JPH05286956A - ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法 - Google Patents
ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法Info
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- JPH05286956A JPH05286956A JP4083675A JP8367592A JPH05286956A JP H05286956 A JPH05286956 A JP H05286956A JP 4083675 A JP4083675 A JP 4083675A JP 8367592 A JP8367592 A JP 8367592A JP H05286956 A JPH05286956 A JP H05286956A
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- JP
- Japan
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- acid
- formula
- epoxydocosapentaenoic
- diseases
- hydrogen peroxide
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 １３，１４−エポキシドコサペンタエン酸
（１）及び１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸
（２）、並びに、式（３）で表されるドコサヘキサエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させることを特徴とするドコサペンタエン酸モノエ
ポキシ体〔（１）または（２）〕の製造法。 【効果】 簡便に、かつ低コストでドコサヘキサエン酸
の二重結合を選択的にエポキシ化することができ、免疫
系疾患、炎症性疾患、脳疾患、腫瘍等の治療薬として、
あるいはこれらの研究のための試薬として使用される１
３，１４−エポキシドコサペンタエン酸及び１６，１７
−エポキシドコサペンタエン酸を効率よく得ることがで
きる。
（１）及び１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸
（２）、並びに、式（３）で表されるドコサヘキサエン
酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と
反応させることを特徴とするドコサペンタエン酸モノエ
ポキシ体〔（１）または（２）〕の製造法。 【効果】 簡便に、かつ低コストでドコサヘキサエン酸
の二重結合を選択的にエポキシ化することができ、免疫
系疾患、炎症性疾患、脳疾患、腫瘍等の治療薬として、
あるいはこれらの研究のための試薬として使用される１
３，１４−エポキシドコサペンタエン酸及び１６，１７
−エポキシドコサペンタエン酸を効率よく得ることがで
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ドコサペンタエン酸モ
ノエポキシ体及びその製造法に関し、さらに詳細には、
免疫系疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な１３，
１４−エポキシドコサペンタエン酸及び１６，１７−エ
ポキシドコサペンタエン酸、並びにその製造法に関す
る。
ノエポキシ体及びその製造法に関し、さらに詳細には、
免疫系疾患、炎症性疾患等の治療薬として有用な１３，
１４−エポキシドコサペンタエン酸及び１６，１７−エ
ポキシドコサペンタエン酸、並びにその製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アラキ
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
ドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等
の高度不飽和脂肪酸は、生体内で種々の化合物に代謝さ
れ、各組織で様々な生理作用を示す。例えば、アラキド
ン酸の代謝系としては、シクロオキシゲナーゼ系、リポ
キシゲナーゼ系、チトクロムＰ−４５０系などが知られ
ており、これらの系で数多くの化合物に代謝されてい
る。
【０００３】これらの代謝系のうち、チトクロムＰ−４
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ+ , Ｋ+ −Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
５０系では高度不飽和脂肪酸の二重結合のエポキシ化が
行われている。例えば、アラキドン酸が代謝されて生じ
たモノエポキシ化合物には、５，６−エポキシエイコサ
トリエン酸、８，９−エポキシエイコサトリエン酸、１
１，１２−エポキシエイコサトリエン酸、１４，１５−
エポキシエイコサトリエン酸などがあり、これらは多く
のホルモンの分泌、血小板凝集阻害、Ｎａ+ , Ｋ+ −Ａ
ＴＰａｓｅ阻害などに関与し、生体にとって重要な化合
物となっている。また、エポキシ化合物の水付加物であ
るジヒドロキシ化合物はＮａ+ ，Ｋ+ −ＡＴＰａｓｅ活
性阻害を示し、生化学的に重要なものである。
【０００４】また、慢性閉塞性動脈硬化症の治療薬とし
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善効
果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエポ
キシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、脳
機能に作用すると考えられており、現在その機能の解明
が進められている。
て用いられているエイコサペンタエン酸や脳機能改善効
果があるといわれているドコサヘキサエン酸などのエポ
キシ化合物やその水付加物については、炎症や免疫、脳
機能に作用すると考えられており、現在その機能の解明
が進められている。
【０００５】ところで、アラキドン酸、エイコサペンタ
