DE60006714T2 - Vitamin-d-vorlaüferverbindungen, verfahren und und zwischenprodukte - Google Patents
Vitamin-d-vorlaüferverbindungen, verfahren und und zwischenprodukte Download PDFInfo
- Publication number
- DE60006714T2 DE60006714T2 DE60006714T DE60006714T DE60006714T2 DE 60006714 T2 DE60006714 T2 DE 60006714T2 DE 60006714 T DE60006714 T DE 60006714T DE 60006714 T DE60006714 T DE 60006714T DE 60006714 T2 DE60006714 T2 DE 60006714T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cooch
- tbdps
- radical
- mmol
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title abstract description 11
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 abstract description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 118
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 104
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 100
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 38
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 23
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 1-carbomethoxy-3,5-dihydroxybenzene Natural products COC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 RNVFYQUEEMZKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 Methyl (1R, 3S, 5R) -3-acetoxy-5- (4-bromobenzenesulfonyloxy) cyclohexane Chemical compound 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N methyl (1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)C[C@@H](OC(C)=O)C1 JWVUIKXKNJEOID-YIZRAAEISA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N [(1s,3s,5r)-3-acetyloxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CPVSOZCCFCMWGD-ILXRZTDVSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1,2-triol Chemical compound OC1CCCCC1(O)O FNTHQRXVZDCWSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-ol Chemical compound OC1CC=CC1 WEIMJSIRDZDHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-QRYDPKPESA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-FRRDWIJNSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 0 *[C@@]([C@](CCC1)O)[C@]1O Chemical compound *[C@@]([C@](CCC1)O)[C@]1O 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=C(O)C=C1C(O)=O SHHIMUFCXCXSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- RBYVTPIIZPRYPA-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1CC(CC(C1)O)O Chemical compound C(=O)=C1CC(CC(C1)O)O RBYVTPIIZPRYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006106 Tebbe olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N [(1r,2r,3s,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-ethyl-5-methylcyclohexyl] acetate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WIKBZEASMKHYBJ-CCOBIDFTSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N [(1r,3r,5r)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-GUDVDZBRSA-N 0.000 description 1
- GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N [(1s,3s,5r)-3-hydroxy-5-methoxycarbonylcyclohexyl] benzoate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GIYSFXIBRXHGHW-AGIUHOORSA-N 0.000 description 1
- JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N [(1s,3s,5s)-3-methoxycarbonyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexyl] benzoate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JRTVOYWRDKDNBV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010038083 amyloid fibril protein AS-SAM Proteins 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N methyl (1r,3r,4s,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H]1OC(C)=O FUQRMLNQPPTPTF-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 AIJOUPQRPWQTLR-ICDZXHCJSA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-YUSALJHKSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N methyl (1r,3r,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-RCCFBDPRSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N methyl (1r,3r,5r)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-JHJVBQTASA-N 0.000 description 1
- VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-(4-bromophenyl)sulfonyloxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VPKBHSIOHKNSIW-ADEWGFFLSA-N 0.000 description 1
- YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 YGVKGHFNFXVQEK-GRYCIOLGSA-N 0.000 description 1
- OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N methyl (1r,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OGWJMWJOXWTOJI-HSALFYBXSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-KSZLIROESA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@H](C[C@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-NXCFDTQHSA-N 0.000 description 1
- IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OC(C)=O)C[C@@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IFCCNIGKFKRSOM-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N methyl (1r,3s,5r)-3-acetyloxy-5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](OC(C)=O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 WFDWFBDXGZTMRB-HZSPNIEDSA-N 0.000 description 1
- CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OC)C[C@H](OS(C)(=O)=O)[C@H](CC)[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLBZGIBELCKMSP-AKAGGGOCSA-N 0.000 description 1
- IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H]([C@@H]1C)OS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)C(=O)OC)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZDXAQGFJLTQHF-XLHSGLJYSA-N 0.000 description 1
- IXBUTIWYBDFSLS-QCNOEVLYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-ethyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O IXBUTIWYBDFSLS-QCNOEVLYSA-N 0.000 description 1
- KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KFHSKVMLHRDVSD-UOJCXKCYSA-N 0.000 description 1
- PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-acetyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C1 PSNPOBHKAGJGKV-DOWZNPNQSA-N 0.000 description 1
- BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCCC(=O)O[C@@H]1C[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@H]1C BKWNGFOVJXORIK-VPOLOUISSA-N 0.000 description 1
- QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-3-hydroxy-4-methyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QLRSRLOAACDRDY-OSRDXIQISA-N 0.000 description 1
- KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N methyl (1s,3r,4r,5s)-4-ethyl-3-hydroxy-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1OS(C)(=O)=O KZHCUJVOHIWXPS-JLIMGVALSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-FGTMMUONSA-N 0.000 description 1
- FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N methyl (1s,3r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](C[C@@H](C1)C(=O)OC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FENXFVOOMDLVOP-UODIDJSMSA-N 0.000 description 1
- CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@H](C[C@@H]([C@H]1CC)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(C)(C)C)C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWZKXDNNFUDMGH-YXQCUUTOSA-N 0.000 description 1
- PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CC[C@@H]1[C@H](O)C[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIQLTTPJNRLKFH-QVGHQYEOSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N methyl (1s,3s,4r,5r)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-VNHKHXMHSA-N 0.000 description 1
- HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methyl-5-methylsulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1[C@@H](OS(C)(=O)=O)C[C@@H](C(=O)OC)C[C@@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXPOPFFUGWXAIM-KZTDQWPFSA-N 0.000 description 1
- IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N methyl (1s,3s,4r,5s)-3-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)[C@@H](C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IEBSMUFUWBYYTB-FUKQBSRTSA-N 0.000 description 1
- JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N methyl (1s,3s,5s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JQBJQIBEXIJBCB-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N methyl (1s,3s,5s)-3-hydroxy-5-(4-methylphenyl)sulfonyloxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)C[C@H](O)C[C@H]1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JITHOIDNPRRFQI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N methyl (1s,5s)-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)CC=C(C)[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IJHLVBQOEKJEON-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical compound C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
- C07C2602/40—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing six carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Vorstufen, die wirksam zur Synthese von 19-nor-Vitamin-D-Analoga verwendet werden können, sowie ein Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Vorstufen des A-Rings der Vitamin-D-Analoga, wobei der A-Ring durch die nachstehende Struktur wiedergegeben wird:(siehe zum Beispiel Mazur et al., Tetrahedron Letters, 1995, S. 2987).
- Die Synthese von Bicyclo[3.1.0]hexanderivaten als 19-nor-A-Ring-Vorstufen wurde aus (–)-Chinasäure oder Cyclohexantriol durch M. Vandewalle et al. (Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), S. 8299–8302) entwickelt und basiert auf der allgemein bekannten, sigmatropen Umlagerung von Cyclopropylalkohol zu Homoallylalkohol. Das Potential dieser Umlagerung in natürliches Vitamin D wurde zuerst von Mazur et al. (op. cit.) gezeigt. Über eine alternative Synthese aus 2,4-Pentandion wurde ebenfalls berichtet (S. Z. Zhou, S. Anne, M. Vandewalle, Tetrahedron Letters, 1996, 37 (42), S. 7637–7640). 3-Cyclopentenol wurde auch als Vorstufe für diese Herstellung verwendet (W. Yong, M. Vandewalle, Synlett, 1996, 9, S. 911–912).
- Diese Verfahren weisen jedoch die folgenden Nachteile auf:
- – die Herstellung aus (–)-Chinasäure beinhaltet eine radikalische Desoxygenierung, die in großer Menge schwierig zu kontrollieren ist, und die Verwendung von toxischem Tributylzinnhydrid;
- – das Verfahren aus Cyclohexantriol wird über eine große Zahl von Schritten (12) durchgeführt und erfordert zwei enzymatische Reaktionen;
- – die Ausgangssubstanz 3-Cyclopentenol ist nicht im Handel erhältlich. Sie muss aus Cyclopentadien über einen Hydroborierungsschritt mit geringer Ausbeute (30%) hergestellt werden. Außerdem sind die Cyclopropanierung und die Einführung der Formylgruppe beschwerlich;
- – die Synthese, ausgehend von 2,4-Pentandion (10 Schritte) leidet unter geringen Ausbeuten im ersten Schritt zur Herstellung des Zwischenprodukts Bisepoxid. Außerdem sind durch ihr geringes Molekulargewicht einige Zwischenprodukte ziemlich flüchtig und in einem Verfahren mit großem Maßstab schwierig zu reinigen.
- Es wurde jetzt festgestellt, dass ein breiter Bereich von 19-nor-A-Ring-Vorstufen, ausgehend von 3,5-Dihydroxybenzoesäurederivaten oder ihren 4-alkylsubstituierten Homologen, hergestellt werden kann. Diese Vorstufen können in großem Maßstab mit einem Verfahren erhalten werden, das effizienter als die vorher offenbarten Verfahren ist.
- So betrifft gemäß einem ersten Merkmal die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):wobei:
A ein Rest –CH2OH, -CH2OCOR', –COR'', –CSR'' oder eine Ethinylgruppe ist;
R ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest ist;
R1 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkylrest oder ein Rest –(CH2)n-OP ist;
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Rest-OP ist;
R' ein C1-6-Alkyl- oder Phenylrest ist;
R'' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylthio- oder ein Di-C1-3-alkylaminorest ist;
P ein Wasserstoffatom; ein C1-6-Alkanoylrest; ein Benzoylrest, in dem der Phenylrest gegebenenfalls mit einem C1-4-Alkylrest, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert ist; ein C1-6-Alkoxycarbonylrest; ein Rest -Si(R3)3, in dem jeder Rest R3 unabhängig voneinander einen C1-6-Alkyl- oder Phenylrest darstellt; ein Mono- oder Di-C1-6-alkoxy-C1-6-alkylrest; eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe ist;
n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0 oder 1, ist,
wobei das Verfahren die Schritte umfasst: - (i) Umsetzen
einer Verbindung der Formel 1: wobei A ein C1-6-Alkoxycarbonylrest, vorzugsweise eine Methoxycarbonylgruppe, oder Di-C1-3-alkylaminocarbonylrest ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Lipase in einem Vinylalkanoat oder einem Säureanhydrid, und
- (ii) Umwandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel 2 oder 2': wobei Z ein Alkylrest, wie ein (C1-C6)-Alkylrest, ist, vorzugsweise ein C1_3-Alkylrest, zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I).
- Wie im allgemeinen Schema 1 gezeigt, wird die Ausgangssubstanz zur Herstellung der A-Ring-Vorstufen durch Hydrieren einer Methyl-3,5-dihydroxybenzoesäure oder eines Esters davon oder ihrer 4-alkylsubstituierten Homologen unter Durchführen eines modifizierten Verfahrens von dem von P. Wang und J. Adams in J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, S. 3296–3305 beschriebenen erhalten.
- Der erste Schritt umfasst die enzymkatalysierte Asymmetrisierung von 1-Alkoxy(oder Dialkylamino)carbonyl-3,5-dihydroxycyclohexan oder seinen 4-alkylsubstituierten Homologen in einem Lösungsmittel, wie einem Vinylalkanoat, zum Beispiel Vinylacetat, Vinylpropionat oder Vinylbutyrat oder einem Säureanhydrid, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, und unter Verwendung einer Lipase, wie SAM II (Lipase aus Pseudomonas fluorescens), CCL (Lipase aus Candida cylindracea), PPL (Lipase aus Schweinebauchspeicheldrüse), PSL (Lipase aus Pseudomonas cepacia), GCL (Lipase aus Gotrichum candidum), bei einer Temperatur zwischen 10 und 40°C, vorzugsweise 20°C, während 6 bis 72 Stunden, was das entsprechende Alkyl (oder Dialkyl)-(1S,3S,5R)-3-alkylcarbonyloxy-5-hydroxy oder –(1S,3S,4R,5R)-4-alkyl-3-alkylcarbonyloxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat (oder -carboxamid) 2 oder das entsprechende Alkyl (oder Dialkyl)-(1S,3S,5R)-5-alkylcarbonyloxy-3-hydroxy- oder -(1S,3S,4R,5R)-4-alkyl-5-alkylcarbonyloxy-3-hydroxycyclohexancarboxylat (oder -carboxamid) 2' ergibt.
- Ebenfalls kann die Asymmetrisierung über eine enantiotoposelektive, enzymkatalysierte Hydrolyse von Diestern 3 mit einem geeigneten Enzym stattfinden, was zur gleichen Gruppe von Verbindungen führt.
- Die Schemata 2 und 3 beschreiben die Synthese aller Diastereoisomere der allgemeinen Formel (I) mit R1 = H und R2 = OP aus Verbindungen 2 und 2', die in Schema 1 beschrieben sind.
- Wie ebenfalls in diesen Schemata gezeigt, wird die Umwandlung von Verbindungen 2 oder 2' in die Verbindungen (I) über einen oder mehrere der folgenden Schritte durchgeführt, die teilweise oder vollständig in variierender Reihenfolge, abhängig vom letztendlichen Diastereoisomer, durchgeführt werden können: (1) Schützen der Hydroxygruppen (P = TBDMS, TBDPS zum Beispiel), (2) Esterverseifung, (3) Inversion einer 3- oder 5-Hydroxygruppe, (4) Erzeugen einer Abgangsgruppe (L = OTos; OBros; OMs zum Beispiel), (5) baseninduzierter Ringschluss, um das gewünschte Bicyclo[3.1.0]hexan zu erzeugen, 6. Umwandeln der Carboalkoxy- oder Carbamoylfunktion (A) zu dem gewünschten Substituenten A.
- Die Schritte (2) und (4) sind herkömmliche Umsetzungen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind. Der Schritt 1. kann gemäß J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, S. 6190 oder Protective groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons, New York, durchgeführt werden. Der Schritt (3) kann gemäß Synthesis 1981, 1 oder mit einem Zweistufenverfahren (Eliminierung, Hydroborierung) durchgeführt werden. Der Schritt (5) kann gemäß Tetrahedron Letters, 1995, 36 (45), S. 8299–8302 durchgeführt werden. Der Schritt (6) kann gemäß J. Gen. Chem. USSR, 1964, 34, S. 1021 durchgeführt werden.
- Schema 2 beschreibt insbesondere die Synthese aller Diastereoisomere mit einer 3aS-Konfiguration (α-orientierter Cyclopropylring).
- Schema 3 beschreibt insbesondere die Synthese aller Diastereoisomere in einer 3aR-Konfiguration (β-orientierter Cyclopropylring).
- Wie im allgemeinen Schema 4 gezeigt, können die 3a-hydroxymethylsubstituierten Bicyclo[3.1.0]hexanverbindungen (I) mit R = H und A = CH2OH auch zur Synthese der A-Ringvorstufen für Vitamin-D-Analoga geeignet sein, die an C-1 modifiziert sind. Diese Möglichkeit wird aus I.a (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) über das Keton 4.2 als Schlüsselzwischenprodukt veranschaulicht. Die Grignard-Reaktion (zum Beispiel R1 = Me oder Et) führt diastereoselektiv zu den tertiären Alkoholen I.i mit gleichzeitiger Abspaltung der schützenden Esterfunktion. Andererseits ergibt die Methylenierung von 4.2 4.3. Das beste Ergebnis (68% Ausbeute) wurde mit dem Lombardo-Verfahren (Tetrahedron Lett., 1982, 23, S. 4293) erhalten. In einer anderen Ausführungsform ergaben eine Wittig- oder Tebbe-Reaktion (J. Org. Chem., 1985, 50, S. 1212) Ausbeuten von 39% bzw. 54%.
- Die Dihydroxylierung von 4.3 ergibt das erwartete Diol I.m. als Hauptprodukt vor dem Epimer 4.4 (Verhältnis 85:15, nicht gezeigt). Andererseits ergibt die Hydroborierung von 4.3 2R- und 2S-Hydroxymethylverbindungen in einem 75:25-Verhältnis (73%). Diese epimeren Alkohole wurden getrennt, wobei I.j und I.k nach TBDPS-Etherbildung (81%) und anschließender Esterhydrolyse (81%) erhalten wurden. Eine durch Quecksilberacetat bewirkte Wasseraddition an 4.3 führt zum tertiären Alkohol I.l als nächstes zu I.i in einem 75:25-Verhältnis.
- Dieses neue Verfahren der Herstellung von 19-nor-A-Ringvorstufen aus 3,5-Dihydroxybenzoesäurederivaten ist das kürzeste gegenüber dem vorstehend beschriebenen Verfahren. Die praktische Bedeutung des vorstehenden Wegs liegt hauptsächlich in der Tatsache, dass der größte Teil der Zwischenprodukte kristallin ist und durch Kristallisation gereinigt werden kann, die im großen Maßstab leichter durchführbar ist als die herkömmliche Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel und einen hohen Grad an enantiomerer Reinheit garantiert.
