemat 4)
a) (2R,3aS,4aS)-2-Hydroksy-3a-[(benzoiloksy)metylo]dwu0yklo[3.1.0]heksan: 4.1
Do roztworu związku I.a.5 (R=H, P=TBDPS, A=CH2OH) (4,451 g, 12,15 mmola), DMAP (250 mg, 2,27 mmola) i Et3N (16,5 ml, 121,1 mmola) w CH2Cl2 (50 ml) dodano po kropli w temperaturze 0°C 0hlorek benzoilu. Mieszaninę reak0yjną mieszano w 0iągu 22 godzin w temperaturze pokojowej, po 0zym roztwór roz0ień0zono za pomo0ą 70 ml CH2Cl2. Warstwę organi0zną oddzielono, przemyto roztworem soli (3 x 100 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość o0zysz0zono drogą 0hroma28
PL 201 691 B1 tografii równowagowej (żel krzemionkowy, izooktan/EtOAc, 100:2,5) otrzymując odpowiedni benzoesan (5,51 g, wydajność 96,5%) w postaci bezbarwnego oleju. Do roztworu tego benzoesanu (2,22 g, 4,72 mmola) w THF (40 ml) dodano TBAF (14 ml, 14 mmoli, 1M w THF), a otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 14 godzin.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym (izooktan/EtOAc, 7:3). Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii HPLC (izooktan/EtOAc, 7:3) otrzymując związek 4.1 (1,03 g, wydajność 94,0%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3413,8, 2928,3, 1714,1, 1602,1, 1452,1, 1277,5, 1155,1, 1070,0, 958,3, 808,3, 711,5 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,06 (2H, d, J=7,8Hz), 7,56 (1H, t, J=7,3Hz), 7,45 (1H, t, J=7,7Hz), 4,48 (1H, m), 4,34 (2H, dd, J=19,4, 11,5Hz), 2,23 (2H, m), 1,94 (1H, d, J=14,0Hz), 1,78 (1H, d, 14,2Hz), 1,38 (1H, ddd, J=8,3, 4,3, 4,3Hz), 1,30 (1H, szeroki singlet), 1,06 (1H, t, J=4,4Hz), 0,75 (1H, m),
MS (m/z): 232 (M+, 1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77 (43), 67 (14).
[a]D25: -27,96 (c=1,47, CHCl3).
b) (3aS,4aS)-3a[(benzoiloksy)metylo]dwucyklo[3.1.0]-heksanon-2: 4.2
Do roztworu alkoholu 4.1 (209 mg, 0,904 mmola) w CH2Cl2 (30 ml) dodano dwuchromian pirydyniowy (PDC, 1,072 g, 4,97 mmola) i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Otrzymany roztwór oczyszczano bezpośrednio drogą chromatografii równowagowej (kolumna wypełniona żelem krzemionkowym, 3 x 15 cm) (izooktan/EtOAc, od 9:1 do 8:2) otrzymując związek 4.2 (197 mg, wydajność 95%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 1745,0, 1715,9, 1451,9, 1355,4, 1272,1, 1155,7, 1111,3, 1069,9, 711,0 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,05 (2H, d, J=8,9Hz), 7,58 (1H, t, J=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,41 (2H, dd, J=29,6, 12,7Hz), 2,75 (2H, m), 2,41 (1H, d, J=9,0Hz), 2,28 (1H, d, J=9,3Hz), 1,68 (1H, m), 1,10 (1H, t, J=7,0Hz), 0,37 (1H, t, J=5,1Hz),
MS (m/z): 230 (M+, 1), 212 (1), 202 (1), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77 (46), 51 (20),
[a]D25: -36,50 (c=4,07, CHCl3).
c) (2R,3aS,4aS)-2-metylo-2-hydroksy-3a-hydroksymetylodwucyklo[3.1.0]heksan I.i.1 (Rx=Me,
A=CH2OH)
Do roztworu ketonu 4.2 (120 mg, 0,52 mmola) w THF (4 ml) dodawano po kropli w ciągu 5 minut w temperaturze -78°C roztwór MeMgBr w Et2O (1,5 ml, 3,0M). Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze w ciągu 6 godzin, a następnie pozostawiono ją w ciągu nocy do ogrzania się do temperatury pokojowej. W celu przerwania reakcji dodano nasycony wodno-lodowy roztwór NH4Cl (0,2 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym zawierającym MgSO4. Pozostałość rozdzielono drogą chromatografii HPLC (izooktan/EtOAc, 5:5), otrzymując związek I.i.1 (R1=Me, A=CH2OH) (55 mg, wydajność 74%) w postaci białej substancji stałej.