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ(Mike VanRollins, Lipids, 25, 419-50
4, 1990)によりエイコサペンタエン酸メチルエステルを
用いて検討されているが、彼の方法によれば、エポキシ
化する際、二重結合の位置選択性がないことから、モノ
エポキシ体は可能な全ての位置異性体の混合物として得
られるのみである。また、反応条件によっては、ジエポ
キシ体、トリエポキシ体などのポリエポキシ体が得られ
ることもあり、このようにして得られた混合物から目的
のモノエポキシ体を単離精製することは非常に困難であ
った。
エン酸、ドコサヘキサエン酸などの高度不飽和脂肪酸の
分子内にある二重結合をエポキシ化する方法として最も
簡便なものとして、メタ−クロロ過安息香酸を用いる方
法が知られている。このエポキシ化については、マイク
バンロリンズ(Mike VanRollins, Lipids, 25, 419-50
4, 1990)によりエイコサペンタエン酸メチルエステルを
用いて検討されているが、彼の方法によれば、エポキシ
化する際、二重結合の位置選択性がないことから、モノ
エポキシ体は可能な全ての位置異性体の混合物として得
られるのみである。また、反応条件によっては、ジエポ
キシ体、トリエポキシ体などのポリエポキシ体が得られ
ることもあり、このようにして得られた混合物から目的
のモノエポキシ体を単離精製することは非常に困難であ
った。
【０００６】また、高度不飽和脂肪酸のエポキシ体を得
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
る他の方法として、肝細胞ミクロソームやミトコンドリ
ア由来の酵素チトクロムＰ−４５０を用いることもでき
るが、これらの酵素自体を得ることが困難であり、産業
的に利用することは不可能である。
【０００７】一方、コーリーら(E.J.Corey, H.Niwa, J.
R.Falck ; J.Am.Chem.Soc., 101, 1586-1589, 1979)
は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾールに作用
させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ化すること
に成功している。しかしながら、エポキシ体製造に用い
られる無水過酸化水素は、一般には入手し難く、しかも
大量に用いるのは危険であるため、実用的な方法ではな
かった。
R.Falck ; J.Am.Chem.Soc., 101, 1586-1589, 1979)
は、無水過酸化水素をアラキドン酸イミダゾールに作用
させ、１４位の二重結合を選択的にエポキシ化すること
に成功している。しかしながら、エポキシ体製造に用い
られる無水過酸化水素は、一般には入手し難く、しかも
大量に用いるのは危険であるため、実用的な方法ではな
かった。
【０００８】さらに、ビョンクリンら(F.Bjonkling, S.
E.Godtfredsen, O.Kirk ; J.Chem.Soc., Chom. comme.,
1301-1303, 1990) は、60％過酸化水素とリパーゼを用
いて数種の脂肪酸を過酸にし、単純オレフィンと反応さ
せることによりエポキシ体を得る反応を確立している
が、分子間の反応であるため位置選択性は期待できず、
また、過酸化水素の濃度も高いことなどから高度不飽和
脂肪酸への応用はできなかった。
E.Godtfredsen, O.Kirk ; J.Chem.Soc., Chom. comme.,
1301-1303, 1990) は、60％過酸化水素とリパーゼを用
いて数種の脂肪酸を過酸にし、単純オレフィンと反応さ
せることによりエポキシ体を得る反応を確立している
が、分子間の反応であるため位置選択性は期待できず、
また、過酸化水素の濃度も高いことなどから高度不飽和
脂肪酸への応用はできなかった。
【０００９】このように、簡便に高度不飽和脂肪酸の特
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシドコサペンタ
エン酸及びその製造法が望まれていた。
定の位置のみを選択的にエポキシ化する方法は未だ確立
されておらず、従って、炎症、免疫疾患、脳機能におけ
る高度不飽和脂肪酸のエポキシ代謝物の作用機構の解
明、研究に使用することができるエポキシドコサペンタ
エン酸及びその製造法が望まれていた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、ドコサヘキサエン酸
又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と反
応させれば、分子内で反応が進行し、ドコサヘキサエン
酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみを
選択的にエポキシ化できることを見い出し、本発明を完
成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、ドコサヘキサエン酸
又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素と反
応させれば、分子内で反応が進行し、ドコサヘキサエン
酸又はその誘導体の二重結合のうち、特定の位置のみを
選択的にエポキシ化できることを見い出し、本発明を完
成した。
【００１１】すなわち、本発明、式（１）
【００１２】
【化４】
【００１３】で表される１３，１４−エポキシドコサペ
ンタエン酸及び式（２）
ンタエン酸及び式（２）
【００１４】
【化５】
【００１５】で表される１６，１７−エポキシドコサペ
ンタエン酸、並びに、式（３）
ンタエン酸、並びに、式（３）
【００１６】
【化６】
【００１７】（式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置
換していてもよい低級アルキル基を示す）で表されるド
コサヘキサエン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在
下、過酸化水素と反応させることを特徴とするドコサペ
ンタエン酸モノエポキシ体の製造法を提供するものであ
る。
換していてもよい低級アルキル基を示す）で表されるド