- Schema 1
- Schema 2
- Schema 3
- Schema 4
- Alle so hergestellten Verbindungen (I) sind neu, außer jene der Konfiguration 2S,3aS,4aS, wobei A eine Formyl-, Hydroxymethyl-, Ethinyl- oder Methoxycarbonylgruppe ist, R und R2 beide ein Wasserstoffatom sind und R1 ein Rest –OSi(R3)3 ist.
- Bevorzugte Verbindungen (I) schließen jene ein, in denen:
A ein Rest –CH2OH, –CH2OCOR', –COR'' oder eine Ethinylgruppe ist;
R1 ein (C1–C6)-Alkylrest oder ein Rest –(CH2)nOP ist;
R' eine Phenylgruppe ist;
R'' ein Wasserstoffatom ist;
P ein Wasserstoffatom oder ein Rest –Si(R3)3 ist;
n 0 oder 1 ist. - Die Verbindungen (I) können für die Synthese von Vitamin D (19-nor,1α,25(OH)2-D3) gemäß zum Beispiel folgendem Schema wie in Tetrahedron Letters, 1996, 37(42): S. 7637–7640 beschrieben verwendet werden:
- Die Erfindung betrifft weiter Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen (I). Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel 2 oder 2':wobei:
A und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
Z ein Alkylrest ist,
sowie die Verbindungen der Formel 1:wobei A die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R ein (C1-C6)-Alkylrest ist.
- In der vorliegenden Beschreibung und den anhängenden Patentansprüchen ist der Begriff "(C1-C3)-Alkylrest", "(C1-C4)-Alkylrest" oder "(C1-C6)-Alkylrest" so zu verstehen, dass er einen linearen oder verzweigten Kohlenstoffwasserstoffrest mit 1 bis 3 (beziehungsweise 4 oder 6) Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe, bedeutet.
- Der Begriff "(C1-C6)-Alkoxyrest" oder "(C1-C6)-Alkylthiorest" ist so zu verstehen, dass er einen Rest OR bzw. SR bedeutet, wobei R ein (C1-C6)-Alkylrest wie vorstehend definiert ist.
- Die Erfindung wird jetzt durch die folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulicht.
- Herstellung der Zwischenprodukte der Formel 1
- a) cis,cis-3,5-Dihydroxy-1-(methoxycarbonyl)cyclohexan: 1.A (R = H, A = COOCH3)
- Methyl-3,5-dihydroxybenzoat wurde in MeOH unter ähnlichen Bedingungen, wie von Peng Wang und Julian Adams in J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, S. 3296–3305 für die Hydrierung von 3,5-Dihydroxybenzoesäure beschrieben, hydriert.
- Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (57.6 g, 0.629 mol, 97%), 5% Rh/Al2O3 (5.76 g) in MeOH (400 ml), das 0.1% AcOH enthält, wurde in einen Autoklaven (1 l) gegeben. Der Autoklav wurde zweimal mit Wasserstoff (von 130 Atm. bis 40 Atm.) unter Dampf gesetzt. Der Wasserstoffdruck erreichte 130 Atm., und die Temperatur wurde auf 80–85°C erhöht. Während der Temperaturerhöhung wurde der Wasserstoffdruck verringert. Wenn der Druck auf 90 Atm. abnahm, wurde der Wasserstoffdruck wieder auf 130 Atm. gebracht. Die Hydrierung wurde 12 h bei 80–85°C und 130 Atm. durchgeführt, dann wurde die Temperatur auf 150°C erhöht, und der entsprechende Druck erreichte etwa 155 Atm. Die Umsetzung wurde 36 h fortgesetzt: Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand aus EtOAc/Isooctan kristallisiert, wobei 1.A (31.1 g, 50% Ausbeute) erhalten wurde.
Schmp.: 135.9°C;
UV (EtOH): 211.4 nm (ε = 90.9);
IR (KBr): 3284, 1734, 1259, 1015 cm–1;
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.13 (3H,m), 2.06 (3H,m), 2.30 (1H,m), 3.47 (2H,m), 3.61 (3Hs), 4.70 (2H.d) ppm. - Ähnlich, wie vorstehend beschrieben, aber durch Ersetzen von Methyl-3,5-dihydroxybenzoat durch:
- – Methyl-3,5-dihydroxy-4-methylbenzoat oder
- – Methyl-3,5-dihydroxy-4-ethylbenzoat
- – Methyl-all-cis-3,5-dihydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 1.B (R = Me, A = COOCH3)
- – Methyl-all-cis-4-ethyl-3,5-dihydroxycyclohexancarboxylat: 1.C (R = Et, A = COOCH3)
- Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln 2 und 2' (Schema 1)
- I. Enzymatische Veresterung von Diolen der allgemeinen Formel (I)
- I.a) Methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat: 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3)
- Methyl-cis,cis-3,5-dihydroxycyclohexancarboxylat 1.A (R = H, A = COOCH3) (15.2 g, 87 mmol) und Lipase aus Schweinebauchspeicheldrüse (PPL – 16.8 U/mg, 9.12 g) wurden in einen Rundkolben gegeben, gefolgt von Zugabe von Vinylacetat (450 ml) bei Raumtemperatur. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült. Die Suspension wurde 22 h im Dunklen gerührt, dann durch eine Schicht Celite filtriert, um die Lipase zu entfernen. Das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wurde durch Filtration durch eine Schicht Kieselgel (70–200 mesh, 45 g) abgetrennt. Elution mit Toluol (2.10 ml), gefolgt von einem Gemisch von Toluol/Essigsäureethylester 75/25 (Vol./Vol., 210 ml), dann 50/50 (Vol./Vol., 210 ml) und schließlich Essigsäureethylester (240 ml) ergab nach Konzentrieren 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3 (22.3 g, quantitative Ausbeute) in Form eines gelben Öls.
IR (Film):
3447, 1734, 1243 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 1.4 (3H,m), 2.1 (3H,s), 2.3 (5H,m), 3.7 (3H,s), 3.75 (1H,m), 4.7 (1H,m) ppm;
[α]D 25: +22.4 (c = 1,25, CHCl3). - I.b) Methyl-(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 2'.B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3)
- Methyl-(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-ethylcyclohexancarboxylat: 2'.C (R = Et, Z = Me, A = COOCH3)
- Mit einem ähnlichen Verfahren wie unter I.a) beschrieben, aber Ersetzen von PPL durch SAM II, PSL oder CCL wurden aus jeweils:
- – Methyl-all-cis-3,5-dihydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 1.B (R = Me, A = COOCH3)
- – Methyl-all-cis-dihydroxy-4-ethyl-3,5-cyclohexancarboxylat: 1.C (R = Et, A = COOCH3)
- – Methyl-(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 2'.B (R = Me, Z = Me, A = COCH3)
- – Methyl-(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-4-ethyl-3-hydroxycyclohexancarboxylat: 2'.C (R = Et, Z = Me, A = COOCH3)
- II. Enzymatische Verseifung von Diestern der Formel 3
- II.a) Methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat: 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3)
- Zu einer Lösung des meso-Diacetats 3.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3) (92.1 mg, 0.36 mmol) in 3.0 ml CH3CN wurden 27.0 ml Puffer mit pH = 7.0 gegeben, gefolgt von der Zugabe von SAM II (13.8 mg, 46.8 U/mg). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und der pH-Wert durch die vorsichtige Zugabe einer 1.0-M-NaOH-Lösung auf 7.0 gehalten. Die Umsetzung wurde durch DC-Analysen überwacht. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von NaCl beendet, wobei die Reaktionslösung gesättigt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit AcOEt (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten, organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (3 × 10 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Isooctan/EtOAc (6:4) gereinigt, wobei das Monoacetat 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3) (30.1 mg, 38.9%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
- II.b) Methyl-(1S,3R,4R,5S)-3-butanoyloxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 2.B (R = Me, Z = n-C3H7, A = COOCH3)
- Zu einer Lösung von 1.B (R = Me, A = COOCH3) (0.2 g, 1.10 mmol) in 2 ml CH2Cl2 wurde Buttersäureanhydrid (538 μl, 3.29 mmol) bei Raumtemperatur gegeben, gefolgt von einer Lösung von TMSiTf (Trimethylsilyltriflat) (25 μl, 1 M). Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und darin 2.5 ml MeOH zugegeben und das Gemisch weitere 2 h gerührt und mit 5% NaHCO3 abgeschreckt. Die Reaktionslösung wurde mit Salzlösung (3 × 20 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Isooctan:AcOEt (9:1) gereinigt, wobei das Dibutyrat 3.B (R = Me, Z = n–C3H7, A = COOCH3) (3.9 g, 98.8%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde. Zu einer Lösung dieses meso-Diesters (110 mg, 0.34 mmol) in 2.0 ml –CH3CN wurden 22.0 ml Puffer (pH = 7.0) gegeben, gefolgt von der Zugabe von SAM II (37 mg, 46.8 U/mg). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und der pH-Wert durch die vorsichtige Zugabe einer 1.0-M-NaOH-Lösung auf 7.0 gehalten: Die Umsetzung wurde durch DC-Analysen überwacht. Die Umsetzung wurde durch die Zugabe von NaCl zur Reaktionslösung abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, mit MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Isooctan/EtOAc (7:3) gereinigt, wobei das Monobutyrat 2.B (R = Me, Z = n–C3H7, A = COOCH3) (78 mg, 90%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film):
3495, 2964, 2878, 1731, 1438, 1281, 1183, 990 cm–1
1H-NMR (CDCl3): 4.83 (1H,dt), 3.83 (1H,m), 3.68 (3H,s), 2.45 (1H,m), 2.32 (1H,m), 2.28 (2H,t, J = 7.9 Hz), 1.91 (2H,m), 1.82–1.62 (5H, m), 0.95 (6H,m).
[α]D 25: +16.2 (c = 2.09, CHCl3)
MS: 259 (M+, +1), 227, 214, 187, 170, 152, 127, 111, 93, 71, 43. - II.c) Methyl-(1S,3R,4R,5S)-3-acetoxy-5-hydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 2.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3)
- Aus dem meso-Diacetat 3.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3), wie unter II.a) beschrieben.
[α]D 25: +20 (c = 2.9, CHCl3). - II.d) Methyl-(1R,3S,4S,5R)-5-acetoxy-3-hydroxy-4-methylcyclohexancarboxylat: 2'.B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3)
- Aus dem meso-Diacetat 3.C (R = Me, Z = Me, A = COOCH3), wie unter II.a) beschrieben, aber mit PPL als Lipase.
[α]D 25: –19.5 (c = 2.88, CHCl3). - Beispiel 1
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: 1.b.1 (A = COOCH3, R = H, P = TBDMS)
- a) Methyl-(1R,3S,5R)-3-acetoxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3)
- p-Toluolsulfonylchlorid (13.3 g, 70 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3) (10.1 g, 43.7 mmol) und Dimethylaminopyridin (0.1 g) in einem Gemisch von Triethylamin (50 ml) und Dichlormethan (10 ml) bei 0°C gegeben. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C, dann 22 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit Wasser (300 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus EtOH kristallisiert, was 2.4.a (R = H, L = OTos, A = ACOOCH3) (13.2 g, 81.6%) ergab.
Schmp: 83.1°C;
IR (KBr): 1734, 1175 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 1.5 (3H,m), 2.0 (3H,s), 2,28 (4H,m), 2.47 (3H,s), 3.68 (3H,s), 4.4 (1H,m), 4.68 (1H,m), 7.35 (1H,d, J = 8.5 Hz), 7.8 (2H,d, J = 8.5 Hz) ppm. - b) Methyl-(1R,3S,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3)
- Zu einer Suspension von 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (23.35 g, 63 mmol) in MeOH wurde Kaliumcarbonat (4.36 g, 31 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 30 min gerührt und in Wasser (1.5 l) gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, wobei 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (18.5 g, 89%) erhalten wurde.
Schmp: 98.4°C;
UV (EtOH): 225 nm (ε = 11935);
IR (KBr): 3447, 1719, 1176 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 1.52 (4H,m), 2.25 (4H,m), 2.45 (3H,s), 3.6 (1H,m), 3.68 (3H,s), 4.42 (1H,m), 7.35 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.8 (2H,d, J = 8.5 Hz) ppm;
[α]D 25: –19 (c = 1.00, EtOH). - c) Methyl-(1R,3R,5R)-3-benzoyloxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3)
- Zu einer Lösung von 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3), (18.35 g, 56 mmol), Triphenylphosphin (18.4 g, 70 mmol) und Benzoesäure (8.53 g, 70 mmol) in Toluol (180 ml) und THF (70 ml) bei 0°C wurde Diethylazodicarboxylat (11 ml, 70 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt, nach Zugabe von Heptan (735 ml) wurde es filtriert und das Filtrat konzentriert. Toluol wurde zum Rohprodukt gegeben und die Lösung durch eine Schicht Kieselgel (30–70 mesh) filtriert. Elution mit Toluol, dann mit einem Gemisch von Toluol/Dichlormethan, ergab nach Konzentrieren einen Rückstand, der aus EtOH kristallisiert wurde, wobei 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (19.77 g, 82%) erhalten wurde.
Schmp: 76.2°C;
UV (EtOH): 227 nm (ε = 20840);
IR (KBr): 1709, 1177 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 1.7 (3H,m), 2.14 (2H,m), 2.35 (3H,s), 2.48 (1H,m), 2.83 (1H,m), 3.18 (3H,s), 4.75 (1H,m), 5.43 (1H,m), 7.2 (2H,d, J = 11.4 Hz), 7.5 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.6 (1H,m), 7.75 (2H,d, J = 11.4 Hz), 7.94 (2H,d, J = 8.5 Hz) ppm;
[α]D 25: –65.8 (c = 0.98, EtOH). - d) Methyl-(1R,3R,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.7.a (R = H, L OTos, A = COOCH3)
- Zu einer Suspension von 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (19.77 g, 46 mmol) in MeOH (260 ml) wurde Kaliumcarbonat (3.16 g, 22.9 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser (1 l) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Diisopropyloxid extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei 2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (17.45 g, quant.) in Form eines Öls erhalten wurde.
UV (EtOH): 224 nm (ε = 12262);
IR (KBr): 3525, 1731, 1174 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 1.67 (3H,m), 2.1 (3H,m), 2.45 (3H,s), 2.85 (1H,m), 3.7 (3H,s), 4.3 (1H,s), 4.82 (1H,m), 7.35 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.8 (2H,d, J = 8.5 Hz) ppm;
[α]D 25: –36.7 (c = 1.06, CHCl3). - e) Methyl-(1R,3R,5R)-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Zu einer Lösung von 2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (17.45 g, 46 mmol) und Imidazol (3.9 g, 57 mmol) in trockenem Dimethylformamid (80 ml) wurde tert.-Butyldimethylsilylchlorid (8.6 g, 57 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Wasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus Heptan kristallisiert, wobei 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (13.94 g, 69%) erhalten wurde.
Schmp.: 68.2°C;
UV (EtOH): 225 nm (ε = 12390);
IR (KBr): 2853, 1726, 1436, 1359, 1173, 831 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0.02 (3H,s), 0.05 (3H,s), 0.82 (9H,s), 1.55 (4H,m), 1.85 (2H,m), 2.45 (3H,s), 2.8 (1H,m), 3.67 (3H,s), 4.2 (1H,bs), 4.7 (1H,m), 7.33 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.8 (2H,d, J = 8.5 Hz) ppm;
[α]D 25 –41.6 (c = 1.00, EtOH). - f) (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.b.1 (R = H), P = TBDMS, A = COOCH3)
- Zu einer gerührten Lösung von 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (378.5 g, 856 mmol) in tert.-Butanol bei 64°C wurde langsam während 1 h eine 1-M-Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol (1.02 l) gegeben. 5 Minuten nach dem Ende der Zugabe wurde die Suspension auf 30°C abgekühlt und eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (3 l) zugegeben. Nach 10 min wurde die wässrige Phase mit Diisopropyloxid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gemisch von Heptan/Essigsäureethylester als Elutionslösungsmittel flashchromatographiert, wobei I.b.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (211.3 g, 91.3%) in Form eines gelben Öls erhalten wurde.
Eb760: 135°C;
UV (EtOH): 201 nm (ε = 742);
IR (Film): 1726 cm–1, 1458 cm–1, 1437 cm–1, 1254 cm–1, 837 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0.01 (6H,s), 0.83 (9H,s), 1.28 (2H,m), 1.8 (2H.m), 2.11 (3H,m), 3.65 (3H,s), 3.9 (1H,m) ppm;
[α]D 25: –43 (c = 1.04, EtOH). - Beispiel 2
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)-bicyclo[3.1.0]hexan: I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
- Zu einer Lösung von (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan. I.b.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (207.5 g, 768 mmol) in Toluol (2.1 l) bei –70°C wurde eine 1.5-M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (1.25 l) während 1.5 h gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde eine gesättigte Lösung von Kaliumnatriumtartrat langsam zugegeben und die Temperatur auf 0°C erhöht. Nach 2 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Toluol extrahiert, die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei 142.9 g (88%) der Titelverbindung I.b.2 in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
IR (KBr): 3355, 1471, 1255, 835, 774 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.32 (1H,m), 0.5 (1H,m), 0.83 (9H,s), 1.16 (1H,m), 1.87 (5H,m), 3.54 (2H,m), 4.0 (1H,m) ppm. - Beispiel 3
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO)
- Zu I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (69.6 g, 287 mmol) in Dichlormethan (700 ml) bei Raumtemperatur wurde Pyridiniumchlorchromat (68 g, 315 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h kräftig gerührt. Die Temperatur stieg bis auf 35°C, nahm dann auf 25°C ab. Die Suspension wurde durch eine Schicht Celite filtriert und mit Dichlormethan und Diisopropyloxid gewaschen. Die organische Schicht wurde hintereinander mit Wasser, einer gesättigten Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser auf pH-Wert 6–7 gewaschen. Die vereinigten, organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand (66.8 g) wurde durch Flashchromatographie über Florisil mit Heptan/Essigsäureethylester 95/5 (V/V) als Eluent gereinigt, wobei I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) in Form eines gelben Öls erhalten wurde (50.33 g, 73%).