IR (warstewka): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 3,58 (2H, s), 2,08 (1H, d, J=13,7Hz), 2,03 (1H, dd, J=13,8, 5,0Hz), 1,88 (1H, d, J=13,7Hz), 1,76 (1H, d, J=13,8Hz), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, szeroki singlet), 1,21 (1H, m), 1,14 (1H, t, J=4,3Hz), 1,11 (1H, s), 0,57 (1H, dd, J=8,4, 4,5Hz),
MS (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10), 67 (10), 55 (11), 43 (100),
[a]D25: -33,10 (c=1,17, MeOH).
P r z y k ł a d 37: (2R,3aS,4aS)-2-Metylo-2-hydroksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan I.i.2 (R1=Me: A=CHO)
Do roztworu kompleksu SO3-pirydyna (2,5 równoważnika, 140 mg) w DMSO:CH2Cl2 (500 μΗ250 μ^ i Et3N (2,5 równoważnika, 120 μθ dodano w temperaturze -15°C roztwór I.i.1 (R1=Me, A=CH2OH) (1 równoważnik, 50 mg, 35 gmola) w DMSO:CH2Cl2 (500 μΗ250 μθ i Et3N (2,5 równoważnika, 120 μ^. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze od -10°C do -5°C mieszaninę wlano do Et2O:roztwór soli. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), a po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (Et2O: izooktan, 1:1, do Et2O:izooktan:metanol:CH2Cl2,
PL 201 691 B1
100:100:1:20) otrzymując związek I.i.2 (R1=Me, A=CHO) w postaci bezbarwnego oleju (37 mg, wydajność 75%).
IR (warstewka): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963, 893 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,81 (1H, s), 2,47 (1H, d, J=14Hz), 2,03 (2H, m), 1,91 (1H, t, J=5Hz), 1,88 (1H, d, 13Hz), 1,81 (1H, d, J=14Hz), 1,49 (1H, ddt, J=9,5, 1Hz), 1,36 (3H, s),
[a]D25: -79,7 (c=1,22, CHCl3).
P r z y k ł a d 38: (2R,3aS,4aS)-2-Etylo-2-hydroksy-3a-hydroksymetylodwucyklo[3.1.0]heksan
I.i.3 (A=CH2OH, R1=Et) (Schemat 4)
Tytułowy związek otrzymano ze związku 4.2, jak opisano w przypadku związku I.i.1 (R1=Me, A=CH2OH). Wydajność wynosi 66,6%.
IR (warstewka): 3275,4, 2921,3, 2858,5, 1431,8, 1284,3, 1237,3, 1122,3, 1068,0, 1027,8, 930,7 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 3,59 (2H, d, J=5,6Hz), 2,03 (1H, d, J=13,6Hz), 1,99 (1H, dd, J=13,9, 4,9Hz), 1,83 (1H, d, J=13,7Hz), 1,72 (1H, d, 13,8Hz), 1,55 (2H, q, J=6,4), 1,23 (2H, m), 1,16 (1H, t, J=4,2Hz), 1,04 (1H, s), 0,92 (3H, t, J=7,4Hz), 0,54 (1H, dd, J=8,4, 4,3Hz), MS (m/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12,9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 72 (6), 67 (12,9), 57 (100), 43 (8),
[a]D25: -34,90 (c=0,928, MeOH) .
P r z y k ł a d 39: (2R,3aS,4aS)-2-Etylo-2-hydroksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan I.i.4 (A=CHO, R1=Et)
Tytułowy związek otrzymuje się ze związku I.i.3 (R1=Et, A=CH2OH), jak opisano w przypadku związku I.i.2 (R1=Me, A=CHO). Wydajność wynosi 50%.
