JPH0559032A - エイコサペンタエン酸モノエポキシ体及びその製造法 - Google Patents
エイコサペンタエン酸モノエポキシ体及びその製造法Info
- Publication number
- JPH0559032A JPH0559032A JP3219951A JP21995191A JPH0559032A JP H0559032 A JPH0559032 A JP H0559032A JP 3219951 A JP3219951 A JP 3219951A JP 21995191 A JP21995191 A JP 21995191A JP H0559032 A JPH0559032 A JP H0559032A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- eicosapentaenoic acid
- formula
- epoxy
- eicosapentaenoic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 44
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims abstract description 13
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 39
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 18
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- SSMAZMMTQWCPOI-UHFFFAOYSA-N 10-(3-octyloxiran-2-yl)deca-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC1OC1CC=CC=CC=CC=CC(O)=O SSMAZMMTQWCPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 12
- -1 docosahexaenoic acid Chemical class 0.000 description 12
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 12
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 6
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- QWDCYFDDFPWISL-UHFFFAOYSA-N UNPD207407 Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC QWDCYFDDFPWISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWDCYFDDFPWISL-JEBPEJKESA-N cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid methyl ester Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC QWDCYFDDFPWISL-JEBPEJKESA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074725 Alpha,alpha-trehalose phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- OVKHFCBHAAIGHO-XVSDJDOKSA-N C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O.N1C=NC=C1 Chemical compound C(CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O.N1C=NC=C1 OVKHFCBHAAIGHO-XVSDJDOKSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 101000968491 Pseudomonas sp. (strain 109) Triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 １１，１２−エポキシエイコサテトラエン酸
及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸、並び
に、式（３） 【化１】 で表されるエイコサペンタエン酸又はその誘導体を、リ
パーゼの存在下、過酸化水素と反応させることを特徴と
するエイコサペンタエン酸モノエポキシ体の製造法。 【効果】 簡便に、かつ低コストでエイコサペンタエン
酸の二重結合を選択的にエポキシ化することができ、免
疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、腫瘍等の治療薬とし
て、あるいはこれらの研究のための試薬として使用され
る１１，１２−エポキシエイコサペンタエン酸及び１
４，１５−エポキシエイコサペンタエン酸を効率よく得
ることができる。
及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸、並び
に、式（３） 【化１】 で表されるエイコサペンタエン酸又はその誘導体を、リ
パーゼの存在下、過酸化水素と反応させることを特徴と
するエイコサペンタエン酸モノエポキシ体の製造法。 【効果】 簡便に、かつ低コストでエイコサペンタエン
酸の二重結合を選択的にエポキシ化することができ、免
疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、腫瘍等の治療薬とし
て、あるいはこれらの研究のための試薬として使用され
る１１，１２−エポキシエイコサペンタエン酸及び１
４，１５−エポキシエイコサペンタエン酸を効率よく得
ることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エイコサペンタエン酸
モノエポキシ体及びその製造法に関し、さらに詳細に
は、免疫系疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な１
１，１２−エポキシエイコサペンタエン酸及び１４，１
５−エポキシエイコサペンタエン酸、並びにその製造法
に関する。
モノエポキシ体及びその製造法に関し、さらに詳細に
は、免疫系疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な１
１，１２−エポキシエイコサペンタエン酸及び１４，１
５−エポキシエイコサペンタエン酸、並びにその製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
【０００３】これらの代謝系のうち、チトクロムＰ−４
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エイコサエポキシ
トリエン酸、８，９−エイコサエポキシトリエン酸、１
