CZ280677B6 - Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby - Google Patents

Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280677B6
CZ280677B6 CS833566A CS356683A CZ280677B6 CZ 280677 B6 CZ280677 B6 CZ 280677B6 CS 833566 A CS833566 A CS 833566A CS 356683 A CS356683 A CS 356683A CZ 280677 B6 CZ280677 B6 CZ 280677B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
human
monoclonal antibodies
cells
hybridomas
clones
Prior art date
Application number
CS833566A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki Hagiwara
Harold H. Handley
Mark C. Glassy
Yoshihode Hagiwara
Original Assignee
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Regents Of The University Of California filed Critical The Regents Of The University Of California
Publication of CZ356683A3 publication Critical patent/CZ356683A3/cs
Publication of CZ280677B6 publication Critical patent/CZ280677B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Popsány jsou lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů a které se připravují způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocitů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.ŕ

Description

Podle objevu Milsteina a Kohlera lze získat homogenní skladbu protilátek fúzí B-lymfocytů s myelomovými buňkami za vzniku buněk označovaných jako hybridomy. Ve většině případů byla tato technologie omezena na myší buňky, kde stabilní myelomové řady sloužily jako partneři fúze za vzniku stabilních hybridomů, které lze získávat s vysokou účinností a schopností být udrženy po dlouhou dobu jako produktivní celky. U vyšších organismů, zejména u lidí, bylo dokázáno, že jsou při vývoji partnerů fúze a hybridomů méně ovladatelné. V roce 1980 však referoval Dr. Olsson a Dr. Kaplan o prvním lidském partneru fúze a od té doby bylo oznámeno několik málo dalších lidských partnerů fúze. Nicméně příprava hybridomů křížením zůstala obtížnou v důsledku problémů účinnosti fúze, kultivace buněk a udržení jejich produkční schopnosti. Avšak v důsledku četných výhod lidských hybridomů, které produkuji protilátky allogenní k lidskému hostiteli, zejména pro aplikace in vivo, jsou lidské hybridomy velice zajímavé. V jiných příkladech, přes potíže, se kterými se setkáváme při křížení člověk-člověk, lidské hybridomy mohou být výhodné k heterogennímu křížení, v případech, kdy výsledný hybridom může po více pasážích ztratit genetickou informaci pro monoklonální protilátky.
Jednou z oblastí zájmu o využití monoklonálních protilátek je diagnostika a léčba rakoviny. Monoklonální protilátky žádané k těmto účelům jsou specifické pro jednotlivý druh rakoviny nebo soubor rakovin, přičemž jsou spíše specifické k příslušným rakovinným buňkám hostitele. Je proto žádoucí vyvíjet monoklonální protilátky, kterých lze použít při diagnóze a léčbě rakoviny u lidí.
Nowinski se spol., Science (1980) 210: 537 až 539, popisuje lidské monoklonální protilátky proti Forssmanově antigenu. Croce se spol., Nátuře (1980) 288: 488 až 489, popisuje lidské hybridomy vylučující protilátky proti viru spalniček. Olsson a Kaplan, PNAS USA (1980) 77: 5429 až 5431, popisuje hybridomy člověk-člověk, produkující monoklonální protilátky s předem určenou antigenní specifičností jako partnera fúze používaného k produkci protilátek.
Schlom, PNAS USA (1980) 77 : 6841 až 6845, popisuje monoklonální protilátky pro rakovinu prsů a Sikora, Brit. J. of Cancer (1981) 43: 696, popisuje oddělení lymfocitů in sítu od rakovinných protilátek specifických k rakovině. V závěrech patnácté konference o kulturách leukocytů, Parker a O'Brien vydavatelství Wiley Interscience, N. Y., 5. až 10. prosinec 1982, je popisován předmětný hybridom. Tento abstrakt je zde citován.
-1CZ 280677 B6
Lymfocity z lymfatických uzlin, dřenujících pevné nádory, se imortalizují fúzí s lidskými partnery fúze za vzniku hybridomů člověk-člověk, vylučujících monoklonální protilátky specifické k pevným neoplastickým buňkám. Získávají se zejména monoklonální protilátky specifické k buňkám rakoviny děložního čípku pro využití při diagnóze a terapii.
Podstatu vynálezu tedy tvoří lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů, připravitelné způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocitů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených mónoklonálních protilátek.
Dalším objektem vynálezu je způsob výroby lidských monoklonálních protilátek, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů od normálních lidských buněk, který se vyznačuje tím, že zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin, spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
Volí se zejména takové lymfatické uzliny, které jsou aktivní z hlediska nekrozy nádorových buněk v sousedství lymfatické uzliny u imunokompetentního hostitele.
Lymfatické uzliny lze izolovat z různých tkání člověka, například čípku dělohy, prsních žláz, tlustého střeva atd. Obzvláště zajímavé jsou lymfatické uzliny z míšní oblasti.
Partnerem fúze může být kterákoliv vhodná imortalizovaná B-buňka, které nevylučuje imunoglobuliny, individuální řetězce nebo jejich fragmenty, kterou lze selektovat například proti HAT médiu a která má, pokud možno, vysokou účinnost při fúzi. Ilustrativními partnery fúze jsou UC729-6, J-4 (SKO-007) a GM1500 6TG-A12.
Fúzi lze provádět způsobem popsaným v literatuře za použití PEG1500 jako fúzogenního činidla, přičemž buňky se umísti v médiu HAT ve větším množství misek a potom se provádí screening supernatantů živých buněk na protilátky, o které je zájem. Misky pozitivní z hlediska reaktivity se potom klonují limitujícím ředěním a množí.
Zvláště zajímavé jsou nové hybridomy CLNH5 a CLNH11, hybridomy získané z CLNH a 11, protilátky odvozené od takových hybridomů, deriváty takových protilátek a použití protilátek a jejich
-2CZ 280677 B6 derivátů k diagnóze a terapii. CLNH5 a 11 se získávají pomocí fúze mezi partnery UC729-6 s lymfocyty z lymfatických uzlin pacienta s rakovinou děložního čípku. UCT29-6 je deponován u A.T.C.C. pod č. CRL 8061.
Lymfocyty použité k fúzi pocházely z drénujících lymfatických uzlin z míšní oblasti a periferní lymfocyty z krve pacientky s rakovinou děložního čípku. Fúze se provádí kombinací pacientových lymfocytů z lymfatických uzlin s partnerem fúze UC729-6 v poměru asi 2:1 v roztoku asi 35% polyethylenglykolu v HEPES pufrovaném RPMI 1640. Směs buněk se potom suspenduje v příslušném selektivním médiu, zejména médiu HAT, obsahujícím asi 10 % fetálního hovězího séra, umístěním v miskách asi s 105 buněk v misce a po dostatečnou dobu dovolující růst buněk. Selektivní médium se čas od času nahrazuje novým.
Misky ze shora uvedené fúze vedou ke klonům specificky reaktivním s buňkami rakoviny děložního čípku hostitele, které byly označeny CLNH5 a 11. Tyto misky poskytují lidské IgM a IgG monoklonální protilátky, které reagují s antigenem různých rakovin děložního čípku a jiných nádorových buněk, například malých buněk karcinomů plic, nikoli však normálních tkání a normálních buněčných linií, které byly zkoušeny.
Hybridomy a monoklonální protilátky mohou nalézt použiti různými způsoby, zejména jako zdroje genetického materiálu, jako reagencia jako prekurzory produktů, které lze používat jako reagencie .
Předmětné hybridomy lze používat jako zdroje genetického materiálu. Například hybridomy lze fúzovat s jinými partnery fúze za vzniku nových hybridomů, které mají stejnou sekretorickou schopnost jako CLNH5 a 11 za vzniku protilátek stejné specifičnosti. Takové fúze mohou rezultovat při výrobě protilátek s různě těžkými řetězy tak, že poskytnou jiné třídy nebo podtřídy protilátek, například G, A nebo M.
Hybridomů lze použít také jako zdroje DNK, u níž hybridní DNK technologií lze odstranit geny, uvést je do příslušného vektoru a užít k přeměně lymfonů pro produkci zralých protilátek.
Monoklonálních protilátek lze používat různým způsobem k diagnóze in vitro i in vivo, stejně jako k terapii. Při četných aplikacích lze protilátky značit sloučeninou, která uděluje protilátkám žádané vlastnosti, například detegovatelný signál, cytotoxicitu, lokalizovanou elektromagnetickou radiaci a podobně. Značení může zahrnovat radionuklidy, enzymy, fluoreskující látky, toxiny nebo jejich cytotoxické fragmenty, částice, kovy, metabolity atd. Protilátky mohou být inkorporovány do liposomových membrán nebo modifikovány lipidy, aby mohly být inkorporovány do takových membrán. Protilátky jsou takové nebo značené mohou být použity při diagnóze in vitro při hodnocení přítomnosti antigenů ve spojení s rakovinou děložního čípku, u diagnózy in vivo k zavedení do hostitele, například intravenózně, ve fyziologicky přijatelném nosiči, například PBS, nebo podobně mohou být zavedeny k terapeutickým účelům. Množství použitých protilátek se bude měnit v závislosti na konkrétním použití. Použití protilátek k dia
-3CZ 280677 B6 gnostickým a terapeutickým účelům bylo široce popsáno v literatuře .
Není nezbytné použít celou protilátku, při mnoha použitích postačí fragment, který má nedotčené různé oblasti. Postačující mohou být například fragmenty Fab, fragmenty F(ab')2 nebo fragmenty Fv.
Účelem následujících příkladů je vynález pouze ilustrován nikoli omezován.
Fúze a selekce hybridomů
Lymfatické uzliny byly rozmělněny pomocí pinzety v médiu RPMI 1640 a izolované lymfocyty byly kultivovány přes noc při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% kysličníku uhličitého v RPMI 1640 s 10% fetálního telecího séra (FCS) a 2 mM L-glutaminu. Lymfocyty byly spočítány a smíchány v poměru 2:1 s lidskými lymfoblastoidními buňkami B linie UC729-6 (Handley, Royston, 1982, v Hybridomas in Cancer Diagnosis and Treatment, vyd. Mitchell a Oettgen, str. 125 až 132, Raven Press, N.Y.), potom fúzovány s polyethylenglykolem 1500 modifikací techniky podle Gaftera se sp., Somatic Cell Genetics (1977) 3: 321 až 336. Fúzované buňky byly umístěny v množství 105/miska v Costar 96jamkové mikrotitrační destičce s médiem obsahujícím hypoxanthinamethopterin-thymidin [HAT, Littlefield, Science (1964), 145: 709 až 710], doplněnými RPMI 1640 s 10% FC9 a L-glutaminem. Po uplynutí doby 10 až 20 dní jamky, které byly pozitivní na hybridomový růst, byly testovány na tvorbu humánních protilátek a reaktivitu k limitovanému panelu lidských buněk pomocí enzymového imunotestu (EIA). Jamky s pozitivní reaktivitou byly klonovány limitujícím ředěním bez použití živných vrstev a množeny pro další studii.
Enzymový imunotest
Lidské MoAby a jejich reaktivita k buňkám byly detegovány popsanou modifikací EIA [Handley se sp. J. of Immunologic Methods (1982), 54: 291 až 296, modifikovanou Glassym se sp., J. Immunologic Methods (1983 ), v tisku]. Stručně, 50 μΐ bud’ afinitně či> 4xl06 cílových buněk/ml v jamkách imunofiltračního která slouží (VP č. 707;
Ig, nebo trojmo mikrotitrační deska, > filtrační agregát. Kalifornie).
kozího antihumánního imobilizováno (speciálně upravená i jako
San Diego, Kalifornie). Dno každé jamky má dupřes kterou je položen filtr ze skleněných Povrchové napětí zabraňuje protékat obje, pokud se nepoužije vakua, filtrem a dutinou, přičemž Po trojnásobném promytí chloridem sodným, bylo stěného suspenze bylo agregátu jako inkubační komůrka
V a P Scientific, tinu velikosti 0,6 mm, vláken o průměru 6 mm. mům menším než 100 μΐ z výpusti dutinou Když se použije vakua, tekutina teče na filtru ulpívají částečky materiálu.
0,3% želatinou ve fosfátovém pufru s μΐ supernatantu hybridomů inkubováno po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Filtry byly potom promyty a inkubovány s 50 μΐ antihumánního Ig konjugovaného křenovou peroxidázou po dobu dalších 30 minut. Filtry byly promyty znovu a inkubovány se 150 μΐ ze 400 ml μg/ml roztoku o-fenylendiaminu v citrátovém pufru. 100 ml μΐ z každé jamky bylo potom přeneseno na novou desku obsa
-4CZ 280677 B6 hující 50 μΐ 2,5 M kyseliny sírové a vyhodnoceno Dynatekein (Alexandria, VA), MR 580 micro-ELISA snímačem při 492 nm.
Kultivační tekutiny hybridomu byly sráženy 50% síranem amonným a surové frakce lg byly shromážděny. Sraženiny byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku a čištěny afinitní chromatografií za použití sefarózy s navázanou bílkovinou A ze S. aureus s IgG a sefarózy s navázanou [ovčí anti-(humánní IgM)protilátkou] s IgM. Z 1 litru kultivační tekutiny CLNH5 bylo získáno 2,2 mg IgM, zatímco z 1 litru kultivační tekutiny CLNH11 bylo získáno 3,0 mg IgG.
Výsledky
Následující tabulka I ukazuje výsledky pokusů fúze připravit anti-SCCC (skvamózní buňky rakoviny děložního čípku) lidské MoAb. Fúze produkující CLNH5 a 11, hybridomy človék-člověk vylučující MglgMk a MolgG reaktivní s buňkami linie SCCC poskytla 6 jamek s pozitivním růstem z 80 umístěných misek. Hybridom CLNH5 byl klonován (C/NH5.5) a množen, když bylo zjištěno, že reaguje s liniemi buněk rakoviny děložního čípku CasKi a Hela. 0 hybridomu CLNH1I bylo zjištěno, že reaguje se stejnými liniemi buněk.
Tabulka 1
Generace a identifikace lidských MoAb
Lymfatická uzlina fúzované lymfocity generované hybridomy vylučování M G ig A s humánní reaktivitou
karcinom děložního 7,0xl06 6 2 1 0 2 (CLNH5,5 a 11)
čípku (SCC)
Pomocí vázaných na
EIA bylo stanoveno relativní množství lidských MoAb jednotlivé linie uvedených buněk.
karcinomy děložního SK-MES-1), melanomy negativní u normálCLNH5,5 ukazují pozitivní reaktivitu s čípku (CaSki, Hela), plic (T293, Calu-1 a (SK-MEL-28) a prostaty (LnCap). CLNH5,5 byl nich fibroblastů, T lymfocytů a lymfocytů periferní krve. CLNH11 je negativní u A431 (rakovina plic), ABC (lymfatický nádor) a Wi.38 (normální lidský fibroblast). Všechny ostatní lidské MoAb generované po této fúzi byly u uvedených linií buněk negativní.
Předmětné monoklonální protilátky jsou použitelné k diagnóze, popisu a potenciálně k léčbě karcinomů děložního čípku, jakož i jiných reaktivních nádorů. V důsledku specifičnosti monoklonálních protilátek a řady karcinomů děložního čípku z různých hostitelů, lze protilátek podle vynálezu používat u různých hostitelů, spíše než výhradně se zdrojem antigenu od jediného hostitele. Protože protilátky podle vynálezu jsou lidské, vyvolávající méně signifikantní imunitní reakci, jsou-li použity při diagnóze in vivo nebo při léčbě.
-5CZ 280677 B6
Ačkoli uvedený vynález byl popsán podrobně, aby byl jasný a srozumitelný, je zřejmé, že lze provádět některé změny a modifikace v rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby lidských monoklonálních protilátek, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů od normálních lidských buněk, vyznačující se tím, že zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin, spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
  2. 2. Lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů, připravitelné způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
CS833566A 1982-05-21 1983-05-19 Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby CZ280677B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57084843A JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1982-05-21 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ356683A3 CZ356683A3 (en) 1995-11-15
CZ280677B6 true CZ280677B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=13842073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS833566A CZ280677B6 (cs) 1982-05-21 1983-05-19 Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0109441B1 (cs)
JP (2) JPS58201994A (cs)
AT (1) ATE114189T1 (cs)
AU (1) AU560595B2 (cs)
CZ (1) CZ280677B6 (cs)
DE (1) DE3382764T2 (cs)
DK (1) DK164510C (cs)
FI (1) FI86077C (cs)
HU (1) HU190908B (cs)
IN (1) IN157982B (cs)
SK (1) SK356683A3 (cs)
WO (1) WO1983004313A1 (cs)
ZA (1) ZA833686B (cs)

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4618577A (en) * 1983-02-09 1986-10-21 The Regents Of The University Of California Human-human hybridoma, CLNH5
CA1247538A (en) * 1982-05-21 1988-12-28 Mark C. Glassy Human-human hybridomas for solid tumors
ATE56046T1 (de) * 1983-03-04 1990-09-15 Health Research Inc Monoklonale antikoerper gegen humane brustkarzinomzellen und ihre verwendung in der diagnose und therapie.
US4939240A (en) * 1983-03-04 1990-07-03 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
US4613576A (en) * 1983-03-09 1986-09-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies to cancer cells
US4693966A (en) * 1983-03-11 1987-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies from lymphocytes of patients with malignant melanoma
GB2140030A (en) * 1983-04-08 1984-11-21 Kureha Chemical Ind Co Ltd Monoclonal antibody to human urinary bladder cancer
EP0162070A1 (en) * 1983-11-25 1985-11-27 The University Of Melbourne Cell line and monoclonal antibody
NZ210867A (en) * 1984-01-31 1989-01-06 Litton Bionetics Inc Tumour-specific monoclonal antibodies, production thereof and use
US4886745A (en) * 1984-03-30 1989-12-12 Syntex Inc. Monoclonal antibody specific for human basal cell surface antigen
DK144485A (da) * 1984-03-30 1985-10-01 Syntex Inc Monoklonale antistoffer
JPS6133125A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Morinaga & Co Ltd ヒト単クロ−ン性抗肺ガン細胞抗体
US4761377A (en) * 1984-10-15 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Human-human hybrid cell lines that produce antibodies against antigenic determinants on cancer cells
JPS61130300A (ja) * 1984-11-27 1986-06-18 ザ　ボ−ド　オブ　トラステイ−ズ　オブ　ザ　レランド　スタンフオ−ド　ジユニア　ユニバ−シテイ ヒトモノクロ−ナル抗体
US5106746A (en) * 1985-05-22 1992-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the in vitro immunization of human splenocytes against tumor associated antigens
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
JPH0655680B2 (ja) * 1985-10-26 1994-07-27 萩原 義秀 悪性腫瘍用ヒトモノクロナル抗体複合剤
EP0222360A3 (en) * 1985-11-12 1989-03-15 Biotherapeutics Inc. A method of producing a patient-specific cytotoxic reagent and composition
JPH0767388B2 (ja) * 1986-01-13 1995-07-26 三菱化学株式会社 抗体産生細胞株の樹立方法
US5434076A (en) * 1989-12-18 1995-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Tumor-specific, cell surface-binding monoclonal antibodies
US5281710A (en) * 1990-08-01 1994-01-25 The Scripps Research Institute Dynemicin analogs: synthesis, methods of preparation and use
JPH04346792A (ja) * 1991-05-22 1992-12-02 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体のアミノ酸配列及びそれをコードするｄｎａ塩基配列
DE69222909T2 (de) * 1991-08-16 1998-03-12 Toshiba Kawasaki Kk Monoklonaler Antikörper gegen ein Synaptophysin
EP1916020A3 (en) 1997-08-15 2008-07-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives and/or remedies for systemic lupus erythematosus containing anti-IL-6 receptor antibody as the active ingredient
ATE404216T1 (de) 1999-08-23 2008-08-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verstärker der hm1.24 antigen-expression
CA2388408A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Prevention and treatment of diseases associated with blood coagulation
US7931897B2 (en) 2001-02-07 2011-04-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for hematopoietic tumors
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
AU2003211991B2 (en) 2002-02-14 2008-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution formulations
US20060058511A1 (en) 2002-08-27 2006-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for stabilizing protein solution preparation
SI2261230T1 (sl) 2002-09-11 2017-08-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Postopek čiščenja proteinov
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
DE602004028249D1 (de) 2003-06-18 2010-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fucosetransporter
EP2311468B1 (en) 2003-08-08 2014-01-15 Perseus Proteomics Inc. Gene overexpressed in cancer
US8298816B2 (en) 2003-12-03 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Expression systems using mammalian beta-actin promoter
WO2005056605A1 (ja) 2003-12-12 2005-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ３量体以上の受容体を認識する改変抗体
UA94019C2 (ru) 2004-07-09 2011-04-11 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитело, которое специфически связывается с глипиканом 3 (gpc3)
EP1829961A4 (en) 2004-12-22 2008-06-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY USING A CELL WHOSE FUCOSE CARRIER FUNCTION IS INHIBITED
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
KR101367544B1 (ko) 2005-06-10 2014-02-26 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 메글루민을 함유하는 단백질 제제의 안정화제, 및 그의이용
EP1941907B1 (en) 2005-10-14 2016-03-23 Fukuoka University Inhibitor of transplanted islet dysfunction in islet transplantation
EP1964574B1 (en) 2005-11-14 2016-09-07 Cellmid Limited Method for treatment or prevention of disease associated with functional disorder of regulatory t cell
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
EP1967209B1 (en) 2005-11-25 2012-06-06 Keio University Therapeutic agent for prostate cancer
WO2007086490A1 (ja) 2006-01-27 2007-08-02 Keio University 脈絡膜血管新生を伴う疾患の治療剤
WO2007114319A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の血中動態を制御する方法
ES2654040T3 (es) 2006-03-31 2018-02-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método de modificación de anticuerpos para la purificación de anticuerpos biespecíficos
EP2011870A4 (en) 2006-04-14 2010-09-15 Medical & Biol Lab Co Ltd MUTANT POLYPEPTIDE WITH EFFECTOR FUNCTION
CN101500608A (zh) 2006-06-08 2009-08-05 中外制药株式会社 炎性疾病的预防或治疗药
KR20090021217A (ko) 2006-06-14 2009-02-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 조혈 줄기세포 증가 촉진제
BRPI0714209A2 (pt) 2006-07-13 2014-06-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Induzidor de morte celular
US8025881B2 (en) 2006-07-21 2011-09-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha BMP antibodies and methods of treating kidney disease using the same
EP1882697B1 (en) 2006-07-24 2010-04-21 Institut Pasteur Antibodies, antibody fragments and scFv binding to post-translationally modified neurotrophins
US20100092457A1 (en) 2006-08-14 2010-04-15 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Diagnosis and Treatment of Cancer Using Anti-Desmoglein-3 Antibodies
JPWO2008032833A1 (ja) 2006-09-14 2010-01-28 株式会社医学生物学研究所 Ａｄｃｃ活性を増強させた抗体及びその製造方法
RU2537245C2 (ru) 2006-10-12 2014-12-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Диагностика и лечение злокачественной опухоли с использованием антитела против ereg
CA2666559A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising anti-hb-egf antibody as active ingredient
JP5618172B2 (ja) 2007-01-05 2014-11-05 国立大学法人東京大学 抗ｐｒｇ−３抗体を用いる癌の診断および治療
US8192740B2 (en) 2007-02-27 2012-06-05 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising anti-GRP78 antibody as active ingredient
WO2009001840A1 (ja) 2007-06-25 2008-12-31 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. ADCC活性又はCDC活性を有する抗Prominin-1抗体
EP2174667B1 (en) 2007-07-26 2017-01-04 Osaka University Agent for treatment of ophthalmia containing interleukin-6 receptor inhibitor as active ingredient
CN101874042B9 (zh) 2007-09-26 2019-01-01 中外制药株式会社 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法
BR122019021238B8 (pt) 2007-10-02 2021-07-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd uso de um inibidor do receptor da interleucina-6 (il-6) no tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro (gvhd)
WO2009054435A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Otsuka Chemical Co., Ltd. 増強されたエフェクター機能を有するポリペプチド
AU2008321840B2 (en) 2007-11-14 2014-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnosis and treatment of cancer using anti-GPR49 antibody
EP2228392A4 (en) 2007-11-15 2012-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MONOCLONAL ANTIBODY CAPABLE OF BINDING TO AN UNCONTROLLED GENE (ANEXELEKTO) AND USE THEREOF
CA2708065C (en) 2007-12-05 2015-02-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for pruritus
ES2834741T3 (es) 2007-12-05 2021-06-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo
EP2241333A1 (en) 2007-12-12 2010-10-20 National Cancer Center Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
CA2711557A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 The University Of Tokyo Anti-cldn6 antibody
LT2708559T (lt) 2008-04-11 2018-06-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigeną surišanti molekulė, galinti pakartotinai prisijungti prie dviejų ar daugiau antigeno molekulių
EP2116261A1 (en) 2008-05-07 2009-11-11 Institut Pasteur Sub-region of a plasmodium protein with improved vaccine potential and medical uses thereof
EP2283862B1 (en) 2008-06-02 2018-08-08 The University of Tokyo Combination treatment of cancer comprising anti-mfg-e8 antibody
KR101665729B1 (ko) 2008-06-05 2016-10-12 국립연구개발법인 고쿠리츠간켄큐센터 신경침윤 억제제
WO2009154025A1 (ja) 2008-06-20 2009-12-23 国立大学法人岡山大学 酸化LDL/β2GPI複合体に対する抗体及びその用途
EP2377891B1 (en) 2008-12-26 2018-11-21 The University of Tokyo Diagnosis and treatment of cancer using anti-lgr7 antibody
JP2010210772A (ja) 2009-03-13 2010-09-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 液晶表示装置の製造方法
CN102753579A (zh) 2009-05-01 2012-10-24 国立大学法人东京大学 抗钙粘着蛋白抗体
EP2436397B1 (en) 2009-05-29 2017-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing antagonist of egf family ligand as component
US20120183539A1 (en) 2009-07-31 2012-07-19 Shin Maeda Cancer Metastasis Inhibitor
TW201118166A (en) 2009-09-24 2011-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HLA class I-recognizing antibodies
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
BR112012020116B8 (pt) 2010-02-10 2023-01-10 Perseus Proteomics Inc Anticorpo anti-p-caderina marcado com metal radioativo, agente terapêutico contra o câncer e agente de diagnóstico de câncer que compreendem o dito anticorpo, hibridoma, bem como usos do mesmo para produzir um agente terapêutico contra o câncer e um agente de diagnóstico de câncer
WO2011105573A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 株式会社未来創薬研究所 抗icam3抗体およびその用途
TWI667346B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體
SI2578231T1 (sl) 2010-05-28 2023-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Okrepljen protitumorski T celični odzivnik
BR112013010136A2 (pt) 2010-10-25 2019-09-24 Univ Minnesota vacina, composição terapêutica e métodos para o tratamento ou inibição de gliblastoma
JP6006640B2 (ja) 2010-10-29 2016-10-12 株式会社ペルセウスプロテオミクス 高い内在化能力を有する抗ｃｄｈ３抗体
JP6176849B2 (ja) 2011-07-19 2017-08-09 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
JP6101205B2 (ja) 2011-08-23 2017-03-22 中外製薬株式会社 抗腫瘍活性を有する新規な抗ｄｄｒ１抗体
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
WO2013062083A1 (ja) 2011-10-28 2013-05-02 ファーマロジカルズ・リサーチ プライベート リミテッド 癌幹細胞特異的分子
US11851476B2 (en) 2011-10-31 2023-12-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain
AU2012376421A1 (en) 2012-04-04 2014-11-13 Perseus Proteomics Inc. Drug conjugate comprising anti-cdh3 (p-cadherin) antibody
EP2876160B1 (en) 2012-07-06 2020-05-13 Kyoto Prefectural Public University Corporation Differentiation marker for and differentiation control for ocular cells
MX369550B (es) 2012-09-27 2019-11-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo.
US10782290B2 (en) 2013-06-11 2020-09-22 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy
ES2756175T3 (es) 2013-12-27 2020-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos
EP4056993A1 (en) 2014-08-20 2022-09-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for measuring viscosity of protein solution
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
BR112017014067B1 (pt) 2015-02-27 2021-01-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha usos de um anticorpo receptor de il-6 para no tratamento de doenças relacionadas a il-6
EP3604340A4 (en) 2017-03-24 2021-01-06 Zenyaku Kogyo Co., Ltd ANTI-IGM / B-CELL SURFACE ANTIGEN-BISPECIFIC ANTIBODY
WO2019078344A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 学校法人兵庫医科大学 抗ｉｌ－６受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物
US20210363238A1 (en) 2018-01-31 2021-11-25 Motokazu Kato Therapeutic agent for asthma containing il-6 inhibitor
SG11202108494YA (en) 2019-02-28 2021-09-29 Juntendo Educational Found Antibodies that bind to cleaved form of mutant calreticulin, and diagnostic, preventive, or therapeutic agent for myeloproliferative neoplasm
CA3135694A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Hiroshima University Therapeutic agent for urological cancer which is characterized by being administered with il-6 inhibitor and ccr2 inhibitor in combination
JPWO2020250940A1 (cs) 2019-06-11 2020-12-17
EP4134099A4 (en) 2020-04-06 2024-05-29 PhotoQ3 Inc. MEDICINES TO KILL TUMOR CELLS
JPWO2022025030A1 (cs) 2020-07-28 2022-02-03
BR112023003511A2 (pt) 2020-08-27 2023-04-11 Meiji Seika Pharma Co Ltd Anticorpo biespecífico calr-cd3 mutante anticlivado e composição farmacêutica
KR20230156368A (ko) 2021-03-12 2023-11-14 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 중증 근무력증의 치료 또는 예방용의 의약 조성물
CN118043031A (zh) 2021-10-04 2024-05-14 诺华股份有限公司 表面活性剂稳定剂
EP4442274A1 (en) 2021-12-01 2024-10-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing antibody-containing formulation
WO2023163087A1 (ja) 2022-02-25 2023-08-31 学校法人順天堂 抗変異ｃａｌｒ抗体と他の薬剤とを組み合わせてなる医薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57502090A (cs) * 1980-07-18 1982-11-25
NZ198851A (en) * 1980-11-07 1984-07-31 Wistar Inst Stable,continuous human myeloma cell line capable of hybridisation with antibody-producing cells:production of hybrid cell line

Also Published As

Publication number Publication date
DE3382764D1 (de) 1994-12-22
AU560595B2 (en) 1987-04-09
FI86077C (fi) 1992-07-10
EP0109441A4 (en) 1986-09-22
SK279249B6 (sk) 1998-08-05
ZA833686B (en) 1984-09-26
DE3382764T2 (de) 1995-03-16
WO1983004313A1 (en) 1983-12-08
EP0109441A1 (en) 1984-05-30
FI86077B (fi) 1992-03-31
JPS60501359A (ja) 1985-08-22
JPS58201994A (ja) 1983-11-25
JPH0159878B2 (cs) 1989-12-20
ATE114189T1 (de) 1994-12-15
FI840219A0 (fi) 1984-01-19
SK356683A3 (en) 1998-08-05
DK25084D0 (da) 1984-01-20
AU1772983A (en) 1983-12-16
EP0109441B1 (en) 1994-11-17
IN157982B (cs) 1986-08-09
FI840219A (fi) 1984-01-19
DK25084A (da) 1984-01-20
DK164510B (da) 1992-07-06
DK164510C (da) 1992-11-23
CZ356683A3 (en) 1995-11-15
HU190908B (en) 1986-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280677B6 (cs) Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby
US4618577A (en) Human-human hybridoma, CLNH5
Murakami et al. Human-human hybridomas secreting antibodies specific to human lung carcinoma
Bhattacharya et al. Monoclonal antibodies recognizing tumor-associated antigen of human ovarian mucinous cystadenocarcinomas
EP1064551B1 (en) Development of human monoclonal antibodies and uses thereof
Steplewski et al. Isolation and characterization of anti-monosialoganglioside monoclonal antibody 19-9 class-switch variants.
CA1247538A (en) Human-human hybridomas for solid tumors
US5286647A (en) Human-human hybridomas for neoplasms
GB2131830A (en) Monoclonal antibody for use against breast cancer
EP0363703B1 (en) Method of producing human-human hybridomas, the production of monoclonal and polyclonal antibodies therefrom, and therapeutic use thereof
Greiner et al. Modulation of human tumor antigen expression
Dan et al. Human antiglioma monoclonal antibodies from patients with astrocytic tumors
Saito et al. Characterization of a Human Monoclonal Antibody With Broad Reactivity to Malignant Tumor Cells1
EP0445078B1 (en) New use of a monoclonal antibody
JPH02219594A (ja) 肺癌に対するモノクローナル抗体および細胞表面抗原
JP2002519020A (ja) 腫瘍抗原ｕｋ１１４に対するヒトモノクローナル抗体並びにそれらの産生のためのリンパ性細胞及びハイブリドーマ
JP2509191B2 (ja) ガン関連抗原特異的ヒト免疫グロブリン
EP0407586A1 (en) Human monoclonal antibody and process for its preparation
JPH04187096A (ja) 二重特異性を有するハイブリッド・モノクローナル抗体
JPH0488998A (ja) 腫瘍特異的ヒト型モノクローナル抗体
JPH0679553B2 (ja) 新規な雑種細胞
JPH07163392A (ja) ヒト型モノクローナル抗体、該抗体を産生するハイブリドーマ

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20030519