MXPA01012508A - Imidazoquinolinas sustituidas con amida. - Google Patents
Imidazoquinolinas sustituidas con amida.Info
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Abstract
Se describen compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad de amida en la posicion 1, que son utiles como modificadores de la respuesta inmune. Los compuestos y composiciones de la invencion pueden inducir la biosintesis de varias citocinas y son utiles en el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen enfermedades virales y enfermedades neoplasicas.
Description
IMIDAZOQUINOLINAS SUSTITUIDAS COK AMIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de imidazoquinolina que tienen un sustituyente que contiene amida en la posición l y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosíntesis de citocina en animales y en el tratamiento de enfermedades, que incluyen enfermedades virales y neoplásicas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El primer reporte confiable sobre el sistema de anillo de ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolina, Back an y colaboradores, J. Qrg. Chem. 15, 1278-1284 (1950), describe la síntesis de 1- (6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-l.fí- imidazo [4, 5-c] quinolina para posible uso como un agente antimalárico. Subsecuentemente, se reportaron las síntesis de varias ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolinas sustituidas. Por ejemplo, Jain y colaboradores, J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968), sintetizaron el compuesto 1- [2- (4-piperidil) etil] -1H- imidazo [4, 5-c] quinolina como un posible agente anticonvulsionante y cardiovascular. También, Baranov y colaboradores, Chem. Abs. 85, 94362 (1976), han reportado varias 2-oxoimidazo [4, 5-c] quinolinas y Berenyi y colaboradores, J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981),
han reportado ciertas 2-oxoimidazo [4, 5-c] quinolinas. Ciertas lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-aminas y derivados 1- y 2-sustituidos de las mismas se encontraron después que son útiles como agentes antivirales, broncodilatadores e 5 inmunomoduladores. Estas se describen, entre otras, en las patentes norteamericanas Nos. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 y 5,389,640, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Existe continuo interés en el sistema de anillo de
10 imidazoquinolina. Por ejemplo, EP 894 797 describe compuestos de imidazoquinolina que llevan un sustituyente que contiene amida en la posición 1. Los compuestos activos de esta serie requieren un sustituyente de amina terminal que puede ser incorporado a un anillo heterocíclico. Como otro ejemplo, la
15 publicación WO 00/09506 describe compuestos de imidazopiridina e imidazoquinolina que pueden tener un sustituyente que contiene amida o urea en la posición 1. Los compuestos descritos en esta publicación que tienen utilidad, contienen un 1-sustituyente en donde el nitrógeno de amida o
20 urea es parte de un anillo heterocíclico. A pesar de estos intentos para identificar compuestos que sean útiles como modificadores de la respuesta inmune, existe una continua necesidad por compuestos que tengan la capacidad para modular la respuesta inmune, mediante inducción de la biosíntesis de
25 citocina u otros mecanismos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han encontrado una nueva clase de compuestos que son útiles en inducir la biosíntesis de citocina en animales. Por consiguiente, esta invención proporciona compuestos de imidazoquinolin-4-amina y tetrahidroimidazoquinolin-4-amina que tienen un sustituyente que contiene amida en la posición 1. Los compuestos que se han encontrado que son útiles inductores de la biosíntesis de citocina son definidos por las Fórmulas (I), (la) y (Ib), las cuales son definidas en más detalle enseguida en la presente. Estos compuestos comparten la fórmula estructural general (I):
(I)
en donde Rlf R2 y R son como se definen en la presente para cada clase de compuestos que tienen las fórmulas (I), (la) y
(Ib). La invención también proporciona compuestos novedosos de las fórmulas (le), (Id) y (le) como se definen en la presente, compuestos que también son útiles como
^^^ modificadores de la respuesta inmune y que también tienen la misma fórmula estructural general (I) anterior. Los compuestos de las Fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Id) y (le) son útiles como modificadores de la respuesta inmune debido a su capacidad para inducir la biosíntesis de citocina y por otra parte modular la respuesta inmune cuando se administran a animales. Esto hace a los compuestos, útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones, tales como enfermedades virales y tumores, que son sensibles o responsivas a tales cambios en la respuesta inmune . La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de modificación de la respuesta inmune y métodos para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, tratar una infección viral en un animal y/o tratar una enfermedad neoplásica en un animal al administrar un compuesto de la Fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id) o (le) al animal. Además, se proporcionan métodos para sintetizar los compuestos de la invención y los intermediarios útiles en la síntesis de estos compuestos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se mencionó anteriormente, los solicitantes han encontrado que ciertos compuestos inducen la biosíntesis de citocina y modifican la respuesta inmune en animales.
Tales compuestos son representados por las Fórmulas (I), (la), (Ib), (le), (Id) y (le), como se muestran enseguida en la presente. La invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) :
(i)
en donde Rx es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil ) 0-1-arilo; - (alquil ) 0-1- (arilo sustituido) ; - (alquil ) 0-1-heteroarilo; - (alquil) 0-1- (heteroarilo sustituido);
-O-alquilo; -O- (alquil ) 0-?-arilo; -O- (alquil) 0-?~ (arilo sustituido) ; -O- (alquil) 0-?-heteroarilo; -O- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarlio; -CO- (heteroarilo sustituido); 10 -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alquilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?-arilo; 15 -S (O) 0-2- (alquil) 0-?~ (arilo sustituido) ; -S (O) 0_2- (alquil ) 0-?-heteroarilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?- (heteroarilo sustituido) ; -P(O) (OR3)2; -NR3-CO-0-alquilo; 20 -N3; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; 25 -O-haloalquilo;
I -CO-haloalquilo; -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo; o R4 es
(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) NR3- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5
en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo;
g
-alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; 5 -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; 10 -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); 15 -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del 20 grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; 25 n es 0 a 4;
y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador terapéuticamente efectivo. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (la):
(la)
en donde Rx es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido);
- (alquil) o-iheterociclilo; - (alquil) o-i (heterociclilo sustituido) ; -O- (alquil) o-iheterociclilo; -O- (alquil) 0-? (heterociclilo sustituido) ; -S (O) o-2~ (alquil) o-iheterociclilo; y -S (O) o-2- (alquil) 0_? (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
-CO-0-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; - (heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroaplo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
**- La invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (Ib) :
en donde Ri es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil) 0-1-arilo; - (alquil) 0-1- (arilo sustituido) ; - (alquil ) 0-1-heterociclilo; - (alquil) 0-1- (heterociclilo sustituido) - (alquil ) 0-1-heteroarilo; - (alquil) 0-1- (heteroarilo sustituido);
táyl i Í .l At?y -O-alquilo; -O- (alquil) 0-?-arilo; -O- (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; -O- (alquil ) o-i-heterociclilo; -O- (alquil) o-?_ (heterociclilo sustituido) ; -O- (alquil ) 0-?-heteroarilo; -O- (alquil) o-?_ (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alqu?lo; -S (O) o-2- (alquil) o-i-arilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?~ (arilo sustituido) ; -S (O) o-2- (alquil ) 0-?-heterociclilo; -S (O) o-2- (alquil) o-?~ (heterociclilo sustituido) ; -S (O) o-2- (alquil ) 0-?-heteroarilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?~ (heteroarilo sustituido) ; -P (O) (OR3) 2 ; -NR3-CO-0-alquilo; -N3; -halógeno;
-N02 ; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo ; -CO-haloalquilo; -OH; -SH; o R es
1 a 10 átomos de carbono) de 1 a 10 átomos de carbono) -R5
en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -aplo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido);
-heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3) ; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; " -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-(heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona compuestos que son útiles como modificadores de la respuesta inmune. Una clase tal de compuestos tiene la Fórmula estructural (le) :
en donde Ri es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de:
a.a¿ ¿í ríyíL - y íyí 1..
-alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil) o-i-arilo; - (alquil) o-i- (arilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heteroarilo; - (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; - (alquil) o-i-heterociclilo; - (alquil) o-i- (heterociclilo sustituido) ;
10 -O-alquilo; -O- (alquil) 0-?-arilo; -O- (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; -O- (alquil ) o-?_heteroarilo; -O- (alquil) 0-?_ (heteroarilo sustituido) ;
15 -O- (alquil ) 0-?-heterociclilo; -O- (alquil) 0-?_ (heterociclilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; 20 -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alquilo; 25 -S (O) o-2~ (alquil) o-i-arilo;
-S (O) o-2- (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; -S (O) o-2- (alquil) 0-?-heteroarilo; -S (O) o-2- (alquil) o-?~ (heteroarilo sustituido) ; -S (O) o-2~ (alquil) 0-?-heterociclilo; -S (O) o-2- (alquil) o-?~ (heterociclilo sustituido) ; -P(O) (OR3)2; -NR6-CO-0-alquilo; -N3; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo;
o R4 es
— —[-(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) NR6- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5
* - *» * * en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; - (heteroarilo sustituido) ; -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alqui1-0-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo;
*"— ¿ • - *"*• "* -« ' * -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido); alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cada Re es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra clase de compuestos proporcionados por la presente invención es descrita por la Fórmula (Id) :
en donde Ri es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es arilo o heteroarilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenllo; -alquinilo; - (alquil) 0-1-ar?lo; - (alquil) 0-1- (aplo sustituido) ; - (alquil) o-?~heteroarilo; - (alquil) 0-?_ (heteroarilo sustituido) ; - (alquil ) 0-1-heterociclilo; - (alquil) 0-1- (heterociclilo sustituido) ; -O-alquilo;
^^a-áaaiak^i^aáa .¿—ua^aiHa-aaUM taBáiw -O- (alquil) 0-?-arilo; -O- (alquil) 0-?- (arilo sustituido) ; -O- (alquil) 0-?-heteroarilo; -O- (alquil) o-?~ (heteroarilo sustituido) ; -O- (alquil) 0-?-heterociclilo; -O- (alquil) o-?~ (heterociclilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alquilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?-arilo; -S (O) o-2_ (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; -S (O) o-2- (alquil ) 0-?-heteroarilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?- (heteroarilo sustituido) ; -S (O) o-2~ (alquil ) o-?_heterociclilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?~ (heterociclilo sustituido) ; -P(O) (OR3)2; -NR3-CO-0-alquilo; -N3; -halógeno; -N02;
y-M Á^?'^ÁM^ík^? .ji -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; y -SH; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquíle-alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
--*- ' **-*- -"- ~ " -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que R4 no es un anillo de benceno no sustituido y que cuando R es un anillo de benceno sustituido los sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 20 átomos de carbono, alquil de 1 a 20 átomos de carbono- tio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquil de 1 a 20 átomos de carbono-carbonilo, alquenil de 1 a 20 átomos de carbono-carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxi de 1 a 20 átomos de carbono-carbonilo, alcanoil de 1 a 20 átomos de carbono-oxi, alcanoil de 1 a 20 átomos de carbono-tio, oxo y -(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -NR3- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5, en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) . Una clase adicional de compuestos proporcionados por la invención es descrita por la Fórmula (le) :
de) en donde Ri es -alquil-NR3-CO-R o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es un grupo alquilo o alquenilo que está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquinilo; -(arilo sustituido) en donde el (los) sustituyente (s) es (son) independientemente seleccionado (s) del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, aloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -O-alquilo; -O- (alquil) 0-1- (arilo sustituido) en donde el (los) sustituyente (s) es (son) independientemente seleccionado (s) del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo,
-aa .a .; ?-^ .^^ ' ^t a -a *,^ heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio; -O- (alquil ) 0-?-heteroarilo; -0- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -C0-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (0) o-2-alquilo; -S (0) o-2- (alquil) 0-?-arilo; -S (0) o-2- (alquil) o-i- (arilo sustituido) ; -S (O) o-2~ (alquil) 0-?-heteroarilo; -S (0) o-2- (alquil) 0-?_ (heteroarilo sustituido) ; -P(0) (OR3)2; -NR3-CO-0-alqu?lo; -N3; -N02 ; -CN; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; -SH; y oxo;
R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido);
-heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Preparación de los Compuestos Las imidazoquinolinas de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción I, donde R, Ri, R2 y n son como se definen anteriormente en la presente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, una 4- cloro-3-nitroquinolina de la Fórmula II se hace reaccionar
