CZ280677B6 - Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby - Google Patents

Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ280677B6
CZ280677B6 CS833566A CS356683A CZ280677B6 CZ 280677 B6 CZ280677 B6 CZ 280677B6 CS 833566 A CS833566 A CS 833566A CS 356683 A CS356683 A CS 356683A CZ 280677 B6 CZ280677 B6 CZ 280677B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
human
monoclonal antibodies
cells
hybridomas
clones
Prior art date
Application number
CS833566A
Other languages
English (en)
Inventor
Hideaki Hagiwara
Harold H. Handley
Mark C. Glassy
Yoshihode Hagiwara
Original Assignee
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Regents Of The University Of California filed Critical The Regents Of The University Of California
Publication of CZ356683A3 publication Critical patent/CZ356683A3/cs
Publication of CZ280677B6 publication Critical patent/CZ280677B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Popsány jsou lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů a které se připravují způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocitů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.ŕ

Description

Podle objevu Milsteina a Kohlera lze získat homogenní skladbu protilátek fúzí B-lymfocytů s myelomovými buňkami za vzniku buněk označovaných jako hybridomy. Ve většině případů byla tato technologie omezena na myší buňky, kde stabilní myelomové řady sloužily jako partneři fúze za vzniku stabilních hybridomů, které lze získávat s vysokou účinností a schopností být udrženy po dlouhou dobu jako produktivní celky. U vyšších organismů, zejména u lidí, bylo dokázáno, že jsou při vývoji partnerů fúze a hybridomů méně ovladatelné. V roce 1980 však referoval Dr. Olsson a Dr. Kaplan o prvním lidském partneru fúze a od té doby bylo oznámeno několik málo dalších lidských partnerů fúze. Nicméně příprava hybridomů křížením zůstala obtížnou v důsledku problémů účinnosti fúze, kultivace buněk a udržení jejich produkční schopnosti. Avšak v důsledku četných výhod lidských hybridomů, které produkuji protilátky allogenní k lidskému hostiteli, zejména pro aplikace in vivo, jsou lidské hybridomy velice zajímavé. V jiných příkladech, přes potíže, se kterými se setkáváme při křížení člověk-člověk, lidské hybridomy mohou být výhodné k heterogennímu křížení, v případech, kdy výsledný hybridom může po více pasážích ztratit genetickou informaci pro monoklonální protilátky.
Jednou z oblastí zájmu o využití monoklonálních protilátek je diagnostika a léčba rakoviny. Monoklonální protilátky žádané k těmto účelům jsou specifické pro jednotlivý druh rakoviny nebo soubor rakovin, přičemž jsou spíše specifické k příslušným rakovinným buňkám hostitele. Je proto žádoucí vyvíjet monoklonální protilátky, kterých lze použít při diagnóze a léčbě rakoviny u lidí.
Nowinski se spol., Science (1980) 210: 537 až 539, popisuje lidské monoklonální protilátky proti Forssmanově antigenu. Croce se spol., Nátuře (1980) 288: 488 až 489, popisuje lidské hybridomy vylučující protilátky proti viru spalniček. Olsson a Kaplan, PNAS USA (1980) 77: 5429 až 5431, popisuje hybridomy člověk-člověk, produkující monoklonální protilátky s předem určenou antigenní specifičností jako partnera fúze používaného k produkci protilátek.
Schlom, PNAS USA (1980) 77 : 6841 až 6845, popisuje monoklonální protilátky pro rakovinu prsů a Sikora, Brit. J. of Cancer (1981) 43: 696, popisuje oddělení lymfocitů in sítu od rakovinných protilátek specifických k rakovině. V závěrech patnácté konference o kulturách leukocytů, Parker a O'Brien vydavatelství Wiley Interscience, N. Y., 5. až 10. prosinec 1982, je popisován předmětný hybridom. Tento abstrakt je zde citován.
-1CZ 280677 B6
Lymfocity z lymfatických uzlin, dřenujících pevné nádory, se imortalizují fúzí s lidskými partnery fúze za vzniku hybridomů člověk-člověk, vylučujících monoklonální protilátky specifické k pevným neoplastickým buňkám. Získávají se zejména monoklonální protilátky specifické k buňkám rakoviny děložního čípku pro využití při diagnóze a terapii.
Podstatu vynálezu tedy tvoří lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů, připravitelné způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocitů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených mónoklonálních protilátek.