UV (EtOH): 204 nm (ε = 6292);
IR (KBr): 1726, 1253, 1119, 838 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.87 (9H,s), 1.3 (2H,m), 1.85 (2H,m), 2.1 (3H,m), 4 (1H,m), 8.9 (1H,m) ppm;
[α]D 25: –49.4 (c = 1.06, EtOH). - Beispiel 4
- (2R,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.h.1 (R = H, A = COOCH3, P = TBDMS)
- a) Methyl-(1R,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxycyclohexancarboxylat: 3.9.a (R = H, A = COOCH3)
- Wie für 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben, wurde Methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat 2.A (R = H, Z = Me, A = COOCH3) (25 g, 111.3 mmol) in Methyl-(1R,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxycyclohexancarboxylat 3.9.a (R = H, A = COOCH3) (32.4 g, 91%) umgewandelt.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.68 (3H,m), 2.05 (3H,s), 2.34 (3H,m), 2.92 (1H,m), 3.70 (3H,s), 5.18 (1H,m), 5.55 (1H,m), 7.50 (3H,m), 8.05 (2H,m) ppm;
[α]D 25: +42.3 (c = 0.82, CHCl3). - b) Methyl-(1R,3S,5S)-5-benzoyloxy-3-hydroxycyclohexancarboxylat: 3.10.a (R = H, A = COOCH3)
- Methyl-(1R,3S,5S)-3-acetoxy-5-benzoyloxycyclohexancarboxylat 3.9.a (R = H, A = COOCH3) (32.4 g, 151.9 mmol) wurde wie für 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben verseift. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester 5/5) gereinigt, wobei 3.10.a (R = H, A = COOCH3) (22.38 g, 79.5%) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.63 (4H,m), 1.92 (1H,s), 2.3 (2H,m), 2.86 (1H,m), 3.7 (3H,s), 4.1 (1H,m), 5.53 (1H,m), 7.5 (3H,m), 8.0 (2H,m) ppm;
[α]D 25: –13.5 (c = 1.43, CHCl3). - e) Methyl-(1S,3S,5S)-5-benzoyloxy-3-tosyloxycyclohexancarboxylat: 3.11.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3)
- Der Alkohol 3.10.a (R = H, A = COOCH3) (25.2 g, 90.88 mmol) wurde wie für 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben tosyliert. Nach Reinigung durch Flashchromatographie (Heptan/Essigsäureethylester 7/3) und Kristallisation aus Heptan/EtOH wurde die Titelverbindung 3.11.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (39.75 g) in quantitativer Ausbeute erhalten.
Schmp: 128.4°C;
IR (KBr): 2950, 1715, 1175, 939 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 1.7 (3H,m), 2.18 (2H,m), 2.38 (3H,s), 2.5 (1H,m), 2.85 (1H,m), 3.68 (3H,s), 4.76 (1H,m), 5.43 (1H,m), 7.19 (2H,d), 7.5 (2H,d), 7.58 (1H,m), 7.77 (2H,d), 7.96 (2H,d) ppm;
[α]D 25: +69 (c = 1.014, CHCl3). - d) Methyl-(1S,3S,5S)-5-hydroxy-3-tosyloxycyclohexancarboxylat: 3.12.a (R = H, L = OTos; A = COOCH3)
- Aus 3.11.a. (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (38.25 g, 88.4 mmol) wurde wie für 2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben Methyl-(1S,3S,5S)-5-hydroxy-3-tosyloxycyclohexancarboxylat 3.12.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (29.25 g) in quantitativer Ausbeute in Form eines gelben Öls erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ 1.6 (4H,m), 2.08 (3H,m), 2.47 (3H,s), 2.83 (1H,m), 3.68 (3H,s), 4.3 (1H,m), 4.82 (1H,m), 7.36 (2H,d), 7.8 (2H,d) ppm. - e) Methyl-(1S,3S,5S)-5-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-tosyloxycyclohexancarboxylat: 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Aus 3.12.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (29.2 g, 89.07 mmol) wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben. Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester 8/2) ergab 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (34.8 g, 88%) in Form eines gelben Öls.
IR (Film): 2953, 2855, 1725, 1278, 1177, 949 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,d), 0.85 (9H,s), 1.55 (3H,m), 1.88 (2H,m), 2.38 (1H,s), 2.48 (3H,s), 2.82 (1H,m), 3.7 (3H,s), 4.2 (1H,m), 4.7 (1H,m), 7.8 (2H,d), 8.09 (2H,d) ppm;
[α]D 25: +29.5 (c = 1.06, EtOH). - f) (2R,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.h.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Aus 3.13.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (33.2 g, 75 mmol) wie für I.b.1 (aus 2.8.1) beschrieben. Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester 95/5) ergab (2R,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan I.h.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (15.5 g, 78%) in Form eines gelben Öls.
IR (Film): 2952, 2856, 1724, 1113, 837 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.85 (9H,s), 1.11 (1H,d), 1.27 (2H,m), 1.6 (3H,s), 1.8 (1H,m), 2.11 (3H,m), 3.65 (3H,s), 3.9 (1H,m) ppm;
[α]D 25: +38.3 (c = 1.122, EtOH). - Beispiel 5
- (2R,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan: I.h.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
- (2R,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan I.h.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (15.15 g, 56 mmol) wurde in I.h.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (11.85 g, 87%) unter Verwendung der für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschriebenen Bedingungen umgewandelt.
IR (Film): 3354, 2928, 2856, 1255, 835 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0.1 (6H,s), 0.35 (1H,t), 0.5 (1H,t), 0.86 (9H,s), 1.17 (1H,s), 1.85 (5H,m), 3.52 (2H,m), 4.0 (1H,m) ppm;
[α]D 25: +17.4 (c = 1.15, EtOH). - Beispiel 6
- (2R,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.h.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO)
- Aus I.h.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (11.3 g, 46.6 mmol) wurde unter Wiederholen des Verfahrens von I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) I.h.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) in Form eines gelben Öls (6.2 g, 55%) erhalten.
UV (EtOH): 204.5 mm (ε = 6600);
IR (Film): 2930, 2880, 2856, 1705, 1119, 1097, 836 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.83 (9H,s), 0.95 (1H,t), 1.22 (2H,m), 1.85 (2H,m), 2.1 (3H,m), 4.0 (1H,quintuplet), 8.87 (1H,s) ppm;
[α]D 25: +53.6 (c = 1.008, EtOH). - Beispiel 7
- (2R,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.a.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- a) Methyl-(1R,3S,5R)-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.3.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Die Hydroxyfunktion von Methyl-(1R,3S,5R)-3-hydroxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (29.3 g, 89.2 mmol) wurde wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben geschützt, wobei 2.3.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (36.75 g, 93%) erhalten wurde.
Schmp: 70.9°C;
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.82 (9H,s), 1.41 (3H,m), 2.16 (4H,m), 2.46 (3H,s), 3.54 (1H,m), 3.69 (3H,s), 4.41 (1H,m), 7.34 (2H,d), 7.8 (2H,d) ppm;
[α]D 25: –8.2 (c = 1.2, EtOH). - b) (2R,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.a.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Aus 2.3.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (34.81 g, 78.6 mmol) wie für I.b.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben. Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester 5/5) ergab I.a.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (16.6 g, 78%) in Form eines gelben Öls.
IR (Film): 2953, 2855, 1726, 1148, 836 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.86 (9H,s), 1.5 (5H,m), 2.1 (1H,m), 2.48 (1H,m), 3.68 (3H,s), 4.33 (1H,t) ppm;
[α]D 25: –60.1 (c = 0.998, EtOH). - Beispiel 8
- (2R,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan: I.a.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
- Aus I.a.1 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (15.6 g, 57.7 mmol) wie für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschrieben. I.a.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) wurde in Form eines gelben Öls (11.7 g, 83.7%) erhalten.
IR (Film): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.5 (1H,m), 0.88 (9H,s), 1.19 (3H,m), 1.72 (2H,m), 2.1 (2H,m), 3.6 (2H,s), 4.34 (1H,t) ppm;
[α]D 25: –23.5 (c = 1.062, EtOH). - Beispiel 9
- (2R,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.a.3 (R = H, P = TBDMS, CHO)
- Aus I.a.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (11.1 g, 45.5 mmol) wie für I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) beschrieben wurde, I.a.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) (8.8 g, 80%) in Form eines gelben Öls erhalten.
UV (EtOH): 204.7 nm (ε = 6991);
IR (Film): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.85 (9H,s), 1.45 (1H,m), 1.78 (3H,m), 2.02 (2H,m), 2.5 (1H,m), 4.35 (1H,m), 8.81 (1H,s) ppm;
[α]D 25: –71.8 (c = 1.406, EtOH). - Beispiel 10
- (2S,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.f.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- a) Methyl-(1R,3S,5R)-3-acetoxy-5-tert.-butyldimethylsilyloxycyclohexancarboxylat: 3.7.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Die Hydroxyfunktion von Methyl-(1S,3S,5R)-3-acetoxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat 2.A (R = H, A = COOCH3) (45.5 g, 0.210 mmol) wurde wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben silyliert. Eine Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel mit einem Gemisch von Heptan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel (9/1) ergab 3.7.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) in Form eines gelben Öls (69.97 g, 92%).
IR (Film): 2953, 2856, 1736, 1240 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.8 (9H,s), 1.33 (4H,m), 2 (3H,s), 2.1 (2H,m), 2.32 (1H,m), 3.55 (1H,m), 3.62 (3H,s), 4.66 (1H,m) ppm. - b) Methyl-(1R,3S,5R)-5-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-hydroxycyclohexancarboxylat: 3.8.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Aus 3.7.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (63.67 g, 0.1926 mmol) wie für 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Heptan/Essigsäureethylester (7/3) als Eluent ergab 3.8.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (46.24 g, 83%) in Form eines gelben Öls.
IR (Film): 3404, 2952, 2856, 1736, 837 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.81 (9H,s), 1.3 (3H,m), 1.67 (1H,m), 2.13 (4H,m), 3.56 (2H,m), 3.63 (3H,s) ppm;
[α]D 25: +6.8 (c = 1.036, CHCl3). - c) Methyl-(1S,3S,5R)-5-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-tosyloxycyclohexancarboxylat: 3.6.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Aus 3.8.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (45.99 g, 0.159 mmol) wie für 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Heptan/Essigsäureethylester 8/2 als Eluent, gefolgt von Kristallisation, aus EtOH ergab 3.6.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (53.7 g, 76%).
Schmp.: 71°C;
IR (KBr): 2957, 2855, 1734, 1174, 923 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0,82 (9H,s), 1.41 (3H,m), 2.16 (4H,m), 2.46 (3H,s), 3.54 (1H,m), 3.69 (3H,s), 4.41 (1H,m), 7.34 (2H,d), 7.8 (2H,d) ppm;
[α]D 25: +6.8 (c = 1.032, EtOH). - d) (2S,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.f.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3)
- Aus 3.6.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) (53.7 g, 0.121 mmol) wie für I.b.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben. I.f.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) wurde in Form eines schwachgelben Öls erhalten (24.48 g, 74.6%).
IR (Film): 2953, 2856, 1726, 1148, 836 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.86 (9H,s), 1.5 (5H,m), 2.1 (1H,m), 2.48 (1H,m), 3.68 (3H,s), 4.33 (1H,t) ppm;
[α]D 25: +62.9 (c = 1.066, EtOH). - Beispiel 11
- (2S,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-hydroxymethylbicyclo[3.1.0]hexan: I.f.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH)
- Aus I.f.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (10 g, 0.037 mmol) wie für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschrieben. I.f.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) wurde in quantitativer Ausbeute (10 g) in Form eines Öls erhalten.
IR (Film): 3331, 2927, 2855, 1254, 1094, 1006, 835 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.5 (1H,m), 0.88 (9H,s), 1.19 (3H,m), 1.72, (2H,m), 2.1 (2H,m), 3.6 (2H,s), 4.34 (1H,t) ppm;
[α]D 25: +23.2 (c = 0.99, EtOH). - Beispiel 12
- (2S,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldimethylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.f.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO)
- Wie für I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) wurde I.f.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) (10 g, 0.037 mmol) in I.f.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) umgewandelt, das in Form eines schwachgelben Öls (5.3 g, 59.7%) erhalten wurde.
IR (Film): 2928, 2855, 1702, 1255, 1072, 837 cm–1;
1H-NMR (CDCl3): δ 0 (6H,s), 0.85 (9H,s), 1.45 (1H,m), 1.78 (3H,m), 2.02 (2H,m), 2.5 (1H,m), 4.35 (1H,m), 8.81 (1H,s) ppm;
UV (EtOH): 205 nm;
[α]D 25: +70.4 (c = 1.1, EtOH). - Beispiel 13
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.b.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3)
- a) Methyl-(1R,3S,5R)-3-acetoxy-5-(4-brombenzolsulfonyloxy)cyclohexancarboxylat: 2.4.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
- Aus 2.A (R = H) (1.4 g, 6.47 mmol) und 4-Brombenzolsulfonylchlorid (4.22 g, 16.19 mmol) wie für 2.4.a (R = H, L = OTos) beschrieben. 2.4.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (2.6 g, 96%) wurde in Form von weißen Kristallen erhalten.
Schmp.: 110–111°C;
IR (Film): 2956, 1734, 1363, 1246, 1188, 822, 742 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H,d, J = 8.6 Hz), 4.68 (1H,dddd, J = 11.6, 11.6, 4.37, 4.37 Hz), 4.46 (1H,dddd, 11.6, 11.6, 4.6, 4.6 Hz), 3.69 (3H,s), 2.37 (1H,m), 2.28 (2H,m), 2.02 (3H,s), 1.58 (2H,m), 1.39 (1H,dd, J = 24.0, 12.4 Hz) ppm;
MS (m/z): 419 (M+, 1), 405 (1), 363 (3), 221 (10), 157 (34), 138 (70), 107 (15), 79 (68);
[α]D 25: –10.65 (c = 1.50, CHCl3). - b) Methyl-(1R,3S,5R)-5-(4-brombenzolsulfonyloxy)-3-hydroxycyclohexancarboxylat: 2.5.b (R =H, L = OBros, A = COOCH3)
- Aus 2.4.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (2.55 g, 6.08 mmol) wie für 2.5.a (R = H, L = OTos) beschrieben. 2.5.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (2.25 g, 98%).
Schmp.: 95–98°C;
IR (Film): 3397, 2954, 1734, 1396, 1186, 815, 740 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H,d, J = 8.6 Hz), 4.46 (1H,dddd, J = 11.5, 11.5, 4.5, 4.5 Hz), 3.68 (3H,s), 3.64 (1H,m), 2.25 (4H,m), 1.60 (1H,dd, J = 24.2, 12.5 Hz), 1.48 (1H,dd, J = 23.0, 11.5 Hz), 1.35 (1H,dd, J = 23.8, 12.5 Hz) ppm;
MS (m/z): 377 (M+, 1), 328 (3), 235 (10), 321 (13), 156 (85), 113 (100), 97 (52), 79 (53);
[α]D 25: –17.13 (c = 1.48, CHCl3). - c) Methyl-(1R,3R,5R)-3-benzoyloxy-5-(4-brombenzolsulfonyloxy)cyclohexancarboxylat: 2.6.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
- Aus 2.5.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (1.15 g, 3.05 mmol) wie für 2.6.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 1.13 g (73%).
Schmp.: 131–133°C;
IR (Film): 3420, 2948, 1717, 1362, 1186, 817, 707 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.95 (2H,d, J = 7.4 Hz), 7.72 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H,t, J = 7.4 Hz), 7.58 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H,t, 7.7 Hz), 5.46 (1H,m), 4.81 (1H,dddd, J = 11.3, 11.3, 4.4, 4.4 Hz), 2.85 (1H,dddd, J = 12.5, 12.5, 3.7, 3.7 Hz), 2.47 (1H,m), 2.20 (2H,m), 1.73 (3H,m) ppm;
MS (m/z): 497 (M+,1), 391 (4), 377 (10), 260 (100), 237 (8), 221 (25);
[α]D 25: –59.32 (c = 1.79, CHCl3). - d) Methyl-(1R,3R,5R)-5-(4-brombenzolsulfonyloxy)-3-hydroxycyclohexancarboxylat: 2.7.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3)
- Aus 2.6.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (240 mg, 0.483 mmol) wie für 2.7.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 167 mg (88%).
