JPH0248573A - ロバスタチンの6―デスメチル―6―エキソ―メチレン誘導体及びその類似体の製造方法 - Google Patents
ロバスタチンの6―デスメチル―6―エキソ―メチレン誘導体及びその類似体の製造方法Info
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- JPH0248573A JPH0248573A JP1165525A JP16552589A JPH0248573A JP H0248573 A JPH0248573 A JP H0248573A JP 1165525 A JP1165525 A JP 1165525A JP 16552589 A JP16552589 A JP 16552589A JP H0248573 A JPH0248573 A JP H0248573A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は、動脈硬化症のような虚血性の
心臓血管の病気に対する主要な危険因子の1つである事
が知られている。胆汁酸封鎖剤が、この状況の治療に用
いられている;それらは中程度を効果を有するようにみ
えるが、大量に、すなわち1度に数グラムも、摂取しな
ければならない、またそれらはあまり°味のよいもので
もない。
心臓血管の病気に対する主要な危険因子の1つである事
が知られている。胆汁酸封鎖剤が、この状況の治療に用
いられている;それらは中程度を効果を有するようにみ
えるが、大量に、すなわち1度に数グラムも、摂取しな
ければならない、またそれらはあまり°味のよいもので
もない。
現在市販されているメバコール(MEVΔ(:OR(商
標))(ロバスタチン (Iovastatin))は
、非常に活性な抗高コレステロール血症剤の群の1つで
あり、酵素、HMG−CoA還元酵素によるコレステロ
ールの生合成を阻害によって機能する。天然の醗酵生成
物、メバスクチン及びロバスタチンに加えて、多くの半
合成及び全合成によるそれらの類似体がある。
標))(ロバスタチン (Iovastatin))は
、非常に活性な抗高コレステロール血症剤の群の1つで
あり、酵素、HMG−CoA還元酵素によるコレステロ
ールの生合成を阻害によって機能する。天然の醗酵生成
物、メバスクチン及びロバスタチンに加えて、多くの半
合成及び全合成によるそれらの類似体がある。
天然の化合物及びそれらの半合成類似体は下記の一般構
造式を有する。
造式を有する。
式中、R3は、水素、CI−5のアルキル又はフェニル
、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の1員
で置換されているC I−5のアルキルであり、 式中、QはR’−C−又はR’−CH、R’は水CH:
1 素又は水酸基:Mは−CHR’ 、R’は水素又は水酸
基であり: R2は、水素又はメチル;aSbSc及びdは一重結合
を示し、a、bSc及びdの中の1つは二重結合を示す
か、又はaとCの両者又はbとdの両者が二重結合を示
し、aが二重結合の場合は、2.3,5,6,7.8−
ヘキサヒドロナフチル部分と3−ヒドロキシ基を有する
ロバスタチンの活性代謝物は開示されており、1986
年4月28日出願の、同時係属出願S、 N、 856
.251号で特許請求の範囲に記載されている。これら
の代謝物は下記の一般構造式によって示される;198
7年6月29日出願の、同時係属出願S。
、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の1員
で置換されているC I−5のアルキルであり、 式中、QはR’−C−又はR’−CH、R’は水CH:
1 素又は水酸基:Mは−CHR’ 、R’は水素又は水酸
基であり: R2は、水素又はメチル;aSbSc及びdは一重結合
を示し、a、bSc及びdの中の1つは二重結合を示す
か、又はaとCの両者又はbとdの両者が二重結合を示
し、aが二重結合の場合は、2.3,5,6,7.8−
ヘキサヒドロナフチル部分と3−ヒドロキシ基を有する
ロバスタチンの活性代謝物は開示されており、1986
年4月28日出願の、同時係属出願S、 N、 856
.251号で特許請求の範囲に記載されている。これら
の代謝物は下記の一般構造式によって示される;198
7年6月29日出願の、同時係属出願S。
N、067.503号は、6−ニトキシメチレン部分を
有するロバスタチンの活性代謝物をを開示し、特許請求