con una amina de la Fórmula R?NH2 para proporcionar una 3-nitroquinolin-4-amina de la Fórmula III. La reacción se puede llevar a cabo al agregar amina a una solución de un compuesto de la Fórmula II en un solvente adecuado tal como cloroformo o diclorometano y opcionalmente calentamiento. Muchas quinolinas de la Fórmula II son compuestos conocidos (ver por ejemplo, la patente norteamericana No. 4,689,338 y referencias citadas en la misma) . En la etapa (2) del Esquema de Reacción I una 3-nitroquinolin-4-amina de la Fórmula III se reduce para proporcionar una quinolin-3, 4-diamina de la Fórmula IV. De preferencia, la reducción se lleva a cabo utilizando un catalizador convencional de hidrogenación heterogénea tal como platino sobre carbono o paladio sobre carbono. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente sobre un aparato Parr en un solvente adecuado tal como alcohol isopropílico o tolueno. En la etapa (3) del Esquema de Reacción I una quinolin-3, 4-diamina de la Fórmula IV se hace reaccionar con un ácido carboxílico o un equivalente del mismo para proporcionar una lH-imidazo [4, 5-c] quinolina de la Fórmula V. Equivalentes adecuados para el ácido carboxílico incluyen haluros de ácido, ortoésteres y 1, 1-dialcoxialquil alcanoatos. El ácido carboxílico o equivalente se selecciona de tal manera que proporcionará el sustituyente R2 deseado en un compuesto de la Fórmula V. Por ejemplo, ortoformato de trietilo proporcionará un compuesto donde R2 es hidrógeno y ortoacetato de trietilo proporcionará un compuesto donde R2 es metilo. La reacción se puede realizar en la ausencia de 5 solvente o en un solvente inerte tal como tolueno. La reacción se realiza con suficiente calentamiento para retirar cualquier alcohol o agua que resulta como un subproducto de la reacción. En la etapa (4) del Esquema de Reacción I una 1H- 10 imidazo [4, 5-c] quinolina de la Fórmula V se oxida para proporcionar un 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido de la Fórmula VI utilizando un agente oxidante convencional que es capaz de formar N-óxidos. Las condiciones de reacción preferidas comprenden hacer reaccionar una solución de un
15 compuesto de la Fórmula V en cloroformo con ácido 3- cloroperoxibenzoico a condiciones ambientales. En la etapa (5) del Esquema de Reacción I un 1H- imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido de la Fórmula VI se amina para proporcionar una ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de la
20 Fórmula VII que es un subgénero de la Fórmula I. La etapa (5) comprende (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI con un agente de acilación y luego (ii) hacer reaccionar el producto con un agente de aminación. La parte (i) de la etapa (5) comprende hacer reaccionar un N-óxido de la Fórmula VI
25 con un agente de acilación. Los agentes de acilación
adecuados incluyen cloruros de alquil- o arilsulfonilo (por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo) . Se prefieren los cloruros de arilsulfonilo. El cloruro de para-toluensulfonilo es el más preferido. La parte (ii) de la etapa (5) comprende hacer reaccionar el producto de la parte (i) con un exceso de agente de aminación. Los agentes de aminación adecuados incluyen amoníaco (por ejemplo, en la forma de hidróxido de amonio) y sales de amonio (por ejemplo, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, fosfato de amonio). Se prefiere hidróxido de amonio. La reacción de preferencia se lleva a cabo al disolver el N-óxido de la Fórmula VI en un solvente inerte tal como diclorometano, al agregar el agente de aminación a la solución y luego al agregar lentamente el agente de acilación. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. Alternativamente, la etapa (5) se puede llevar a cabo al (i) hacer reaccionar un N-óxido de la Fórmula VI con un isocianato y luego al (ii) hidrolizar el producto resultante. La parte (i) comprende hacer reaccionar el N-óxido con un isocianato, en donde el grupo isocianato está enlazado a un grupo carbonilo. Los isocianatos preferidos incluyen isocianato de tricloroacetilo e isocianatos de aroilo tal como isocianato de benzoílo. La reacción del isocianato con el N-óxido se lleva a cabo bajo condiciones sustancialmente anhidras al agregar el isocianato a una solución del N-óxido en un solvente inerte tal como cloroformo o diclorometano. La parte (ii) comprende la hidrólisis del producto de la parte (i) . La hidrólisis se puede llevar a cabo mediante métodos convencionales, tal como calentamiento en la presencia de agua o un alcanol inferior opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como un hidróxido o alcóxido inferior de metal alcalino. Esquema de Reacción I
O)
Vil VI
Los compuestos de la invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción II, donde R, R2, R4 y n son como se definen anteriormente y m es 1-20. En el Esquema de Reacción II una líí-imidazo [4 , 5-c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula
- -- •-*- — ----- -^' t lfi llT VIII se hace reaccionar con un cloruro de ácido de la Fórmula IX para proporcionar un compuesto de la Fórmula X el cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo al agregar una solución del cloruro de ácido en un solvente adecuado tal como piridina o diclorometano a una solución de un compuesto de la Fórmula VIII ya sea a temperatura ambiente o a una temperatura reducida. Muchas lff- imidazo [4, 5-c] quinolin-4-aminas de la Fórmula VIII son compuestos conocidos, ver por ejemplo la patente norteamericana No. 6,069,149 (Nanba) , la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia; otras se pueden preparar fácilmente utilizando métodos de síntesis conocidos. Muchos cloruros de ácido de la Fórmula IX son comercialmente disponibles; otros se pueden preparar fácilmente utilizando métodos de síntesis conocidos. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción II