１，１２−エイコサエポキシトリエン酸、１４，１５−
エイコサエポキシトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ+ , Ｋ+ −Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エイコサエポキシ
トリエン酸、８，９−エイコサエポキシトリエン酸、１
１，１２−エイコサエポキシトリエン酸、１４，１５−
エイコサエポキシトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ+ , Ｋ+ −Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
【０００４】また、慢性閉塞性動脈硬化症の治療薬とし
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。
【０００５】ところで、アラキドン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ(Mike VanRollins, Lipids, 25, 419-50
4, 1990)によりエイコサペンタエン酸メチルエステルを
用いて検討されているが、彼らの方法によれば、エポキ
シ化する際、二重結合の位置選択性がないことから、モ
ノエポキシ体は可能な全ての位置異性体の混合物として
得られるのみである。また、反応条件によっては、ジエ
ポキシ体、トリエポキシ体などのポリエポキシ体が得ら
れることもあり、このようにして得られる混合物から目
的のモノエポキシ体を単離精製することは非常に難し
く、しかも、収率も低いことから、この方法を実用化す
ることは困難であった。
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ(Mike VanRollins, Lipids, 25, 419-50
4, 1990)によりエイコサペンタエン酸メチルエステルを
用いて検討されているが、彼らの方法によれば、エポキ
シ化する際、二重結合の位置選択性がないことから、モ
ノエポキシ体は可能な全ての位置異性体の混合物として
得られるのみである。また、反応条件によっては、ジエ
ポキシ体、トリエポキシ体などのポリエポキシ体が得ら
れることもあり、このようにして得られる混合物から目
的のモノエポキシ体を単離精製することは非常に難し
く、しかも、収率も低いことから、この方法を実用化す
ることは困難であった。
【０００６】また、高度不飽和脂肪酸のエポキシ体を得
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
【０００７】一方、コーリーら(E.J.Corey, H.Niwa, J.
R.Falck ; J.Am.Chem.Soc., vol.101, 1586-1589, 197
9) は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾールに
作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ化する
ことに成功している。しかしながら、エポキシ体製造に
用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難く、し
かも大量に用いるのは危険であるため、実用的な方法で
はなかった。
R.Falck ; J.Am.Chem.Soc., vol.101, 1586-1589, 197
9) は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾールに
作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ化する
ことに成功している。しかしながら、エポキシ体製造に
用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難く、し
かも大量に用いるのは危険であるため、実用的な方法で
はなかった。
【０００８】さらに、ビョンクリンら(F.Bjonkling, S.
E.Godtfredsen, O.Kirk ; J.Chem.Chom, comme ; 1301-
1303, 1990) は、60％過酸化水素とリパーゼを用いて数
種の脂肪酸を過酸にし、モノエン酸と反応させることに
よりエポキシ体を得ている。しかし、この反応も過酸化
水素濃度が60％とやはり高いことや、異分子間反応であ
るため高度不飽和脂肪酸への応用が困難であることなど
から、実用的な方法ではなかった。
E.Godtfredsen, O.Kirk ; J.Chem.Chom, comme ; 1301-
1303, 1990) は、60％過酸化水素とリパーゼを用いて数
種の脂肪酸を過酸にし、モノエン酸と反応させることに
よりエポキシ体を得ている。しかし、この反応も過酸化
水素濃度が60％とやはり高いことや、異分子間反応であ
るため高度不飽和脂肪酸への応用が困難であることなど
から、実用的な方法ではなかった。
【０００９】このように、簡便に高度不飽和脂肪酸の特
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサペン
タエン酸及びその製造法が望まれていた。
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサペン
タエン酸及びその製造法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば、エイコサペンタエン酸又はその誘導体の
二重結合のうち、特定の位置のみを選択的にエポキシ化
できることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば、エイコサペンタエン酸又はその誘導体の
二重結合のうち、特定の位置のみを選択的にエポキシ化
できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】すなわち、本発明は、式（１）
【化４】 で表される１１，１２−エポキシエイコサペンタエン酸
及び式（２）
及び式（２）
【化５】 で表される１４，１５−エポキシエイコサペンタエン
酸、並びに、式（３）
酸、並びに、式（３）
【化６】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサペンタエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサペンタエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。
【００１２】本発明において、原料として用いられるエ
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオ
ロメチルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエ
ン酸トリフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、
これらの原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び