の範囲に記載している。これらの代謝物は下記の一般構
造式で示される; 式中、 RはC+−toのアルキル; R′は水素、C1−1のアルキル、又はフェニル、ジメ
チルアミノ又はアセチルアミノからなる群の中の1つで
置換されているcl−3のアルキル入手可能な出発物質
からの合成系においてこのような6−ニキソメチレン誘
導体を製造し得る事は、きわめて有用である。
有するロバスタチンの活性代謝物をを開示し、特許請求
の範囲に記載している。これらの代謝物は下記の一般構
造式で示される; 式中、 RはC+−toのアルキル; R′は水素、C1−1のアルキル、又はフェニル、ジメ
チルアミノ又はアセチルアミノからなる群の中の1つで
置換されているcl−3のアルキル入手可能な出発物質
からの合成系においてこのような6−ニキソメチレン誘
導体を製造し得る事は、きわめて有用である。
本発明は新規な中間体及びそれらの新規な製造法に関す
るものであり、こ\で該中間体はロバスタチン及びそれ
らの8−アシル及びジ及びテトラヒドロ類似体の6−ニ
キソメチレン誘導体の新規な調製に関して有用である。
るものであり、こ\で該中間体はロバスタチン及びそれ
らの8−アシル及びジ及びテトラヒドロ類似体の6−ニ
キソメチレン誘導体の新規な調製に関して有用である。
ロバスタチ及びその8−アシル類似体の該6一ニキソメ
チレン誘導体は高コレステロール血症の治療に有用であ
り、1987年6月29日出願の同時係属出願S、N。
チレン誘導体は高コレステロール血症の治療に有用であ
り、1987年6月29日出願の同時係属出願S、N。
067.503で開示されている。
ロバスタチンの6−ニキソメチレン誘導体の製造に関す
る本発明の全体的な製造法は、概要図1に示される。
る本発明の全体的な製造法は、概要図1に示される。
本発明において、6−ヒドロキシメチル部分の水酸基は
、フェニルセレニドあるいはスルフィドに選択的に変換
され、ついで酸化され、除去されて6−ニキソメチレン
誘導体を生成する。
、フェニルセレニドあるいはスルフィドに選択的に変換
され、ついで酸化され、除去されて6−ニキソメチレン
誘導体を生成する。
本方法は、出発物質に固有の2つの水酸基を区別する。
反応の生成物(■)、特にaとbが両方とも二重結合の
場合には、どうしても酸性条件でかつ芳香族化が起るこ
とが予想されるが、この方法は97%あるいはそれ以上
の純度の生成物(III)を生成する。さらに、 フェ
ニルセレニニルハライトは、a及びbの両者が二重結合
の場合には反応する事が知られているが、本方法の条件
は、含まれるセレニニンの部分が、a及び/あるいはb
の部位とは反応しないようなものである。
場合には、どうしても酸性条件でかつ芳香族化が起るこ
とが予想されるが、この方法は97%あるいはそれ以上
の純度の生成物(III)を生成する。さらに、 フェ
ニルセレニニルハライトは、a及びbの両者が二重結合
の場合には反応する事が知られているが、本方法の条件
は、含まれるセレニニンの部分が、a及び/あるいはb
の部位とは反応しないようなものである。
本発明の中間体(I[)は新規な方法(i)で製造され
、該方法は出発物質(1) (式中、RはCI−1゜のアルキルであり、a及びbは
二重結合であるか、又はa及びbの一方が単結合である
か、またはa及びbの両者が単結合である)を、ハロゲ
ン化溶媒、例えばメチレンクロリド、又はエーテル系溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭化水素溶媒、例
えばヘキサン又はベンゼン、中でトリアルキルホスフィ
ン、例えばトリ−n−ブチルホスフィン又はへキサメチ
ル燐酸トリアミド(I)MPT) 、及びフェニルセレ
ニド又はフェニルスルフィド、例えばフェニルセレノシ
アネート、を生成するための試薬、例えば。
、該方法は出発物質(1) (式中、RはCI−1゜のアルキルであり、a及びbは
二重結合であるか、又はa及びbの一方が単結合である
か、またはa及びbの両者が単結合である)を、ハロゲ
ン化溶媒、例えばメチレンクロリド、又はエーテル系溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭化水素溶媒、例
えばヘキサン又はベンゼン、中でトリアルキルホスフィ
ン、例えばトリ−n−ブチルホスフィン又はへキサメチ
ル燐酸トリアミド(I)MPT) 、及びフェニルセレ
ニド又はフェニルスルフィド、例えばフェニルセレノシ