IR (warstewka): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,80 (1H, s), 2,09 (2H, m), 1,92 (1H, t, J=5,0Hz), 1,83 (1H, d, J=13,3Hz), 1,69 (1H, d, J=10,0Hz), 1,57 (2H, m), 1,49 (1H, m), 1,15 (1H, s), 0,93 (3H, t, J=7,4Hz),
[a]D25: -68,1 (c=0,30, CHCl3).
P r z y k ł a d 40: (2R,3aS,4aS)-2-[(t-Butylodwufenylosililoksy)metylo]-3a-hydroksymetylodwucyklo[3.1.0]heksan I.i.1 (A=CH2OH, P-TBDPS) (Schemat 4)
a) (3aS,4aS)-2-metyleno-3a-[(benzoiloksy)metylo]dwucyklo[3.1.0]heksan 4.3
Do mieszanej zawiesiny pyłu cynkowego (5,75 g) w CH2Br2 (2,02 ml) i THF (40 ml) dodawano w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C po kropli TiCl4. Następnie mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 8°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 72 godzin otrzymując gęstą szarą zawiesinę aktywnego indywiduum (odczynnik Lombardo).
Do roztworu ketonu 4.2 (98 mg, 0426 mmola) w CH2Cl2 (8 ml) dodawano w porcjach w temperaturze pokojowej odczynnik Lombardo, aż do zniknięcia ketonu (kontrola drogą TLC). Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono za pomocą Et2O (40 ml), dodano nasycony roztwór NaHCO3 i kontynuowano mieszanie w ciągu 30 minut otrzymując dwie klarowne fazy. Fazę wodną ekstrahowano za pomocą Et2O (3 x 25 ml) i CH2Cl2 (2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej (żel krzemionkowy:pentan/eter, 100:1) otrzymując związek 4.3 (66 mg, wydajność 67,9%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 2925,8, 1715,6, 1451,5, 1269,7, 1111,0, 1069,0, 1026,1, 741,9, 710,7 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,07 (2H, d, J=7,3Hz), 7,56 (1H, t, J=7,4Hz), 7,45 (2H, t, J=7,7Hz), 4,81 (2H, d, J=12,4Hz), 4,38 (2H, s), 2,68 (2H, m), 2,43 (1H, d, J=15,4Hz), 2,28 (1H, d, J=15,6Hz), 1,36 (1H, m), 0,68 (1H, t, J=6,5Hz), 0,39 (1H, t, J=4,5Hz),
MS (m/z): 228 (M+, 1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77 (57), 65 (7), 51 (20),
[a]D25: -51,90 (c=1,73, CHCl3).
b) (2R,3aS,4aS)-2-[(t-butylodwufenylosililoksy)metylo]-3a-hydroksmetylodwucyklo[3.1.0]heksan I.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) i (2S,3aS,4aS)-2-[(t-butylodwufenylosililoksy)metylo]-3a-hydroksymetylodwucyklo[3.1.0]heksan I.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS)
Do roztworu alkenu 4,3 (49 mg, 0,21 mmola) w THF (6 ml) w temperaturze -5°C dodano kompleks BH3.THF i mieszano mieszaninę reakcyjną w tej temperaturze w ciągu 3,5 godziny. Reakcję przerwano za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (3,9 ml) i H2O2 (30%) (3,9 ml). Następnie roztwór reakcyjny pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu 1,5 godziny. Z kolei roztwór ekstrahowano za pomocą Et2O (2 x 20 ml) i EtOAc (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, a surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii HPLC (izooktan/EtOAc, 7:3) otrzymując mieszaninę epimerycznych hydroksylowanych produktów (stosunek
PL 201 691 B1
2R:2S, 75:25, 39 mg, wydajność 73,7%) w postaci bezbarwnego oleju. Do roztworu tej mieszaniny (35 mg, 0,142 mmola), imidazolu (49 mg, 0,720 mmola, 5 równoważników) i DMAP (7,8 mg, 0,064 mmola, 0,45 równoważnika) w DMF (3 ml) dodano po kropli TBDPSCl w temperaturze 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 19 godzin. Następnie roztwór reakcyjny wlano do Et2O/woda (50 ml/40 ml), a fazę wodą ekstrahowano za pomocą Et2O (3 x 20 ml) i EtOAc (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej (żel krzemionkowy, izooktan/EtOAc, 100:2) otrzymując odpowiednie etery sililowe (56 mg, wydajność 81,3%) w postaci bezbarwnego oleju.
