JPH0248573A - ロバスタチンの６―デスメチル―６―エキソ―メチレン誘導体及びその類似体の製造方法 - Google Patents
ロバスタチンの６―デスメチル―６―エキソ―メチレン誘導体及びその類似体の製造方法Info
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- JPH0248573A JPH0248573A JP1165525A JP16552589A JPH0248573A JP H0248573 A JPH0248573 A JP H0248573A JP 1165525 A JP1165525 A JP 1165525A JP 16552589 A JP16552589 A JP 16552589A JP H0248573 A JPH0248573 A JP H0248573A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
高コレステロール血症は、動脈硬化症のような虚血性の
心臓血管の病気に対する主要な危険因子の１つである事
が知られている。胆汁酸封鎖剤が、この状況の治療に用
いられている；それらは中程度を効果を有するようにみ
えるが、大量に、すなわち１度に数グラムも、摂取しな
ければならない、またそれらはあまり°味のよいもので
もない。
心臓血管の病気に対する主要な危険因子の１つである事
が知られている。胆汁酸封鎖剤が、この状況の治療に用
いられている；それらは中程度を効果を有するようにみ
えるが、大量に、すなわち１度に数グラムも、摂取しな
ければならない、またそれらはあまり°味のよいもので
もない。
現在市販されているメバコール（ＭＥＶΔ（：ＯＲ（商
標））（ロバスタチン （Ｉｏｖａｓｔａｔｉｎ））は
、非常に活性な抗高コレステロール血症剤の群の１つで
あり、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によるコレステロ
ールの生合成を阻害によって機能する。天然の醗酵生成
物、メバスクチン及びロバスタチンに加えて、多くの半
合成及び全合成によるそれらの類似体がある。
標））（ロバスタチン （Ｉｏｖａｓｔａｔｉｎ））は
、非常に活性な抗高コレステロール血症剤の群の１つで
あり、酵素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素によるコレステロ
ールの生合成を阻害によって機能する。天然の醗酵生成
物、メバスクチン及びロバスタチンに加えて、多くの半
合成及び全合成によるそれらの類似体がある。
天然の化合物及びそれらの半合成類似体は下記の一般構
造式を有する。
造式を有する。
式中、Ｒ３は、水素、ＣＩ−５のアルキル又はフェニル
、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の１員
で置換されているＣ Ｉ−５のアルキルであり、 式中、ＱはＲ’−Ｃ−又はＲ’−ＣＨ、Ｒ’は水ＣＨ：
１ 素又は水酸基：Ｍは−ＣＨＲ’ 、Ｒ’は水素又は水酸
基であり： Ｒ２は、水素又はメチル；ａＳｂＳｃ及びｄは一重結合
を示し、ａ、ｂＳｃ及びｄの中の１つは二重結合を示す
か、又はａとＣの両者又はｂとｄの両者が二重結合を示
し、ａが二重結合の場合は、２．３，５，６，７．８−
ヘキサヒドロナフチル部分と３−ヒドロキシ基を有する
ロバスタチンの活性代謝物は開示されており、１９８６
年４月２８日出願の、同時係属出願Ｓ、 Ｎ、 ８５６
．２５１号で特許請求の範囲に記載されている。これら
の代謝物は下記の一般構造式によって示される；１９８
７年６月２９日出願の、同時係属出願Ｓ。
、ジメチルアミノ又はアセチルアミノからなる群の１員
で置換されているＣ Ｉ−５のアルキルであり、 式中、ＱはＲ’−Ｃ−又はＲ’−ＣＨ、Ｒ’は水ＣＨ：
１ 素又は水酸基：Ｍは−ＣＨＲ’ 、Ｒ’は水素又は水酸
基であり： Ｒ２は、水素又はメチル；ａＳｂＳｃ及びｄは一重結合
を示し、ａ、ｂＳｃ及びｄの中の１つは二重結合を示す
か、又はａとＣの両者又はｂとｄの両者が二重結合を示
し、ａが二重結合の場合は、２．３，５，６，７．８−
ヘキサヒドロナフチル部分と３−ヒドロキシ基を有する
ロバスタチンの活性代謝物は開示されており、１９８６
年４月２８日出願の、同時係属出願Ｓ、 Ｎ、 ８５６
．２５１号で特許請求の範囲に記載されている。これら
の代謝物は下記の一般構造式によって示される；１９８
７年６月２９日出願の、同時係属出願Ｓ。
Ｎ、０６７．５０３号は、６−ニトキシメチレン部分を
有するロバスタチンの活性代謝物をを開示し、特許請求
の範囲に記載している。これらの代謝物は下記の一般構
造式で示される； 式中、 ＲはＣ＋−ｔｏのアルキル； Ｒ′は水素、Ｃ１−１のアルキル、又はフェニル、ジメ
チルアミノ又はアセチルアミノからなる群の中の１つで
置換されているｃｌ−３のアルキル入手可能な出発物質
からの合成系においてこのような６−ニキソメチレン誘
導体を製造し得る事は、きわめて有用である。
有するロバスタチンの活性代謝物をを開示し、特許請求
の範囲に記載している。これらの代謝物は下記の一般構
造式で示される； 式中、 ＲはＣ＋−ｔｏのアルキル； Ｒ′は水素、Ｃ１−１のアルキル、又はフェニル、ジメ
チルアミノ又はアセチルアミノからなる群の中の１つで
置換されているｃｌ−３のアルキル入手可能な出発物質
からの合成系においてこのような６−ニキソメチレン誘