Schmp.: 107–108°C.
IR (Film): 3527, 2954, 1732, 1577, 1365, 1187, 940, 818 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.78 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H,d, J = 8.6 Hz), 4.87 (1H,dddd, J = 10.9, 10.9, 4.5, 4.5 Hz), 4.31 (1H,m), 3.69 (3H,s), 2.86 (1H,dddd, J = 12.1, 12.1, 3.7, 3.7 Hz), 2.24 (1H,d, J = 12,7 Hz), 2.04 (1H,d, J = 11.7 Hz), 1.94 (1H,d, J = 14.0 Hz), 1.65 (3H,m) ppm;
MS (m/z): 394 (M+ +1,1), 295 (2), 221 (4), 157 (11), 97 (10);
[α]D 25: –38.75 (c = 0.80, CHCl3). - e) Methyl-(1R,3R,5R)-5-(4-brombenzolsulfonyloxy)-3-tert.-butyldiphenylsilyloxycyclohexancarboxylat: 2.8.b (R = H, L = OBros, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 2.7.b (R = H, L = OBros, A = COOCH3) (299 mg, 0.760 mmol) wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. 2.8.b (R = H, L = OBros, P = TBDPS, A = COOCH3) (198 mg, 93%) wurde in Form eines viskosen Öls erhalten.
IR (Film): 2955, 1738, 1577, 1472, 1370, 1180, 947, 821, 703 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.71 (2H,d, J = 8.8 Hz), 7.34–7.60 (12H,m), 4.87 (1H,m), 4.17 (1H,bs), 3.78 (3H,m), 2.98 (1H,dddd, J = 9.1, 9.1, 3.5, 3.5 Hz), 2.39 (1H,d, J = 11.9 Hz), 1.89 (1H,d, J = 13.9 Hz), 1.79 (1H,d, J = 12.3 Hz), 1.63 (1H,m), 1.34 (2H,m), 1.02 (9H,s), 0.91 (3H,s) ppm;
MS (m/z): 599 (M+, 1), 419 (28), 337 (34), 293 (8), 199 (46), 139 (100), 107 (50), 79 (72);
[α]D 25: +1.49 (c = 1.75, CHCl3). - f) (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.b.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Wie für I.b.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben, wurde die Verbindung 2.8.b (R = H, L = OBros, P = TBDPS, A = COOCH3) (206 mg, 0.344 mmol) in I.b.4 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) (79 mg, 76%) umgewandelt, das in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film): 2952, 1725, 1428, 1113, 703 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (4H,dd, J = 6.20, 6.20 Hz), 7.35–7.45 (6H,m), 3.89 (1H,dddd, J = 7.7, 7.7, 7.7, 7.7 Hz), 3.65 (3H,s), 2.28 (1H,dd, J = 12.9, 8.2 Hz), 2.12 (1H,dd, J = 12.9, 7.1 Hz), 1.91 (2H,m), 1.77 (1H,ddd, J = 8.6, 5.0, 5.0 Hz), 1.19 (1H,dd, J = 8.6, 4.8 Hz), 1.02 (9H,s), 0.44 (1H,dd, J = 5.1, 5.1 Hz) ppm;
MS (m/z): 394 (M+,1), 363 (4), 337 (65), 259 (3), 213 (100), 199 (20), 135 (18), 77 (21);
[α]D 25: –73.14 (c = 1.75, CHCl3). - Beispiel 14
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan: I.b.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH)
- Aus I.b.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) (188 mg, 1.253 mmol) wie für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschrieben. Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Isooctan/Essigsäureethylester 83:17) ergab I.b.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) (240 mg, 96%) in Form eines viskosen Öls.
IR (Film): 3322, 2932, 1428, 1113, 702 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.75 (4H,m), 7.58 (6H,m), 3.97 (1H,dddd, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 3.56 (2H,bs), 1.84 – 2.05 (3H,m), 1.12 (1H,m), 1.03 (9H,s), 0.34 (1H,dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 0.13 (1H,dd, J = 4.6, 4.6 Hz) ppm;
MS (m/z): 365 (M+–1, 1), 291 (3), 231 (10), 199 (100), 181 (12), 139 (27), 93 (77), 79 (24);
[α]D 25: –25.74 (c = 2.16, CHCl3). - Beispiel 15
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.b.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO)
- Aus I.b.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) (230 mg, 0.627 mmol), wie für I.b.3 (R = H, P TBDMS, A = CHO) beschrieben. Die Ausbeute von I.b.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO) beträgt 210 mg (92%).
IR (Film): 3439, 3061, 2954, 2858, 1704, 1589, 1471, 1111, 1036, 823, 703 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H,s), 7.68–7.60 (4H,m), 3.99 (1H,q, J = 7.4 Hz), 2.30 (1H,dd, J = 13,1, 8.0 Hz), 2.03–1.98 (2H,m), 1.93–1.87 (2H,m), 1.22 (1H,dd, J = 8.4, 6.0 Hz) 1.02 (9H,s), 0.74 (1H,dd, J = 5.3, 5.3 Hz) ppm;
[α]D 25: –90.00 (c = 1.00, CHCl3). - Beispiel 16
- (2S,3aS,4aS)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-ethinylbicyclo[3.1.0]hexan: I.b.7 (R = H, P = TBDPS, A = C-CH)
- Zu einer Lösung von (MeO)2P(O)CHN2 (188 mg, 1.253 mmol) in THF (3 ml), die auf –78°C abgekühlt war, wurde tert.-BuOK (1.26 ml, 1.26 mmol, 1.0 M Lösung in THF) getropft. Das Gemisch wurde 20 min bei –78°C gerührt, bis die gelbe Farbe bestehen blieb. I.b.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO) (380 mg, 1.043 mmol) in THF (3 ml) wurde langsam zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt, die Temperatur stieg natürlich von –78°C auf Raumtemperatur. Der Reaktionsansatz wurde durch die Zugabe von Wasser (10 ml) und Et2O (20 ml) abgeschreckt und die organische Phase abgetrennt, die wässrige Schicht mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch HPLC (Hexan/EtOAc 96:4) abgetrennt, was die Verbindung I.b.7 (R = H, P = TBDPS, A = C≡CH) (338 mg, 90%) in Form eines farblosen Öls ergab.
IR (Film): 3291, 3072, 2932, 2143, 1590, 1473, 1428, 1114, 1091, 824, 741 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.61–7.63 (4H,m), 7.34–7.43 (6H,m), 3.81 (1H,q, J = 7.6 Hz), 2.16 (1H,dd J = 12.5, 7.13 Hz), 2.02 (1H,ddd, J = 12.5, 8.1, 0.9 Hz), 1.95 (1H,m), 1.93 (1H,s), 1.56 (1H,m), 1.02 (9H,s), 0.70 (1H,dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 0.31 (1H,t, J = 5.0 Hz) ppm;
[α]D 25: –86.30 (c = 1.60, CHCl3). - Beispiel 17
- (2S,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.f.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- a) Methyl-(1R,3R,5S)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-5-hydroxycyclohexancarboxylat: 3.8.b (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 2.A (R = H, A = COOCH3) und TBDPSCl über 3.7.b (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für 3.8.a (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) in Beispiel 4 beschrieben. Die Titelverbindung wurde in Form eines viskosen Öls erhalten; die Ausbeute für die zwei Schritte beträgt 92%.
IR (Film): 3404, 2952, 1738, 1428, 1049, 807, 710 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66 (4H,m), 7.40 (6H,m), 3.65 (3H;s), 3.60 (1H,dddd, J = 10.9, 10.9, 4.3, 4.3 Hz), 3.41 (1H,m), 2.11 (4H,m), 1.50 (1H,dd, J = 12.6, 12.6 Hz), 1.41 (1H,d, J = 5.2 Hz) 1.34 (3H,m) ppm;
MS (m/z): 412 (M+,1), 355 (5), 323 (67), 199 (100), 153 (37), 105 (21), 79 (85);
[a]D 25: –16.44 (c = 1.60, CHCl3). - b) Methyl-(1S,3R,5S)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 3.8.b (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 3.8.b (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für 2.4.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. 3.6.b wird in Form eines viskosen Öls erhalten, 94% Ausbeute.
IR (Film): 2955, 1738, 1363, 1178, 1111, 824, 704 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (2H,d, J = 8.3 Hz), 7.58 (4H,m), 7.28 (2H,d, J = 8.1 Hz), 4.18 (1H,dddd, J = 11.6, 11.6, 4.6, 4.6 Hz) 3.62 (3H;s), 3.48 (1H,dddd, J = 11.1, 11.1; 4.1, 4.1 Hz), 2.47 (3H,s), 2.15–1.99 (4H,m), 1.52 (1H,ddd, J = 5.6, 5.57, 5.6 Hz), 1.42 (1H,ddd, J = 12.0, 12.0 12.0 Hz), 0.98 (9H,s) ppm;
MS (m/z): 567 (M+,1), 509 (9), 451 (1), 353 (49), 337 (67), 293 (38), 213 (47), 139 (32), 91 (100), 79 (77);
[α]D 25: +2.39 (c = 1.17, CHCl3). - c) (2S,3aR,4aR)-2-tert.-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.f.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 3.6.b (R = H, L = OBros, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.b.1 (R = H, P= TBDMS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 81%.
IR (Film): 3287, 2934,1732, 1457, 1281, 1017 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.73 (2H,m), 3.72 (3H;s), 2.53 (1H,dddd, J = 12.2, 12.2, 3.4, 3.4 Hz), 2.26 (1H,d, J = 11.3 Hz), 2.17 (2H,d, J = 11.7 Hz), 1.30 (2H,ddd, J = 12.0, 12.0, 12.0 Hz), 1.23 (1H,ddd, J = 11.4, 11.4, 11.4 Hz) ppm;
MS (m/z): 394 (M+,1), 337 (31), 259 (5), 199 (55), 153 (48), 107 (100), 79 (52);
[α]D 25: +31.97 (c = 1.71, CHCl3). - Beispiel 18:
- (2S,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan: I.f.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH).
- Aus I.f.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschrieben. (2S,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan I.f.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) würde mit 98% Ausbeute erhalten.
IR (Film): 3332, 2931, 1428, 1111, 1008, 822, 702 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.62 (4H,dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.39 (6H,m), 4.37 (1H,t, J = 6.27 Hz), 3.57 (2H;s), 1.90–2.02 (3H,m), 1.80 (1H,d, J = 13.5 Hz), 1.21 (1H,t, J = 4.1 Hz), 1.15 (1H,m), 1.03 (9H,s), 0.60 (1H,m) ppm;
MS (m/z): 365 (M+–1, 1), 291 (6), 231 (17), 199 (100), 181 (17), 139 (28), 93 (79), 79 (16);
[α]D 25: +5.56 (c = 1.5, CHCl3). - Beispiel 19:
- (2S,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.f.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO).
- Aus I.f.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) wie für I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 96%.
IR (Film): 2956, 1704, 1590, 1472, 1428, 1112, 1072, 822, 702 cm–1;
1H-NMR 500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H,s), 7.61 (4H,m), 7.43 (2H,dt, J = 7.0, 1.0 Hz), 7.37 (4H,dt, J = 7.0, 10 Hz), 4.40 (1H,t, J = 6.0 Hz), 2.39 (1H,dd, J = 14, 6.0 Hz), 1.89 (1H,d, J = 13.0 Hz), 1.86 (1H,d, J = 14.0 Hz), 1.53 (1H,m), 1.04 (9H, s) ppm;
[α]D 25: +34.4 (c = 1.6, CHCl3). - Beispiel 20:
- (2S,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-ethinylbicylo[3.1.0]hexan: I.f.7 (R = H, P = TBDPS, A = C≡CH)
- Aus I.f.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO) wie für I.b.7 (R = H, P = TBDMS, A = C≡CH) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 88%.
IR (Film): 3310 (s), 3071, 2931, 2857, 2113, 1590, 1472, 1428, 1378, 1362, 1299, 1262, 1234, 1198, 1113, 1026, 933, 913, 865, 822, 701 cm–1;
1H-NMR 500 MHz, CDCl3): δ 7.60 (4H,m), 7.42 (2H,td, J = 2, 8 Hz), 7.37 (4H,td, J = 1, 8 Hz), 4.32 (1H,m), 2.06 (2H,m), 2.04 (1H,dt, J = 6, 14 Hz), 1.90 (1H,s), 1.80 (1H,d, J = 14 Hz), 1.65 (1H, dt, J = 5, 10 Hz), 1.49 (1H,t, J = 5 Hz), 1.03 (9H,s), 1.03 (1H,m);
[α]D 25: +21.4 (c = 1.2, CHCl3). - Beispiel 21:
- (2R,3aS,4aS)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.a.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- a) Methyl-(1R,3S,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 2.3.b (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 91%.
IR (Film): 2932, 2857, 1736, 1428, 1364, 1177, 1107, 929, 822, 703, 665 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.69 (2H,d, J = 8.3 Hz), 7.57 (4H,dm, J = 7 Hz), 7.44 (2H,q, J = 7 Hz), 7.36 (4H,t, J = 8 Hz), 7.28, (2H,d, J = 8.4 Hz), 4.16 (1H,tt, J = 4, 12 Hz), 3.63 (3H,s), 3.46 (1H,tt, J = 4, 11 Hz), 2.43 (3H,s), 2.13 (1H,dm, J = 12 Hz), 1.00 (9H, s) ppm; [α]D 25: –3.07 (c = 1.04, CHCl3). - b) (2R,3aS,4aS)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.a.4 (R= H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 2.3.b (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.b.1 beschrieben (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3). Die Ausbeute beträgt 75%.
IR (Film): 2932, 2857, 1723, 1589, 1472, 1428, 1297, 1148, 1112, 1088, 702 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.61 (4H; dd, J = 1, 7 Hz), 7.42 (2H,t, J = 7 Hz), 7.37 (4H,t, J = 7 Hz), 4.36 (1H,t, 6.1 Hz), 3.63 (3H,s), 2.37 (1H,ddd, J = 1, 6.4, 14 Hz), 1.99 (1H,d, J = 14 Hz), 1.96 (1H,dd, J = 6.14 Hz), 1.87 (1H,dt, J = 5.9 Hz), 1.82 (1H,d, J = 14 Hz), 1.63 (1H,dd, J = 4.5 Hz), 1.50 (1H,dm, J = 9 Hz), 1.03 (9H,s) ppm;
[α]D 25: -30.8 (c = 0.46, CHCl3). - Beispiel 22:
- (2R,3aS,4aS)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan: I.a.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH).
- Aus I.a.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschrieben in quantitativer Ausbeute.
IR (Film): 3346, 2930, 1589, 1472, 1428, 1111, 1092, 1076, 1031, 822, 701 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.26 (4H,dd, J = 1, 7 Hz), 7.41 (2H,t, J = 7 Hz), 7.36 (4H,t, J =7 Hz), 4.38 (1H,t, J = 6.3 Hz), 3.57 (2H,s), 2.00 (1H,dd, J = 6, 13 Hz), 1.95 (1H,dd, J = 7, 14 Hz), 1.92 (1H, d, J = 14 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 14 Hz), 1.22 (2H,m), 1.15 (1H, m), 1.04 (9H,s), 0.60 (1H, m) ppm;
[α]D 25: –5.6 (c = 1.7, CHCl3). - Beispiel 23:
- (2R,3aS,4aS)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.a.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO).
- Aus I.a.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) wie für I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 93%.
IR (Film): 2931, 1701, 1589, 1472, 1196, 1008, 822, 702 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H,s), 7.61 (4H,m), 7.43 (2H,t, J = 7 Hz), 7.37 (4H,t, J = 7 Hz), 4.42 (1H,t, J = 6 Hz), 239 (1H,dd, J = 6, 14 Hz), 1.04 (9H,s) ppm.
[α]D 25: –35.3 (c = 1.6, CHCl3). - Beispiel 24:
- (2R,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.h.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- a) Methyl-(1S,3S,SS)-3-tert-butyldiphenyl-5-tosyloxycyclohexancarboxylat: 3.13.b (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 3.12 (R = H, L = OTos, A = COOCH3) (4.8 g, 14.63 mmol) wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 90%.
IR (Film): 2954, 1731, 1272, 1176,1107, 945, 813, 713, 664 cm–1;
1H-NMR 500 MHz, CDCl3): δ 753–7.25 (14H,m), 4.84 (1H,m), 3.68 (3H,s), 2.95 (1H,dt, J = 3.3, 12.7 Hz), 2.45 (3H, s), 2.37 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.84 (1H,d, J = 12.7 Hz), 1.60 (1H,m), 1.29 (3H,m) ppm;
MS (m/z): 566 (M+), 477, 431, 399, 353, 283, 225, 198, 139, 91 (Basispeak);
[α]D 25: +7.82 (c = 1.31, CHCl3). - b) (2R,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-carbomethoxybicyclo[3.1.0]hexan: I.h.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 3.13.b (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) (7.3 g, 12.89 mmol) wie für I.b.1 (R = H, P = TBDMS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 79%.