コサヘキサエン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在
下、過酸化水素と反応させることを特徴とするドコサペ
ンタエン酸モノエポキシ体の製造法を提供するものであ
る。
【００１８】本発明において、原料として用いられるド
コサヘキサエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で表
されるものであるが、その誘導体としては、例えばドコ
サヘキサエン酸メチルエステル、ドコサヘキサエン酸エ
チルエステル、ドコサヘキサエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、ドコサヘキサエン酸トリ
フルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これらの
原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化水
素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１〜
２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いられ
る有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。
コサヘキサエン酸及びその誘導体は、前記式（３）で表
されるものであるが、その誘導体としては、例えばドコ
サヘキサエン酸メチルエステル、ドコサヘキサエン酸エ
チルエステル、ドコサヘキサエン酸トリフルオロエチル
エステル等が挙げられ、特に、ドコサヘキサエン酸トリ
フルオロエチルエステルが好ましい。反応は、これらの
原料を有機溶剤に溶解し、これにリパーゼ及び過酸化水
素を加え、４〜５０℃、好ましくは２５〜４０℃で１〜
２４時間攪拌することにより行われる。ここで用いられ
る有機溶剤としては、例えばヘキサン、ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、トルエン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、四
塩化炭素等が挙げられる。また、リパーゼは通常市販さ
れているものを使用することができる。
【００１９】得られたドコサペンタエン酸のモノエポキ
シ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画するこ
とにより、１３，１４−エポキシドコサペンタエン酸及
び１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸を得ること
ができる。
シ体は、カラムクロマトグラフィーに付し、分画するこ
とにより、１３，１４−エポキシドコサペンタエン酸及
び１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸を得ること
ができる。
【００２０】
【実施例】次に、実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １３，１４−及び１６，１７−エポキシドコサペンタエ
ン酸の合成：ドコサヘキサエン酸トリフルオロエチルエ
ステル（ＤＨＡ−ＴＦＥ）１５８．９mgをイソプロピル
エーテル１０mlに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃ
ｅｌｌに固定化したリパーゼＰ（天野製薬）１２２．３
mgを加えて室温で攪拌した。これに３０％過酸化水素８
８０μｌを滴下して１時間攪拌したところ、約４５％の
収率でモノエポキシ体が得られた。
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １３，１４−及び１６，１７−エポキシドコサペンタエ
ン酸の合成：ドコサヘキサエン酸トリフルオロエチルエ
ステル（ＤＨＡ−ＴＦＥ）１５８．９mgをイソプロピル
エーテル１０mlに溶解し、Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒ ｃ
ｅｌｌに固定化したリパーゼＰ（天野製薬）１２２．３
mgを加えて室温で攪拌した。これに３０％過酸化水素８
８０μｌを滴下して１時間攪拌したところ、約４５％の
収率でモノエポキシ体が得られた。
【００２１】このエポキシ体をシリカゲル６０（ナカラ
イ）２０ｇを担体とするカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン／エーテル（４５：５５）を溶出液と
して溶出させた。得られた画分をジアゾメタンを用いて
メチルエステル化した後、ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ ＳＩＬ
ＩＣＡ ＧＥＬ（野村化学）カラムを用いるＨＰＬＣに
付し、ｎ−ヘキサン／エーテル（４：１）を溶出液と
し、カラムクロマトグラフィーを行って分画して、１
３，１４−エポキシドコサペンタエン酸メチルエステル
（２９mg）及び１６，１７−エポキシドコサペンタエン
酸メチルエステル（３０．５mg）を分画した。
イ）２０ｇを担体とするカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサン／エーテル（４５：５５）を溶出液と
して溶出させた。得られた画分をジアゾメタンを用いて
メチルエステル化した後、ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ ＳＩＬ
ＩＣＡ ＧＥＬ（野村化学）カラムを用いるＨＰＬＣに
付し、ｎ−ヘキサン／エーテル（４：１）を溶出液と
し、カラムクロマトグラフィーを行って分画して、１
３，１４−エポキシドコサペンタエン酸メチルエステル
（２９mg）及び１６，１７−エポキシドコサペンタエン
酸メチルエステル（３０．５mg）を分画した。
【００２２】１３，１４−エポキシドコサペンタエン酸
メチルエステル1 H-NMR(CDCl3) ；δ(ppm) 0.9-1.1(3H,t,CH3), 1.9-2.3(2H), 2.3-2.6(2H), 2.7-
3.0(8H),3.0-3.6(6H), 3.6-3.9(3H,s,CH3), 5.1-5.7(10
H).