アネート、を生成するための試薬、例えば。
−ニトロフヱニルセレノシアネート、又は、N−フェニ
ルセレノイミド、例えばN−フエ、ニルセレノフタルイ
ミド、又はN−フェニルセレノスクシミド又はN−フェ
ニルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド
、で処理することを含む。
ルセレノイミド、例えばN−フエ、ニルセレノフタルイ
ミド、又はN−フェニルセレノスクシミド又はN−フェ
ニルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド
、で処理することを含む。
中間体(Il)は、生成物(I[[)を生成するために
方法(ii )で使用され、該方法は、中間体(II)
をエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭
化水素溶媒、例えばヘキサン又はベンゼン中に溶解した
中間体(II)を酸化剤、例えば30%過酸化水素又は
ペルオキシ安息香酸又はt−ブチルヒドロペルオキシド
と25〜35℃で接触させることを含む。
方法(ii )で使用され、該方法は、中間体(II)
をエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭
化水素溶媒、例えばヘキサン又はベンゼン中に溶解した
中間体(II)を酸化剤、例えば30%過酸化水素又は
ペルオキシ安息香酸又はt−ブチルヒドロペルオキシド
と25〜35℃で接触させることを含む。
本発明のCl−10アルキル基は直鎖状又は分岐状配置
のいづれでもよいと理解されるべきである。
のいづれでもよいと理解されるべきである。
本発明の1つの実施態様は式(II)化合物である;
式中、QはSe又はSであり、■はH又はNO□、そし
てR,a及びbは上記の定義による。この実施態様の1
つの類例としてはRがsec−ブチル又は1.1−ジメ
チルプロピルであり、■がNO2であり、そして見及び
互は二重結合である。
てR,a及びbは上記の定義による。この実施態様の1
つの類例としてはRがsec−ブチル又は1.1−ジメ
チルプロピルであり、■がNO2であり、そして見及び
互は二重結合である。
この実施態様を例示すれば、6 (R) −(2(8(
S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S)
−メチル−6−(2−ニトロフェニルセレニルメチル)
−1,2,7,8゜8a(R)−ペンタヒドロナフチル
−1(S))エチル)−4(R)−ヒドロキシ−3,4
,5゜6−テトラヒドロ−2H−ビランー2−オンであ
る。
S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ)−2(S)
−メチル−6−(2−ニトロフェニルセレニルメチル)
−1,2,7,8゜8a(R)−ペンタヒドロナフチル
−1(S))エチル)−4(R)−ヒドロキシ−3,4
,5゜6−テトラヒドロ−2H−ビランー2−オンであ
る。
本発明の2番目の実施態様は、原料物質(I)から中間
体(I[)の製造法(i)である。この方法は、(I)
を、トリアルキルホスフィン(例えばトリ−n−ブチル
ホスフィン)又はへキサメチル燐酸トリアミド(I)M
PT) 、好ましくはトリ−n−ブチルホスフィン、及
びフェニルセレニド又はフェニルスルフィド(例えばフ
ェニルセレノシアネート)を生成するための試薬(例え
ばo−ニトロフェニルセレノシアネート)又はN−フェ
ニルセレノイミド(例えばN−フェニルセレノフタルイ
ミド又はN−フェニルセレノスクシミド又はN−フェニ
ルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド)
、好ましくはフェニルセレノシアネート、最も好ましく
は0−ニトロフェニルセレノシアネート、でハロゲン化
炭化水素(例えばメチレンクロリド)又はエーテル系溶
媒(例えばテトラヒドロフラン)又は炭化水素溶媒(例
えばヘキサン又はベンゼン)、好ましくはメチレンクロ
リド、中において約20°で処理することからなる。
体(I[)の製造法(i)である。この方法は、(I)
を、トリアルキルホスフィン(例えばトリ−n−ブチル
ホスフィン)又はへキサメチル燐酸トリアミド(I)M
PT) 、好ましくはトリ−n−ブチルホスフィン、及
びフェニルセレニド又はフェニルスルフィド(例えばフ
ェニルセレノシアネート)を生成するための試薬(例え
ばo−ニトロフェニルセレノシアネート)又はN−フェ
ニルセレノイミド(例えばN−フェニルセレノフタルイ
ミド又はN−フェニルセレノスクシミド又はN−フェニ
ルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド)
、好ましくはフェニルセレノシアネート、最も好ましく
は0−ニトロフェニルセレノシアネート、でハロゲン化
炭化水素(例えばメチレンクロリド)又はエーテル系溶
媒(例えばテトラヒドロフラン)又は炭化水素溶媒(例
えばヘキサン又はベンゼン)、好ましくはメチレンクロ
リド、中において約20°で処理することからなる。
出発物質(1)は、トルエン共沸、ついで高減圧乾燥に
よって乾燥される。乾燥されたアルコール(1)は溶剤
中、好ましくはメチレンクロライド中に溶解され、トリ
アルキルフォスフイン、好ましくはトリ−n−ブチル−
フォスフイン、が出発アルコールに対し約4=3のモル
比で添加される。溶剤中の、好ましくはメチレンクロラ
イド中の、フェニルセレノシアネート、又はフェニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための、他の
試薬が、アルコールホスフィン混合液中に滴下される。
よって乾燥される。乾燥されたアルコール(1)は溶剤
中、好ましくはメチレンクロライド中に溶解され、トリ
アルキルフォスフイン、好ましくはトリ−n−ブチル−
フォスフイン、が出発アルコールに対し約4=3のモル
比で添加される。溶剤中の、好ましくはメチレンクロラ
イド中の、フェニルセレノシアネート、又はフェニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための、他の
試薬が、アルコールホスフィン混合液中に滴下される。
添加されるセレノシアネート対アルコールのモル比は約
4:3である。反応混合物は約3時間常温で混合され、
溶剤とHCNの気体の副生物は減圧下で除去された。次
いで混合物を、中間体(II)を生成するための標準工
程によって仕上げた。
4:3である。反応混合物は約3時間常温で混合され、
溶剤とHCNの気体の副生物は減圧下で除去された。次
いで混合物を、中間体(II)を生成するための標準工
程によって仕上げた。
中間体(n)を、エーテル系溶剤又は炭化水素系溶剤、
好ましくはエーテル系溶剤、最も好ましくはテトラヒド
ロフランに?容解させ、30%過酸化水素、ペルオキシ
安息香酸あるいはt−ブチルヒドロペルオキシドなどの
酸化剤、好ましくは過酸化水素で処理した。反応混合物
を25〜35℃にし、約45分攪拌した。温度が上昇し
始めてから、反応組成物を更に5〜10分攪拌し、つい
で重炭酸ソーダを飽和させたようなアルカリ性の氷で冷
却した混合物で急冷した。反応混合物を、ついで生成物
(I[I)を生成するための標準工程によって仕上げた
。
好ましくはエーテル系溶剤、最も好ましくはテトラヒド
ロフランに?容解させ、30%過酸化水素、ペルオキシ
安息香酸あるいはt−ブチルヒドロペルオキシドなどの
酸化剤、好ましくは過酸化水素で処理した。反応混合物
を25〜35℃にし、約45分攪拌した。温度が上昇し
始めてから、反応組成物を更に5〜10分攪拌し、つい
で重炭酸ソーダを飽和させたようなアルカリ性の氷で冷
却した混合物で急冷した。反応混合物を、ついで生成物
(I[I)を生成するための標準工程によって仕上げた
。
a及びbが二重結合である出発化合物(I)はロバスタ
チンあるいは6−メチル基を有するその類似体から、参
照することによってここにその内容を組み入れた。19
87年5月15日出願の同時係属出願04B、136号
の製造法に従って、ノカルジア (Nocardia)
属の微生物の培養によって好便に調製される。
チンあるいは6−メチル基を有するその類似体から、参
照することによってここにその内容を組み入れた。19
87年5月15日出願の同時係属出願04B、136号
の製造法に従って、ノカルジア (Nocardia)
属の微生物の培養によって好便に調製される。
a及び/あるいはbが単結合である出発化合物(I)は
、ロバスタチンあるいは6−メチル基を有するその類似
体から参照することによりここにその内容を組み入れた
1987年5月15日出願の同時係属出@04B、13
6号に記載されている合成方法を用いて調製される。
、ロバスタチンあるいは6−メチル基を有するその類似
体から参照することによりここにその内容を組み入れた
1987年5月15日出願の同時係属出@04B、13
6号に記載されている合成方法を用いて調製される。
、Rがs e c−’ブチル以外の化合物は、米国特許
第4,444,784号による製造法に従って、ロバス
タチンから、アシル部分の加水分解及び再エステル化に
よって好便に調製される。
第4,444,784号による製造法に従って、ロバス
タチンから、アシル部分の加水分解及び再エステル化に
よって好便に調製される。
フェニルセレニウム試薬は市販されており、またその調
製を標準的な化学変換(グリエコ(1981)参照)に
よって実施することができる。フェニルサルファー試薬
は、Walker。
製を標準的な化学変換(グリエコ(1981)参照)に
よって実施することができる。フェニルサルファー試薬
は、Walker。
Tetrahedron Letters 4475
(1977)に記載されているようにして調製すること
ができる。
(1977)に記載されているようにして調製すること
ができる。
以下の実施例は本発明を説明するが、特許請求の範囲に
記載された本発明を制限するものとして考えられるべき
ではない。
記載された本発明を制限するものとして考えられるべき
ではない。
大嵐桝土
6 (R) −(2−(8(S) −(2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ) −2(S)−メチル−6−ニキソ
メチレンー1.2,7,8.8a(R)−ペンタヒドロ
ナフチル−1(S))エチル)−4(R)−ヒドロキシ
−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2H−ビランー2−
オンの調製 (a): 6 (R) −(2−(8(S) −(2
,2−ジメチルブチリルオキシ) −2(S)−メチル
−6(S) −(オルト−ニトロフェニルセレニル−メ
チル”)−1,2,6,7,8゜8a(R)−へキサヒ
ドロナフチル−1(S))エチル) −4(R)−ヒド
ロキシ−3,4゜5.6−テトラヒドロ−2H−ピラン
ー2−オン(1a) 乾燥した1 00mLのなす型フラスコに、0−ニトロ
フェニルセレノシアネート(9,5g、 41.8 n
mojりと、乾燥CIIZI!2 (20mL)を入
れた。別のフラスコに、使用直前にロトバップ(rot
ovap) (2X 40 m L )上でトルエン共
沸により乾燥し、ついで高減圧下で乾燥(0,5鶴/時
間)した6 (R)(2−(8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)’−2(S) −メチル−6(
S)−ヒドロキシーメチル−1,2,6,7,8゜8a
(R)−へキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−
4(R)−ヒドロキシ−3,4゜5.6−テトラヒドロ
−2H−ピランー2−オン(14,4g、 33.3
mmol)を入れた。
ルブチリルオキシ) −2(S)−メチル−6−ニキソ
メチレンー1.2,7,8.8a(R)−ペンタヒドロ
ナフチル−1(S))エチル)−4(R)−ヒドロキシ
−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2H−ビランー2−
オンの調製 (a): 6 (R) −(2−(8(S) −(2
,2−ジメチルブチリルオキシ) −2(S)−メチル
−6(S) −(オルト−ニトロフェニルセレニル−メ
チル”)−1,2,6,7,8゜8a(R)−へキサヒ
ドロナフチル−1(S))エチル) −4(R)−ヒド
ロキシ−3,4゜5.6−テトラヒドロ−2H−ピラン
ー2−オン(1a) 乾燥した1 00mLのなす型フラスコに、0−ニトロ
フェニルセレノシアネート(9,5g、 41.8 n
mojりと、乾燥CIIZI!2 (20mL)を入
れた。別のフラスコに、使用直前にロトバップ(rot
ovap) (2X 40 m L )上でトルエン共
沸により乾燥し、ついで高減圧下で乾燥(0,5鶴/時
間)した6 (R)(2−(8(S)−(2,2−ジメ
チルブチリルオキシ)’−2(S) −メチル−6(
S)−ヒドロキシーメチル−1,2,6,7,8゜8a
(R)−へキサヒドロナフチル−1(S))エチル)−
4(R)−ヒドロキシ−3,4゜5.6−テトラヒドロ
−2H−ピランー2−オン(14,4g、 33.3
mmol)を入れた。
窒素下で上記のアルコールにドライCH2CN 2(8
0mL)とトリ−n−ブチル−ホスフィン(10,2m
L、 41.0mmol)を添加した。
0mL)とトリ−n−ブチル−ホスフィン(10,2m
L、 41.0mmol)を添加した。
前に略記したようにして調製されたセレノシアネートの
メチレンクロライドの溶液を、滴下漏斗に注射器によっ
て移し、約5分間でアルコール/ホスフィン混合物中に
滴下添加された。
メチレンクロライドの溶液を、滴下漏斗に注射器によっ
て移し、約5分間でアルコール/ホスフィン混合物中に
滴下添加された。
セロシアネートの入っているフラスコに追加のメチレン
クロライド(10m1)を添加し、残っているセレノシ
アネートを溶解し、シリンジを経て滴下漏斗に移し、つ
いでアルコール/ホスフィン混合物中に滴下添加した。
クロライド(10m1)を添加し、残っているセレノシ
アネートを溶解し、シリンジを経て滴下漏斗に移し、つ
いでアルコール/ホスフィン混合物中に滴下添加した。
この手順を3回反復した。
暗赤色の混合物を常温で2時間半攪拌し、ついでメチレ
ンクロライドとHCN (副生物)を減圧で除去した。
ンクロライドとHCN (副生物)を減圧で除去した。
残渣をヘキサン:酢酸エチルの500mLに溶解し、水
(3X150mL)で洗浄した。まとめられた水相をヘ
キサン:酢酸エチル(150mL)で洗浄した。
(3X150mL)で洗浄した。まとめられた水相をヘ
キサン:酢酸エチル(150mL)で洗浄した。
まとめられた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥しくNaz
SOi) 、濃縮した。
SOi) 、濃縮した。
得られた赤色油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:2%のメタノール含有酢酸エチル
の、3:1.2:1.1.5:1.1:1を用いる勾配
溶離)により精製し、黄色泡状物として化合物(la)
を得た。
ラフィー(ヘキサン:2%のメタノール含有酢酸エチル
の、3:1.2:1.1.5:1.1:1を用いる勾配
溶離)により精製し、黄色泡状物として化合物(la)
を得た。
化合物(1a)のRfは、0.51(クロロホルム:メ
タノール10 : 1 (V/V)を用いるシリカゲ
ル): ’HNMR(300旧IZ%CDCL3)8
.28 (d、 J =8.1llz、 ill
)、7.50 (m、 2H,Ar−H) 、7
.32 (m。
タノール10 : 1 (V/V)を用いるシリカゲ
ル): ’HNMR(300旧IZ%CDCL3)8
.28 (d、 J =8.1llz、 ill
)、7.50 (m、 2H,Ar−H) 、7
.32 (m。
L H,A r−H) 、5.99 (d、 J =
9.711z。
9.711z。
III、 H−4’l )、5.83 (dd、
J=9.7.5.911z、 ill 、 H−
3)、5.58°(s、LH。
J=9.7.5.911z、 ill 、 H−
3)、5.58°(s、LH。
H−5) 、5.35 (s、 LH、H−8)
、4.62 (m、IH,H−2’)、4.38 (m
。
、4.62 (m、IH,H−2’)、4.38 (m
。
IH,H−4’)、2.98 (ABXのAB。
J=11.5,6.8Hz、IH,Ar5eCH)、2
.94(ABXのAB、 J=11.5.6.8Hz。
.94(ABXのAB、 J=11.5.6.8Hz。
IH,Ar5eCH) 、2.74 (dd、J=17
.6.5.0Hz、 IH、H−5’ ) 、2.6
5(m、 2H) 、2.38 (m、 3H)
、2.05−1.80 (m、3H) 、1.75
−1.20 (m。
.6.5.0Hz、 IH、H−5’ ) 、2.6
5(m、 2H) 、2.38 (m、 3H)
、2.05−1.80 (m、3H) 、1.75
−1.20 (m。
8H) 、1.09 (s、 3H) 、1.07
(s。
(s。
3H) 、0.92 (d、 J=7.0Hz、
3)! )、0.75 (t、 J=7.4Hz、
3H)(bl 6 (R) −C2−(8
(S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ) −2(
S)−メチル−6−ニキソメチレンー1.2.7,8゜
8a−ペンタヒドロナフチル−1(S))エチル−4(
R)−ヒドロキシ−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2