Do mieszanego roztworu tej mieszaniny (50 mg, 0,106 mmola) w MeOH (6 ml, włącznie z 0,2 ml wody) dodano w temperaturze pokojowej K2CO3 (50 mg, 0,505 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, odfiltrowano materiał stały, przesącz rozcieńczono za pomocą Et2O (50 ml), przemyto roztworem soli (2 x 20 ml) i wysuszono nad MgSO4, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przepuszczono przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym, a rozdzielanie drogą chromatografii HPLC (izooktan/EtOAc, 75:25) dało związki I.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (24 mg, wydajność 61,8%) i I.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (8 mg, wydajność 20,4%) w postaci bezbarwnych olejów.
MS (m/z): 379 (M+-1, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107 (100), 79 (53).
Związek I.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS):
IR (warstewka): 3342,5, 2930,3, 2858,0, 1471,8, 1427,7, 1389,8, 1111,9, 1008,2, 823,7, 739,7, 701,6 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,64 (4H, d, J=7,8Hz), 7,45-7,35 (6H, m), 3,54 (2H, dd, J=14,4, 11,2Hz), 3.41 (2H, d, J=7,4Hz), 2,61 (1H, m), 2,19-2,09 (2H, m), 1,64 (1H, dd, J=13,5, 4,8Hz), 1,47 (1H, dd, J=13,6, 4,6Hz), 1,26 (1H, szeroki singlet), 1,18 (1H, dt, J=8,6, 4,3, 4,3Hz), 1,02 (9H, s), 0,62 (1H, dd, J=8,4, 4,7Hz), 0,35 (1H, t, J=4,4Hz),
[a]D25: -13,05 (c=1,40, CHCl3).
Związek I.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS):
IR (warstewka): 3342,5, 2929,9, 2856,7, 1471,6, 1427,7, 1388,8, 1111,9, 1086,1, 1031,5, 1008,5, 823,7, 739,3, 701,5 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 7,64 (4H, d, J=6,7Hz), 7,39 (6H, m), 3,64 (1H, d, J=11,2Hz), 3,57 (3H, d, J=7,8Hz), 1,97-1,87 (2H, m), 1,80 (1H, dd, J=12,3, 7,0Hz), 1,56 (2H, m), 1,22 (1H, m), 1,15 (1H, ddd, J=8,3, 4,1, 4,1Hz), 1,02 (9H, s), 0,52 (1H, t, J=4,3Hz), 0,41 (1H, dd, J=8,0, 5,0Hz),
[a]D25: -6,16 (c=1,65, CHCl3).
P r z y k ł a d 41: (2R,3aS,4aS)-2-[(t-Butylodwufenylosililoksy)metylo]-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan I.j.2 (A=CHO, P-TBDPS) (Schemat 4)
Do roztworu (COCl)2 (30 gl, 0,344 mmola) w CH2Cl2 (1 ml) w temperaturze -78°C dodano po kropli DMSO (36,6 gl, 0,515 mmola) w CH2Cl2 (100 gl). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut, a następnie dodano związek I.j.1 (A=CH2OH, P=TBDPS) (14 mg, 0,37 mmola) w CH2Cl2 (0,5 ml). Otrzymaną białą zawiesinę mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut, po czym dodano po kropli Et3N (0,2 ml, 1,435 mmola) i kontynuowano mieszanie w ciągu 20 minut. Następnie mieszaninę pozostawiono w ciągu 1 godziny do ogrzania się do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano przez dodanie zimnej wody, fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano za pomocą Et2O (3 x 50 ml) i wysuszono nad MgSO4. Pozostałość rozdzielono drogą chromatografii HPLC (heksan/EtOAc, 95:5) otrzymując związek I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS) (4 mg, wydajność 28,7%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 613 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,83 (1H, s), 7,63 (4H, d, J=7,4Hz), 7,68-7,35 (6H, m), 3,43 (2H, d, J=5,5Hz), 2,68 (2H, m), 2,18 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,51 (1H, d, J=8,0Hz), 1,25 (1H, szeroki singlet), 1,02 (9H, s), 0,90 (1H, m),
MS (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 217 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100),
[a]D 25: -52,6 (c=0,27, CHCl3).