Dalším objektem vynálezu je způsob výroby lidských monoklonálních protilátek, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů od normálních lidských buněk, který se vyznačuje tím, že zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin, spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
Volí se zejména takové lymfatické uzliny, které jsou aktivní z hlediska nekrozy nádorových buněk v sousedství lymfatické uzliny u imunokompetentního hostitele.
Lymfatické uzliny lze izolovat z různých tkání člověka, například čípku dělohy, prsních žláz, tlustého střeva atd. Obzvláště zajímavé jsou lymfatické uzliny z míšní oblasti.
Partnerem fúze může být kterákoliv vhodná imortalizovaná B-buňka, které nevylučuje imunoglobuliny, individuální řetězce nebo jejich fragmenty, kterou lze selektovat například proti HAT médiu a která má, pokud možno, vysokou účinnost při fúzi. Ilustrativními partnery fúze jsou UC729-6, J-4 (SKO-007) a GM1500 6TG-A12.
Fúzi lze provádět způsobem popsaným v literatuře za použití PEG1500 jako fúzogenního činidla, přičemž buňky se umísti v médiu HAT ve větším množství misek a potom se provádí screening supernatantů živých buněk na protilátky, o které je zájem. Misky pozitivní z hlediska reaktivity se potom klonují limitujícím ředěním a množí.
Zvláště zajímavé jsou nové hybridomy CLNH5 a CLNH11, hybridomy získané z CLNH a 11, protilátky odvozené od takových hybridomů, deriváty takových protilátek a použití protilátek a jejich
-2CZ 280677 B6 derivátů k diagnóze a terapii. CLNH5 a 11 se získávají pomocí fúze mezi partnery UC729-6 s lymfocyty z lymfatických uzlin pacienta s rakovinou děložního čípku. UCT29-6 je deponován u A.T.C.C. pod č. CRL 8061.
Lymfocyty použité k fúzi pocházely z drénujících lymfatických uzlin z míšní oblasti a periferní lymfocyty z krve pacientky s rakovinou děložního čípku. Fúze se provádí kombinací pacientových lymfocytů z lymfatických uzlin s partnerem fúze UC729-6 v poměru asi 2:1 v roztoku asi 35% polyethylenglykolu v HEPES pufrovaném RPMI 1640. Směs buněk se potom suspenduje v příslušném selektivním médiu, zejména médiu HAT, obsahujícím asi 10 % fetálního hovězího séra, umístěním v miskách asi s 105 buněk v misce a po dostatečnou dobu dovolující růst buněk. Selektivní médium se čas od času nahrazuje novým.
Misky ze shora uvedené fúze vedou ke klonům specificky reaktivním s buňkami rakoviny děložního čípku hostitele, které byly označeny CLNH5 a 11. Tyto misky poskytují lidské IgM a IgG monoklonální protilátky, které reagují s antigenem různých rakovin děložního čípku a jiných nádorových buněk, například malých buněk karcinomů plic, nikoli však normálních tkání a normálních buněčných linií, které byly zkoušeny.
Hybridomy a monoklonální protilátky mohou nalézt použiti různými způsoby, zejména jako zdroje genetického materiálu, jako reagencia jako prekurzory produktů, které lze používat jako reagencie .
Předmětné hybridomy lze používat jako zdroje genetického materiálu. Například hybridomy lze fúzovat s jinými partnery fúze za vzniku nových hybridomů, které mají stejnou sekretorickou schopnost jako CLNH5 a 11 za vzniku protilátek stejné specifičnosti. Takové fúze mohou rezultovat při výrobě protilátek s různě těžkými řetězy tak, že poskytnou jiné třídy nebo podtřídy protilátek, například G, A nebo M.
Hybridomů lze použít také jako zdroje DNK, u níž hybridní DNK technologií lze odstranit geny, uvést je do příslušného vektoru a užít k přeměně lymfonů pro produkci zralých protilátek.
Monoklonálních protilátek lze používat různým způsobem k diagnóze in vitro i in vivo, stejně jako k terapii. Při četných aplikacích lze protilátky značit sloučeninou, která uděluje protilátkám žádané vlastnosti, například detegovatelný signál, cytotoxicitu, lokalizovanou elektromagnetickou radiaci a podobně. Značení může zahrnovat radionuklidy, enzymy, fluoreskující látky, toxiny nebo jejich cytotoxické fragmenty, částice, kovy, metabolity atd. Protilátky mohou být inkorporovány do liposomových membrán nebo modifikovány lipidy, aby mohly být inkorporovány do takových membrán. Protilátky jsou takové nebo značené mohou být použity při diagnóze in vitro při hodnocení přítomnosti antigenů ve spojení s rakovinou děložního čípku, u diagnózy in vivo k zavedení do hostitele, například intravenózně, ve fyziologicky přijatelném nosiči, například PBS, nebo podobně mohou být zavedeny k terapeutickým účelům. Množství použitých protilátek se bude měnit v závislosti na konkrétním použití. Použití protilátek k dia
-3CZ 280677 B6 gnostickým a terapeutickým účelům bylo široce popsáno v literatuře .