H−ビランー2−オン(1b) セレニド(la)(0,5g、0.81 mmol)を
THF (5mL)に溶解し、次いでHz Oz(30
%、0.5 m L 、 5.8 mmol)を添加し
た。
3)! )、0.75 (t、 J=7.4Hz、
3H)(bl 6 (R) −C2−(8
(S)−(2,2−ジメチルブチリルオキシ) −2(
S)−メチル−6−ニキソメチレンー1.2.7,8゜
8a−ペンタヒドロナフチル−1(S))エチル−4(
R)−ヒドロキシ−3,4,5゜6−テトラヒドロ−2
H−ビランー2−オン(1b) セレニド(la)(0,5g、0.81 mmol)を
THF (5mL)に溶解し、次いでHz Oz(30
%、0.5 m L 、 5.8 mmol)を添加し
た。
この混合物を加温した水浴上で25℃(内部の温度)ま
で加温した。30−45分で、内部の温度は水浴の温度
以上に上昇し始めた。
で加温した。30−45分で、内部の温度は水浴の温度
以上に上昇し始めた。
反応物をさらに5−10分間攪拌し、氷で冷却された飽
和NaHCOzで急冷した。
和NaHCOzで急冷した。
反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈され、有機相は
分離された。水相を酢酸エチル(2X20mL)で抽出
し、まとめられた有機相を飽和NaHCO3、食塩水で
洗浄し、脱水しくNazSOa) 、Fi縮してオレン
ジ色の油状物として′6−ニキソメチレンを得た。30
0MHz’HNMRによる分析は不純物く5%を示した
。この物質のオレンジ色を、シリカゲルのプラグを通し
て急速濾過によって除去しヘキサン:酢酸エチル(2%
のMeOH及び2%のEt:+Nを含む)の2:l、つ
いで1:1で溶離した。より極性の高い溶剤を用いて溶
離して、フラクションを集めた。これによってオフホワ
イト泡状物としてトリエンを得た。
分離された。水相を酢酸エチル(2X20mL)で抽出
し、まとめられた有機相を飽和NaHCO3、食塩水で
洗浄し、脱水しくNazSOa) 、Fi縮してオレン
ジ色の油状物として′6−ニキソメチレンを得た。30
0MHz’HNMRによる分析は不純物く5%を示した
。この物質のオレンジ色を、シリカゲルのプラグを通し
て急速濾過によって除去しヘキサン:酢酸エチル(2%
のMeOH及び2%のEt:+Nを含む)の2:l、つ
いで1:1で溶離した。より極性の高い溶剤を用いて溶
離して、フラクションを集めた。これによってオフホワ
イト泡状物としてトリエンを得た。
I HNMR(300MHz、 Ct、D6)6.03
(m、2H,H−4及びH−5)、5.80(dd、J
=9.50.6.10Hz、 18 、 H−3)
、5.25 (d、 J=2.6Hz、 IH、H
−8) 、4.90 (s、LH,C=CHz)、4.
70 (s、 L H,C=CHz)、4.60(m
。
(m、2H,H−4及びH−5)、5.80(dd、J
=9.50.6.10Hz、 18 、 H−3)
、5.25 (d、 J=2.6Hz、 IH、H
−8) 、4.90 (s、LH,C=CHz)、4.
70 (s、 L H,C=CHz)、4.60(m
。
LH,H−2’)、3.86 (app、t、J=3.
8Hz、 I H,H−4) 、3.0 (b r s
。
8Hz、 I H,H−4) 、3.0 (b r s
。
IHlOH) 、2.80 (dd、J=16.1゜3
.411z、 IH、H−7) 、2.52 (d、
J−17,5Hz、 Ill ) 、2.3
8 (d、 J−4,711z。
.411z、 IH、H−7) 、2.52 (d、
J−17,5Hz、 Ill ) 、2.3
8 (d、 J−4,711z。
LH) 、2.35−2.1 0 (m、 3
H) 、1.80−1.00 (m、 9H)
、1.12 (s。
H) 、1.80−1.00 (m、 9H)
、1.12 (s。
38 ) 、1.1 1 (S、 3H)
、0.83 (d。
、0.83 (d。
J=7.4Hz、 3H) 、0.7 9 (t
、 J=7.1Hz、3H); ”CNMR(75MIIZ、 C6Dl、) 177
.55.170.05、1 40.3 1. 1 36
.2 1.1 35、8 4、128.54、126.
17.113.09、76.0 4、67.9 2、6
2.6 9.43、2 4、39.0 7、38.1
9、37.30゜35、9 4、35.3 8、33.