P r z y k ł a d 42: (2S,3aS,4aS)-2-[(t-Butylodwufenylosililoksy)metylo]-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan I.k.2 (A=CHO, P=TBDPS) (Schemat 4)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku I.k.1 (A=CH2OH, P=TBDPS), jak opisano w przypadku związku I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). Wydajność wynosi 92,8%.
IR (warstewka): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741, 702 cm-1,
PL 201 691 B1 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,96 (1H, s), 7,63 (4H, m), 7,48-7,35 (6H, m), 3,58 (2H, m), 2,05-1,88 (5H, m), 1,62 (1H, m), 1,34 (1H, dd, J=8,5, 5,5Hz), 1,20 (1H, t, J=5,4Hz), 1,02 (9H, s),
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70).
P r z y k ł a d 43: (2S,3aS,4aS)-2-Metylo-2-hydroksy-3a-hydroksymetylodwucyklo[3.1.0]heksan I.l.1 (A=CH2OH, R1=CH3) (Schemat 4)
Do roztworu Hg(OAc)2 (350 mg, 1,10 mmola) w wodzie (1,5 ml) dodano po kropli roztwór olefiny 4.3 (164 mg, 0,719 mmola) w THF (1,5 ml). Po mieszaniu mieszaniny w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej dodano wodny roztwór NaOH (1,5 ml, 3N), a następnie 0,5M NaBH4 w 3N roztworze NaOH (1,5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej aż do skoagulowania większości rtęci. Materiał stały odfiltrowano, a przesącz ekstrahowano za pomocą Et2O (2 x 30 ml) i EtOAc (2 x 30 ml). Do pozostałości dodano K2CO3 (500 mg, 5,05 mmola) i MeOH (2 ml). Mieszaninę mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przepuszczono ją przez krótką kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii HPLC (cykloheksan/EtOAc, 62:45) otrzymując związki I.l.1 (A=CH2OH, R1=Me) i I.i.1 (A=CH2OH, R1=Me) (stosunek 3:1, 68 mg, wydajność 66,6%) w postaci bezbarwnego oleju.
IR (warstewka): 3288,4, 2931,3, 2858,5, 1459,1, 1370,2, 1260,7, 1183,9, 1135,7, 1111,5, 1064,0, 1016,0, 922,6 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 4,02 (1H, d, J=10,7Hz), 3,07 (1H, d, J=10,7Hz), 2,05 (2H, m), 1,65 (1H, szeroki singlet), 1,52 (1H, d, J=12,8Hz), 1,37 (3H, m), 1,25 (3H, s), 1,05 (1H, dd, J=8,0Hz), 0,49 (1H, t, J=4,3Hz).
P r z y k ł a d 44: (2S, 3aS, 4aS)-2-Metylo-2-hydroksy-3a-formylodwucyklo[3.1.0]heksan I.l.2 (A=CHO, R1=Me) (Schemat 4)
Związek tytułowy otrzymuje się ze związku I.l.1 (A=CH2OH, R1=Me), jak opisano w przypadku związku I.j.2 (A=CHO, P=TBDPS). Wydajność reakcji wynosi 48,2%.
IR (warstewka): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,90 (1H, s), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 2,4Hz), 1,98 (2H, m), 1,88 (1H, dd, J=8,5, 5,2Hz), 1,65 (1H, szeroki singlet), 1,51 (2H, t, J=14,2Hz), 1,31 (3H, s), 1,14 (1H, t, J=5,2Hz),
MS (m/z): 140 (M+,2), 123 (10), 111 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67 (30), 48 (100),
[a]D25: -99,3 (c=1,06, CHCl3).