IR (Film): 2952, 2858, 1723, 1428, 1370, 1219, 1112, 823, 741, 702 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.66–7.38 (10H,m), 3.89 (1H,m), 3.65 (3H,s), 2.12 (1H,m), 1.92 (2H,m), 1.77 (1H,m), 1.14 (2H,m), 1.02 (9H, s), 0.45 (1H,m) ppm;
MS (m/z): 394 (M+), 393 (M+–1), 363, 351, 337, 296, 259, 213 (Basispeak),
183, 135, 105, 77.
[α]D 25: +72.58 (c = 1.08, CHCl3). - Beispiel 25:
- (2R,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-(hydroxymethyl)bicyclo[3.1.0]hexan: I.h.5 (R = H, P = TBAPS, A = CH2OH).
- Aus I.h.4 (R = H, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.b.2 (R = H, P = TBDMS, A = CH2OH) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 98%.
IR (Film): 3327, 2929, 2856, 1470, 1426, 1279, 1112, 1087, 1030, 822, 739, 700 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.65–7.35 (10H,m), 3.97 (1H,ddd, J = 7,0, 7.2, 7.0), 355 (2H,bs), 2.04 (1H,m), 1.93 (1H,m), 1.87 (2H,m), 139 (1H,m), 1.02 (9H,s), 0.45 (1H,m), 0.13 (1H,m) ppm;
MS (m/z): 365 (M+–1), 322, 281, 237, 189 (Basispeak),
181, 139, 99, 77;
[α]D 25: +24.77 (C = 1.18, CHCl3). - Beispiel 26:
- (2R,3aR,4aR)-2-tert-Butyldiphenylsilyloxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan: I.h.6 (R = H, P = TBDPS, A = CHO).
- Aus I.h.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) wie für I.b.3 (R = H, P = TBDMS, A = CHO) beschrieben.
IR (Film): 2931, 2857, 1708, 1472, 1388, 1362, 1200, 1113, 1093, 1036, 901, 823, 742, 612 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.87 (1H,s), 7.65–7.35 (10H,m), 3.98 (1H,m), 2.29 (1H,dd, J = 12.9, 8.1 Hz), 2.01 (2H,m), 1.89 (2H,m), 1.22 (1H,m), 1.02 (9H,s), 0.74 (1H,t, J = 5.4 Hz) ppm;
MS (m/z): 363: (M++1), 332, 307 (Basispeak),
289, 277, 263, 229, 211, 199, 181,
151, 139, 121, 91, 77, 57, 41;
[α]D 25: +91.49 (c = 0.47, CHCl3). - Beispiel 27:
- (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- a) ethyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-methyl-5-acetoxycyclohexancarboxylat 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Zu einer gerührten Lösung von 2'.B (R = Me, A = COOCH3) (0.81 g, 3.52 mmol), Imidazol (0.72 g, 10.57 mmol, 99%) und DMAP (4-Dimethylaminopyridin; 22 mg) in trockenem DMF (15 ml) wurde TBDPSCl (1.8 ml, 7.04 mmol, 98%) getropft. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beenden wurde die Reaktionslösung in Wasser-EtOAc (80 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann die wässrige Schicht mit EtOAc (50 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (3 × 10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch HPLC (Isooctan/EtOAc 9:1) gereinigt, wobei 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (1.34 g, 84%) erhalten wurde.
[α]D = +9.9, (CHCl3, c = 0.65)
1H-NMR 500 MHz, in CHCl3, ppm): 7.65–7.35 (10H,m), 4:59 (1H,dt, J = 12.4, 4.5 Hz), 3.72 (1H,m), 3.62 (3H,s), 2.26 (1H,m), 2.09 (1H,m), 2.02 (3H,s), 1.81 (1H,dt, J = 12.6, 4.1 Hz), 1.61 (1H,m), 1.08 (10H,s), 1.05 (3H,d, J = 6.4 Hz).
IR (Film): 2954, 1737, 1428, 1364, 1239, 1111, 1037, 822, 740, 702 cm–1
MS (m/z): 411 (M+–57), 369, 351, 317, 291, 259, 258, 241, 199, 181, 135, 121, 93, 43 (Basispeak). - b) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-methyl-5-hydroxycyclohexancarboxylat 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Zu einer gerührten Suspension von 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (392 mg, 0.992 mmol) in 10 ml trockenem MeOH bei Raumtemperatur wurde trockenes K2CO3 (30 mg) gegeben. Nach 10 min wurde ein zweiter Teil K2CO3 (19 mg) (gesamt: 49 mg, 0.496 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 6 h gerührt, dann in Wasser und Et2O (70 ml:50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Et2O (50 ml × 3) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Trennung durch Flashchromatographie über Kieselgel (Isooctan/EtOAc:9:1) ergab die Hydroxyverbindung 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (344 mg, 98%) in Form eines farblosen Öls.
IR (Film): 3448, 2954, 2858, 1737, 1654, 1472, 1362, 1279, 1240, 1173, 1008, 852, 822, 795, 741, 702, 611 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.65 (4H,m), 7.44 (2H,m), 7.37 (4H,m), 3.69 (1H,m), 3.64 (3H,s), 3.51 (1H,m), 2.16 (1H,m), 2.08 (1H,m), 1.77 (1H,dt, J = 12.6, 4.1 Hz), 1.69 (2H,t J = 8.9 Hz), 1.56 (1H,q, J = 12.4 Hz), 1.37 (1H,d, J = 5.3 Hz), 1.06 (9H,s), 1.02 (3H,d, J = 7.0 Hz).
MS (m/z): 337 (7), 309 (5), 291 (35), 199 (100), 156 (85), 181 (17), 153 (34), 121 (23), 93 (68), 57 (47).
[α]D 25: +33.0 (c = 0.54, CHCl3) - c) Methyl-(1S,3S,4A,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-methyl-5-tosyloxycyclohexancarboxylat 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3)
- Zu einem Gemisch von 2.2.c (R = Me, P = TBDMS, A = COOCH3) (279 mg, 0.828 mmol), p-Toluolsulfonylchlorid (323 mg, 1.69 mmol, 98%), DMAP (5.1 mg, 0.042 mmol) in 10 ml trockenem CH2Cl2 bei 0°C (Eisbad) wurde Et3N (308 μl, 2.54 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde drei Tage unter Rückfluß erhitzt; dann p-Toluolsulfonylchlorid (320 mg, 1:69 mmol, 98%), DMAP (5.1 mg, 0.042 mmol) und Et3N (500 μl) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde zwei Tage unter Rückfluß erhitzt, p-Toluolsulfonylchlorid, (320 mg, 1.69 mmol, 98%), DMAP (5.1 mg, 0.042 mmol) und Et3N (500 μl) erneut zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß einen weiteren Tag fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch. wurde mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt, mit Salzlösung gewaschen und die wässrige Phase mit EtOAc (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet. Filtration des Lösungsmittels, Konzentrieren und Flashchromatographie über Kieselgel (Isooctan/EtOAc 9:1) ergab 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) (316 mg, 83.5%) in Form eines hellgelben Öls.
IR (Film): 2954, 2858, 1737, 1365, 1246, 1177, 1106, 955, 704, 667 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.71 (2H,d, J = 8.3. Hz), 7.58 (4H, m), 7.43 (2H,m), 7 37 (4H,m), 7.31 (2H.d, J = 8.1 Hz), 4.27 (1H,dt, J = 12.0, 4.7 Hz), 3.61 (3H,s), 3.57 (1H,ddd, J = 10.6, 5.1, 4.6 Hz), 2.45 {3H,s), 2.17 (1H,m), 2.01 (1H,m), 1.81 (1H,dt, J = 12.8, 4.2 Hz), 1.74 (1H, dd, J = 12.6 Hz), 1.64 (2H,m), 1.02 (9H,s), 0.99 (3H,d, J = 6.6 Hz).
MS m/z): 523 (25), 507 (1), 463 (1), 40 (3), 353 (94), 307 (20), 293 (18), 213 (30), 199 (32), 135 (35), 91 (100), 77 (30).
[α]D 25: –10.0 (c = 1.22, CHCl3) - d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Zu einer Lösung des Tosylats 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) (240 mg, 0.415 mmol) in einem Gemisch von tert-BuOH (5 ml) und THF (2.8 ml) wurde bei 45°C tert-BuOK (540 μl, 0.54 mmol, 1 M Lösung in tert-BuOH) getropft. Das Gemisch wurde 1:5 h bei 45°C gerührt, dann in Wasser und EtOAc (100 ml:50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Isooctan/EtOAc: 100:2) abgetrennt, was die Verbindung I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (122 mg, 72.0%) in Form eines farblosen Öls ergab.
IR (Film): 2931, 1724, 1423, 1288, 1224, 1147, 1111, 1073, 1015, 933, 822, 740 702, 609 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.61 (14H,m), 7.42 (2H,m), 7.36 (4H,t, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H,r, J = 6.0 Hz), 3.62 (3H,s), 230 (2H,m), 1.97 (1H,d, J = 14.2 Hz), 1.85 (1H,m), 1.64 (1H,t, J = 4.6 Hz), 1.35 (1H,dd, J = 8.7, 3.9 Hz), 1.09 (9H, s), 0.99 (3H,d, J = 6.9 Hz).
[α]D 25: –13.2 (c = 1.61, CHCl3) - Beispiel 28:
- (1R,25,3aS,4aS)-3a-Hydroxymethyl-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH)
- Zu einer Lösung von I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (136 mg, 0.33 mmol) in THF (15 ml) wurde bei 0°C LiAlH4 (0.85 ml, 0.85 mmol, 1 M Lösung in THF) getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 1.5 h bei dieser Temperatur gerührt, dann Wasser (0.1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel: Isooctan/EtOAc: 7:3) gereinigt, wobei I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) (124 mg, 97.8 %) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.63 (4H,m), 7.42 (2H,m), 736 (4H,m), 4.21 (1H,t, J = 6.0 Hz), 3.54 (1H,dd, J = 11.4, 5.6 Hz), 350 (1H, dd, J = 11.4, 5.6 Hz), 2.29 (1H,m), 1.95 (1H,ddd, J = 13.7, 6.0, 1.4 Hz), 1.23 (1H,t, J = 4.12 Hz), 1.14 (1H,m), 1.08 (9H,s), 0.99 (3H,d, J = 7.0 Hz), 0.41 (1H,dd, J = 8.4, 4.3 Hz), 0.80 (1H,m).
MS (m/z): 381 (M++1, 1), 363 (22), 337 (1), 323 (22), 305 (5), 285 (9), 267 (24), 245 (63), 225 (19), 199 (83), 179 (19), 153 (29), 139 (51), 107 (100), 91 (58), 79 (72), 57 (86), 41 (78).
[α]D 25: –2.6 (c = 0.69, CHCl3) - Beispiel 29:
- (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Formyl-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO)
- Zu einer Lösung von (COCl)2 (18 μl, 0.21 mmol) in CH2Cl2 (1.5 ml) wurde bei –78°C DMSO (32 μl, 0.42 mmol) in CH2Cl2 (100 μl) getropft. Das Gemisch wurde 20 min bei –78°C. gerührt, gefolgt von der Zugabe des Alkohols I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) (40 mg, 0.105 mmol) in CH2Cl2 (1.5 ml). Die erhaltene weiße Suspension wurde 20 min bei –78°C gerührt. Dann ließ man das Gemisch während 1 h sich auf Raumtemperatur erwärmen. Der Reaktionsansatz wurde durch die Zugabe von kaltem Wasser abgeschreckt und die organische. Phase abgetrennt, die wässrige Schicht mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch HPLC (Isooctan/EtOAc: 95:5) abgetrennt, wobei die Verbindung I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO) (30 mg, 75%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film): 3420, 2930, 1427, 1111, 1078, 1014, 701, 611, 504 cm–1
1H-NMR(500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.80 (1H,s), 7.62 (4H,m), 7.42 (6H,m), 4.24 (1H,t, J = 5.8 Hz), 2.32 (1H,dd, J = 14.4, 6.1 Hz), 1.96 (2H,m), 1.84 (1H,d, J = 14.4 Hz), 1.36 (1H,m), 1.08 (9H,s), 1.00 (3H,d, J = 7.0 Hz), 0.91 (1H,d, J = 6.8 Hz).
MS (m/z): 378 (M+,1), 361 (4), 321 (100), 303 (10), 285 (10), 267 (24), 263 (16), 243 (74), 225 (39), 199 (100), 183 (76), 165 (39), 139 (72), 135 (48), 105 (59), 91 (34), 77 (60), 57 (95), 41 (80).
[α]D 25 = –16.2 (c = 0.59, CHCl3) - Beispiel 30:
- (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.f.8 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- a) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tosyloxy-4-methyl-5-acetoxycyclohexancarboxylat 3.4.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3)
- Aus 2'B (R = Me, Z = Me, A = COOCH3) (1.05 g, 4.57 mmol) wie für 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 1.51 g, 89%.
IR (Film): 2954, 1736, 1557, 1363, 1242, 1189, 1025, 956, 919, 667 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.69 (2H,d, J = 7.2 Hz), 7.38 (2H,d, J = 7.2, Hz), 4.74 (1H,dt, J = 12.2, 4.5 Hz), 4.49 (1H,dt, J = 12.1, 4.7 Hz), 3.69 (3H,s), 2.46 (3H,s), 2.02 (3H,s), 1.98 (1H,dt, J = 12.1, 4.7 Hz), 1.93 (1H,dt, J = 12.6, 4.5 Hz), 1.81 (2H,dd, J = 12.8 Hz), 1.63 (2H,dd, J = 12.6 Hz), 0.97 (3H,d, J = 6.9 Hz).
MS (m/z): 384 (M+), 343, 326, 311, 300, 269, 258, 213, 170, 152, 111, 93, 43, (Basispeak).
[α]D 25 = +51.1 (c = 0.59, CHCl3) - b) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tosyloxy-4-methyl-5-hydroxycyclohexancarboxylat 3.5.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3)
- Aus 3.4.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3) wie für 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 90%.
IR (Film): 3439, 2988, 1732, 1439, 1353, 1176, 1097, 1021, 945, 667 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.78 (2H,d, J = 7.2 Hz), 7.32 (2H,d, J = 7.2 Hz), 4.52 (1H,dt, J = 10.8, 4.7 Hz), 3.69 (1H,m), 3.68 (3H,s), 2.45 (3H,s), 2.34 (1H,m), 2.25 (1H,m), 1.94 (2H,m), 1.87 (1H,dt, J = 13.2, 4.5 Hz), 1.75 (1H,bs), 1.66 (1H,dd, J = 11.9 Hz), 0.91 (3H,d, J = 7.0 Hz).
MS (m/z): 340 (M+–2), 295, 278, 247, 220, 194, 170, 155, 127 (Basispeak),
91, 87, 57.
[α]D 25: +18.8 (c = 0.41, CHCl3) - c) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tosyloxy-4-methyl-5-tert-butyldiphenylsilyloxycyclohexancarboxylat 3.6.c (R = Me, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 3.5.c (R = Me, L = OTos, A = COOCH3) wie für 2.1.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 86%.
IR (Film): 2955, 1736, 1598, 1427, 1363, 1177, 1031, 955, 914, 863, 820, 741, 703, 667 cm–1
1H-MMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.69–7.38 (14H,m), 4.27 (1H,dt, J = 12.1, 4.8 Hz), 3.61 (3H,s), 3.56 (1H,m), 2.44 (3H,s), 2.17 (1H,m), 2.02 (1H,m), 1.83 (1H,dt, J = 12.5, 4.3 Hz), 1.73 (1H,dd, J = 12.7 Hz), 1.63 (2H,m), 1.01 (9H,s), 0.99 (3H,d, J = 7.2 Hz).
MS (m/z): 523 (M+–57), 463, 403, 353, 351, 293, 227, 213, 135, 91 (Basispeak), 77:
[α]D 25: –2.6 (c = 0.94, CHCl3) - d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbycyclo[3.1.0]hexan I.f.8 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 3.6.c (R = Me, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Titelverbindung wird mit 68% Ausbeute in Form eines farblosen Öls erhalten:
IR (Film): 931, 2857, 1724, 1428, 1367, 1288, 1223, 1147, 1111, 1073, 1015,
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.62–7.31 (10H,m), 4.19 (1H,t, J = 5.9 Hz), 3.59 (3H,s), 2.31 (2H,dd, J = 13.7, 6.3 Hz), 1.96 (1H,d, J = 14.5 Hz), 1.84 (1H,m), 1.64 (1H,t, J = 4.6 Hz), 1.35 (1H,dd, J = 12.8, 5.0 Hz), 1.25 (1H,br.), 1.07 (9H,s), 0.99 (3H,d, J = 6.9 Hz), 0.91 (1H,m).