導体を製造し得る事は、きわめて有用である。
本発明は新規な中間体及びそれらの新規な製造法に関す
るものであり、こ＼で該中間体はロバスタチン及びそれ
らの８−アシル及びジ及びテトラヒドロ類似体の６−ニ
キソメチレン誘導体の新規な調製に関して有用である。
るものであり、こ＼で該中間体はロバスタチン及びそれ
らの８−アシル及びジ及びテトラヒドロ類似体の６−ニ
キソメチレン誘導体の新規な調製に関して有用である。
ロバスタチ及びその８−アシル類似体の該６一ニキソメ
チレン誘導体は高コレステロール血症の治療に有用であ
り、１９８７年６月２９日出願の同時係属出願Ｓ、Ｎ。
チレン誘導体は高コレステロール血症の治療に有用であ
り、１９８７年６月２９日出願の同時係属出願Ｓ、Ｎ。
０６７．５０３で開示されている。
ロバスタチンの６−ニキソメチレン誘導体の製造に関す
る本発明の全体的な製造法は、概要図１に示される。
る本発明の全体的な製造法は、概要図１に示される。
本発明において、６−ヒドロキシメチル部分の水酸基は
、フェニルセレニドあるいはスルフィドに選択的に変換
され、ついで酸化され、除去されて６−ニキソメチレン
誘導体を生成する。
、フェニルセレニドあるいはスルフィドに選択的に変換
され、ついで酸化され、除去されて６−ニキソメチレン
誘導体を生成する。
本方法は、出発物質に固有の２つの水酸基を区別する。
反応の生成物（■）、特にａとｂが両方とも二重結合の
場合には、どうしても酸性条件でかつ芳香族化が起るこ
とが予想されるが、この方法は９７％あるいはそれ以上
の純度の生成物（ＩＩＩ）を生成する。さらに、 フェ
ニルセレニニルハライトは、ａ及びｂの両者が二重結合
の場合には反応する事が知られているが、本方法の条件
は、含まれるセレニニンの部分が、ａ及び／あるいはｂ
の部位とは反応しないようなものである。
場合には、どうしても酸性条件でかつ芳香族化が起るこ
とが予想されるが、この方法は９７％あるいはそれ以上
の純度の生成物（ＩＩＩ）を生成する。さらに、 フェ
ニルセレニニルハライトは、ａ及びｂの両者が二重結合
の場合には反応する事が知られているが、本方法の条件
は、含まれるセレニニンの部分が、ａ及び／あるいはｂ
の部位とは反応しないようなものである。
本発明の中間体（Ｉ［）は新規な方法（ｉ）で製造され
、該方法は出発物質（１） （式中、ＲはＣＩ−１゜のアルキルであり、ａ及びｂは
二重結合であるか、又はａ及びｂの一方が単結合である
か、またはａ及びｂの両者が単結合である）を、ハロゲ
ン化溶媒、例えばメチレンクロリド、又はエーテル系溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭化水素溶媒、例
えばヘキサン又はベンゼン、中でトリアルキルホスフィ
ン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィン又はへキサメチ
ル燐酸トリアミド（Ｉ）ＭＰＴ） 、及びフェニルセレ
ニド又はフェニルスルフィド、例えばフェニルセレノシ
アネート、を生成するための試薬、例えば。
、該方法は出発物質（１） （式中、ＲはＣＩ−１゜のアルキルであり、ａ及びｂは
二重結合であるか、又はａ及びｂの一方が単結合である
か、またはａ及びｂの両者が単結合である）を、ハロゲ
ン化溶媒、例えばメチレンクロリド、又はエーテル系溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭化水素溶媒、例
えばヘキサン又はベンゼン、中でトリアルキルホスフィ
ン、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィン又はへキサメチ
ル燐酸トリアミド（Ｉ）ＭＰＴ） 、及びフェニルセレ
ニド又はフェニルスルフィド、例えばフェニルセレノシ
アネート、を生成するための試薬、例えば。
−ニトロフヱニルセレノシアネート、又は、Ｎ−フェニ
ルセレノイミド、例えばＮ−フエ、ニルセレノフタルイ
ミド、又はＮ−フェニルセレノスクシミド又はＮ−フェ
ニルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド
、で処理することを含む。
ルセレノイミド、例えばＮ−フエ、ニルセレノフタルイ
ミド、又はＮ−フェニルセレノスクシミド又はＮ−フェ
ニルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド
、で処理することを含む。
中間体（Ｉｌ）は、生成物（Ｉ［［）を生成するために
方法（ｉｉ ）で使用され、該方法は、中間体（ＩＩ）
をエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭
化水素溶媒、例えばヘキサン又はベンゼン中に溶解した
中間体（ＩＩ）を酸化剤、例えば３０％過酸化水素又は
ペルオキシ安息香酸又はｔ−ブチルヒドロペルオキシド
と２５〜３５℃で接触させることを含む。
方法（ｉｉ ）で使用され、該方法は、中間体（ＩＩ）
をエーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、又は炭
化水素溶媒、例えばヘキサン又はベンゼン中に溶解した
中間体（ＩＩ）を酸化剤、例えば３０％過酸化水素又は
ペルオキシ安息香酸又はｔ−ブチルヒドロペルオキシド
と２５〜３５℃で接触させることを含む。
本発明のＣｌ−１０アルキル基は直鎖状又は分岐状配置
のいづれでもよいと理解されるべきである。
のいづれでもよいと理解されるべきである。
本発明の１つの実施態様は式（ＩＩ）化合物である；
式中、ＱはＳｅ又はＳであり、■はＨ又はＮＯ□、そし
てＲ，ａ及びｂは上記の定義による。この実施態様の１
つの類例としてはＲがｓｅｃ−ブチル又は１．１−ジメ
チルプロピルであり、■がＮＯ２であり、そして見及び
互は二重結合である。
てＲ，ａ及びｂは上記の定義による。この実施態様の１
つの類例としてはＲがｓｅｃ−ブチル又は１．１−ジメ
チルプロピルであり、■がＮＯ２であり、そして見及び
互は二重結合である。
この実施態様を例示すれば、６ （Ｒ） −（２（８（
Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）
−メチル−６−（２−ニトロフェニルセレニルメチル）
−１，２，７，８゜８ａ（Ｒ）−ペンタヒドロナフチル
−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンであ
る。
Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）
−メチル−６−（２−ニトロフェニルセレニルメチル）
−１，２，７，８゜８ａ（Ｒ）−ペンタヒドロナフチル
−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンであ
る。
本発明の２番目の実施態様は、原料物質（Ｉ）から中間
体（Ｉ［）の製造法（ｉ）である。この方法は、（Ｉ）
を、トリアルキルホスフィン（例えばトリ−ｎ−ブチル
ホスフィン）又はへキサメチル燐酸トリアミド（Ｉ）Ｍ
ＰＴ） 、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、及
びフェニルセレニド又はフェニルスルフィド（例えばフ
ェニルセレノシアネート）を生成するための試薬（例え
ばｏ−ニトロフェニルセレノシアネート）又はＮ−フェ
ニルセレノイミド（例えばＮ−フェニルセレノフタルイ
ミド又はＮ−フェニルセレノスクシミド又はＮ−フェニ
ルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド）
、好ましくはフェニルセレノシアネート、最も好ましく
は０−ニトロフェニルセレノシアネート、でハロゲン化
炭化水素（例えばメチレンクロリド）又はエーテル系溶
媒（例えばテトラヒドロフラン）又は炭化水素溶媒（例
えばヘキサン又はベンゼン）、好ましくはメチレンクロ
リド、中において約２０°で処理することからなる。
体（Ｉ［）の製造法（ｉ）である。この方法は、（Ｉ）
を、トリアルキルホスフィン（例えばトリ−ｎ−ブチル
ホスフィン）又はへキサメチル燐酸トリアミド（Ｉ）Ｍ
ＰＴ） 、好ましくはトリ−ｎ−ブチルホスフィン、及
びフェニルセレニド又はフェニルスルフィド（例えばフ
ェニルセレノシアネート）を生成するための試薬（例え
ばｏ−ニトロフェニルセレノシアネート）又はＮ−フェ
ニルセレノイミド（例えばＮ−フェニルセレノフタルイ
ミド又はＮ−フェニルセレノスクシミド又はＮ−フェニ
ルサルファイミド類似体又はジフェニルジスルフィド）
、好ましくはフェニルセレノシアネート、最も好ましく
は０−ニトロフェニルセレノシアネート、でハロゲン化
炭化水素（例えばメチレンクロリド）又はエーテル系溶
媒（例えばテトラヒドロフラン）又は炭化水素溶媒（例
えばヘキサン又はベンゼン）、好ましくはメチレンクロ
リド、中において約２０°で処理することからなる。
出発物質（１）は、トルエン共沸、ついで高減圧乾燥に
よって乾燥される。乾燥されたアルコール（１）は溶剤
中、好ましくはメチレンクロライド中に溶解され、トリ
アルキルフォスフイン、好ましくはトリ−ｎ−ブチル−
フォスフイン、が出発アルコールに対し約４＝３のモル
比で添加される。溶剤中の、好ましくはメチレンクロラ
イド中の、フェニルセレノシアネート、又はフェニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための、他の
試薬が、アルコールホスフィン混合液中に滴下される。
よって乾燥される。乾燥されたアルコール（１）は溶剤
中、好ましくはメチレンクロライド中に溶解され、トリ
アルキルフォスフイン、好ましくはトリ−ｎ−ブチル−
フォスフイン、が出発アルコールに対し約４＝３のモル
比で添加される。溶剤中の、好ましくはメチレンクロラ
イド中の、フェニルセレノシアネート、又はフェニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための、他の
試薬が、アルコールホスフィン混合液中に滴下される。
添加されるセレノシアネート対アルコールのモル比は約
４：３である。反応混合物は約３時間常温で混合され、
溶剤とＨＣＮの気体の副生物は減圧下で除去された。次
いで混合物を、中間体（ＩＩ）を生成するための標準工
程によって仕上げた。
４：３である。反応混合物は約３時間常温で混合され、
溶剤とＨＣＮの気体の副生物は減圧下で除去された。次
いで混合物を、中間体（ＩＩ）を生成するための標準工
程によって仕上げた。
中間体（ｎ）を、エーテル系溶剤又は炭化水素系溶剤、
好ましくはエーテル系溶剤、最も好ましくはテトラヒド
ロフランに？容解させ、３０％過酸化水素、ペルオキシ
安息香酸あるいはｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの
酸化剤、好ましくは過酸化水素で処理した。反応混合物
を２５〜３５℃にし、約４５分攪拌した。温度が上昇し
始めてから、反応組成物を更に５〜１０分攪拌し、つい
で重炭酸ソーダを飽和させたようなアルカリ性の氷で冷
却した混合物で急冷した。反応混合物を、ついで生成物
（Ｉ［Ｉ）を生成するための標準工程によって仕上げた
。
好ましくはエーテル系溶剤、最も好ましくはテトラヒド
ロフランに？容解させ、３０％過酸化水素、ペルオキシ
安息香酸あるいはｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの
酸化剤、好ましくは過酸化水素で処理した。反応混合物
を２５〜３５℃にし、約４５分攪拌した。温度が上昇し
始めてから、反応組成物を更に５〜１０分攪拌し、つい
で重炭酸ソーダを飽和させたようなアルカリ性の氷で冷
却した混合物で急冷した。反応混合物を、ついで生成物
（Ｉ［Ｉ）を生成するための標準工程によって仕上げた
。
ａ及びｂが二重結合である出発化合物（Ｉ）はロバスタ
チンあるいは６−メチル基を有するその類似体から、参
照することによってここにその内容を組み入れた。１９
８７年５月１５日出願の同時係属出願０４Ｂ、１３６号
の製造法に従って、ノカルジア （Ｎｏｃａｒｄｉａ）
属の微生物の培養によって好便に調製される。
チンあるいは６−メチル基を有するその類似体から、参
照することによってここにその内容を組み入れた。１９
８７年５月１５日出願の同時係属出願０４Ｂ、１３６号
の製造法に従って、ノカルジア （Ｎｏｃａｒｄｉａ）
属の微生物の培養によって好便に調製される。
ａ及び／あるいはｂが単結合である出発化合物（Ｉ）は
、ロバスタチンあるいは６−メチル基を有するその類似
体から参照することによりここにその内容を組み入れた
１９８７年５月１５日出願の同時係属出＠０４Ｂ、１３
６号に記載されている合成方法を用いて調製される。
、ロバスタチンあるいは６−メチル基を有するその類似
体から参照することによりここにその内容を組み入れた
１９８７年５月１５日出願の同時係属出＠０４Ｂ、１３
６号に記載されている合成方法を用いて調製される。
、Ｒがｓ ｅ ｃ−’ブチル以外の化合物は、米国特許
第４，４４４，７８４号による製造法に従って、ロバス
タチンから、アシル部分の加水分解及び再エステル化に
よって好便に調製される。
第４，４４４，７８４号による製造法に従って、ロバス
タチンから、アシル部分の加水分解及び再エステル化に
よって好便に調製される。
フェニルセレニウム試薬は市販されており、またその調
製を標準的な化学変換（グリエコ（１９８１）参照）に
よって実施することができる。フェニルサルファー試薬
は、Ｗａｌｋｅｒ。
製を標準的な化学変換（グリエコ（１９８１）参照）に
よって実施することができる。フェニルサルファー試薬
は、Ｗａｌｋｅｒ。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４４７５
（１９７７）に記載されているようにして調製すること
ができる。
（１９７７）に記載されているようにして調製すること
ができる。
以下の実施例は本発明を説明するが、特許請求の範囲に
記載された本発明を制限するものとして考えられるべき
ではない。
記載された本発明を制限するものとして考えられるべき
ではない。
大嵐桝土
６ （Ｒ） −（２−（８（Ｓ） −（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ） −２（Ｓ）−メチル−６−ニキソ
メチレンー１．２，７，８．８ａ（Ｒ）−ペンタヒドロ
ナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−
オンの調製 （ａ）： ６ （Ｒ） −（２−（８（Ｓ） −（２
，２−ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）−メチル
−６（Ｓ） −（オルト−ニトロフェニルセレニル−メ
チル”）−１，２，６，７，８゜８ａ（Ｒ）−へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ））エチル） −４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オン（１ａ） 乾燥した１ ００ｍＬのなす型フラスコに、０−ニトロ
フェニルセレノシアネート（９，５ｇ、 ４１．８ ｎ
ｍｏｊりと、乾燥ＣＩＩＺＩ！２ （２０ｍＬ）を入
れた。別のフラスコに、使用直前にロトバップ（ｒｏｔ
ｏｖａｐ） （２Ｘ ４０ ｍ Ｌ ）上でトルエン共
沸により乾燥し、ついで高減圧下で乾燥（０，５鶴／時
間）した６ （Ｒ）（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）’−２（Ｓ） −メチル−６（
Ｓ）−ヒドロキシーメチル−１，２，６，７，８゜８ａ
（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランー２−オン（１４，４ｇ、 ３３．３
ｍｍｏｌ）を入れた。
ルブチリルオキシ） −２（Ｓ）−メチル−６−ニキソ
メチレンー１．２，７，８．８ａ（Ｒ）−ペンタヒドロ
ナフチル−１（Ｓ））エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−
オンの調製 （ａ）： ６ （Ｒ） −（２−（８（Ｓ） −（２
，２−ジメチルブチリルオキシ） −２（Ｓ）−メチル
−６（Ｓ） −（オルト−ニトロフェニルセレニル−メ
チル”）−１，２，６，７，８゜８ａ（Ｒ）−へキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ））エチル） −４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ー２−オン（１ａ） 乾燥した１ ００ｍＬのなす型フラスコに、０−ニトロ
フェニルセレノシアネート（９，５ｇ、 ４１．８ ｎ
ｍｏｊりと、乾燥ＣＩＩＺＩ！２ （２０ｍＬ）を入
れた。別のフラスコに、使用直前にロトバップ（ｒｏｔ
ｏｖａｐ） （２Ｘ ４０ ｍ Ｌ ）上でトルエン共
沸により乾燥し、ついで高減圧下で乾燥（０，５鶴／時
間）した６ （Ｒ）（２−（８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）’−２（Ｓ） −メチル−６（
Ｓ）−ヒドロキシーメチル−１，２，６，７，８゜８ａ
（Ｒ）−へキサヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル）−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランー２−オン（１４，４ｇ、 ３３．３
ｍｍｏｌ）を入れた。
窒素下で上記のアルコールにドライＣＨ２ＣＮ ２（８
０ｍＬ）とトリ−ｎ−ブチル−ホスフィン（１０，２ｍ
Ｌ、 ４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。
０ｍＬ）とトリ−ｎ−ブチル−ホスフィン（１０，２ｍ
Ｌ、 ４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。
前に略記したようにして調製されたセレノシアネートの
メチレンクロライドの溶液を、滴下漏斗に注射器によっ
て移し、約５分間でアルコール／ホスフィン混合物中に
滴下添加された。
メチレンクロライドの溶液を、滴下漏斗に注射器によっ
て移し、約５分間でアルコール／ホスフィン混合物中に
滴下添加された。
セロシアネートの入っているフラスコに追加のメチレン
クロライド（１０ｍ１）を添加し、残っているセレノシ
アネートを溶解し、シリンジを経て滴下漏斗に移し、つ
いでアルコール／ホスフィン混合物中に滴下添加した。
クロライド（１０ｍ１）を添加し、残っているセレノシ
アネートを溶解し、シリンジを経て滴下漏斗に移し、つ
いでアルコール／ホスフィン混合物中に滴下添加した。
この手順を３回反復した。
暗赤色の混合物を常温で２時間半攪拌し、ついでメチレ
ンクロライドとＨＣＮ （副生物）を減圧で除去した。
ンクロライドとＨＣＮ （副生物）を減圧で除去した。
残渣をヘキサン：酢酸エチルの５００ｍＬに溶解し、水
（３Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。まとめられた水相をヘ
キサン：酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。
（３Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。まとめられた水相をヘ
キサン：酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。
まとめられた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥しくＮａｚ
ＳＯｉ） 、濃縮した。
ＳＯｉ） 、濃縮した。
得られた赤色油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：２％のメタノール含有酢酸エチル
の、３：１．２：１．１．５：１．１：１を用いる勾配
溶離）により精製し、黄色泡状物として化合物（ｌａ）
を得た。
ラフィー（ヘキサン：２％のメタノール含有酢酸エチル
の、３：１．２：１．１．５：１．１：１を用いる勾配
溶離）により精製し、黄色泡状物として化合物（ｌａ）
を得た。
化合物（１ａ）のＲｆは、０．５１（クロロホルム：メ
タノール１０ ： １ （Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲ
ル）： ’ＨＮＭＲ（３００旧ＩＺ％ＣＤＣＬ３）８
．２８ （ｄ、 Ｊ ＝８．１ｌｌｚ、 ｉｌｌ
）、７．５０ （ｍ、 ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） 、７
．３２ （ｍ。
タノール１０ ： １ （Ｖ／Ｖ）を用いるシリカゲ
ル）： ’ＨＮＭＲ（３００旧ＩＺ％ＣＤＣＬ３）８
．２８ （ｄ、 Ｊ ＝８．１ｌｌｚ、 ｉｌｌ
）、７．５０ （ｍ、 ２Ｈ，Ａｒ−Ｈ） 、７
．３２ （ｍ。
Ｌ Ｈ，Ａ ｒ−Ｈ） 、５．９９ （ｄ、 Ｊ ＝
９．７１１ｚ。
９．７１１ｚ。
ＩＩＩ、 Ｈ−４’ｌ ）、５．８３ （ｄｄ、
Ｊ＝９．７．５．９１１ｚ、 ｉｌｌ 、 Ｈ−
３）、５．５８°（ｓ、ＬＨ。
Ｊ＝９．７．５．９１１ｚ、 ｉｌｌ 、 Ｈ−
３）、５．５８°（ｓ、ＬＨ。
Ｈ−５） 、５．３５ （ｓ、 ＬＨ、Ｈ−８）
、４．６２ （ｍ、ＩＨ，Ｈ−２’）、４．３８ （ｍ
。
、４．６２ （ｍ、ＩＨ，Ｈ−２’）、４．３８ （ｍ
。
ＩＨ，Ｈ−４’）、２．９８ （ＡＢＸのＡＢ。
Ｊ＝１１．５，６．８Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ５ｅＣＨ）、２
．９４（ＡＢＸのＡＢ、 Ｊ＝１１．５．６．８Ｈｚ。
．９４（ＡＢＸのＡＢ、 Ｊ＝１１．５．６．８Ｈｚ。
ＩＨ，Ａｒ５ｅＣＨ） 、２．７４ （ｄｄ、Ｊ＝１７
．６．５．０Ｈｚ、 ＩＨ、Ｈ−５’ ） 、２．６
５（ｍ、 ２Ｈ） 、２．３８ （ｍ、 ３Ｈ）
、２．０５−１．８０ （ｍ、３Ｈ） 、１．７５
−１．２０ （ｍ。
．６．５．０Ｈｚ、 ＩＨ、Ｈ−５’ ） 、２．６
５（ｍ、 ２Ｈ） 、２．３８ （ｍ、 ３Ｈ）
、２．０５−１．８０ （ｍ、３Ｈ） 、１．７５
−１．２０ （ｍ。
８Ｈ） 、１．０９ （ｓ、 ３Ｈ） 、１．０７
（ｓ。
（ｓ。
３Ｈ） 、０．９２ （ｄ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、
３）！ ）、０．７５ （ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、
３Ｈ）（ｂｌ ６ （Ｒ） −Ｃ２−（８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ） −２（
Ｓ）−メチル−６−ニキソメチレンー１．２．７，８゜
８ａ−ペンタヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン（１ｂ） セレニド（ｌａ）（０，５ｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ （５ｍＬ）に溶解し、次いでＨｚ Ｏｚ（３０
％、０．５ ｍ Ｌ 、 ５．８ ｍｍｏｌ）を添加し
た。
３）！ ）、０．７５ （ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、
３Ｈ）（ｂｌ ６ （Ｒ） −Ｃ２−（８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ） −２（
Ｓ）−メチル−６−ニキソメチレンー１．２．７，８゜
８ａ−ペンタヒドロナフチル−１（Ｓ））エチル−４（
Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ビランー２−オン（１ｂ） セレニド（ｌａ）（０，５ｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ （５ｍＬ）に溶解し、次いでＨｚ Ｏｚ（３０
％、０．５ ｍ Ｌ 、 ５．８ ｍｍｏｌ）を添加し
た。
この混合物を加温した水浴上で２５℃（内部の温度）ま
で加温した。３０−４５分で、内部の温度は水浴の温度
以上に上昇し始めた。
で加温した。３０−４５分で、内部の温度は水浴の温度
以上に上昇し始めた。
反応物をさらに５−１０分間攪拌し、氷で冷却された飽
和ＮａＨＣＯｚで急冷した。
和ＮａＨＣＯｚで急冷した。
反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈され、有機相は
分離された。水相を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出
し、まとめられた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で
洗浄し、脱水しくＮａｚＳＯａ） 、Ｆｉ縮してオレン
ジ色の油状物として′６−ニキソメチレンを得た。３０
０ＭＨｚ’ＨＮＭＲによる分析は不純物く５％を示した
。この物質のオレンジ色を、シリカゲルのプラグを通し
て急速濾過によって除去しヘキサン：酢酸エチル（２％
のＭｅＯＨ及び２％のＥｔ：＋Ｎを含む）の２：ｌ、つ
いで１：１で溶離した。より極性の高い溶剤を用いて溶
離して、フラクションを集めた。これによってオフホワ
イト泡状物としてトリエンを得た。
分離された。水相を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出
し、まとめられた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で
洗浄し、脱水しくＮａｚＳＯａ） 、Ｆｉ縮してオレン
ジ色の油状物として′６−ニキソメチレンを得た。３０
０ＭＨｚ’ＨＮＭＲによる分析は不純物く５％を示した
。この物質のオレンジ色を、シリカゲルのプラグを通し
て急速濾過によって除去しヘキサン：酢酸エチル（２％
のＭｅＯＨ及び２％のＥｔ：＋Ｎを含む）の２：ｌ、つ
いで１：１で溶離した。より極性の高い溶剤を用いて溶
離して、フラクションを集めた。これによってオフホワ
イト泡状物としてトリエンを得た。
Ｉ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｃｔ、Ｄ６）６．０３
（ｍ、２Ｈ，Ｈ−４及びＨ−５）、５．８０（ｄｄ、Ｊ
＝９．５０．６．１０Ｈｚ、 １８ 、 Ｈ−３）
、５．２５ （ｄ、 Ｊ＝２．６Ｈｚ、 ＩＨ、Ｈ
−８） 、４．９０ （ｓ、ＬＨ，Ｃ＝ＣＨｚ）、４．
７０ （ｓ、 Ｌ Ｈ，Ｃ＝ＣＨｚ）、４．６０（ｍ
。
（ｍ、２Ｈ，Ｈ−４及びＨ−５）、５．８０（ｄｄ、Ｊ
＝９．５０．６．１０Ｈｚ、 １８ 、 Ｈ−３）
、５．２５ （ｄ、 Ｊ＝２．６Ｈｚ、 ＩＨ、Ｈ
−８） 、４．９０ （ｓ、ＬＨ，Ｃ＝ＣＨｚ）、４．
７０ （ｓ、 Ｌ Ｈ，Ｃ＝ＣＨｚ）、４．６０（ｍ
。
ＬＨ，Ｈ−２’）、３．８６ （ａｐｐ、ｔ、Ｊ＝３．
８Ｈｚ、 Ｉ Ｈ，Ｈ−４） 、３．０ （ｂ ｒ ｓ
。
８Ｈｚ、 Ｉ Ｈ，Ｈ−４） 、３．０ （ｂ ｒ ｓ
。
ＩＨｌＯＨ） 、２．８０ （ｄｄ、Ｊ＝１６．１゜３
．４１１ｚ、 ＩＨ、Ｈ−７） 、２．５２ （ｄ、
Ｊ−１７，５Ｈｚ、 Ｉｌｌ ） 、２．３
８ （ｄ、 Ｊ−４，７１１ｚ。
．４１１ｚ、 ＩＨ、Ｈ−７） 、２．５２ （ｄ、
Ｊ−１７，５Ｈｚ、 Ｉｌｌ ） 、２．３
８ （ｄ、 Ｊ−４，７１１ｚ。
ＬＨ） 、２．３５−２．１ ０ （ｍ、 ３
Ｈ） 、１．８０−１．００ （ｍ、 ９Ｈ）
、１．１２ （ｓ。
Ｈ） 、１．８０−１．００ （ｍ、 ９Ｈ）
、１．１２ （ｓ。
３８ ） 、１．１ １ （Ｓ、 ３Ｈ）
、０．８３ （ｄ。
、０．８３ （ｄ。
Ｊ＝７．４Ｈｚ、 ３Ｈ） 、０．７ ９ （ｔ
、 Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）； ”ＣＮＭＲ（７５ＭＩＩＺ、 Ｃ６Ｄｌ、） １７７
．５５．１７０．０５、１ ４０．３ １． １ ３６
．２ １．１ ３５、８ ４、１２８．５４、１２６．
１７．１１３．０９、７６．０ ４、６７．９ ２、６
２．６ ９．４３、２ ４、３９．０ ７、３８．１
９、３７．３０゜３５、９ ４、３５．３ ８、３３．
３ ８、３１．４７．２５、１ ９、２４．７ ７、２
４．２ ６、１ ３．６ ３．９．６３； ＵＶ（
ＭｅＯＨ）ｍａｘ＝２８３．２７２、２６２ｎｍ６
、 Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）； ”ＣＮＭＲ（７５ＭＩＩＺ、 Ｃ６Ｄｌ、） １７７
．５５．１７０．０５、１ ４０．３ １． １ ３６
．２ １．１ ３５、８ ４、１２８．５４、１２６．
１７．１１３．０９、７６．０ ４、６７．９ ２、６
２．６ ９．４３、２ ４、３９．０ ７、３８．１
９、３７．３０゜３５、９ ４、３５．３ ８、３３．
３ ８、３１．４７．２５、１ ９、２４．７ ７、２
４．２ ６、１ ３．６ ３．９．６３； ＵＶ（
ＭｅＯＨ）ｍａｘ＝２８３．２７２、２６２ｎｍ６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 ＲはＣ＿１＿−＿１＿０のアルキルであり；￥ａ￥及び
￥ｂ￥は両方とも二重結合であるか、又は￥ａ￥及び￥
ｂ￥の一方が単結合であるか、又は￥ａ￥及び￥ｂ￥の
両者が単結合であり；そしてＱはＳｅ又はＳであり、Ｖ
はＨ又はＮＯ＿２である。）。 ２、Ｒがｓｅｃ−ブチル又は１，１−ジメチルプロピル
であり；￥ａ￥及び￥ｂ￥は二重結合であり；そしてＱ
がＳｅであり、ＶがＮＯ＿２である請求項１の化合物 ３、Ｒが１，１−ジメチルプロピルである請求項２の化
合物 ４、構造式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲはＣ＿１＿−＿１＿０のアルキルであり；￥
ａ￥及び￥ｂ￥は両方とも二重結合であるか、又は￥ａ
￥及び￥ｂ￥の一方が単結合であるか、又は￥ａ￥及び
￥ｂ￥の両者とも単結合であり）を化合物（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＱはＳｅ又はＳであり、そしてＶはＨ又はＮＯ
＿２である）のフェニルセレニド又はフェニルスルフィ
ドを生成するための試薬で溶媒中において処理すること
を含む請求項１記載の化合物の製造方法。 ５、トリアルキルホスフィンを使用しそしてフェニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための試薬が （ａ）Ｏ−ニトロフェニルセレノシアネート （ｂ）フェニルセレノシアネート （ｃ）Ｎ−フェニルセレノフタルイミド （ｄ）Ｎ−フェニルセレノスクシミド （ｅ）Ｎ−フェニルサルファフタルイミド （ｆ）Ｎ−フェニルサルファスクシミド （ｇ）ジフェニルジスルフィド から選ばれる請求項４記載の製造法 ６、Ｒがｓｅｃ−ブチル又は１，１−ジメチルプロピル
であり；￥ａ￥及び￥ｂ￥が二重結合であり；トリアル
キルホスフィンがトリ−ｎ−ブチルホスフィンであり；
前記試薬がオルト−ニトロフェニルセレノシアネートで
あり、そして溶剤がメチレンクロリドである請求項５記
載の製造法 ７、構造式（III）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の製造方法であって、 （Ａ）構造式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲはＣ＿１＿−＿１＿０のアルキルであり、￥
ａ￥及び￥ｂ￥は両方とも二重結合であるか、又は￥ａ
￥及び￥ｂ￥の一方が単結合であるか、又は￥ａ￥及び
￥ｂ￥の両者とも単結合である）を、トリアルキルホス
フィン又はヘキサメチル燐酸トリアミド及び化合物（I
I）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＱはＳｅ又はＳであり、そしてＶはＨ又はＮＯ
＿２である。）のフェニルセレニド又はフェニルスルフ
ィドを生成するための試薬で溶剤中において処理し； （Ｂ）化合物（II）をエーテル系溶剤中で、２５−３５
℃で酸化剤と接触させて化合物 （III）を生成することを含む方法。 ８、トリアルキルホスフィンを使用しそしてフエニルセ
レニド又はフェニルスルフィドを生成するための試薬が （ａ）Ｏ−ニトロフェニルセレノシアネート （ｂ）フェニルセレノシアネート （ｃ）Ｎ−フェニルセレノフタルイミド （ｄ）Ｎ−フェニルセレノスクシミド （ｅ）Ｎ−フェニルサルファフタルイミド （ｆ）Ｎ−フェニルサルファスクシミド （ｇ）ジフェニルジサルスルフィド から選ばれる請求項７記載の製造方法。 ９、（Ａ）前記試薬がオルト・ニトロフェニルセレノシ
アネートであり、トリアルキルホスフィンが、トリ−ｎ
−ブチル−ホスフィンであり、前記溶媒がメチレンクロ
リドであり、Ｒがｓｅｃ−ブチル又は１，１−ジメチル
プロピルでありそして￥ａ￥及び￥ｂ￥は二重結合であ
り： （Ｂ）前記酸化剤が３０％Ｈ＿２Ｏ＿２であり、そして
エーテル系溶剤がテトラヒドロフランである請求項８記
載の製造方法 １０、Ｒが１，１−ジメチルプロピルである請求項９記
載の製造方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/213,870 US4866186A (en) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | Process for the formation of 6-desmethyl-6-exo-methylene derivatives of lovastatin and analogs thereof |
| US213,870 | 1988-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0248573A true JPH0248573A (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=22796832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1165525A Pending JPH0248573A (ja) | 1988-06-30 | 1989-06-29 | ロバスタチンの６―デスメチル―６―エキソ―メチレン誘導体及びその類似体の製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4866186A (ja) |
| EP (1) | EP0349060A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0248573A (ja) |
| CA (1) | CA1301178C (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5369123A (en) * | 1992-10-09 | 1994-11-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nitrogen-substituted mevinic acid derivatives useful as HMG-CoA reductase inhibitors |
| CA2389616A1 (en) * | 1999-11-03 | 2001-05-10 | Howard J. Smith & Associates Pty Ltd. | Liver selective therapy |
| US20040254238A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-12-16 | Osteoscreen | Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations |
| US9499621B2 (en) | 2013-04-08 | 2016-11-22 | Cytodyn, Inc. | Felinized antibodies and methods of treating retroviral infections in felines |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4342767A (en) * | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
| US4782084A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
-
1988
- 1988-06-30 US US07/213,870 patent/US4866186A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-06-22 EP EP89201639A patent/EP0349060A3/en not_active Ceased
- 1989-06-29 JP JP1165525A patent/JPH0248573A/ja active Pending
- 1989-06-29 CA CA000604434A patent/CA1301178C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0349060A2 (en) | 1990-01-03 |
| CA1301178C (en) | 1992-05-19 |
| EP0349060A3 (en) | 1990-05-16 |
| US4866186A (en) | 1989-09-12 |
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