P r z y k ł a d 45: (2S,3aS,4aS)-2-Hydroksy-2-hydroksymetylo-3a-[(benzoiloksy)metylo]dwucyklo[3.1.0]heksan I.m (A=CH2OCOPh) (Schemat 4)
Do roztworu 4,3 (65 mg, 0,285 mmola) i NMO (48 mg, 0,344 mmola, 1,21 równoważnika) w acetonie/wodzie (5 ml:2,5 ml) dodano w temperaturze 0°C wodny roztwór OsO4 (121 pl, 0,02 mmola, 4% wagowo, 0,07 równoważnika). Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 39 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie dodano podsiarczyn sodowy (70 mg) i Florisil (150 mg). Czarny osad usunięto przez filtrację i przemyto za pomocą Et2O (200 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w Et2O zawierającym niewielką ilość acetonu (100:5) i przefiltrowano przez Florisil. Surową mieszaninę rozdzielono drogą chromatografii HPLC (cykloheksan/EtOAc, 7:3) otrzymując związek I.m obok epimeru C-2 jako produktu mniejszościowego (stosunek 85:15) w postaci bezbarwnych olejów z łączną wydajnością 64%.
IR (warstewka): 3385,5, 2927,8, 1713,7, 1415,6, 1315,2, 1274,6, 1114,7, 1070,3, 1026,2, 934,5, 711,5 cm-1, 1H-NMR (500 MHz, w CDCl3, ppm): 8,06 (2H, d, J=7,3Hz), 7,57 (1H, t, J=7,4Hz), 7,46 (2H, t, J=7,6Hz), 4,48 (1H, d, J=11,5Hz), 4,21 (1H, d, J=11,5Hz), 3,49 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,36 (1H, s), 2,16 (1H, d, J=14,6Hz), 2,12 (1H, dd, J=14,2, 6,3Hz), 1,94 (1H, t, J=14,1Hz), 1,89 (1H, t, J=14,1Hz), 1,65 (1H, d, J=14,2Hz), 1,07 (1H, dd, J=8,4, 5,3Hz), 0,47 (1H, t, J=4,6Hz),
MS (m/z): 262 (M+, 1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), 67 (13),
[a]D25: -11,86 (c=1,53, CHCl3).
PL 201 691 B1
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w którym:- A ozna0za grupę -CH2OH, -CH2-OCOR', -CoR'', -CSR'' albo etynyl,- R ozna0za wodór albo (C1-C6)-alkil,- R1 ozna0za wodór, (C1-C6)-alkil albo grup ę -(CH2)n-OP,- R2 ozna0za wodór albo grupę -OP,- R' ozna0za (C1-C6)-alkil albo fenyl,- R'' ozna0za wodór, hydroksyl, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl, grupę (C1-C6)-alkilotio albo grupę dwu-(C1-C3)-alkiloaminową,- P ozna0za wodór, (C1-C6)-alkanoil, benzoil, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony (C1-C4)-alkilem, 0hlorow0em albo grupą nitrową, (C1-C6)-alkoksykarbonyl, grupę -Si(R3)3, w której każdy R3 ozna0za niezależnie(C1-C6)-alkil albo fenyl, jedno- albo dwu-(C1-C6)-alkoksy (C1-C6)-alkil, 0zterowodorofuranyl albo 0zterowodoropiranyl,- n ozna0za 0, 1, 2, 3 albo 4, znamienny tym, że prowadzi się etapy:(i) reak0ji związku o wzorze 1 w którym A ozna0za (C1-C6)alkoksykarbonyl, a zwłasz0za metoksykarbonyl, albo dwu-(C1-C3)alkiloaminokarbonyl, a R jest określone jak wyżej, z lipazą w alkanokarboksylanie winylu albo bezwodniku kwasowym, i (ii) przekształ0anie otrzymanego związku o wzorze 2 albo 2' w który0h Z ozna0za alkil, korzystnie (C1-C3)-alkil, do odpowiedniego związku o wzorze (I).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reak0ję związku 1, w którym A ozna0za metoksykarbonyl.PL 201 691 B1
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że alkanokarboksylan winylu wybiera się z grupy obejmującej octan winylu, propionian winylu i maślan winylu.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że bezwodnik kwasowy wybiera się z grupy obejmującej bezwodnik octowy, bezwodnik propionowy i bezwodnik masłowy.