MS (m/z): 408 (M+), 351, 323, 273, 213, 199, 153, 121 (Basispeak), 77.
[α]D 25: +13.9 (c = 0.65, CHCl3) - Beispiel 31:
- (15,2R,3aR,4aR)-3a-Hydroxymethyl-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.f.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH)
- Aus I.f.8 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.a.8 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 98%.
IR (Film): 3324, 2929, 2857, 1654, 1471, 1427, 1363, 1194, 1107, 1078, 1011,
1H=NMR 500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.68–7.37 (10H,m), 4.21 (1H,t, J = 6.0 Hz), 3.54 (1H,dd, J = 11.4, 6.0 Hz), 3.52 (1H,dd, J = 11.4, 6.0 Hz), 2.29 (1H,dd, J = 11.3, 8.1 Hz), 1.94 (1H,dd, J = 14.6, 5.9 Hz), 1.86 (1H,d, J = 13.2 Hz), 1.23 (1H,t, J = 4.1 Hz), 1.14 (1H,m), 1.07 (9H,s), 0.99 (3H,d, J = 6.9 Hz), 0.89 (1H,m), 0.41 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz).
MS (m/z): 323 (M+–57), 305, 257, 245, 199, 181, 139, 107,
[α]D 25: +3.1 (c = 0.93, CH3Cl) - Beispiel 32:
- (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Formyl-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.f.10 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO)
- Aus I.f.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CH2OH) wie für I.a.9 (R = Me, P = TBDPS, A = CHO) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 28%.
[α]D 25: +15.8 (c = 0.41, CH3Cl)
1H-NMR 500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.80 (1H,s), 7.61–7.35 (10H,m), 4.24 (1H,t, J = 5.8 Hz), 2.31 (2H,m), 1.95 (1H,m,dd, J = 8.1, 5.9 Hz), 1.84 (1H,d, J = 14.3 Hz), 1.37 (1H,dd, J = 11.0, 7.1 Hz), 1.26, (1H,dd, J = 9.7, 4.6 Hz), 1.07 (9H,s), 1.04 (3H,t, J = 6.9 Hz).
IR (Film): 2959, 2857, 1703, 1471, 1391, 1383, 1274, 1215, 1191, 1111, 1109, 1009, 963, 823, 701 cm–1.
MS (m/z): 377 (M+–1, 5), 337 (75), 321 (M+–57, 8), 319 (10), 309 (10), 293 (6), 259 (12), 231 (20), 215 (16), 199 (100), 181 (30), 153 (20), 139 (60), 121 (95). - Beispiel 33:
- (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-ethylbicyclo[3.1.0]hexan I.a.10 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3)
- a) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-ethyl-5-acetoxycyclohexan 2.1.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 2'C (R = Et, Z = Me, A = COOCH3) wie für 3.4.c beschrieben. Die Ausbeute beträgt 92%.
[α]D 25: +7.5 (c = 0.59, CH3Cl):
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.45–7.36 (10H,m), 4.62 (1H,dt, J = 12.2, 4.4 Hz), 3.69 (1H,dt, J = 11.5, 4.3 Hz), 3.61 (3H,s), 2.08 (2H,tt, J = 8.8, 3.9 Hz), 2.01 (3H,s), 1.85 (2H,m), 1.60 (3H,m), 1.51 (1H,m), 1.06 (9H,s), 1.02 (3H,t, J = 7.5 Hz),
IR (Film): 2954, 2848, 1739, 1462, 1428, 1364, 1238, 1194, 1178, 1110, 1034, 986, 812, 740, 702 cm–1.
MS (m/z): 482 (M+,2), 468 (5), 451 (7), 425 (M+–57), 391 (1), 365 (80), 351 (25), 305 (15), 273 (20), 241 (100), 213 (88), 199 (92), 153 (56), 135 (75), 107 (85). - b) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexancarboxylat 2.2.d (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 2.1.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 98%.
[α]D 25: +28.7 (c = 0.19, CH3Cl)
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.68 (10H,m), 3.68 (1H,dt, J = 8.2, 4.2 Hz), 3.62 (3H,s), 357 (1H,dt, J = 11.1, 4.6 Hz), 2.07 (1H,m), 1.85 (1H,t, J = 4.1 Hz), 1.77 (1H,dt, J = 8.6, 4.0 Hz), 1.71 (1H,tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 1.64 (2H,t, J = 9.0 Hz), 1.59 (1H, überlappend), 1.52 (1H,bs) 1.45 (1H,m), 1.06 (9H,s), 1.05 (3H,t, J = 7,5 Hz).
IR (Film): 3435, 2995, 2858, 1736, 1589, 1460, 1427, 1363, 1271, 1236, 1172, 1111, 1050, 915, 875, 823, 740, 702, 647 cm–1.
MS (m/z): 383 (M+–57, 14), 351 (16), 323 (18), 305 (90), 273 (18), 253 (10), 227 (50), 199 (100), 183 (70), 153 (80), 107 (98). - c) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-ethyl-5-tosyloxycyclohexancarboxylat 2.3.d (R = Et, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3)
- Aus 2.2.d (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für 2.3.c (R = Me, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 82%.
[α]D 25: –17.9 (c = 0.59, CH3Cl).
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.72–7.30 (14H,m), 4.28 (1H,dt, J = 12.5, 4.5 Hz), 359 (3H,s), 3.55 (1H,dt, J = 11.4, 4.3 Hz), 2.45 (3H,s), 1.96 (1H,tt, J = 8.5. 4.1 Hz), 1.91 (1H,t, J = 4.2 Hz), 1.84 (1H,dt, J = 8.5, 4.1 Hz), 1.77 (1H,m), 1.73 (1H,m), 1.53 (2H,m), 1.47 (1H,m), 1.02 (9H,s), 0.97 (3H,t, J = 7.5 Hz).
IR (Film): 2957, 2858, 1738, 1598, 1487, 1462, 1428, 1360, 1277, 1189, 1111, 1030, 953, 885, 822, 741, 704 cm–1.
MS (m/z): 357 (M+–57, 45), 353 (100), 293 (22), 227 (5), 199 (48), 135 (70), - d) (1R,2S,3aS,4aS)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-ethylbicyclo[3.1.0]hexan I.a.10 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 2.3.d (R = Et, P = TBDPS, L = OTos, A = COOCH3) wie für I.a.7 (R = Me, P = TBDPS. A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 71%.
[α]D 25: –33.3 (c = 0.27, CH3Cl)
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.63–7.35 (10H,m), 4.18 (1H,t, J = 5.9 Hz), 3.61 (3H,Hz), 3.61 (3H,s), 2.26 (1H,m), 2.06 (1H,m), 1.98 (1H,d, J = 14.3 Hz), 1.32 (1H,m), 1.67 (1H,t, J = 4.3 Hz), 1.45 (2H,m), 1.36 (1H,dd, J = 8.7, 3.9 Hz), 1.05 (9H,s), 0.89 (3H, J = 7.4 Hz).
IR (Film): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm–1.
MS (m/z): 422 (M+,2), 391 (4), 355 (M+–57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38). - Beispiel 34:
- (15,2R,3aR,4aR)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-ethylbicyclo[3.1.0]hexan I.f.11 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3).
- a) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-mesyloxy-4-ethyl-5-acetoxycyclohexancarboxylat 3.4.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3).
- Zu einer Lösung des Monoacetats 2'C (A = COOCH3, R = Et, Z = Me), (0.1 g, 0.41 mmol) Et3N (0.30 ml, 2.10 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde MsCl (96 μl, 123, mmol) bei Raumtemperatur getropft. Das erhaltene Gemisch ließ man 10 h bei Raumtemperatur rühren.
- Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, mit AcOEt (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (3 × 5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde. (Der Rückstand wurde durch HPLC unter Elution mit Isooctan/EtOAc (90:10) gereinigt, wobei das Mesylat 3.4.d (A = COOCH3, R = Et, L = OMs) (0.11 g, 85%) erhalten wurde.
IR (Film): 2954, 1737, 1641, 1357, 1241, 1175, 952 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 4.87 (1H,dt, J = 10.9, 4.2 Hz), 4.75 (1H,dt, J = 4.5, 10.9 Hz, 3.69 (3H,s), 3.00 (3H,s), 2.48 (1H,m), 2.23 (1H,bs), 2.13 (1H, dt, J = 4.2, 11.8 Hz), 2.05 (3H,s), 2.01 (1H,d, J = 8.8 Hz), 1.96 (1H,dt, J = 13.3, 4.5 Hz), 1.83 (1H,m), 1.58 (2H,m), 1.01 (3H,s).
MS (m/z): 322 (M+), 309, 291, 248, 227, 199, 156, 135, 107, 78, 43 (Basispeak).
[α]D 25: +2.6 (c = 1.08, CHCl3) - b) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-mesyloxy-4-ethyl-5-hydroxycyclohexancarboxylat 3.5.d (A = COOCH3, R = Et, L = OMs)
- Aus 3.4.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3) wie für 2.5.a (R = H, L = OTos, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 90%.
IR (Film): 3439, 2957, 1729, 1438, 1351, 1277, 1174, 944, 877, 838, 757, 530 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 4.87 (1H,t, J = 3.1 Hz), 3.91 (1H,t, J = 2.9 Hz), 3,74 (3H,s), 3.00 (3H,s), 2.69 (1H,bs), 2.44 (1H,bs), 2.17 (1H,bs), 2.00 (2H,m), 1.84 (2H,dt, J = 14.3, 4.7 Hz), 1.71 (2H,m), 1.03 (3H,t, J = 7.4 Hz),
MS (m/z): 281 (M++1), 263, 249, 236, 200, 184, 166, 141, 125, 111, 87, 78, 55 (Basispeak).
[α]D 25: +51.3 (c = 0.61, CHCl3) - c) Methyl-(1S,3S,4R,5R)-3-mesyloxy-4-ethyl-5-tert-butyldiphenylsilyloxycyclohexancarboxylat 3.6.d (R = Et, L = OMs, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 3.5.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3) wie für 2.8.a (R = H, L = OTos, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 86%.
IR (Film): 2957, 2857, 1738, 1588, 1462, 1427, 1358, 1276, 1177, 1111, 1030, 949, 885, 823, 741, 703, 614 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.65–7.35 (10H,m), 4.44 (1H,dt, J = 12.2, 4.6 Hz), 3.67 (1H,dt, J = 11.6, 4.2 Hz), 3.63 (3H,s), 2.79 (3H,s), 2.09 (1H,dt, J = 12.9, 3.9 Hz), 2.06 (1H,m), 2.02 (2H,m), 1.85 (1H,m), 1.79 (1H,dd, J = 12.8 Hz), 1.65 (1H,dt, J = 13.1, 4.0 Hz), 1.49 (1H,m), 1.06 (9H,s), 1.04 (3H,t, J = 7.5 Hz).
MS (m/z): 461 (M+–57), 401, 365, 351, 305, 277, 231, 199, 167, 135, 107 (Basispeak).
[α]D 25: –2.3 (c = 0.35, CHCl3). - d) (1S,2R,3aR,4aR)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-ethylbicyclo[3.1.0]hexan I.f.11 (R = Et, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Aus 3.6.d (R = Et, L = OMs, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 71%.
IR (Film): 2958, 1723, 1427, 1366, 1298, 1224, 1148, 1111, 1064, 1028, 926, 821, 740, 610, 507 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.63–7.35 (10H,m), 4.18 (1H,t, J = 5.9 Hz), 3.61 (3H,s), 2.26 (1H,m), 2.06 (1H, m), 1.98 (1H,d, J = 14.3 Hz), 1.92 (1H,m), 1.67 (1H,t, J = 4.3 Hz), 1.48 (2H,m), 1.36 (1H,dd, J = 8.7, 3.9 Hz), 1.05 (9H,s), 0.89 (3H, J = 7.4 Hz).
MS (m/z): 422 (M+,2), 391 (4), 365 (M+–57, 40), 337 (8), 287 (12), 259 (10), 225 (8), 199 (65), 135 (100), 105 (38).
[α]D 25: +28.4 (c = 0.75, CHCl3) - Beispiel 35:
- (1R,2S,3aR,4aR)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3:1.0]hexan I.e.1 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
- a) Methyl-(1S,3S,4R,5S)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-4-methyl-5-hydroxycyclohexancarboxylat 3.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3).
- Zu einer Lösung von 2.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (167 mg, 0.392 mol), Picolinsäure (257 mg, 2.092 mmol) und Triphenylphosphin (548 mg, 2.092 mmol) in THF wurde bei –38°C DIAD (Diisopropylazodicarboxylat; 412 μl, 2.092 mmol) während 4 min getropft. Die Reaktionslösung wurde 4.5 h gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser und EtOAc (50 ml:50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch HPLC (Isooctan/EtOAc 98:2) abgetrennt, was (4S,6S)-4-Carbomethoxy-6-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylcyclohexen (142 mg, 88.8%) in Form eines farblosen Öls ergab.
IR (Film): 2953, 2856, 1738, 1428, 1247, 1168, 1111, 1068, 999, 893, 320, 741,
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.71 (4H,m), 7.43 (2H,m), 7.38 (4H,m), 5.39 (1H,m), 4.25 (1H,bs), 3.60 (3H,s), 2.39 (1H,m), 2.19 (1H,m), 2.13 (1H,m), 2.04 (1H,m), 1.75 (1H,dd, J = 22.3, 12.5 Hz), 1.66 (3H,bs), 1.08 (9H,s).
MS (m/z): 387 (1), 361 (1), 351 (75), 319 (5), 273 (5), 273 (5), 213 (100), 183 (70), 137 (65), 105 (30), 77 (85).
[α]D 25: +81.9 (c = 1.91, CHCl3) - Zu einer gerührten Lösung dieses Cyclohexens (110 mg, 0.27 mmol) in 2 ml Diglyme wurde bei 0°C eine Boran-THF-Komplexlösung (1.0 M, 325 μl, 0.325 mmol, 1.5 Äqu.) getropft. Die erhaltene Lösung wurde 4 h bei 0°C gerührt. Das THF wurde entfernt und TAO (Trimethylamin-N-oxid, 90 mg, 0.81 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde erwärmt und 2 h unter Rückfluß gehalten. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (4 × 40 ml) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel abgetrennt, dann durch HPLC (Cyclohexax/EtOAc 9:1) gereinigt, wobei die Verbindung 3.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) (46 g, 40.5%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film, cm–1): 3453, 2954, 2858, 1737, 1462, 1428, 1379, 1272, 1195, 1111, 1032, 934, 823, 702.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.66 (4H,m) 7.42 (2H,m) 7.38 (4H,m), 4.17 (1H,dt, J = 10.7, 4.7 Hz), 3.88 (1H,bs), 3.62 (3H,s), 2.61 (1H,m), 1.85–1.65 (5H, m), 1.06 (9H,s), 0.96 (3H,d, J = 7.2 Hz).
[α]D 25: +39.4 (c = 0.95, CHCl3) - b) Methyl-(1S,3S,4R,5S)-3-tert-butyldiphenylsilyloxy-5-mesyloxy-4-methylcyclohexancarboxylat 3.3.c (R = Me, L = OMs, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 3.2.c (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) wie für 3.4.d (R = Et, L = OMs, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 84.5%.
IR (Film): 295,2, 1732, 1470, 1427, 1357, 1275, 1177, 1112, 1029, 929, 904 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.65 (4H,t, J = 8.0 Hz), 7.40 (6H,m), 4.80 (1H,bs), 4.06 (1H,m), 3.65 (3H,s), 2.70 (3H,s), 2.58 (1H,m), 2.04 (1H,bs), 1.98~1.76 (4H,m), 1.06 (9H,s), 1.03 (3H,d, J = 7.2 Hz).
[α]D 25: +30.3 (c = 0.52, CHCl3) - c) (1R,2S,3aR,4aR)-3a-Carbomethoxy-2-tert-butyldiphenylsilyloxy-1-methylbicyclo[3.1.0]hexan I.e.1 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3)
- Aus 3.3.c (R = Me, L = OMs, P = TBDPS, A = COOCH3), wie für I.a.7 (R = Me, P = TBDPS, A = COOCH3) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 68.8%.
IR (Film): 2951, 1725, 1428, 1259, 1238, 1111, 880, 814, 742, 702 cm–1.
