CZ20014364A3 - Imidazochinoliny substituované amidem - Google Patents
Imidazochinoliny substituované amidem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014364A3 CZ20014364A3 CZ20014364A CZ20014364A CZ20014364A3 CZ 20014364 A3 CZ20014364 A3 CZ 20014364A3 CZ 20014364 A CZ20014364 A CZ 20014364A CZ 20014364 A CZ20014364 A CZ 20014364A CZ 20014364 A3 CZ20014364 A3 CZ 20014364A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- groups
- alkyl
- imidazo
- quinolin
- amino
- Prior art date
Links
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical group C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 311
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 194
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NPPGEVYALYLTRD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-6-morpholin-4-yl-2H-pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=CN2CCCCC1(C(=O)N)CN=C(C=C1)N1CCOCC1 NPPGEVYALYLTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXDGZMAMZZAFHD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 ZXDGZMAMZZAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGWOWMCZRHCITB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]quinoline-2-carboxamide Chemical compound N=1C=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N(CCCCNC(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 DGWOWMCZRHCITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEFMALAIVCINAW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-ethoxynaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C1=C2C=CC=CC2=CC=C1OCC MEFMALAIVCINAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IHGLRABUYOXXNR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-pentylsulfanylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CCCCCSC1=NC=CC=C1C(=O)NCCCCN1C2=C3C=CC=CC3=NC(N)=C2N=C1 IHGLRABUYOXXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHVAVOCEIMSOND-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-cyanobenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 QHVAVOCEIMSOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INKBMAFTIQZMHQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)N=C1 INKBMAFTIQZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJZIOAYOIIJXPJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BJZIOAYOIIJXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYTZVBXQXVXLSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 OYTZVBXQXVXLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZCBXKHXDXXAAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]quinoline-6-carboxamide Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN3C=4C5=CC=CC=C5N=C(C=4N=C3)N)=CC=C21 QZCBXKHXDXXAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUZRICFIITVINW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN2C3=C4C=CC=CC4=NC(N)=C3N=C2CCOC)=C1 RUZRICFIITVINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGBGOXPGDOSWSH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCOC)=CC=C21 AGBGOXPGDOSWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- YPMBIHRHXWLLTP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]cyclohexa-2,4-diene-1-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCCC1(C(=O)N)CC=CC=C1)C YPMBIHRHXWLLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XBJWMIIHOKRPKU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2,6-dimethoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC(OC)=CC=C1C(=O)NCCCCN1C2=C3C=CC=CC3=NC(N)=C2N=C1 XBJWMIIHOKRPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQFOKWGAPUXSBD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-cyanobenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 YQFOKWGAPUXSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJMMCSNNUAJTBG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NCCCCN3C=4C5=CC=CC=C5N=C(C=4N=C3)N)=CC=CC2=C1 JJMMCSNNUAJTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQSFNOPGXJRBOS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN3C=4C5=CC=CC=C5N=C(C=4N=C3)N)=CC=C21 FQSFNOPGXJRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REIQQQHSEAYETN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-1h-indole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCOC)=CNC2=C1 REIQQQHSEAYETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMEPYJKACOKGJW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNC(C)=O QMEPYJKACOKGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RORPEWLHZVPJEP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 RORPEWLHZVPJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 238000009395 breeding Methods 0.000 claims 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UDEXPLGHWYPMSQ-RBUKOAKNSA-N (1r,2r)-n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)NCCCCN2C=3C4=CC=CC=C4N=C(C=3N=C2)N)=CC=CC=C1 UDEXPLGHWYPMSQ-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims 1
- OEVSKUMSWPTREP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCC1(C(=O)N)CCCCC1 OEVSKUMSWPTREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALQYWBAAHJWIDW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCC1(C(=O)N)CCCC1 ALQYWBAAHJWIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGNHAASKUVWZAK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCC1(C(N)=O)CCCCC1 KGNHAASKUVWZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCGDEQNHKYDYLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]cyclopentane-1-carboxamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCC1(C(N)=O)CCCC1 DCGDEQNHKYDYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- BZPWZDCPPGCTDI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3H-pyridine-4-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=CN2CCCCC1(C(=O)N)CC=NC=C1 BZPWZDCPPGCTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- FMEFIHLCAHSGHZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NCc1cc(Br)ccc1O Chemical compound CC(=O)NCc1cc(Br)ccc1O FMEFIHLCAHSGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SASAFDJWDKBDFS-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NCc1cc(Cl)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound CC(=O)NCc1cc(Cl)ccc1[N+]([O-])=O SASAFDJWDKBDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODASPBFJHBGCDG-UHFFFAOYSA-N CCCCOc1ccc(CNC(C)=O)cc1 Chemical compound CCCCOc1ccc(CNC(C)=O)cc1 ODASPBFJHBGCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWOPMAGDJVALLX-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(CNC(C)=O)o1 Chemical compound CCc1ccc(CNC(C)=O)o1 KWOPMAGDJVALLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZFGOEBCTCYTSDD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CNC(C)=O)C(OC)=C1OC Chemical compound COC1=CC=C(CNC(C)=O)C(OC)=C1OC ZFGOEBCTCYTSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODDCEXGKOZCDAE-UHFFFAOYSA-N COCCC1=NC2=C(N1CCCCC3(COC=C3)C(=O)N)C4=CC=CC=C4N=C2N Chemical compound COCCC1=NC2=C(N1CCCCC3(COC=C3)C(=O)N)C4=CC=CC=C4N=C2N ODDCEXGKOZCDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOHAZYFEOJOPSP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(C(=O)N)C(C=CC=C2)C)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(C(=O)N)C(C=CC=C2)C)CCOC KOHAZYFEOJOPSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFGFCKDGUJIMAT-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC YFGFCKDGUJIMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XPQZKFQRHMPZRL-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N)CCCC XPQZKFQRHMPZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJOJWXQKNVDNSA-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N)CCOC CJOJWXQKNVDNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNMNGCCSGYWHLP-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N)CC2=CC=C(C=C2)OC PNMNGCCSGYWHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRXJUNHIVNUROD-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N)CCCC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N)CCCC XRXJUNHIVNUROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KARWALFPNCKHSC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N)CCOC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=C(N2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N)CCOC KARWALFPNCKHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGPLAYXQUIAHGQ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)C(C=CC=C2Cl)Cl Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)C(C=CC=C2Cl)Cl IGPLAYXQUIAHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDLRSJQKEAJDMX-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)C(N=CC=C2)Cl Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)C(N=CC=C2)Cl VDLRSJQKEAJDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTSKYYKBZZGKBZ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)CC=C(C=C2)Cl Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)CC=C(C=C2)Cl XTSKYYKBZZGKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLRJFCCGQOJLAT-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)CC=C(C=C2)F Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)CC=C(C=C2)F YLRJFCCGQOJLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXZBTHYTZNYIPY-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)CC=C(C=C2)OC Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(C(=O)N)CC=C(C=C2)OC LXZBTHYTZNYIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYXRCSQEKDJOLJ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(OC(=CC2)[N+](=O)[O-])C(=O)N Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2CCCCC2(OC(=CC2)[N+](=O)[O-])C(=O)N VYXRCSQEKDJOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCDNJMARTCGGIO-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC1=CC=CC=C1C=C2)C(=O)N DCDNJMARTCGGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HXZBVARJKMVGIJ-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N Chemical compound NC1=NC=2CCCCC2C2=C1N=CN2CCCCC2(CC=CC1=CC=CC=C21)C(=O)N HXZBVARJKMVGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- MJTGQALMWUUPQM-UHFFFAOYSA-N m-Chlorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MJTGQALMWUUPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXCRHNOACQLGPS-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 YXCRHNOACQLGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHEFOJNPLXSWNZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 JHEFOJNPLXSWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHVYFMZUBZMFIV-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CO1 VHVYFMZUBZMFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTAIOFTXBJBYDK-UHFFFAOYSA-N n-(furan-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC=1C=COC=1 QTAIOFTXBJBYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSOWOQCKTBJMET-UHFFFAOYSA-N n-(naphthalen-1-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=O)C)=CC=CC2=C1 SSOWOQCKTBJMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZCVTBJXTMEQLJ-UHFFFAOYSA-N n-(pyridin-4-ylmethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=NC=C1 MZCVTBJXTMEQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIOCYYMFXOKHCJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CNC(C)=O)=C1OC NIOCYYMFXOKHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPOSXEWZYFTEHD-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=C(C)C=C1C BPOSXEWZYFTEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSGRJSKKHAZXSD-UHFFFAOYSA-N n-[(2,5-dimethoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CNC(C)=O)=C1 BSGRJSKKHAZXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVJOIUSFZVOHCZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chloro-5-nitrophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl AVJOIUSFZVOHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZBRNIWZOAPBHV-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1Cl TZBRNIWZOAPBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHEWUARIZYLAMO-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(CNC(C)=O)C(OC)=CC=C21 JHEWUARIZYLAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEDUYFDGPFWNLZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylphenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1C IEDUYFDGPFWNLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFWHCUBLDBRXOQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-nitrophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GFWHCUBLDBRXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGUZLVSAOBXQNC-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(CNC(C)=O)=CC(OC)=C1OC ZGUZLVSAOBXQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQQPUZDZVQWSGS-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-difluorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 GQQPUZDZVQWSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBMPIMXRRSZVJX-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JBMPIMXRRSZVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBBBWKUVJSIFKV-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=C(Br)C=C1 HBBBWKUVJSIFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGCSNHYGZYURJQ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(C)=O)C=C1 VGCSNHYGZYURJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMQPYUAJBGXGCB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZMQPYUAJBGXGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBLUWGLRANFKBP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 IBLUWGLRANFKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNVYJIWTDBBERT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-ethylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound CCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CNVYJIWTDBBERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCAXKLCQFDLSOP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound CC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 WCAXKLCQFDLSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQEDXHRFSHTKPB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LQEDXHRFSHTKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWBHFQCLTWBQEX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-amino-2-propylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound CCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 LWBHFQCLTWBQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGCNNDVXGLRKLC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 XGCNNDVXGLRKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEPXKJICGZJZMX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]quinoline-8-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)NCCCCN3C=4C5=CC=CC=C5N=C(C=4N=C3)N)=CC=CC2=C1 JEPXKJICGZJZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DFDHFECLWHHELH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DFDHFECLWHHELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBFGRNKNPWHGIY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-2-phenylquinoline-4-carboxamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 GBFGRNKNPWHGIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSLCQSQQVHFHJR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-4-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1C=CC=C1 NSLCQSQQVHFHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHWSPPSZMXEJQM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-5-butylpyridine-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(CCCC)=CC=C1C(=O)NCCCCN1C2=C3C=CC=CC3=NC(N)=C2N=C1CCOC FHWSPPSZMXEJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWPZVYJPMBYYLN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]isoquinoline-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NCCCCN3C4=C5C=CC=CC5=NC(N)=C4N=C3CCOC)=NC=CC2=C1 DWPZVYJPMBYYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUGJAJWUHJMMPG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 OUGJAJWUHJMMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFWPDWHFBZURKW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-amino-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 UFWPDWHFBZURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 abstract description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003607 modifier Substances 0.000 abstract description 5
- GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 GCGNWZMOENODOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCN)C=NC3=C(N)N=C21 OSKPOYWLFIOFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 17
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 CDRXULFWJQDMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 11
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ACHQFNGCBWWVRR-UHFFFAOYSA-N NOPO Chemical compound NOPO ACHQFNGCBWWVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIDJTJZQDMCNHX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCN)C=NC3=C(N)N=C21 VIDJTJZQDMCNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJYVJAAHBDKXPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC2=C(N)N=C(C=CC=C3)C3=C2N1CCCCN XJYVJAAHBDKXPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FJFXYGWELAKYGW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C1N1CCOCC1 FJFXYGWELAKYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WFVMVMAUXYOQSW-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CC=C21 WFVMVMAUXYOQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-phenylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CCCCN)C=1C1=CC=CC=C1 VXNLYFNWXPQPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 SKPRPEJLFKCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXDSDFLDYNISKD-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCOCC1 XXDSDFLDYNISKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N Fusaric acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 DGMPVYSXXIOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- AOGPUGLWMPUQQZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)benzamide Chemical compound NCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 AOGPUGLWMPUQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UATHUDORBICWBH-UHFFFAOYSA-N n-(6-aminohexyl)benzamide Chemical compound NCCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 UATHUDORBICWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZJDMIFRDFXZLQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 LZJDMIFRDFXZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXMPCHVUPLJDQE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamide Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2CCNC(=O)CCCCC1C2NC(=O)NC2CS1 GXMPCHVUPLJDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBSNDZKKJLNLJC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxyacetamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)COC1=CC=CC=C1 DBSNDZKKJLNLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKOAXTOMBWZXQZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-(chloromethyl)benzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 WKOAXTOMBWZXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACPZAMGHDPRSCD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NCCCCN3C=4C5=CC=CC=C5N=C(C=4N=C3)N)=CC=NC2=C1 ACPZAMGHDPRSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGONUFIGXZFYLU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3-nitroquinolin-4-yl)amino]pentyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C2C=CC=CC2=C1NCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 VGONUFIGXZFYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- ZECYQZQJDTYQHH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ZECYQZQJDTYQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(N)=CN=C21 UTOMICFLROGMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AALFQIPPDNZYAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-nitroquinolin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 AALFQIPPDNZYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N (1r,2r)-2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- IOWKRFFHXWDUIS-DTWKUNHWSA-N (1r,2r)-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IOWKRFFHXWDUIS-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- AUTOLBMXDDTRRT-JGVFFNPUSA-N (4R,5S)-dethiobiotin Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)N[C@@H]1CCCCCC(O)=O AUTOLBMXDDTRRT-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCN)C3=C(N)N=C21 YETCZFGQAKYIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydroimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C(N(C(CCOC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 XSNKTCWRWDEBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 IGZKWNHHWYBLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPCDUXSQUHJNS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2H-naphthalene-1-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=CN2CCCCC1(CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N ZQPCDUXSQUHJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSCMEAIAAPTWPL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-h]quinolin-4-amine Chemical class NC1C=C2C=CC=NC2=C2C1NCN2 YSCMEAIAAPTWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPOVZIKEBLFNG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzoylphenoxy)acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FQPOVZIKEBLFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(Cl)=O)C=C1 QXVRLFIKHYCFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGQSRGQQWVIBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-1H-naphthalene-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=CN2CCCCC1(CC2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)N PCGQSRGQQWVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTDJWBBFICTQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]butyl]-5-butyl-1H-pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC1=NC=2C=CC=CC=2C2=C1N=C(N2CCCCC1(NC=C(C=C1)CCCC)C(=O)N)CCOC VGTDJWBBFICTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVFFIXOCFUHDA-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(OCC)=CC=C21 ZRVFFIXOCFUHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZSAXCBZCSKLF-UHFFFAOYSA-N 2-pentylsulfanylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound CCCCCSC1=NC=CC=C1C(Cl)=O IAZSAXCBZCSKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGKQFRMINVVPP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BMGKQFRMINVVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDSSZTXPZHIYHM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 BDSSZTXPZHIYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIFVRQZFKXPQCB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2,6-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C(OC)=N1 BIFVRQZFKXPQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPUBPSKTFNYPHI-AYGRAXKESA-N 3-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoyl]-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 GPUBPSKTFNYPHI-AYGRAXKESA-N 0.000 description 1
- AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2-pyridinyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-pyrimidinyl]amino]propanoic acid Chemical compound N=1C(NCCC(=O)O)=CC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC=1C1=CC=CC=N1 AVZCPICCWKMZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBMPXMOUHLZIO-UHFFFAOYSA-N 3-benzoylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RBBMPXMOUHLZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 RPESZQVUWMFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTZXIWBOKOZOPL-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 TTZXIWBOKOZOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OZCULFZQSHFJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVMWLJICDFIOJG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 JVMWLJICDFIOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AOOZVQGGMFGGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLSIIPKSANRIGS-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C=CC=C1 NLSIIPKSANRIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJZBANECHYHRT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethynyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 DXJZBANECHYHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPGFWQMNYAKWLS-AUTRQRHGSA-N 5-[(3aR,6S,6aS)-3-hydroxy-2-oxo-3a,4,6,6a-tetrahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-6-yl]-2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)iminopentanoic acid Chemical compound ON1[C@H]2CS[C@@H](CCCC(C(O)=O)=NN3C(CCC3=O)=O)[C@H]2NC1=O NPGFWQMNYAKWLS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- STDHLKOFRZEOGS-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-h]quinolin-4-amine Chemical class C12=NC=CC=C2CC(N)=C2C1=NC=N2 STDHLKOFRZEOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVIGVLPTPRMRA-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=N1 IMVIGVLPTPRMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 FMEBIWNKYZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSVWNAJTQHVDTP-UHFFFAOYSA-N 6-cyanopyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)N=C1 KSVWNAJTQHVDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYODHVYKUWKCO-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound N1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1N1CCOCC1 CUYODHVYKUWKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 101100038071 Bacillus subtilis (strain 168) putC gene Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KHFLZKDCJRAMOF-UHFFFAOYSA-N CC1NC2=C(N1C3=C4C(=CC(=C3)OC)C=CC=N4)C5=CC=CC=C5N=C2 Chemical compound CC1NC2=C(N1C3=C4C(=CC(=C3)OC)C=CC=N4)C5=CC=CC=C5N=C2 KHFLZKDCJRAMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRZZRJQBOWSJF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1NC2=C(N1CCCCN)C3=CC=CC=C3N=C2N Chemical compound CCCCC1NC2=C(N1CCCCN)C3=CC=CC=C3N=C2N ASRZZRJQBOWSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- 101000932768 Conus catus Alpha-conotoxin CIC Proteins 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 241000039558 Eupoa Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- IAJQLHBKSINWCW-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzoylphenoxy)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NOC1=C(C=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)=O IAJQLHBKSINWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150089871 PSBQ gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012697 PSBQ1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- WCLQYANRBCRFBD-UHFFFAOYSA-N diethoxymethoxyethane toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.C(OCC)(OCC)OCC WCLQYANRBCRFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- SAYXEQMGJCIVHG-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynamide Chemical compound CCCC#CC(N)=O SAYXEQMGJCIVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QMAFCVSFNUUYLR-UHFFFAOYSA-N n-(3-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ylpropyl)benzamide Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 QMAFCVSFNUUYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJKPIYATOADSI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propyl]benzamide Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 FXJKPIYATOADSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRPBHHOFSMMPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-(3-fluoro-4-phenylphenyl)propanamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C(C)C(C=C1F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OVRPBHHOFSMMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTOFBCFLMRBOS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-ethylhexanamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCCCNC(=O)C(CC)CCCC)C=NC3=C(N)N=C21 HKTOFBCFLMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQGDKKWAMVVCG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxybenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XZQGDKKWAMVVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLDZTQSNMHSCB-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxypropanamide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CCCCNC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 BLLDZTQSNMHSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQNJRWBWUIUAD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-benzoylbenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C(C=1)=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 WGQNJRWBWUIUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIJDRHBJRHZKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-phenoxybenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 XZIJDRHBJRHZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOPOHHDSMZUDU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XLOPOHHDSMZUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLJACPJQEGDSNJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GLJACPJQEGDSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSXXRNBALUXKQQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-phenoxybenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VSXXRNBALUXKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRPQSJKXUHWSJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-4-phenylbenzamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JLRPQSJKXUHWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYNHVGHFLQECU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]-6-cyanopyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CCCCNC(=O)C1=CC=C(C#N)N=C1 WPYNHVGHFLQECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDABVZUGHKNDLT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]quinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NCCCCN3C=4C5=CC=CC=C5N=C(C=4N=C3)N)=CN=C21 IDABVZUGHKNDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 101150086566 ppoA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150067185 ppsA gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUSZIQSLZBZTO-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CN=C21 HNUSZIQSLZBZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTENSAQNLUSKHN-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=NC2=C1 OTENSAQNLUSKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 VXGYRCVTBHVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZCPFISUMNHDT-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JLZCPFISUMNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUMSQNBSRKGCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-imidazo[4,5-c]quinolin-1-ylethyl)carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=NC3=CN=C21 ISUMSQNBSRKGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUXLLGMHUXMXIP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-aminoimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 GUXLLGMHUXMXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJMQCIHYGZWPKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-aminoquinolin-4-yl)amino]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(NCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C(N)C=NC2=C1 KJMQCIHYGZWPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIHBFTPBDFEELU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(3-benzamidoquinolin-4-yl)amino]butyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC2=CC=CC=C2C(NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AIHBFTPBDFEELU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
Vynález se týká ímidazochinolinových sloučenin, které mají v poloze 1 substituent obsahující amid, a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny. Vynález se rovněž týká použití těchto sloučenin jako imunomodulátorů, například biosyntézy cytokinů u zvířat, a při léčení onemocnění zahrnujících virová onemocnění a nádorová onemocnění.
Dosavadní stav techniky
První důvěryhodná zpráva týkající se 1H-imidazo[4,5—c]chinolinového kruhového systému, Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu 1-(6-methoxy-8-chinolinyl) -2-methyl-2.fi-imidazo [4,5-c] chinolinu, který lze použít jako účinnou látku proti malárii. Následně se objevily zprávy týkající se syntéz různých substituovaných 2íf-imidazo [ 4,5-c] chinolinů. Například Jain a kol., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968), syntetizoval 1-(2-(4-piperidyl) ethyl] -2ff~imidazo [4,5-c] chinolinovou sloučeninu jako možné antikonvulzivum a kardiovaskulární činidlo. Rovněž Baranov a kol., Chem. Abs. 85. 94362 (1976), zmiňuje několik 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolinů a stejně tak Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981), popisuje některé 2-oxoimidazo[4,5-c]chinoliny.
Později se ukázalo, že určité 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy a jejich 1- a 2-substituované deriváty jsou použitelné jako bronchodilansy a imunomodulatory. Tyto
01-3546-01-če sloučeniny jsou popsány mimo jiné v patentech US 4, 689, 338; 4,698,348; US 4,929,624; US 5,037,986; US 5,268,376; US 5,346,905; a US 5,389,640, které jsou zde zmíněny formou odkazů.
Zájem o imidazochinolinový kruhový systém stále přetrvává. Například, EP 894 797 popisuje imidazochinolinové sloučeniny , které nesou v poloze 1 substituent obsahující amid. Účinné sloučeniny této řady vyžadují koncový aminový substituent, který může být zabudován do heterocyklického kruhu. Jako další příklad popisuje patentová publikace WO 00/09506 imidazopyridinové a imidazochinolinové sloučeniny, které mohou mít v poloze 1 substituent obsahující amid nebo močovinu. Sloučeniny popsané v této publikaci obsahují 1-substituent, ve kterém je dusík amidu nebo močoviny součástí heterocyklického kruhu. Navzdory těmto pokusům identifikovat sloučeniny, které jsou použitelné jako modifikátory imunitní odezvy, stále přetrvává potřeba vyvinout sloučeniny, které by byly schopny modulovat imunitní odezvu na základě indukce biosyntézy cytokinů nebo na základě dalšího mechanismu.
Podstata vynálezu
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které jsou použitelné při indukci biosyntézy cytokinů u zvířat. Vynález tedy poskytuje imidazochinolin-4-aminy a tetrahydroimidazochinolin-4-aminy, které mají v poloze 1 substituent obsahující amid. Sloučeniny, o kterých se zjistilo, že jsou účinnými induktory biosyntézy cytokinů, mají strukturu definovanou pomocí obecných vzorců I, Ia a Ib,
01-3546-01-če které budou podrobněji definovány níže. Tyto sloučeniny sdílejí strukturní vzorec I:
kde Ri, R2 a R mají význam, který je zde definován pro každou třídu sloučenin majících obecný vzorec I, Ia a Ib. Vynález rovněž poskytuje nové sloučeniny, které jsou zde uváděny jako sloučeniny obecného vzorce Ic, Id a le a které jsou použitelné jako modifikátory imunitní odezvy a rovněž sdílejí výše uvedený obecný vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia, Ib, Ic, Id a le jsou použitelné jako modifikátory imunitní odezvy díky své schopnosti indukovat biosyntézu cytokinů a jinak modulovat imunitní odezvu, pokud se podají živočichům. To činí tyto sloučeniny použitelnými při léčení celé řady různých stavů, jakými jsou například virová onemocnění a nádory, které jsou zodpovědné za takové změny v imunitní odezvě.
Vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny modifikující imunitní odezvu, způsoby indukce biosyntézy cytokinů u živočichů, způsoby léčení virového onemocnění u živočichů a/nebo léčení nádorových onemocnění u živočichů podáním sloučeniny obecného vzorce I, Ia, Ib, Ic, Id a le živočichům.
Vynález rovněž poskytuje způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu a meziprodukty použitelné při syntéze těchto sloučenin.
01-354β-01-če
Nyní se zjistilo, že určité sloučeniny indukují biosyntézu cytokinů a modifikují imunitní odezvu u živočichů. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec I, la, Ib, Ic, Id a Ie.
Vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo -alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, z nichž každá může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
' - (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i-(substituované heteroarylové skupiny); -O-alkylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
01-354β-01-če • · · · · · · • ·· · · · ♦ · · • · · · · · · ··· ··· ··· ·»·· ·· ···
-O-(alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
-0- (alkyl) 0-iheteroarylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i_ (substituované heteroarylové skupiny); -CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
— S (O) o-2-alkylové skupiny;
-S (O) o-2_ (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S (0) o-2 (alkyl) o-i_ (substituované arylové skupiny);
— S (O) o-2 (alkyl) 0-iheteroarylové skupiny;
S (O) o-2 (alkyl) o-i (substituované heteroarylové skupiny) ;
-P(O) (OR3)2;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxyskupiny ;
-SH; a v případě alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, oxo; nebo R4 znamená (C i. J0alkyl)-NRr (C i. 10aIkyI)-R5
01-3546-01-če kde R5 znamená arylovou skupinu, (substituovanou arylovou skupinu), heteroarylovou skupinu, (substituovanou heteroarylovou skupinu), heterocyklickou nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu);
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-aryiové skupiny;
-(substituované aryiové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové skupiny nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-aryiové skupiny;
-(substituované aryiové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
01-354β-01-če • · · · · · · • · · * · · t · · • · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ···
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované heteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku); alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované arylové) skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylová skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s terapeuticky účinným nosičem.
Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorec Ia:
kde
01-354 6-01-če
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo -alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, a každá z těchto skupin může být nesubstituována nebo substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
- (alkyl) 0-iheterocyklické skupiny;
- (alkyl) o-i (substituované heterocyklické skupiny); -O- (alkyl) 0-iheterocyklické skupiny;
-O-(alkyl) o-i (substituované heterocyklické skupiny;
-S (O) 0-2-(alkyl) 0_iheterocyklické skupiny; a — S (O) o-2“ (alkyl) 0-i (substituované heterocyklické skupiny);
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroalkylové skupiny;
-(substituované heteroalkylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxylové skupiny; -atomu halogenu;
01-3546-01-če fc · · · · · · • «fc ··· ··· ···· fcfc fc··
- n(r3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkýlovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atom vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s terapeuticky přijatelným nosičem.
01-3546-01-če • · · ·· ·· · • · 9 9 94 9 9 4 4 94
4 9 9 4 9 4 • 9 9 4 9 9 9 4 4
4 9 4 4 4 4
444 944 944 4444 44 ···
Vynález dále poskytuje farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ib:
Ib kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená heterocyklickou skupinu, která může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-aikynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
- (alkyl) o-i~heterocyklické skupiny;
-(alkyl) o-i~ (substituované heterocyklické skupiny)
- (alkyl) 0-i~heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i~ (substituované heteroarylové skupiny); -O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-axylové skupiny;
-O-(alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) o-i_heterocyklické skupiny;
-O- (alkyl) o-i” (substituované heterocyklické skupiny);
01-3546-01-če ·♦ ·· ·· * t ···· • · · · · · · • · · · ♦ ♦ · · · « · · · · · · ··« ··· ··· ···· ·· ···
-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-O-(alkyl)0-i-(substituované heteroarylové skupiny);
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny); -CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
— S—(O) 0-2—alkylové skupiny;
— S— (O) 0-2~ (alkyl) 0_i-arylové skupiny;
—S— (O) o-2~ (alkyl) 0-i_ (substituované arylové skupiny);
— S— (O) 0-2- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
-S- (O) o-2~ (alkyl) 0-i~ (substituované heterocyklické skupiny);
-S- (O) o-2~ (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
— S— (O) o-2~ (alkyl) 0-i- (substituované heteroarylové skupiny);
-P(O) (OR3)2;
-NR3-C0-0-alkylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxylové skupiny;
-merkaptoskupiny;
nebo R4 znamená (C1.1 Oalkyl)-NR3-(C j. ,oalkyl) -R5
01-354β-01-če • · · · · · · · ·· ·· *♦ · * » · ·· • · · · · · · • » · · *···· • · · · · · · ··· ··· ··· ··»· ·· ··· kde R5 znamená arylovou skupinu, (substituovanou arylovou skupinu), heteroarylovou skupinu, (substituovanou heteroarylovou skupinu), heterocyklickou skupinu nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu); R2 se zvolení z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-n(r3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
01-3546-01-če • · · · · * · • · · · ft···· • · ftft ftftft •ftft ftftft ftftft ···· ·· *··
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a
-CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4 ;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s terapeuticky účinným nosičem.
Vynález rovněž poskytuje sloučeniny, které jsou použitelné jako modifikátory imunitní odezvy. Jednou takovou třídou sloučenin jsou sloučeniny mající strukturní vzorec Ic:
Ic,
01-3546-01-če
00 *w » » 0 0 * 00
0 0 0 0 • 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0000000 0 * 0*0 ·· • 0 • · • 0
0 0 00 kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) ο-χ-heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i_ (substituované heteroarylové skupiny)
- (alkyl) o-i-heterocyklické skupiny;
- (alkyl) o-ι- (substituované heterocyklické skupiny);
-O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) ο-χ-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-O- (alkyl) 0-ι~ (substituované heteroarylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
-O- (alkyl) 0-i_ (substituované heterocyklické skupiny);
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny); -CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
01-354β-01-če
| • | 1 | »· | ||
| ·· | ·· 9 Φ | ·· | ||
| • | • · | • · | ||
| • » | Φ · | V « · | ||
| • | • · | • · | ||
| * · | »«« | <4 | II |
-CO-O-alkylové skupiny; -CO-alkylové skupiny;
-S- (O) 0-2-alkylové skupiny;
-S- (O) 0-2” (alkyl) o-i-arylové skupiny;
-S- (O) 0-2- (alkyl) 0-i- (substituované arylové skupiny);
-S- (O) 0-2- (alkyl) o-i~heteroarylové skupiny;
-S- (O) 0-2- (alkyl) 0-ι~ (substituované heteroarylové skupiny);
-S- (O) 0-2“ (alkyl) o-i-heterocyklické skupiny;
-S- (O) 0-2“ (alkyl) 0-ι~ (substituované heterocyklické skupiny);
-P(O) (OR3)2;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxylové skupiny;
-merkaptoskupíny; a v případě alkylové skupiny, alkenylové skupiny nebo heterocyklické skupiny, oxo;
nebo R4 znamená
(C j.joalkyO-NRé-íC i-ioalkyl)-R5 kde R5 znamená arylovou skupinu, (substituovanou arylovou skupinu), heteroarylovou skupinu, (substituovanou
01-3546-01-če heteroarylovou skupinu), heterocyklickou skupinu nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu);
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z: -hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R6)2;
-co~n(r6)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
01-3546-01-če
R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkyl-(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substi-tuované aryiové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
každý R6 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované aryiové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další třídou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny mající obecný vzorec Id:
NH2
-ce • · kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
- (alkyl) o-i~heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny)
- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
- (alkyl) 0-i- (substituované heterocyklické skupiny);
-O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) ο-χ-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-O- (alkyl) 0-i- (substituované heteroarylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
-O- (alkyl) 0-i~ (substituované heterocyklické skupiny);
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny); -CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
-S-(O) o-2-alkylové skupiny;
-ce
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S- (O) 0-2- (alkyl) 0-i“ (substituované arylové skupiny);
-S- (O) o-2~ (alkyl) 0-i“heteroarylové skupiny;
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i“ (substituované heteroarylové skupiny);
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i~ (substituované heterocyklické skupiny);
-P(O) (OR3)2;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxylové skupiny; a -merkaptoskupiny;
R2 je zvolená z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
01-3546-01-če
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxylové skupiny; -atomu halogenu;
-N(R3)2;
-CO-N (R3) 2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
01-3546-01-če nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s tou výhradou, že R4 má jiný význam než nesubstituovaný benzenový kruh a pokud R4 znamená substituovaný benzenový kruh, potom se substituenty zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupiny se 2 až 20 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkenylkarbonylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkanoyloxyskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v alkanoylovém zbytku, alkanoylthoiskupiny s 1 až 20 atomy uhlíku v alkanoylovém zbytku, oxoskupiny a -(alkyl)-NR3-(alkyl)-Rs s 1 až 10 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kde R5 znamená arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, (substituovanou heteroarylovou skupinu), heterocyklickou skupinu nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu).
Další třídou sloučenin podle vynálezu je třída sloučenin majících obecný vzorec Ie:
01-3546-01-če • · · · · • · * 4 4 4 4 ♦ 4 4 4 4
4444444 ·· · ·« kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde
R4 znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkynylové skupiny;
-substituované arylové skupiny, jejíž substituent(y) se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkanoyloxyskupiny a alkanoylthioskupiny;
-substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-substituované heteroarylové skupiny;
-O-alkylové skupiny;
-O (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny), jejíž substituent(y) se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkanoyloxyskupiny a alkanoylthioskupiny;
-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
01-3546-01-če • · · * • · »· · · ·«
-O-(alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny); -CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny); -CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
-S- (O) o-2-alkylové skupiny;
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0_i-arylové skupiny;
-S-(O) o-2~ (alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny); -S- (O) o-2“ (alkyl) o-i“heteroarylové skupiny;
-S- (O) o-2“ (alkyl) o-i“ (substituované heteroarylové skupiny);
-P(O) (OR3)2;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-N3;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxyskupiny;
-merkaptoskupiny; a oxoskupiny
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
01-3546-01-če • ·
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxyskupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-n(r3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-aryiové skupiny;
-(substituované aryiové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované aryiové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
01-3546-01-če * · · · · · · ··· ... .······ .. ...
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylová skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příprava sloučenin
Imidazochinoliny podle vynálezu lze připravit podle reakčního schématu I, kde R, Ri, R2 a n mají významy definované výše.
V kroku (1) reakčního schématu I se 4-chlor-3-nitrochinolin obecného vzorec II uvede do reakce s aminem obecného vzorec RxNH2 za vzniku 3-nitrochinolin-4-aminu obecného vzorec III. Reakci lze realizovat přidáním aminu do roztoku sloučeniny obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, jakým je například chloroform nebo dichlormethan, a za případného zahřátí reakční směsi. Celá řada chinolínů obecného vzorce II představuje známé sloučeniny (viz například patent US 4,689,338 a v něm citované odkazy).
V kroku (2) reakčního schématu I se 3-nitrochinolin-4-amin obecného vzorce III redukuje za vzniku chinolin-3,4-diaminu obecného vzorce IV. Výhodně se redukce provádí za použití běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru, jakým je například platina na uhlíku nebo paládium na uhlíku. Reakci lze běžně provádět v přístroji Parr ve vhodném rozpouštědle, jakým je například isopropanol nebo toluen.
·· ♦ ♦
01-3546-01-če
V kroku (3) reakčního schématu I se chinolin-3,4-diamin obecného vzorce IV uvede do reakce s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za vzniku líí-imidazo [4,5-c]chinolinu obecného vzorce V. Vhodnými ekvivalenty karboxylové kyseliny jsou například halogenidy kyselin, orthoestery a 1,1-dialkoxyalkylalkanoaty. Karboxylové kyselina nebo její ekvivalent se zvolí tak, aby sloučenině obecného vzorce V poskytly požadovaný R2 substituent. Triethylorthoformiát například poskytne sloučeninu, ve které R2 znamená atom vodíku, a triethylorthoacetát poskytne sloučeninu, ve které R2 znamená methylovou skupinu. Reakce může probíhat za nepřítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen. Ohříváním reakční směsi se odpařuje veškerý alkohol nebo voda, které vznikají jako meziprodukty reakce.
V kroku (4) reakčního schématu I se líí-imidazo [4,5-c]chinolin obecného vzorce V oxiduje za použití běžného oxidačního činidla, které je schopno tvořit N-oxidy, za vzniku líí-imidazo [ 4,5-c] chinolin-5N-oxidu obecného vzorce VI. Výhodné reakční podmínky zahrnují uvedení roztoku sloučeniny obecného vzorce V v chloroformu do reakce s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou.
V kroku (5) reakčního schématu I se líí-imidazo [4,5—c]chinolin-5N-oxid obecného vzorce VI aminuje za vzniku líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu obecného vzorce VII, který představuje podmnožinu obecného vzorce I. Krok (5) zahrnuje (i) uvedení sloučeniny obecného vzorce VI do reakce s acylačním činidlem a následně (ii) uvedení získaného produkt do reakce s aminovým činidlem. Část (i) kroku (5) zahrnuje reakci N-oxidu obecného vzorce VI s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkylnebo arylsulfonylchloridy (například, benzensulfonylpqxoqqe tsztu oqou riAoq oqpqopqeqTe ppxozrpAq peqqyqdeu oC uiAqeC 'nroqezAqeqeq yqsouuioqqqd λ oupedpgd 'n^oueqye oqxszTU oqou ΑροΛ -rqsouuioqTud δ uruueATjqez petq-cqdeu oqeC 'Aqosndz yuiAuzoq qopeAOzrd ozq ηζΑγοτρΑκ · (τ) xqspp z qqnpoud ηζΑγοκρΑμ oCnuuqez (ττ) qsep ‘ueqqouiuoqqoqp oqou nuuojojoqqo pe^q-cjdeu oC uiAqeC 'oqpoqsnodzoj uiyuquouj λ ηρτχο-Ν nqoqzou op nqeueAqosy uipueppqd qouyuipod qoApoAzoq oqeqspod a ez zpeAOud os uiopyxo-N s nqeueAqosj ooqeon ' qeueAqosypAozuoq pefqyqdeu oqeC ‘AqeueAqosyqAoue e qeueAqosyqAqooeuoqqoyuq qEnuuqez AqeueAqosy oupoqAA nupdnqs noAoyAuoqueq eu ozeAeu eufdnqs BAoqeueAqosz os Apq ^moqeueAqosy s ooqeou op ηρτχο-Ν τιιοροΛη oCnuuqez (τ) qseQ -nqqnpoud oqpupoqsAA qoezAqojpAq (ττ) noupoqseu e uioqeueAqosp s ooqeou op ia θο^οζλ oqouooqo ηρτχο-Ν uiquopoAn (τ) qopeAoud (g) qouq ozq ouA-pqeuuoqqv •poqoui qoAuzoq tqTznod ez qeAoqozz ozy yns nouqoqeCyqd Aqojqnooeuijeq oqoC oqou qqnpoud Aueqsqz ’οτρτιιτο oqquoeqAoe uipueAeppačl ulAqeulod uiAupoqseu o nqoqzou op ογρτιιτο oqzuoeuquie uizuepyqd 'ueqqouijoqqo-rp peqqzqdeu oC uiAqeC 'oxpoqsnodzoa uipuqaouz λ ιλ oojoza oqouooqo ηρτχο-Ν uiyuoqsndzoj οΕηζτροοτ oupoqAA os ooqeon -Auuouie pyxoupAq oC AupoqAA ’ (Auuouie ueuoouojsoq 'Auuouie ueqyopyqnuoĎoupAq 'Auuouie ueqyoyyqn peqqegdeu) epos ouuouie o (oqpuuouie nppxoupAq ouuoj oa pepqpqdeu) qepuouie pCnuuqez epppupo puoeupuie eupoqA 'oppeupo oqpuoeupuie uioqqAqoud s (τ) qseo z nqqnpoud poqeou oEnuuqez (g) nqouq (ττ) qseo psCoupoqAACou oC ppuopqopAuozfpnsuonpoq-pjej •AppropqopAuoppnspAre Aubaoobuzo nosC τεCoupoqAACou ez • (ppuopqopAuoppnsuonpoq-d 'ppuopqopAuoqpnsueqqoui 'ppjopqo
LI
| • « | ·· | • ·· | ||||
| • | • · | • | • | |||
| • | • · * | • | • · | |||
| • | • · | • | • | |||
| • · | • | • · · | • · | • · | ||
| ·· | ·· | • | » |
39-το-9^ςε-το euqjemo>[ eC χι θοιοζλ oqeuoeqo uyiesAq npyjoyqo oqoupq •popem qoAjfOTpepuAs qoAureuz τρτζηοά ez pTAejdyjd oupeus ezq Tupepso e .'nzeqpo nounrog ueugrnz epz eC qesqo zoqeC ‘(equeN) 6žT'690'9 SO pueped peg^Tudeu zta 'ÁUTueonoqs emeuz eCnAepspegd ιιιλ oojoza oqeuoeqo riuTme-^-ugiouTqo[o-g'!>] ozepTurr-tfj· epeg egeo ‘Apoidep euezgus ez oqeu epogdep eAoCoxod ggd iha oojoza oqeuoeqo Augueonois n>(opzoj op ueqpemaoiqogp oqeu ugpguAd peiqggdeu eC mAqeC 'eipepsnodzou meupoqA sa AuggesAq npguoiqo nqopzou mTuepggd peAOzgieej ezg xoqeeH ‘1 oo-ioza oqeuoeqo riugzoumpod eCnAepspegd Auep>[ 'χ θοιοζΛ oqeuoeqo Áuxueonogs nqguzA ez χι θοιοζλ oqeuoeqo AuggesAq mepguoiqo s eoqeeu op epeAri ιιιλ oojoza oqeuoeqo UTme-^-ugiougqo[o-g‘f]ozepgmT-HI AueAonpgpsqns nouTdn>(S noAOiAqieougme es n npemeqos ωτυο^Εθ^ a '02 2e ΐ oC ui e θ§Αλ eueAOuggep ÁmeuzÁA xCem u e '2H 'τΗ 'U opq ‘ II npemeqos oqguoqeeu eipod pgAeudggd zeuAOu ezq nzegeuAA egpod Augueoriois
Λ ΙΛ HA
M (ε)
ΛΙ III
I emeqos Tuoqeeu ·»» »· ··♦· ·«· ·« ...
• · · 9 9 99 θ?-το-9^ςε-το •poqoui qoÁuzoq Tqiznod ez ^ΒΔογοζτ οζγ yns noupogeETjd
AqoTqnooBuueq oqo C oqou qqnpoua ’ pxuiTTpoqjBOiAqqo-g
- [qAdojd (ouTuip-^Áqqouipp) -£]-χ oqou pTuiTTpoqueqiAxoqoiqÁOTp
-ε'ΐ pB-ntgdeu oC uiAqeC 'BipiuTO oqouqozeA
OLfrupjepupqs Tqxznod ez e urpruAd oqou ueqqomuoiqofp petqTjdeu oC rnAquC 'oipoqsnodzou λ xpoqo Áqopdeq ez qBqxqoud oznui ooquoH '1 oouoza oqpuooqo nuxzouuipod oCuABqspoud Auoqq 'χ θοιοζλ oqouooqo Autuoouois uqiuzA sz IX θοιοζλ oqouooqo rtoupiosAq s ooqeou op opoAU HIA ootoza oqouooqo UTUie-^-UTiouTqo [o-S '1 ] οζρρτιιιτ-#ι ÁuBAonqTqsqns nouxdnqs noAopÁqiboutmb os m nquuioqos uituoqeoj a ?e T ui e osAa Aubaoutjop uibuzAa u e '2y Ή eui opq 'III ngeiuoqos oprup^BOJ oipod qTAPudpud zouaou ozp nzoipuÁA oypod áutuoouois
II euioqos Tuoqeoy poqom qoAuzoq TqTznod ez ιελοιοζτ ozy pris rtouiopu Cpgd AqoTqnooPUiuej oqoC oqou qqupoud Aueqsxz ·ροιουι qoAqopqoquAs qoAmeuz TgTznod ez qxABudTud oupuus ozy Tuqeqso .'qoAudnqsop ·» ···· ·«« ««· * * * fc · · • ♦ fc » fcfcfc · fcfcfc · · · θ?-το-9^ςε-ιο ιιχ
ΙΙΙΛ
X
AI euioqos Tuo^esa •pogorn qoAuzoq xqTznod ez χοΛοχοζτ οζχ fris nouxoq.e Cx^d Axoxgnooeuijej oqoC oqou gxnpoxy ‘pogoui qoAxoxqoquAs tpAuieuz xq.xznod ez qxAejdxjd oupeus οζχ xuqeqso e .'eudngsop suoisuicq oC ΠΧ ooxoza oqouooqo υτχοεΑχ npxxpAque epeq ?Τθ0 •uxpxxAd oqou uxmexAqqoxAdoxdosTTp-isi 'N pexxxqdeu oC ηοχοΓ 'ozeq TgsoumogTqd λ 'uHipsunoxqoTp pexxxqdeu oC uiAqeC 'oxpoqsnodzox uiTuqxoux λ τχοχο Aqoxdoq. ez qeqxqomd ozrtui oo^esy 'I θοχοζλ oqouooqo nuxzouuipod oCriAeqspoqd Ατοτχ 'χ Θ3ΙΟΖΛ oqouooqo Auxuoonoxs ηχτιιΖΛ ez ΠΧ θοτοζλ oqouooqo ΑνιτχοεΑχ mopxxpAque s ooqeox op οροΛΠ niA oojoza oqouooqo utuie-{?-uxxouxqo [o-g ‘ ρ ] οζορχτιιτ-ΗΙ AueAonqTgsqns nouxdnxs ηοΛοχΑχχοοιιτΜΕ os AI ngeuipqos uituo^soj a ujsuzAa u e ťy 'Zy oypod q.TAEJdTmd οχορ '03 ?B I et m e osAa AueAouxgop 'y eui ορχ 'AI ngeuipqos ομτιιοχοοτ οζχ ηζοχοτιΑΛ oxpod Auxuoonoxs
III empqos xuoxeoy
0£
... ... ...
·.··*·* ί ί Ϊ ;· · · · · ·· «· ·* θ3-το-9^εε-ιο •poporn tpAuzeq pppznod ez peAopozp ozp pns noupoq.eCp.jd Aqoppnooeuiuej oqoC oqou pqnpouy ΆΙ e n 'm qoopeuipqos qopuoqeoj qoÁuopoAn osAa θλ qoAuooeuzeu poqoui pqpznod sz AupposAq uioppupAque s oqou AupposAq woppuopqo 'noupposAq s ooqeou op opoAn AIX oojoza oqouooqo upuie puuepunqos es oz yqeq ppeAOud os ooqeoy ·ρ θοιοζλ oqouooqo noupzouuipod oC Auopq ‘ΑΧ θοιοζδ oqouooqo Aupuoonops nqpuzA ez oCnpAoe AIX sojoza oqouooqo uprne puuepunqos os a npemoqos oqpuoqeou (j) nqouq a •poq.oui qoAuzpq pqpznod ez qeAopozp ozp pns oqoC oqou upne puuepunqos •ueqqouiuopqopp pepqpjdeu oC uiAqeC yeppoq.snodzou uipupuoup λ npAqoppe e nupuie nqoqzoa op oqoupos nppupAqouoqAxopooepup uipueppjd popeAOud ozp poqeoy -oqoupos nppupAqouoqAxopooepuq pqpznod ez ooeupuie puoqnpou ppeAOud os oupoqÁA 'AIX eouozA oqouooqo nupuie oqpuuepunqos nqpuzA ez HIX oouoza oqouooqo uiopAqoppe s eoqeozr op opoAn iha oouoza oqouooqo upuie-fr-uppoupqo [o-ς yj>] ozeppmp-jjp AueAonq.pq.sqns noupdnqs noAopÁqpeoupuie os a npeuipqos oqpuoqeou (p) nqouq a •02-P oC ui e nqppoA uiope euouieuzou £y oz 'noquipCAA noq s osAa ÁueAoupjop uieuzÁA u e fry y£y ysy yy eui opq 'a npeuxoqos oqpupqeou oppod ppAeadpjd ozp nzopeuÁA oppod Appuie pupepouop τε ··· fcfc fcfc·· ··· ··· ··· • · · fcfc · · • · · · · · fcfc · • · · · · · fc fcfc· · · fcfcfc fcfc fcfc θ5-το-9^εε-το •>pruqooq tpAuzoq Tqxznod ez τΓηχοζτ os qris oqof oqou q^npoua -ujej TCouqsTud λ qopeAOud ouzoq ozq το^ρθη •ηχτροΛ oqouuAqd n>(eqq TAeqsAA os souis e oqoqTopqepd ηρτχο TAqszouui οχοτ^Αρρ^ρ^ epqgd n^o^zou oqou ozuodsns op os zooeu '©Aoqoojonqjyjq θΐιτγοεΛ^ λ xqsndzoj oqou oCnpuodsns IAX oojoza oqouooqo euTuoonoqs os oz 'qeq. TpeAond oo^npou os oupoqÁA ΊΙΛΧ souoza oqouooqo nuTuie-^-UTpouqqo [o-g '£] ozopTuiT-jí7-oupÁqpuqoq-6 '8 ‘L '9 oqoueAonqnqsqns nouqdnqs noAoqA^qeouyuie rqyuzA ez oCnqnpou IAX sojoza oqouooqo UTUiP{7-UT-[OUTqo [o-g ' j>] οζρρτυιτ-ΗΤ AueAonqyqsqns noindrqs noAoqAxTPOUTUie os ia nqeuipqos oqguoxeoj (γ) ηχοτχ λ ‘03 ΐ oC ui e uipuzAa Aupaoutjop osAa e εΗ 'εΗ ?ui uionoq>[ oa 'ia nqeuioqos oqxuoqeou oypod qTAendqqd ozq nzofeuAA oqpod AuTqouTqoozepTuiTonpAqenqog,
θ3-το-9^ςε-το
-οιιτιρ [ο-ς ' 17] ozspjmT-ííi-oupAqsuqeq-g '8'í '9 oqeusAonqjqsqns ηοιιτάηχε noAOxAqxsoujuie nqjuzA ez eCnzAyorpAq χιχ θοιοζλ oqeuoeqo qeuieqjeqxAqnq-ojeqxAuxxourqo [o-ς 'f?] ozepjwrfff
-oupAq-sjqeq-6 · 8 ‘ L '9 es ΠΛ nqeuieqos oqxuoqeeu (χ) nqouq λ • 02 ?e χ eC rn e uisuzAa AueAouxjep θ§Αλ u s *η- 'εΗ 'Zy 'U ?ui uiezreqq sa 'ΙΙΛ nqeuieqos oqjuoqseq θχροά qjASudTjd zsuaoj θζχ nzexsuAA eppod Aujiouxqoozepxuijo.ipAqezrqei,
IA euieqos Tuoqeey •qjuqoeq qoAuzeq τγτζηοά ez τΧηχοζτ es iris euxeqeCjjd AqoTqneoeuuiej oqeC oqeu qqnpoqj -a nqeuieqos uiiuoqeeu λ oqeuesdod nqosndz Tqjznod ez qepsAord p^esi θζχ uioqod 'nqxpoA uioqe zsu uisuzAa AujC. £y ?ui pnqoj ΊΙΙΛ eouozA oqeuoeqo nujxouTqoozBpTurc oqspui eu ΙΙΙΛΧ eouozA oqeuoeqo nujxoujqoozepTuixoupAqeuqeq Tqjznod ez AI & III 'II eqeuieqos Tuoqeeu euepeAn osAa jCnoeuzeu eueqq 'Aqosndz qepeAOzrd joqeej ezp rnoqod 'nqjpoA uioqe euetueuz ε^ pnqoj ‘i sojoza oqeuoeqo nujzouuipod eCnAeq.spe.jd Aueqq 'ΙΙΙΛΧ θο^οζλ oqeuoeqo nujueonoqs euqAqsod e so^esi op epeAn HAX θοιοζλ oqeuoeqo ujuie-jz-UTioujqo [o-g ' ] ozspjuiT-7ii-oupAqsuqeq-6 ‘ 8 ' L '9 AueAonqjqsqns noujdnqs noAOxAqxeoujuis es ia nqeuieqos oqjuoqeej (£) nqozrq A εε ··· ·· ···· ··· ··· ··· θ?-χο-9^εε-το
XIX ιχχ
XX
ω(3κ
IIA rrnoqos TUoqeoH • qfuqooq qoAuzoq τμτζηοά ez τΐηγοζτ os pris euioqeCxqd AqoTqnooemaej oqoC oqou qqnpomd ά nqeuipqos uiTuo>(eou λ oqouesdod nqosndz xqTznod ez qopeAOud Toqeou ozp rnoqod 'nqxpoA uioqe zou uieuzAA AutC Ay srn pnqoj ΊΙΙΔ souoza oqouooqo nuppou -τιροζερτιιιτ oqsxm eu χχ θοιοζλ oqouooqo nuTiouTqoozepTuiT -oupAqejqoq τμτζηοά ez ΛΙ e m 'n eqeuiqqos xuoqeou euopoAn osAa TCnoeuzeu ouogq 'Áqosndz qopeAOud poqeou ozp uioqod 'ηχτροΛ uioqe euouieuz £y puqoj Ί sojoza oqouooqo nouTZOumpod oC Auoqq 'ιχχ θοιοζλ oqouooqo Áupuoonois nqyuzA ez ooqeou op οροΛη χχ oouoza oqouooqo UTUie-fr-uTiouTqofo-g'5-] ozepTuiT-HI-oupÁqeuqoq-6'8 Ύ y9 AueAonqpqsqns nouydrqs noAopÁqpeoupme os ΠΔ nqeuioqos oqTuoqeou (3) nqouq λ •qxuqooq qoAuzoq
Tqxznod ez τΐηγοζτ os -[říš oqoC oqou qqnpouy · (εορτοροχτΝ) í?8Z.'2S£ 'g Sů nquoqed a uiAuesdod uioqosndz uiAqoxqoquÁs qTAeudxqd οζγ χιχ oouoza oqouooqo AqeuieqjeqpAqnq --ojoquppouTqo [o-g ozepTuip-HI-oapAqejqoi, -puzep puued a qeuqez e ηοΛοχτροΛοαορμο nouTposAq nouopou s qeAOUTquioq XIX oojoza oqouooqo nuTuoonoqs ozp ouATqeuuoqqv fioqo oqopdoq yjd eqopui e nipuqTuoqooe e oAoqoouonijTuq. AupiosAq tsouis OA psndzoj χιχ oojoza oqouooqo euTuoonops os oz 'qeq qopeAOud ozp Toqeoy 'XX oojoza oqouooqo nuTuie-f--UTi
θ?-το-9^ςε-το 'nuydnqs noAOfAueg TCnuuqEZ updnqs qoAAOyAjE ΑρΒγχτπ^ •AuiqqsAs GAoqnuq oqeu Aqnzrq qqoyqeuiojE qqoTpqAooqjEq eCnuztqBz 'q-yznod spz eC qeC '„EuydrDjs baotAje zejAa •Eupdnqs EAoyAqqouuongqTuq e BUTdnqs BAOTÁqqeuuoxqo yCnABqspegd uyrdnqs qoÁAoyÁqpeuedopeq qoAuEA -onqyrqsqns ApE^q-yga · ^ppueĎojeq xxqead yCnqesqo queqq 'Auidnqs oud τ xqBfd oj, 'nusĎoyeq AuioqE Áuozeuqeu nqppoA AuioqE audnqsop ÁuqossA nosC qoAueqq θα 'uydnqs euqepA nusdcqeq AuioqE θοτλ oqeu uirupeC quEAonqyqsqns nosí qaeqq 'Auydnqs oCnuuqez jsuxdnqs BAOTAqyeugĎOTBq zejAa nuxdnqs noAopAquEuiBpE e nuxdnqs noAogAxeqoyqAo 'nuydnqs noAoyÁqusdopqÁo 'nuydnqs noAOfÁdoudotqÁo TCnuzcqBZ uqdnqs qoAqoppqAo ApBpqTga ·η>[τρμη nuioqE qoAAoqnuq OT £ tCbiu oupoqAA e sqoTpqAoAyod oqsu oqoTpqAoououi qAq noqoui Auxdnqs qqoygqAo -nqTpqn nuioqB OT gutbuitxeui uieqpeo jCeui Auydnqs supoqAA' nqxpqn nuioqE 02 ze 2 yCnqBsqo Auydnqs pAoyAuAqyB e pAoyAueqqE zuieoyqd 'nqyyqn nuioqE 02 ze I Auydnqs oqAq yCnqBsqo 'qBuyC oueAousqs Tg-TUSN -nuTdnqs noAoyAueqyEoyqAo e nuydnqs noAcqAqfBogqAo · Cq 'Auydnqs qqoyyqAo ζθιιλοι e uieozeqeq uiAuoAqeA s qEq 'uiAmygd s Auydnqs qs!! yCnuaqEz 'AuepoAn opz nosC qnC \pnE- XT59Jci ® ^BUTdnqs eAoyAuAqyp 'jEUTdnqs BAoyAusqyB ‘„Euydnqs BAOfAqpB AzbuAa * utuie TUJEUiTud eCnqBsqo quenqyqsqns queqq θα 'AuTuepnoys nqyuzA bz qBAoqnpeu θζγ nouydnqsouqTU eCnqEsqo quenqyqsqns ^y qoAueqq θα 'Aupueonops .'nouTdnqsouyuiB yuyETOueq oqeu yuuBpunqes AuEAonqyqsqns quonqyqsqns fry Eqsyz es zuno yuieuyuiB s θο^βθί op qseAn ezy 'nuydnqs noAoyAqyBuoyqe eCnqesqo quenqyqsqns ťy epq 'Auiusonojs 'peyqyudBN ί θοιοζδ oqeuoeqo uyueonoys qoAuy C z qyABudyqd oupsus ezy i θοιοζΛ oqeuoeqo Auyueonoys eueqqeN
5£ ··· ·· ···· ··· ··· ··· • · · · · · · • · · ‘ • · · θ?-το-9^ςε-το • Aupdn:>fsoxo z Aurdn^s pqoppqAooueqeq qpedppd λ e Aupdnqs -opttq.pAoue}{Fe 'Áupdrt5{sÁxoFÁoue5[Fe 7Aupdn>[s θΛορΑυοςτεχ -Axoqpe 'Aupdnqs pAoppuqpu 'Aupdnqs pAopA^peopqAooueqeq 'Au -ydn^s eqopp>[Aoojeqeq 'Aupdn>[s qAopA>[pepAjeojeqeq 'Aupdnqs pAopAaeoueqeq 'Aurdn^s aAopA^pepAue 'Aupdnxs qAopAun 'Aupdn^s 9AopAuoque>[pAjeojeqeq 'Aupdrt>[s ©AopAuoqjeqpAae 'Aurdn^s eAopAuoqjeqpAueqpe 'Aupdn^s pAopAuoqjejtpAqpe 'Aupdnqsouqpu 7 (AupdnqsAxoqqeuuonpjpjq pnpqppdeu) Aupdnqs -AxoxpeueĎopeq 'Áupdnxs eAopAuoqjeqpÁqxeueĎOTeLt 'Aupdnqs θΛορΑ^ρΕίΐθβορρμ 'nuefiopeq nuioqe 'Aupdn^sAxozrpAiq 'Aupdnqs -opqqpA^pe ‘AupdnqsAxoqpe 'Aupdn^s sAopAqpe z popCeApqses Autzouui z puiAuepoAZ ststaezsu Aqusnqpqsqns θοτλ oqeu uiTupeC AupAonqpqsqns eppp AuiqqsAs θΛομηα>[ oqeu Aqnu>[ quep nosC ez 'pCnoeuzeu weupdnqs ρ>[οτρ>[Αοο^θ4θμ eueAonq.pq.sqns e ^eupdnqs eAopAueouoqoq eueAonqpqsqns '„eupdnqs SAopAue eueAonqpqsqns AzbuAa uioqod 'xeupC ouopoAn pp-pueN • pAuppppozeppuip e 'pAuppppozepqq 'pAupzeuodpd ypAupppuodAd 'pAuppoquouiopqq 'pAuppoguoui 'pAuejnjoupAqeuqoq 'pAuppppoujAd pCnucrqez Aupdn^s μοΑ>[οτρ>[Αοοτθμθμ Apepqpuj • (n^psnp oqou Aups 'n^ppsA^ uioqe pepqpudeu) uioqeouoqoq uopoC uodsope pCnqesqo ouoq>[ 'AuioqsAs pAoqnuq oqou Aqnuq o>[opqeuioueou oCnuuqez Ueupdnqs ρ^ορρ^ΑοοπθμθΗ zsuAa 'pAuppoupqo 'pAppuAd pAopAjeouoqoq oupoqA •pqe opozepqq 'opozexo 'opozezrAd 'ozeppuip 'pApozeuqoq 'pApouuAd 'pApopuposp 'pApopup 'pAuppoupqoosp 'pAuopqq 'pAung pCnuuqez Aupdn>[S • (n>[psnp oqou Aups 'nqppsAq uioqe pepqppdeu) uioqeosieqeq AAoqnuq uopoC uodsope pCnqesqo ezreqq 'AmoqsAs θΛομητχ oqou Aqnscq qqopqeujoue eCnuzrqez weupdnqs eAopAueouoqoq zuuAa -nupdn>[s noAopAuopup e nupdnqs noAopÁusuonpg 'nupdnqs noAopAuogpq 'nupdnqs noAopAqgeu
9C
3?-T0-9t5£-T0 qoAuzeq z Afioqnoueqq qxznod ezq ‘nqqeCqns xqsouqouiq euse^eq 6q χ eu ouezeqzA 'AuTueonoys Ďq/bui g ze Ďq/brl OOT supoqÁA 'bq/Ďui OS ?B Ďq/Ďu OOT 3uZTqqTJd AqAsp qqnuqAqsod oud Aqzoqs euuxori qeqpqsop qsAoqesqo nopnq nzeqeuÁA eypod eorzoduioq ez ‘ qeppqqodpeqd es ep 'uiyzeu AAoqAep Auesdepeqd e eoysou eqeAod 'Áuyuaoncqs eqeAod eqeyuieqo e xuieqTZÁq peiqqqdeu nosf quiAqeC 'qoeuoqqeg qeAuieuz nuoqo uieuep λ umqTUJoqpo ra TqsoysTAez λ ρτετγ qeepedýqd qeAATyqoupeC λ nzeqeuÁA eypod Toxzoduioq eqoqqneoeuueq θλ eqqznod ÁUTUSonofs euupon TAqszouui euseqd epnq es ez 'oqsega AqqATqqe saoitapue oqeu/eÁqTAyqqe eAOUopeuTqoud rueqoAÁA 'nuTqoqAo Toqnpuq cad pefqTgdeu 'nquTpn oqeqoqqnedeueq xueyoAÁA oud euoeqeqsop eC eueqq 'Auqueonoqs TAqszouui punzoi es ttTAqszouui eutrrori AqoTqnedeueq· uiezeuAA •uisotsou uiAuqeqe Cygd Aqoyqneoeuaeq s ToeuTquioq λ 'ssAa cuesdod eqAq eueqq 'nzefeuAA eqpod Auyueonois TAqszouui eutfrori Aqoyqnedejeq xCnqesqo rtzeqeuAA eqpod eoqzoduioq eqorqneoeuae j qsouuTpn eqoTĎoyoTq e eoxzoduioq eqoTqneoeuiue^ •pqe riquouiAqod 'nqeAfOs 'Tpos 'AueuiOTqueue e AueuioeueqseTp nosC TirAqeC 'rueuiosq euqepA 'euaog euieqeCxqd AqoTqneoeuaej euyoAoqpi qoyfelZ a AuTueonois eussdod epz eCnujqez zeqeuÁA •AuTuepnoqs eAOUTfouTqeozepTurrorpAqejqeq oqeu Aujuepnofs eAOUTiouTqoozepyuiT qAq noqoui rtzeqeuÁA eqpod quieuTueonofs θζ 'pAÁidÁA oqeuepeAn esÁA z •ATqoqqu oqeu AuuioqTqd qAq noqoui 'τ Cnquezeudeu eueqq 'ÁqzeA 'zCeueuieuz Areo eusAOsnueqd oqAj, · tuihuso quiAusAOsnueqd ÁusAoquezeudeu AqzeA eqTOun. nosC nzeqeuÁA eipod AuTueoriois qoTOTCnquezeudeu noiozA qoiunnqqraqs qoAuoeqo epedTud λ ···
LZ ··· ·· ······· »·· ··· • · · · · · · • · · · * · · · · • · · » · * · ^3-T0-9fSe-10 nzopeuAA oppod Aupuoonops -Á^ung aoppp^ ouszoapad ητρΔρτ^ϋ peAopnuipqs pep^padeu ozp -AAzopo puqpunuip ouozoapad Aq^odse pspep τ nzopeuAA oppod Aupuoonops pCnuAppAO yriup>[oqAo po^pnpoad qeAo>[npup pqsoudoqos ouioax • riaopeu sqoop rad e puouoouiouo qoÁAOJTA pueoop pad oupoqpznod nosC nzopeuAA oppod Aupuopnops ozqeq yAaopeu qounq qoAAoaopeu qsna e napA ao^ripoad τοτ CnqAqup youpC ouiaui yAup>[oqAo ·ηυτ>[οτΑο qopspep npea nopoo e ZT e Οΐ'9'τ-ΊΙ y»-N3I pCnuaqez 'nzopeuAA oppod upuoonops poouiod qeAO>[npup ozp nzoquAsopq zqopCoC yAupqoqAo '(TI) Aup>[nopa9qup zouAoa e »-aoq>[ep τοτ Cnzpq.oa:>[ou aopeu oqou/e (»-NJI)
Ό-uoaopaoqup aCnuaqez epppAeadz nzopeuAA oppod upuoonops mauepod qeAO>[npup ozp po^npoad zqopCoC yAup^oqAo puouoomouo qoAuzna Apea opoo auooop oupoqpzuod
A^qep tuto qopu z zoo 'Aqosndz pmAuzna nAzopo auqpurtuip qeAopnpom noqoui oaoq^ yAAzopo auqpunmp Aaoqp^agapoui oýpf oupoqpznod nosC Aupuoouops oz 'yEnoeuzeu A^popsAA oqAj, -azTU Auesdod pCouqoapod nopnq oaoq>( ynqsoq moqoq qoAuopBAoad qooquompaodxo a nup>[oqAo qoAqpoan ao^upoad aCn>[npua uzopeuAA oppod Aupuoouops oz yos opezeqn pqe e>[pqopqpque yepppupo eAoapApque yAAZopo auqpunuip Aaoqeqppppom pspep qeAOuaqez noqoui oaoqq ypme:>[qep pmAuupori pmaspep oqou pspep s το^υτςυιο^ a qeAepod nzopeuAA oppod Aupuoonops ozp oqsu nmpzoa oqouqooop uioqoq opppupo o^opqnodeaoq ouppoC oýef qeAepod ozp uzopeuAA oppod eupuoonops pode pqsepdeu pupeso>[uuisueaq ypqsepdeu pupemaopsueaq yooepnuiaop pAoposoaoe yppseui yAmoaq yAdnaps y ooepnuiaop aupeaoquoaed 'A^ppqsed 'Aqopqeq pepqpadeu ymoaop ^οΑδο^δρρ ···
8£ ··· ·« ···· ··· ··· ··· • · · · « · · • · * ♦ · · ·· · ♦ · · · · · ·
S9-T0-9řS£-T0 uinqsnpoui .'ip dAq e i dAq xopduiAs soduog sruu .'O ndAq nppqpqedoq 'g ndAq nppqpqedoq .'oosopd pu oopAepeuq .'oopAepeuq puzoq ínpeqpuofi eu oopAepejq popCnuuqez pupuoouiouo saojta pepqppdeu nosE pmAqeC 'puouoouiouo puooop jjd puouqepdn pzpqeu nzopeuAA oppod upuoonops eqpApq^e puoepnpouiounuip 04121 ‘nuopeu e puouoouiouo ijoáaojta puooop pud euouiCoz pupoqpznod Aupuoonops 04A4 nosE 7»-gpp oqou/e »-N3I pepqpudeu nosE puiAqeC 'nupqoqAo poqnpoud qeAoqnpup upuoonops oqqooq pqsoudoqos oq uiopopqzA ‘riAeqs qoAuznu Apeu opoo puooop pgd Aupuoonops 04A4 qpznAA oCnuzouin ΠΛΖορο puqpunuip qeAoqpqppoui upuoonops qsoudoqos •pppAuiepqo e puouoouiouo pupeĎunq popCnApppoou oud OApoop oqeC oupedpud e /nqpunuip noueAoqpouqsoudz ouoounq oud sueAnCpe puoeupoqeA oqeC i sopoqeuioqqAuo sndnp AqopuioqsAs 'euiAu eqopbuope 'opduope 'euiqse 'eppqpqeuiuop eqopdoqe pep^pudeu nosf puiAqeC 'puouoouiouo qoAqopdoqe puooop pud puqepdn Aupuoonops 04A4 os oz 'BAeqooo os 'rtAzopo puqpunuip 2H1 qeAoqpqup nzopeuAA oppod upuoonops pqsoudoqos oq uiopopqzA 'AAZopo 341 puooepqod oqou/e AAZopo pHL puoppsod oCnpezAA os qoAuoqq n 'puouoouiouo puooop pud oupoqpznod nosC nzopeuAA oppod Aupuoonops oz 'eAApdAA oqoq z ·£ρ -ΊΙ G g-qi 'fr-TI nupqoqAo £ ndAq uodpoq p ooqnpoud popqpqup q p A-nji rtupqoqAo (pqp)p ndAq uodpoq p poqnpup ouipudou q nzopeuAA oppod upuoonops puepod od pzeqoop 'qounq p AupqoqAo ApeAoqnpup ouipud Aq oz 'oqeu Aqunq p eu AppA Auipud AppoqAqeC nzopeuAA oppod Aupuoonops Appui oz ‘ qpupA epou os Appoqoe pepqpudejp -nAzopo puqpunuip noueAopezod eu AppA zouaou pCeui nzopeuAA oppod Aupuoonops nqAooguiAp-g poepououoqpp e poeuoqppoud qpqosndz opep noqoui nzopeuAA oppod Aupuoonops •nupqoqAo qopspep poqnpoud e oqouorsnp nppxo poouqos pCnpnuipqs osez ouoqq 'Abegouqeui qeAOApqqe zouaou noqoui
6£
9?-T0-9frS£-T0 ρλοττα τιίθρογ qosrídz pCnqAqsod zsuaoj zpypuÁA *£»[/&ui g ze 5q/brt OT §u?TTAT?d eupoqÁA ybq/5ui 09 ?B bq/6u 00T suzTgqyqd ppnq noqAPp τοτCnqpqsop sz 'qpsA 9S ψΛΡ^θΡΟ •qoeuoqqpg qoAuiPUZ nuoqo uiqupp δ umqTujoqpo eu qqsTAPZ gpnq TAqszouui puspqd zi e 0ΐ'97ΐ-ΊΙ y,»-2NI y»-NdI ppy^T-jdeu 'riUTqoqAo pota oqpu oqouppC TAqszouui oqpqTpun Toqnpoud Atptoaáa Áqunq-g p Áqunq sqoxqTjpupp 'ÁĎPZfouqpui 'ÁqAoououi ppgqTqdpu nosí yuiAqpC 'ndÁq qoAuosunq pota oqpu upppC Aqp 'oqozrd puopqpqsop TAqszoum pC yriUTqoqAo ÁzpquAsoxq Toqnpuy oud puuxori pC pupqq 'ÁinuEoncqs uiTAqszouw ωηιρτοοΛτζ nzpfPuÁA pypod poyzoduioq oqpu Átctuponofs TAqszouui oqpuupon yuppod λ PAyoods Ájpqq 'ΓίμοτροΛτζ n nuyqoqÁo AzpquAsoyq poqnpuy qosndz oCnqÁqsod zptpuáa oz 'PAÁydÁA oqpuppPAn psáa z 'ubj qoÁqoyuojxp PuqpoA uei Aqopy Topynuiyqs p yupsdpyz pq puqpqyznod nosC zeuaoj p /pzoyndpd yupyoupMoq íoouipu BAOímog ísndny Tuyoqsyp 'uiojpuAs Anupunuo /pzojpyqs Euasnoiq.zoi /pzrdpy ypTUipqAooquxoaq .'ρτγτ^οιιτζορ íuipzqp yCnuuqpz nzpypuÁA pypod uyuponoys yqyznod ez qyopy pzy papqq yÁApqs oqpu tupuoouipuo ysypa ’ΐιιητΛΒ uinrj:9q.orqocÁui p pzoynqupqnq ppyqyqdpu 'poqpguy TuyPTUPqqpq p /pzoyupuiqsypf p poqpjuy PAomozoupdyuq 'pzomzpydoqsyq 'PZOTpyuodsoqdAuq ‘ (uujeo syqsAoouinpud) pzoqsAooumpud ppyqyydpu 'tupuoouipuo pqoyqyzpjpd /ÁuyAoqpzr AdAq putC p 'Áqunq-i yuzoq moguiÁy 'uiojuiAy AnuyqĎpoH -9U 'uioupypui yuioypAui Áuupyooqouui 'pyuipqnpy yuupboypAui yqpunq qoÁqpuydns uiouyojpq yqpunq qoÁAOUTAppy uiouyojpq íuioqjps oqysodpyi yAqunq paosp-[a pyuipqnpy 'Áqunq pAouyAoqpu yuypzpq ppyqyqdpu 'tupuoouipuo eaojopeu .ypp-cqTbuyuPUi PAoqoqoqdÁjq p 'snyrbjpdse 'ppypupq -gdpu 'tupuoouipuo PAOusyqd /pyzpydopu yoyCpsTAnos p (AdH) snuTAPmoqTydpd Tuupumq ípyzpydopu yuyPTqpqTdppuquT yuypqyAUPo ppyqyqdpu ypyzpydopu yuTPyypqydppjquT i ΛΖΛ -AWD -ΛΙΗ TuzoTĎupquoq
Oř ♦ ·· ·· ···· ··· ··· ♦·· • « · · « · • · ♦ · · t · · • · · · · * • · · « · · · · ·» • ·· ♦· · · sp-T0-9řS£-T0
pyuiezuoq [-[Aq.nq (tá-i-uttoutíjo [o-g / } ozEptuiT-Hr-ouTuiv-t') -ř] -τΝ
T pEiqTJd uzoieuáa -ruopoAOud Ápex^TUd •A>[oueu TUiÁAoquoqed TuiAuozofTud uozouiáa ouoouzoupoC oC zuoC 'nzofBuÁA quszou tCuzouioou e uoqqEUEqo τϋΛττΕα^εηγτ oznod tCeuj ouoqq 'upEp^xod qoTOT CupopsEu poouiod ussdod opsp opnq zopsuÁA •Ďq/bui g ze bq/Ďrt oi ouzppqpud oupoqÁA '6>[/ďui OS ze 5>[/5u OOT ouzppqpud opnq no>[AEp popCnoEqsop oz 'íjesA os ΕΛΒχοοο •qoouoqqEg qoAxusuz uuoqo uiousp λ umqpuuoqpo eu qospASz opnq TAqszoum ousoud oz 'pqspd qodo -nuopBU ^fosfuqo nqood oqou nuopeu ppso^ppoA podupou pqosndz ouoq>( 'TAqszouui oC nAEqs oqoAoupAoqsu puooop oud Áupuoonops uiTAqszoum uiáuutoq -βχ/Ďui g ze £»[/5rl OT ouzppqpud oupoqÁA 'Ďq/firn 09 ze 6q/6u 00I ouzppqpud opnq ηοχΛερ popCnosqsop oz 'qssA os sae^ooo •qoouoqqEj qoAuisuz nuoqo uiousp a uinqpuuoqpo eu oostabz opnq TAqszouui ousouj ΆηοτροΛτζ pmpupouquoq puiÁuouqosoou s pusuAOUod a 'Bq.ppBq.uoui e rujA oo^npoud qsopqoÁu 'zoqsz eaouta 'ozop oaouta nosE tuiáxeC 'so^jut oaouta riAoCoud oota oqou oqoupoC podupou pqosndz oaoq>[ ypAqszouui of puouoouiouo oqoAoapA puoospqod oqou puooop oud uipAqszouui uiAuupon -υιηηοτοοΛτζ nzopsuÁA oppod oopzoduioq oqou Áupuoonops pAqszouui oqguupon puspod a EATpods puooop qosndz oquoq. zuioopud 'rqoyooATZ n puouoouiouo oqoAOUopsu puooop qosndz e nqopooApz n oojopup • fefe ·· fefefefe fefefe ·»· fefefe • · fefe · · • · · · · ·· · fefefe fe fefe fe · · fe fefefe fefe fefe s?-T0-9fr9£-T0 qeupAq ppuopqocapAq 'ppmezueq - [pAqnq(pA-p-uppoupqo [o-g '^] ozeppuip-HP-oupuiv-t) -fr] -τΝ pepqpqd ' (0ζΝτεΗτ23 oad oueqoodAA 9^n
| 'βεε) | a/m(pa) | SW · | (H2 ' | ZH θ'ί=Γ | 'qequpAq) | 85 'τ |
| ' (H2 | 'ZH θ'ί=Γ 'qequpAq; | ) 26 'τ | ' (H2 | 'zh 0'9=Γ | '&) οε'ε | ' (H2 |
| 'ZH 0 | 'í=J? '4) t9't ' (H2 | 's jq) | 29 '9 | 1 '(HP 'zh | 0'8=Γ 'd) | 1Z‘ L |
| ' (Ηε | 'Ul) ε^'ί (HP 'ZH | 0'8=f | 'd) | 0S'í '(HT | 'zh 0'8=P | 'P) |
| 19 ‘ L | '(H2 'ZH 0'8=0 'P) | QL ' L | ' (HT | 'ZH 0'8=P | 'P) fr0'8 | ' (Ητ |
| 's) ZZ | '8 ' (HT 'ZH 0 '9=1? | '4) 8fr | '8 2 | (9P-OSWQ 'ZHW 005) HWN Ητ |
•fr9'6T 'N% -'í6'S 'H% '61ž'69 '3% :ouezepeu .'8fr'6T ‘ N% = 68'5 'H% '81 Oí '3% :0ςΝτζΗτε3 oud oueqoodAA :ezApeuv -3Ο 2T2 ?e 3o 0T2 ’4'4 'Aqqep pUAsd euuoj θα ppurezueq[pAqnq(pA-p-uppou -pqo [o-g ' p] ozeppuip-Hp-oupure-fr)-p]-τΝ epqAqsod e posuqppp epeAopozp es eupuezsus eupepsAA · pnoupepqoAA peqoeu es qoqzoH -qeqAqz qpqsndzou ezeus θα peAppqo puzep eupoA eu e (pui 0£) uieqeqeoepAdoud s pponops es qeqAqz AupepsAA •enqeA ez eppqsnqez uioqod e epppeppo es eAqsjA eqopuebuo ‘ (Tm 002) uiAupos uxeueqpoppqn %p e (pui 002) uieuiuopouopqo s pponops es qeqAqz AupepsAA -enqeA ez eppqsnqez es euis puoqeen -οθ 05 Eu oou sajd epeAppqo es seuis puoqeeu e (6 g'0) ppdopqopAozueq pspep es peppgd -eueAoqoez epeqsnz npepueqeui oqpzoqoAA qseo ez ‘ (OHdH) appeuboqeuiouqo eAOuppedeq euuoqAAoqosAA eppoeuzeu euppoq p od · (pui 00T) uieupppuAd Auepegeu (pouiui 8 ‘L 'fc T'l) ppuopqopAozueq peppud eupoAzod es eupepseu e oo οε EU auzppqppd pppepqoo es qoqzoy -pepueqeui pzoqoAA qpqsndzou ezeus θα oo 09 eu opepqo es (p p) nupppuAd a (pouiui 8'L 'fc O72) nupuie-fr-uppouptp [o-g Ή ozeppurr-fl-p- (pAqnqoupure-^) -p ezuedsns
2t
| • · | 4 | • · | • | • | 4 | • V · « | • · |
| • | 4 | • « | • | ||||
| 4 | 4 | « | 4 | 4 | |||
| • · | • | » | « 4 | • · | • · | ||
| • · | * · | « |
θ2-το-9^εε-το •q’q 'Aqqpx puAod ouuog θλ npquiezuoq [qAqnq (xA-x-upxouTqo [o-g 'fc] ozepTuiT-Hr-TZdojd-j-ouTure-tz) -fc] - n nqquzA ez (qouiui 8'l '6 92'0) uiopTJOiqoxAozuoq s oo^eou op χροΛη (qouiui 8'I '5 gg'O) uTure-fr-uTiouTqo [o-g 7 j>] ozepTuiT-Hi-qÁdoud-č-(pAqnq -ouTute-fc)-x os 'i npexqxjd z Apoqoui puooqo TqTznod ez
pruiezusq [ xAqnq
- (ΐΑ-χ-ιιτχουτιχο [o-g ‘ fc] ozepTUiT-Hi-iAdojd-č-ouTUiv-fc) -fc] -tn g peqqTJd •(H2 'ZH Ο'ί=Γ 'qsquTAq) xg Ί ' (H2 'zh 0'í=f 'qoquTAq) £6‘χ ' (H2 'z o'l=P '&) 02'2 ' (H2 'ZH 0'L=C 'd) 2Z.'fc ' (H2 'ZH 0'8=P 'd) ΖΪ 'L ' (HI 'ZH 0'8=Γ 'd)
09'í '(ΗΙ'ζη 0'8=1? 'd) ζζ ' L ‘ (HI 'ZH 0'8=P 'd) 1L‘L ‘ (H2 'ZH 0'8=Γ 'P) 9L‘L 7 (HI 'ZH θ'8=Γ 'P) 28't ‘ (HT 'ZH 0'8=f 'P) 22'8 ‘(HI 'zh 0'9=Γ 'd) 09'8 '(HT 's)9g'8 ' (H2 's uq) ' (HI 's Jq) 08'21 9 (9P-OSWQ 'ZHW 009) HWN Ητ fc9 '91 :96'9 H% : ezAxeuv 'N% -'fc0'9 Ή% ·Ί9'69 '0% :ou9Z3p?u -'99'9I ' N! '29'69 '0% :OZH9 Ί · IOH · 0ςΝτζΗΪΖ3 ozrd ouoqoodAA ’30 992 ze oo fcgz -q-q 'A^qex ouAod ouijoj oa nqeupAq npqaoyqoojpAq 'npqwezuoq[pAqnq(χΑ-χ-στχουτμο[o-g 'fc]oz
-spTUiT-HI-ouTUie-)-fc] - n 5 χ eyqA^sod e Toeqqxxq οχοΛοχοζτ os eupuozejs ουροχεΑΛ ' (N2I ατλ^θ χ) ΟΛο^τροΛοποχμο euixosAq os eiepyga ·nxouedoudosT a xxqsndzou os (β χ) ppuiezuoq [xAqnq (χΑ-χ-υτχοιιτμο [o-g 'fc] ozepquiT-jyi-ouTuiv-) -fc] -TN
2fc
32-10-9fc92-I0 • (0ςΝεζΗζε0 oud ouoqoodÁA g06T'£T£ 9/^(13) SW · (H8 'zh O'í=P 'qoquTA>() 89 Ί ' (H3 'zh O'í=P 'qoqujAq) 88'T ' (H£ 's) 09'2 (H8 'ZH 0'9=P '&) T£'£ (HZ 'zh 0 ‘ L=P 'd) £5't ' (H3 's jq) 8fr'9 ' (HT 'ZH 8'T Ό'8=Ρ 'dP)
LI ' L '(HT zzh 8'T Ό'8=Ρ 'dP) 8 £' Z. '(HZ 'ZH 0 ‘ 8=P 'd) tt‘L ‘ (HT 'ZH 0'8=P 'd) Q8'L ‘ (HT 'ZH 8'T O'8=P 'PP) 68'L '(HZ 'ZH 0'8=P 'Ρ)8Δ'Δ ' (HT 'ZH 0'8=P 'P) T0'8 ‘ (HT 'zh 0'9=P 'd) Lt'8 S (9P-OSWa 'ZHW 00S) HWN Ητ Όο ΟΔΤ ?B P9T •q-q 'Á>[qBf ouAod ouijoj oa npyuiBzuoq [TÁqnq (TÁ-x-UTqouTqo [o-g ']>] ozepTuiT-ířT-pAqqeui-č-ouTuiB-iž)-^] - n rqiuzA ez (qouiui 8'T '5 98'0) urapyjogqoqÁozusq s ooqeoj op χροΛΠ (qouiui θ'χ 'β g'o) UTUie-fr-UTTOu-ríp [o-g'£] ozppTUiT-j/T-TÁqqoui-č-(pAqnq -outuib-č’)-·£ os ‘i npBx>prgd z Ápoqoui ouooqo Tqyznod bz
O
pruiBzuoq [ yÁqnq
- (lA-I-UTiouTqo [o-g ' {? ] ozBpTUiT-Hj-TÁqqoui-z-ouTuiv-fr ) -td -τΝ
Ϋ pBpqxqd • (CÚN^H^O oud ouoqoodÁA 9133 'TOtd 0T88'T0t θ/πι(!3)
| sw ·(Ηε | 'zh Ο'Δ=Ρ | 'd) | το'τ ' (hs | 'zh | 0 'Δ=Ρ | 'qoquTAq) | ZL 'T |
| '(Ht 'ui) | S8'T '(HZ | 'zh | θ'Δ=Ρ 'd) | L6 ' | Z ‘ (HZ | 'ui) ^ε'ε | ' (H8 |
| 'zh Ο'Δ=Ρ | 'd) £9't | (H8 | 'ς'Δ=ρ 'd) | £t | ' L (H8 | 'ui) 6t'T | ' (HT |
| 'zh V'L=P | 'd) L9 ' L | ' (H8 | 'ZH fr'í=P | 'P) | 9Δ ‘ L | '(HT 'ZH | t'8=P |
| 'P) Τ8'Δ | ' (HT '0' | 8=P | 'P)08'8 ' | (HT | 'ZH 0 | '9=P 'd) | 9P '8 |
'(H8 's jq) 08'8 5 (9P-OSWQ 'ZHW 005) HWN Ητ Όο ϊ LI ze g^T • •9 ·· ···· ··· ··· ···
9 9 · 9 · · • · 9 · · 9 99 9
9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9* 99 99 • 99 99 » 9 9 θ?-το-9^ςε-το • (ΟςΝςεΗε20 'τ) εε'τ 'gopupAq) 'β) 3£'ε ' (Η2
L8 'ΐ ‘ (Η2
| ΙΉ) SW ·(HS | 'zh O'Z.=I? |
| οε'τ ‘ (H2 | 'zh θ'Δ=Γ |
| 26'2 '(H2 | 'zh 0'9=d? |
| (H2 's Jq) | £fr'9 (HT |
| ‘L ‘ (H2 'ZH | 0'8=Γ '3) |
| 0'T Ό'8=Γ | 'PP) 09 ‘L |
| ) 00'8 ' (HT | 'zh 0'9=J? |
'4) 8b'8 2 (9P-OSWCI 'ZHW 002) HWN Ητ ‘Do 902 ?e Co £02 • q. · 9 'Aqqsp ouAod oiuaog θα nppurezuoq[qAqnq(qA-p-UTqouTqo[o-g 'fr] ozepTMT-tf7-TÁqqs-.2-oupire-t7)-fr] -τΝ nqpuzA ez (pouiui 9ε'τ '5 22 Ό) uiopTjopqoqAozuoq s ooqeou op ppoAn (pounu 9/,'p 'β g'o) upure-^-uppoupqo [ο-ς 7ρ] ozeppuip-HP-pAqqo-p-(pAqnq —oupuis—ρ) —ρ 3s x npep>(pqd z Apoqoui ouosqo pqpznod
ppmezuoq[pAqrtq
- (pA-p-uppoupqo [°-S Ή ozeppuip-Hp-pAqqo-2-oupuiv-l7) -f] -XN g pep^TUd
2fr • · • · fc fcfc • fc fc « • fc
9?-T0-9t22-T0
| '4) T6'Z | ‘ (H3 | 'ui) εε 'ε ' (H3 'zh o ‘l=p 'Ό | frS'fr | ' (H3 |
| 's jq) OS' | 9 (HT | '0'8=J? '4) 8T'í (HT 'ZH 0'8=P Ί) | 68 ‘ L | ' (HZ |
| 'ZH 0'8=P | '9) 8ř'í ' (HT 'zh 0'8=P Ί) OS'í ' (HT | 'zh 0 | '8=P | |
| 'P) 09'í | ' (H3 | '0'8=P 'P)8í'í '(HT 'zh 0'8=P | 'P) | 00'8 |
| ‘ (HT 'zh 0 | '9=P | '4) 8fr '8 S (9P-OSWQ 'ZHW OOS) HWN | Ητ 'Do | SÍT |
| ze 0o HT | ·Τ·4 | 'A^gep ouAod ouiuop oa ppuiezuoq [pAqnq'(pA- |
-q-upqoupqo [0-5 Ή ozeppuip-Hp-qAq.nq-3-oupuie-f7) -^] χΝ pe^spz os ζυιτο 'en>(eA ez pppqsnqez e Apponops os nueqqouiuuopqopp λ npoueqqoui %oq oo^enj · nueqqouiuopqopp λ uiopoueqqoui %0T oupopseu e nueqqouuopqopp λ uiopoueqqoui %g epeAonpo os euopon · qo5e:>[pqps eu Aiiopo^ op ppoAez os e nueqqouiaopqopp λ ppqsndzon os >[oqAqz -enqeA ez eppqsnqez oupopseu e epppoppo os eAqsuA exopueĎuo 'oqoupos nueqpoppqnuoboupAq uio>[oqzoj uiAupoA e uioueqpouiuopqopp s pponops os ^oqAqz •ηηχοΛ θλ eppqsnqez os souis puoqeon · nq^ripojd qpqoijou op>[puzA e ueduooAA pAq zpC q^npoud pzoqoÁA Ajo^soa oz 'eqpoeuzeu oqdH ezApeue ouppoq oupoC o<p · (pouiui 9'q '5 33'0) ppnopqopAozuoq pepppd os Apodpd poouiod ·0θ OS eu peqqez e (pui OS) uioupppuAd s pponops os(pouiui 9'p '£> g'o) upuie
-p-uppoupqo [ο-ς 'p] ozeppuip-jpp-pÁqnq-z- (pAqnqoupuiv-ř’) -T
ppuiezuoq [pAqnq
- (pA-p-uppoupqo [o-g 'p\ozeppuip-HP-pAqnq-3-oupuiv-p) -ρ]-χΝ peq^pqa
9P
| ·· | • · | 4 4 4 6 4 4 4 | 4 4 4 | 4 4 |
| 4 4 | 4 4 | 4 | ||
| 4 4 4 | 4 4 | 4 4 | ||
| • · | • 4 | 4 | ||
| • 4 | • 4 | 4 4 44 | 4 4 | |
| 44 | ·· 4 | 4 |
93-T0-9tS£-T0 os souis τιιοχοοΗ •xugoxduiox oC ooxeou oz 'epoeuzeu 0Ί9Η ezAxeue q χ o<3 · (xui 0S3) nuxpTUÁd λ (jouiuj 6 ‘ £ '£> ο'ΐ) nuTuie-^-uxxouxqo [o-g'^] οζορτυιτ-ί/χ-(xÁqnqouxme
-t?)-X ozuodsns op xepuud os nueqgouuoxqoTp λ (xouiui 9'g '£> 90 '!) npTuoxqoxAozuoq (xAqqouiojoxqo)-t? xogzoy
4S?o •(pyuoxqo
-XÁozuoq (xAqqomuoxqo)-íz exgÁqsod e enqeA ez exxgsnqez os souis Tuoxeoy ·τζαοΛΐιοχ nogsxo %00T ΟΊ9Η ezAxeue exxpeuzeu q χ oy · (Aqdeq fr) pxuieuiuog xAqgouiTp-N 'N xepxgd aogezAxegex oqeC os tsouis Tuoqeoj oa · (nueqgouiuoxqoTp λ (xouiui £'g 'β χ) OAOOZueq (xAqqouiaoxqo)-fr ΛιιχχοεΑχ ozuodsns op χορττά os (xouiui 8'8 'nuuogojoxqo λ wj χυι ρχuoxqoxÁxexo
V iseo
pyuiezuoq (xÁqgouiuoxqo) -q?- [yAgnq (χΑ-χ-ιιτχοιιτρο [ο-ς Ή ozepTUiT-Hy-ouyuiv-fr) -fr] -τΝ
L PSXXTJd ‘ (H+W) 9Tfr 9/ui(IO) SW (H£ '4) ΐβ'Ο ' (H3 'zh θ'Δ=Γ 7gogxos)χ^7χ 7 (H3 7goguTAx)0Δ'X ' (H3 'ZH O'í=f 7goguTAx) ΟΔ'ΐ ' (H3 'goguTAx) δΔ'ϊ ‘(HZ 'zH Ο'Δ=Γ 'goguxAX) 98'ΐ '(HZ 'ZH 0Δ=Γ 'zh θ'Δ=Γ 'zh θ'Δ=Γ 'zh θ'Δ=Γ tH ·· ···· ··· *·· ··· • · · · · · ♦ • · · * to · ♦ · • to · to · · • « to · to toto to· ·· ·· ·· · «to θ3-το-9^εε-το o
pguiezueq
- [gAqqeui(-[A-i-gozpppiiT [p] ozueq-Hj-gAgonaAd-i-Hi-ojpAqeaqeq-2) ] - f- [TÁpnq (-[A-i-uT-[ou-rqo [o-g ‘ fr] ozepruig-í/T-ouTUiv-t) - fr] -τΝ peiTOd
| d) 92'T '(H2 | •(H+W)80t 'ZH 0'2=-0 | |
| 82'ε '(H2 'ZH | 0 'L=? | 'd) |
| (HT O'8=J? 'd) | 02'0 | (HT |
| 9ťJL '(HT 'ZH | 0'8=J? | 'P) |
| Ό'8=Γ 'Ρ)εθ'8 | ' (HT | 's) |
es
12'8 ' (HT 'ZH 0'9=J? '4) 6ř'8 2 (9P-OSWCI 'ZHW 002) HWN Ητ
CT^zoj) qo 00C oo ot2 'ďd 'Aqqeg ouAed ornaog θα pjuie -zueq (gAqgemaogqo) [gAgnq (gA-i-uTgougqo [o-g ‘ fr] ozepruir-ífi-ougme-fr)-p ] - N ggAqsod e (nueqgeuiaogqogp a megoueqqeui %0T AueAonge geHe^ggys) TggeaHogeuioaqo noAoodnogs geAoqygTand es qegAqz AupegsAA enqeA ez egggsnqez es eAqsaA eqoguebao •oqeupos nueggoggqnueĎoapAq uiexogzoa uiAupoA mAueoAseu ynuqoeydoad es qogzoy -nyoueqgeui tajszouui eyeui uiTorCnqesqo nuijogojogqo a eyygsndzoa eupeyseu e roeagggg eyeAoyozg euAej -oqeupos nueggoggqnueboapAq uieqogzoa e^peg uiAupoA uiAueoAseu s γτοηογε es qegAqz -enqeA ez egggsnqez
8ž θο-το-9ζ2ε-ιο op peppjd os (potup'o '6 TJZ) peozuoq (pAqqotuuioaq)-^-pÁqpow •eqpep euAod epqpuzA e oo g eu pppepqoo qopzou os uiopoy •Áqopdop pAoCoqod ez peqopui uptu gp os qoqzoy •Apppsndzou os Áqpep ouAod ÁuqoosA ‘ (pui 0£) nppuieuuop pÁqpotupp-N'N uippoAzoq a (pounu ρ'οτ '6 6'Τ) npozeppurrzuoq-Hp-ouppppojjAd-2 ozuodsns op peppjd os (pouiui pp 'dui 20t) Aupos ppupÁH qseo ’0Z.'32 'N% •ςοΎ H% 'ετ'Οί '3% íouozopejp .'n'2č 'N% !00'L Ή% '-9</0L ‘2% :εΝετΗττ3 oud ouopoodÁA :ezApeuv ' npozeppuipzuoq-ífp-ouppppojjAd-^ d β'ρ pqAqsod e npoueqqoui/npepooeuopAqpo z peAozppeqsÁuqou z peAozppeqsÁuqou os pepuopeui opuop Tiqsead oqopguq ©Aozuouq ouijoj oa npqnpoud oqoAoans β 8'pp eppAqsod nqonpzA eu puosnsÁA od e nopoA epqoepdoud 'poejpppp epeAopozp os eqpep euAod eupopsÁA Oqouuouie nppxoupÁq uipueppjd epeAozppeqpe os oupopseu e ©AoqppoAouopqo AupposAq uipueppjd eppposAqo gupps os souis ·ηοροΛ s ppspuis os qopÁqz ÁupopsÁA ‘oppoqsnodzou oppjedpo os oupopseu e 30 OÉT ?e 3O 09T 12 u uppoq 9 peApjqo os qopzou ÁupopsÁA • (pui OOT) uiopoueqpo e (poui 9 3'0 9'8ΐ) uiouppppouuÁd s pponops os (potu 990'0 Ο'Οΐ) pozeppuipzuoq-Hp-Jopqo-s a gseo • pozepptupzuoq-HP-uopqo-2 eppAqsod puosnsÁA od e nopoA epqoepdoud 'poeuqppp epeAopozp os eqpep euAod eupopsÁA ‘oqouuotue nppxoupÁq uipueppjd epeAozppeqpe gupps os souis e npop p soud pppojd os qoqzou ÁupopsÁA 'tuooppepqo tuÁupgdz pod Áuppoq g' eppjeA os souis eueqspz e (pui002) peppjd os (potu 970 '6 '39) oqguoouopsop nppuopqoAxo op pozepptupzuoq-HT-ÁxoupÁH-S
V dseo
| fc· | • fc • | • «4 | • fcfc fc | • fc | |
| • | • · · | • | fc fc | ||
| ♦ | • · | « | • | ||
| • · | fc | fcfcfc | fcfc | • fc | |
| fcfc | fc · | fc | • |
θ?-το-9^ζε-το •εε'ετ 'ν% •'frl'9 yH% .'ΤΟ'Οί '0% :ouozoyBU .'£OyST 'Ν% -y96yS yH% ·ΤΟ7Τί y0% : εΟεΝ6τΗ6τ3 oud ouoqoodÁA :ezA[Buv *noAOozuoq [lAqqoui _ (-[A-i-iozepTuiTzuoq-Hf-TÁuypTTOTuAd-j)-i> nupiosAq yqAqsod b npTUiBUUOJxAqqouiTp-N 'N z iBAOzÁiBqsAuqoj os iBpuoqBui oquoj, ·nqqnpoud oqoAoans 6 6yI BpqÁqsod TuosnsÁA od b nopoA BTpoppdojd 'τοείίτμ ΒρΒΛοχοζτ os euyuszeis eupoysÁA • ηοΛο^τροΛοτοίρο nouTfosAq pBAOZTTBuqnou β ApoA uiouioCqo uiAuCoqs -prpojBu qoqzou os oupopsnu e qnuyui gp ιρτερρρ opAooejjjod os tubatjijo λ ‘uoqso ÁuoqsoA ppqsndzojou os pnqop 'tuzbi tujed a btbatupo os souis ' (Tm OT) npouBqqoui b (Tm OS) θΡ°Λ 9Λ (Tou™ St y£> 8yT) oqoupos nppxojpAq nqoqzou op [Eprud os (pouiui g' l yč> gy2) qBOzuoq [-[Aqq -ouidA-i-pozepTUiTzuoq-jíi-iAuTp-CTOTjAd-s) ] -^-γΑρροίΛΐ
Q PSBQ ’0Sy2T yN% -'Ity9 yH% 3‘iL y0% :ouozoibu •'SSy2T yN% -'TSy9 yH% y29yTT yo% :ε0εΝτζΗθζ0 cad ouoqoodÁA :ozá-[BUV ’ pBOZuoq [qÁqqouidÁ-i-TOZBpTUiTzuoq-ířr-T^UTpTfOJJÁd-2) ]-t-TÁqqoui yqAqsod b npouBqqoui z iBAOZTiBqsAuqou os pBTJoqBui oquoi -AqqBi pUAod οχτς Byooz ou ouijoj oa nqqnpoud oqoAoans β oyS BqqÁqsod TuosnsÁA od e nopoA BpqoBidoud 'τοΒτρτυ BfBAOfozT os BqqBy BUAoy ·ΑροΛ ouopnqs op ΒρτρΑ os oupoysBU b oqopdoq OAoCoqod Tqd oou soud BTBqonui os souis •AqqBy pUAod nqnuzA ez oqopdoq OAoCoqod Tqd qeqoTUi yBqoou os qoqzoy •AiTqsndzou os ÁqqBp ouAod puoqsoA b ozuodsns
OS
| • fc | fcfc | ·«·· fcfcfc | • fcfc | • fc |
| • · | • · | • | ||
| fc fcfc | • · | • · | ||
| fc · | • · | • | ||
| • fc | • · | fc fcfcfc | fcfc | |
| • fc | •fc · | fc |
93-T0-9tSS-T0 • (08Ν^εΗεε0 ord oueqoodAA gg82'8SS) S982'8SS θ/ui (ΙΉ) SW Oo EST oo OSX '4*4 'Aqqex ?UAed eunoj θα p-rurezueq [xAqqeui (χΑ-χ-χοζρρτιιιτ [p] ozueq-f/i-xAiouuAd -1-HT-oupAqeuqeq-j)]-fr-[pAqnq(xA-x-uxxouTqo[o-g'fr]ozepxuiT-Hr-ouTUie-fr)-fr] - n xqAqsod e (nueqqeuiuoxqoxp a uiexoueqqeui %0X ze %g AueAonxe χθβρ^τχτε) TTjeafioqeuiouqo noAOodnoxs XPAoqTjTund es qqeuqxe AAOueqqeuiuoxqoja -uieueqqeuiJopqoTp XeAoqeaqxe eupepseu e oqeupos npTxoupAq uieqoqzou N l'O yrjqeso 'nopoA s χτοηοχε es qeqAqz 'enqeA ez exyqsnqez es seuis Tuoqeea -nuTuie % OT e AuyxesAq npTJopqo % οΐ euzjxqTjd snqd qqnpoud eCnqesqo seuis Tuoqeezr ez 'epreeuzeu DUH ezAieue ipejnuxui οχ oj · (qui 02) nurpruAd e a yqseo z AufiesAq npyjoxqo xseuis op xeppjd es (qouiui £8í'O '6 02'0) uyuie-fr-uTxoupqo [o-g '{?] ozepruiT-Hl- (xAqnqouxuiv-t') -X a qseo ρτζτοχιρχΑοζ
-ueq [xAqqeui (xA-x-xozepTuijzueq-Tíx-xAuxpTxojaAd-z) ] -fy xqAqsod e eqoqdeq eAoCoqod xjd enqeA ez xjsns pueqjA sejd eupexseu e enqeA ez xjqsnqez 'uieuenxoq. xjpejeu es qeqAqz -enqeA ez exxqsnqez eupexseu e uieoypexqo uiAuqedz pod nuypoq χ exjjeA es seuis ’ (TUi OS) nuiuoqoaoxqo a (xouiui sz,8'0 '6 83'0) eAoozueq [ xAqqeui (xA-x-xozepTUiTzueq-HX-xAuTpxxojaAd-z) ]
-j> AuyxesAq ezuedsns op pepyjd es (pui j>) ρτ^οχμοχΑχρχο a qs?o xs
33-10-9tse-xo eupopsAA 'qnoupexqoAA peqoou os μετμχτj·χεΑΟτμχτqoud riAeqs uioqjoq pqsoC oupofseu υιορτρεχρο uiAuqodz pod χτποΑ 'uiouonyoq. -[Tpojeu os qoqÁqz -en>(eA ez eppqsnqez os souis ruoqeoy OldH xoouiod xeAouoqTuoui os ooqeou ΕολΑλ -υιοοτροχμο uiAuqpdz pod εχττεΛ os souis Tuoqeou e nuiTozfOJopqo λ (qouiui £g '5 χχ) npeuiezuoq-(xAquodoÚTUie -S)-N ozuodsns εχερττά os tsouis oueqsrz oa · nuiTogoToqqo λ (pouiui gg '5 £i) pTTopqooapAq 'UTiouTqoojq.TU-£-Topqo-^ ozuodsns op pepTud os (άτα^ο χ) uTUiexAqqoTTj, dseo οΕοχο oqoAueqzoq ouitoj ολ npruiezuoq (xÁquodouruie-g)-ν 5 8'ΐΐ xqÁqsod e ejq 66£'T nqepq. e ρο 0T2 oqopdoq pud ouzTxqTud χοΛοχτρεορ os qoqÁqz -nuTuiejp qoqAqoud qTueuqspo ozeus oa enqeA ez expqsnqez os souis Tuoqeoy ·υιορτρεχ^ο uiÁuqodz pod ΑχττεΛ oou soud e (χούι X80'0 '6 6'6) pyuiezuoq e (porn frz'O '5 g£) uequoduTuieTp-g 'χ Αχτοηοχε os 'nouojsouiqe noAouobue poj
V dsej
ppuiezuoq [pAquod
- (χΑ-χ-UTXOUTqo [o-g 'fr] ozepTuiT-tfi-xÁqqoui-z-ouTuiv-fr) -g] -TN pexqTTd • · fc · θ?-το-9^ςε-το
01-3546-01-če sraženina se izolovala filtrací a poskytly 16,9 g N1-{5[ (3-nitrochinolin-4-yl) amino]pentyl}-benzamidu. ve formě žluté pevné látky, t.t. 130 °C až 132 °C. 1H NMR (500 MHz,
| DMSO-d6) | δ 9, | 07 (s, | 1H), 9,02 | (br s, 1H) , 8,53 | (d |
| J=8,0 Hz, | 1H) | , 8,43 | (t, J=6,0 Hz, | 1H), 7,89 (dd, J= | 8,0 |
| 1,2 Hz, | 1H) , | 7,83 | (dt, J=8,0, | 1,2 Hz, 1H), 7,80 | (d |
| J=8,0 Hz, | 2H) | , 7,57 | (dt, J=8,0, | 1,2 Hz, 1H), 7,50 | (t |
| J=8,0 Hz, | 1H) , | , 7,43 | (t, J=8,0 Hz, | 2H) , 3,63 (q, J=6,0 | Hz |
| 2H), 3,25 | (q. | J=6, 0 | Hz, 2H), 1,77 | (kvintet, J=7,0 Hz, | 2H) |
| 1,55 (kvintet, | J=7,0 | Hz, 2H) , 1,39(kvintet, J=7,0 Hz, 2H) . |
Část C
Katalytické množství platiny na uhlí se přidalo do suspenze N1-!5-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamidu (3,4 g, 9 mmol) v isopropylalkoholu (250 ml). Reakční směs se umístila pod vodíkovou atmosférou při tlaku 0,344 MPa do přístroje Parr. Po 2 hodinách se reakční směs přefiltrovala ve snaze odstranit katalyzátor. Filtrát se zahustil za vakua a poskytl surový N1-{5-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]pentyl[benzamid. Tento materiál se sloučil s triethylorthoacetátem (1,4 g, 9 mmol) a toluenem (200 ml). Reakční směs se ohřívala přes noc na parní lázni s kolonou Vigreux. Z reakční směsi se oddekantoval toluen a reakční směs se zahustila za vakua a poskytla N1-[5(2-methyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamid ve oleje.
formě
01-3546-01-če
Část D
Kyselina 3-chlorperoxybenzoová (3 g, 9 mmol) se přidal do roztoku oleje z části C v methylacetátu (50 ml). Reakční směs se míchala přes noc při pokojové teplotě a následně naředila diethyletherem (50 ml). Výsledná sraženina se izolovala filtrací a následně propláchla diethyletherem a poskytla 1,6 g 1-(5-benzamidopentyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu.
Část E
Do roztoku 1-(5-benzamidopentyl)-2-methyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (1,6 g, 4,12 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se přidal hydroxid amonný (50 ml). Za rychlého míchání se do reakční směsi přidal tosylchlorid (0,78 g,
4,12 mmol). Po 1 hodině se organická vrstva oddělila, propláchla l%roztokem uhličitanu sodného a následně zahustila za vakua. Výsledný zbytek se sloučil s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml) , ošetřil aktivním uhlík a následně přefiltroval. Filtrát se neutralizoval. Došlo k vysrážení oleje. Olej se nechal přes noc ztuhnout a poskytl 0,63 g N1-[5-(4-amino-2-methyl-2H-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu ve formě pevné látky, t.t. 110 °C až 120 °C. TH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (t,
| J=5, | 5 Hz, | 1H) , 8,12 (d, | J=8, | 0 Hz, 1H) , 7,82 (d, | J=8,5 | Hz, |
| 2H) , | 7,71 | (d, J=8,5 Hz, | 1H) | , 7,63 (br s, 2H) , | 7,55 | (t, |
| J=8, | 5, Hz, | 1H), 7,51 (t, | J=8, | ,3 Hz, 1H), 7,46 (t, | J=8,0 | Hz, |
| 2H) , | 7,40 | (t, J=8,0 Hz, | 1H) , | 4,52 (t, J=7,5 Hz, | 2H), 3,28 | |
| (q. | J=6, 0 | Hz, 2H), 2,64 | (s, | 3H) , 1,87 (kvintet, | J=7,0 | Hz, |
| 2H) , | 1,79 | (kvintet, J=7, | 0 Hz, | , 2H), 1,48(kvintet, | J=7,0 | Hz, |
2H); MS (Cl) m/e 388 (M+H).
01-3546-01-če
Příklad 10
N1- [5- (4-7\mino-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) pentyl] benzamid, hydrochlorid
Část A
Katalytické množství platiny na uhlíku se přidalo do suspenze N1-{5-[ (3-nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamidu (5 g, 13,2 mmol) v toluenu (250 ml). Reakční směs se umístila pod vodíkovou atmosférou při tlaku 3,4-104 Pa na přístroji Parr. Po 2 hodinách se na dně lahve Parr vytvořila olejová koule. Přidal se síran hořečnatý a další katalyzátor a v hydrogenaci se pokračovalo přes noc. Reakční směs se přefiltrováním zbavila katalyzátoru. Zbytek ze dna lahve Parr se sloučil s isopropylalkoholem (150 ml), ohřál v parní lázni a následně přefiltroval. HPLC analýza naznačila, že oba filtráty obsahovaly produkt, takže se sloučily a po zahuštění za vakua poskytly N1-{5-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]pentylJbenzamid. Tento materiál se sloučil s toluenem (250 ml). Přidal se triethylorthoformiát (4 g, 26,4 mmol a reakční směs se 2 hodiny vařila pod zpětným chladičem s kolonou Vigreux. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a poskytla 3,4 g N1-[5-(Uí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu ve formě pevné látky, t.t. 171,5 °C až 172,5 °C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6)
| 01-354β-01-če | • · · • · · ♦ · · | • · · · • · · • · · | |||
| 56 | |||||
| δ 9,22 (s, 1H) | , 8,43 | (t, J=6,0 Hz, | 2H), 8,38 | (m, 1H) , | 8,18 |
| (m, 1H), 7,80 | (d, | J=7,0, 2H) , 7 | ,73 (m, | 2H), 7,51 | (t, |
| J=7,0 Hz, 1H), | 7,45 | (t, J=7,0 Hz, | 2H), 4,72 | (t, J=7,5 | Hz, |
| 2H), 3,25 (q, | J=6, 0 | Hz, 2H), 1,94 | (kvintet, | J=7,5 Hz, | 2H) , |
| 1,58 (kvintet, | J=7,5 | Hz, 2H), 1,40 | (kvintet, | J=8,5 Hz, | 2H) . |
Část Β
Do roztoku N* 1-[5-(IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu (2,0 g, 5,58 mmol) v chloroformu se přidala kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,9 g, 5,58 mmol). Po 4 hodinách HPLC analýza naznačila ukončení reakce. Reakční směs se dvakrát propláchla 1% roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a po zahuštění za vakua poskytla 1-(5-benzamidopentyl) -2/f-imidazo [4,5-c]chinolin-5N-oxid.
Část C
Do roztoku 1-(5-benzamidopentyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (2,1 g, 5,58 mmol) v dichlormethanu se přidal hydroxid amonný. Do reakční směsi se za intenzivního pozvolna přidal tosylchlorid (1,06 g, 5,58 mmol). Po hodině se reakční směs naředila dichlormethanem. Organická vrstva se oddělila, propláchla 1% roztokem uhličitanu sodného a následně zahustila za vakua. Výsledný zbytek se rozpustil v isopropylalkoholu (100 ml) a následně se přidal 6N roztok kyseliny chlorovodíkové (0,93 ml). Výsledná sraženina se suspendovala lve vodě (150 ml), vařila pod zpětným chladičem, ošetřila aktivním uhlím a potom přefiltrovala. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 0,9 g N1-[5-(4-amino-2íf01-3546-01-če imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamid, hydrochloridu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 217 °C až 219 °C. Analýza: vypočteno pro C22H23N5O· HCI · i/2H2O:
%C, 52,85; %H, 6,85; %N, 14,01; Nalezeno: %C, 52,62; %H,
6,44; %N, 13,87. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,84 (br s,
1H), 9,24 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,76 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,70 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,56 (t, J=8,0 Hz,
1H) , 7,49 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,42 (t, J-8,0 Hz, 2H), 4,66 (t, J=7,0, 2H) , 3,32 (q, J=6,0 Hz, 2H) , 1,90 (kvintet,
J=7,0 Hz, 2H), 1,56(kvintet, J=7,0 Hz, 2H) , 1,38 (kvintet,
J=7,0 Hz, 2H); MS (Cl) m/e 374 (M+H).
Přiklad 11
N1-[3-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamid, hydrochlorid
Část A
Benzamid (25 g, 0,20 mol) a 1,3-diaminopropan (45,9 g, 0,60 mol) se sloučily v nádobě Parr a 15 hodin ohřívaly na 150 °C. Nádoba se ochladila a reakční směs se zahustila za vakua ve snaze odstranit přebytek diaminu. Zbytek se rozpustil ve vodě (500 ml) a přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se pH hodnota na stavila na pH < 1.
01-3546-01-če • · · · · · ·
00 0 0000 0
0 0 0 0 0 0
000 000 000 0000 00 000
Výsledná sraženina (výchozí benzamid a diacylovaný produkt) se odstranily filtrací. Filtrát se propláchl dichlormethanem. Vodná vrstva se silně alkalizovala přidáním 50% roztoku hydroxidu sodného a následně se extrahovala dichlormethanem (4 X 300 ml) . Extrakty se sloučily, propláchly solankou (300 ml), sušily nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění za vakua poskytly 11,9 g N-(3-aminopropyl ) benzamidu ve formě oleje.
Část B
Do směsi 4-chlor-3-nitrochinolinu, hydrochloridu (16,4 g, 67 mmol) a dichlormethanu (400 ml) se přidal triethylamin (9,3 ml, 67 mmol). Najednou se přidal roztok N-(3-aminopropyl)benzamidu (11,9 g, 67 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se po dobu 1 hodiny míchala při pokojové teplotě a následně 1 hodinu ohřívala v parní lázni. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a poskytla 6 g N* 1-{3-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]propylJbenzamidu ve formě žluté pevné látky, t.t. 209 °C až 211 °C.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (br s, 1H) , 9,05 (s, 1H) ,
8,54 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,89 (d J=8,0 Hz,, 1H), 7,82 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,55 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,43 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J=6,0 Hz, 2H), 3,35 (q, J=6,0 Hz, 2H), 2,00 (kvintet, J=7,0 Hz, 2H) .
Část C
Suspenze Nx-{3-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamidu (1,0 g, 2,8 mmol) v isopropylalkoholu (120 ml) se
01-3546-01-če ohřívala ve snaze rozpustit část materiálu. Přidalo se katalytické množství platiny na uhlíku a reakční směs se umístila pod vodíkovou atmosférou 3,4·104 Pa) na přístroji Parr. Po 3 hodinách se reakční směs přefiltrovala, čímž se odstranil katalyzátor. Filtrát se zahustil za vakua a poskytl surový N1-{3-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid ve formě oleje. Do oleje se přidal toluen (100 ml) a následně triethylorthoformiát (0,8 g, 5,6 mmol). Reakční směs se přes noc ohřívala v parní lázni. Potom se směs nechala vychladnout na pokojovou teplotu. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a poskytla 0,53 g ^-[3-(líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) propyl] benzamidu ve formě
| bílé pevné látky, t.t. 188 °C až | 190 °C. | ΧΗ NMR | (500 | MHz, |
| DMSO-de) δ 8,67 (t, J=5,5 Hz, 1H) , | 8,50 (s, 1H) , | 8,37 | (d, | |
| J=7,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=8,0, | 1,5 Hz, | 1H) , | 7,87 | (d, |
| J=7,0 Hz, 2H) , 7,71 (dt, J=7,5, | 1,5 Hz, | 1H) , | 7,56 | (dt, |
| J=7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J= | 8,0 Hz, | 2H) , | 7,48 | (t, |
| J=7,0 Hz, 2H) , 4,78 (t, J=7,0 Hz, | 2H), 3, | 38 (q, | J=6,0 | Hz, |
2H), 2,18 (kvintet, J=7,0 Hz, 2H).
Část D
Do roztoku N1- [3-(líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) propyl]benzamid (0,53 g, 1,6 mmol) v chloroformu (50 ml) se pozvolna při pokojové teplotě přidala kyselina 3-chloroperoxybenzoová (0,55 g, 1,6 mmol). Po 3 hodinách se reakční směs propláchla 1% roztokem uhličitanu sodného (2 X 30 ml) a po následném zahuštění za vakua poskytla 0,32 g 1-(3-benzamidopropyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě pevné látky.
01-3546-01-če
Část E
Do roztoku 1-(3-benzamidopropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chiv dichlormethanu (20 ml) . Potom se
Výsledná sraženina propláchla vodou.
nolin-5N-oxidu (0,32 g, 0,92 mmol) (100 ml)se přidal hydroxid amonný pozvolna přidal tosylchlorid (0,17 g, 0,92 mmol). Reakční směs se přes noc míchala při pokojové teplotě a následně zahustila za vakua ve snaze odstranit dichlormethan.
se izolovala filtrací a následně Tento materiál se rozpustil v isopropylalkoholu (20 ml/g). Přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ekviv.) a objem reakční směsi se redukoval o 10 % až 20 %. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a po propláchnutí isopropylalkoholem poskytla 0,25 g N1-[3-(4-amino-2.fi-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) propyl] benzamidu, hydrochloridu ve formě pevné látky, t.t. 265 °C až 270 °C. Analýza: vypočteno pro C20H19N5O HCI · 1/2H2O:
| %c, | 61,46 | ; %H, 5,42 | ; %N, 17,92; : | nalezeno: | %C, | 61,79; | %H, | |
| 5, 34 | ; %N, | 17,61. XH | NMR | (500 MHz, | DMSO-dg) | δ 13 | ,74 (b: | r s, |
| 1H) , | 9,30 | (br s, 2H) | , 8, | 73 (t, J=6 | ,0 Hz, 1H) | , 8,1 | 51 (s, | 1H) , |
| 8,22 | (d, | J=8,0 Hz, | 1H) , | 7,87 (d, | J=8,0 Hz, | 2H) | , 7,84 | (d, |
| J=8, | 0 Hz, | 1H), 7,71 | (t, | J=8,0 Hz, | 1H), 7,5, | 4 (t, | J=8,0 | Hz, |
| 1H) , | 7,48 | (t, J=8,0 | Hz, | 2H), 7,43 | (t, J=8,i | 0 Hz, | 1H) , | 4,75 |
| (t, | J=7, ( | 9 Hz, 2H), | 3, | 39 (q, J | =6,0 Hz, | 2H) , | 2,17 | (t, |
| J=7, | 0 Hz, | 2H); MS | (El) | 345,1593 | (345,1590 | vyp | očteno | pro |
C20H19N5O) .
Příklad 12
N3-[4-(4-Amino-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6morfolinonikotinamid
01-3546-01-če • · · · · · · «·· ··· ··· ···· ·· ···
Část A
Karbonyldiimidazol (18,6 g, 0,115 mol) se přidal do suspenze kyseliny 6-chlornikotinové (16,6 g, 0,105 mol) v dichlormethanu (250 ml). Po rozpuštění veškeré pevné látky se reakční směs míchala 1 hodinu při pokojové teplotě a potom se přidal isopropylalkohol (100 ml). Dichlormethan se odstranil za vakua. Do roztoku se přidalo katalytické množství isopropoxidu sodného a roztok se 1 hodinu vařil pod zpětným chladičem. Získaný roztok se zahustil za vakua. Výsledný zbytek se suspendoval s vodou a následně extrahoval díethyletherem. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění za vakua poskytl 23,9 g isopropyl-6-chloronicotinát.
Část B
Roztok isopropyl-6-chlornikotinátu (6,0 g, 0,03 mol) a morfolinu (13 ml), 0,15 mol) v isopropylalkoholu (60 ml) se vařil po dobu 72 hodin pod zpětným chladičem. Potom se roztok nechal přes noc ochladit na pokojovou teplotu. Výsledná sraženina se izolovala filtrací, propláchla isopropylalkoholem a po vysušení poskytla isopropyl-6-morfolinonikotinátu. Filtrát se naředil vodou. Výsledná
01-3546-01-če · · « · · · • · · * ·«··· • fc fcfc ♦ · · • fcfc ··· fcfcfc fcfc·· fcfc ··· sraženina se izolovala filtrací, propláchla vodou a po vysušení poskytla isopropyl-6-morfolinonikotinát. Sloučený výtěžek činil 8,3 g. Isopropyl-6-morfolinonikotinát se sloučil s 1 N roztokem hydroxidu sodného (40 ml) a výsledná suspenze se míchala při 50 až 60 °C, dokud se všechna pevná látka nerozpustila. Roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě a během tohoto míchání se vytvořila sraženina. Tento materiál se izoloval filtrací a identifikoval jako výchozí materiál. Filtrát se neutralizoval koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se izolovala filtrací, propláchla vodou a po vysušení poskytla 3,3 g surového produktu. Tento materiál se rekrystalizoval z methanolu/dichlormethanu. a poskytl kyselinu 6-morfolinonikotinovu ve formě pevné látky, t.t. 259 °C až 261 °C. Analýza: vypočteno pro C10H12N2O3: %C, 57,19; %H, 5,81; %N,
13,48; nalezeno: %C, 57,50; %H, 5,71; %N, 13,53.
Část C
Do roztoku oxalylchloridu (0,13 g, 1 mmol) v chloroformu (5 ml) se pozvolna přidal N,N-dimethylformamid (1 ml). Přidala se kyselina 6-morfolinonikotinová (0,21 g, 1 mmol) a reakční směs se míchala 15 min. Potom se směs zahustila za vakua, naředila toluenem a po zahuštění za vakua poskytla 6-morfolinonikotinoylchlorid. Tento materiál se přes noc udržoval při pokojové teplotě za vakua a potom použil v dalším kroku.
Část D
Chlorid kyseliny z části C se rozpustil v piridinu (20 ml) a potom se najednou přidal do teplého roztoku l-(4-aminobutyl)-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (0,25 g,
01-3546-01-če • · 4 44 44 · »4 44 · · 4 4 · «44 • 4 4 4 4 4 4
44 4 4444 4 • 4 4 4 4 4 4
444 444 444 4444 44 444 mmol) v pyridinu (25 ml) . Reakční směs se zahustila za vakua při 40 °C ve snaze odstranit pyridin. Výsledný roztok se sloučil s vodou a IN roztokem hydroxidu sodného (25 ml). Směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se zahustil za vakua. Výsledný zbytek se rekrystalizoval z isopropylalkoholu a poskytl N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5—c]chinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamid ve formě
| pevné látky, t.t. 160 °C | až | 170 °C | (rozkl.). |
| XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 | (d, | J=2,5 Hz, | 1H) , 8,52 |
| (s, 1H) , 8,28 (t, J=6,0 Hz, 1H) , | 8,22 | (d, J=8 | , 0 Hz, 1H) , |
| 7,90 (dd, J=8,0, 2,5 Hz, 1H) , 7,82 | (d, | J=8,0 Hz | , 1H), 7,69 |
| (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,52 (d, J= | =8,0 | Hz, 1H), | 6,82 (d, |
| J=8,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J=7,0 Hz, | 2H) , | 3,69 (t | , J=5,0 Hz, |
| 4H) , 3,54 (t, J=5,0 Hz, 4H) , 3,27 | (q, | J=6,0 Hz | , 2H), 1,91 |
| (kvintet, J=7,0 Hz, 2H), l,58(t, J= | =6,0 | Hz, 2H); | MS (El) m/e |
445,2209 (445,2226 vypočteno pro C24H27N7O2) .
Příklad 13
N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]benzamid
O
Část A
Do roztoku terč.butyl-N-(2-aminoethyl)karbamátu (55,0 g, 0,34 mol) v bezvodém dichlormethanu (500 ml) se přidal triethylamin (66,8 g, 0,33 mol). Pozvolna se přidal
4-Chlor-3-nitrochinolin a nechala se probíhat exotermní
01-3546-01-če * * *· ·« « ·· ·· ·* > · « · ·· • · · t · C · • ·· · 4 4 9 4 9 • ♦ 4 9 9 9 9
444 994 »44 4494 ·« 444 reakce. Reakční směs se míchala přes noc za pokojové teploty. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a poskytla produkt ve formě žluté pevné látky. Filtrát se propláchnul vodou, vysušil nad bezvodím síranem sodným a zahustil za vakua. Výsledný zbytek se suspendoval hexanem a po přefiltrování poskytla další produkt ve formě žluté pevné látky. Oba produkty se sloučily a poskytly 101 g fcerc.butyl-N-[2-(3-nitrochinolin-4-yl)aminoethyl]karbamátu ve formě žluté pevné látky, t.t. 157 °C až 158 °C.
Část B
Do suspenze terč.butyl-N-[2-(3-nitrochinolin-4-yl)aminoethyl ] karbamátu (100 g, 0,30 mol) v toluenu (500 ml) se přidala platina na uhlíku (1 g, 10%) a síran sodný (2 g) . Směs se umístila pod vodíkovou atmosférou při tlaku 3,4·104 Pa na přístroji Parr, kde se ponechala přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se přefiltrovala. Filtrát se zahustil a poskytl 73 g fcerc.butyl-N-[2-(3-aminochinolin-4-yl)aminoethyl[karbamátu ve formě tmavě zlatého oleje.
Část C
Do roztoku terč.butyl-N-[2-(3-aminochinolin-4-yl)aminoethyl] karbamátu (21 g, (250 ml) se přidal
69,4 mmol) v bezvodém toluenu triethylorthoformiát (11,3 g,
73,4 mmol). Reakční směs se 5 hodin vařila pod zpětným chladičem a následně nechala pozvolna ochladit na pokojovou teplotu. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 17,6 g, terč.butyl-N-[2-(1H-imidazo[4,5·» · • ♦ « · «· • · I» · • 5» · 4 * • ··»·
01-354 6-01-če ,J ,J • · * · * • · ·« 4 »·« —c]chinolin-l-yl)ethyl]karbamátu ve formě hnědé pevné látky, t.t. 154 °C až 155 °C.
Část D
Do roztoku terč.butyl-N-[2-(lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl ) ethyl ] karbamátu (17,2 g, 55,1 mmol) v chloroformu (250 ml) se přidala kyselina 3-chloroperoxybenzoová (17,4 g, 60,6 mmol). Reakční směs se udržovala přes noc při okolní teplotě a potom se reakce zastavila přidáním 5% roztoku uhličitanu sodného. Vrstvy se oddělily. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a potom zahustila za vakua, čímž poskytla 15,0 g l-[2-(terc.butylkarbamyl) ethyl] -IH-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu ve formě pevné látky, t.t. 213 °C až 215 °C.
světlé bronzově
Část E
Do míchaného roztoku 1-[2-(tert-butylkarbamyl)ethyl]IH-imidazo- [4,5-c] chinolin-5N-oxidu (15,0 g, 45,7 mmol) v chloroformu (200 ml) se pozvolna přidal tríchloroacetylisokyanát (9,5 g, 50,2 mmol). Po 2 hodinách se reakce zastavila koncentrovaným hydroxidem amonným (100 ml) . Přidala se voda (100 ml) a vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala chloroformem. Organické vrstvy se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým a potom zahustily za vakua a poskytly bílou pevnou látku. Tento materiál se suspendoval v horkém methylacetátu a po přefiltrování poskytl 15 g terč.butyl-N-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) ethyl]karbamátu ve formě bílé pevné látky, t.t. 215 °C. NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J=8,0 Hz, 1H) ,
01-3546-01-če • · · · ··· ··· ·······
| 8,03 | (s, | 1H) , 7,61 | (d, J=8,0 Hz, | 1H) , 7,44 | (t, J=8,0 | Hz, |
| 1H) , | 7,23 | (t, J=8,0 | Hz, 1H), 7,06 | (t, J=6,0 | Hz, 1H), | 6, 56 |
| (br s | , 2H | ), 4,63 (t, | J=7,0 Hz, 2H), | 3,43 (q, | J=6, 0 Hz, | 2H) , |
| 1,32 | (s, | 9H); MS (El | ) m/e 327,1696 | (327,1695 | vypočteno | pro |
C17H21N5O2) .
Část F
Terc.butyl-N- [2- (4-amino-2fí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)ethyl]karbamát (14,8 g, 45,2 mmol) se smísil s kyselinou trifluoroctovou (100 ml) a acetonitrilem (100 ml) a udržoval přes noc při pokojové teplotě. Acetonitril se odstranil a reakční směs se vařila 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua a poskytla bronzově hnědou pevnou látku. Tento materiál se rozpustil v minimálním množství horké vody. Roztok se nastavil na pH 14 a nechal vychladnout. Roztok se zahustil za vakua. Výsledný zbytek se extrahoval refluxujícím ethanoiem. Ethanolový extrakt se zahustil za vakua a poskytl 3,0 g l-(2-aminoethyl)-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu ve formě pevné
| látky | , t. | t. 265 °C. | 1H NMR | (500 MHz, | DMSO- | d6) δ | 8,14 | (s, | |
| 1H) , | 8,08 | (dd, | J=8,0, | 1,5 Hz, | 1H), 7,62 | (dd, | J=8, 0 | , 1,5 | Hz, |
| 1H) , | 7,44 | (dt, | J=8,0, | 1,5 Hz, | 1H), 7,25 | (dt, | J=8,0 | , 1,5 | Hz, |
| 1H) , | 6, 58 | (br | s, 2H) | , 4,54 | (t, J=7,0 | Hz, | 2H) , | 3, 01 | (t, |
| J=7,0 | Hz, | 2H) , | 1,60 | (br s, | 2H); MS | (El) | m/e | 227, | 1171 |
(227,1171 vypočteno pro Ci2Hi3N5) .
Část G
Směsi-(2-aminoethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,40 g, 1,76 mmol) a bezvodého pyridinu (60 ml) se
01-3546-01-če ohřívala, dokud se nezískal čirý roztok. Roztok se potom ochladil pomocí ledové lázně. Přidal se benzoylchlorid (0,25 g, 1,76 mmol). Reakční směs se udržovala přes noc při pokojové teplotě a následně zahustila za vakua. Zbytek se suspendoval vodou (200 ml) a pevná látka se izolovala filtrací. Tento materiál se rekrystalizoval z isopropylalkoholu a poskytl 0,15 g N1-[2-(4-amino-ÍH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]benzamidu ve formě bílého prášku, t.t.
| 295 | °C. XH | NMR (500 | MHz, DMSO-de) δ 8,50 (t, J=6, | 0 Hz, | 1H) , |
| 8,23 | (d, | J=8,0 Hz, | 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, | J=8, | 0 Hz, |
| 2H) , | 7,64 | (d, J=8,0 | Hz, 1H) , 7,49 (t, J=8,0 Hz, | 1H) , | 7,43 |
| (t, | J=8,0 | Hz, 1H), | 7, 41 (t, J=8,0 Hz, 2H) , | 7,25 | (t, |
| J=8, | 0 Hz, | 1H), 6,28 | (br s, 2H) , 4,80 (t, J=7, | 0 Hz, | 2H) , |
| 3, 80 | (q< | J=6,0 Hz, | 2H) ; MS (El) m/e 331,1429 | (331 | , 1433 |
| vypočteno | pro C19H17N5O) . |
Příklad 14
N1- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2fenoxybenzamid
Směs 1- (4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (0,125 g, 0,49 mmol) a bezvodého pyridinu (40 ml) ohřívala pod dusíkovou atmosférou pomocí teplovzdušné pistole ve snaze rozpustit pevnou látku. Získaný roztok se nechal ochladit na teplotu okolí. Přidal se roztok
01-3546-01-če ··· ···
2-fenoxybenzoylchloridu (0,11 g, 0,47 mmol) v pyridinu (5 ml).Reakční směs es udržovala při okolní teplotě 18 hodin a potom zahustila za vakua. Výsledný pevný zbytek se purifikoval mžikovou chromatografií (silikagel eluovaný v poměru 9:1 dichlormethanem:methanolem) a poskytl 0,12 g N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxybenzamidu ve formě bílé pevné látky, t.t. 93 °C až
| 94 °C | . 1H | NMR (500 MHz, | DMSO-dg) δ | 8,23 | (t, | J=6, | 0 Hz, | ÍH) |
| 8,14 | (s, | ÍH), 8,00 (d, | J=8,0 Hz, | ÍH) , | 7,62 | (d, | J=8, | 0 Hz |
| ÍH) , | 7,54 | (dd, J=8,0, 1, | 5 Hz, ÍH), | 7,43 | (dt, | J=8, | 0 Hz, | ÍH) |
| 7,42 | (dt, | J=8,0, 1,5 Hz, | ÍH), 7,30 | (t, | J=8,0 | Hz, | 2H) , | 7,2 |
(t, J=8,0 Hz, ÍH), 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,07 (t,
J=8,0 Hz, ÍH) , 6,89 (m, 3H) , 6,59 (br s, 2H) , 4,55 (t,
J=7,0 Hz, 2H), 3,23 (q, J=6,0 Hz, 2H), 1,81 (kvintet,
J=7,0 Hz, 2H) , 1,47 (kvintet, J=7,0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e
451,2004 (451,2008 vypočteno pro C27H25N5O2) .
Příklad 15
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3benzoylbenzamid
O
Za použití metody z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)~
-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin (0,2 g, 0,78 mmol) uvedl do reakce s 3-benzoylbenzoylchlorid (0,18 g, 0,73 mmol) a poskytl 0,19 g N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-101-3546-01-če
-yl)butyl]-3-benzoylbenzamidu ve formě bílé krystalické • · · · · · « • · · · ·«··· • · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ···
| látky, t, | .t. 103 °C | až 105 °C. XH NMR (500 MHz, | DMSO-d6) | ||
| δ 8,70 (t | ., J=6 | ,0 Hz | , 1H), 8,22 (s, 1H) , 8,16 (br s, | 1H) , | |
| 8,08 (d, | J=8,0 | Hz, | 1H) , 8,03 (d, J=8,0 Hz, 1H) , | 7,85 | (d, |
| J=8,0 Hz, | 1H) , | 7,73 | (d, J=8,0 Hz, 2H) , 7,70 (t, | J=8,0 | 1 Hz, |
| 1H) , 7,64 | (t, | J=8,0 | Hz, 1H) , 7,61 (d, J=8,0 Hz, | 1H) , | 7,57 |
| (t, J=8, | 0 Hz, | 2H) , | 7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), | 7,19 | (t, |
| J=8,0 Hz, | 1H) , | 6, 67 | (br s, 2H) , 4,63 (t, J=7,0 | Hz, | 2H) , |
| 3,32 (q, | J=6, 0 | Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J=7,0 Hz, | 2H) , | 1,59 | |
| (kvintet, | J=7, | 0 Hz, | 2H) ; MS (El) m/e 463,2022 | (463, | 2008 |
vypočteno pro C28H25N5O2) .
Příklad 16
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3fenylpropanamid
Za použití metody z příkladu 14 se 1-(4-aminobutyl)IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,2 g, 0,78 mmol) uvedl do reakce s hydrocinnamoylchloridem (0,11 ml, 0,74 mmol) a poskytl '0,14 g N1- [4-(4-amino-2H-imidazo [ 4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-3-fenylpropanamidu ve formě pevné bílé látky, t.t. 148 °C až 150 °C.
01-3546-01-če XH NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 8,19 (s, 1H) , 8,03 (d,
| J=8,0 Hz, | 1H) , 7,82 (t, | J=6,0 Hz, | 1H), 7,63 | (d, | J=8,0 Hz, |
| 1H), 7,45 | (t, J=8,0 Hz, | 1H), 7,27 | (t, J=8,0 | Hz, | 1H), 7,22 |
| (t, J=8,0 | Hz, 2H), 7,15 | (m, 3H) , 6 | ,66 (br s, | 2H) | , 4,58 (t, |
| J=7,0 Hz, | 2H), 3,06 (q, | J=6,0 Hz, | 2H), 2,75 | (t, | J=7,0 Hz, |
| 2H), 2,31 | (t, J=7,0 Hz, | 2H) 1,79 | (kvintet, | J=7, | 0 Hz, 2H), |
| 1,40 (t, | J=7,0 Hz, 2H) | ; MS (El) | m/e 387,: | 2067 | (387,2059 |
| vypočteno | pro C23H25N5O) . |
Přiklad 17
N1-[2-(4-Amino-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-3fenylpropanamid
Za použití metody z příkladu 14 se 1-(2-aminoethyl)1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (100 mg, 0,44 mmol) uvedl do reakce s hydrocinnamoylchloridem (0,065 ml, 0,44 mmol) a poskytl 0,06 g N1- [2-(4-amino-ííí-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)ethyl]-3-fenylpropanamidu ve formě pevné bílé látky, t.t. 254 °C až 256 °C.
XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 8,07 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H) , 7,62 (dd, J=8,0, 1,0 Hz,
1H) , 7,45 (dt, J=8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,26 (m, 3H) , 7,16 (m, 3H), 6,6 (br s, 2H) , 4,61 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 3,54 (q,
01-354β-01-če
J=6,0 Hz, 2H) , 2,75 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 2,31 (t, J=7,0 Hz,
2H) ; MS (El) m/e 359, 1745 (359, 1746 vypočteno pro
C2iH21N5O) .
Příklad 18
N1-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(4-benzoylfenoxy)acetamid
O
1-(4-Aminobutyl)-ÍH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (99,6 mg, 0,39 mmol) a kyselina 2-(4-benzoylfenoxy)octová (100 mg, 0,39 mmol).se smísily v pyridinu (10 ml).
Ohříváním se připravila homogenní směs, které se nechala posléze ochladit. Potom se přidal 1-[3-dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (82 mg, 0,43 mol). Reakční směs se udržovala přes noc při teplotě okolí a potom zahustila za vakua. Zbytek se frakcionalizoval mezi chloroform a nasycený roztok uhličitanu draselného. Vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala chloroformem. Organické vrstvy se zkombinovaly, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění za vakua poskytly zlatý olej. Olej se purifikoval sloupcovou chromatografii (silikagel eluovaný 10% methanolem v dichlormethanu) a poskytl 70 mg N1-[4-(4-amino-lřř-imidazo [4,5-c] chinolin-lyl) butyl]-2-(4-benzoylfenoxy) acetamidu ve formě bílé pevné
| látky, | t.t. 73 °C | až | 98 °C. XH | NMR | (500 | MHz, | DMSO-dg) |
| δ 8,22 | (t, J=6,0 Hz, | 1H) | , 8,18 (s, | 1H) | , 8,03 | (d, | J=8,3 Hz, |
| 1H), 7, | 73 (d, J=8,0 | Hz, | 2H), 7,68 | (d, | J=8,0 | Hz, | 2H), 7,65 |
01-354β-01-če • « · • * • * · · · · · ··· ··· ··· ···· ·» (t, J=8,0 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H) , 7,55 (t,
J=8,0 Hz, 2H), 7,42 (dt, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (t,
J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,58 (br s,
2H) , 4,61(t, J=7,0 Hz, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 3,18 (q, J=6,0
Hz, 2H), 1,86 (kvintet, J=7,0 Hz, 2H), 1,50 (kvintet,
J=7,0 Hz, 2H); MS (El) m/e 493,2106 (493,2114 vypočteno pro C29H27N5O3) .
Příklad 19
N-[4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl-5-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentamid
Za použití metody z příkladu 18 se 1-(4-aminobutyl)IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (100 mg, 0,392 mmol) sloučil s kyselinou 5-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentanovou (98,1 mg, 0,392 mmol) a poskytl 20 mg N-[4-amino-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]-5[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentamidu ve
| formě ne zcela bílé pevné látky, | , t.t. 150 °C až 157 | °C. |
| XH NMR (500 MHz, DMSO-ds) δ 10,51 | (s, 1H) , 10,36 (s, | 1H) , |
| 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,0, | 1,0 Hz, 1H), 7,81 | (t, |
| J=6,0 Hz, 1H) , 7,64 (t, J=6,0 Hz, | 1H), 7,47 (t, J=8,0 | Hz, |
| 1H) , 7,29 (t, J=8, 0 Hz, 1H) , 6, | 93 (br s, 2H), 6,78 | (d, |
01-3546-01-če
| J=8,0 Hz, | 1H) | , 6,48 (s, | 1H) , | 6,47 (d, J=8,0 | Hz, | 1H) , | 4,61 |
| (t, J=7,0 | Hz, | 2H), 3,82 | (br s, | 2H), 3,08 (q, | J=6, | 0 Hz, | 2H) , |
| 2,05 (t, | J=7, | 0 Hz, 2H), | 1,84 | (kvintet, J=7,0 | Hz, | 2H) , | 1,58 |
(br s, 4H), 1,44(kvintet, J=7,0 Hz, 2H);
MS (El) m/e 487,2329 (487,2332 vypočteno pro C26H29N7O3) .
N1-[4-)4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-benzoylbenzamid
Za použití obecné metody z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-amin (0,51 g, 2,0 mmol) uvedl do reakce s 4-benzoylbenzoylchloridem (2,0 mmol) a poskytl 0,15 g N1-[4-(4-amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamidu ve formě bílé pevné látky,
| t.t. | 159 c | 'C až 161 | °C. | 4H NMR (500 MH | z, CDCI3) δ | 8, 06 | (s, |
| 1H) , | 7,96 | (d, J=8,0 | Hz, | 1H), 7,91 (d, | J=8,0, 1H), | 7,85 | (d, |
| J=8, | 0 Hz, | 2H), 7,81 | (d, | J=8,0 Hz, 2H) | , 7,76 (d, | J=8,0 | Hz, |
| 2H) , | 7,60 | (m, 2H) | , 7 | ,49 (t, J=8,0 | Hz, 2H), | 7,48 | (t, |
| J=8, | 0 Hz, | 1H), 7,24 | (br | s, 1H), 6,86 | (br s, 1H) , | 6,60 | (t, |
| J=6, | 0 Hz, | 1H), 4,69 | (t, | J=7,0 Hz, 2H) | , 3,62 (q, | J=6, 0 | Hz, |
| 2H) , | 2,14 | (kvintet, | J=7, | 0 Hz, 2H) , 1,8: | 2 (kvintet, | J=7,0 | Hz, |
2H; MS (El) m/e 463,2002 (463,2008 vypočteno pro C28H25N5O2) .
01-3546-01-če
Příklad 21
N6-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6chinolinkarboxamid
Za použití obecného postupu z příkladu 18 se l-(4amino-butyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,96 mmol) sloučil s kyselinou 6-chinolinkarboxylovou (0,34 g, 1,96 mmol) a poskytl 0,08 g N6-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chinolinkarboxamidu
| ve formě | bronzově hnědého | prášku, t.t | . 122 °C | až 127 °C | |
| (pěnění). | XH NMR (300 MHz, | DMSO-d6) δ | 8,98 | (m, | 1H), 8,73 |
| (t, J=5,4 | Hz, 1H), 8,43 (m, 2H) , 8,23 | (s, | 1H) , | 8,13-8,03 | |
| (m, 3H) , | 7,60 (m, 2H), 7, | 40 (m, 1H) , | 7,20 | (m, | 1H), 6,58 |
| (br s, 2H) | , 4,66 (t, J=6,7 | Hz, 2H) , 3,37 (m, | 2H) , | 1,96 (m, | |
| 2H) , 1,64 | (m, 2H); MS (El) | m/e 410,1847 | (410, | 1855 | vypočteno |
pro C24H22N6O) .
01-3546-01-če ···
Přiklad 22
N1- [3- (4-7\mino-2-methyl-2H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) -propyl]benzamid
Část A
Za použití obecného postupu z části C příkladu 11 se Nx-{3-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid (2,0 g, 5,7 mmol) redukoval na diamin a následně se uvedl do reakce s triethylorthoacetátem za vzniku 0,74 g N1-[3-(2-methyl-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamidu ve formě lepivé tmavě žluté pevné látky.
Část B
Za použití obecného postupu z části D příkladu 11 se materiál z části A zoxidoval a poskytl 0,35 g l-(3-benzamidopropyl) -2-methyl-2íí-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu ve formě pevné látky.
Část C
Do roztoku 1-(3-benzamidopropyl)-2-methyl-lE-imidazo-[4,5c]chinolin-5N-oxidu (0,35 g, 0,97 mmol) v dichlorme-thanu (100 ml) se přidal hydroxid amonný (20 ml) . Za bouřlivého
01-3546-01-če míchání se pomalu přidal tosylchiorid (0,185 g, 0,97 mmol). Reakční směs se máchala přes noc za pokojové teploty a následně zahustila za vakua ve snaze odstranit dichlormethan. Výsledná pevná látka se rekrystalizovala z dichlormethanu a poskytla 0,1 g N1-[3(4-amino-2-methyl-iHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamidu ve formě pevné látky, t.t. 230 °C až 231,4 °C.
Příklad 23
N1- [6- (4-Amino-l.H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) hexyl] benzamid
Za použití obecné metody z části A příkladu 9 se hexamethylendiamin (348,63 g, 3 mol) uvedl do reakce s benzamidem (121,14 g, 1 mol) za vzniku 136,5 g N-(6-aminohexyl)benzamidu.
Část B
Za použití obecného postupu z části B příkladu 9 se
4-chlor-3-nitrochinolinhydrochlorid (10 g, 41 mmol) uvedl do reakce s N-(6-aminohexyl)benzamidem a poskytl 12,85 g
01-3546-01-če
Ν1-{6-[3-nitrochinolin-4-yl)amino]hexyl}benzamidu ve formě žluté krystalické pevné látky.
Část C
Za použiti obecného postupu z části C přikladu 9 se 12,3 g materiálu z části B redukovalo a potom uvedlo do reakce s triethylorthoformiátem (8,94 g, 6 mmol) za vzniku 6,4 g N1[6- (IJí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) hexyl] benzamidu ve formě hnědého oleje.
Část D
Do roztoku materiálu z části C v chloroformu se pozvolna přidala kyselina 3-chloroperoxybenzoová (5,9 g, 17 mmol). Roztok zoranžověl. Po 2 hodinách se reakčni směs dvakrát propláchla vodným roztokem uhličitanu sodného a následně zahustila za vakua a poskytla 6,0 g l-(6-benzamidohexyl)-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-5N-oxidu ve formě oranžového oleje.
Část E
Hydroxid amonný se přidal do roztoku materiálu z části D v dichlormethanu. Za bouřlivého mícháni se pozvolna přidal tosylchlorid (2,94 g, 15 mmol). Reakční směs se míchala přes noc při okolní teplotě a následně se zahustila za vakua. Výsledný surový materiál se rekrystalizoval z propylacetátu a poskytl 0,91 g N1-[6-(4-amino-iH-imidazo01-3546-01-če * ·< · ····· · * · · · · ··· ··· ··· ···· ·« ·«· [4,5-c]chinolin-l-yl)hexyl]benzamid ve formě béžové krystalické pevné látky, t.t. 146 až 155 °C.
Příklad 24
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lff-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
D-biotinyl-N-hydroxysukcinimid (0,57 g, 1,67 mmol) se přidá do roztoku 1-(4-aminobutyl) -2-butyl-2ff-imidazo [4,5—c]chinolin-4-aminu (0,52 g, 1,67 mmol) v pyridinu (25 ml). Reakční směs se udržovala přes noc při okolní teplotě a potom zahustila do sucha. Zbytek se frakcionalizoval mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a potom zahustila za vzniku 0,4 g N1-[4- (4-amino-2-butyl-2fí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) -5- (2-oxoperhydrothieno [3,4-cř] imidazo-4-yl) pentamid ve formě pevné látky, t.t. 214 °C až 215 °C. Analýza: vypočteno pro C28H39N7O2S: %C, 62,54; %H, 7,31; %N, 18,23; nalezeno: %C, 61,67; %H, 7,37; %N, 17,62.
01-3546-01-če
Příklad 25
N1- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -5- (2-oxoperhydrothieno [3,4-d] imiodazol-4-yl) pentanamid
Roztok 1- (4-aminobutyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (0,38 g, 1,49 mmol) v pyridinu (20 ml) se přidal do roztoku N-hydroxysukcinimidobiotin (0,51 g, 1,49 mmol) v pyridinu (20 ml) . Reakční směs se udržovala přes noc při okolní teplotě a následně se zahustila do sucha. Zbytek se frakcionalizoval mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se vysušila na d bezvodým síranem hořečnatým a následně zahustila za vzniku 0,58 g N1-[4-(4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentamid ve formě pevné látky, t.t. 104 °C až 106 °C. Hmotová spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností: teoretické množství = 481,2260, odměřené množství: 481,2261.
01-3546-01-če
Příklad 26
N1 [2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-5-(2-iminoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
Roztok N-hydroxysukcinimidoiminobiotin (0,74 g, 1,76 mmol) v pyridinu (10 ml) se pozvolna přidal do roztoku
1- (2-aminoethyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,50 g, 1,76 mmol) v pyridinu (30 ml). Reakční směs se udržovala přes noc při okolní teplotě a následně se zahustila do sucha. Zbytek se frakcionalizoval mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se zahustila do sucha. Zbytek se rekrystalizoval z ethanolu za vzniku 0,5 g N1-[2-(4-amino2- butyl-2íí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -5- (2-iminoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamidu ve formě pevné látky, t.t. 95 °C až 96 °C. Vysoce rozlišovací hmotová spektrometrie: teoretické množství = 508,2733, odměřené množství: 508,2723.
01-3546-01-če
Příklad 27
N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-5-(2oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
Za použití obecného postupu z příkladu 24 se N-hydro xysukcinimidobiotin (6,0 g, 1,76 mmol) uvedl do reakce 1-(2-aminoethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminem (0,4 g 1,76 mmol) za vzniku 0, 6 g N1-[2-(4-amino-lfí-imidazo [ 4,5 —c]chinolin-l-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imida zol-4-yl)pentanamidu ve formě pevné látky, t.t. 169 °C.
Příklad 28
N1- [2- (4-Amino-2-butyl-2fí-imidazo [4,5-c] chinolin-lyl) ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazo-4yl)pentanamid
Za použití obecného postupu z příkladu 25 se l-(4-ami noethyl)-2-butyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,4 g
01-3546-01-če
| • · | * | k | ||
| • * | ·· » 4 | • · | ·· | |
| • Φ * | • · | » · | ||
| * · · | • · | |||
| • | • · | • · | ||
| • · | ·*« ···· | ·· |
1,47 mmol) uvede do reakce s N-hydroxysukcinimidobiotinem (0,5 g, 1,47 mmol) za vzniku 0,44 g N1-[2-(4-amino-2-butyl-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamidu ve formě bílá pevné látky, t.t. 124 °C až 126 °C. Vysoce rozlišovací hmotové spektrometrie: teoretické množství = 509,25, naměřené množství = 509,2580.
Příklad 29
N1- [2- (4-Amino-2- (ethoxymethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl) ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid, ditrifluoracetát
NH,
N
Do suspenze 1-(2-aminoethyl)-2-(ethoxymethyl)-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu, hydrochloridu (3,39 g, 10,53 mmol) v chloroformu (150 ml) se najednou přidal triethylamin (1,2 g, 11,4 mmol). Reakční směs se vyčeřila. Potom se pozvolna přidal N-hydro-xysukcinimidobiotin (3,0 g, 8,79 mmol). Po 2 hodinách se zakalená reakční směs ohřála pod- zpětným chladičem do dosažení teploty varu a pod zpětným chladičem se vařila přes noc. Vyčeřená reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu a následně se prudce zchladila vodou. Vrstvy se oddělily. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým s po zahuštění poskytla ne zcela bílou pevnou látku. Tento
01-3546-01-če materiál se rekrystalizoval ze směsi (8:2) ethanolu a vody a poskytl bílou pevnou látku. Část tohoto materiálu se purifikovala preparativní HPLC, při které se jako eluční soustava použila voda, acetonitril a kyselina trifluoroctová, a poskytla 0,6 g N1-[2-(4-amino-2-(ethoxymethyl)líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl] -5- (2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamidu ve formě ditrifluoroctové soli, t.t. 171 °C až 175 . Analýza: vypočteno pro: C25H33N7O3S · 2C2HF3O2: %C, 47,09; %H, 4,77; %N, 13,26;
nalezeno: %C, 47,06; %H, 5,17;, %N, 13,31.
Příklad 30
N1- [4- (4-7\mino-2-butyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]-6-(5-methyl-2-oxo-4-imidazolinyl)hexynamid
1- (4-Aminobutyl) -2-butyl-ííř-imidazo [4,5-c] chinolin-4amin (0,13 g, 0,47 mmol), D-desthiobiotin (0,10 g, 0,47 mmol) a chloroform (200 ml) se sloučily a míchaly při teplotě okolí dokud se nezískal čirý roztok. Přidal se 1-[3-(dimethylamino)propyl-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (0,094 g, 0,49 mmol) a reakční směs se udržovala přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se nalila do silikagelové kolony. Chloroform se nechal proběhnout kolonou a následně
01-3546-01-če
9 9 β · · · · • · 9 9 9 9 9 · · ··· • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 999 999 9999 99 999 se kolona eluovala 10% roztokem methanolu v dichlormethanu. Čisté frakce se sloučily a po zahuštění poskytly Nx-[4-(4-amino-2-butyl-2íř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -6- (5methyl-2-oxo-4-imidazolinyl)hexanamid ve formě bílé pevné látky.
01-3546-01-če
Příklad 31
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-2-ethoxy-1-naftamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 2-ethoxy-l-naftoylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-2-ethoxy-l-naftamid ve formě bílé pevné látky, t.t. 219 °C (rozklad).
| XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) | δ 8,33 | (t, | J=5,8 Hz, IH), | 8,22 |
| (s, IH), 8,09 (d, J=8,0, | IH), 7,91 | (d, | J=8,7 Hz, IH), | 7,87- |
| 7,84 (m, IH) , 7,64-7,56 | (m, 2H), | 7,47 | -7,22 (m, 5H) , | 6, 60 |
| (s, 2H), 4,69 (t, J=7,2 | Hz, 2H), | 4,09 | (q, J=7,2 Hz, | 2H) , |
| 3,37 (m, 2H), 2,01 (m, | . 2H) , 1 | ,64 | (m, 2H) , 1,18 | (t, |
J=7,2 Hz, 3H); MS (El) m/e 453,2157 (453,2165 vypočteno pro C27H27N5O2) .
01-3546-01-če
Příklad 32
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-kyanobenzamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 4-kyanobenzoylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-7H-imidazo[4,5—c]chinolin-l-yl)butyl]-4-kyanobenzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 222,8 °C až 225,3 °C.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,l, 1H) , 7,93 (s, 4H) , 7,61 (dd,
J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H) , 4,64 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 1,96 (kvintet, J=7,2 Hz, 2H) , 1,58 (kvintet, J=7,2 Hz, 2H) ; IR (KBr) m/e 3441, 3337, 3136, 2945, 2228,
1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 857, 755 cm’1;
MS (El) m/e 384,1699 (384,1699 vypočteno pro C22H2oN60) .
01-3546-01-če
Příklad 33
N1- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -3-kyanobenzamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 3-kyanobenzoylchloridem za vzniku N1- [4-(4-amino-lfí-imidazo [4,5—c]chinolin-l-yl)butyl]-3-kyanobenzamidu ve formě bílé
| krystalické pevné látky, t.t. 200,0 °C až 201,0 | °C | (roz- |
| klad). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (t, J=5,7 | Hz, | 1H) , |
| 8,22 (s, 1H) , 8,17 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 8,10-7,97 | (m, | 3H) , |
| 7,69-7,60 (m, 2H), 7,42 (dt, J=7,5, 1,2 Hz, 1H) , | 7,20 | (dt, |
| J=7,5 Hz, 1H) , 6,62 (s, 2H) , 4,63 (t, J=6, 9 Hz, | 2H) , | 3,32 |
| (m, 2H), 1,91 (kvintet, J=7,5 Hz, 2H), 1,59 | (kvintet, | |
| J=7,5 Hz, 2H); IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, | 1638, |
1581, 1527, 1479, 1396, 1312, 1251, 1205 cm'1;
MS (El) m/e 384,1699 (384,1699 vypočteno pro C22H2oN60) .
01-3546-01-če
Příklad 34
N1- [4- (4-Amino-1H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-fenylbenzamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se 4-aminobutyl)-H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil se 4-bifenylkarbonylchloridem za vzniku N1- [4-(4-amino-ííí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-4-fenylbenzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 215,4 °C (rozklad).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,2, 1H), 7,88 (d, J=5,4 Hz, 2H), 7,757,70 (m, 4H), 7,62 (dd, J=8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 7,22 (dt, J=7,5, 1,2 Hz, 1H) , 6,61 (s, 2H) , 4,65 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,30 (m, 2H), 1,93 (kvintet, J=7,5 Hz, 2H),
1,6 (kvintet, J=7,5hz, 2H) ; MS (El) m/e 435,2054 (435,2059 vypočteno pro C27H25N5O) .
01-3546-01-če
Příklad 35
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxyacetamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s fenoxyacetylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-iH-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxyacetamidu ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 61,5 °C (rozklad).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, ÍH) , 8,12 (t,
J=6,0 Hz, ÍH) , 8,03 (d, J=8,4 Hz, ÍH) , 7,62 (dd, J=8,4,
1,2 Hz, ÍH), 7,44 (dt, J=7,5, 1,2 Hz, ÍH) , 7,29-7,21 (m,
3H), 6, 96-6, 88 (m, 3H) , 6,62 (s, 2H) , 4,60 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 3,16 (q, J=6,9 Hz, 2H) , 1,83 (kvintet, J=7,2 Hz, 2H), 1,47 (kvintet, J=7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm'1; MS (El) m/e 389, 1844 (389,1852 vypočteno pro
C22H23N5O2) .
01-3546-01-če
Příklad 36
N1-[4-(4-Amino-lH- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-ethylhexanamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil se 2-ethylhexanoylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-líí-imidazo [4,5—c]chinolin-l-yl)butyl]-2-ethylhexanamidu ve formě bronzově
| hnědého p: | rášku | , t | . t | . 163,0 °C | až 1 | 64,0 | °C. | |
| XH NMR | (300 | MHz | z | DMSO-d6) | δ 8, | 19 | (s, 1H), 8,03 | (d |
| J=8,l Hz, | 1H) , | 7, | 79 | (m, 1H), | 7,61 | (dd, | J=8,l, 1,2 Hz, | 1H) |
| 7,44 (dt, | J=7, | 5, | 1, | 2Hz, 1H), | 7,26 | (dt, | J=7,5, 1,2 Hz, | 1H) |
| 6,63 (s, | 2H) , | 4, | 61 | (t, J=6,9 | Hz, | 2H) , | 3,12-3,05 (m, | 2H) |
| 1, 94-1,82 | (m, | 3H) | r | 1,49-1,03 | (m, | 10H) , | 0,76 (t, J=7,2 | Hz |
3H), 0,67 (t, J=7,2 Hz, 3H); MS (El) m/e 381,2533 (381,2529 vypočteno pro C22H31N5O) .
01-3546-01-če
Příklad 37
N1- [4 - (4-Amino-líí-imida zo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] (trans) -2-fenylcyklopropan-l-karboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl) -líí-imidazo [ 4,5-c] chinolin-4-amin smísil s trans-2fenylcyklopropankarbonylchlorid za vzniku N1-[4-(4-amino-IH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] - (trans) -2-fenylcyklopropan-l-karboxymid ve formě ne zcela bílé pevné látky, t.t. 77,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J=8,l, 1,2 Ηζ,ΙΗ), 7,81 (dd, J=8,l, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (dt, J=8,l, 1,5 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 4H) , 7,05-7,02 (m, 2H) , 5,84 (brs, 1H) ,
5,51 (s, 2H), 4,52(t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,32 (q, J=6,6 Hz, 2H) ,
2,49-2,43 (m, 1H), 2,07-1, 95 (m, 3H), 1,64-1,51 (m, 3H) , 1,251,18 (m, 1H); IR (KBr) 3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527,
1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm'1; MS (El) m/e 399,2059 (399,2059 vypočteno pro C24H25N5O) .
01-3546-01-če
Příklad 38
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1-naftamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 1-naftoylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1-naftalanamidu ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 174,5 °C (rozklad).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J=5,6 Hz, 1H) , 8,49 (s, 1H), 8,24 (m, 3H) , 8,10 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,97 (m,
2H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,577,41 (m, 5H) , 4,75 (t, J=6,9Hz, 2H) , 2,03-1, 98 (m, 2H) ,
1,69-1,64 (m, 2H); MS (El) m/e 409,1903 (409,1903 vypočteno pro C25H23N5O) .
01-3546-01-če
Příklad 39
N1-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-fenoxybenzamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil se 3-fenoxybenzoylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-ÍH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-fenoxybenzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 105,0 °C až 107,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,54 (t, J=5,4 Hz, 1H) , 8,34
| (s, 1H), | 8,10 | (d, J | = 8,1 | Hz, 1H), 7 | ,69 | (dd, | J=8,l, 1,2 Hz, |
| 1H), 7,58 | -7,29 | (m, | 9H) , | 7,19-7,13 | (m, | 2H) , | 7,04-6, 99 (m, |
| 2H), 4,65 | (t, | J=7,2 | Hz, | 2H), 3,28 | (m, | 2H) , | 1,89 (kvintet, |
| J=7,2 Hz, | 2H) , | 1,58 | (kvintet, J=7,2 | Hz, | 2H) ; |
MS (El) m/e 451,2012 (451,2008 vypočteno pro C27H25N5O2) .
01-3546-01-če fefefe fe · · fe • fefe
Přiklad 40
N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-chinolinkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-1/í-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s chinolin-3-karbonylchloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-2íř-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-chinolinkarboxamidu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 116,0 °C až 118,0 °C (rozklad). XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 9,24 (d, J=2,l Hz,
| 1H), 8,86 (t, | J=5,l | Hz, | 1H), 8,74 | (d, J=2,l Hz, | 1H) , | 8,25 |
| (s, 1H), 8,09 | -8,05 | (m, | 3H), 7,86 | (dt, J=7,5, 1, | 0 Hz, | 1H) , |
| 7,69 (t, J=7, | 5 Hz, | 1H) , | 7,61 (d, | J=7,5 Hz, 1H) | , 7,40 | (t, |
| J=7,5 Hz, 1H) | , 7,21 | (t, | J=7,5 Hz, | 1H) , 6,68 (s, | 2H) , | 4,67 |
| (t, J=6,9 Hz, | 2H) , | b | 97 (kvintet, J=7,2 Hz, | 2H) , | 1,65 | |
| (kvintet, J=7 | ,2 Hz, | 2H) | ; MS (El) | m/e 410,1864 | (410, | 1855 |
vypočteno pro C24H22N6O) .
01-3546-01-če
Příklad 41
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxypropanamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 2-fenoxypropionylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-líí-imidazo [4,5—c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxypropanamidu ve formě bílého prášku, t.t. 85,0 °C až 87,5 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H) , 8,07 (t,
J=6,0 Hz, 1H) , 8,00 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J=8,4,
| 1,2 Hz, 1H), 7,43 | (dt, J=7,5, 1,2 Hz, | 1H), 7,28-7,16 | (m, | |
| 3H), 6,91-6,81 (m, | 3H), 6,57 | (s, 2H), | 6,42-4,53 (m, | 3H) , |
| 3,10 (q, J=6,9 Hz, | 2H), 1,76 | (kvintet, | J=7,1 Hz, 2H), | 1,43 |
| (kvintet, J=7,l Hz, | 2H), 1,33 | (d, J= 6, 6 | Hz, 3H); |
MS (El) m/e 403,2005 (403,2008 vypočteno pro C23H25N5O2) .
01-3546-01-če
Η · ♦ ♦ · ♦ « · · * · • · · · · * · • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· ·<· ···· ·· *··
Příklad 42
N3- [4- (4-Amino-2íf-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-benzyl-2.fi- 3 -indol karboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-2#-imidazo [ 4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 1-benzylindol-3-karbonylem za vzniku N3- [4-(4-amino-2Zí-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-benzyl-2H-3-indolcarboxamidu ve
| formě bílého prášku, t.t. 139,0 °C (rozklad). | |||
| XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H) , 8,14 | (t, J | =7,8 | |
| Hz, 1H), 8,04 (m, 2H) , 7,93 (m, 1H) , | 7,62 (d, | J=8,4 | Hz, |
| 1H) , 7,51 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,44-7,09 | (m, 9H) , | 6, 63 | (s, |
| 2H), 5,44 (s, 2H) , 4,66 (t, J=6, 6 Hz, | 2H), 1,97 | -1, 92 | (m, |
| 2H), 1,62-1,57 (m, 2H) ; MS (El) m/e | 488,2326 | (488, | 2325 |
| vypočteno pro C30H28N6O) . |
01-3546-01-če
Příklad 43
N2-[4-(4-Amino-ÍH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-naftalamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-í/í-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 2-naftoylchloridem za vzniku N2-[4-(4-amino-líí-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-naftamidu ve formě bílého prášku, t.t. 257,0 °C(rozklad). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85
| (br s, 2H) , 8,69 (br s, 1H) , 8,57 | (s, | 1H) , | 8,38 | (s, 1H), | ||
| 8,25 | (d, , | J=8,4 Hz, 1H) , 7,99-7,80 | (m, 5H) , | 7,75 | -7,50 (m, | |
| 4H) , | 4,75 | (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,39 | (m, 2H), | 1,98 | (kvintet, | |
| J=7,2 | Hz, | 2H) , 1,68 (kvintet, J=7, | 2 Hz, | 2H) | ; MS | (El) m/e |
409, 1909 (409,1903 vypočteno pro C25H23N5O) .
01-3546-01-če
Příklad 44
N3-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2,6-dimethoxynicotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l—(4 — aminobutyl)-lE-imidazo[4,5-c]chínolin-4-amin sloučil s 2,6-dimethoxynicotinylchloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2,6-dimethoxynicotinamidu ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 175,0 °C až 177,0 °C. ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H) , 8,11-
| 8,02 | (m, | 3H), 7,62 | (d, | J=8,2 | Hz, | 1H) , | 7, | 42 (t, | J=7,5 Hz, |
| 1H) , | 7,20 | (t, J=7, | 5, | 1H) , | 6, 58 | (br | s, | 2H) , | 6,46 (d, |
| J=8,3 | Hz, | 1H) , 4,63 | (t, | J=7,0 | Hz, | 2H) , | 3, | 90 (s, | 3H), 3,88 |
(s, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 2H) ;
MS (El) m/e 420, 1909 (420, 1910 vypočteno pro C22H24N6O3) .
01-3546-01-če « »· »w ·· 4 * · · « · 4 4 · 4 4 4 4 * · · · 444 «44« 4« • · 4 a·· ·
Příklad 45
N8- [4 - (4-Amino-ÍH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -8-chinol inkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-2H-imidazo[4, 5-c]chinolin-4-amin sloučil s chinolin-8-karbonylchloridem za vzniku N8[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-8-chinolinkarboxamidu ve formě bronzově hnědého prášku, t.t. 91,0 °C až 93,0 °C.
| XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,80 (t, | J=5,5 Hz, 1H) , | 8,79 |
| (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,55-8,49 (m, | 2H) , 8,24 (s, | 1H) , |
| 8,17 (dd, J=8,l, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, | J=7,2 Hz, 1H) , | 7,73 |
| (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H) | , 7,40 (dt, J= | =7,1, |
| 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dt, J=7,l, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (br s, | 2H) , | |
| 4,68 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H) , | 2,02 (m, 2H), | 1,69 |
(m, 2H); MS (El) m/e 410,1858 (410,1855 vypočteno pro
C24H22N6O) .
01-3546-01-če
| • | • ·· | ·· | |||
| ·· | ·· · · | * | • | *· | |
| • | • « | 9 | • | ||
| • · | • · '4 | • | • | ||
| • · | « · | ||||
| ·» | ··· | ·· | ·· |
100
Příklad 46
N1-[4-(4-Amino-.ZH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(4-isobutylfenyl)propanamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 4-isobutyl-a-methylfenylacetylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino~2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(4-isobutylfenyl ) propanamidu ve formě bílého prášku, t.t. 172,0 °C až 173,0 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H) , 8,01
| (d, | J=7,6 Hz, | 1H) , 7,90 | (t, J=5, 6 Hz, 1H), 7,63 ( | :dd, J=8,l, | |
| 1,0 | Hz, 1H), | 7,44 (dt | , J=7,0, | 1,0 Hz, 1H), | 7,25 (dt, |
| J=7, | 0 Hz, 1H), | 7,14 (d | J=8,0 Hz, | 2H), 6,97 (d, | J=8,0 Hz, |
| 2H) , | 6,58 (br | s, 2H), | 4,55 (t, | J=7,0 Hz, 2H), | 3,47 (q, |
| J=7, | 1 Hz, 1H), | 3,06 (m, | 2H), 2,34 | (d, J=7,1 Hz, | 2H), 1,80- |
| 1,69 | (m, 3H) , | 1,44 (m, | 2H) , 1,24 | (d, J=7,0 Hz, | 3H) , 0,82 |
(d, J=6,6 Hz, 6H); MS (El) m/e 443,2687 (443,2685 vypočteno pro C27H33N5O) .
01-3546-01-če
101
Přiklad 47
N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]nicotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s nikotinoylchloridem, hydrochloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]nicotinamidu ve formě bílého prášku, t.t. 188,6 °C až 189,5 °C.
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (dd, J=2,2, 0,7 Hz, 1H) ,
| 8,70- | -8, 65 | (m, 2H), | 8,22 | (s, 1H), 8 | ,11 (dt, J= | =83 Hz, 2,0 | Hz, |
| 1H) , | 8,04 | (dd, J=8, | 2, o, | 9 Hz, 1H), | 7,61 (dd, | J=8,3, 1,1 | Hz, |
| 1H) , | 7,50- | -7,39 (m, | 2H) , | 7,23-7,18 | (m, 1H) , 6, | 58 (br s, | 2H) , |
| 4,64 | (t, | J=7,0 Hz, | 2H) , | 3,30 (m, | 2H) , 1,93 | (m, 2H) , | 1,60 |
| (m, | 2H) ; | MS (El) | m/e | 360,1696 | (360,1699 | vypočteno | pro |
C20H2oN60) .
01-3546-01-če
102
Příklad 48
N4-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]isonicotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-222-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s isonicotinoylchloridem, hydrochloridem za vzniku N4-[4-(4-amino- 222-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] isonicotinamidu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 213,0 °C až DMSO-dg) δ 8,76 (m, 1H) , 8,69
1H) , 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,43(t,
Hz, 1H), 6,62 (br s 2H), 4,64 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,58 (m, m/e 360,1699 (360,1699 vypočteno pro
C20H20N6O) ·
| 213, | 7 °C. | 1H NMR (300 MHz |
| (d, | J=5, 6 | Hz, 2H), 8,22 1 |
| 7,67 | (d, | J=5,7 Hz, 2H), |
| J=7, | 5 Hz, | 1H), 7,21 (t, J= |
| (t, | J=6,8 | Hz, 2H), 3,30 |
| 2H) ; | MS | (El) m/e 360 |
01-3546-01-če
103
Příklad 49
N4- [4 - (4-Amino-IH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyi] -4-chinolinkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4, 5-c]chinolín-4-amin sloučil s chinolin4-karbonylchloridem za vzniku N4-[4-(4-amino-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyi]-4-chinolinkarboxamidu ve formě bílé krystalické pevné látky, t.t. 214,5 °C až 215,2 °C (rozklad). XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,89 (d, J=4,3 Hz,
IH), 8,76 (t, J=5,6 Hz, IH) , 8,24 (s, IH) , 8,10-8,01 (m,
3H), 7,78 (ddd, J=8,4, 6,9, 1,5 Hz, IH) , 7,64 (dd, J=8,4,
1,1 Hz, IH), 7,56 (ddd, J=8,3, 6,9, 1,4 Hz, IH), 7,44 (ddd,
J=8,3, 7,0, 1,3 Hz, IH), 7,34 (d, J=4,3 Hz, IH), 7,24 (ddd, J=8,3, 7,0, 1,3 Hz, IH) , 6,60 (br s, 2H) , 4,68 (t,
J=6, 9 Hz, 2H) , 3,38 (q, J=7,0 Hz, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,63 (m, 2H) ; MS (El) m/e 410,1860 (410, 1855 vypočteno pro
C24H22N6O) .
01-3546-01-če
104
Přiklad 50
N4- [4 - (4-Amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-fenyl-4-chinolinkarboxymid
1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (0,57 g, 3,0 mmol) se po kapkách přidal do studeného (0 °C) roztoku kyseliny 2-fenyl-4-chinolinkarboxylové (0,5 g,, 3,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,5 g, 3,7 mmol), pyridinu (2,2 ml) a dichlormethanu (20 ml). Reakce se nechala běžet 15 min, načež se po kapkách přidal 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo [4,5-c]chinolin-4-amin (0,8 g, 2,55 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakce se udržovala přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědlo se odstranilo za vakua a zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, 9:1 dichlormethan/methanol). Frakce obsahující produkt se sloučily, propláchly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušily (MgSO4) , přefiltrovaly a po zahuštění za vakua poskytly 0,62 g N4-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl) -lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-fe-
| nyl-4-chinolinkarboxamid | ve | formě | žluté krystalické | pevné |
| látky, t.t. 118 °C (rozklad) | • | |||
| XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) | δ | 8,88 | (t, J=5,7 Hz, 1H) , | 8,24- |
| 8,21 (m, 2H), 8,13-8,01 | (m, | 4H) , | 7,83-7,78 (m, 1H), | 7, 62- |
1H) , 7,20 (dt, J=7,6, 1,2, Hz, 1H) , (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J=6,7 Hz,
3,29-3,20 (m, 5H), 1,96 (m, 2H) , m/e 544,2589 (544,2587 vypočteno pro
01-3546-01-če
105
| 7,48 | (m, 5H), 7,36 (m | |
| 6, 54 | (br s, 2H), | 4,62 |
| 2H) , | 3,45 (m, | 2H) , |
| 1,79 | (m, 2H); MS | (El) |
C33H32N6O2) .
Příklad 51
N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl)nícotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-iíf-imidazo [ 4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 2-(n-pentylthio)pyridin-3-karbonylchloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl) nikotinamidu ve formě bílého prášku, t.t. 158,0 °C až 161,0 °C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47-8,41 (m, 2H) ,
8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J=8,3,
1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,47-7,41 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,08 (dd, J=7,5, 4,8 Hz, 1H) , 6,57 (br-s, 2H), 4,64 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H) , 1, 62-1,46 (m, 4H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J=7,l Hz, 3H) ; MS (El) m/e 462,2196 (462,2202 vypočteno pro C25H3oN60) .
01-3546-01-če • « « • · · • · · • 9 ·· ·
106
Přiklad 52
N3-[4-(4-Amino-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6kyanonicotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 6-kyanopyridin-3-karbonylchloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-1Himidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-kyanonikotinamidu ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 125,0 °C až 129,0 °C.
*Η NMR (300 MHz, DMSO-d5) δ 9,05 (dd, J=2,l, 0,8 Hz, ÍH) ,
8,88 (t, J=5,6 Hz, ÍH), 8,31 (dd, J=8,l, 2,1 Hz, ÍH), 8,21 (s, ÍH), 8,14 (dd, J=8,l, 0,8 Hz, 1H) , 8,03 (m, ÍH), 7,62 (dd, J=8,3, 1,1 Hz, ÍH), 7,42 (m, ÍH) , 7,20 (m, ÍH) , 6,59 (br s, 2H), 4,64 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m,
2H), 1,59 (m, 2H); MS (El) m/e 385,1648 (385,1651 vypočteno pro C21H19N7O) .
01-3546-01-če
• 9 * » · • »
107
Příklad 53
N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chlornicotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-ÍH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 6-chlorpyridin-3-karbonylchloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chloronikotinamidu ve formě ne zcela bílé krystalické pevné látky, t.t. 144,0 °C až 148,0 °C (rozklad).
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H) ,
8,73 (t, J=5,6 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,16 (dd, J=8,3,
2,5 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,63 (d, J=0,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J=0,5, 1H) , 7,45-7,40 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 1H) , 6,61 (br s, 2H) , 4,63 (t, J=6, 9 Hz, 2H) , 3,30 (m, 2H) , 1,92 (m,
2H), 1,58 (m, 2H); MS (El) m/e 394,1298 (394,1309 vypočteno pro C20H19N6OCI) .
01-3546-01-če
108
Příklad 54
N3-[4-(4-Amino-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl ]-6-(2,2,2-tirfuorethoxy)nikotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-_Z#-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-3-karbonylchloridem za vzniku N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)nikotinamidu ve formě bílé pevné krystalické látky, t.t. 192,0 °C až 194,0 °C (rozklad).
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,62 (d, J=l,9 Hz, 1H) , 8,58 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H) , 8,15 (dd, J=8,6 2,4 Hz,
1H) , 8,06 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,45 (t, J=7,l Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,l Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,6 Hz, 1H) , 6,82 (br s, 2H) , 5,06 (q, J=9,l Hz, 2H) , 4,64 (t, J=6, 9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H) , 1,91 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H); MS (El) m/e 458,1678 (385,1678 vypočteno pro
C22H21N6O2F3) .
01-3546-01-če
109
Příklad 55
N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl] butyl}-2-chinolinkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s chinolin-2-karbonylchloridem v dichlormethanu a triethylaminu (3 ekviv.) za vzniku N2-{4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl) - líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl} -2-chinolinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky, t.t. 78,1 °C až
79,9 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (t, J=6, 1 Hz, 1H) , 8,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,10 (t,
J=7,6 Hz, 1H) , 8,02 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,90-7,84 (m, 1H) ,
7,75-7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,3, 1,0Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,48 (br s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,79 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 5H) , 1,911,78 (m, 4H); MS (El) m/e 468,2276 (468,2274 vypočteno pro C27H28N6O2) .
01-3546-01-če » · · • » · ··
110
Příklad 56
N1-[4- (4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl] -2-(2fluor-4-bifenyl)propanamid
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionylchloridem za vzniku N1-[4-(4-amino-lfl-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl ] -2- ( 2-f luor-4 -bifenylyl ) propanamidu ve formě bílého prášku, t.t. 76,1 °C až 79,9 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H) , 8,03 (m, 2H) ,
7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H) , 7,49-7,14 (m, 10H) , 6,59 (br s,
2H), 4,58 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,59 (q, J=7,0 Hz, 1H), 3,09 (pentet, J=6,7 Hz, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,45 (m, 2H) , 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H); MS (El) m/e 481,2268 (481,2278 vypočteno pro C29H28N6FN5O) .
Příklad 57
N1-]4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl]butyl}-1-isochinolinkarboxamid
01-3546-01-če
111
Podle obecného postupu z příkladu 50 se 1-(4-aminobutyl) -2- (2-methoxyethyl) -IH-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s kyselinou isochinolin-l-karboxylovou za vzniku N1-] 4- [4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl ] butyl}-1-isochinolinkarobxamidu ve formě žluté krystalické pevné látky, t.t. 61,0 °C až 63,0 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (t, J=5,9 Hz, 1H) , 8,87 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 8,51 (d, J=5,6 Hz, 1H) , 8,05-7, 96 (m,
3H), 7,84-7,96 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,61 (dd, J=8,3,
1.1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,19 (dt, J=7,6,
1.2 Hz, 1H), 6,53 (br s, 2H), 4,60 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,81 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,28-3,12 (m, 5H) , 1,921,76 (m, 4H) ; MS (El) m/e 468,2261 (468,2274 vypočteno pro C27H28N6N6O2) .
Příklad 58 jSi2_{ 4_ [4-Amino-2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] butyl}-5-butyi-2-pyridinkarboxamid
• Podle obecného postupu z příkladu 50 se l-(4-aminobutyl) -2- (2-methoxyethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s kyselinou fusarovou za vzniku N2-{4-[4-amino-2- (2-methoxyethyl) - líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] butyl} - 5-butyl-2-pyridinkarboxyamid ve formě bronzově hnědé pevné látky, t.t. 54,9 °C až 55,2 °C.
01-3546-01-če ♦ *1 · « fe ♦ · fefefefe fe fefe fe · I
112 XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,81 (t, J=6,l Hz, 1H) , 8,44
| (m, | 1H), 7,98 | (d, | J=7,3 | Hz, 1H), | 7,94 (dd, J=8, | 0, 0,7 Hz, |
| 1H) , | 7,80 (dd, | J=8, | 0, 2, | 2 Hz, 1H), | 7,60 (dd, J=8, | 3, 1,2 Hz, |
| 1H) , | 7,39-7,34 | (m, | 1H) , | 7,16-7,10 | (m, 1H), 6,52 ( | br s, 2H), |
| 4,55 | (t, J=6, 9 | Hz, | 2H), | 3,79 (t, | J=6, 7 Hz, 2H) , | , 3,23 (s, |
| 3H) , | 3,18 (t, | J=6, | 7 Hz, | 2H) , 2,67 | (t, J=7,6 Hz, | 2H) 1,83- |
| 1,72 | (m, 4H) , | 1, 63 | i-1,53 | (m, 2H), | 1,34-1,24 (m, | 2H) , 0,90 |
| (t, | J=7,3 Hz, | 3H) | r | MS (El) | m/e 474,2750 | (474,2743 |
vypočteno pro C27H34N6O2) .
Příklad 59
N3-{ 4-[4-Amino-2-(2-methylethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-3-indolkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 50 se l-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-Itf-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s kyselinou indol-3-karboxylovou za vzniku N3-{4-[4-amino-2(2-methoxyethyl)-Ifí-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-3-indolkarboxamidu ve formě bílého prášku, t.t; 225,5 °C až 227,4 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 11,50 (br s, 1H) , 8,13 (d,
| J=7, 9 | Hz, | 1H) , | 8,06 (d, J=10,2 Hz, 1H), | 7,95 | -7,89 (m, | 2H) , |
| 7,61 | (d, | J=8,3 | Hz, 1H) , 7,43-7,35 (m, | 2H) , | 7,20-7,05 | (m, |
| 3H) , | 6,48 | (br | s, 2H), 4,58 (t, J=7,2 | Hz, | 2H) , 3,80 | (t, |
| J=6, 6 | Hz, | 2H) , | 3,33 (m, 2H) , 3,24-3,18 | (m, | 5H) , 1,88 | (m, |
01-3546-01-če · · · · · · * · · · * « * ♦·· « Φ · φ Φ · • ♦ * 9 4 9 9 4
9 9 9 9 9
4 « 9 9 · 4 ·9 4 4 9-4 9
113
2Η) , 1,70 (m, 2Η) , 13C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 165,0, 152,0,
151,0, 145,1, 136,4, 132,6, 127,8, 126,8, 126,6, 126,4,
122,1, 121,5, 121,4, 120,6, 120,3, 115,1, 112,1, 111,0,
70,5, 58,4, 45,1, 38,2, 27,7, 27,5, 27,0; MS (El) m/e
456, 2282 (456, 2274 vypočteno pro C2gH28N6O2) .
Příklad 60
Nx-{ 4-[4-Amino-2-(2-methylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-4-(1-pyrrolyl)benzamid
Podle obecného postupu z příkladu 50 se l-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin se sloučil s kyselinou 4-(1-pyrrolyl)benzoovou za vzniku Nx-{4-[4-amino-2(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl ] butyl } -4- ( 1-pyrrolyl ) benzamidu ve formě ne zcela bílého prášku, t.t. 173,0 °C až 174,9 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,52 (t, J=5,5 Hz, 1H) , 8,02 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,7 Hz, 2H) , 7,67 (d,
J=8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J=8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (t,
J=2>2 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,19 (dt, J=7,6, 1,1 Hz, 1H) ,
6,53 (br s, 2H), 6,30 (t, J=2,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J=6,7 Hz, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,26 (s, 3H) ,
3,20 (t, J=6,7 Hz, 2H) 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS (El) m/e 482,2421 (482,2430 vypočteno pro C28H30N6O2) .
01-3546-01-če *· ««
4 9 · « · 4 • 4 4 · · « « ♦ »
4 4 4 9 9 4
444 944 444 4444 49 449
114
Příklad 61
N2—{4-[4-Amino-2-(2-methoxybenzyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2-chinolinkarboxamid
Chinolin-2-karbonylchlorid (0,28 g v 10 ml dichlormethanu, 1,46 mmol) se po kapkách přidalo do míchaného roztoku 1-(4-aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-Ifí-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,49 g, 1,3 mmol, dichlormethan (140 ml) a triethylamin (0,5 ml). Reakce se udržovala 17 hodin a potom se zahustila za vakua. Žlutý zbytek se frakcionalizoval mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická frakce se sušila (MgSO4) , přefiltrovala a zahustila. Surový zbytek se purifikoval mžikovou sloupcovou chromatografií (silikagel, eluční gradient vycházející z dichlormethanu až po 95:5 dichlormethan/methanol) a poskytl 0,19 g N2-{4-[4-amino-2-(4-methoxybenzyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2chinolinkarboxamidu ve formě ne zcela bílé pevné látky,
| t.t. | 95,1 °C až 97 | ',4 °C. | |||||
| XH NMR (300 MHz, | DMSO-d6) δ | 8,97 | (t, | J=6, 0 | Hz, 1H), | 8,56 | |
| (d, . | J=8,4 Hz, 1H) | , 8,16-8,07 | (m, | 3H) , | 7,96 | (d, J=7, | 7 Hz, |
| 1H) , | 7,87 (m, 1H) | , 7,72 (m, | 1H), ' | 7,58 | (dd, | J=8,3, 1, | 1 Hz, |
| 1H) , | 7,31 (m, 1H) | , 7,23 (d, | J=8,7 | Hz, | 2H) , | 7,08 (m, | 1H) , |
| 6, 82 | (d, J=8,7 Hz, | 2H), 6,58 | (br s, | 2H) | r 4,50 | (m, 2H), | 4,33 |
| (s, | 2H), 3,63 (s, | 3H) 3,34 ( | m, 2 H) | 1, | ,65 (m, | , 4H); MS | (El) |
m/e 530,2431 (530,2430 vypočteno pro C32H30N6O2) .
01-3546-01-če
115
Přiklad 62
N3—{ 4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl] butyl}-6-(1-pyrroly1)nikotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 50 se 1-(4-aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s kyselinou 2-pyrrolopyridin-5-karboxylovou za vzniku N3-{4-[4-amino-2(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl]butyl}-6-(1-pyrrolyl)nikotinamidu ve formě žluté krystalické pevné látky, t.t. 77,0 °C až 80,0 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 8,07 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J=2,2 Hz, 2H) , 7,49 (m, 1H) , 7,37 (m, 2H), 6,39 (d, J=2,2 Hz, 2H), 6,20 (m, 1H) , 5,42 (br s,
2H), 4,59 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,56 (q, J=6,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H) , 3,20 (t, J=6,4 Hz, 2H) , 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H); MS (El) m/e 483,2376 (483,2383 vypočteno pro C27H29N7O2) .
01-3546-01-če
116
Přiklad 63
N5-(4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-iH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ]butyl}-5-indolkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 50 se 1-(4-aminobutyl) -2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s kyselinou indol-5-karboxylovou za vzniku N5-{4-[4-amino-2(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-indolkarboxamidu ve formě ne zcela bílé pevné látky.
3Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H) , 8,34 (t,
J=5,5 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,22 (t, J=7,l Hz, 1H), 6,67 (br s, 2H), 6,50 (s, 1H) , 4,58 (m, 2H) , 3,81 (t, J=6, 6 Hz, 2H) , 3,34 (m, 2H) ,
3,25 (s, 3H), 3,21 (t, J=6, 6 Hz, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1,72 (m, 2H); MS (El) m/e 456,2264 (456,2274 vypočteno pro C26H28N6O2) .
Příklad 64
N1- { 4 - [4-Amino-i.fí-imidazo [ 4,5-c] chinolin-l-yl] butyl) - 4fenoxybenzamid
.0
01-3546-01-če ♦ · ♦ · 4 » · <·
Μ *♦ ·♦ ♦ 4 » * *« * 4 4 · «
44 4 »444 4 • 4 4 4 4 4 4 «4· 4 44 4·4 4*44 «« ««4
117
Podle obecného postupu z příkladu 14 se l-(4-aminobutyl)-IH-imidazo [4,5-c] chinolin-4-amin sloučil s 4-fenoxybenzoylchloridem za vzniku N1 [4-(amino-2H-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-4-fenoxybenzamidu ve formě bílého prášku, t.t. 90,5 až 91,5 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,42 (t, J=5,7 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,45-7,40 (m, 3H) , 7,21 (m, 2H) , 7,07 (d, J=7,6 Hz, 2H) , 6,99 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 6,61 (br s, 2H), 4,63 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) , 1,58 (m, 2H) ; MS (El) m/e 451,2008 (451,2008 vypočteno pro C27H25N5O2) .
Příklad 65
N5-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ] butyl}-5- (2-fenyl)nikotinamid
Podle obecného postupu z příkladu 50 se 1-(4-aminobutyl) -2-(2-methoxyethyl)-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s kyselinou 5-(fenylethynyl)pyridin-3-karboxylovou za vzniku N5{4-[4-amino-2-(2-methoxyethyl)-IH-imidazo[4,5—c]chinolin-l-yl]butyl}-5-(2-fenyl-l-ethynyl)nikotinamidu ve formě žluté pevné látky, t.t. 76,0 až 78,0 °C.
01-3546-01-če • « ♦ «toto* • · ♦ * · · · • · · · · · ·
99· 88· 98· ·*·· ·* »»·
118 ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J=2,l Hz, 1H) , 8,87
| (d, | J-2,0 | Hz, | 1H), 8,79 (t, J=2,1 Hz, | 1H) , | 8,31 | (d, |
| J=2, | 0 Hz, | 1H) , | 8,02 (d, J=8,1 Hz, 1H) , 7, | 61 (m, | 3H) , | 7,48 |
| (m, | 3H), 7 | ,40 | (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56 | (br s, | 2H) , | 4,57 |
| (t, | J=7,4 | Hz, | 2H) , 3,82 (t, J=6,7 Hz, 2Hi | ), 3,37 | (m, | 2H) , |
| 3,27 | (s, | 3H) | , 3,21 (t, J=6,7 Hz, 2H) , | 1,89 | (m, | 2H) , |
1,72 (m, 2H) ; MS (CI) m/e 519 (M+H).
Příklad 66
N3-[4-(4-Amino-2-fenyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] nikotinamid
Část A
Roztok benzoylchloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlormethanu (100 ml)se při teplotě okolí pomalu přidal do roztoku terc.butyl-N-{4-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlormethanu (250 ml) . Reakční směs se přes noc udržovala při teplotě okolí. Výsledná sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 11,0 g tert.butyl-N-(4—{[3-(benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)karbamátu, hydrochloridu ve formě bílé pevné látky.
01-3546-01-če • φ » φφ φφφ • φ · ♦ φ · * φ φ φφφ • · · · · · · • · · · ♦ · φ · » • · · · φ φ · «φφ φφφ φφφ ΦΦΦΦ φφ φφφ
119
Část Β
Triethylamin (7,26 g, 71,7 mmol) se přidal do roztoku materiálu z části A v ethanolu (200 ml) a 2 dny vařil pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila a poskytla oranžový sirup. HPLC hmotová spektrometrická analýza ukázala, že sirup obsahuje požadovaný produkt a výchozí materiál. Sirup se vyjmul v dichlormethanu (100 ml) a potom ochladil v ledové lázni. Přidal se triethylamin (5 ml) a benzoylchlorid (1,9 ml). Reakční směs se udržovala 2 dny při teplotě okolí a v tomto okamžiku HPLC naznačila, že reakce nebyla kompletní. Reakční směs se zahustila za vakua. Zbytek se vyjmul v isopropylalkoholu (150 ml). Přidal se triethylamin (5 ml) a reakční směs se přes noc vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua. Zbytek se purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel; eluent 10% roztok methanolu v dichlormethanu). Frakce obsahující produkt se sloučily a zahustily za vakua. Zbytek se rekrystalizoval z acetonitrilu za vzniku 6,7 g tert.butyl-N-[4-(2-fenyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamátu ve formě pevné látky, t.t. 158 °C až 159 °C.
Část C
Do roztoku tert. butyl-N- [4-(2-fenyl-22Y-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]karbamátu (6,56 g, 15,75 mmol) v dichlormethanu (120 ml) se pozvolna po malých částech přidala kyselina 3-chlorperoxybenzoová (1,05 ekviv., 65%). Po 3 hodinách se reakce zastavila 1% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) . Vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem (2 X 50 ml) .
01-3546-01-če ♦ · · · ♦ · fc • » · · ♦ · · · · • · fc · 9 9 9 fcfc· 999 999 ·»·· fcfc ···
120
Organické frakce se sloučily, sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a následně zahustily za vakua a poskytly oranžový sirup. Sirup se trituroval s diethyletherem za vzniku 6,8 g l-[4-(tert.butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lff-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu ve formě bledě bronzově hnědé pevné látky, t.t. 178 °C až 181 °C.
Část D
Roztok 1- [4-tert-butylkarbamyl) butyl] -2-fenyl-líř-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se prudce ochladil v ledové lázni. Přidal se koncentrovaný hydroxid amonný (30 ml) . Během 30 minut se po malých částech přidal tosylchlorid (3,0 g,
15,75 mmol). Reakční směs se nechala přes noc ohřát na teplotu okolí. .. Reakce se zastavila přidáním vody (350 ml). Vrstvy se oddělily. Vodná vrstva se extrahovala dichlormethanem. Organické frakce se sloučily, sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a potom zahustily za vakua za vzniku bronzově hnědé pevné látky. Tento materiál se purifikoval mžikovou chromatografii (silikagel, eluent 10% roztok methanolu v dichlormethanu) za vzniku 4,8 g produktu. Větší množství materiálu se použilo v následujícím kroku. Malá část se rekrystalizovala z toluenu a poskytla tert. butyl-N- [4-(4-amino-2-fenyl-lB-imidazo [4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]karbamát ve formě pevné látky, t.t. 182 °C až 183 °C. Elementární analýza: vypočteno pro C25H29N5O2: %C, 69,58; %H, 6,77; %N, 16,22; nalezeno: %C, 69,86; %H, 6,95; %N,
15,80.
01-3546-01-če • 4 4 · 4 · · • · 4 · 4 4 4 4 4 »4 4 4 4 4 « *44 *4* 444 *»·4 44 4·*
121
Část Ε
Materiál z části D se rozpustil v methanolu (15 ml) a v 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a následně vařil 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustila za vakua na objem přibližně. Při přidávání koncentrovaného hydroxidu amonného do hodnoty pH 12 nedošlo k tvorbě sraženiny. Hodnota pH se upravila přidáním 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 7. Směs se extrahovala dichlormethanem a následně ethylacetátem. Vodná vrstva se zahustila do sucha. Zbytek se rozpustila ve vodě (50 ml) a potom 36 hodin kontinuálně extrahovala refluxujícím chloroformem. Chloroformový extrakt se zahustil za vakua za vzniku světle bronzově hnědé pevné látky. Tento materiál se rekrystalizoval z acetonitrilu za vzniku 2,5 g 1-(4-aminobutyl) -2-fenyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu ve formě bílé pevné látky, t.t. 175 °C až 177 °C. Elementární analýza: vypočteno pro C2oH2iN5: %C, 72,48; %H, 6,39; %N, 21,13; nalezeno: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.
Část F
Podle obecného postupu z příkladu 61 se l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s nikotinoylchloridem, hydrochloridem za vzniku N3[4-(4-amino-2-fenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]niko-
| tinamidu ve formě bílé | krystalické | pevné látky, t.t. |
| 84,5 °C až 86,1 °C. | ||
| XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) | δ 8,91 (s, | 1H), 8,69 (m, 1H) , |
| 8,56 (m, 1H) , 8,07 (m, 2H | ), 7,75-7,41 | (m, 8H) , 7,21 (m, |
• · » ·.♦ *· · ·♦ ♦» ♦ t * * · · · ♦ • · · · « · · • * · · ♦ « · · · • « « · · · · ♦ ·· ♦·♦ ··· ···· «·
01-3546-01-če
122
ΙΗ), 6,72 (br s, 2H) , 4,60 (m, 2H) , 3,15 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (Cl) m/e 437 (M+H).
Příklad 67
N2-[4-(4-Amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl] -2-chinolinkarboxamid
Podle obecného postupu z příkladu 61 se l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-2H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin sloučil s chinolin-2-karbonylchlorid za vzniku N2[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]chinolinkarboxamid ve formě ne zcela žluté krystalické pevné látky, t.t. 81,1 až
83,9 °C.
XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 8,55 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 4H) , 7,90-7,84 (m, 1H) ,
7,75-7,54 (m, 7H), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,70 (br s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,23 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H), 149 (m, 2H); MS (Cl) m/e 487 (M+H).
01-3546-01-če
123
Příklady 68 -102
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu, který naznačuje výše uvedené reakční schéma II.
Roztok 1-(4-aminobutyl)-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4amin (36 pmol) v 10 ml dichlormethanu se v analytické uzavrene
O, zkumavce ochladil na -5 °C jako 0,3 M roztok pomocí uzávěru opatřeného závitem
Chlorid kyseliny (45 pmol) se přidal v dichlormethanu. V průběhu přidává chloridu kyseliny se směs nechala probublávat argonem a v probublávání se pokračovalo i následujících 15 sekund, načež se směs nechala přes noc stát při -5 °C. Do směsi se přidalo přibližně 90 mg aminomethyl-polystyrenové pryskyřice (0,62 mekviv./g, 100-200 mesh) a směs se tři hodiny vařila pod zpětným chladičem a protřepával při frekvenci 600 min'1. Sloučeniny se purifikovaly elucí přes krátkou nápň silikagelu elučním činidlem tvořeným dichlormethanem a methanolem v poměru 10:1 za jímání přibližně lml frakcí (frakce se analyzovaly chromatografií na tenké vrstvě v 9:1 dichlormethan-methanolu ve snaze identifikovat produkt). Sloučeniny se analyzovaly pomocí 500 MHz 1H NMR a APCI-MS (zátková injektáž nebo LC/MS protokol).
01-3546-01-če
124 • fc fc • fc · fc • fcfc fcfc · • fcfc fc · fcfcfc fc fc fcfc · fc · · · fc · fcfc fcfcfc • fcfc fcfcfc· fc* fcfcfc
♦
01-3546-01-če
125 a a>
a «··· ·· • t * · * • · ··
01-3546-01-če
126
| • | • ·· | ·· | |||
| ·· | ·· · · | • | • | ·· | |
| • | • · | • | • | ||
| • · | • · | ? · | • | ||
| ·· | • ··· | • · »·· <1··· | • ·· | • | «· |
01-3546-01-če
127
01-3546-01-če
128 fc « fcfcfc fcfc · • · · * ··· · · «·· • fc · · · · fc • <«· · fcfcfc·· fcfc fcfc · · · • fcfc fcfcfc ·«····· ·· fcfcfc cd _ CM
CM
CM
CO
N
X xf
II —3
CZ z
X
O o
lO
CO
I υ
X <
oj
M
4-1 ^4
M
-P ω
Ό fÚ ι—i 44 Ή >μ CM >υ
N
I
LO “3 co cg co o
bb co xř
N
X
CM
CO
II “3
TO
N
X
CO
II
CM
IO
X
CM
N
X co
II ~3 •S o
cg co
X
CM
N
X b
II
X
CM
N
X
LO b
II “3 of c:
X
CD co
CM
N
X
CM co
II X
CO
N
X co to
II
Ό co cg to
CM
CM
N
X co
II
N
X
CM
II
X
CM
N
X
CD
II “3 co
CM co
X
CM
N
X
LO co o
co co o
co
N
X b
”3 xt b
b b
ω. xt xt co
X to
W CM <3- 00 xt b LO
X to τco
O
I o
ω
Q
CM
CM <)
X?
N
X
CM
II ~3 to
X
CM
N
X cg xt
II —3
CO co b
CM b
xř
X
CM
N
X co b
II “3
TO
X
CM
N
X b
II “3 +J
Φ
I
CD
X
CD
V)
X to“ w' cm di og ·$ b
5?
tO i(O •σ
I o
ω
N x
CM to
II
Q TO xt b
X
CM
N
X
CM
II “3
TO
CD t0
CD b
xř
X
CM
N
X
CD b
II “3
T3
X
CM
N
X co
II “3
-p·
Φ c:
X
CM
CD
X to yý xt to
CM
X
CM
IN“
X
LO b
II “3
Φ
Cl •H
N X CM to
Λ *
Š n CM X CM 10 £0 03
- II
Ϊ s « . Tj'— 00 O L0 CO to X
X
CM
N
X
CO
II x ~ CM cd e S *— co
X
CM
N
X b
II
3*
Φ í:
™ X ?? b CM - w to
XT b
CO <0
T>
t o
ω
Q
N
X cg to
II
N
X co b
II —3 to to to oo io
X
CM
N
X b
II “3
X
CM
N
X
II ~~3 ť
e!
co xf b
CO
co b
co b
01-3546-01-če ί
129
01-3546-01-če
130
·
01-3546-01-če
131
01-3546-01-če
132
01-3546-01-če • * · ·
133
01-3546-01-če
134 to
CD in
CD
A
N
X o
t—
II o
co co o
có
N
X co bé oo
b.
co
X
CM θ'
Z>
Z
X bj
ZE
O o
LO co υ
Ol <
(0 u
o
P
P o
Li
P co
TJ fÚ I—I P Ή >H Oj >u
N
ZE co co
II “3 tí co v—
CO
ET <O
CO tO
Ta
TO i
O ω
Q oo
CM
CM
CM sr
N
ZE
LO bbirj “3 σ
Z- X
-M· rN
X
LO “3
N
X iq
Ί?
“3
TO
TJ,
CM
CD bO)
X
CM
N
X
Lf)
LO
II
LO
Xf
X
CM
η. N X X CM Q
N
X bII ~3 tí tí •H
N x
to
II to bbé
X
CM
JO bo
CD
II “3 tí tí o
X
CO 't bé
N
X r•«t co co
N
X co
II “3
N
X
CM
II ~3 to
TO
X
CM
N
X b«
II
X sí·
N
X
LO bé
CO
X
CM
N
X oo lf “3 tí tí '1
X CM N X b· II -3 tí tí i
X tď X o ET •r- b-‘
X
CO có
N
X to
Lf)
II ”3
CO «t to
Ta
TJ
I o
ω
II “3 τΓ b· to bé
N
X oo bé
II
Q T3 to •sr
CM
CD
| N | X | |
| X | CM | |
| τ- | N | |
| II “3 | Ο) | X LO |
| b- co | X CM | bé II ~3 |
| xb | N | P. fl) |
| X | ||
| X | CO | k-l •H |
| CM CD | II “3 | |
| ď | 00 | |
| v— | to | |
| t— | CD |
N
X
CO bé
II “3
CD
CM bé
CM
CO
X co ,cp.
CD
CO
CO
X co_
CD
X
CM
N
X in bé
II “3 tí tí
CO
CD
01-3546-01-če
135
9 99
01-3546-01-če
136
01-3546-01-če
137 » · · «
01-3546-01-če
138
01-3546-01-če
139 ···· «· ·*·
» · «
01-3546-01-če
140
Přiklad 103-107
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily podle níže popsaného syntetického postupu.
lOmg Část (25 pmol) N1- [4-(4-amino-líf-imidazo [4,5c]chi-nolin-l-yl)butyl]-4-(chlormethyl)benzamidu (příklad 7) se ve zkumavce opatřené šroubovacím uzávěrem rozpustila v 1 ml N,N-dimethylformamidu a přidal se vhodný amin (2 ekviv.) společně s přibližně 70 mg (270 pmol)Ν,N-(diisopropyl)aminomethylpolystyrenových kuliček (PS-DIEA,
3,86 mekviv./g, Argonaut). Směs se ohřála na 50 °C a protřepávala přes noc při frekvenci 500 min-1. Potom se přidal další 1 až 2 ekviv. aminu a v ohřevu a protřepávání se pokračovalo další noc. Produkt se izoloval vstřikováním přefiltrované reakční směsi do semi-preparativního HPLC systému (Shimadzu LC-6A čerpadla, Rainin Microsorb C18 kolona, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, póry 60A,
9,9 ml/min, eluční gradient od 2% do 95% B během 25 minut, drženo při koncentraci 95% B 5 minut, přičemž A ~ 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda a B=0,1% kyselina trifluoroctová/acetonitril, detekce píku při 254 nm, jímány 5ml frakce). Semi-preparativní HPLC frakce se analyzovaly HPLC s reverzní fází a příslušné frakce se sušily za vakua a poskytly sloučeninu ve formě trifluoracetátu. Sloučenina se rozpustila přibližně ve 3 až 5 ml 2:1 dichlormethanmethanolu a protřepávaly 1 až 2 hodiny s přibližně 80 mg (300 pmol) diisopropylaminomethyl-polystyrenové pryskyřice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) ve snaze uvolnit volný amin a následně se přefiltrovaly a po vysušení za vakua poskytly • ·
01-3546-01-če
141 • ♦· • · · # · * · t • · · · • » · sloučeninu ve formě amorfní pevné látky. Každý aminový produkt se analyzoval LC/APCI-MS.
| Příklad č. | Struktura volné báze | APCI-MS m/e |
| 103 | 459.26 | |
| 104 | 624.51 | |
| 105 | Q ιρ n?> > | 480.34 |
| 106 | r S rť> 5 | 523.31 |
| 107 | o Γ1 S K3 O | 508.32 |
* · · * *
01-3546-01-če
142
N1- [4 - (4-amino-l/ř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -
• · » · ·
Příklad 108
2-(2-thienyl)acetamidu
Tato sloučenina se
příkladů 68 až 102.
(DMSO-d6) δ 8,28 (s,
1H), 8,09 (m, 2H)
| 7,70 | (d, J=7, 9 Hz, | 1H) , | 7,54 (t, | J=7,9 Hz, 1H), 7,36 | (t, |
| J=7,3 | Hz, 1H), 7,28 | (dd, | J=0,9 Hz, | J=5,2 Hz, 1H), 6,88 | (dd, |
| J=3,4 | Hz, J=5,2 Hz, | 1H) , | 6,82 ((d, | J=3,1 Hz, 1H) , 4, 63 | (t, |
| J=7 H: | z, 2H) , 3,56 | (s, | 2H) , 3 | ,10 (q, J=6,5 Hz, | 2H) , |
| 1,85 | (kvintet, J=7,5 | Hz, | 2H), 1,46 | (kvintet, J=7,5 Hz, | 2H) ; |
MS (APCI) m/e 380,22 (M+H).
Příklady 109 - 119
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu naznačeného v reakčním schématu III.
1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (10 mg, 0,04 mmol) se ve zkumavce opatřené závitem suspendoval v 10 ml dichlormethanu. Přidala se kyselina (0,05 mmol) a směs se rychle protřepala. Do směsi se přidal 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (EDC, 10 mg, 0,05 mmol) a směs se přes noc protřepávala • · · ·· ·# ♦ ·· * · ··« * · · ·· • · · ♦ · * · • · ♦ · · ♦ · · » • · · · · · · «·· ·*· ··' ·*·· «· ···
01-3546-01-če 143 při teplotě okolí. Do zkumavky se přidalo přibližně 90 mg aminomethylpolystyrenové pryskyřice (Bachem, ~ mekviv./g, 100-200 mesh) a směs se přes noc vařila pod zpětným chladičem a protřepávala. Směs se následně přefiltrovala, čímž se odstranila pryskyřice, a purifikovala semipreparativní HPLC s reverzní fází (Rainin Microsorb C18 kolona, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, póry 60A, 10 ml/min, elučni gradient od 2% do 95% B během 25 minut, drženo při koncentraci 95% B 5 minut, přičemž A = 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda a B=0,l% kyselina trifluoroctová/acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Semi-preparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a vhodné frakce se sloučily a lyofilizovaly ve snaze získat trifluoracetát požadovaného amidu. Sloučeniny se analyzovaly LC-MS (APCI).
01-3546-01-če
144
| Příklad číslo | Struktura volné báze | Zjištěné množství |
| 109 | nh2 H U \ ° O | 464.18 |
| 110 | nh2 BV~O o | 364.15 |
| 111 | nh2 JO5 u \ A N^AAc, o | 427.98,429.97 |
| 112 | nh2 ίΧΝχ> O | 323.19 |
01-3546-01-ce
5
| Příklad číslo | Struktura | volné | báze | Zjištěné množství | |
| 113 | nh2 11 Ί | 370.18 | |||
| u | 0 u | ||||
| ^N- | O | __ | |||
| 114 | nh2 uSa | 452.10 | |||
| VfF | t | ||||
| 115 | nh2 | 336.16 | |||
| N~ H | o | ||||
| 116 | nh2 N -1 | 338.20 | |||
| li / | |||||
| N- H | o |
01-3546-01-če
146
| ' Příklad číslo | Struktura | volné báze | Zjištěné množství | ||
| 117 | nh2 | 384.20 | |||
| ν'^γ | -N | ||||
| (i T | Z N | ||||
| \ O | |||||
| N | o | ||||
| 118 | nh2 | 368.28 | |||
| (ι 1 | z N | ||||
| H | X. o | ||||
| 119 | nh2 | 420.30 | |||
| -N | |||||
| íl 1 | z 'N | ||||
| u | N- H | o |
Příklady 120 - 146
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu popsaného ve výše uvedeném reakčním schématu V.
Část A
1-(4-Aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (25 mg, 0,1 mmol) se ve zkumavce opatřené závitem suspendoval v 5 ml dichlormethanu. Přidal se aldehyd (přibližně
01-3546-01-če
147 ·♦
0,1 mmol). Směs se půl hodiny vařila pod zpětným chladičem a protřepávala při frekvenci 500 min-1. Směs se během několika minut nechala ochladit a přidal se triacetoxyborohydrid sodný (38 mg, 0,18 mmol). Směs se protřepávala při teplotě okolí 3 dny, následně se prudce zchladila přidáním 0,5 ml methanolu a odpařila do sucha. Směs se purifikovala semi-preparativní HPLC s reverzní fází (Rainin Microsorb C18 kolona, 21,4 x 250 mm, velikost částic 8 pm, póry 60A, 10 ml/min, eluční gradient od 2% do 95% B během 25 minut, drženo při koncentraci 95% B 5 minut, přičemž A = 0,1 % kyselina trifluoroctová/voda a B=0,l% kyselina trifluoroctová/acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Semi-preparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a vhodné frakce se sloučily a lyofilizovaly ve snaze získat trifluoracetát požadovaného sekundárního aminu. Sloučeniny se analyzovaly LC-MS (APCI).
Část B
Sekundární aminy z části A (přibližně 3 až 30 pmol ve formě di-trif luoracetátu) se rozpustily vždy v 1 ml pyridinu a přidalo se přibližně 10 ekviv. 0,1 m roztoku anhydridu kyseliny octové v dichlormethanu. Směs se nechala jednu hodinu stát a potom se přidalo 200 μΐ methanolu. Směsí se odpařily do sucha ve vakuové odstředivce. Směsi se purifikovaly pomocí semi-preparativní HPLC s reverzní fázi z části A. Sloučeniny se analyzovaly pomocí LC-MS (APCI).
01-3546-01-če
148 • « 9 ΦΦ ΦΦ • · · * 9 9 · Φ Φ «Φ • Φ Φ 4 4 9
9 4 9 4 4 9 9
9 9 9 9 4
449 949 444 ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
| Příklad číslo | Struktura volné báze | Zjištěné množství |
| 120 | nh2 ín Xj n | 418.1 |
| 121 | nh2 mXn XX? | 466.0,468.0 |
| •/i | ||
| 122 | nh2 jfe OH | 482.0,484 |
| 123 | nh2 íjj> | 460.1 |
| —Χΐ |
• * fcfc fc
01-3546-01-če
149
| Příklad číslo | Struktura volné báze | Zjištěné množství |
| 124· | nh2 χΧΝχ> qA Cl | 422.0 |
| 125 | nh2 i J?> 4./\ 0-Ύ Cl | 467.0,469.0 |
| 126 | nh2 K,Af N A u γ c\ f Y J4=O o | 467.0,469.0 |
| 127 | nh2 mAv-N (J ’ | 530.0 |
01-3546-01-če
150 • fc fcfcfc
| Příklad číslo 128 | Struktura volné báze | Zjištěné množství |
| NH2 řJ Cl | 456.0,458.0 | |
| 129 | nh2 wÁLn α | 424.0 |
| 130 | nh2 b^Y 0 / | 448.1 |
| 131 | nh2 o N> -° b | 448.1 |
01-3546-01-če
151
01-3546-01-če
152
01-3546-01-če
153
01-3546-01-če
154
01-3546-01-če
155
Příklady 147 - 159
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu popsaného ve výše uvedeném reakčním schématu II.
Do 7,4ml lahvičky se umístil 1-(4-aminobutyl)-2-methoxyethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg). Přidal se diisopropylethylamin (1,2 ekviv.) a dichlormethan (1 ml). Roztok obsahující chlorid karboxylové kyseliny (1,1 ekviv.) v dichlormethanu (1 ml). Lahvička se na dvě hodiny umístila při teplotě okolí na protřepávačku. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS, která potvrdila tvorbu produktu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semipreparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, elučni gradient od 5 % do 95 % B během 10 minut, 2 minuty udržován 95 % B, přičemž A=0,l% kyselina trifluoroctová/voda a B=0,l% kyselina trifluoroctová/acetonitril, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Semi-preparativní HPLC frakce se analyzo-valy pomocí LC-APCI/MS a vhodné frakce se sloučily a lyofilizovaly ve snaze získat trifluoracetát požadovaného amidu.
01-3546-01-če
156
01-3546-01-če
157
01-3546-01-če
158
01-3546-01-če
159
Příklady 160 - 168
Sloučeniny shrnuté v níže uvedené tabulce se připravily za použití syntetického postupu popsaného ve výše uvedeném reakčním schématu III.
Do 7,4ml lahvičky se umístil 1-(4-aminobutyl)-2-methoxyethyl-ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (50 mg) , karbolyková kyselina (1,0 ekviv.) a dichlormethan (1 ml). Lahvička se na dvě hodiny umístila při teplotě okolí na protřepáračku. Reakční směs se analyzovala pomocí LC/MS, která potvrdila tvorbu produktu. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se purifikoval semi-preparativní HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 x 20 mm, velikost částic 5 pm, 20 ml/min, eluční gradient od 5 % do 95 % B během 10 minut, 2 minuty udržován 95 % B, přičemž A=0,l% kyselina trifluoroctová/
01-3546-01-če
160 voda a B=0,l% kyselina trifluoroctová/acetonitrii, detekce píku při 254 nm při spouštěcím jímání frakcí). Semipreparativní HPLC frakce se analyzovaly pomocí LC-APCI/MS a vhodné frakce se sloučily a lyofilizovaly ve snaze získat trifluoracetát požadovaného amidu.
01-3546-01-če
161
| Příklad # | ‘Struktura volné báze | APCI-MS m/e | |
| 160 | nh2 Αν | CH, 0 | 381.2 |
| - | u s | N-^° H ý | |
| 161 | nh2 | ch3 /—° | 382.2 |
| íi-f . | |||
| u | |||
| 162 | nh2 | CH, | 408.3 |
| nVv | |||
| N—-& H V | |||
| ch3 | |||
| 163 | nh2 | ch3 | . 42Ó.2 |
| ΠΛ_ | r° | ||
| u s | \ 3 Η γ | ||
| V,CH3 | |||
| 0 |
01-3546-01-če
162
• · Λ
01-3546-01-če
163
| Příklad # | Struktura | volné báze | APCI-MS m/e | |
| 167 | nh2 | CH, | 492.3 | |
| nA II | -N r _/ | -O | ||
| íl 1 | N | |||
| \ 0 ,CH3 H V //θ ° Ah3 | ||||
| 168 | nh2 nA- II | -N Γ 'ý,_/ | CH, / 3 -o | 500.2, 502.2 |
| A/ fl 1 | N | |||
| “Χ-» | ||||
Příklad 169
N1-[4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ) butyl ] acetamidu, trifluoracetát
' Za použití postupu z příkladů 147 až 159 se 1-(4-aminobutyl) -2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin uvedl do reakce s acetylchloridem z vzniku Nx-[4-(4amino-2-(4-methoxybenzyl)-ΙΗ-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl ) butyl ] acetamidu, trichloracetátu. APCI-MS m/e 418,2.
01-3546-01-če
164
Příklady 170 a 171
Příklady z níže uvedené tabulky se připravily uvedením 1- (4-aminobutyl) -2- (4-methoxybenzyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu do reakce s vhodnou karboxylovou kyselinou za použiti postupu z příkladů 160 až 168.
| Příklad # | Struktura volné | b,áze | APCI-MS m/e | |||
| 170 | O-CH3 | 481.2 | ||||
| nh2 | 0 | |||||
| H | 3r | - | ||||
| ZR- fí T | Z -N | |||||
| M | ~\ zP | |||||
| K-y | :N | |||||
| V | ) | |||||
| 171 | O-CH3 | 481.2 | ||||
| nh2 | ( | 5 | ||||
| II | -N | |||||
| Íi T | Z N | |||||
| “Λ /z 0 | ||||||
| Η V | ||||||
| f | ||||||
| \= | =/ |
Pří-klady 172 - 174
Příklady z níže uvedené tabulky se připravily za použití syntetického postupu, který schematicky naznačuje výše uvedené reakční schéma VI.
·· ··
01-3546-01-če
165
Část A
Katalytické množství oxidu platičitého se přidalo do roztoku 1- (4-aminobutyl) -2-methoxyethyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyselině trifluoroctové (250 ml) . Reakční směs se hydrogenovala při tlaku 3,44-105 Pa na přístroji Parr. Vývoj reakce se monitoroval pomocí LC/MS. Další katalyzátor se přidal 7., 11. a 17. den po zahájení reakce. Po 25 dnech se reakce ukončila. Reakční směs se přefiltrovala přes vrstvu filtru Celite, čímž se odstranil katalyzátor, a filtrát se zahustil za vakua, zbytek se sloučil s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a míchala přes noc. Směs se alkalizovala (pH = 11) přidáním hydroxidu amonného a následně extrahovala dichlormethanem (3 x 300 ml), extrakty se sloučily a po zahuštění za vakua poskytly 3,5 g 1-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxyethyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-4-aminu ve formě pevné látky.
Část B
Za použití způsobu z výše uvedených příkladů DC 147 až 159. Materiál z části A se uvedl do reakce s chloridem vhodné kyseliny za vzniku požadovaného amidu.
01-3546-01-če
166 • ·· • · · * *
01-3546-01-če
167
Příklady 175 až 180
Příklady z níže uvedené tabulky se připravily syntetickým postupem, který naznačuje výše uvedené reakční schéma III a za použití obecného postupu z příkladů 160 až 168.
01-3546-01-če
168
| Příklad # | Struktura | volné báze | , množství | ||||
| 177 | Ν'' Ji í| | nh2 | r^-N _/ | CH, / 3 c-0 | 438.2 | ||
| I | Ί*ίΓ o | ||||||
| 178 | nh2 rr | ^N / _/ N | CH, / 3 —0 | 446.2 | |||
| O Λ \\ | - | ||||||
| o | Ό | ||||||
| 179 | NH, A | A ' | CH, / | 453.2 | |||
| II | L / | s «Υ o | CH, A XN A ch3 |
01-3546-01-če
169 • to
| Příklad # | Struktura | volné | báze | množství |
| 180 | NH. I | ZCH3 | 480.2 | |
| -0 | A | |||
| 0^ | /-s | |||
| N^Z | ||||
| H \\ | ||||
| O |
Indukce cytokinů v lidských buňkách
Pro testování indukce cytokinů pomocí sloučenin podle vynálezu se použil in vitro systém lidských krvinek. Aktivita se hodnotila na základě měření sekrece interferonů a nádor nekrotizujícího faktoru (a) (IFN a THF, resp.) do kultivačního média, jak popsal Testerman a kol., v „Cytokine Inductíon by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (září, 1995).
Příprava krvinek pro kultivaci
Celá krev zdravého lidského dárce se venepunkcí jímaly do zkumavek Vacutainer. Z celé krve se hustotně gradientovým odstřeďováním za použití Histopaque-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) oddělily jednojaderné buňky periferní krve (PBMC). PBMC se suspendovaly při koncentraci 3 až 4·106 buněk/ml v RPMI 1640 mediu obsahujícím 10% fetální bovinní sérum, 2 mM L-glutamin a 1% roztok penicilin/streptomycinu (RPMI kompletní). PBMC suspenze se přenesla do 48jamkových sterilních tkáňových
01-3546-01-če
170 kultivačních ploten s plochým dnem (Coster, Cambridge, MA nebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) obsahujících stejný objem RPMI kompletního média obsahujícího testovanou sloučeninu.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidal při koncentraci 60 μΜ do první jamky obsahující kompletní RPMI a provedla se řada (třikrát nebo desetkrát) ředění. PBMC suspenze se následně přidala do jamek v ekvivalentním objemu, který umožní dosáhnout požadovaného rozmezí koncentrací sloučeniny. Finální koncentrace PBMC suspenze je 1,5 až 2 χ 106 buněk/ml. Plotny se překryly sterilními plastovými výky, mírně promíchaly a následně 18 až 24 hodin inkubovaly při teplotě 37 °C v atmosféře oxidu uhličitého.
Separace
Po inkubaci ploten následuje 5 až lOminutové odstřeďování při frekvenci 100 min’1 (-200 x G) při 4 °C. Supernatant buněčné kultury se odstranil pomocí sterilní polypropylenové pipety a přenesl do sterilních polypropylenových zkumavek. Vzorky se udržovaly až do zahájení analýzy při teplotě -30 °C až -70 °C. Vzorky se analyzovaly na interferon (a) buď pomocí ELISA nebo biologického testu a na nádor nekrotizující faktor (a) pomocí ELISA.
01-3546-01-če
171
Biologický test na interferon « 4 · ♦ fc • fc fc
Interferon se určil pomocí biologického testu za použití A54 9 buněk lidského plicního karcinomu exponované encefalomyokarditidou. Detailně popsal provádění biologického testu G.L.Brennan a L.H. Kronenberg v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates, Biotechniques, June/July, 78, 1983, který je zde zmíněn formou odkazu. Uvedený biologický test má stručně následující průběh. Buňky A549 se 24 hodin inkubují ředěními vzorků nebo standardním interferonem při teplotě 37 °C. Inkubované buňky se následně infikují inokulem viru encefalomyokardítídy. Infikované buňky se inkubovaly °C, než se hodnotil virový Virový cytopatický účinek se kvantifikoval zabarvením krystalickou violetí a následným vizuálním hodnocením ploten. Výsledky jsou vyjádřeny jako a reference jednotek/ml, vztaženo k hodnotě získané pro NIH humánní leukocytový IFN standard.
dalších 24 hodin při cytopatický účinek.
Elisa analýza interferonu (a) a nádor nekrotizuj ícího faktoru (a)
Koncentrace interferonu (a) se určila pomocí ELISA za použití Human Multi-Species kit od PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
01-3546-01-če
172
Příprava sloučeniny
Sloučeniny se solubilizovaly v dimethylsulfoxidu (DMSO). Koncentrace DMSO by neměla přesáhnout konečnou koncentraci 1 % pro přidání do kultivačních jamek.
Koncentrace nádor nekrotizuj ící faktoru (oí) (TNF) se určila za použití Elisa kitů dostupných od společnosti Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; nebo Pharmingen, San Diego, CA.
Níže uvedená tabulka uvádí pro každou sloučeninu nejnižší zjištěnou koncentraci pro indukci interferonů a nejnižší zjištěnou koncentraci pro indukci nádor nekrotizujícího faktoru. „** Označuje, že při žádné z testovaných koncentrací (0,12 μΜ; 0,37 μΜ; 1,11 μΜ; 3,33 μΜ; 10 μΜ; a 30 μΜ) nebyla pozorována indukce. „*** Označuje, že při žádné z testovaných koncentrací (0,0001 μΜ; 0,001 μΜ; 0,01 μΜ; 0,1 μΜ; 1 μΜ; a 10 μΜ) nebyla pozorována indukce. Není-li stanoveno jinak, použila se k určení biosyntézy interferonů ELISA.
01-3546-01-če
173
| Indukce cytokinu v lidských buňkách | ||
| Příklad: | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
| číslo | Interferon | Nádor nekrotizující faktor |
| 1 | 0.37 | 10 |
| 3 | 0.37 | 1.11 |
| 4 | 0.04 | 0.37 |
| 5 | 0.04 | 0.37 |
| 6 | 0.12 | 1.11 |
| 7 | 1.11 | ** |
| 8 | 0.04 | ** |
| 9 | 0.37 | 3.33 |
| 10 | 3.33 | ** |
| 11 | 1.11 | ** |
| 12 | 3.33 | ** |
| 13 | 1.11 | 3.33 |
| 14 | 3.33 | ** |
| 15 | 3.33 | ** |
| 16 | 1.11 | 30 |
| 17 | 3.33 | 10 |
| 18 | 3.33 | ** |
| 19 | 10 | ** |
01-3546-01-če
174
| Indukce cytokinu v lidských buňkách | ||
| Příklad; | • Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) · | |
| číslo | Interferon | Nádor nekrotizující faktor |
| 20 | 3.33 | ** 1 |
| 21 | 0.12 | 1.11 |
| 22 | 0.37 | 10 |
| 23 | 1.11 | ** |
| 24 | 0.12 | 3.33 |
| 25 | 3.33 | ** |
| 26 | 0.37 | 10 |
| 27 | ** | |
| 28 | 0.12 | ** |
| 29· | 0.12 | ** |
| 31 | 1.11 · | ** |
| 32 | 3.33 | ** |
| 33 | 0.37 | ** |
| 34 | ** | 3.33 |
| 35 | 1.11 | ** |
| 36 | 1.11 | 10 |
| 37 | 0.37 | ** |
| 38 | 0.12 | 3.33 |
| 39 | 3.33 | ** |
| 40 | 0.37 | 30 |
| 41 | 1.11 | ** |
| 42 | 30 | 3.33 |
| 43 | 0.12 | ** |
| 44' | 1.11 | ** |
| 45 | 3.33 | ** |
| 46 | ** | 10 |
| 68* | 1.11 | 10 |
| 69* | 0.12 | 1.11 |
• · φ «
01-3546-01-če
175
| Indukce cytokinů v lidských buňkách | ||
| Příklad | • Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) | |
| číslo | Interferon | Nádor nekrotizující faktor |
| 70* | 0.37 | 3.33 |
| 71* | 0.12 | 3.33 |
| 72* | 0.37 | 10 |
| 73* | 0.37 | 10 |
| 74* | 0.37 | 10 |
| 75* | 1.11 | ** |
| 76* | 3.33 | ** |
| 77* | 1.11 | 10 |
| 78* | 0.12 | 10 |
| 79* | 0.37 | ** |
| 80* | 1.11 | 10 |
| 81* | 3.33 | 30 |
| 82* | 0.12 | 10 |
| 83* | 1.11 | ** |
| 84* | 0.12 | 10 |
| 85 | 1.11 | 10 |
| 86 | 1.11 | 10 |
| 87 | 3.33 | 30 |
| 88 | 10 | ** |
| 89 | 1.11 | 10 |
| 90 | 3.33 | 10 |
| 91 | 3.33 | ** |
| 92 | 3.33 | ** |
| 93 | 1.11 | 30 |
| 94 | 0.04 | 3.33 |
| 95 | 3.33 | 30 |
| 96 | 0.37 | 10 |
| 97 | 0.12 | 3.33 |
01-3546-01-če
176
| Indukce cytokinu v lidských buňkách | ||
| Příklad; | • Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) - | |
| číslo | Interferon | Nádor nekrotizující faktor |
| 98 | 1.11 | 10 |
| 99 | 0.37 | 3.33 |
| 100 | 10 | 3.33 |
| 101 | 3.33 | ** |
| 102 | 3.33 | ** |
| 103 | 0.37 | 10 |
| 104 | ** | ** |
| 105 | 0.12 | 10 |
| 106 | 3.33 | ** |
| 107 | 0.12 | 10 |
| 108 | 0.12 | 10 |
| 109 | ** | ** |
| 110 | 1.11 | 3.33 |
| 111 | 1.11 | ** |
| 112 | 10 | ** |
| 113 | 3.33 | ** |
| 114 | 1.11 | 10 |
| 115 | 1.11 | 30 |
| 116 | 0.37 | 10 |
| 117 | 3.33 | ** |
| 118 | 1.11 | ** |
| 119 | ** | ** |
| 120 | 0.37 | ** |
| 121 | 1.11 | ** |
| 122 | 3.33 | sjc* |
| 123 | 3.33 | ** |
| 124 | 1.11 | 3.33 |
| 125 | 1.11 | ** |
01-3546-01-če
177
| Indukce cytokinu v lidských buňkách | ||
| Příklad; číslo | Nejnižší účinná koncentrace (pM) | |
| Interferon | Nádor nekrotizující faktor | |
| 126 | 3.33 | ** |
| 127 | ** | ** |
| 128 | 3.33 | 1.11 |
| 129 | 3.33 | ** |
| 130 | 1.11 | 10 |
| 131 | 3.33 | ** |
| 132 | 1.11 | 3.33 |
| 133 | 3.33 | ** |
| 134 | 0.37 | ** |
| 135 | 0.12 | ** |
| 136 | 1.11 | ** |
| 137 | 10 | ** |
| 138 | 1.11 | ** |
| 139 | ** | ** |
| 140 | 1.11 | ** |
| 141 | 0.37 | ** |
| 142 | 3.33 | ** |
| 143 | 0.12 | ** |
| 144 | 1.11 | ** |
| 145 | 1.11 | ** |
| 146 | 3.33 | ** |
| 148 | 0.01 | 1 |
| 149 | 0.001 | 1 |
| 150 | 0.001 | 0.1 |
| 151 | 0.0001 | *** |
| 153 | 0.0001 | 0.1 |
| 154 | 0.0001 | *** |
| 155 | 0.0001 | 1 |
01-3546-01-če
178 fefe · ·· »· ♦ • fe fefe fefe fe fe fefe fefe • « · · · fe · • fefe · fefefefe# • fe fefe fefefe • fefe fefefe fefefe fefefefe fefe fefefe
| Indukce cytokinů v lidských buňkách | ||
| Příklad číslo | Nejnižší účinná koncentrace (μΜ) · | |
| Interferon | Nádor nekrotizující faktor | |
| 155 | 0.01 | 0.1 |
| 156 | 0.001 | 1 |
| 158 | 0.001 | 1 |
| 159 | 0.01 | 1 |
| 172 | 0.0001 | 1 |
| 173 | 0.001 | 1 |
| 174 | 0.001 | 1 |
Interferon určený za použití biologických testů
Předcházející příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Claims (45)
1. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
kde
Ri znamená -alkyl-NR3~C0-R4 nebo -alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou, heteroarylovou, alkylovou nebo alkenylovou skupinu, z nichž každá může být nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
- -alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-(alkyl) o-i~(substituované heteroarylové skupiny);
01-3546-01-če
180
-O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i~heteroarylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i~ (substituované heteroarylové skupiny); -CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
—S (O) o-2-alkylové skupiny;
-S (O) 0-2-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-S (O) o-2“ (alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
-S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-S (O) o-2-(alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny) ;
-P(O) (OR3)2;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxyskupiny;
-merkaptoskupiny; a v případě alkylové, alkenylové nebo heterocyklické skupiny oxoskupiny; nebo R4 znamená
01-3546-01-če
181 (C i. i (>aIky])-NR3-(C i. 10aIkyl) -R5 kde R5 znamená arylovou skupinu, (substituovanou arylovou skupinu), heteroarylovou skupinu, (substituovanou heteroarylovou skupinu), heterocyklickou nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu);
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-N(R3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
01-3546-01-če
182
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované heteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku); alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované arylové) skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s terapeuticky účinným nosičem.
.1
01-3546-01-če
183 nároku 1 obecného že R2 znamená atom
2. Farmaceutická kompozice podle vzorce I vyznačená tím, vodíku.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 obecného vzorce I vyznačená tím, že R2 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-alkylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny a (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny).
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 obecného vzorce I vyznačená tím, že R4 znamená
substituenty zvolenými z množiny sestávající z: -alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
• » · · • 4 » «
01-3546-01-če
184
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) o-i-heteroarylové skupiny;
-(alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny); -O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-(substituované heteroarylové skupiny); -CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
-S (O) o-2-alkylové skupiny;
-S (O) o-2- (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S (O) o-2“ (alkyl) o-i“ (substituované arylové skupiny);
- S (O) 0-2“ (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-S (O) o-2-(alkyl) o-i“ (substituované heteroarylové skupi ny) ;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-P (O) (OR3)2;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
01-3546-01-če
185
-CO-halogenalkylové skupiny;
peuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorec la:
kde
01-3546-01-če
186
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo -alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou, heteroarylovou, alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin’ je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
- (alkyl) o-iheterocyklické skupiny;
- (alkyl) 0-1 (substituované heterocyklické skupiny); -0- (alkyl) 0-iheterocyklické skupiny;
-0-(alkyl) 0-1 (substituované heterocyklické skupiny;
-S (0) o-2_ (alkyl) o-iheterocyklické skupiny; a -S (O) 0-2- (alkyl) 0-i (substituované heterocyklické skupiny);
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroalkylové skupiny;
-(substituované heteroalkylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
• · · « ·
01-3546-01-če
187
-hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
- N(R3)2;
-co-N(R3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atom vodíku; alkyl-heteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1
01-3546-01-če
188 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s terapeuticky přijatelným nosičem.
9. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce Ib:
Ib, kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená heterocyklickou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-ι-(substituované aryiové skupiny);
01-3546-01-če
189
- (alkyl) o-i-heterocyklické skupiny;
- (alkyl) o-ι-(substituované heterocyklické skupiny)
- (alkyl) o-i-heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i-(substituované heteroarylové skupiny); -O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i~(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) o-i-heterocyklické skupiny;
-O-(alkyl) o-i~(substituované heterocyklické skupiny);
-O- (alkyl) 0-i~heteroarylové skupiny;
-O- (alkyl) 0-i~ (substituované heteroarylové skupiny);
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
-S-(O) o-2-alkylové skupiny;
—S— (O) o-2“ (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
—S— (O) o-2“ (alkyl) o-ι- (substituované arylové skupiny);
—S— (O) o-2“ (alkyl) 0-i“heterocyklické skupiny;
-S— (O) o-2“ (alkyl) o-ι- (substituované heterocyklické skupiny);
-S- (O) o-2“ (alkyl) o-i_heteroarylové skupiny;
—S— (O) o-2~ (alkyl) o-ι- (substituované heteroarylové skupiny);
-P(O) (OR3)2;
01-3546-01-če
190
-NR3-C0-0-alkylové skupiny;
-N3;
-oxoskupiny -atomu halogenu; -nitroskupiny;
-kyanoskupiny; -halogenalkylové skupiny; -O-halogenalkylové skupiny; -CO-halogenalkylové skupiny; -hydroxylové skupiny; a -merkaptoskupiny;
nebo R4 znamená (Cj.j0aIky])-NR3-(C,.,0aIkyJ)-R5 kde R5 znamená arylovou skupinu, (substituovanou arylovou skupinu), heteroarylovou skupinu, (substituovanou heteroarylovou skupinu), heterocyklickou skupinu nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu);
R2 se zvolení z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
• · 9 ·
9 · 4 ·· 9
9 9 · ·
01-3546-01-če
191
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-n(r3)2;
-CO-N(R3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkyl-heteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované arylové skupiny) s 1
01-3546-01-če
192 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4 ;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s terapeuticky účinným nosičem.
10. Sloučenina obecného vzorce lc:
lc,
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde
R4 znamená arylovou, heteroarylovou, heterocyklickou, alkylovou nebo alkenylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo ·· «
01-3546-01-če
193 substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) o-i~heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-i“ (substituované heteroarylové skupiny)
- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
- (alkyl) o-i“ (substituované heterocyklické skupiny);
-O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i“heteroarylové skupiny;
-O- (alkyl) o-i“ (substituované heteroarylové skupiny);
-O- (alkyl) o-i-heterocyklické skupiny;
-O- (alkyl) o-i“ (substituované heterocyklické skupiny);
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
-S- (O) o-2-alkylové skupiny;
—S— (O) 0-2“ (alkyl) o-1-arylové skupiny;
01-3546-01-če
194 • fcfc fcfc fc ♦ · · fc · » ·· ♦ · fc · fc ♦ · ♦ fc fc · • · · · · • fcfc fcfcfcfc ·· fcfcfc
-S- (O) o-2“ (alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
-S-(O) o-2~ (alkyl) o-i-heteroarylové skupiny;
-S- (O) o-2~ (alkyl) 0-i- (substituované heteroarylové skupiny);
-S- (O) o-2~ (alkyl) o-i-heterocyklické skupiny;
-S- (O) o-2~ (alkyl) 0-x~ (substituované heterocyklické skupiny);
-p(O) (or3)2;
-NR6~CO-0-alkylové skupiny;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxyskupiny;
-merkaptoskupiny; a v případě alkylové, alkenylové nebo heterocyklické skupiny, oxoskupiny;
nebo R4 znamená (C i. icalkyD-NR^- (C i. ] ©alkyl) -R5 »
01-3546-01-če
195 • ·· ·· · · · • · · • · · · kde R5 znamená arylovou skupinu, (substituovanou arylovou skupinu), heteroarylovou skupinu, (substituovanou heteroarylovou skupinu), heterocyklickou skupinu nebo (substituovanou heterocyklickou skupinu);
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R5)2;
-CO-N(R6)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
• 9
01-3546-01-če
196
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
každý R6 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-arylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl-(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
01-3546-01-če
197
11. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce lc, .kde jsou přerušované vazby nepřítomné.
12. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce lc, kde se R3 zvolí z množiny sestávající z alkyl-heteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyl-(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
13. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce lc, kde se R3 zvolí z množiny sestávající z alkyl-heteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkyl-(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 6 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
14. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce lc, kde se R3 zvolí z množiny sestávající z 2-methoxybenzylové skupiny, 2-furylmethylové skupiny, 3-furylmethylové
01-3546-01-če
198
skupiny, skupiny.
2-nitrobenzylové skupiny a
4-pyridylmethylové
15. Sloučenina podle nároku 14 obecného vzorce Ic, kde R2 znamená atom vodíku a R4 znamená methylovou skupinu.
16. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce Ic, kde n j e 0 .
17. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce Ic, kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-alkylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) 0-i“ (substituované aryiové skupiny), (alkyl) o-iheteroarylové skupiny a (alkyl) 0-i-(substituované heteroarylové skupiny).
18. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce Ic, kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.
19. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce Ic, kde Rx znamená - (CH2) i_6~NR3-CO-R4 .
20. Sloučenina podle nároku 10 obecného vzorce Ic, kde R4 znamená naftylovou skupinu, která je nesubstituovaná
01-3546-01-če
199
nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-(alkyl) o-i-(substituované heteroarylové skupiny); -O-alkylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-0-(alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) o-i-heteroarylové skupiny;
-O-(alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny); -CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny); -CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
-COOH;
—S (O) 0-2-alkylové skupiny;
-S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S (O) 0-2“ (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
-S (O) o-2-(alkyl) o-i-heteroarylové skupiny;
-S (0) 0-2-(alkyl) o-i-(substituované heteroarylové skupiny) ;
-NR3-C0-0-alkylové skupiny;
-P(O) (0R3)2;
-N3;
-oxoskupiny;
01-3546-01-če
200
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny; -O-halogenalkylové skupiny; -CO-halogenalkylové skupiny; -hydroxyskupiny; a
-merkaptoskupiny.
kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 znamená arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je nesubstítuovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
01-3546-01-če
201
- (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny);
- (alkyl) o-i_heteroarylové skupiny;
- (alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupiny)
- (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
- (alkyl) o-i~ (substituované heterocyklické skupiny);
-O-alkylové skupiny;
-0-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i“ (substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i“heteroarylové skupiny;
-O- (alkyl) 0-i“ (substituované heteroarylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i“heterocyklické skupiny;
-O- (alkyl) 0-i“ (substituované heterocyklické skupiny);
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny); -CO-O-alkylové skupiny;
-COOH;
-CO-alkylové skupiny;
-S-(O) o-2-alkylové skupiny;
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S— (O) o-2“ (alkyl) 0-i“ (substituované arylové skupiny);
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i“heteroarylové skupiny;
-S— (O) o-2“ (alkyl) o-i~ (substituované heteroarylové skupiny);
-S- (O) 0-2 (alkyl) 0-i-heterocyklické skupiny;
01-3546-01-če
202 • ·
-S- (O) 0-2- (alkyl) 0-i“ (substituované heterocyklické skupiny);
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-P(O) (OR3)2;
-atomu halogenu; -nitroskupiny;
-kyanoskupiny; -halogenalkylové skupiny; -O-halogenalkylové skupiny; -CO-halogenalkylové skupiny; -hydroxylové skupiny; a -merkaptoskupiny;
nebo R4 znamená (C j. j oaIkyI)-N R$-(C j. j pálky!) -R5 kde R5 znamená arylovou, substituovanou arylovou, heteroarylovou, substituovanou heteroarylovou, heterocyklickou nebo substituovanou heterocyklickou skupinu;
R2 je zvolená z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
01-3546-01-če
203
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxylové skupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-n(r3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-CO-O-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny); -heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé Ra se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované arylové skupiny) s 1 až 10
01-3546-01-če
204 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s tou výhradou, že R4 má jiný význam než nesubstituovaný benzenový kruh a pokud R4 znamená substituovaný benzenový kruh, potom se substituenty zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocykloalkylové alkoxykarbonylové alkanoyloxyskupiny, alkanoylthoiskupiny, a -(alkyl)-NR3-(alkyl)-R5 s 1 až 10 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, kde R5 znamená arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu), heterocyklickou (substituovanou heterocyklickou skupinu).
skupiny, skupiny, heterocyklické skupiny, nitrilové skupiny, substituovanou skupinu nebo
22. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce Id, kde nje 0.
01-3546-01-če
205
23. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce Id, -kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-alkylové skupiny, (alkyl) 0_iarylové skupiny a (alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny).
24. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce Id, kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.
25. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce Id, kde R2 znamená atom vodíku nebo methoxyethylovou skupinu.
26. Sloučenina podle nároku 24 obecného vzorce Id, kde Ri znamená - (CH2) i-6-NR3-CO-R4.
27. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce Id, kde R3 znamená atom vodíku.
-
28. Sloučenina podle nároku 21 obecného vzorce Id, kde R4 znamená naftylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou nebo pyridylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkylové skupiny;
01-3546-01-če
206
-alkenylové skupiny;
-alkynylové skupiny;
- (alkyl) o-i-arylové skupiny;
- (alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-(alkyl) o-i~(substituované heteroarylové skupiny); -O-alkylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i-arylové skupiny;
-O-(alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
-O- (alkyl) 0-i~heteroarylové skupiny;
-O-(alkyl) o-i~ (substituované heteroarylové skupiny); -CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
—S (O) 0-2-alkylové skupiny;
—S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S (O) o-2~ (alkyl) o-ι-(substituované arylové skupiny);
—S (O) o-2“ (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-S (O) o-2“ (alkyl) o-ι-(substituované heteroarylové skupi ny) ;
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-p(o) (or3)2;
-N3;
-atomu halogenu;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-halogenalkylové skupiny;
01-3546-01-če
207
-O-halogenalkylové skupiny; -CO-halogenalkylové skupiny; -hydroxyskupiny; a
-merkaptoskupiny.
29. Sloučenina podle nároku 28 obecného vzorce Id, kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-alkylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny, (alkyl) 0-i~ (substituované arylové skupiny);
R3 znamená atom vodíku; a n je 0.
30. Sloučenina obecného vzorce Ie:
kde
Ri znamená -alkyl-NR3-CO-R4 nebo alkenyl-NR3-CO-R4, kde
R4 znamená alkylovou nebo alkenylovou skupinu, která je substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-alkynylové skupiny;
01-3546-01-če
208
-substituované arylové skupiny, jejíž substituent (y) se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylová skupiny, alkanoyloxyskupiny a alkanoylthíoskupiny;
-substituované arylové skupiny;
-heteroarylové skupiny;
-substituované heteroarylové skupiny;
-O-alkylové skupiny;
-O (alkyl) o-i-(substituované arylové skupiny), jejíž substituent(y) se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, hydroxyskupiny, halogenalkylové skupiny, halogenalkylkarbonylové skupiny, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylové skupiny, alkenylkarbonylové skupiny, arylkarbonylové skupiny, heteroarylkarbonylové skupiny, arylové skupiny, arylalkylové skupiny, heteroarylové skupiny, heteroarylalkylové skupiny, heterocyklické skupiny, heterocykloalkylové skupiny, nitrilové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, alkanoyloxyskupiny a alkanoylthioskupiny;
-O- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-0- (alkyl) 0-ι~ (substituované heteroarylové skupiny);
01-3546-01-če
209
-CO-arylové skupiny;
-CO-(substituované arylové skupiny);
-CO-heteroarylové skupiny;
-CO-(substituované heteroarylové skupiny);
-COOH;
-CO-O-alkylové skupiny;
-CO-alkylové skupiny;
— S—(O) o-2—čilkýlové skupiny;
-S- (O) 0-2- (alkyl) 0-i-arylové skupiny;
-S- (O) 0-2- (alkyl) o-i~ (substituované arylové skupiny);
-S- (O) 0-2- (alkyl) 0-i-heteroarylové skupiny;
-S- (O) o-2“ (alkyl) 0-i- (substituované heteroarylové skupiny);
-NR3-CO-0-alkylové skupiny;
-P(O) (or3)2;
-N3;
-oxoskupiny;
-nitroskupiny;
-kyanoskupiny;
-O-halogenalkylové skupiny;
-CO-halogenalkylové skupiny;
-hydroxyskupiny; a -merkaptoskupiny;
R2 se zvolí z množiny sestávající z:
-atomu vodíku;
-alkylové skupiny;
-alkenylové skupiny;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
01-3546-01-če
210
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny);
-heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny);
-alkyl-O-alkylové skupiny;
-alkyl-O-alkenylové skupiny; a
-alkylové nebo alkenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny sestávající z:
-hydroxyskupiny;
-atomu halogenu;
-N(R3)2;
-co-N(R3)2;
-CO-alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
-N3;
-arylové skupiny;
-(substituované arylové skupiny);
-heteroarylové skupiny;
-(substituované heteroarylové skupiny); -heterocyklické skupiny;
-(substituované heterocyklické skupiny); -CO-arylové skupiny; a -CO-heteroarylové skupiny;
každé R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylheteroarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované heteroarylové skupiny) s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkyl(substituované arylové skupiny) s 1 až 10 • ·
01-3546-01-če atomy uhlíku v alkylovém zbytku a alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
n je 0 až 4;
a každé R se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, atomu halogenu a trifluormethylové skupiny;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
31. Sloučenina podle nároku 30 obecného vzorce Ie, kde n je O.
32. Sloučenina podle nároku 30 obecného vzorce Ie kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkyl-O-alkylové skupiny, (alkyl) 0-iarylové skupiny a (alkyl) 0-1-(substituované arylové skupiny).
33. Sloučenina podle nároku 30 obecného vzorce Ie, kde se R2 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkyl-O-alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.
34. Sloučenina podle nároku 30 obecného vzorce Ie, kde
R2 znamená atom vodíku nebo methoxyethylovou skupinu.
01-3546-01-če 212
35. Sloučenina podle nároku 34 obecného vzorce Ie,-kde n je 0.
36. Sloučenina podle nároku 34 obecného vzorce Ie, kde R3 znamená atom vodíku a n znamená 0.
37. Sloučenina podle nároku 30 obecného vzorce Ie, kde R3 znamená atom vodíku.
38. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny zvolené z množiny sestávající z:
N1-[4-(4-amino-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamidu;
N1- [4- (4-amino-2-propyl-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] benzamidu;
N1- [4- (4-amino-2-methyl-l/ř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] benzamidu;
N1- [4- (4-amino-2-ethyl-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] benzamidu;
N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl] benzamidu;
N1- [5- (4-amino-2-methyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) pentyl] benzamidu;
01-3546-01-če
213
N1-[5-(4-amino-1H-imidazo[4, 5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu;
N1- [3 - (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) propyl] benzamidu ;
N1- [2- (4-amino-líř-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl]benzamidu;
N1- [3- (4-amino-2-methyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) pro pyl]benzamidu;
N1- [6- (4-amino-líí-imidazo [4,5 amidu;
N1- [4- (4-amino-líř-imidazo [4,5 nylpropanamidu;
N1- [2- (4-amino-líí-imidazo [4,5 nylpropanamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5 noxyacetamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5 -ethylhexanamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5 noxypropanamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5 -chlorbenzamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5 -dichlorbenzamidu;
]chinolin-l-yl)hexyl]benz]chinolin-l-yl)butyl]-3-fec]chinolin-l-yl)ethyl]-3-fec]chinolin-l-yl)butyl]-2-fec]chinolin-l-yl)butyl]-2c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fec]chinolin-l-yl)butyl]-2c]chinolin-l-yl)butyl]-3, 401-3546-01-če
214
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2,6-dichlorbenzamidu;
N1-[4-(4-amino-lfí- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fluorbenzamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-chlorbenzamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-methoxybenzamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -4-(trifluormethyl)benzamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-fenylacetamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] - (E) -3 -fenyl-2-propenamidu;
N1- [4 - (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -3-cyklopentylpropanamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-cyklopentankarboxamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-cyklohexankarboxamidu;
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] -2-methylbenzamidu;
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1-cyklopentankarboxamidu;
01-3546-01-če
215
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl]-1-cyklohexankarboxamidu;
N1- [4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamidu;
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenylacetamidu;
N1-[4-(4-amino-2-(4-methoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] acetamidu;
N1- [4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -12/-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]acetamidu;
N1-[4-(4-amino-2-(4-methoxyethyl)-ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] -2, 2, 2-trifluoracetamidu;
N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2,2,2-trifluoracetamidu;
N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-(trans)-2-fenylcyklopropan-l-karboxamidu; a
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] -(trans)-2-fenylcyklopropan-l-karboxamidu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
39. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:
N6-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chinolinkarboxamidu;
01-3546-01-če
216
Ν3- [4- (4-amino-Í/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -3-chi nolinkarboxamidu;
N3- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2,6-dimethoxynikotinamidu;
N8- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -8-chi nolinkarboxamidu;
N3- [4- (4-amino-l/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] nikotinamidu;
N4- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] isonikotinamidu;
N4- [4- (4-amino-l/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-chi nolinkarboxamidu;
N4- [4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -Í/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-fenyl-4-chinolinkarboxamidu;
N3- [4 - (4-amino-l/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-(pentylsulfanyl)nikotinamidu;
N3- [4 - (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -6-kya nonikotinamidu;
N3- [4- (4-amino-l/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -6-chlornikotinamidu;
N3- [4 - (4-amino-l/í-imidazo ['4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -6-(2,2,2-trifluorethoxy)nikotinamidu;
N2- [4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-2-chinolinkarboxamidu;
01-3546-01-če
217
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl]-1-isochinolinkarboxamidu;
N2-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl]-5-butyl-2-pyridinkarboxamidu;
N3-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl )butyl]-3-indolkarboxamidu;
N2-[4-(4-amino-2-(4-methoxybenzyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl )butyl]-2-chinolinkarboxamidu;
N3-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] -6-(1-pyrrolyl)nikotinamidu;
N5-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] -5-indolkarboxamidu;
N3-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(2-fenyl-l-ethyl)nikotinamidu;
N3-[4-(4-amino-2-fenyl-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl] nikotinamidu;
N2-[4-(4-amino-2-fenyl-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl] -2-chinolinkarboxamidu;
N3-[4-(4-amino-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-chlornikotinamidu;
N1-[4-(4-amino-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(2-thienyl)acetamidu;
N1-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] -2-(3-thienyl)acetamidu;
01-3546-01-če
218
Ν2-[4-(4-amino-2-(4-methoxybenzyl)-ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-pyridinkarboxamidu;
N3-[4-(4-amino-2-(4-methoxybenzyl)-Iff-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl) butyl] nikotinamidu;
N4-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lE-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]isonikotinamidu;
N3-[4-(4-amino-2-(2-methoxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl ) butyl ] -3-furamidu;
N3- [4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]nikotinamidu;
N2- [4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fur amidu;
N2-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-thiofenkarboxamidu; a
N2-[4-(4-amino-ltf-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-nitro-2-furamidu.
40. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:
N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl] -5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamidu;
N1-[4-(4-amino-lE-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamidu;
01-3546-01-če
219
N1- [2- (4-amino-2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) ethyl]-5-(2-iminoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentan amidu;
N1-[2-(4-amino-2-butyl-lH- imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamidu; a
N1- [2- (4-amino-2- (ethoxymethyl) -líř-imidazo [4,5-c] chinolinl-yl) ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pen tanamidu.
41. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-(morfolinomethyl)benzamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-{[(4-pyridylmethyl)amino]methylJbenzamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4{ [(2-methoxyfenethyl)amino]methylJbenzamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4-({methyl[2-(2-pyridyl)ethyl]aminoJmethyl)benzamidu;
N1- [-4- (4-amino-2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-oxo-2-fenylacetamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -4- [ (2·
-tetrahydro-líí-l-pyrrolyl-líí-benzo [d] imidazol-1-yl)methyl] benzamidu; a
01-3546-01-če
220 »·· ·
Ν3-[4-(4-amino-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamidu.
42. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-ethoxy-l-naftamidu;
N1-[4-(4-amino-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-kyanobenzamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -3-kyanobenzamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-naftamidu;
N2-[4-(4-amino-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-naftamidu;
N1- [4- (4-amino—2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-4-(1-pyrrolyl)benzamidu;
N1-[4-(4-amino—2-(2-methoxyethyl)-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-1-naftamidu;
N2- [4- (4-amino—2- (2-methoxyethyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-naftamidu;
N1- [4- (4-amino—2- (4-methoxybenzyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -1-naftamidu;
N2- [4- (4-amino-2- (4-methoxybenzyl) -líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-naftamidu;
01-3546-01-če
221
N1-[4-(4-amino-2-butyl-líí-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -1-naftamidu;
N2- [4- (4-amino—2-butyl-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -2-naftamidu;
N1- [4- (4-amino—6,7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl]-1-naftamidu; a
N2- [4- (4-amino—6,7,8,9-tetrahydro-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-2-naftamidu.
43. Sloučenina zvolená z množiny sestávající z:
N1- [4- (4-amino—líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -N1- (4-methoxybenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (4-brombenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -N1- (5-brom-2-hydroxybenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino-l/í-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (4-butoxybenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (2-chlorbenzyl)acetamidu;
N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(2-chlor-5-nitrobenzyl)acetamidu;
N1- [4 - (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (5-chlor-2-nitrobenzyl)acetamidu;
01-3546-01-če
222
Ν1-[4-(4-amino-líí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-2-[(4-chlorfenyl)sulfanyl]benzylacetamidu;
N1- [4- (4-amino—líf-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-(3,5-dichlorbenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líf-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (3,4-difluorbenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-(2,5-dimethoxybenzyl)acetamidu;
N1-[4- (4-amino—líf-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-(2,3-dimethoxybenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líf-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-(2,4-dimethylbenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—líf-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-[(5-ethyl-2-furyl)methyl]acetamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (2-furylmethyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -N1- (3-furylmethyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (3-fenylpropyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-oktylácetamidu;
N1- [4- (4-amino-lfí-ímidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (1-naftylmethyl)acetamidu;
• · · > · · * • ·
I · * * ·
01-3546-01-če
223
N1-[4-(4-amino—lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1- (2-methoxy-l-naftylmethyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -N1- (4-nitrobenzyl)acetamidu;
N1- [4 - (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (2-nitrobenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (4-pyridylmethyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (2-methylbenzyl)acetamidu;
N1- [4 - (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)acetamidu;
N1- [4 - (4-amino-lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-cyklopentylacetamidu;
N1-[4- (4-amino-lff-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- (4-fluorfenyl)acetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] -N1-isopropylacetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1- [4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu;
N1- [4- (4-amino—lfí-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl) butyl] -N1-cyklohexylmethylacetamidu;
01-3546-01-če
224
N1-[4-(4-amino—lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-benzylácetamidu;
N1-[4-(4-amino—lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-methylácetamidu;
N1-[4-(4-amino—lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-ethylacetamidu; a
N1-[4-(4-amino—lfí-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-benzyl-2,2,2-trifluoracetamidu.
44. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 10 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
45. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-
46. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 30 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
01-3546-01-če
225
47. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 1 živočichovi .
48. Způsob léčení virového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 1 živočichovi .
49. Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství farmaceutické kompozice podle nároku 1 živočichovi .
50. Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha
chovi.
01-3546-01-če
226
52.
vyzn množství chovi.
, 53. vyzn množství chovi.
Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného farmaceutické kompozice podle nároku 8 živočiZpůsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného farmaceutické kompozice podle nároku 9 živoči54.
vyzn množství chovi.
Způsob léčení virového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného farmaceutické kompozice podle nároku 9 živoči55.
vyzn množství chovi.
Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného farmaceutické kompozice podle nároku 9 živoči56.
vyzn množství
Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
01-3546-01-če
227
57.
v y z η množství
58.
v y z n množství
59.
v y z n množství
60.
v y z n množství
61.
v y z n množství
62.
v y z n množství
Způsob léčení virového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 10 živočichovi.
Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 21 živočichovi.
Způsob léčení virového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 21 živočichovi.
Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 21 živočichovi.
Způsob indukce biosyntézy cytokinů u živočicha a č e n ý tím , že zahrnuje podání účinného sloučeniny podle nároku 30 živočichovi.
01-3546-01-če « · * ·· »· · ·· ·· ·· · i i ϊ ·:
; · · · · · · · · • · · · · · · • •a eaa ··· ··*· ·· ···
228
63. Způsob léčení virového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 30 živočichovi.
64. Způsob léčení nádorového onemocnění u živočicha vyznačený tím , že zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 30 živočichovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13836599P | 1999-06-10 | 1999-06-10 | |
| US09/589,580 US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2000-06-07 | Amide substituted imidazoquinolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014364A3 true CZ20014364A3 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=26836141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014364A CZ20014364A3 (cs) | 1999-06-10 | 2000-06-08 | Imidazochinoliny substituované amidem |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6451810B1 (cs) |
| EP (1) | EP1187613B9 (cs) |
| JP (1) | JP2003501466A (cs) |
| KR (1) | KR20020008222A (cs) |
| CN (1) | CN1353609B (cs) |
| AT (1) | ATE335479T1 (cs) |
| AU (1) | AU773113B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011448A (cs) |
| CA (1) | CA2376304C (cs) |
| CY (1) | CY1108537T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20014364A3 (cs) |
| DE (1) | DE60029956T2 (cs) |
| DK (1) | DK1187613T3 (cs) |
| EE (1) | EE05089B1 (cs) |
| ES (1) | ES2269164T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044488B (cs) |
| HR (1) | HRP20010888A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202254A3 (cs) |
| IL (1) | IL146468A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01012508A (cs) |
| NO (1) | NO322223B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ515639A (cs) |
| PL (1) | PL364249A1 (cs) |
| PT (1) | PT1187613E (cs) |
| RU (1) | RU2295343C2 (cs) |
| SK (1) | SK17932001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200103574T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000076505A1 (cs) |
Families Citing this family (196)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6664265B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| UA74593C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-01-16 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazopyridines |
| US6660735B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US20020110840A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| CA2598144A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| KR100766851B1 (ko) * | 2001-03-02 | 2007-10-16 | 씨제이 주식회사 | 신규한 α-케토 아미드 유도체 및 그의 제조 방법 |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| EP1719511B1 (en) * | 2001-11-16 | 2008-12-10 | 3M Innovative Properties Company | N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof |
| AU2002363954B2 (en) * | 2001-11-29 | 2008-04-03 | 3M Innovative Properties Company | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| AU2004220469B2 (en) * | 2001-11-29 | 2010-07-29 | 3M Innovative Properties Company | Methods of improving skin quality |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| KR101108722B1 (ko) * | 2002-01-07 | 2012-02-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 데아자퓨린 및 이의 용도 |
| BR0307788A (pt) * | 2002-02-22 | 2006-04-04 | 3M Innovative Properties Co | método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b |
| GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1674894A (zh) * | 2002-06-07 | 2005-09-28 | 3M创新有限公司 | 醚取代的咪唑并吡啶 |
| CN1671412B (zh) | 2002-08-15 | 2010-05-26 | 3M创新有限公司 | 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法 |
| WO2004028539A2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| MXPA05006740A (es) | 2002-12-20 | 2005-10-05 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas arilo-sustituidas. |
| EP1578419A4 (en) | 2002-12-30 | 2008-11-12 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS |
| WO2004071459A2 (en) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| AU2004218349A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| WO2004080398A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| US7699057B2 (en) * | 2003-03-13 | 2010-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods for treating skin lesions |
| EP1603476A4 (en) | 2003-03-13 | 2010-01-13 | 3M Innovative Properties Co | PROCESS FOR REMOVING TATTOO |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| EP2258365B1 (en) | 2003-03-28 | 2013-05-29 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of organic compounds for immunopotentiation |
| AU2004229478B2 (en) * | 2003-04-10 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| CA2533128A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Bioactive compositions comprising triazines |
| US20050070460A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
| BRPI0413558A (pt) | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| WO2005018555A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| ES2545826T3 (es) * | 2003-08-14 | 2015-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos |
| CA2551075A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| US8961477B2 (en) | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| KR101106812B1 (ko) | 2003-08-27 | 2012-01-19 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린 |
| CA2536578A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
| WO2005023190A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| CA2540598C (en) | 2003-10-03 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| CA2540541C (en) | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| AU2004285575A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CN1906192A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 羟胺取代的咪唑环化合物 |
| JP2007511527A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| JP4891088B2 (ja) | 2003-11-25 | 2012-03-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換されたイミダゾ環系および方法 |
| US8778963B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| JP2007513165A (ja) * | 2003-12-02 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法 |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| TW200533352A (en) * | 2003-12-04 | 2005-10-16 | 3M Innovative Properties Co | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| EP1701955A1 (en) | 2003-12-29 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| US7888349B2 (en) * | 2003-12-29 | 2011-02-15 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds |
| JP2007517055A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答の増強 |
| WO2005066169A2 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US20070167479A1 (en) * | 2004-03-15 | 2007-07-19 | Busch Terri F | Immune response modifier formulations and methods |
| WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US7914769B2 (en) * | 2004-04-08 | 2011-03-29 | University Of Massachusetts | Compounds for treating human papillomavirus |
| AU2005244260B2 (en) * | 2004-04-09 | 2010-08-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| CA2564855A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| AU2005283085B2 (en) * | 2004-06-18 | 2012-06-21 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| US20060045886A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Kedl Ross M | HIV immunostimulatory compositions |
| EP1789042B1 (en) * | 2004-09-02 | 2012-05-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| JP2008511683A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法 |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｄｎａワクチンのためのアジュバント |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| PL1830876T3 (pl) | 2004-12-30 | 2015-09-30 | Meda Ab | Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| ES2392648T3 (es) | 2004-12-30 | 2012-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado |
| AU2005322898B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
| AR052447A1 (es) * | 2004-12-30 | 2007-03-21 | 3M Innovative Properties Co | Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina |
| EP1853594A2 (en) | 2005-01-27 | 2007-11-14 | Alma Mater Studiorum -Universita' di Bologna | Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation |
| EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| JP5122980B2 (ja) | 2005-02-09 | 2013-01-16 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類 |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| JP2008532933A (ja) * | 2005-02-11 | 2008-08-21 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類 |
| JP2008530113A (ja) | 2005-02-11 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法 |
| JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
| EP1851218A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| WO2006098852A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| AU2006216686A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| AU2006223148A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Method of treating actinic keratosis |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| AU2006241166A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| BRPI0615788A2 (pt) | 2005-09-09 | 2011-05-24 | Coley Pharm Group Inc | derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| WO2007056112A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
| EP3085373A1 (en) | 2006-02-22 | 2016-10-26 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| US8329721B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| US8178539B2 (en) | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| DK2155743T3 (da) * | 2007-05-08 | 2012-11-05 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber |
| SI2276486T1 (sl) * | 2008-03-24 | 2014-01-31 | 4Sc Discovery Gmbh | Novi substituirani imidazokinolini |
| PT2411521E (pt) | 2009-03-25 | 2015-04-21 | Univ Texas | Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| WO2012024284A1 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| ES2458355T3 (es) * | 2010-09-01 | 2014-05-05 | Novartis Ag | Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles |
| JP5978225B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-08-24 | 大日本住友製薬株式会社 | 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体 |
| US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
| CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
| EP3366311B1 (en) * | 2011-06-03 | 2020-02-26 | 3M Innovative Properties Co. | Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| PE20142406A1 (es) | 2012-05-04 | 2015-01-23 | Pfizer | Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna |
| CN112587658A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| EP3756669A1 (en) | 2013-01-07 | 2020-12-30 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Compositions for use for treating cutaneous t cell lymphoma |
| WO2015011254A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| CN105873587B (zh) | 2013-11-05 | 2020-07-21 | 3M创新有限公司 | 基于芝麻油的注射配制品 |
| EP3756666A1 (en) * | 2013-12-24 | 2020-12-30 | Oncotartis Inc. | Nicotinamide compound for use in the treatment of cancer |
| CA2936377A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Shanghai Birdie Biotech, Inc. | Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors |
| CN110526933B (zh) * | 2014-02-18 | 2022-09-09 | 赛威德医疗公司 | 生物素变体、链霉亲和素突变体以及它们的应用 |
| MA39898B1 (fr) * | 2014-04-22 | 2020-08-31 | Hoffmann La Roche | Composés 4-amino-imidazoquinoline |
| KR102462743B1 (ko) | 2014-07-09 | 2022-11-02 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 종양 치료용 항-pd-l1 조합 |
| CN105233291A (zh) | 2014-07-09 | 2016-01-13 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| WO2016180852A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample |
| EP3298131B1 (en) | 2015-05-20 | 2023-04-26 | The Regents of The University of California | Method for generating human dendritic cells for immunotherapy |
| KR20180041745A (ko) * | 2015-08-31 | 2018-04-24 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물 |
| CN113402518B (zh) * | 2015-08-31 | 2023-08-22 | 3M创新有限公司 | 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物 |
| CN108137586B (zh) * | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
| EP3356371A4 (en) * | 2015-09-29 | 2020-06-24 | The University of Chicago | POLYMER CONJUGATE VACCINE |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| AU2016343682A1 (en) | 2015-10-30 | 2018-06-14 | The Regents Of The University Of California | Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN106943598A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| WO2018009916A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
| CN109641920A (zh) | 2016-08-26 | 2019-04-16 | 3M创新有限公司 | 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物 |
| BR112019009469A2 (pt) | 2016-11-09 | 2019-07-30 | Pulmotect Inc | métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa |
| EP3589631B1 (en) | 2017-03-01 | 2021-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
| KR101995533B1 (ko) * | 2017-03-21 | 2019-07-02 | 한국화학연구원 | [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| WO2018232725A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| WO2019048036A1 (en) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | Biontech Ag | SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES |
| PT3679025T (pt) | 2017-09-06 | 2022-06-01 | BioNTech SE | Imidazoquinolinas substituídas como agonistas de tlr7 |
| JP7197244B2 (ja) * | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
| PE20201342A1 (es) | 2018-02-28 | 2020-11-25 | Pfizer | Variantes de il-15 y usos de las mismas |
| US11370788B2 (en) | 2018-02-28 | 2022-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group |
| BR112020022897A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-02-23 | Pfizer Inc. | anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos |
| BR112020022595A2 (pt) | 2018-05-23 | 2021-02-09 | Pfizer Inc. | anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos |
| US11884662B2 (en) | 2018-05-24 | 2024-01-30 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| CN113166143A (zh) | 2018-11-26 | 2021-07-23 | 3M创新有限公司 | N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 |
| WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
| EP3923991A1 (en) * | 2019-02-12 | 2021-12-22 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
| CU24679B1 (es) | 2019-03-07 | 2023-09-07 | BioNTech SE | Proceso para la preparación de una imidazoquinolina sustituida |
| WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
| EP3980415A1 (en) | 2019-06-06 | 2022-04-13 | 3M Innovative Properties Company | N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| EP3983408A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | 3M Innovative Properties Company | Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| CN115397853A (zh) | 2019-12-17 | 2022-11-25 | 辉瑞大药厂 | 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途 |
| WO2021168274A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
| WO2021202921A1 (en) * | 2020-04-01 | 2021-10-07 | Altimmune Uk Limited | Imidazoquinoline-type compounds and uses thereof |
| AU2021300362A1 (en) | 2020-07-01 | 2023-02-23 | ARS Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ASGR1 antibody conjugates and uses thereof |
| CA3189590A1 (en) | 2020-07-17 | 2022-01-20 | Pfizer Inc. | Therapeutic antibodies and their uses |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| AU681687B2 (en) | 1993-07-15 | 1997-09-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| EP0894797A4 (en) | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
| JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤 |
| JPH1180156A (ja) * | 1997-09-04 | 1999-03-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体 |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
-
2000
- 2000-06-07 US US09/589,580 patent/US6451810B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 SK SK1793-2001A patent/SK17932001A3/sk unknown
- 2000-06-08 JP JP2001502838A patent/JP2003501466A/ja active Pending
- 2000-06-08 BR BR0011448-0A patent/BR0011448A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 PT PT00950215T patent/PT1187613E/pt unknown
- 2000-06-08 AU AU63349/00A patent/AU773113B2/en not_active Ceased
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015702 patent/WO2000076505A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 RU RU2001132577/15A patent/RU2295343C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 KR KR1020017015843A patent/KR20020008222A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 CN CN008084378A patent/CN1353609B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-08 EE EEP200100670A patent/EE05089B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 CZ CZ20014364A patent/CZ20014364A3/cs unknown
- 2000-06-08 NZ NZ515639A patent/NZ515639A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 EP EP00950215A patent/EP1187613B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 PL PL00364249A patent/PL364249A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 TR TR2001/03574T patent/TR200103574T2/xx unknown
- 2000-06-08 IL IL14646800A patent/IL146468A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 HU HU0202254A patent/HUP0202254A3/hu unknown
- 2000-06-08 AT AT00950215T patent/ATE335479T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-08 DK DK00950215T patent/DK1187613T3/da active
- 2000-06-08 ES ES00950215T patent/ES2269164T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 MX MXPA01012508A patent/MXPA01012508A/es unknown
- 2000-06-08 DE DE60029956T patent/DE60029956T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-08 CA CA2376304A patent/CA2376304C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-09 NO NO20015503A patent/NO322223B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-11-29 HR HR20010888A patent/HRP20010888A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-23 HK HK02106256.4A patent/HK1044488B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-09 CY CY20061101620T patent/CY1108537T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014364A3 (cs) | Imidazochinoliny substituované amidem | |
| US6756382B2 (en) | Amide substituted imidazoquinolines | |
| AU2002230618B2 (en) | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines | |
| US6664260B2 (en) | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines | |
| NZ515968A (en) | Urea substituted imidazoquinolines | |
| ZA200600769B (en) | Sulfonamide substituted imidazoquinolines | |
| JP2007517044A (ja) | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド | |
| AU2002230618A1 (en) | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines | |
| WO2005032481A2 (en) | Quinazoline derivatives as medicaments | |
| CZ20014363A3 (cs) | Imidazochinoliny substituované sulfonamidem a sulfamidem | |
| JP2008538203A (ja) | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 | |
| WO2006100310A1 (en) | Heterobicylic inhibitors of hcv | |
| CN101778825A (zh) | 适用作詹纳斯激酶抑制剂的n-杂环类化合物 | |
| US5405964A (en) | Imidazopyridines |