- 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że lipazę wybiera się z grupy obejmującej SAM II, PPL, CCL, PSL i GCL.
- 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w temperaturze od 10° do 40°C.
- 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap (i) prowadzi się w ciągu 6 do 72 godzin.
- 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że etap (ii) prowadzi się poprzez jeden albo kilka następujących etapów:- zabezpieczanie grup hydroksylowych,- zmydlanie estrów,- inwersja grupy 3- albo 5-hydroksylowej,- tworzenie grupy opuszczającej,- zamykanie pierścienia z udziałem zasady w celu utworzenia pożądanego dwucyklo[3.1.0]heksanu,- przekształcenie karboalkoksylowej albo karbamoilowej grupy funkcyjnej w pożądany podstawnik A.
- 9. Związek o wzorze 2 albo 2':w którym:- A i R są takie jak określono dla (I) w zastrz. 8,- Z oznacza alkil.
- 10. Związek o wzorze 1:w którym A jest określone jak dla (I) w zastrz. 8, a R oznacza (C1-C6)-alkil.PL 201 691 B1Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| EP99403065A EP1106618A1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D, and method and intermediates for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356389A1 PL356389A1 (pl) | 2004-06-28 |
| PL201691B1 true PL201691B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356389A PL201691B1 (pl) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Sposób wytwarzania prekursorów witaminy D i związki pośrednie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (pl) |
| EP (2) | EP1106618A1 (pl) |
| CN (1) | CN1210282C (pl) |
| AT (1) | ATE254623T1 (pl) |
| AU (1) | AU782089B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (pl) |
| CA (1) | CA2393617C (pl) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (pl) |
| DE (1) | DE60006714T2 (pl) |
| DK (1) | DK1235832T3 (pl) |
| EE (1) | EE05326B1 (pl) |
| ES (1) | ES2210022T3 (pl) |
| HU (1) | HU229508B1 (pl) |
| IL (1) | IL150089A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01012904A (pl) |
| NO (1) | NO327848B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ519391A (pl) |
| PL (1) | PL201691B1 (pl) |
| PT (1) | PT1235832E (pl) |
| RU (1) | RU2247710C2 (pl) |
| TW (1) | TWI290928B (pl) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204594B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2360145T3 (pl) | 2010-01-26 | 2012-08-31 | Hybrigenics Sa | Nowy sposób izomeryzacji skondensowanych struktur bicyklicznych oraz wytwarzania zawierających te struktury analogów witaminy D |
| EP2793622B1 (de) | 2011-12-21 | 2019-02-27 | Merck Patent GmbH | Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0972762B1 (en) * | 1993-07-09 | 2003-10-01 | Laboratoire Theramex | Novel structural analogues of vitamin D |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2668759B2 (ja) | １９−ノル−ビタミンｄ化合物の合成用中間体 | |
| JPH05221960A (ja) | １９−ノル−ビタミンｄ化合物の製造方法 | |
| JP2022539688A (ja) | コレステロール、その誘導体及び類似体を調製するための方法 | |
| JP4267702B2 (ja) | 抗腫瘍アシルフルベンの全合成 | |
| JP2019069945A (ja) | ベラプロストを作製するための方法 | |
| PL201691B1 (pl) | Sposób wytwarzania prekursorów witaminy D i związki pośrednie | |
| US4788319A (en) | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof | |
| JP4970682B2 (ja) | ビタミンｄ前駆物質、方法及び中間体 | |
| CA2062520C (en) | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds | |
| JP4469794B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体を合成するための新規な中間体 | |
| JP3986606B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法 | |
| JP2860506B2 (ja) | ハロゲノアリルアルコール誘導体 | |
| HU199447B (en) | Process for the oxoreduction of carbacycline intermediary products | |
| JP4000599B2 (ja) | 置換シクロペンテン誘導体並びにその製造法 | |
| Lim | Biomimetic Total Synthesis of (−)-Arabilin and (±)-Kingianins A, D, F, and H, and An approach to the total synthesis of (±)-Arisugacin A | |
| Smart et al. | Full Text HTML |