過酸化水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０
℃で１〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで
用いられる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタ
ン、四塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常
市販されているものを使用することができる。
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオ
ロメチルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエ
ン酸トリフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、
これらの原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び
過酸化水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０
℃で１〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで
用いられる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタ
ン、四塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常
市販されているものを使用することができる。
【００１３】得られたエイコサペンタエン酸のモノエポ
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサペンタエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサペンタエン酸を得
ることができる。
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサペンタエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサペンタエン酸を得
ることができる。
【００１４】
【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサペ
ンタエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル 104.7mgをイソプロピルエーテル10mlに
溶解し、Hyflo super cellに固定化したリパーゼＰ（天
野製薬）89.1mgを加えて３０℃で攪拌した。これに30％
過酸化水素 632μl を滴下して３時間攪拌し、モノエポ
キシ体35.8mg（収率約40％）を得た。得られたエポキシ
体を、シリカゲル６０（ナカライ）20ｇを担体とするカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテ
ル（55：45）を溶出液として溶出させた。得られた画分
をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キー
ゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／エ
ーテル（93：７）を溶出液とするカラムクロマトグラフ
ィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエイコ
サペンタエン酸及び１４，１５−モノエポキシエイコサ
ペンタエン酸を得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサペンタエン酸； H1-NMR(CDCl3) ; δ(ppm) 0.9-1.0(3H,t,CH3), 1.2-1.3(3H,ww,CH3), 1.6-1.8(2H,
t,CH2), 2.0-2.2(2H,CH2), 2.2-2.4(2H,t,CH2), 2.4-2.
6(4H,CH2), 2.8-2.9(2H,t,CH2), 2.9-3.0(2H,t,CH2),
4.1-4.2(2H,ww,CH2), 5.3-5.4(4H), 5.4-5.6(4H) Ｍ+ : 332 １４，１５−モノエポキシエイコサペンタエン酸； H1-NMR(CDCl3) ; δ(ppm) 1.0-1.1(3H,t,CH3), 1.2-1.3(3H,t,CH3), 1.5-1.6(2H,
t,CH2), 1.6-1.8(2H,CH2), 2.0-2.2(2H,t,CH2), 2.2-2.
4(4H,CH2), 2.7-2.9(2H,t,CH2), 2.9-3.0(2H,t,CH 2),
4.1-4.2(2H,ww,CH2), 5.3-5.4(4H), 5.4-5.6(4H) Ｍ+ : 332
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサペ
ンタエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル 104.7mgをイソプロピルエーテル10mlに
溶解し、Hyflo super cellに固定化したリパーゼＰ（天
野製薬）89.1mgを加えて３０℃で攪拌した。これに30％
過酸化水素 632μl を滴下して３時間攪拌し、モノエポ
キシ体35.8mg（収率約40％）を得た。得られたエポキシ
体を、シリカゲル６０（ナカライ）20ｇを担体とするカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテ
ル（55：45）を溶出液として溶出させた。得られた画分
をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キー
ゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／エ
ーテル（93：７）を溶出液とするカラムクロマトグラフ
ィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエイコ
サペンタエン酸及び１４，１５−モノエポキシエイコサ
ペンタエン酸を得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサペンタエン酸； H1-NMR(CDCl3) ; δ(ppm) 0.9-1.0(3H,t,CH3), 1.2-1.3(3H,ww,CH3), 1.6-1.8(2H,
t,CH2), 2.0-2.2(2H,CH2), 2.2-2.4(2H,t,CH2), 2.4-2.
6(4H,CH2), 2.8-2.9(2H,t,CH2), 2.9-3.0(2H,t,CH2),
4.1-4.2(2H,ww,CH2), 5.3-5.4(4H), 5.4-5.6(4H) Ｍ+ : 332 １４，１５−モノエポキシエイコサペンタエン酸； H1-NMR(CDCl3) ; δ(ppm) 1.0-1.1(3H,t,CH3), 1.2-1.3(3H,t,CH3), 1.5-1.6(2H,
t,CH2), 1.6-1.8(2H,CH2), 2.0-2.2(2H,t,CH2), 2.2-2.
