CZ20031302A3

CZ20031302A3 - Prvek zadržující mikrovýčnělkový prvek pro nárazový aplikátor

Info

Publication number: CZ20031302A3
Application number: CZ20031302A
Authority: CZ
Inventors: Joseph C. Trautman; Richard L. Keenan
Original assignee: Alza Corporation
Priority date: 2000-10-13
Filing date: 2001-10-12
Publication date: 2003-10-15
Also published as: PL360977A1; CA2425312C; JP2004510534A; NO20031680D0; NZ525295A; US6855131B2; MXPA03003303A; RU2278623C2; JP4104975B2; ATE416692T1; DK1341452T3; DE60136951D1; WO2002030300A2; CN1479589A; IL155389A0; BR0114628A; US9387315B2; PT1341452E; ZA200303631B; EP1341452A2

Description

Prvek zadržující mikrovýčnělkový prvek pro nárazový aplikátor

Oblast techniky

Vynález se týká zařízení a způsobu nárazové mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum nárazem, konkrétněji se vynález týká zadržovacího prvku pro upevnění mikrovýčnělkového prvku majícího celou řadu mikrovýčnělků na nárazovém aplikátorovém zařízení k reprodukovatelné penetraci stratům corneum mi krovýčně1ky.

Dosavadní stav techniky

Zájem o perkutánní nebo transdermální transport peptidů a proteinů do lidského těla roste s tím, jak se zvyšuje dostupnost velkého počtu lékařsky užitečných peptidů a proteinů ve velkých množstvích a v čisté formě. Transdermální transport peptidů a proteinů má stále významné problémy. V mnoha případech je stupeň transportu nebo tok polypeptidů přes kůži nedostatečný k dosažní požadovaného terapeutického účinku v důsledku jejich velikosti a ' molekulové váhy. Navíc jsou polypeptidy a proteiny snadno degradovány během a po penetraci kůží a po dosažení cílových buněk. Podobně je také příliš omezen pasivní transdermální tok mnoha nízkomolekulových sloučenin, aby mohly být terapeuticky aktivní.

Jeden způsob zvýšení transdermálního transportu látek spoléhá na předléčení kůže nebo spolu-transport s prospěšnou látkou zvyšující propustnost. Je-li substance zvyšující propustnost aplikována na tělní povrch, kterým je látka transportována, zvyšuje tato substance transdermální tok látky zvýšením selektivity propustnosti a/nebo propustnosti tělního povrchu a/nebo snížením degradace látky.

ΦΦΦΦ φ φ φ · ·· ···· ·· φ · · · ΦΦ φ ΦΦ ·

Další způsob zvyšování toku látky zahrnuje aplikaci elektrického proudu přes tělní povrch, čemuž se říká elektrotransport. Elektrotransport'' označuje obecně průchod prospěšné látky, například léku nebo jeho prekurzoru, přes tělní povrch, jako jsou například kůže, sliznice, nehty, a podobně. Transport látky je indukován nebo zvýšen aplikací elektrického potenciálu, což vede k toku elektrického proudu, který dopravuje nebo zvyšuje transport látky. Elektrotransport obecně zvyšuje transport látky a snižuje degradaci polypeptidu během transdermálního transportu.

Bylo učiněno také mnoho pokusů mechanicky penetrovat nebo narušit kůži, aby došlo ke zvýšení transdermálního toku, jak je například popsáno v patentech US Patent č. 5879326, autoři Godshall et al., 3814097, autoři Ganderton et al., 5279356, autoři Gross et al., 5250023, autoři Lee et al., 3964482, autoři Gerstel et al., znovuvydání 25637, autoři Kravitz et al., a PCT publikace č. WO 96/37155, WO 96/37256, WO.96/17648, WO 97/03718, WO98/11937, WO 98/00193, WO97/48440, WO97/48441, WO9748442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 a WO 98/29365. Tato zařízení používají probodávací prvky nebo mikrcvýčnělky různých tvarů a velikostí k probodnutí zevní vrstvy kůže (tj. stratům corneum). Mikrovýčnělky uvedené v těchto odkazech obecně přesahují kolmo z tenkého, plochého prvku, jako jsou například podložka nebo fólie. Mikrovýčnělky jsou u některých zařízení extrémně malé. Některé z těchto mikročepelek mají rozměry (tj. délku a šířku mikročepelky) pouze 25-400 um a tloušťku mikročepelek pouze okolo 5-50 um. Další penetrující prvky jsou duté jehly mající průměr zhruba 10 um nebo méně a délku zhruba 50-100 um. Tyto malé prvky probodávající/nařezávající stratům corneum jsou zamýšleny, aby vytvořily odpovídající malé mikroštěrbiny/mikrořezy ve stratům corneum ke zvýšení transdermálního transportu látky, nebo pro zvýšení transdermálního efluxu tělního analytu. Perforovaná • · · · ···· ·· · · · · • · · · · ··· kůže poskytuje zlepšení toku při trvalém transportu látky a nebo odběru vzorku přes kůži. V mnoha případech mají mikroštěrbiny/mikrořezy ve stratům corneum délku menší než 150 um a šířku, která je významně menší než její délka.

Jsou-li použita mikrovýčnělková pole ke zlepšení transportu nebo odběru vzorku látek přes kůži, je žádoucí konzistentní, úplná a opakovatelná penetrace kůže mikrovýčnělky. Manuální aplikace destičky kůže obsahující mikrovýčnělky často vede k významným odchylkám v hloubce vpichu přes mikrovýčnělkové pole. Manuální aplikace navíc vede k velkým odchylkám v hloubce vpichu mezi aplikacemi kvůli způsobu, kterým uživatel aplikuje pole. Proto by bylo žádoucí moci aplikovat mikrovýčnělkové pole na stratům corneum pomocí automatického zařízení, které zajišťuje penetraci kůže mikrovýčnělky konzistentním a opakovatelným způsobem.