1H-NMR 500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.63 (4H, m), 7.45–7.35 (6H, m), 3.84 (1H,m), 3.64 (3H,s), 2.23 (1H, m), 2.02 (1H,m), 1.93 (1H,m), 1.60 (1H,m), 1.17 (1H,m), 1.04 (12H,bs), 0.56 (1H,m). - Beispiel 36:
- (2R,3aS,4aS)-2-Methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethylbicyclo[3.1.0]hexan: I.i.1 (A = CH2OH, R1= Me: Schema 4)
- a) (2R,3aS,4aS)-2-Hydroxy-3a-[(benzoyloxy)methyl]bicyclo[3.1.0]hexan: 4.1
- Zu einer Lösung von I.a.5 (R = H, P = TBDPS, A = CH2OH) (4.451 g, 12.15 mmol), DMAP (250 mg, 2.27 mmol) und Et3N (16.5 ml, 121.1 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde bei 0°C Benzoylchlorid getropft. Das Gemisch wurde 22 h bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung mit 70 ml CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (3 × 100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Isooctan/EtOAc: 100:2.5) gereinigt, was das entsprechende Benzoat (5.51 g, 96.5%) in Form eines farblosen Öls ergab. Zu einer Lösung dieses Benzoats (2.22 g, 4.72 mmol) in THF (40 ml) wurde TBAF (14 ml, 14 mmoöl, 1 M in THF) gegeben und die erhaltene Lösung 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch eine kurze Kieselgelsäule (Isooctan/EtOAc: 7:3) geleitet. Das Rohprodukt wurde durch HPLC (Isooctan/EtOAc: 7:3) gereinigt, was die Verbindung 4.1 (1.03 g, 94.0%) in Form eines farblosen Öls ergab.
IR (Film): 3413.8, 2928.3, 1714.1, 1602.1, 1452.1, 1277.5, 1115.1, 1070.0, 958.3, 808.3, 711.5 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): –8.06 (2H,d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H,t, J = 7.7 Hz), 4.48 (1H,m), 4.34 (2H,dd, J = 19.4, 11.5 Hz), 2.23 (2H,m), 1.94 (1H,d, J = 14.0 Hz), 1.78 (1H,d, J = 14.2 Hz), 138 (1H,ddd, J = 8.3, 43, 4.3 Hz), 1.30 (1H,bs), 1.06 (1H,t, J = 4.4 Hz), 0,75 (1H,m)
MS (m/z): 232 (M+,1), 214 (1), 199 (1), 189 (1), 161 (1), 149 (1), 127 (1), 110 (13), 105 (100), 77 (43) 67 (14).
[α]D 25: –27.96 (c = 1.47, CHCl3). - b) (3aS,4aS)-3a-[(Benzoyloxy)methyl]bicyclo[3.1.0]hexan-2-on: 4.2
- Zu einer Lösung des Alkohols 4.1 (209 mg, 0.904 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde Pyridiniumdichromat (PDC, 1.072 g, 4.97 mmol) gegeben und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde direkt durch Flashchromatographie (Kieselgelsäule 3 × 15 cm) (Isooctan/EtOAc: 9:1 bis 8:2) gereinigt, wobei die Verbindung 4.2 (197 mg, 95%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film): 1745.0, 1715.9, 1451.2, 1355.4, 1272.1, 1155.7, 1111.3, 1069.9, 711.0 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.05 (2H,d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H,t, J = 7.4 Hz, 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.41 (2H,dd, J = 29.6, 12.7 Hz), 2.75 (2H,m), 2.41 (1H,d, J = 9.0 Hz), 228 (1H,d, J = 9.3 Hz), 1.68 (1H,m), 1.10 (1H,t, J = 7.0 Hz), 037 (1H,t, J = 5.1 Hz).
MS (m/z): 230 (M+,1), 212 (1), 202 (6.9), 183 (1), 161 (1), 149 (1), 125 (1), 106 (13), 105 (100), 77 (46), 51 (20).
[α]D 25: –3650 (c = 4.07, CHCl3) - c) (2R,3aS,4aS)-2-Methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethylbicyclo[3.1.0]hexan I.i.1 (R1 = Me, A = CH2OH)
- Zu einer Lösung des Ketons 4.2 (120 mg, 0.52 mmol) in THF (4 ml) wurde eine Lösung von MeMgBr in Et2O (1.5 ml, 3.0 M) während 5 min bei –78°C getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 6 h bei dieser Temperatur gerührt, dann ließ man es über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Eine gesättigte wässrige NH4Cl-Eis-Lösung (0.2 ml) wurde zum Abschrecken der Reaktion zugegeben. Das Gemisch wurde durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet, die MgSO4 enthielt. Der Rückstand wurde durch HPLC (Isooctan/EtOAc: 5:5) getrennt, wobei Verbindung I.i.1 (R1 = Me, A = CH2OH) (55 mg, 74%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurde.
IR (Film): 3288.4, 2931.3, 2858.5, 1459.1, 1370.2, 1260.7, 1183.9, 1135.7, 11115, 1064.0, 1016.0, 922.6 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm) 3.58 (2H,s), 2.08 (1H,d, J = 13.7 Hz), 2.03 (1H,dd, J = 13.8, 5.0 Hz), 1.88 (1H,d, J = 13.7 Hz), 1.76 (1H,d, J = 13.8 Hz), 1.34 (3H,s), 1.29 (1H,bs), 1.21 (1H,m), 1.14 (1H,t, J = 4.3 Hz), 1.11 (1H,s), 0.57 (1H,dd, J = 8.4, 4.5 Hz).
MS (m/z): 124 (2), 109 (6), 93 (12), 81 (12), 71 (10), 67 (10), 55 (11), 43 (100).
[α]D 25: –33.10 (c = 1.17, MeOH) - Beispiel 37:
- (2R,3aS,4aS)-2-Methyl-2-hydroxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan I.i.2 (R1 = Me, A = CHO)
- Zu einer Lösung von SO3-Pyridin-Komplex (2.5 Äquiv., 140 mg) in DMSO:CH2Cl2 (500 μl:250 μl) und Et3N (2.5 Äquiv., 120 μl) wurden eine Lösung von I.i.1 (R1 = Me, A = CH2OH) (1 Äquiv., 50 mg, 35 μmol) in DMSO:CH2Cl2 (500 μl:250 μl) und Et3N (2.5 Äquiv., 120 μl) bei –15°C gegeben. Nach 1 h Rühren bei –10°C bis –5°C wurde das Gemisch in Et2O:Salzlösung geleitet. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4). Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie (Et2O:Isooctan 1:1 bis Et2O:Isooctan:Methanol: CH2Cl2 100:100:1:20) gereinigt, wobei I.i.2 (R1 = Me, A = CHO) in Form eines farblosen Öls (37 mg, 75%) erhalten wurde.
IR (Film): 3441, 2929, 1694, 1435, 1258, 1105, 1049, 963, 893 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.81 (1H,s), 2.47 (1H,d, J = 14 Hz), 2.03 (2H,m), 1.91 (1H,t, J = 5 Hz), 1.88 (1H,d, J = 13 Hz), 1.81 (1H,d, J = 14 Hz), 1.49 (1H,ddt, J = 9.5, 1 Hz), 1.36 (3H,s).
[α]D 25: –79.7 (c = 1.22, CHCl3) - Beispiel 38:
- (2R,3aS,4aS)-2-Ethyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethylbicyclo[3.1.0]hexan I.i.3 (A = CH2OH, R1 = Et) (Schema 4)
- Aus 4.2 wie für I.i.1 (R1 = Me, A = CH2OH) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 66.6%.
IR (Film): 3275.4, 2921.3, 2858.5, 1431.8, 1234.3, 1237.3, 1122.3, 1068.0, 1027.8, 930.7 cm–1
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 3.59 (2H,d, J = 5.6 Hz), 2.03 (1H,d, J = 13.6 Hz), 1.99 (1H,dd, J = 13.9, 4.9 Hz), 183 (1H,d, J = 13.7 Hz), 1.72 (1H,d, J = 13.8 Hz), 1.55 (2H,q, J = 6.4 Hz), 123 (2H,m), 1.16 (1H,t, J = 4.2 Hz), 1.04 (1H,s), 0.92 (3H,t, 7.4 Hz), 054 (1H,dd, J = 8.4, 43 Hz).
MS (m/z): 138 (2), 123 (4), 109 (12.9), 97 (2), 91 (6), 79 (20), 72 (6), 67 (12.9), 57 (100), 43 (8).
[α]D 25: –34.90 (c = 0.928, MeOH) - Beispiel 39:
- (2R,3aS,4aS)-2-Ethyl-2-hydroxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan I.i.4 (A = CHO, R1 = Et)
- Aus I.i.3 (R1 = Et, A = CH2OH), wie für I.i.2 (R1 = Me, A = CHO) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 50%.
IR (Film): 3418, 2966, 1689, 1114, 1057, 982, 632 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.80 (1H,s), 2.09 (2H,m), 1.92 (1H,t, J = 5.0 Hz), 1.83 (1H,d, J = 13.3 Hz), 1.69 (1H,d, J = 10.0 Hz), 1.57 (2H,m), 1.49 (1H,m), 1.15 (1H,s), 0.93 (3H,t, J = 7.4 Hz).
[α]D 25: –68.1 (c = 0.30, CHCl3) - Beispiel 40:
- (2R,3aS,4aS)-2-[(tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl]-3a-hydroxymethylbicyclo(3.1.0]hexan I.j.1 (A = CH2OH, P = TBDPS) (Schema 4)
- a) (3aS,4aS)-2-Methylen-3a-[(benzoyloxy)methyl]bicyclo[3.1.0]hexan 4.3
- Zu einer gerührten Suspension von Zinkstaub (5.75 g) in CH2Br2 (2.02 ml) und THF (40 ml) wurde bei –78°C TiCl4 während 10 min getropft. Man ließ das Gemisch auf 8°C erwärmen und rührte bei dieser Temperatur 72 h, wobei eine dicke graue Aufschlämmung der aktiven Spezies (Lombardo-Reagens) erhalten wurde.
- Zu einer Lösung des Ketons 4.2 (98 mg, 0.426 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde in Portionen das Lombardo-Reagens bei Raumtemperatur gegeben, bis das Keton verschwand (DC). Das Reaktionsgemisch wurde mit Et2O (40 ml) verdünnt, gesättigtes NaHCO3 zugegeben und das Rühren 30 min fortgesetzt, wobei zwei klare Phasen erhalten wurden. Die wässrige Phase wurde mit Et2O (3 × 25 ml) und CH2C12 (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel: Pentan/Ether: 100/1) gereinigt, was die Verbindung 4.3 (66 mg, 67.9%) in Form eines farblosen Öls ergab.
IR (Film): 2925.8, 1715.6, 1451.5, 1269.7, 1111.0, 1069.0, 1026.1, 741.9, 710.7 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.07 (2H,d, J = 7.3 Hz), 7.56 (1H,t, J = 7.4 Hz), 7.45 (2H,t, J = 7.7 Hz), 4.81 (2H, d, J = 12.4 Hz), 4.38 (2H,s), 2.68 (2H,m), 2.43 (1H,d, J = 15.4 Hz), 2.28 (1H,d, J = 15.6 Hz), 1.36 (1H,m), 0.68 (1H,t, J = 6.5 Hz), 0.39 (1H,t, J = 4.5 Hz).
MS (m/z) 228 (M+,1), 213 (1), 199 (1), 181 (2), 169 (1), 141 (1), 123 (5), 105 (100), 91 (88), 77, (57), 65 (7), 51 (20).
[α]D 25: –51.90 (c = 1.73, CHCl3) - b) (2R,3aS,4aS)-2-[(tert-Sutyldiphenylsilyloxy)methyl]-3a-hydroxymethylbicyclo[3.1.0]hexan I.j.1 (A = CH2OH, P = TBDPS) und (2S,3aS,4aS)-2-[(tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl]-3a-hydroxymethylbicyclo[3.1.0]hexan I.k.1 (A = CH2OH, P = TBDPS)
- Zu einer Lösung des Alkens 4.3 (49 mg, 0.21 mmol) in THF (6 ml) wurde bei –5°C BH3·THF gegeben und das Reaktionsgemisch 3.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3.9 ml) und H2O2 (30 %) (3.9 ml) abgeschreckt. Man ließ die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde 1.5 h gerührt. Dann wurde die Lösung mit Et2O (2 × 20 ml) und EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet, das Rohprodukt durch HPLC (Isooctan/EtOAc: 7:3) gereinigt, was ein Gemisch von epimeren hydroxylierten Produkten (2R:2S; Verhältnis 75:25, 39 mg, 73.7%) in Form eines farblosen Öls ergab.
- Zu einer Lösung dieses Gemisches (35 mg, 0.142 mmol), Imidazol (49 mg, 0.720 mmol, 5 Äquiv.) und DMAP (7.8 mg, 0.064 mmol, 0.45 Äquiv.) in DMF (3 ml wurde TBDPSCl bei 0°C getropft; das erhaltene Gemisch wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Et2O/Wasser (50 ml/40 ml) gegossen und die wässrige Phase mit Et2O (3 × 20 ml) und EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Isooctan/EtOAc: 100:2) gereinigt, was die entsprechenden Silylether (56 mg, 81.3%) in Form eines farblosen Öls ergab.
- Zu einer gerührten Lösung dieses Gemisches (50 mg, 0.106 mmol) in MeOH (6 ml, einschließlich 0.2 ml H2O) wurde bei Raumtemperatur K2CO3 (50 mg, 0.505 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff abfiltriert, das Filtrat mit Et2O (50 ml) verdünnt, mit Salzlösung (2 × 20 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet und Trennung durch HPLC (Isooctan:EtOAc: 75:25) ergab die Verbindungen I.j.1 (A = CH2OH, P = TBDPS) (24 mg, 61.8%) und I.k.1 (A = CH2OH, P = TBDPS) (8 mg, 20.4%) in Form von farblosen Ölen.
MS (m/z): 379 (M+–1, 1), 305 (1), 275 (2), 229 (2), 199 (47), 181 (7), 107 (100), 79 (53).
Verbindung I.j.1 (A = CH2OH, P = TBDPS)
IR (Film): 3342.5, 2930.3, 2858.0, 1471.8, 1427.7, 1389.8, 1111.9, 1008.2, 823.7, 739.7, 701.6 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.64 (4H,d, J = 7.8 Hz), 7.45–7.35 (6H,m), 3.54 (2H,dd, J = 14.4, 11.2 Hz), 3.41 (2H,d, J = 7.4 Hz), 2.61 (1H,m), 2.19–2.09 (2H,m), 1.64 (1H,dd, J = 13.5, 4.8 Hz), 1.47 (1H,dd, J = 13.6, 4.6 Hz), 1.26 (1H,bs), 1.18 (1 H, dt, J = 8.6, 4.3, 4.3 Hz), 1.02 (9H,s), 0.62 (1H,dd, J = 8.4, 4.7 Hz), 0.35 (1H,t, J = 4.4 Hz).
[α]D 25: –13.05 (c = 1.40, CHCl3)
Verbindung I.k.1 (A = CH2OH, P = TBDPS)
IR (Film): 3342.5, 2929.9, 2856.7, 1471.6, 1427.7, 1388.8, 1111.9, 1086.1, 1031.5, 1008.5, 823.7, 739.3, 701.5 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 7.64 (4H,d, J = 6.7 Hz), 7.39 (6H,m), 3.64 (1H,d, J = 11.2 Hz), 3.57 (3H,d, J = 7.8 Hz), 1.97–1.87 (2H,m), 1.80 (1H,dd, J = 12.3, 7.0 Hz), 1.56 (2H,m), 1.22 (1H,m), 1.15 (1H, ddd. J = 8.3, 4.1, 4.1 Hz), 1.02 (9H,s), 0.52 (1H,t, J = 4.3 Hz), 0.41 (1H,dd, J = 8.0, 5.0 Hz).
[α]D 25: –6.16 (c = 1.65, CHCl3) - Beispiel 41:
- (2R,3aS,4aS)-2-[(tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl]-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS) (Schema 4)
- Zu einer Lösung von (COCl)2 (30 μl, 0.344 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) wurde bei –78°C DMSO (36.6 μl, 0.515 mmol) in CH2Cl2 (100 μl) getropft. Das Gemisch wurde 20 min bei –78°C gerührt, gefolgt von Zugabe von I.j.1 (A = CH2OH, P = TBDPS) (14 mg, 0.37 mmol) in CH2Cl2 (0.5 ml). Die erhaltene weiße Suspension wurde 20 min bei –78°C gerührt, Et3N (0.2 ml, 1.435 mmol) zugetropft und das Rühren 20 min fortgesetzt. Dann ließ man das Gemisch während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen. Der Reaktionsansatz wurde durch die Zugabe von kaltem Wasser abgeschreckt und die organische Phase abgetrennt, die wässrige Schicht mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde durch HPLC (Hexan/EtOAc 95:5) abgetrennt, wobei die Verbindung I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS) (4 mg, 28.7%) in Form eines farblosen Öls erhalten wurde.
IR (Film): 2931, 2858, 1699, 1428, 1112, 824, 740, 623 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.83 (1H,s), 7.63 (4H,d, 1=7.4 Hz), 7.6 7.35 (6H,m), 3.43 (2H,d, J = 5.5 Hz), 2.68 (2H,m), 2.18 (1H,m), 2,02 (1H,m), 1.59 (1H,m), 1.51 (1H,d, J = 8.0 Hz), 1.25 (1H,bs), 1.02 (9H,s), 0.90 (1H,m).