4(4H,CH2), 2.7-2.9(2H,t,CH2), 2.9-3.0(2H,t,CH 2),
4.1-4.2(2H,ww,CH2), 5.3-5.4(4H), 5.4-5.6(4H) Ｍ+ : 332
【００１５】
【発明の効果】本発明によれば、簡便に、かつ低コスト
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサペンタエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサペ
ンタエン酸を効率よく得ることができる。
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサペンタエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサペ
ンタエン酸を効率よく得ることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成４年５月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 エイコサテトラエン酸モノエポキシ体
及びその製造法
及びその製造法
【特許請求の範囲】
【化１】 で表される１１，１２−エポキシエイコサテトラエン
酸。
酸。
【化２】 で表される１４，１５−エポキシエイコサテトラエン
酸。
酸。
【化３】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法。
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エイコサテトラエン酸
モノエポキシ体及びその製造法に関し、さらに詳細に
は、免疫系疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な１
１，１２−エポキシエイコサテトラエン酸及び１４，１
５−エポキシエイコサテトラエン酸、並びにその製造法
に関する。
モノエポキシ体及びその製造法に関し、さらに詳細に
は、免疫系疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な１
１，１２−エポキシエイコサテトラエン酸及び１４，１
５−エポキシエイコサテトラエン酸、並びにその製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
【０００３】これらの代謝系のうち、チトクロムＰ−４
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ＋，Ｋ＋−Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ＋，Ｋ＋−Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
【０００４】また、慢性閉塞性動脈硬化症の治療薬とし
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善に
効果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエ
ポキシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、
脳機能に作用すると考えられており、現在その機能の解
明が進められている。
【０００５】ところで、アラキドン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ（Ｍｉｋｅ ＶａｎＲｏｌｌｉｎｓ，Ｌ
ｉｐｉｄｓ，２５，４１９−５０４，１９９０）により
エイコサペンタエン酸メチルエステルを用いて検討され
ているが、彼らの方法によれば、エポキシ化する際、二
重結合の位置選択性がないことから、モノエポキシ体は
可能な全ての位置異性体の混合物として得られるのみで
ある。また、反応条件によっては、ジエポキシ体、トリ
エポキシ体などのポリエポキシ体が得られることもあ
り、このようにして得られる混合物から目的のモノエポ
キシ体を単離精製することは非常に難しく、しかも、収
率も低いことから、この方法を実用化することは困難で
あった。
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ（Ｍｉｋｅ ＶａｎＲｏｌｌｉｎｓ，Ｌ
ｉｐｉｄｓ，２５，４１９−５０４，１９９０）により
エイコサペンタエン酸メチルエステルを用いて検討され
ているが、彼らの方法によれば、エポキシ化する際、二
重結合の位置選択性がないことから、モノエポキシ体は
可能な全ての位置異性体の混合物として得られるのみで
ある。また、反応条件によっては、ジエポキシ体、トリ
エポキシ体などのポリエポキシ体が得られることもあ
り、このようにして得られる混合物から目的のモノエポ
キシ体を単離精製することは非常に難しく、しかも、収
率も低いことから、この方法を実用化することは困難で
あった。
【０００６】また、高度不飽和脂肪酸のエポキシ体を得
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
【０００７】一方、コーリーら（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，
Ｈ．Ｎｉｗａ，Ｊ．Ｒ．Ｆａｌｃｋ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１０１，１５８６−１５８９，
１９７９）は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾ
ールに作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ
化することに成功している。しかしながら、エポキシ体
製造に用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難
く、しかも大量に用いるのは危険であるため、実用的な
方法ではなかった。
Ｈ．Ｎｉｗａ，Ｊ．Ｒ．Ｆａｌｃｋ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．１０１，１５８６−１５８９，
１９７９）は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾ
ールに作用させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ
化することに成功している。しかしながら、エポキシ体
製造に用いられる無水過酸化水素は、一般には入手し難
く、しかも大量に用いるのは危険であるため、実用的な
方法ではなかった。
【０００８】さらに、ビョンクリンら（Ｆ．Ｂｊｏｎｋ
ｌｉｎｇ，Ｓ．Ｅ．Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ，Ｏ．Ｋｉ
ｒｋ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．；１３０１−１３０３，１９９０）は、６０％過酸
化水素とリパーゼを用いて数種の脂肪酸を過酸にし、単
純オレフィンと反応させることによりエポキシ体を得て
いる。しかし、この反応も過酸化水素濃度が６０％とや
はり高いことや、分子間反応であるため高度不飽和脂肪
酸への応用が困難であること、また、エポキシ化反応自
体は非酵素的プロセスであるため立体・位置選択性は期
待できないことなどから、実用的な方法ではなかった。
ｌｉｎｇ，Ｓ．Ｅ．Ｇｏｄｔｆｒｅｄｓｅｎ，Ｏ．Ｋｉ