Další problém mikrovýčnělkových polí se týká jejich ovládání uživatelem nebo zdravotním pracovníkem. Mikrovýčnělková pole mající formu tenké, ploché destičky mající celou řadu mikrovýčnělků přesahujících zhruba kolmo z této destičky jsou obzvláště obtížná k manuální manipulaci bez probodnutí kůže prstů manipulujícího člověka. Dokonce i když je použit automatický aplikátor k aplikaci mikrovýčnělkového pole na pacienta, musí být mikrovýčnělkové pole stále upevněno na aplikátor. Avšak během upevnění nebo nasazení mikrovýčnělkového pole na automatické aplikátorové zařízení, může být ohrožena sterilita mikrovýčnělků, nebo může dojít k poranění uživatele.

Proto by bylo žádoucí poskytnout zadržovací prvek pro zadržení mikrovýčnělkového prvku pro připojení k nárazovému aplikátorovému zařízení pro opakované použití pro aplikaci mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum.

• · • · · · • · ·· ·· ···· • · · · · · · • * · · · ··· • · · · · · · · · ········ ·· · ·· «·

Popis vynálezu

Předkládaný vynález se týká zadržovacího prvku pro uchycení mikrovýčnělkového prvku pro aplikaci mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum pomocí nárazového aplikátoru. Mikrovýčnělkový prvek zahrnuje celou řadu mikrovýčnělků, které penetrují stratům corneum za účelem zlepšeni transportu látky přes stratům corneum.

Ve shodě s dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnut zadržovací prvek pro mikrovýčnělkový prvek. Zadržovací prvek má první konec připevněný k nárazovému aplikátoru a druhý konec konfigurovaný pro kontakt se stratům corneum.

Mikrovýčnělkový prvek probodávajících stratům prvku. Mikrovýčnělkový mající celou řadu corneum je umístěn prvek je v zadržovacím prvku takovým způsobem, že mikrovýčnělky jsou chráněny před nechtěným kontaktem pacienta nebo jiných osob (například zdravotních pracovníků) manipulujících se zadržujícím prvkem a/nebo aplikátorem. Nejpřednostněji je mikrovýčnělkový připojen k zadržovacímu prvku alespoň jedním lámavým prvkem, který je zlomen, když je nárazový aplikátor aktivován.

mikrovýčnělků v zadržovacím přednostně umístěn

Ve shodě s dalším aspektem předkládaného vynálezu je poskytnut způsob odstranitelného upevnění zadržovacího prvku na nárazový aplikátor přizpůsobený k vyvolání nárazu mikrovýčnělkového prvku proti stratům corneum a k propíchnutí stratům corneum. Způsob zahrnuje odstranitelné připevnění zadržovacího prvku k nárazového aplikátoru s mikrovýčnělkovým prvkem uspořádaným pro transport pístem nárazového aplikátoru.

Ve shodě s dalším aspektem vynálezu je poskytnut zadržovací prvek držící destičku s mikrovýčnělkovým polem pro nárazovou • · ·· ·« • · · · ·· · ·· · r · · · » · ····

O ···· ···· ·· · ·· ·· aplikaci destičky s mikrovýčnělkovým polem na stratům corneum. Mikrovýčnělková destička obsahuje pole mikrovýčnělků přesahujicich z tkaniva. Mikrovýčnělkový prvek je přednostně umístěn v zadržovacím prvku takovým způsobem, že mikrovýčnělky jsou chráněné před nechtěným kontaktem pacienta nebo jiných osob (například zdravotnických pracovníků) manipulujících se zadržovacím prvkem a/nebo aplikátorem. Mikrovýčnělkový prvek je nejpřednostněj i připojen k zadržovacímu prvku alespoň jedním lámavým prvkem, který je zlomen, je-li nárazový aplikátor aktivován.

Ve shodě s dalším aspektem vynálezu obsahuje zabalená sestava mikrovýčnělkového prvku a .zadržovacího prvku tělo zadržovacího prvku konfigurované k připojení k nárazovému aplikátoru, mikrovýčnělkový prvek upevněný na tělo zadržovacího prvku pro nárazovou aplikaci na stratům corneum nárazovým aplikátorem a obal obklopující tělo zadržovacího prvku a mikrvýčnělkový prvek.

Ve shodě s dalším aspektem vynálezu zahrnuje způsob aplikace mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum ke zvýšení transportu nebo odběru vzorku látky skrz stratům corneum kroky:

(i) vyjmutí zadržovacího prvku s mikrovýčnělkovým prvkem na něm upevněným z obalu, přednostně sterilního obalu;

(ii) připevnění zadržovacího prvku na nárazový aplikátor, a (iii) aplikaci mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum pomocí nárazového aplikátoru.

Stručný popis obrázků

Vynález bude nyní popsán detailněji s odkazem na přednostní formy vynálezu ilustrované v doprovodných obrázcích, v kterých shodné prvky nesou stejné vztahové značky, a kde:

• · · · • · ·· · · • · · · ·

Obrázek 1 je perspektivním pohledem na aplikátorové zařízení a zabalený zadržovací prvek a mikrovýčnělkový prvek;

Obrázek 2 je perspektivním pohledem na zadržovací prvek, mikrovýčnělkový prvek a obal z Obrázku 1;

Obrázek 3 je perspektivním pohledem na část jednoho příkladu mikrovýčnělkového prvku;

Obrázek 4 je bočním průřezovým pohledem na zařízení v natažené pozici se zadržujícím mikrovýčnělkovým prvkem připevněným k aplikátoru;

aplikátorové prvkem a

Obrázek 5 je bočním průřezovým pohledem na aplikátorové zařízení z Obrázku 4, poté, co byl uvolněn píst, aby byl aplikován náraz mikrovýčnělkového prvku na kůži;

Obrázek 6 je bočním průřezovým pohledem na zadržující a mikrovýčnělkové prvky připevněné k zadržujícímu prvku lámavými částicemi;

Obrázek 7 je pohled shora na mikrovýčnělkový prvek s lámavými částicemi z Obrázku 6;

Obrázek 8 je bočním průřezovým pohledem na zadržující a mikrovýčnělkové prvky připevněné k zadržujícímu prvku interferenčním spojením;

Obrázek 9 a 9A jsou bočními průřezovými pohledy na zadržující a mikrovýčnělkové prvky připevněné k zadržujícímu prvku třecím spojením;

·· 99 9 9

99 9 ·

Obrázek 10 je bočním průřezovým pohledem na zadržující a mikrovýčnělkový prvek připevněné k zadržujícímu prvku adhezívní látkou;

Obrázek 11 je perspektivním pohledem na aplikátorové zařízení a zabalený zadržující prvek a míkrvýčnělkový prvek podle druhé formy vynálezu;

Obrázek 12 je schematickým perspektivním pohledem na zadržující prvek, mikrovýčnělkový prvek a obal z Obrázku 11;

Obrázek 13 je perspektivním pohledem na alternativní formu zabaleného zadržujícího prvku s uvolnitelnými horními a spodními těsněními, které lze sloupnout;

Obrázek 14 je perspektivním pohledem na aplikátor a zadržující prvek, který je možné připevnit k aplikátoru bajonetovým spojením;

Obrázek 15 je perspektivním pohledem na aplikátor a zadržující prvek, který je možné připevnit k aplikátoru klouzavým spojením;

Obrázek 16 je perspektivním pohledem na aplikátor a zadržující prvek přizpůsobený k vložení do slotu v aplikátoru.

Příklady provedení vynálezu

Aplikátorový systém pro aplikaci mikrovýčnělkového prvku, jak je popsáno níže, zahrnuje nárazové aplikátorové zařízení pro aplikaci mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum a zadržujícího prvku pro uchycení a ochranu mikrovýčnělkového prvku během skladování a manipulace před aplikací nárazu na kůži. Zadržující zařízení má tvar a konfiguraci k připevnění na nárazový aplikátor. Zadržující a mikrovýčnělkový prvek jsou • · · · • · · · ··· · ···· spolu přednostně zabaleny do sestavené konfigurace. Zadržující prvek umožňuje být snadno nainstalován na aplikátorové zařízení bez rizika nechtěného kontaktu s mikrovýčnělky. Zadržující prvek a obal také zabraňují kontaminaci, složení či jinému poškození mikrovýčnělkového prvku před aplikací a eliminuje jakýkoli požadavek operátora na použití speciálních technik při manipulaci s mikrovýčnělkovým prvkem, jako jsou mytí rukou, nošení rukavic, sterilizovaná nástroje, atd.

Aplikátorový systém, který je předmětem předkládaného vynálezu má obzvláště využití vě formě nárazového aplikátoru pro opakované použití a mikrovýčnělkového prvku pro jedno použití. V takové konfiguraci je zadržující prvek přizpůsoben, aby byl odnímatelným způsobem připevněn na nárazový aplikátor. Po aplikaci mikrovýčnělkového prvku (tj. nárazu proti) kůži pacienta, může být nyní prázdný zadržující prvek vyjmut z aplikátoru a následně může být připevněn na aplikátor nový zadržující/mikrovýčnělkový prvek. Toto poskytuje šetření nákladů, protože náklady na aplikátor mohou být rozprostřeny na mnoho aplikací mikrvýčnělkového prvku (v kontrastu s jednou aplikací v případě sestavy aplikátoru pro jedno použití a zadržujícího prvku a mikrovýčnělkového prvku).

Obrázek 1 ilustruje systém pro aplikaci mikrovýčnělkového pole na stratům corneum. Systém zahrnuje nárazový aplikátor 10, zadržující prvek 34 a mikrovýčnělkový prvek 44. Aplikátor 10 je přednostně k opětovnému použití, zatímco zadržující prvek 34 a mikrovýčnělkový prvek 44 jsou přednostně pro jedno použití. Jak je uvedeno na Obrázku 1, zadržovací prvek a mikrovýčnělkový prvek jsou zabaleny spolu v přednostně sterilním obalu 100 majícímu kryt 102, který lze odejmout. Po odstranění krytu 102 je vložen do otevřeného distálního konce 40 zadržujícího prvku 34 kožní proxímální konec 13 aplikátoru 10, aby se vyjmutelným způsobem připevnil zadržující prvek 34

4 4

44 4

Γ» · · · · · 4 4 4 4

2) 4444 4444 4· * »· ·· na aplikátor 10. Aplíkátor 10 a zadržující prvek 34 mají konfiguraci, která umožňuje zadržujícímu prvku být přímo připevněn na aplikátor ještě při zabalení v obalu 100.

Alternativně může vnější plášť zadržujícího prvku 34 částečně účinkovat jako utěsňující obal pro mikrovýčnělkový prvek 44. V této formě jsou otevřené konce zadržujícího prvku 34 utěsněny vyjmutelnými/sloupnutelnými těsněními 150, jak je uvedeno na Obrázku 13.

Obrázek 2 je schematickým pohledem na mikrovýčnělkový prvek 44, zadržující kroužek 34 a obal 100. Zadržující kroužek 34 má kožní distální konec 40, který je konfigurován, aby pasoval ke kožnímu proximálnímu konci 14 aplikátoru 10. Kožní proximální konec 42 zadržujícího prvku 34 zajišťuje povrch v kontaktu se stratům corneum. Zadržující prvek 34 obsahuje rameno 60 umístěné mezi konce 40 a 42 pro upevnění mikrovýčnělkového prvku 44. Mikrovýčnělkový prvek 44 je připojen lámavými částmi 62 a kroužkem 64 majícím na svém kožním proximálním povrchu adhezívní materiál. Ačkoli je kroužek 64 zobrazen jako souvislý kroužek, může být konfigurován místo toho jako celá řada přerušených poutek oddělených po obvodu prvku 44. Poutka mohou být přesahy lámavých částí 62 a částečně přesahují periferně okolo prvku 44, kde poutek je dostatečný počet, a stejně tak je dostatečná plocha, která správně zajišťuje poutka, prvek 44 a lámavé části 62 k zadržujícímu prvku 34. Mikrovýčnělkový prvek je uveden jasněji na Obrázku 7. Kroužek 64 mající adhezívní materiál je adherován k ramenu 60, aby došlo k zajištění mikrovýčnělkového prvku k zadržujícímu prvku 34, jak je uvedeno na Obrázku 6. Tímto způsobem je destička 44 zavěšena v zadržujícím kroužku 34 a chráněna před nechtěným kontaktem uživatele.

· · · · ·· ···· ·· ·· • · ♦ · · ♦ · * t · · ··· · · · · _LU ···· ···· ·· ♦ ·· ··

Podle jedné formy vynálezu obsahuje mikrovýčnělkový prvek 44 křehký materiál, nebo tkanivo, nebo pružný materiál mající na sobě připevněné mikrovýčnělky. Tkanivo obsahuje centrální část mající na sobě pole mikrovýčnělků. Adhezívní část tkaniva obklopuje centrální část a zajišťuje po aplikaci adhezi mikrovýčnělkového prvku ke stratům corneum. Tkanivo také obsahuje lámavé části 62 obklopující adhezívní část a vnější část kroužku 64 materiálu tkaniva umístěného periferně okolo lámavých částí, a který je připevněn k zadržujícímu prvku 34. Obrázky 2 a 7 ilustrují čtyři pravidelně oddělené lámavé části 62. Může však být použit i jiný počet a uspořádání lámavých částí 62.

Mohou být použity jiné uvolnitelné upevňovací systémy pro upevnění mikrovýčnělkového prvku 44 se zadržujícím prvkem 34, které jsou uvedeny na Obrázcích 8 až 10, pokud síla nebo energie potřebná k uvolnění prvku 44 ze zadržujícího prvku 34 může být adekvátně poskytnuta zdrojem energie (v aplikátoru 10 je zdrojem energie pružina 20) v aplikátoru 10. Alternativní prostředky pro uvolnitelné upevnění mikrovýčnělkového prvku 44 v zadržujícím prvku 34 jsou ilustrovány na Obrázcích 8 až 10 a zahrnují interferenční spojení, v kterém je prvek 44 zachycen stlačením kroužku, třecím spojením prvku 44 v zadržujícím prvku 34 a adhezi prvku 44 v zadržujícím prvku 34 za použití adhezívního materiálu s nízkou vazebnou silou.

Obrázek 8 ilustruje zadržující prvek 34a mající stlačovací kroužek 154, který zachycuje hranu mikrovýčnělkového prvku 44a mezi ramenem 60a a kroužkem 154.

Obrázek 9 ukazuje zadržující prvek 34b bez ramene a mikrovýčnělkový prvek 44b, který je relativně rigidní a tvoří stlačující spojení v zadržujícím prvku 34b. Obrázek 9A ukazuje zadržující prvek 34b s ramenem 60b v bodu, kde byl vnitřní ·* ···· ·♦ ♦··· ·· 99 • 999 9 9 · 9 * *

U 9 9 · 9 · · · 9 · «··· ··«· *4 « «· ·· průměr zadržujícího prvku 34b zvětšen. Toto je bod mírně pod místem, kde byl mikrovýčnělkový prvek 44b stlačen. Tento zvětšený průměr usnadňuje uvolnění mikrovýčnělkového prvku 44b, jakmile byl zatlačen za část úzkého průměru.

Obrázek 10 ilustruje alternativní formu zadržujícího prvku 34c s invertovaným ramenem 60c majícím mikrovýčnělkový prvek 44c připevněný k ramenu adhezívním materiálem s nízkou vazebnou silou, který se uvolňuje během aplikace mikrovýčnělkového prvku 44c na stratům corneum. Tato forma nevyžaduje lámavé části 62.

Způsob, kterým je mikrovýčnělkový prvek 44 připevněn na zadržující prvek 34 a umístění destičky se mohou lišit. Mikrovýčnělkový prvek 44 může být například umístěn přilehle ke kožnímu proximálnímu konci 42 zadržujícího kroužku 34. Mikrovýčnělkový prvek 44 může být navíc zajištěn v zadržujícím prvku 34 zachycením kroužku 64 mezi dva spolupracující díly zadržujícího prvku 34.

Zadržující prvek 34 je přednostně připevněn k aplikátoru 10 po natažení pístu 14. Zadržující prvek 34 může být připevněn zacvakávacím spojením vyžadujícím méně síly k zaklapnutí, než je síla vyžadovaná k uvolnění pístu.

Zadržující prvek 34 může být také připevněn k aplikátoru 10 bajonetovým spojením (Obrázek 14), které umožňuje zadržujícímu prvku 34 se stáčet na těle aplikátoru. Další možností připevnění zadržujícího prvku 34 je posuvné spojení (Obrázek 15), které umožňuje zadržujícímu prvku 34 posunovat se na těle aplikátoru 12 ve směru normálním k ose aplikátoru.

Ještě další způsob upevnění zadržujícího prvku v aplikátoru je ilustrován na Obrázku 16. Obrázek 16 ilustruje další formu ♦* ♦·*· ·· ····

99 · ♦· © η o ♦ · · » · · · · « lZ ♦··· ··*· ·« · 9» 9t ručního pružinového aplikátoru majícího konec 212 přizpůsobený ke kontaktu s kůží pacienta. Přilehle ke konci 212 je slot 214, do kterého může být zadržující prvek 234 vložen. Podobně jako zadržující prvek 34 má také zadržující prvek 234 kruhovou konfiguraci. Upevněný v zadržujícím prvku 234 je mikrovýčnělkový prvek 244, který je připojen k zadržujícímu prvku 234 celou řadou lámavýqh spojení 262, které jsou připojeny k celé řadě poutek 264. Poutka 264 jsou potažena adhezívním materiálem na kožní proximální straně, která usnadňuje připevnění poutek 264 k zadržujícímu prvku 234. Držadlo 236 pro prst je přednostně poskytnuto v jedné části zadržujícího prvku 234, aby bylo zajištěno pohodlné místo pro uchopení zadržujícího prvku 234 a pomohlo zabránit nechtěnému kontaktu mezi prsty uživatele a mikrovýčnělky v prvku 244. Po vložení zadržujícího prvku 234 do slotu 214, umísťuje uživatel hranu 212 proti povrchu kůže, která má být léčena. Poté je stlačeno víčko 216 směrem ke kůži, což způsobuje uvolnění pístu (není uvedeno) a náraz mikrovýčnělkového prvku 244 proti kůži.

Aby došlo k aplikaci mikrovýčnělkového prvku 44 podle předkládaného vynálezu, je obal 10Q z Obrázku 1 otevřen vyjmutím uvolnitelného tenkého krytu 102. Poté je zadržující prvek 34 připevněn k.aplikátoru 10. S vnějším povrchem zadržujícího prvku 34 může být manipulováno bez kontaktu s mikrovýčnělkovým prvkem 44. Je tedy zabráněno kontaminaci mikrovýčnělkového prvku 44 a nechtěné expozici lékaře, zdravotního pracovníka nebo dokonce pacienta mikrovýčnělkům a jakýchkoli léků zde obsažených. Aplikátorové zařízení 10 se zadržujícím prvkem 34 na něm upevněným je poté připraveno pro použití k probodnutí stratům corneum. Kožní proximální konec 42 zadržujícího prvku 34 je umístěn proti stratům corneum a stlačen dolů silou, která způsobuje uvolnění pístu 14 aplikátoru. Mikrovýčnělkový prvek 44 je oddělen od ·· ·· · · ·· ····

			·· ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · ·	·· · ·*· • · · 9 9 9
		13	• 9 9 9 9 99999999 · · ·	9 9 9 9 99 9 9
zadržujícího prvku 34 lámavé části 62.	silou	pístu	směřující dolů,	která	láme
Obrázek 3 ilustruje použití s předkládaným	j ednu formu vynálezem. <	mikrovýčělkového Obrázek 3 ukazuje	prvku celou	pro řadu

mikrovýčnělků ve formě mikročepelek 90. Mikročepelky 90 přesahují ve významně. 90° úhlu z fólie 92 mající otvory 94. Fólie 92 může být začleněna do jakékoli destičky pro transport látky, nebo destičky pro odběr látky, která obsahuje rezervoár látky a/nebo adhezívní látku k adhezi destičky na stratům corneum. Příklady destiček pro transport látky a odběr vzorku, které mají začleněno mikrovýčnělkové pole, jsou uvedeny ve WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, jejichž uvedení je tímto zde začleněno jako reference. Mikrovýčnělkové pole z Obrázku 3 bez rezervoáru může být také aplikováno samotné jako předléčení kůže.

Termín mikrovýčnělek, jak je zde použit, se týká velmi malých elementů určených k probodnutí kůže majících typicky délku zhruba 10-500 um a přednostně zhruba 50-400 um, které pronikají do stratům corneum. Aby pronikly skrz stratům corneum, mají mikrovýčnělky přednostně délku alespoň 10 um, přednostněji alespoň 50 um. Mikrovýčnělky mohou být tvořeny různými tvary, jako jsou například jehly, duté jehly, čepelky, jehličky, sídla a jejich kombinace.

Termín mikrovýčnělkové pole, jak je zde použit, se týká celé řady mikrovýčnělků uspořádaných do pole pro probodnutí stratům corneum. Mikrovýčnělkové pole může být tvořeno nařezáním celé řady čepelek z tenké fólie a složením každé z čepelek mimo rovinu fólie za vzniku konfigurace uvedené na Obrázku 3. Mikrovýčnělkové pole může být také tvořeno dalšími známými způsoby, jako je například připojení mnoha proužků majících mikrovýčnělky podél hrany každého proužku. Mikrovýčnělkové ·· ··φ · ·* ·· *9·· *· · » · · • · · · ♦ · ♦ · · ···· ···· ·· « φ· ·» pole může zahrnovat duté jehly, které injikují tekutý přípravek.

Příklady mikrovýčnělkových polí a způsoby jejich výroby jsou popsány v patentech US Patent č. 5879326, autoři Godshall et al., 3814097, autoři Ganderton et al., 5279544, autoři Gross et al., 5250023, autoři Lee et al., 3964482, autoři Gerstel et al., znovuvydání 25637, autoři Kravitz et al., a PCT publikace č. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 a WO 98/29365, kteréžto všechny publikace jsou tímto začleněny jako reference v celé své úplnosti.

Obrázky 4 a 5 ilustrují jednu exemplární formu aplikátoru 10 pro použití se zadržujícím prvkem 34, který je předmětem předkládaného vynálezu. Avšak mohou být také použity i jiné konfigurace aplikátorů se zadržujícími prvky, které jsou zde popsané.

Aplikátor 10 zahrnuje tělo aplikátoru 12 a píst 14, který se pohybuje v těle. Poskytnuto je víčko 16 na těle 12 pro aktivaci aplikátoru k nárazu na stratům corneum mikrovýčnělkovým prvkem 44. Nárazová pružina 20 je umístěna okolo sloupku 22 pístu 14 na naklání píst směrem dolů (tj. směrem ke kůži) s ohledem na tělo aplikátoru 12. Píst 14 má nárazový povrch 18, který je významně planární, mírně konvexní, nebo konfigurován, aby nasedal na kontury konkrétního povrchu těla zařízení.

Obrázek 4 ukazuje píst 14 v natažené pozici. Je-li aplikátor natažen, je píst 14 vytlačen uvnitř těla aplikátoru 12 a uzamčen na místě zámkovým mechanismem. Zámkový mechanismus obsahuje západku 26 na sloupku 22 a pružnou ručičku 28 na těle • 0 ··♦· ·· 0 00 0

0* «000 00 0 *0 ·

00000 000 0 0 0 000 0 000 ♦··· ·*·· ·* · ·* ·· zařízení 12 mající odpovídající petlicí 30. Jak se pohybuje píst 14 směrem k tělu zařízení 12 stlačujíce nárazovou pružinu 20, ohýbá západka 26 ručičku 28 a zapadává přes odpovídající petlici 30 pružné ručičky. Natahovací krok je proveden jedním stlačovacím pohybem, který natahuje i uzamyká píst 14 v natažené pozici.

Jak je uvedeno na Obrázku 4, se zařízením v natažené pozici jsou západka 26 i petlice 30 na pístu 14 a tělo zařízení 12 uvolnitelně spojeny, což zabraňuje pístu v pohybu těla zařízení směrem dolů. Obrázek 4 také ilustruje destičkový zadržovací prvek 34 upevněný na těle zařízení 12.

Aplikátorové zařízení 10 bylo popsáno pro použití s mikrovýčnělkovým prvkem 44. Mikrovýčnělkový prvek 44 může být destička, která obecně zahrnuje mikrovýčnělkové pole, rezervoár látky a podložku. Aplikátorové zařízení 10 však může být také použito s mikrovýčnělkovým prvkem 44 bez rezervoáru látky. V tomto případě je mikrovýčnělkový prvek použit k předléčení, což je následováno aplikací nebo odběrem vzorku látky separátním zařízením. Mikrovýčnělkový prvek 44 může alternativně inkorporovat látku jako potah na mikrovýčnělkovém poli, například pro transport vakcíny intradermálnš.

Aktivace aplikátorového zařízení 10 uvolněním zámkového mechanismu je provedena silou působící směrem dolů aplikovanou na víčko aplikátoru 16, zatímco konec 42 aplikátoru je udržován proti kůži. Víčko 16 je nakloněno, ve směru od kůže stlačující pružinou 24, která je umístěna mezi tělem zařízení 12 a víčkem. Víčko 16 obsahuje hrot 46 přesahující směrem dolů od víčka. Je-li víčko 16 stlačeno směrem dolů proti náklonu stlačené pružiny 24, dostává se hrot 46 do kontaktu s rampou 48 pružné ručičky 28 pohybujíce pružnou ručičkou zevně a uvolněním petlice 30 pružné ručičky ze západky 26. Toto «4*4

4· 4 »4 4

4« 44 44

4444 44 4 ·4 4 • 4444 <44

- · 4 444 4444

J_ Ο »444 4444 44 4 44 44 uvolňuje píst 14 , který se pohybuje se směrem dolů a naráží na stratům corneum mikrovýčnělkovým prvkem 44. Náraz je aplikován významně paralelně k centrální ose mikrovýčnělkového prvku 44.

Obrázek 5 ilustruje aplikátorové zařízení 10 poté, co bylo zařízení aktivováno a mikrovýčnělkový prvek byl aplikován na stratům corneum. Aktivace aplikátorového zařízení 10 uvolněním zámkového mechanismu je provedena silou působící směrem dolů aplikovanou na víčko aplikátoru 16, zatímco druhý konec 42 zadržovacího kroužku je udržován proti kůži silou působící dolů. Víčko 16 je nakloněno nahoru stlačenou pružinou 24, která je umístěna mezi tělem zařízení 12 a víčkem. Víčko 16 obsahuje hrot 46 přesahující směrem dolů od víčka. Je-li víčko 16 stlačeno směrem dolů proti náklonu stlačené pružiny 24, dostává se hrot 46 do kontaktu s rampou 48 pružné ručičky 28 pohybujíce pružnou ručičkou zevně a uvolněním petlice 30 pružné ručičky ze západky 26. Je-li dosaženo předurčené stlačující síly, je uvolněn píst 14 a pohybuje se směrem dolů a naráží na stratům corneum mikrovýčnělkovým prvkem 44. Obrázek 3 ilustruje aplikátorové zařízení 10 poté, co bylo zařízení aktivováno a mikrovýčnělkový prvek narazil proti stratům corneum. Stlačená pružina 24 je vybrána tak, že musí být dosaženo předem určené stlačující síly před aktivací aplikátorového zařízení. Stlačující síla způsobuje natažení stratům corneum povrchem 42 zadržujícího prvku 34, takže kůže je pod optimálním napětím v čase, kdy mikrovýčnělkový prvek 44 dopadá na kůži. Stlačující síla aplikovaná stlačující pružinou 24 je přednostně vybrána, aby způsobila aplikaci napětí na kůži povrchem 42 v rozmezí zhruba 0,01 až 10 megapaskalů (MPa), přednostněji zhruba 0,05 až 2 Mpa.

Rovnováha mezi stlačující pružinou 24 a nárazovou pružinou 20 umožňuje natažení pístu 14 stlačením víčka 16 bez toho, aby ručička 46 způsobila uvolnění zámkového mechanismu. Nárazová

4444 • 4 44

4444 4 4 4 · 4 4 • 4444 4 44

4 4*4 4*4« • 444 4444 44 4 44 44 pružina 20 je vybrána k dosažení předem určeného nárazu, který vhodný pro konkrétní destičku k poskytnutí požadované mikrovýčnělkové penetrace. Mikrovýčnělkový prvek 44 obecně naráží silou alespoň 0,05 joulů na cm² za 10 milisekund nebo méně, přednostně silou alespoň 0,1 joulů na cm²mikrovýčnělkového prvku za 1 milisekundu nebo méně.

Aplikátor 10 podle předkládaného vynálezu byl popsán s ohledem na orientaci, v které je kožní proximální strana zařízení uvedena na spodní straně obrázků. Mělo by být rozuměno, že aplikátorové zařízení může být použito i v jiných orientacích (například boční nebo horní střenou dolů), než je uvedeno na obrázcích.

Obrázky 11 a 12 ilustrují alternativní formu vynálezu zahrnující zadržující prvek 134, který je uvolnitelným způsobem upevněn na píst 122 nárazového aplikátoru 110. Zadržující prvek 134 obsahuje hlavu ve tvaru disku 136 a osu 138.. Osa 138 obsahuje aretaci 140, nebo výběžek, který umožňuje ose zapadnout do odpovídajícího výklenku 142 v pístu 122 aplikátoru 110. Hlava ve tvaru disku 136 má aplikační povrch 137 pro mikrovýčnělkový prvek, který je uvolnitelně připevněn k aplikačnímu povrchu 137 adhezívním nebo jiným způsobem. Pokud je použit k upevnění mikrovýčnělkového prvku 144 k zadržujícímu prvku 134 adhezívní materiál, drží tento použitý adhezívní materiál mikrovýčnělkový prvek méně pevně než adhezívní materiál, který zajišťuje mikrovýčnělkový prvek 144 ke kůži. Obal 100 zamezuje poškození mikrovýčnělkového prvku 144 během transportu a skladování a také může sloužit jako uvolňovací výstelka.

Aby bylo možno aplikovat mikrovýčnělkový prvek 144 podle formy vynálezu z Obrázku 11 a 12, je obal 100 otevřen vyjmutím uvolnitelného tenkého krytu 102. Poté je zadržující prvek 134 «» ···* «· .· ··«· ·· * a· · * · « a í. *>· a a a a a < aa* « a a a a a a a a a ········ aa . a. a.

připevněn k aplikátorovému zařízení 110 vložením osy 138 do výklenku 142 v aplikátorovém zařízení 110. Obal 100 je poté odstraněn ponechávajíce zadržující prvek 134 uvolnitelně připojen k aplikátorovému zařízení 110. Aplikátorové zařízení 110 je nyní připraveno pro aplikaci mikrovýčnělkového prvku 144 na stratům corneum. Mikrovýčnělkový prvek 144 je poté aplikován na stratům corneum nárazovým aplikátorovým zařízením 110. Aplikátorové zařízení 110 a připevněný zadržující prvek 134 jsou odsunuty ze stratům corneum ponechávajíce mikrovýčnělkový prvek 144 aplikován na stratům corneum.

Zařízení, které je předmětem předkládaného vynálezu, může být použito ve spojení s transportem látky, odběrem vzorku látky, nebo obojím. Zařízení, které je předmětem předkládaného vynálezu, je obzvláště používáno ve spojení s transdermálním transportem látky, transdermálním odběrem vzorku látky, nebo obojím. Transdermální transportní zařízení pro použití s předkládaným vynálezem zahrnují, ale nejsou omezeny na, pasivní zařízení, osmotická zařízení, zařízení řízená tlakem a elektrotransportní zařízení. Transdermální zařízení pro odběr vzorku pro použití s předkládaným vynálezem zahrnují, ale nejsou omezena na, pasivní zařízení, zařízení řízená negativním tlakem, osmotická zařízení, a reverzní elektrotransportní zařízení. Transdermální zařízení, která jsou předmětem předkládaného vynálezu, mohou být použita v kombinaci s dalšími způsoby zvyšování toku látek, jako je například použití látek zvyšujících propustnost kůže.

Zařízení, které je předmětem předkládaného vynálezu, může být použito s mikrovýčnělkovým polem zahrnutým do destičky pro transdermální transport nebo odběr látky mající adhezívní materiál pro připevnění destičky ke kůži.

• 0 00 • · · · 0 0 • · 0 0 e 0000 · · ···· *··· 0· aw 000S

0000

0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·» 00

Mikrovýčnělkový prvek a destička pro transport nebo odběr vzorku mohou být alternativně dvěmi separátními elementy s mikrovýčnělkovým prvkem používaným pro předléčení před aplikací destičky pro transport nebo odběr vzorku.

Zatímco vynález byl popsán detailně s odkazem na jeho přednostní formy, bude osobě znalé oboru zřejmé/ že mohou být učiněny různé změny a modifikace, a mohou být použity ekvivalenty vynálezu bez odchýlení od předkládaného vynálezu.

• · • ·

Seznam vztahových značek aplikátorové zařízení tělo aplikátoru proximální konec proximální konec 14 píst víčko povrch nárazová pružina 22 sloupek pístu 24 stlačující pružina 26 západka 28 ručička 30 petlice 34 zadržující prvek 34a zadržující prvek 34b zadržující prvek 34c zadržující prvek 40 distální konec 42 proximální konec 42 povrch mikrovýčnělkový prvek 44a mikrovýčnělkový prvek 44b mikrovýčnělkový prvek 44c mikrovýčnělkový prvek 46 ručička rameno

60a rameno

60b rameno

60c rameno část kroužek mikrovýčnělek

100 obal • · • · · ·

102 kryt

110 aplikátor

122 píst

134 zadržující prvek

136 hlava ve tvaru disku 138 osa

140 aretace

142 výklenek

137 aplikační povrch

144 mikrovýčnělkový prvek

150 těsnění

154 kroužek

212 konec

212 hrana

214 slot

216 víčko

234 zadržující prvek 236 držadlo pro prst 244 mikrovýčnělkový prvek 262 lámavé spojení 264 poutko

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sestava pro použití v systémech pro transport léků probodnutím stratům corneum, kterážto sestava zahrnuje:

mikrovýčnělkový prvek mající celou řadu mikrovýčnělků k probodnutí stratům corneum, a který je přizpůsoben k probodnutí stratům corneum za účelem zlepšení transdermálního toku látky; a zadržovací prvek, který je uvolnitelně připevněn k řečenému mikrovýčnělkovému prvku a kde řečený zadržovací prvek je přizpůsoben k připevnění k nárazovému zařízení.
2. Sestava podle patentového nároku 1, kde řečený zadržovací prvek je přizpůsoben k uvolnitelnému připevnění k nárazovému zařízení.
3. Sestava podle patentového nároku 1, kde řečený zadržovací prvek významně obklopuje řečený mikrovýčnělkový prvek a významně zabraňuje kontaktu mezi mikrovýčnělkovým prvkem a stratům corneum před probodnutím.
4. Sestava podle patentového nároku 1, kde zadržovací prvek má centrální osu a náraz je aplikován významně paralelně s řečenou osou.
5. Sestava podle patentového nároku 4, kde mikrovýčnělkový prvek je umístěn v rovině významně kolmé k centrální ose zadržovacího prvku.
6. Sestava podle patentového nároku 1, kde mikrovýčnělky mají délku méně než 500 um.
7. Sestava podle patentového nároku 1, kde mikrovýčnělkový prvek zahrnuje adhezívní látku k zajištění prvku na stratům corneum.
8. Sestava podle patentového nároku 1, kde mikrovýčnělkový prvek je umístěn v zadržovacím prvku uvolnitelným spojením vybraným ze skupiny složene z přilnutí části mikrovýčnělkového prvku k zadržovacímu prvku, lámavého • · · · • · · · • · • · « · • · · · · « ·

OQ · · ··· ···· ········ · · · ·· ·· spojení, třecího spojení a stlačovacího zajišťovacího prvku.
9. Sestava podle patentového nároku 1, kde mikrovýčnělkový prvek obsahuje centrální část mající na sobě mikrovýčnělky, adhezívní část obklopující centrální část, lámavou část obklopující adhezívní část a vnější část připevněnou k zadržovacímu prvku.
10. Sestava podle patentového nároku 1, kde zadržovací prvek má tvar kroužku.
11. Sestava, podle patentového nároku 1, kde řečený mikrovýčnělkový prvek dále obsahuje první a druhý konec; řečený mikrovýčnělkový prvek je umístěn mezi řečeným prvním a druhým koncem řečeného zadržovacího prvku a je oddělen od řečeného prvního a druhého konce řečeným zadržovacím prvkem.
12. Sestava podle patentového nároku 11 dále zahrnující sloupnutelné těsnění pokrývající řečený první a řečený druhý konec řečeného zadržovacího prvku.
13. Sestava podle patentového nároku 12, kde řečený zadržovací prvek dále obsahuje vložku přizpůsobenou k uvolnitelnému upevnění na nárazové zařízení.
14. Sestava podle patentového nároku 13, kde řečená vložka je kruhová.
15. Sestava podle patentového nároku 11, kde mikrovýčnělkový prvek obsahuje destičku mající pole mikrovýčnělků.
16. Šestava podle patentového nároku 15, kde řečená destička dále obsahuje rezervoár obsahující látku.
17. Sestava podle patentového nároku 15, kde řečená destička dále zahrnuje adhezívní látku k zajištění destičky ke stratům corneum.
18. Sestava podle patentového nároku 16, kde látkou je lék nebo vakcína.

• · · · • * · ·
19. Sestava podle patentového nároku 15, kde destička obsahuje rezervoár s látkou.
20. Sestava podle patentového nároku 19, kde rezervoár obsahující látku je přizpůsoben k odběru tělního analytu.
21. Sestava podle patentového nároku 1 dále obsahující obal obklopující řečený mikrovýčnělkový prvek a řečený zadržovací prvek.
22. Sestava podle patentového nároku 21, kde řečený obal je utěsněn.
23. Sestava podle patentového nároku 21, kde řečený obal je sterilní.
24. Způsob aplikace mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum k usnadnění transdermálního transportu nebo odběru látky, kterýžto způsob zahrnuje:

otevření řečeného obalu;

připevnění zadržovacího prvku na nárazový aplikátor; a aplikaci mikrovýčnělkového prvku na stratům corneum nárazovým aplikátorem.
25. Způsob podle patentového nároku 24 zahrnující krok odstranění řečeného zadržovacího prvku a řečeného mikrovýčnělkového prvku z řečeného obalu před řečeným aplikačním krokem.
26. Způsob podle patentového nároku 24, kde řečený zadržovací prvek je kruhovitého tvaru.
27. Způsob podle patentového nároku 24, kde řečený zadržovací prvek je kruhovitého tvaru.