3 8、31.47.25、1 9、24.7 7、2
4.2 6、1 3.6 3.9.63; UV(
MeOH)max=283.272、262nm6
、 J=7.1Hz、3H); ”CNMR(75MIIZ、 C6Dl、) 177
.55.170.05、1 40.3 1. 1 36
.2 1.1 35、8 4、128.54、126.
17.113.09、76.0 4、67.9 2、6
2.6 9.43、2 4、39.0 7、38.1
9、37.30゜35、9 4、35.3 8、33.
3 8、31.47.25、1 9、24.7 7、2
4.2 6、1 3.6 3.9.63; UV(
MeOH)max=283.272、262nm6
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、構造式(II)の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、 RはC_1_−_1_0のアルキルであり;¥a¥及び
¥b¥は両方とも二重結合であるか、又は¥a¥及び¥
b¥の一方が単結合であるか、又は¥a¥及び¥b¥の
両者が単結合であり;そしてQはSe又はSであり、V
はH又はNO_2である。)。 2、Rがsec−ブチル又は1,1−ジメチルプロピル
であり;¥a¥及び¥b¥は二重結合であり;そしてQ
がSeであり、VがNO_2である請求項1の化合物 3、Rが1,1−ジメチルプロピルである請求項2の化
合物 4、構造式( I )の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、RはC_1_−_1_0のアルキルであり;¥
a¥及び¥b¥は両方とも二重結合であるか、又は¥a
¥及び¥b¥の一方が単結合であるか、又は¥a¥及び
¥b¥の両者とも単結合であり)を化合物(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、QはSe又はSであり、そしてVはH又はNO
_2である)のフェニルセレニド又はフェニルスルフィ
ドを生成するための試薬で溶媒中において処理すること
を含む請求項1記載の化合物の製造方法。 5、トリアルキルホスフィンを使用しそしてフェニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための試薬が (a)O−ニトロフェニルセレノシアネート (b)フェニルセレノシアネート (c)N−フェニルセレノフタルイミド (d)N−フェニルセレノスクシミド (e)N−フェニルサルファフタルイミド (f)N−フェニルサルファスクシミド (g)ジフェニルジスルフィド から選ばれる請求項4記載の製造法 6、Rがsec−ブチル又は1,1−ジメチルプロピル
であり;¥a¥及び¥b¥が二重結合であり;トリアル
キルホスフィンがトリ−n−ブチルホスフィンであり;
前記試薬がオルト−ニトロフェニルセレノシアネートで
あり、そして溶剤がメチレンクロリドである請求項5記
載の製造法 7、構造式(III)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) の製造方法であって、 (A)構造式( I )の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、RはC_1_−_1_0のアルキルであり、¥
a¥及び¥b¥は両方とも二重結合であるか、又は¥a
¥及び¥b¥の一方が単結合であるか、又は¥a¥及び
¥b¥の両者とも単結合である)を、トリアルキルホス
フィン又はヘキサメチル燐酸トリアミド及び化合物(I
I): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、QはSe又はSであり、そしてVはH又はNO
_2である。)のフェニルセレニド又はフェニルスルフ
ィドを生成するための試薬で溶剤中において処理し; (B)化合物(II)をエーテル系溶剤中で、25−35
℃で酸化剤と接触させて化合物 (III)を生成することを含む方法。 8、トリアルキルホスフィンを使用しそしてフエニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための試薬が (a)O−ニトロフェニルセレノシアネート (b)フェニルセレノシアネート (c)N−フェニルセレノフタルイミド (d)N−フェニルセレノスクシミド (e)N−フェニルサルファフタルイミド (f)N−フェニルサルファスクシミド (g)ジフェニルジサルスルフィド から選ばれる請求項7記載の製造方法。 9、(A)前記試薬がオルト・ニトロフェニルセレノシ
アネートであり、トリアルキルホスフィンが、トリ−n
−ブチル−ホスフィンであり、前記溶媒がメチレンクロ
リドであり、Rがsec−ブチル又は1,1−ジメチル
プロピルでありそして¥a¥及び¥b¥は二重結合であ
り: (B)前記酸化剤が30%H_2O_2であり、そして
エーテル系溶剤がテトラヒドロフランである請求項8記
載の製造方法 10、Rが1,1−ジメチルプロピルである請求項9記
載の製造方法
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