ｒｋ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．；１３０１−１３０３，１９９０）は、６０％過酸
化水素とリパーゼを用いて数種の脂肪酸を過酸にし、単
純オレフィンと反応させることによりエポキシ体を得て
いる。しかし、この反応も過酸化水素濃度が６０％とや
はり高いことや、分子間反応であるため高度不飽和脂肪
酸への応用が困難であること、また、エポキシ化反応自
体は非酵素的プロセスであるため立体・位置選択性は期
待できないことなどから、実用的な方法ではなかった。
【０００９】このように、簡便に高度不飽和脂肪酸の特
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサテト
ラエン酸及びその製造法が望まれていた。
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシエイコサテト
ラエン酸及びその製造法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば分子内で反応が進行し、エイコサペンタエ
ン酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみ
を選択的にエポキシ化できることを見出し、本発明を完
成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、エイコサペンタエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させれば分子内で反応が進行し、エイコサペンタエ
ン酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみ
を選択的にエポキシ化できることを見出し、本発明を完
成した。
【００１１】すなわち、本発明は、式（１）
【化４】 で表される１１，１２−エポキシエイコサテトラエン酸
及び式（２）
及び式（２）
【化５】 で表される１４，１５−エポキシエイコサテトラエン
酸、並びに、式（３）
酸、並びに、式（３）
【化６】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサテトラエン酸
モノエポキシ体の製造法を提供するものである。
【００１２】本発明において、原料として用いられるエ
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸シアノメチ
ルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエン酸ト
リフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これら
の原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化
水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１
〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いら
れる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。
イコサペンタエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で
表されるものであるが、その誘導体としては、例えばエ
イコサペンタエン酸メチルエステル、エイコサペンタエ
ン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸シアノメチ
ルエステル、エイコサペンタエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、エイコサペンタエン酸ト
リフルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これら
の原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化
水素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１
〜２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いら
れる有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。
【００１３】得られたエイコサテトラエン酸のモノエポ
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサテトラエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸を得
ることができる。
キシ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画する
ことにより、１１，１２−エポキシエイコサテトラエン
酸及び１４，１５−エポキシエイコサテトラエン酸を得
ることができる。
【００１４】
【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサテ
トラエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル１０４．７ｍｇをイソプロピルエーテル
１０ｍｌに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃｅｌｌ
に固定化したリパーゼＰ（天野製薬）８９．１ｍｇを加
えて３０℃で攪拌した。これに３０％過酸化水素６３２
μｌを滴下して３時間攪拌し、モノエポキシ体３５．８
ｍｇ（収率約４０％）を得た。得られたエポキシ体を、
シリカゲル６０（ナカライ）２０ｇを担体とするカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテル
（５５：４５）を溶出液として溶出させた。得られた画
分をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キ
ーゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／
エーテル（９３：７）を溶出液とするカラムクロマトグ
ラフィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエ
イコサテトラエン酸メチル及び１４，１５−モノエポキ
シエイコサテトラエン酸メチルを得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ） ０．９−１．０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３
（３Ｈ，ｗｗ，ＣＨ３），１．６−１．８（２Ｈ，ｔ，
ＣＨ２），２．０−２．２（２Ｈ，ＣＨ２），２．２−
２．４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４−２．６（４Ｈ，
ＣＨ２），２．８−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ） Ｍ＋：３３２ １４，１５−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ） １．０−１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．５−１．６（２Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２），１．６−１．８（２Ｈ，ＣＨ２），２．０−