Není nezbytné použít celou protilátku, při mnoha použitích postačí fragment, který má nedotčené různé oblasti. Postačující mohou být například fragmenty Fab, fragmenty F(ab')2 nebo fragmenty Fv.
Účelem následujících příkladů je vynález pouze ilustrován nikoli omezován.
Fúze a selekce hybridomů
Lymfatické uzliny byly rozmělněny pomocí pinzety v médiu RPMI 1640 a izolované lymfocyty byly kultivovány přes noc při teplotě 37 °C v přítomnosti 5% kysličníku uhličitého v RPMI 1640 s 10% fetálního telecího séra (FCS) a 2 mM L-glutaminu. Lymfocyty byly spočítány a smíchány v poměru 2:1 s lidskými lymfoblastoidními buňkami B linie UC729-6 (Handley, Royston, 1982, v Hybridomas in Cancer Diagnosis and Treatment, vyd. Mitchell a Oettgen, str. 125 až 132, Raven Press, N.Y.), potom fúzovány s polyethylenglykolem 1500 modifikací techniky podle Gaftera se sp., Somatic Cell Genetics (1977) 3: 321 až 336. Fúzované buňky byly umístěny v množství 105/miska v Costar 96jamkové mikrotitrační destičce s médiem obsahujícím hypoxanthinamethopterin-thymidin [HAT, Littlefield, Science (1964), 145: 709 až 710], doplněnými RPMI 1640 s 10% FC9 a L-glutaminem. Po uplynutí doby 10 až 20 dní jamky, které byly pozitivní na hybridomový růst, byly testovány na tvorbu humánních protilátek a reaktivitu k limitovanému panelu lidských buněk pomocí enzymového imunotestu (EIA). Jamky s pozitivní reaktivitou byly klonovány limitujícím ředěním bez použití živných vrstev a množeny pro další studii.
Enzymový imunotest
Lidské MoAby a jejich reaktivita k buňkám byly detegovány popsanou modifikací EIA [Handley se sp. J. of Immunologic Methods (1982), 54: 291 až 296, modifikovanou Glassym se sp., J. Immunologic Methods (1983 ), v tisku]. Stručně, 50 μΐ bud’ afinitně či> 4xl06 cílových buněk/ml v jamkách imunofiltračního která slouží (VP č. 707;
Ig, nebo trojmo mikrotitrační deska, > filtrační agregát. Kalifornie).
kozího antihumánního imobilizováno (speciálně upravená i jako
San Diego, Kalifornie). Dno každé jamky má dupřes kterou je položen filtr ze skleněných Povrchové napětí zabraňuje protékat obje, pokud se nepoužije vakua, filtrem a dutinou, přičemž Po trojnásobném promytí chloridem sodným, bylo stěného suspenze bylo agregátu jako inkubační komůrka
V a P Scientific, tinu velikosti 0,6 mm, vláken o průměru 6 mm. mům menším než 100 μΐ z výpusti dutinou Když se použije vakua, tekutina teče na filtru ulpívají částečky materiálu.
0,3% želatinou ve fosfátovém pufru s μΐ supernatantu hybridomů inkubováno po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Filtry byly potom promyty a inkubovány s 50 μΐ antihumánního Ig konjugovaného křenovou peroxidázou po dobu dalších 30 minut. Filtry byly promyty znovu a inkubovány se 150 μΐ ze 400 ml μg/ml roztoku o-fenylendiaminu v citrátovém pufru. 100 ml μΐ z každé jamky bylo potom přeneseno na novou desku obsa
-4CZ 280677 B6 hující 50 μΐ 2,5 M kyseliny sírové a vyhodnoceno Dynatekein (Alexandria, VA), MR 580 micro-ELISA snímačem při 492 nm.