メチルエステル1 H-NMR(CDCl3) ；δ(ppm) 0.9-1.1(3H,t,CH3), 1.9-2.3(2H), 2.3-2.6(2H), 2.7-
3.0(8H),3.0-3.6(6H), 3.6-3.9(3H,s,CH3), 5.1-5.7(10
H).
【００２３】
【化７】
【００２４】１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸
メチルエステル1 H-NMR(CDCl3) ；δ(ppm) 0.9-1.1(3H,t,CH3), 1.9-2.3(2H), 2.3-2.6(2H), 2.6-
3.1(8H),3.1-3.6(6H), 3.6-3.9(3H,s,CH3), 5.1-5.7(10
H).
メチルエステル1 H-NMR(CDCl3) ；δ(ppm) 0.9-1.1(3H,t,CH3), 1.9-2.3(2H), 2.3-2.6(2H), 2.6-
3.1(8H),3.1-3.6(6H), 3.6-3.9(3H,s,CH3), 5.1-5.7(10
H).
【００２５】
【化８】
【００２６】
【発明の効果】本発明によれば、簡便に、かつ低コスト
でドコサヘキサエン酸の二重結合を選択的にエポキシ化
することができ、免疫疾患、炎症性疾患、脳疾患、腫瘍
等の疾患治療薬として、あるいはこれらの研究のための
試薬として使用される１３，１４−エポキシドコサペン
タエン酸及び１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸
を効率よく得ることができる。
でドコサヘキサエン酸の二重結合を選択的にエポキシ化
することができ、免疫疾患、炎症性疾患、脳疾患、腫瘍
等の疾患治療薬として、あるいはこれらの研究のための
試薬として使用される１３，１４−エポキシドコサペン
タエン酸及び１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸
を効率よく得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐竹 幹雄 東京都八王子市北野町559の６ 日本水産 株式会社中央研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表される１３，１４−エポキシドコサペンタエン酸。
- 【請求項２】 式（２） 【化２】 で表される１６，１７−エポキシドコサペンタエン酸。
- 【請求項３】 式（３） 【化３】 （式中、Ｒは水素原子又はフッ素原子が置換していても
よい低級アルキル基を示す）で表されるドコサヘキサエ
ン酸又はその誘導体を、リパーゼの存在下、過酸化水素
と反応させることを特徴とするドコサペンタエン酸モノ
エポキシ体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4083675A JPH05286956A (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4083675A JPH05286956A (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05286956A true JPH05286956A (ja) | 1993-11-02 |
Family
ID=13809062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4083675A Pending JPH05286956A (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | ドコサペンタエン酸モノエポキシ体、及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05286956A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008520739A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | マーテック・バイオサイエンシーズ・コーポレーション | 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製および使用方法 |
| JP2016505016A (ja) * | 2013-01-11 | 2016-02-18 | マサチューセッツ アイ アンド イヤー インファーマリー | 炎症及び血管形成を減少させるｃｙｐ４５０脂質メタボライト |
| CN109528705A (zh) * | 2018-11-30 | 2019-03-29 | 南京医科大学 | 16,17-EpDPE在制备肺癌治疗药物中的应用 |
-
1992
- 1992-04-06 JP JP4083675A patent/JPH05286956A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008520739A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | マーテック・バイオサイエンシーズ・コーポレーション | 長鎖多価不飽和脂肪酸由来のオキシリピンならびにその作製および使用方法 |
| JP2016505016A (ja) * | 2013-01-11 | 2016-02-18 | マサチューセッツ アイ アンド イヤー インファーマリー | 炎症及び血管形成を減少させるｃｙｐ４５０脂質メタボライト |
| EP2943190A4 (en) * | 2013-01-11 | 2016-08-31 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | CYP450 LIPID METABOLITES FOR THE SUPPRESSION OF INFLAMMATION AND ANGIOGENESIS |
| US9770426B2 (en) | 2013-01-11 | 2017-09-26 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | CYP450 lipid metabolites reduce inflammation and angiogenesis |
| US10413518B2 (en) | 2013-01-11 | 2019-09-17 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | CYP450 lipid metabolites reduce inflammation and angiogenesis |
| CN109528705A (zh) * | 2018-11-30 | 2019-03-29 | 南京医科大学 | 16,17-EpDPE在制备肺癌治疗药物中的应用 |
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