２．２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．２−２．４（４Ｈ，
ＣＨ２），２．７−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ） Ｍ＋：３３２
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １１，１２−及び１４，１５−モノエポキシエイコサテ
トラエン酸の合成：エイコサペンタエン酸トリフルオロ
エチルエステル１０４．７ｍｇをイソプロピルエーテル
１０ｍｌに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃｅｌｌ
に固定化したリパーゼＰ（天野製薬）８９．１ｍｇを加
えて３０℃で攪拌した。これに３０％過酸化水素６３２
μｌを滴下して３時間攪拌し、モノエポキシ体３５．８
ｍｇ（収率約４０％）を得た。得られたエポキシ体を、
シリカゲル６０（ナカライ）２０ｇを担体とするカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン／エーテル
（５５：４５）を溶出液として溶出させた。得られた画
分をジアゾメタンを用いてメチルエステル化した後、キ
ーゼルゲル６０（メルク）を担体とし、ｎ−ヘキサン／
エーテル（９３：７）を溶出液とするカラムクロマトグ
ラフィーに付して分画し、１１，１２−モノエポキシエ
イコサテトラエン酸メチル及び１４，１５−モノエポキ
シエイコサテトラエン酸メチルを得た。 １１，１２−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ） ０．９−１．０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３
（３Ｈ，ｗｗ，ＣＨ３），１．６−１．８（２Ｈ，ｔ，
ＣＨ２），２．０−２．２（２Ｈ，ＣＨ２），２．２−
２．４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４−２．６（４Ｈ，
ＣＨ２），２．８−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ） Ｍ＋：３３２ １４，１５−モノエポキシエイコサテトラエン酸メチ
ル； Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ） １．０−１．１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．２−１．３
（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．５−１．６（２Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ２），１．６−１．８（２Ｈ，ＣＨ２），２．０−
２．２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．２−２．４（４Ｈ，
ＣＨ２），２．７−２．９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．
９−３．０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），４．１−４．２（２
Ｈ，ｗｗ，ＣＨ２），５．３−５．４（４Ｈ），５．４
−５．６（４Ｈ） Ｍ＋：３３２
【００１５】
【発明の効果】本発明によれば、簡便に、かつ低コスト
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサテトラエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサテ
トラエン酸を効率よく得ることができる。
でエイコサペンタエン酸の二重結合を選択的にエポキシ
化することができ、免疫系疾患、炎症性疾患、脳疾患、
腫瘍等の疾患の治療薬として、あるいはこれらの研究の
ための試薬として使用される１１，１２−エポキシエイ
コサテトラエン酸及び１４，１５−エポキシエイコサテ
トラエン酸を効率よく得ることができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される１１，１２−エポキシエイコサペンタエン
酸。 - 【請求項２】 式（２） 【化２】 で表される１４，１５−エポキシエイコサペンタエン
酸。 - 【請求項３】 式（３） 【化３】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるエイコサペンタ
エン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水
素と反応させることを特徴とするエイコサペンタエン酸
モノエポキシ体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03219951A JP3088791B2 (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03219951A JP3088791B2 (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559032A true JPH0559032A (ja) | 1993-03-09 |
| JP3088791B2 JP3088791B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
ID=16743599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03219951A Expired - Lifetime JP3088791B2 (ja) | 1991-08-30 | 1991-08-30 | エイコサテトラエン酸モノエポキシ体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3088791B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006086108A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-08-17 | Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to synergize activity of cox and 5-lox inhibitors |
| US10813894B2 (en) | 2015-02-20 | 2020-10-27 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting pain |
-
1991
- 1991-08-30 JP JP03219951A patent/JP3088791B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006086108A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-08-17 | Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to synergize activity of cox and 5-lox inhibitors |
| JP2008526894A (ja) * | 2005-01-10 | 2008-07-24 | レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・カリフォルニア | Ｃｏｘ阻害剤および５−ｌｏｘ阻害剤の活性を助けるための可溶性エポキシドヒドロラーゼの阻害剤の使用 |
| EP1845976A4 (en) * | 2005-01-10 | 2010-10-27 | Univ California | USE OF INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE TO SYNERGATE THE ACTIVITY OF COX AND 5-LOX INHIBITORS |
| US7951831B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-05-31 | The Regents Of The University Of California | Use of inhibitors of soluble epoxide hydrolase to synergize activity of COX and 5-LOX inhibitors |
| US10813894B2 (en) | 2015-02-20 | 2020-10-27 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting pain |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3088791B2 (ja) | 2000-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| O'connor et al. | Stereochemical course of the autooxidative cyclization of lipid hydroperoxides to prostaglandin-like bicyclic endoperoxides | |
| JPS6029384B2 (ja) | ４，５，６−トリノル−３，７−インタ−−ｍ−フエニレンＰＧＥ，化合物類 | |
| Gomez et al. | Serial radical cyclization of pyranose-derived dienes in the stereocontrolled synthesis of Woodward's reserpine precursor | |
| US4132726A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxycyclopent-2-en-1-one derivatives | |
| Snider et al. | Preparation of unsaturated. alpha.-chloro acids and intramolecular [2+ 2] cycloadditions of the chloroketenes derived from them | |
| Battersby et al. | Synthetic studies relevant to biosynthetic research on vitamin B 12. Part 5. Synthesis of (RS)-ring-B imide | |
| White et al. | Stereoselective, biogenetically patterned synthesis of (.+-.)-aplysistatin | |
| Matsumura et al. | Synthesis of 7-fluoro-2, 4-methylene-17, 20-dimethylprostacyclins. Novel stable prostacyclin analogs as potent anti-anginal agents | |
| JPH0559032A (ja) | エイコサペンタエン酸モノエポキシ体及びその製造法 | |
| CN1029400C (zh) | 侧链系维生素d衍生物的制备方法 | |
| US5874464A (en) | Conformationally constrained diacylglycerol analogues | |
| Elmore et al. | Stereocontrolled Oxygenation of Camphor Derivatives as a Prelude to the Complete. beta.-Ring Functionalization of Potential Precursors to Taxol and Structural Analogs Thereof | |
| JPH05286956A (ja) | ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法 | |
| US5072002A (en) | Synthesis of cholesterol-lowering agents | |
| Rosell et al. | Total syntheses of two bis‐allylic‐deuterated DHA analogues | |
| Kurth et al. | Ikarugamycin: total synthesis of the decahydro-as-indacene portion | |
| Kitamura et al. | Synthesis and structural identification of four dihydroxy acids and 11, 12‐leukotriene C4 derived from 11, 12‐leukotriene A4 | |
| Sih et al. | Synthesis of (5E)-and (5Z)-11-deoxy-6, 11. alpha.-epoxy-. DELTA. 5-prostaglandin F1. alpha. sodium salts: 6, 11. alpha.-enol ether isomers of prostacyclin | |
| Wu et al. | A Practical Synthesis of 14‐epi‐19‐nor‐1α, 25‐Dihydroxyvitamin D3 Analogues and Their A‐ring Epimers | |
| Ghanty et al. | Stereoselective syntheses of siphonarienal and siphonarienone | |
| Braun et al. | Ring Opening and Rearrangement Reactions of Tricyclo [4.2. 1.02, 5] nonan-9-one | |
| Chandrasekhar et al. | One pot synthesis of acetylated homoallyl alcohols | |
| JPS6345249A (ja) | 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体 | |
| HUP0102710A2 (hu) | Új eljárás prosztaglandinvegyületek előállítására | |
| JPH0539261A (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100714 Year of fee payment: 10 |