Kultivační tekutiny hybridomu byly sráženy 50% síranem amonným a surové frakce lg byly shromážděny. Sraženiny byly rozpuštěny ve fyziologickém roztoku a čištěny afinitní chromatografií za použití sefarózy s navázanou bílkovinou A ze S. aureus s IgG a sefarózy s navázanou [ovčí anti-(humánní IgM)protilátkou] s IgM. Z 1 litru kultivační tekutiny CLNH5 bylo získáno 2,2 mg IgM, zatímco z 1 litru kultivační tekutiny CLNH11 bylo získáno 3,0 mg IgG.
Výsledky
Následující tabulka I ukazuje výsledky pokusů fúze připravit anti-SCCC (skvamózní buňky rakoviny děložního čípku) lidské MoAb. Fúze produkující CLNH5 a 11, hybridomy človék-člověk vylučující MglgMk a MolgG reaktivní s buňkami linie SCCC poskytla 6 jamek s pozitivním růstem z 80 umístěných misek. Hybridom CLNH5 byl klonován (C/NH5.5) a množen, když bylo zjištěno, že reaguje s liniemi buněk rakoviny děložního čípku CasKi a Hela. 0 hybridomu CLNH1I bylo zjištěno, že reaguje se stejnými liniemi buněk.
Tabulka 1
Generace a identifikace lidských MoAb
Lymfatická uzlina fúzované lymfocity generované hybridomy vylučování M G ig A s humánní reaktivitou
karcinom děložního 7,0xl06 6 2 1 0 2 (CLNH5,5 a 11)
čípku (SCC)
Pomocí vázaných na
EIA bylo stanoveno relativní množství lidských MoAb jednotlivé linie uvedených buněk.
karcinomy děložního SK-MES-1), melanomy negativní u normálCLNH5,5 ukazují pozitivní reaktivitu s čípku (CaSki, Hela), plic (T293, Calu-1 a (SK-MEL-28) a prostaty (LnCap). CLNH5,5 byl nich fibroblastů, T lymfocytů a lymfocytů periferní krve. CLNH11 je negativní u A431 (rakovina plic), ABC (lymfatický nádor) a Wi.38 (normální lidský fibroblast). Všechny ostatní lidské MoAb generované po této fúzi byly u uvedených linií buněk negativní.
Předmětné monoklonální protilátky jsou použitelné k diagnóze, popisu a potenciálně k léčbě karcinomů děložního čípku, jakož i jiných reaktivních nádorů. V důsledku specifičnosti monoklonálních protilátek a řady karcinomů děložního čípku z různých hostitelů, lze protilátek podle vynálezu používat u různých hostitelů, spíše než výhradně se zdrojem antigenu od jediného hostitele. Protože protilátky podle vynálezu jsou lidské, vyvolávající méně signifikantní imunitní reakci, jsou-li použity při diagnóze in vivo nebo při léčbě.
-5CZ 280677 B6
Ačkoli uvedený vynález byl popsán podrobně, aby byl jasný a srozumitelný, je zřejmé, že lze provádět některé změny a modifikace v rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby lidských monoklonálních protilátek, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů od normálních lidských buněk, vyznačující se tím, že zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin, spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
  2. 2. Lidské monoklonální protilátky, které rozlišují buňky lidských pevných nádorů, připravitelné způsobem, který zahrnuje fúzi lidských B-lymfocytů z drenujících lymfatických uzlin spojených s pevným nádorem lidského hostitele s lidským partnerem fúze za vzniku hybridomů, kde uvedeným lidským partnerem fúze je lidská imortalizovaná B-buňka, která sama nesekretuje imunoglobuliny, klonování uvedených hybridomů za vzniku individuálních klonů, screening uvedených klonů pro výběr těch, které produkují monoklonální protilátky, které jsou schopny rozlišit lidské nádorové buňky od normálních buněk a růst uvedených vybraných klonů za produkce uvedených monoklonálních protilátek.
CS833566A 1982-05-21 1983-05-19 Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby CZ280677B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57084843A JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1982-05-21 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ356683A3 CZ356683A3 (en) 1995-11-15
CZ280677B6 true CZ280677B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=13842073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS833566A CZ280677B6 (cs) 1982-05-21 1983-05-19 Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0109441B1 (cs)
JP (2) JPS58201994A (cs)
AT (1) ATE114189T1 (cs)
AU (1) AU560595B2 (cs)
CZ (1) CZ280677B6 (cs)
DE (1) DE3382764T2 (cs)
DK (1) DK164510C (cs)
FI (1) FI86077C (cs)
HU (1) HU190908B (cs)
IN (1) IN157982B (cs)
SK (1) SK356683A3 (cs)
WO (1) WO1983004313A1 (cs)
ZA (1) ZA833686B (cs)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247538A (en) * 1982-05-21 1988-12-28 Mark C. Glassy Human-human hybridomas for solid tumors
US4618577A (en) * 1983-02-09 1986-10-21 The Regents Of The University Of California Human-human hybridoma, CLNH5
EP0118365B1 (en) * 1983-03-04 1990-08-29 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
US4939240A (en) * 1983-03-04 1990-07-03 Health Research, Inc. Monoclonal antibodies to human breast carcinoma cells and their use in diagnosis and therapy
US4613576A (en) * 1983-03-09 1986-09-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies to cancer cells
US4693966A (en) * 1983-03-11 1987-09-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Human monoclonal antibodies from lymphocytes of patients with malignant melanoma
GB2140030A (en) * 1983-04-08 1984-11-21 Kureha Chemical Ind Co Ltd Monoclonal antibody to human urinary bladder cancer
EP0162070A1 (en) * 1983-11-25 1985-11-27 The University Of Melbourne Cell line and monoclonal antibody
NZ210867A (en) * 1984-01-31 1989-01-06 Litton Bionetics Inc Tumour-specific monoclonal antibodies, production thereof and use
CA1320689C (en) * 1984-03-30 1993-07-27 Alain Schreiber Monoclonal antibody specific for human basal cell surface antigen
US4886745A (en) * 1984-03-30 1989-12-12 Syntex Inc. Monoclonal antibody specific for human basal cell surface antigen
JPS6133125A (ja) * 1984-07-25 1986-02-17 Morinaga & Co Ltd ヒト単クロ−ン性抗肺ガン細胞抗体
US4761377A (en) * 1984-10-15 1988-08-02 The Regents Of The University Of California Human-human hybrid cell lines that produce antibodies against antigenic determinants on cancer cells
JPS61130300A (ja) * 1984-11-27 1986-06-18 ザ　ボ−ド　オブ　トラステイ−ズ　オブ　ザ　レランド　スタンフオ−ド　ジユニア　ユニバ−シテイ ヒトモノクロ−ナル抗体
US5106746A (en) * 1985-05-22 1992-04-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the in vitro immunization of human splenocytes against tumor associated antigens
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
JPH0655680B2 (ja) * 1985-10-26 1994-07-27 萩原 義秀 悪性腫瘍用ヒトモノクロナル抗体複合剤
EP0222360A3 (en) * 1985-11-12 1989-03-15 Biotherapeutics Inc. A method of producing a patient-specific cytotoxic reagent and composition
JPH0767388B2 (ja) * 1986-01-13 1995-07-26 三菱化学株式会社 抗体産生細胞株の樹立方法
WO1991009135A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Tumor-specific, cell surface-binding monoclonal antibodies
US5281710A (en) * 1990-08-01 1994-01-25 The Scripps Research Institute Dynemicin analogs: synthesis, methods of preparation and use
JPH04346792A (ja) * 1991-05-22 1992-12-02 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体のアミノ酸配列及びそれをコードするｄｎａ塩基配列
EP0528663B1 (en) * 1991-08-16 1997-10-29 Kabushiki Kaisha Toshiba Monoclonal antibody to a synaptophysin
EP1004315B1 (en) 1997-08-15 2008-05-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives and/or remedies containing anti-il-6 receptor neutralizing antibodies for reducing the excretion of urinary protein in systemic lupus erythematosus
TWI248365B (en) 1999-08-23 2006-02-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HM1.24 antigen expression potentiators
MXPA02003278A (es) 1999-10-01 2002-09-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Prevencion y tratamiento de enfermedades relacionadas con la coagulacion sanguinea.
WO2002064159A1 (en) 2001-02-07 2002-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for tumor in hematopoietic organs
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
HRP20040710B1 (en) 2002-02-14 2012-11-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody-containing solution pharmaceuticals
AU2003257536A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of stabilizing protein solution preparation
EP1561756B1 (en) 2002-09-11 2015-12-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of purifying protein
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP2228445A1 (en) 2003-06-18 2010-09-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fucose Transporter
EP2311468B1 (en) 2003-08-08 2014-01-15 Perseus Proteomics Inc. Gene overexpressed in cancer
US8298816B2 (en) 2003-12-03 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Expression systems using mammalian beta-actin promoter
EP1710255A4 (en) 2003-12-12 2008-09-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd MODIFIED ANTIBODIES RECOGNIZING A TRIMER OR LARGER RECEPTOR
KR101413402B1 (ko) 2004-07-09 2014-06-27 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 항 글리피칸 3 항체
JPWO2006067847A1 (ja) 2004-12-22 2008-06-12 中外製薬株式会社 フコーストランスポーターの機能が阻害された細胞を用いた抗体の作製方法
JP5620626B2 (ja) 2005-03-31 2014-11-05 中外製薬株式会社 会合制御によるポリペプチド製造方法
EP1908482B1 (en) 2005-06-10 2017-09-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof
EP1941907B1 (en) 2005-10-14 2016-03-23 Fukuoka University Inhibitor of transplanted islet dysfunction in islet transplantation
US8128934B2 (en) 2005-11-14 2012-03-06 Ribomic, Inc. Method for treatment or prevention of disease associated with functional disorder of regulatory T cell
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
EP1967209B1 (en) 2005-11-25 2012-06-06 Keio University Therapeutic agent for prostate cancer
CN104189907A (zh) 2006-01-27 2014-12-10 学校法人庆应义塾 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药
WO2007114319A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 抗体の血中動態を制御する方法
JP5144499B2 (ja) 2006-03-31 2013-02-13 中外製薬株式会社 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
US20100080794A1 (en) 2006-04-14 2010-04-01 Takashi Tsuji Mutant polypeptide having effector function
PL2047863T3 (pl) 2006-06-08 2014-01-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Zapobieganie lub leczenie chorób zapalnych
RU2009100930A (ru) 2006-06-14 2010-07-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (Jp) Лекарственные средства для стимуляции роста гемопоэтических стволовых клеток
AR061986A1 (es) 2006-07-13 2008-08-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes inductores de muerte celular
EP2047862B9 (en) 2006-07-21 2013-04-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedy for renal disease
ATE465179T1 (de) 2006-07-24 2010-05-15 Pasteur Institut Antikörper, antikörperfragmente und scfv die an posttranslational modifizierte neurotrophine binden
CA2658050A1 (en) 2006-08-14 2008-02-21 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. Diagnosis and treatment of cancer using anti-desmoglein 3 antibodies
WO2008032833A1 (fr) 2006-09-14 2008-03-20 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Anticorps présentant une activité adcc accrue et son procédé de production
KR101493779B1 (ko) 2006-10-12 2015-02-16 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 항 ｅｒｅｇ 항체를 이용하는 암의 진단 및 치료 방법
EP2078731A4 (en) 2006-10-20 2012-08-01 Forerunner Pharma Res Co Ltd ANTI-HB-EGF ANTIBODY AS PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE
JP5618172B2 (ja) 2007-01-05 2014-11-05 国立大学法人東京大学 抗ｐｒｇ−３抗体を用いる癌の診断および治療
WO2008105560A1 (ja) 2007-02-27 2008-09-04 Forerunner Pharma Research Co., Ltd. 抗grp78抗体を有効成分として含む医薬組成物
EP2175016A4 (en) 2007-06-25 2012-03-28 Forerunner Pharma Res Co Ltd ANTI-PROMININ-1 ANTIBODY WITH ADCC ACTIVITY OR CDC ACTIVITY
JP5424330B2 (ja) 2007-07-26 2014-02-26 国立大学法人大阪大学 インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
BRPI0817294A2 (pt) 2007-09-26 2015-03-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Método de modificação do ponto isoelétrico de anticorpo via substituição de aminoácido em cdr.
CN101815532B (zh) 2007-10-02 2012-08-15 中外制药株式会社 以白细胞介素6受体抑制剂为有效成分的移植物抗宿主病治疗剂
WO2009054435A1 (ja) 2007-10-24 2009-04-30 Otsuka Chemical Co., Ltd. 増強されたエフェクター機能を有するポリペプチド
EP2216344B1 (en) 2007-11-14 2017-06-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Diagnosis and treatment of cancer using anti-gpr49 antibody
TW200936160A (en) 2007-11-15 2009-09-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Monoclonal antibodies that bind to anexelekto and uses thereof
EP3095862B9 (en) 2007-12-05 2021-04-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-nr10 antibody and use thereof
CN101939025B (zh) 2007-12-05 2015-03-25 中外制药株式会社 搔痒症治疗药
US20110262425A1 (en) 2007-12-12 2011-10-27 National Cancer Center Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
BRPI0907237A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Univ Tokyo Anticorpo anti-cldn6
CN107469077A (zh) 2008-04-11 2017-12-15 中外制药株式会社 与多个分子的抗原反复结合的抗原结合分子
EP2116261A1 (en) 2008-05-07 2009-11-11 Institut Pasteur Sub-region of a plasmodium protein with improved vaccine potential and medical uses thereof
EP2283862B1 (en) 2008-06-02 2018-08-08 The University of Tokyo Combination treatment of cancer comprising anti-mfg-e8 antibody
CN104906581A (zh) 2008-06-05 2015-09-16 国立研究开发法人国立癌症研究中心 神经浸润抑制剂
KR20110038047A (ko) 2008-06-20 2011-04-13 고꾸리츠 다이가꾸 호우징 오까야마 다이가꾸 산화 ＬＤＬ／β２ＧＰＩ복합체에 대한 항체 및 그 용도
RU2011131071A (ru) 2008-12-26 2013-02-10 Дзе Юниверсити Оф Токио Диагностика и лечение рака с помощью антитела против lgr7
JP2010210772A (ja) 2009-03-13 2010-09-24 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 液晶表示装置の製造方法
JP5723270B2 (ja) 2009-05-01 2015-05-27 国立大学法人 東京大学 抗カドヘリン抗体
US20120141501A1 (en) 2009-05-29 2012-06-07 Forerunner Pharma Research Co. Ltd Pharmaceutical Composition Containing Antagonist of EGF Family Ligand as Component
NZ598127A (en) 2009-07-31 2014-03-28 Shin Maeda Cancer metastasis inhibitor
TW201118166A (en) 2009-09-24 2011-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd HLA class I-recognizing antibodies
TWI505838B (zh) 2010-01-20 2015-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Stabilized antibody solution containing
PT2535358T (pt) 2010-02-10 2018-02-23 Perseus Proteomics Inc Anticorpo anti-caderina marcado com metal radioativo
JPWO2011105573A1 (ja) 2010-02-26 2013-06-20 株式会社 未来創薬研究所 抗ｉｃａｍ３抗体およびその用途
TWI667257B (zh) 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的ＦｃＲｎ親和力之抗體
EP4501956A2 (en) 2010-03-30 2025-02-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecules that promote antigen clearance
EP2578231B1 (en) 2010-05-28 2022-10-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antitumor t cell response enhancer
KR20140014077A (ko) 2010-10-25 2014-02-05 리전츠 오브 더 유니버스티 오브 미네소타 교모세포종의 치료를 위한 치료 조성물
PT2634194T (pt) 2010-10-29 2018-10-19 Perseus Proteomics Inc Anticorpos anti-cdh3 possuidores de elevada capacidade de internalização
WO2013012022A1 (ja) 2011-07-19 2013-01-24 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
TW201817744A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
JP6291254B2 (ja) 2011-10-28 2018-03-14 中外製薬株式会社 癌幹細胞特異的分子
JP6371059B2 (ja) 2011-10-31 2018-08-08 中外製薬株式会社 重鎖と軽鎖の会合が制御された抗原結合分子
AU2012376421A1 (en) 2012-04-04 2014-11-13 Perseus Proteomics Inc. Drug conjugate comprising anti-cdh3 (p-cadherin) antibody
EP2876160B1 (en) 2012-07-06 2020-05-13 Kyoto Prefectural Public University Corporation Differentiation marker for and differentiation control for ocular cells
CN104797710A (zh) 2012-09-27 2015-07-22 中外制药株式会社 Fgfr3融合基因和以其作为标靶的药物
US10782290B2 (en) 2013-06-11 2020-09-22 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy
EP3581179A1 (en) 2013-12-27 2019-12-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fgfr gatekeeper mutant gene and drug targeting same
JP6858559B2 (ja) 2014-08-20 2021-04-14 中外製薬株式会社 蛋白質溶液の粘度測定方法
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
SG11201705093UA (en) 2015-02-27 2017-07-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composition for treating il-6-related diseases
CA3057808A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-igm/b cell surface antigen bispecific antibody
JP7235249B2 (ja) 2017-10-20 2023-03-08 学校法人兵庫医科大学 抗ｉｌ－６受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物
JP7458790B2 (ja) 2018-01-31 2024-04-01 元一 加藤 Ｉｌ－６阻害剤を含有する喘息の治療剤
CN113508140B (zh) 2019-02-28 2024-11-19 学校法人顺天堂 与切断型的突变型Calreticulin结合的抗体以及骨髄增殖性肿瘤的诊断、预防或治疗药
EP3957324A4 (en) 2019-04-17 2023-02-08 Hiroshima University THERAPEUTIC FOR UROLOGICAL ONCOLOGY CHARACTERIZED BY BEING ADMINISTRATED IN COMBINATION WITH IL-6 INHIBITOR AND CCR2 INHIBITOR
EP3984554A4 (en) 2019-06-11 2023-11-08 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. IMMUNOSUPPRESSION AGENT
JPWO2021206078A1 (cs) 2020-04-06 2021-10-14
TW202220694A (zh) 2020-07-28 2022-06-01 日商中外製藥股份有限公司 含有新穎之改變型抗體、具有針套的帶針頭預填充注射器製劑
EP4205764A4 (en) 2020-08-27 2024-10-30 Juntendo Educational Foundation BISPECIFIC ANTIBODY CALR-CD3 MUTANT ANTI-TRUNCATED AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US20240158518A1 (en) 2021-03-12 2024-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition for treatment or prevention of myasthenia gravis
WO2023057871A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Novartis Ag Surfactant stabilizers
WO2023100975A1 (ja) 2021-12-01 2023-06-08 中外製薬株式会社 抗体含有製剤の調製方法
AU2023226293A1 (en) 2022-02-25 2024-09-05 Juntendo Educational Foundation Medicine comprising combination of anti-mutant-calr antibody and another drug

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57502090A (cs) * 1980-07-18 1982-11-25
NZ198851A (en) * 1980-11-07 1984-07-31 Wistar Inst Stable,continuous human myeloma cell line capable of hybridisation with antibody-producing cells:production of hybrid cell line

Also Published As

Publication number Publication date
EP0109441A4 (en) 1986-09-22
FI840219A0 (fi) 1984-01-19
HU190908B (en) 1986-12-28
FI840219L (fi) 1984-01-19
SK279249B6 (sk) 1998-08-05
DK164510B (da) 1992-07-06
AU1772983A (en) 1983-12-16
JPH0159878B2 (cs) 1989-12-20
FI86077C (fi) 1992-07-10
AU560595B2 (en) 1987-04-09
JPS58201994A (ja) 1983-11-25
ATE114189T1 (de) 1994-12-15
SK356683A3 (en) 1998-08-05
DK25084A (da) 1984-01-20
FI86077B (fi) 1992-03-31
DK25084D0 (da) 1984-01-20
DK164510C (da) 1992-11-23
WO1983004313A1 (en) 1983-12-08
IN157982B (cs) 1986-08-09
DE3382764T2 (de) 1995-03-16
EP0109441B1 (en) 1994-11-17
JPS60501359A (ja) 1985-08-22
EP0109441A1 (en) 1984-05-30
CZ356683A3 (en) 1995-11-15
ZA833686B (en) 1984-09-26
DE3382764D1 (de) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280677B6 (cs) Lidské monoklonální protilátky a způsob jejich výroby
US4618577A (en) Human-human hybridoma, CLNH5
Murakami et al. Human-human hybridomas secreting antibodies specific to human lung carcinoma
US20070154995A1 (en) Development of human monoclonal antibodies and uses thereof
Steplewski et al. Isolation and characterization of anti-monosialoganglioside monoclonal antibody 19-9 class-switch variants.
CA1247538A (en) Human-human hybridomas for solid tumors
EP0178891A2 (en) Human-human hybrid cell lines that produce antibodies against antigenic determinants on cancer cells
US5286647A (en) Human-human hybridomas for neoplasms
GB2131830A (en) Monoclonal antibody for use against breast cancer
NZ224156A (en) Human cancer antigen and antibodies to it
EP0363703B1 (en) Method of producing human-human hybridomas, the production of monoclonal and polyclonal antibodies therefrom, and therapeutic use thereof
Dan et al. Human antiglioma monoclonal antibodies from patients with astrocytic tumors
EP0445078B1 (en) New use of a monoclonal antibody
JP2002519020A (ja) 腫瘍抗原ｕｋ１１４に対するヒトモノクローナル抗体並びにそれらの産生のためのリンパ性細胞及びハイブリドーマ
JP2509191B2 (ja) ガン関連抗原特異的ヒト免疫グロブリン
JPH02219594A (ja) 肺癌に対するモノクローナル抗体および細胞表面抗原
EP0407586A1 (en) Human monoclonal antibody and process for its preparation
JPH0488998A (ja) 腫瘍特異的ヒト型モノクローナル抗体
JPH0679553B2 (ja) 新規な雑種細胞
JPH07163392A (ja) ヒト型モノクローナル抗体、該抗体を産生するハイブリドーマ

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20030519