MS (m/z): 337 (4), 307 (2), 293 (4), 259 (2), 2.17 (9), 199 (54), 183 (20), 135 (24), 105 (30), 93 (100)
[α]D 25: –52.6 (c = 0.27, CHCl3). - Beispiel 42:
- (2S,3aS,4aS)-2-[(tert-Butyldiphenylsilyloxy)methyl]-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan I.k.2 (A = CHO, P = OTBDPS) (Schema 4)
- Aus I.k.1 (A = CH2OH, P = TBDPS) wie für L.j.2 (A = CHO, P = TBDPS) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 92.8%.
IR (Film): 2932, 2858, 1703, 1471, 1427, 1112, 824, 741, 702 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.96 (1H,s), 7.63 (4H,m), 7.48–7.35 (6H,m), 358 (2H, m), 2.05–1.88 (5H,m), 1.62, (1H,m), 134 (1H,dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 1.20 (1H,t, J = 5.4 Hz), 1.02 (9H,s).
MS (m/z): 337 (15), 259 (14), 231 (30), 199 (100), 137 (20), 93 (60), 77 (70). - Beispiel 43:
- (2S,3aS,4aS)-2-Methyl-2-hydroxy-3a-hydroxymethylbicylo[3.1.0]hexan I.l.1 (A = CH2OH, R1 = CH3) (Schema 4)
- Zu einer Lösung von Hg(OAc)2 (350 mg, 1.10 mmol) in Wasser (1.5 ml) wurde eine Lösung des Olefins 4.3 (164 mg, 0.719 mmol) in THF (1.5 ml) getropft. Nach 30 min. Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden eine wässrige NaOH-Lösung (1.5 ml, 3 N), gefolgt von 0.5 M NaBH4 in 3 N NaOH-Lösung (1.5 ml), zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, bis der größte Teil des Quecksilbers koaguliert war. Der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Et2O (2 × 30 ml) und EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Zum Rückstand wurden K2CO3 (500 mg, 5.05 mmol) und MeOH (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kurze Kieselgelsäule geleitet. Das Rohprodukt wurde durch HPLC (Cyclohexan/EtOAc: 62:45) gereinigt, was die Verbindungen I.l.1 (A = CH2OH, R1 = Me) und I.i.1 (A = CH2OH, R1 = Me) (Verhältnis 3:1, 68 mg, 66.6 %) in Form eines farblosen Öls ergab.
IR (Film): 3288.4, 29313, 28585, 1459.1, 1370.2, 1260.7, 1183.9, 1135.7, 11115, 1064.0, 1016.0, 922.6 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 4.02 (1H,d, J = 10.7 Hz), 3.07 (1H,d, J = 10.7 Hz), 2.05 (2H,m), 1.65 (1H, bs), 152 (1H,d, J = 12.8 Hz), 1.37 (3H,m), 1.25 (3H,s), 1.05 (1H,dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 0.44 (1H,t, J = 4.3 Hz). - Beispiel 44:
- (2S,3aS,4aS)-2-Methyl-2-hydroxy-3a-formylbicyclo[3.1.0]hexan I.l.2 (A = CHO, R1 = Me) (Schema 4)
- Aus I.l.1 (A = CH2OH, R1 = Me), wie für I.j.2 (A = CHO, P = TBDPS) beschrieben. Die Ausbeute beträgt 48.2%.
IR (Film): 3429, 2967, 2929, 1691, 1377, 1249, 1102, 1036, 668 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.90 (1H,s), 2.66 (1H,dd, J = 14.3, 2.4 Hz), 1.98 (2H,m), 1.88 (1H,dd, J = 8.5, 5.2 Hz), 1.65 (1H,bs), 151 (2H,t, J = 14.2 Hz), 131 (3H,s), 1.14, (1H,t, J = 5.2 Hz).
MS (m/z): 140 (M+,2), 123 (10), 112 (10), 97 (15), 85 (25), 71 (25), 67 (30), 48 (100).
[α]D 25: –99.3 (1.06, CHCl3) - Beispiel 45:
- (2S,3aS,4aS)-2-Hydroxy-2-hydroxymethyl-3a-[(benzoyloxy)methyl]bicyclo[3.1.0]hexan I.m (A = CH2OCOPh) (Schema 4)
- Zu einer Lösung von 4.3 (65 mg, 0.285 mmol) und NMO (48 mg, 0.344 mmol, 1.21 Äquiv.) in Aceton/Wasser (5 ml:2.5 ml) wurde eine wässrige OsO4-Lösung (121 μl, 0.02 mmol, 4 Gew.-%, 0.07 Äquiv.) bei 0°C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 39 h bei Raumtemperatur gerührt, dann Natriumdithionit (70 mg) und Florisil (150 mg) zugegeben. Der schwarze Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit Et2O (200 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Et2O gelöst, der eine kleine Menge Aceton (100:5) enthielt, und über Florisil filtriert. Das Rohgemisch wurde durch HPCL (Cyclohexan/EtOAc: 7:3) getrennt, was die Verbindung I.m neben dem C-2-Epimer als Nebenprodukt (Verhältnis 85:15) mit 64% kombinierter Ausbeute in Form von farblosen Ölen ergab.
IR (Film): 3385.5, 2927.8, 1713.7, 1451.6, 1315.2, 1274.6, 1114.7, 1070.3, 1026.2, 934.5, 711.5 cm–1.
1H-NMR (500 MHz, in CDCl3, ppm): 8.06 (2H,d, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H,t, J = 7.4 Hz), 7.46 (2H,t, J = 7.6 Hz), 4.48 (1H,d, J = 11.5 Hz), 4.21 (1H,d, J = 11.5 Hz), 3.49 (2H,m), 2.58 (1H,s), 2.36 (1H,s), 2.16 (1H,d, J = 14.6 Hz), 2.12 (1H,dd, J = 14.2, 6.3 Hz), 1.94 (1H,t, J = 14.1 Hz), 1.89 (1H,t, J = 14.1 Hz), 1.65 (1H,d, J = 14.2 Hz), 1.07 (1H,dd, J = 8.4, 5. 3Hz), 0.47 (1H,t, J = 4.6 Hz).
MS (m/z): 262 (M+,1), 244 (1), 232 (3), 213 (4), 203 (3), 176 (1), 163 (4), 145 (4), 123 (16), 105 (100), 77 (52), 67 (13).
[α]D 25: –11.86 (c = 1.53, CHCl3).
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3.698 (2H,dt, J = 4.0, 12.0 Hz), 3.666 (3Hs), 2.40 (2H,tt, J = 4.0, 13.0 Hz), 2.23 (1H,m), (2H,dt, J = 4.0, 13.0 Hz), 1.54 (2H,q, J = 13.0 Hz), 0.88 (3H,d, J = 7.08 Hz) ppm.
1H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 3.72 (2H,dt, J = 10.9, 4.1 Hz), 3.66 (3H,s), 2.42 (1H,m), 1.86 (1H,bs), 1.79 (2H,dt, J = 12.8, 4.1 Hz), 1.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 1.46 (2H,m), 1.02 (3H,t, J = 7.5 Hz) ppm.
3434, 1731, 1439, 1243, 1027 cm–1;
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.84 (1H,dt, J = 4.3, 4.3 Hz), 3.82 (1H,m), 3.69 (3H,s), 2.45 (1H,m), 2.32 (1H,d, J = 6.4 Hz), 2.05 (3H,s), 1.92 (2H,dt, J = 4.0, 4.0 Hz), 1.77 (3H,m), 0.96 (3H,d, J = 7.0 Hz) ppm;
MS (m/z): 231 (M+, 1), 213, 199, 186, 170, 152, 127, 111, 83, 87, 67, 43 (Basispeak);
[α]D 25: –22.7 (c = 0.38, CHCl3)
3421, 2958, 2360, 1733, 1437, 1239, 1027, 739 cm–1
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4.98 (1H,t, J = 4.1 Hz), 3.87 (1H,m), 3.69 (3H,s), 2.60 (1H,bs), 2.16 (2H,m), 2.02 (3H,s), 1.84 (2H,m), 1.72 (1H,bs), 1.59 (2H,m), 1.47 (1H,m), 0.97 (3H,t, J = 7.5 Hz) ppm;
MS (m/z): 245 (M+, +1), 233, 206, 184, 166, 141, 125, 111, 95, 87, 57, 43 (Basispeak);
[α]D 25: –50.2 (c = 1.08, CHCl3).
Claims (10)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):wobei: A ein Rest -CH2OH, -CH2=OCOR', -COR'', -CSR'' oder eine Ethinylgruppe ist; R ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest ist; R1 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkylrest oder ein Rest -(CH2)n-OP ist; R2 ein Wasserstoffatom oder ein Rest -OP ist; R' ein C1-6-Alkyl- oder Phenylrest ist; R'' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylthio- oder ein Di-C1-3-alkylaminorest ist; P ein Wasserstoffatom; ein C1-6-Alkanoylrest; ein Benzoylrest, in dem der Phenylrest gegehenenfalls mit einem C1-4-Alkylrest, einem Halogenatom oder einer nitrogruppe substituiert ist; ein C1-6-Alkoxycarbonylrest; ein Rest -Si(R3)3, in dem jeder Rest R3 unahhängig voneinander einen C1-6-Alkyl- oder Phenylrest darstellt; ein Mono- oder Di-C1-6-alkoxy-C1-6-alkylrest eine Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylgruppe ist; n gleich 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (i) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1
wobei A ein C1-6-Alkoxycarbonyl- oder Di-C1-3-Alkylaminocarbonylrest ist und R die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Lipase in einem Vinylalkanoat oder einem Säureanhydrid, und (ii) Umwandeln der so erhaltenen Verbindung der Formel 2 oder 2'
wobei Z ein Alkylrest ist, vorzugsweise ein C1-3-Alkylrest, zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I).
- Verfahren gemäß Anspruch 1, welches Umsetzen einer Verbindung der Formel 1 wobei A eine Methoxycarbonylgruppe ist, umfasst.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Vinylalkanoat aus Vinylaxcetat, Vinylpropionat und Vinylbutyrat ausgewählt ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Säureanhydrid aus Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Butansäureanhydrid ausgewählt ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Lipase aus SAM II, PPL, CCL, PSL und GCL ausgewählt ist.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schritt (i) bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 40°C durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Schritt (i) für 6 bis 72 h durchgeführt wird.
- Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Schritt (ii) über einen oder mehrere der nachstehenden Schritte durchgeführt wird: – Schützen der Hydroxygruppen, – Esterverseifung, – Inversion einer 3- oder 5-Hydroxygruppe, – Erzeugen einer Abgangsgruppe, – Baseninduzierter Ringschluss, um das gewünschte Bicyclo[3.1.0]hexan zu erzeugen, – Umwandeln der Carboalkoxy- oder Carbamoylfunktionalität zu dem gewünschten Substituenten A.
- Verbindung der Formel 2 oder 2':wobei A ein Rest -CH2OH, -CH2-OCOR', -COR'', -CSR'' oder eine Ethinylgruppe ist; R ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest ist; R' ein C1-6-Alkyl- oder Phenylrest ist; R'' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkylthio- oder ein Di-C1-3-alkylaminorest ist; Z ein Alkylrest ist.
- Verbindung der Formel 1:wobei A die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutung hat und R ein C1-6-Alkylrest ist.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/456,509 US6191292B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Precursors of the A-ring of vitamin D and method and intermediates for the preparation thereof |
| EP99403065A EP1106618A1 (de) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Vorläuferverbindungen für den A-Ring von Vitamin-D, Verfahren zur Herstellung und Zwischenprodukte dazu |
| EP99403065 | 1999-12-08 | ||
| PCT/EP2000/012225 WO2001042251A1 (en) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Vitamin d precursors, method and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE60006714D1 DE60006714D1 (de) | 2003-12-24 |
| DE60006714T2 true DE60006714T2 (de) | 2004-12-02 |
Family
ID=26153704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE60006714T Expired - Lifetime DE60006714T2 (de) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Vitamin-d-vorlaüferverbindungen, verfahren und und zwischenprodukte |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191292B1 (de) |
| EP (2) | EP1106618A1 (de) |
| CN (1) | CN1210282C (de) |
| AT (1) | ATE254623T1 (de) |
| AU (1) | AU782089B2 (de) |
| BR (1) | BRPI0016184B8 (de) |
| CA (1) | CA2393617C (de) |
| CZ (1) | CZ303421B6 (de) |
| DE (1) | DE60006714T2 (de) |
| DK (1) | DK1235832T3 (de) |
| EE (1) | EE05326B1 (de) |
| ES (1) | ES2210022T3 (de) |
| HU (1) | HU229508B1 (de) |
| IL (1) | IL150089A0 (de) |
| MX (1) | MXPA01012904A (de) |
| NO (1) | NO327848B1 (de) |
| NZ (1) | NZ519391A (de) |
| PL (1) | PL201691B1 (de) |
| PT (1) | PT1235832E (de) |
| RU (1) | RU2247710C2 (de) |
| TW (1) | TWI290928B (de) |
| WO (1) | WO2001042251A1 (de) |
| ZA (1) | ZA200204594B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2360145T3 (pl) | 2010-01-26 | 2012-08-31 | Hybrigenics Sa | Nowy sposób izomeryzacji skondensowanych struktur bicyklicznych oraz wytwarzania zawierających te struktury analogów witaminy D |
| EP2793622B1 (de) | 2011-12-21 | 2019-02-27 | Merck Patent GmbH | Verwendung von cyclohexanolderivaten als antimikrobielle wirkstoffe |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0972762B1 (de) * | 1993-07-09 | 2003-10-01 | Laboratoire Theramex | Neue strukturelle Vitamin D Derivate |
-
1999
- 1999-12-08 US US09/456,509 patent/US6191292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-08 EP EP99403065A patent/EP1106618A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-30 TW TW089122845A patent/TWI290928B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 MX MXPA01012904A patent/MXPA01012904A/es active IP Right Grant
- 2000-12-04 DE DE60006714T patent/DE60006714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 HU HU0204521A patent/HU229508B1/hu unknown
- 2000-12-04 AU AU20051/01A patent/AU782089B2/en not_active Expired
- 2000-12-04 CA CA2393617A patent/CA2393617C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 WO PCT/EP2000/012225 patent/WO2001042251A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 IL IL15008900A patent/IL150089A0/xx active IP Right Grant
- 2000-12-04 ES ES00983224T patent/ES2210022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 PT PT00983224T patent/PT1235832E/pt unknown
- 2000-12-04 CN CNB008184984A patent/CN1210282C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 CZ CZ20021977A patent/CZ303421B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 PL PL356389A patent/PL201691B1/pl unknown
- 2000-12-04 NZ NZ519391A patent/NZ519391A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 EE EEP200200294A patent/EE05326B1/xx unknown
- 2000-12-04 BR BRPI0016184A patent/BRPI0016184B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 AT AT00983224T patent/ATE254623T1/de active
- 2000-12-04 DK DK00983224T patent/DK1235832T3/da active
- 2000-12-04 EP EP00983224A patent/EP1235832B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 RU RU2002118103/04A patent/RU2247710C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 NO NO20022690A patent/NO327848B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ZA ZA200204594A patent/ZA200204594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4267702B2 (ja) | 抗腫瘍アシルフルベンの全合成 | |
| Watanabe et al. | Triterpenoid total synthesis. Part 2. Synthesis of glycinoeclepin A, a potent hatching stimulus for the soybean cyst nematode | |
| DE60006714T2 (de) | Vitamin-d-vorlaüferverbindungen, verfahren und und zwischenprodukte | |
| Maeyama et al. | Two convergent approaches to the synthesis of 1α, 25-dihydroxy-2β-(3-hydroxypropoxy) vitamin D3 (ED-71) by the Lythgoe and the Trost coupling reactions | |
| DE4423669C1 (de) | Cyclohexanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte des Verfahrens | |
| DE2839191A1 (de) | 2-nitroaethylcyclopentan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von prostaglandinen | |
| DE69212860T2 (de) | Alpha-Methylencyclopentanon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR100732271B1 (ko) | 비타민 디 전구체, 제조방법 및 중간체 | |
| Kocòr et al. | Synthesis of steroid 24, 20-lactones by means of phenylselenolactonization | |
| EP1274680B1 (de) | Synthesezwischenprodukte zur herstellung von vitamin d-derivaten | |
| JP3986606B2 (ja) | ビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成に有用な合成中間体、その製造方法およびその使用方法 | |
| JP2743797B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
| WO1988003527A1 (en) | Improved keto-reduction of carbacycline intermediates | |
| JP2785657B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
| JP2743798B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
| JP2785658B2 (ja) | 光学活性化合物の製法 | |
| JP2860506B2 (ja) | ハロゲノアリルアルコール誘導体 | |
| DE69315014T2 (de) | Cyclohexen und Cyclohexenonderivate und Verfahren zum Herstellen von Cyclohexenderivaten | |
| US5113014A (en) | Processes for preparing prostaglandins | |
| WO1988003526A1 (en) | New process for manufacturing optically active carbocycline intermediates | |
| JPH03255051A (ja) | １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法 | |
| JPH0680610A (ja) | Ｚ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |