CZ280677B6 - Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby - Google Patents

Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280677B6
CZ280677B6 CS833566A CS356683A CZ280677B6 CZ 280677 B6 CZ280677 B6 CZ 280677B6 CS 833566 A CS833566 A CS 833566A CS 356683 A CS356683 A CS 356683A CZ 280677 B6 CZ280677 B6 CZ 280677B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
human
monoclonal antibodies
cells
hybridomas
clones
Prior art date
Application number
CS833566A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki Hagiwara
Harold H. Handley
Mark C. Glassy
Yoshihode Hagiwara
Original Assignee
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Regents Of The University Of California filed Critical The Regents Of The University Of California
Publication of CZ356683A3 publication Critical patent/CZ356683A3/cs
Publication of CZ280677B6 publication Critical patent/CZ280677B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Popsány jsou lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů a které se připravují způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocitů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.ŕ

Description

Podle objevu Milsteina a Kohlera lze získat homogenní skladbu protilátek fúzí B-lymfocytů s myelomovými buňkami za vzniku buněk označovaných jako hybridomy. Ve většině případů byla tato technologie omezena na myší buňky, kde stabilní myelomové řady sloužily jako partneři fúze za vzniku stabilních hybridomů, které lze získávat s vysokou účinností a schopností být udrženy po dlouhou dobu jako produktivní celky. U vyšších organismů, zejména u lidí, bylo dokázáno, že jsou při vývoji partnerů fúze a hybridomů méně ovladatelné. V roce 1980 však referoval Dr. Olsson a Dr. Kaplan o prvním lidském partneru fúze a od té doby bylo oznámeno několik málo dalších lidských partnerů fúze. Nicméně příprava hybridomů křížením zůstala obtížnou v důsledku problémů účinnosti fúze, kultivace buněk a udržení jejich produkční schopnosti. Avšak v důsledku četných výhod lidských hybridomů, které produkuji protilátky allogenní k lidskému hostiteli, zejména pro aplikace in vivo, jsou lidské hybridomy velice zajímavé. V jiných příkladech, přes potíže, se kterými se setkáváme při křížení člověk-člověk, lidské hybridomy mohou být výhodné k heterogennímu křížení, v případech, kdy výsledný hybridom může po více pasážích ztratit genetickou informaci pro monoklonální protilátky.
Jednou z oblastí zájmu o využití monoklonálních protilátek je diagnostika a léčba rakoviny. Monoklonální protilátky žádané k těmto účelům jsou specifické pro jednotlivý druh rakoviny nebo soubor rakovin, přičemž jsou spíše specifické k příslušným rakovinným buňkám hostitele. Je proto žádoucí vyvíjet monoklonální protilátky, kterých lze použít při diagnóze a léčbě rakoviny u lidí.
Nowinski se spol., Science (1980) 210: 537 až 539, popisuje lidské monoklonální protilátky proti Forssmanově antigenu. Croce se spol., Nátuře (1980) 288: 488 až 489, popisuje lidské hybridomy vylučující protilátky proti viru spalniček. Olsson a Kaplan, PNAS USA (1980) 77: 5429 až 5431, popisuje hybridomy člověk-člověk, produkující monoklonální protilátky s předem určenou antigenní specifičností jako partnera fúze používaného k produkci protilátek.
Schlom, PNAS USA (1980) 77 : 6841 až 6845, popisuje monoklonální protilátky pro rakovinu prsů a Sikora, Brit. J. of Cancer (1981) 43: 696, popisuje oddělení lymfocitů in sítu od rakovinných protilátek specifických k rakovině. V závěrech patnácté konference o kulturách leukocytů, Parker a O'Brien vydavatelství Wiley Interscience, N. Y., 5. až 10. prosinec 1982, je popisován předmětný hybridom. Tento abstrakt je zde citován.
-1CZ 280677 B6
Lymfocity z lymfatických uzlin, dřenujících pevné nádory, se imortalizují fúzí s lidskými partnery fúze za vzniku hybridomů člověk-člověk, vylučujících monoklonální protilátky specifické k pevným neoplastickým buňkám. Získávají se zejména monoklonální protilátky specifické k buňkám rakoviny děložního čípku pro využití při diagnóze a terapii.
Podstatu vynálezu tedy tvoří lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů, připravitelné způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocitů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených mónoklonálních protilátek.
Dalším objektem vynálezu je způsob výroby lidských monoklonálních protilátek, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů od normálních lidských buněk, který se vyznačuje tím, že zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin, spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
Volí se zejména takové lymfatické uzliny, které jsou aktivní z hlediska nekrozy nádorových buněk v sousedství lymfatické uzliny u imunokompetentního hostitele.
Lymfatické uzliny lze izolovat z různých tkání člověka, například čípku dělohy, prsních žláz, tlustého střeva atd. Obzvláště zajímavé jsou lymfatické uzliny z míšní oblasti.
Partnerem fúze může být kterákoliv vhodná imortalizovaná B-buňka, které nevylučuje imunoglobuliny, individuální řetězce nebo jejich fragmenty, kterou lze selektovat například proti HAT médiu a která má, pokud možno, vysokou účinnost při fúzi. Ilustrativními partnery fúze jsou UC729-6, J-4 (SKO-007) a GM1500 6TG-A12.
Fúzi lze provádět způsobem popsaným v literatuře za použití PEG1500 jako fúzogenního činidla, přičemž buňky se umísti v médiu HAT ve větším množství misek a potom se provádí screening supernatantů živých buněk na protilátky, o které je zájem. Misky pozitivní z hlediska reaktivity se potom klonují limitujícím ředěním a množí.
Zvláště zajímavé jsou nové hybridomy CLNH5 a CLNH11, hybridomy získané z CLNH a 11, protilátky odvozené od takových hybridomů, deriváty takových protilátek a použití protilátek a jejich
-2CZ 280677 B6 derivátů k diagnóze a terapii. CLNH5 a 11 se získávají pomocí fúze mezi partnery UC729-6 s lymfocyty z lymfatických uzlin pacienta s rakovinou děložního čípku. UCT29-6 je deponován u A.T.C.C. pod č. CRL 8061.
Lymfocyty použité k fúzi pocházely z drénujících lymfatických uzlin z míšní oblasti a periferní lymfocyty z krve pacientky s rakovinou děložního čípku. Fúze se provádí kombinací pacientových lymfocytů z lymfatických uzlin s partnerem fúze UC729-6 v poměru asi 2:1 v roztoku asi 35% polyethylenglykolu v HEPES pufrovaném RPMI 1640. Směs buněk se potom suspenduje v příslušném selektivním médiu, zejména médiu HAT, obsahujícím asi 10 % fetálního hovězího séra, umístěním v miskách asi s 105 buněk v misce a po dostatečnou dobu dovolující růst buněk. Selektivní médium se čas od času nahrazuje novým.
Misky ze shora uvedené fúze vedou ke klonům specificky reaktivním s buňkami rakoviny děložního čípku hostitele, které byly označeny CLNH5 a 11. Tyto misky poskytují lidské IgM a IgG monoklonální protilátky, které reagují s antigenem různých rakovin děložního čípku a jiných nádorových buněk, například malých buněk karcinomů plic, nikoli však normálních tkání a normálních buněčných linií, které byly zkoušeny.
Hybridomy a monoklonální protilátky mohou nalézt použiti různými způsoby, zejména jako zdroje genetického materiálu, jako reagencia jako prekurzory produktů, které lze používat jako reagencie .
Předmětné hybridomy lze používat jako zdroje genetického materiálu. Například hybridomy lze fúzovat s jinými partnery fúze za vzniku nových hybridomů, které mají stejnou sekretorickou schopnost jako CLNH5 a 11 za vzniku protilátek stejné specifičnosti. Takové fúze mohou rezultovat při výrobě protilátek s různě těžkými řetězy tak, že poskytnou jiné třídy nebo podtřídy protilátek, například G, A nebo M.
Hybridomů lze použít také jako zdroje DNK, u níž hybridní DNK technologií lze odstranit geny, uvést je do příslušného vektoru a užít k přeměně lymfonů pro produkci zralých protilátek.
Monoklonálních protilátek lze používat různým způsobem k diagnóze in vitro i in vivo, stejně jako k terapii. Při četných aplikacích lze protilátky značit sloučeninou, která uděluje protilátkám žádané vlastnosti, například detegovatelný signál, cytotoxicitu, lokalizovanou elektromagnetickou radiaci a podobně. Značení může zahrnovat radionuklidy, enzymy, fluoreskující látky, toxiny nebo jejich cytotoxické fragmenty, částice, kovy, metabolity atd. Protilátky mohou být inkorporovány do liposomových membrán nebo modifikovány lipidy, aby mohly být inkorporovány do takových membrán. Protilátky jsou takové nebo značené mohou být použity při diagnóze in vitro při hodnocení přítomnosti antigenů ve spojení s rakovinou děložního čípku, u diagnózy in vivo k zavedení do hostitele, například intravenózně, ve fyziologicky přijatelném nosiči, například PBS, nebo podobně mohou být zavedeny k terapeutickým účelům. Množství použitých protilátek se bude měnit v závislosti na konkrétním použití. Použití protilátek k dia
-3CZ 280677 B6 gnostickým a terapeutickým účelům bylo široce popsáno v literatuře .
Není nezbytné použít celou protilátku, při mnoha použitích postačí fragment, který má nedotčené různé oblasti. Postačující mohou být například fragmenty Fab, fragmenty F(ab')2 nebo fragmenty Fv.
Účelem následujících příkladů je vynález pouze ilustrován nikoli omezován.
Fúze a selekce hybridomů
Lymfatické uzliny byly rozmělněny pomocí pinzety v médiu RPMI 1640 a izolované lymfocyty byly kultivovány přes noc při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% kysličníku uhličitého v RPMI 1640 s 10% fetálního telecího séra (FCS) a 2 mM L-glutaminu. Lymfocyty byly spočítány a smíchány v poměru 2:1 s lidskými lymfoblastoidními buňkami B linie UC729-6 (Handley, Royston, 1982, v Hybridomas in Cancer Diagnosis and Treatment, vyd. Mitchell a Oettgen, str. 125 až 132, Raven Press, N.Y.), potom fúzovány s polyethylenglykolem 1500 modifikací techniky podle Gaftera se sp., Somatic Cell Genetics (1977) 3: 321 až 336. Fúzované buňky byly umístěny v množství 105/miska v Costar 96jamkové mikrotitrační destičce s médiem obsahujícím hypoxanthinamethopterin-thymidin [HAT, Littlefield, Science (1964), 145: 709 až 710], doplněnými RPMI 1640 s 10% FC9 a L-glutaminem. Po uplynutí doby 10 až 20 dní jamky, které byly pozitivní na hybridomový růst, byly testovány na tvorbu humánních protilátek a reaktivitu k limitovanému panelu lidských buněk pomocí enzymového imunotestu (EIA). Jamky s pozitivní reaktivitou byly klonovány limitujícím ředěním bez použití živných vrstev a množeny pro další studii.
Enzymový imunotest
Lidské MoAby a jejich reaktivita k buňkám byly detegovány popsanou modifikací EIA [Handley se sp. J. of Immunologic Methods (1982), 54: 291 až 296, modifikovanou Glassym se sp., J. Immunologic Methods (1983 ), v tisku]. Stručně, 50 μΐ bud’ afinitně či> 4xl06 cílových buněk/ml v jamkách imunofiltračního která slouží (VP č. 707;
Ig, nebo trojmo mikrotitrační deska, > filtrační agregát. Kalifornie).
kozího antihumánního imobilizováno (speciálně upravená i jako
San Diego, Kalifornie). Dno každé jamky má dupřes kterou je položen filtr ze skleněných Povrchové napětí zabraňuje protékat obje, pokud se nepoužije vakua, filtrem a dutinou, přičemž Po trojnásobném promytí chloridem sodným, bylo stěného suspenze bylo agregátu jako inkubační komůrka
V a P Scientific, tinu velikosti 0,6 mm, vláken o průměru 6 mm. mům menším než 100 μΐ z výpusti dutinou Když se použije vakua, tekutina teče na filtru ulpívají částečky materiálu.
0,3% želatinou ve fosfátovém pufru s μΐ supernatantu hybridomů inkubováno po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Filtry byly potom promyty a inkubovány s 50 μΐ antihumánního Ig konjugovaného křenovou peroxidázou po dobu dalších 30 minut. Filtry byly promyty znovu a inkubovány se 150 μΐ ze 400 ml μg/ml roztoku o-fenylendiaminu v citrátovém pufru. 100 ml μΐ z každé jamky bylo potom přeneseno na novou desku obsa
-4CZ 280677 B6 hující 50 μΐ 2,5 M kyseliny sírové a vyhodnoceno Dynatekein (Alexandria, VA), MR 580 micro-ELISA snímačem při 492 nm.
Kultivační tekutiny hybridomu byly sráženy 50% síranem amonným a surové frakce lg byly shromážděny. Sraženiny byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku a čištěny afinitní chromatografií za použití sefarózy s navázanou bílkovinou A ze S. aureus s IgG a sefarózy s navázanou [ovčí anti-(humánní IgM)protilátkou] s IgM. Z 1 litru kultivační tekutiny CLNH5 bylo získáno 2,2 mg IgM, zatímco z 1 litru kultivační tekutiny CLNH11 bylo získáno 3,0 mg IgG.
Výsledky
Následující tabulka I ukazuje výsledky pokusů fúze připravit anti-SCCC (skvamózní buňky rakoviny děložního čípku) lidské MoAb. Fúze produkující CLNH5 a 11, hybridomy človék-člověk vylučující MglgMk a MolgG reaktivní s buňkami linie SCCC poskytla 6 jamek s pozitivním růstem z 80 umístěných misek. Hybridom CLNH5 byl klonován (C/NH5.5) a množen, když bylo zjištěno, že reaguje s liniemi buněk rakoviny děložního čípku CasKi a Hela. 0 hybridomu CLNH1I bylo zjištěno, že reaguje se stejnými liniemi buněk.
Tabulka 1
Generace a identifikace lidských MoAb
Lymfatická uzlina fúzované lymfocity generované hybridomy vylučování M G ig A s humánní reaktivitou
karcinom děložního 7,0xl06 6 2 1 0 2 (CLNH5,5 a 11)
čípku (SCC)
Pomocí vázaných na
EIA bylo stanoveno relativní množství lidských MoAb jednotlivé linie uvedených buněk.
karcinomy děložního SK-MES-1), melanomy negativní u normálCLNH5,5 ukazují pozitivní reaktivitu s čípku (CaSki, Hela), plic (T293, Calu-1 a (SK-MEL-28) a prostaty (LnCap). CLNH5,5 byl nich fibroblastů, T lymfocytů a lymfocytů periferní krve. CLNH11 je negativní u A431 (rakovina plic), ABC (lymfatický nádor) a Wi.38 (normální lidský fibroblast). Všechny ostatní lidské MoAb generované po této fúzi byly u uvedených linií buněk negativní.
Předmětné monoklonální protilátky jsou použitelné k diagnóze, popisu a potenciálně k léčbě karcinomů děložního čípku, jakož i jiných reaktivních nádorů. V důsledku specifičnosti monoklonálních protilátek a řady karcinomů děložního čípku z různých hostitelů, lze protilátek podle vynálezu používat u různých hostitelů, spíše než výhradně se zdrojem antigenu od jediného hostitele. Protože protilátky podle vynálezu jsou lidské, vyvolávající méně signifikantní imunitní reakci, jsou-li použity při diagnóze in vivo nebo při léčbě.
-5CZ 280677 B6
Ačkoli uvedený vynález byl popsán podrobně, aby byl jasný a srozumitelný, je zřejmé, že lze provádět některé změny a modifikace v rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby lidských monoklonálních protilátek, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů od normálních lidských buněk, vyznačující se tím, že zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin, spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
  2. 2. Lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů, připravitelné způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
CS833566A 1982-05-21 1983-05-19 Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby CZ280677B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57084843A JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1982-05-21 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ356683A3 CZ356683A3 (en) 1995-11-15
CZ280677B6 true CZ280677B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=13842073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS833566A CZ280677B6 (cs) 1982-05-21 1983-05-19 Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0109441B1 (cs)
JP (2) JPS58201994A (cs)
AT (1) ATE114189T1 (cs)
AU (1) AU560595B2 (cs)
CZ (1) CZ280677B6 (cs)
DE (1) DE3382764T2 (cs)
DK (1) DK164510C (cs)
FI (1) FI86077C (cs)
HU (1) HU190908B (cs)
IN (1) IN157982B (cs)
SK (1) SK279249B6 (cs)
WO (1) WO1983004313A1 (cs)
ZA (1) ZA833686B (cs)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247538A (en) * 1982-05-21 1988-12-28 Mark C. Glassy Human-human hybridomas for solid tumors
US4618577A (en) * 1983-02-09 1986-10-21 The Regents Of The University Of California Human-human hybridoma, CLNH5
US4939240A (en) * 1983-03-04 1990-07-03 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
CA1215331A (en) * 1983-03-04 1986-12-16 Tsann M. Chu Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
US4613576A (en) * 1983-03-09 1986-09-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies to cancer cells
US4693966A (en) * 1983-03-11 1987-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies from lymphocytes of patients with malignant melanoma
SE8401945L (sv) * 1983-04-08 1984-11-13 Kureha Chemical Ind Co Ltd Antikropp mot cancer i urinblasan hos menniska
EP0162070A1 (en) * 1983-11-25 1985-11-27 The University Of Melbourne Cell line and monoclonal antibody
NZ210867A (en) * 1984-01-31 1989-01-06 Litton Bionetics Inc Tumour-specific monoclonal antibodies, production thereof and use
US4886745A (en) * 1984-03-30 1989-12-12 Syntex Inc. Monoclonal antibody specific for human basal cell surface antigen
CA1320689C (en) * 1984-03-30 1993-07-27 Alain Schreiber Monoclonal antibody specific for human basal cell surface antigen
JPS6133125A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Morinaga & Co Ltd ヒト単クロ−ン性抗肺ガン細胞抗体
US4761377A (en) * 1984-10-15 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Human-human hybrid cell lines that produce antibodies against antigenic determinants on cancer cells
EP0183876A1 (en) * 1984-11-27 1986-06-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Monoclonal antibodies for endotoxin core and their use
US5106746A (en) * 1985-05-22 1992-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the in vitro immunization of human splenocytes against tumor associated antigens
US5776093A (en) * 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
JPH0655680B2 (ja) * 1985-10-26 1994-07-27 萩原 義秀 悪性腫瘍用ヒトモノクロナル抗体複合剤
EP0222360A3 (en) * 1985-11-12 1989-03-15 Biotherapeutics Inc. A method of producing a patient-specific cytotoxic reagent and composition
JPH0767388B2 (ja) * 1986-01-13 1995-07-26 三菱化学株式会社 抗体産生細胞株の樹立方法
WO1991009135A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Tumor-specific, cell surface-binding monoclonal antibodies
US5281710A (en) * 1990-08-01 1994-01-25 The Scripps Research Institute Dynemicin analogs: synthesis, methods of preparation and use
JPH04346792A (ja) * 1991-05-22 1992-12-02 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体のアミノ酸配列及びそれをコードするｄｎａ塩基配列
EP0528663B1 (en) * 1991-08-16 1997-10-29 Kabushiki Kaisha Toshiba Monoclonal antibody to a synaptophysin
ATE395933T1 (de) 1997-08-15 2008-06-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Präventiva oder arzneien enthaltend neutralisierende anti-il6-rezeptor antikörper zur reduktion urinären proteins bei systemischen lupus erythematosus
ES2307526T3 (es) 1999-08-23 2008-12-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Potenciadores de la expresion del antigeno hm1.24.
CZ20021035A3 (cs) 1999-10-01 2002-08-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Prevence a léčba nemocí souvisejících s poruchami krevní sráľlivosti
US7931897B2 (en) 2001-02-07 2011-04-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for hematopoietic tumors
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
MXPA04007924A (es) 2002-02-14 2005-05-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones en solucion que contienen anticuerpo.
US20060058511A1 (en) 2002-08-27 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for stabilizing protein solution preparation
EP2261230B1 (en) 2002-09-11 2017-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
US7863042B2 (en) 2003-06-18 2011-01-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fucose transporter
JP4643450B2 (ja) 2003-08-08 2011-03-02 株式会社ペルセウスプロテオミクス 癌高発現遺伝子
ATE512232T1 (de) 2003-12-03 2011-06-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Expressionssystem mit einem säuger-beta-actin- promotor
WO2005056605A1 (ja) 2003-12-12 2005-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ３量体以上の受容体を認識する改変抗体
EP1674111B1 (en) 2004-07-09 2010-11-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-glypican 3 antibody
EP2208783A1 (en) 2004-12-22 2010-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of producing an antibody using a cell in which the function of fucose transporter is inhibited
US10011858B2 (en) 2005-03-31 2018-07-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association
CN101237890A (zh) 2005-06-10 2008-08-06 中外制药株式会社 含有葡甲胺的蛋白质制剂的稳定剂及其利用
RU2446826C2 (ru) 2005-10-14 2012-04-10 Фукуока Юниверсити Агенты для подавления повреждения трансплантированных островков после трансплантации островков
EP1964574B1 (en) 2005-11-14 2016-09-07 Cellmid Limited Method for treatment or prevention of disease associated with functional disorder of regulatory t cell
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
WO2007061029A1 (ja) 2005-11-25 2007-05-31 Keio University 前立腺癌治療剤
AR059213A1 (es) 2006-01-27 2008-03-19 Univ Keio Agentes terapeuticos para enfermedades que involucran neovascularizacion coroidal
WO2007114319A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の血中動態を制御する方法
EP4218801A3 (en) 2006-03-31 2023-08-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
EP2011870A4 (en) 2006-04-14 2010-09-15 Medical & Biol Lab Co Ltd MUTANT POLYPEPTIDE WITH EFFECTOR FUNCTION
KR20090024243A (ko) 2006-06-08 2009-03-06 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 염증성 질환의 예방 또는 치료제
MX2008015975A (es) 2006-06-14 2009-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes para promocionar el crecimiento de celulas de vastago hematopoyeticas.
JPWO2008007755A1 (ja) 2006-07-13 2009-12-10 中外製薬株式会社 細胞死誘導剤
WO2008010556A1 (fr) 2006-07-21 2008-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Médicament agissant contre une maladie rénale
ATE465179T1 (de) 2006-07-24 2010-05-15 Pasteur Institut Antikörper, antikörperfragmente und scfv die an posttranslational modifizierte neurotrophine binden
WO2008020586A1 (fr) 2006-08-14 2008-02-21 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. diagnostic et traitement du cancer à l'aide de l'anticorps anti-desmogléine-3
EP2083017A4 (en) 2006-09-14 2011-01-12 Med & Biological Lab Co Ltd ANTIBODIES HAVING INCREASED ADCC ACTIVITY AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
NZ601022A (en) 2006-10-12 2014-09-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Diagnosis and treatment of cancer using anti-ereg antibody
US20100061933A1 (en) 2006-10-20 2010-03-11 Naoki Kimura Pharmaceutical composition comprising anti-hb-egf antibody as active ingredient
EP2123676A4 (en) 2007-01-05 2011-01-05 Univ Tokyo DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER USING ANTI-PRG-3 ANTIBODIES
CA2679266A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising anti-grp78 antibody as active ingredient
EP2175016A4 (en) 2007-06-25 2012-03-28 Forerunner Pharma Res Co Ltd ANTI-PROMININ-1 ANTIBODY WITH ADCC ACTIVITY OR CDC ACTIVITY
EP3246045B1 (en) 2007-07-26 2025-09-03 Osaka University Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
SI2202245T1 (sl) 2007-09-26 2016-10-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Postopek modificiranja izoelektrične točke protitelesa preko aminokislinske substitucije v CDR
BRPI0817482B8 (pt) 2007-10-02 2021-05-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd uso de um anticorpo do receptor da interleucina-6 (il-6) no tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro (gvhd)
EP2230300A4 (en) 2007-10-24 2012-08-08 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd POLYPEPTIDE WITH IMPROVED EFFECTOR FUNCTION
US8680243B2 (en) 2007-11-14 2014-03-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnosis and treatment of cancer using anti-GPR49 antibody
AU2008321835B2 (en) 2007-11-15 2014-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Monoclonal antibody capable of binding to anexelekto, and use thereof
RU2531521C2 (ru) 2007-12-05 2014-10-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитело против nr10 и его применение
CN101939025B (zh) 2007-12-05 2015-03-25 中外制药株式会社 搔痒症治疗药
JPWO2009075344A1 (ja) 2007-12-12 2011-04-28 独立行政法人国立がん研究センター Ｍ−ｃｓｆ受容体を分子標的とするｍｌｌ白血病及びｍｏｚ白血病治療剤、およびその利用
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
EP3064512B1 (en) 2008-01-11 2023-08-30 The University of Tokyo Anti-cldn6 antibody
ES2978400T3 (es) 2008-04-11 2024-09-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molécula de unión a antígeno capaz de unirse repetidamente a dos o más moléculas de antígeno
EP2116261A1 (en) 2008-05-07 2009-11-11 Institut Pasteur Sub-region of a plasmodium protein with improved vaccine potential and medical uses thereof
EP2283862B1 (en) 2008-06-02 2018-08-08 The University of Tokyo Combination treatment of cancer comprising anti-mfg-e8 antibody
JP5544290B2 (ja) 2008-06-05 2014-07-09 独立行政法人国立がん研究センター 神経浸潤抑制剤
EP2319869B1 (en) 2008-06-20 2016-08-17 National University Corporation Okayama University ANTIBODY AGAINST OXIDIZED LDL/ß²GPI COMPLEX AND USE OF THE SAME
JP5801557B2 (ja) 2008-12-26 2015-10-28 国立大学法人 東京大学 抗ｌｇｒ７抗体を用いる癌の診断および治療
JP2010210772A (ja) 2009-03-13 2010-09-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 液晶表示装置の製造方法
AU2010242338B2 (en) 2009-05-01 2013-12-19 Perseus Proteomics Inc. Anti-cadherin antibody
WO2010137654A1 (ja) 2009-05-29 2010-12-02 株式会社未来創薬研究所 Egfファミリーリガンドのアンタゴニストを成分とする医薬組成物
SG10201404340TA (en) 2009-07-31 2014-10-30 Shin Maeda Cancer metastasis inhibitor
TW201118166A (en) 2009-09-24 2011-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HLA class I-recognizing antibodies
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
ES2656168T3 (es) 2010-02-10 2018-02-23 Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. Anticuerpo anti cadherina marcado con un metal radioactivo
WO2011105573A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 株式会社未来創薬研究所 抗icam3抗体およびその用途
TWI667257B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的ＦｃＲｎ親和力之抗體
JP6051049B2 (ja) 2010-05-28 2016-12-21 中外製薬株式会社 抗腫瘍ｔ細胞応答増強剤
CN103491978A (zh) 2010-10-25 2014-01-01 明尼苏达大学评议会 用于治疗成胶质细胞瘤的治疗组合物
HUE039375T2 (hu) 2010-10-29 2018-12-28 Perseus Proteomics Inc Magas internalizálási kapacitású anti-CDH3 antitest
JP6176849B2 (ja) 2011-07-19 2017-08-09 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
JP6291254B2 (ja) 2011-10-28 2018-03-14 中外製薬株式会社 癌幹細胞特異的分子
KR102168733B1 (ko) 2011-10-31 2020-10-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자
WO2013150623A1 (ja) 2012-04-04 2013-10-10 株式会社ペルセウスプロテオミクス 抗ｃｄｈ３（ｐ－カドヘリン）抗体の薬剤コンジュゲート
JP6519851B2 (ja) 2012-07-06 2019-05-29 京都府公立大学法人 眼細胞の分化マーカーおよび分化制御
EA031631B1 (ru) 2012-09-27 2019-01-31 Чугаи Сеияку Кабушики Каиша Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения
US10782290B2 (en) 2013-06-11 2020-09-22 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy
ES2756175T3 (es) 2013-12-27 2020-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos
JP6858559B2 (ja) 2014-08-20 2021-04-14 中外製薬株式会社 蛋白質溶液の粘度測定方法
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
AU2016224409B2 (en) 2015-02-27 2021-01-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition for treating IL-6-related diseases
WO2018174274A1 (ja) 2017-03-24 2018-09-27 全薬工業株式会社 抗ＩｇＭ／Ｂ細胞表面抗原二重特異性抗体
EP3698808B1 (en) 2017-10-20 2025-01-01 Hyogo College Of Medicine Anti-il-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion
EP3747469A4 (en) 2018-01-31 2022-03-23 Motokazu Kato THERAPEUTIC FOR ASTHMA WITH IL-6 INHIBITOR
EP3932952A4 (en) 2019-02-28 2022-11-30 Juntendo Educational Foundation ANTIBODIES BINDING TO TRUNKED MUTANT CALRETICULIN AND DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC DRUG FOR MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMA
WO2020213665A1 (ja) 2019-04-17 2020-10-22 国立大学法人広島大学 Ｉｌ－６阻害剤及びｃｃｒ２阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤
JP7684656B2 (ja) 2019-06-11 2025-05-28 小野薬品工業株式会社 免疫抑制剤
EP4134099A4 (en) 2020-04-06 2024-05-29 PhotoQ3 Inc. Medicine for killing tumor cells
KR20230047397A (ko) 2020-07-28 2023-04-07 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 개변형 항체를 포함하는, 바늘 실드를 구비한 바늘 부가 프리필드 시린지 제제
CA3192768A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Juntendo Educational Foundation Anti-cleaved mutant calr-cd3 bispecific antibody and pharmaceutical composition
EP4306127A4 (en) 2021-03-12 2025-04-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of myasthenia gravis
CN118043031A (zh) 2021-10-04 2024-05-14 诺华股份有限公司 表面活性剂稳定剂
IL313202A (en) 2021-12-01 2024-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A method for preparing a formulation containing an antibody
WO2023163087A1 (ja) 2022-02-25 2023-08-31 学校法人順天堂 抗変異ｃａｌｒ抗体と他の薬剤とを組み合わせてなる医薬
WO2025198912A1 (en) 2024-03-21 2025-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Methods of treating myasthenia gravis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982001461A1 (en) * 1980-07-18 1982-05-13 Leland Stanford Junior Univ Human hybridomas,precursors and products
NZ198851A (en) * 1980-11-07 1984-07-31 Wistar Inst Stable,continuous human myeloma cell line capable of hybridisation with antibody-producing cells:production of hybrid cell line

Also Published As

Publication number Publication date
DE3382764D1 (de) 1994-12-22
DK164510C (da) 1992-11-23
EP0109441A4 (en) 1986-09-22
SK356683A3 (en) 1998-08-05
ATE114189T1 (de) 1994-12-15
IN157982B (cs) 1986-08-09
DK25084A (da) 1984-01-20
WO1983004313A1 (en) 1983-12-08
JPS58201994A (ja) 1983-11-25
SK279249B6 (sk) 1998-08-05
DK25084D0 (da) 1984-01-20
JPH0159878B2 (cs) 1989-12-20
HU190908B (en) 1986-12-28
ZA833686B (en) 1984-09-26
CZ356683A3 (en) 1995-11-15
AU560595B2 (en) 1987-04-09
FI840219L (fi) 1984-01-19
EP0109441B1 (en) 1994-11-17
EP0109441A1 (en) 1984-05-30
AU1772983A (en) 1983-12-16
DK164510B (da) 1992-07-06
JPS60501359A (ja) 1985-08-22
FI840219A0 (fi) 1984-01-19
FI86077C (fi) 1992-07-10
DE3382764T2 (de) 1995-03-16
FI86077B (fi) 1992-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280677B6 (cs) Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby
US4618577A (en) Human-human hybridoma, CLNH5
Murakami et al. Human-human hybridomas secreting antibodies specific to human lung carcinoma
US20070154995A1 (en) Development of human monoclonal antibodies and uses thereof
Steplewski et al. Isolation and characterization of anti-monosialoganglioside monoclonal antibody 19-9 class-switch variants.
CA1247538A (en) Human-human hybridomas for solid tumors
EP0178891A2 (en) Human-human hybrid cell lines that produce antibodies against antigenic determinants on cancer cells
US5286647A (en) Human-human hybridomas for neoplasms
GB2131830A (en) Monoclonal antibody for use against breast cancer
NZ224156A (en) Human cancer antigen and antibodies to it
EP0363703B1 (en) Method of producing human-human hybridomas, the production of monoclonal and polyclonal antibodies therefrom, and therapeutic use thereof
Dan et al. Human antiglioma monoclonal antibodies from patients with astrocytic tumors
EP0445078B1 (en) New use of a monoclonal antibody
JP2002519020A (ja) 腫瘍抗原ｕｋ１１４に対するヒトモノクローナル抗体並びにそれらの産生のためのリンパ性細胞及びハイブリドーマ
JP2509191B2 (ja) ガン関連抗原特異的ヒト免疫グロブリン
JPH02219594A (ja) 肺癌に対するモノクローナル抗体および細胞表面抗原
EP0407586A1 (en) Human monoclonal antibody and process for its preparation
JPH0488998A (ja) 腫瘍特異的ヒト型モノクローナル抗体
JPH0679553B2 (ja) 新規な雑種細胞
JPH07163392A (ja) ヒト型モノクローナル抗体、該抗体を産生するハイブリドーマ

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20030519