Los compuestos de la invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción III, donde R, R2, R4 y n son como se definen anteriormente y m es 1-20. En el Esquema de Reacción III una ÍH-imidazo [4, 5- c]quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula VIII se hace reaccionar con un ácido de la Fórmula XI para proporcionar un compuesto de la Fórmula X el cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente en un solvente tal como diclorometano o piridina utilizando un reactivo de acoplamiento normal tal como 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o 1- [3- (dimetilamino) - propil] -3-etilcarbodiimida. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción III
B t ? £*>, - ~£áá£?*ñ ! a. . «~?&& Já* ». *• '- - '- « Los compuestos de la invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción IV, donde R, R2, R y n son como se definen anteriormente y m es 1-20. En el Esquema de Reacción IV una ÍH-imidazo [4, 5- c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula VIII se hace reaccionar con un anhídrido de ácido de la Fórmula XII para proporcionar un compuesto de la Fórmula X el cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente en un solvente tal como diclorometano en la presencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina o piridina. Muchos anhídridos de ácido de la Fórmula XII son comercialmente disponibles; otros se pueden preparar fácilmente utilizando métodos de síntesis conocidos. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción IV
^j ¿ L ¿a^¿ .a .^- ^-^fc^^x Las amidas terciarias de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción V, donde R, R2, R3, R4 y n son como se definen anteriormente, excepto que R3 es diferente de hidrógeno y m es 1-20. En la etapa (1) del Esquema de Reacción V una ÍH— imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula VIII se hace reaccionar con un aldehido de la Fórmula XIII para proporcionar una amina secundaria de la Fórmula XIV. De preferencia, la aminación reductiva se lleva a cabo utilizando triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se puede llevar a cabo al agregar el triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de la amina y el aldehido en un solvente inerte tal como diclorometano. La amina secundaria o una sal de la misma se puede aislar utilizando métodos convencionales. En la etapa (2) del Esquema de Reacción V la amina secundaria de la Fórmula XIV se acila para proporcionar un compuesto de la Fórmula XV el cual es un subgénero de la Fórmula I. La reacción se puede llevar a cabo al hacer reaccionar la amina secundaria de la Fórmula XIV con un ácido, cloruro de ácido o un anhídrido de ácido de acuerdo con los métodos de los Esquemas de Reacción III, II y IV expuestos anteriormente. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales.
Esquema de Reacción V
Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción VI donde R2, R3 y R son como se definen anteriormente y m es 1-20. En la etapa (1) del Esquema de Reacción VI, una ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula XVI se reduce para proporcionar una 6,7,8,9-tetrahidro-líf-imidazo [ , 5-c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula XVII. De preferencia, la reducción se lleva a cabo al suspender o disolver el compuesto de la Fórmula XVI en ácido trifluoroacético, al agregar una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) y luego al someter la mezcla a presión de hidrógeno. La reacción se
*' -— " -*" - "" ' puede llevar convenientemente en un aparato Parr. El producto o una sal del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales . En la etapa (2) del Esquema de Reacción VI, una 6,7,8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula XVII se hace reaccionar para proporcionar un compuesto de la Fórmula XVIII el cual es un subgénero de la Fórmula I. Cuando R3 es hidrógeno, la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos
10 descritos en los Esquemas de Reacción II, III y IV anteriormente expuestos, utilizando una tetrahidroimidazo- quinolina de la Fórmula XVII en lugar de la imidazoquinolina de la Fórmula VIII. Cuando R3 es diferente de hidrógeno, entonces la reacción se puede llevar a cabo utilizando el
15 método descrito en el Esquema de Reacción V. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción VI
;&£*- Las tetrahidroimidazoquinolinas de la invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema de Reacción VII donde R, R2, R3, R4 y n son como se definen anteriormente y m es 1-20. En la etapa (1) del Esquema de Reacción VII, un ter-butilcarbamato de 6, 7, 8, 9-tetrahidro-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolinilo de la Fórmula XIX se hidroliza para proporcionar una 6, 7, 8, 9-tetrahidro-li?-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula XX. La reacción se puede llevar a cabo al disolver el compuesto de la Fórmula XIX en una mezcla de ácido trifluoroacético y acetonitrilo y al agitar a temperatura ambiente. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula XIX se puede combinar con ácido clorhídrico diluido y calentar sobre un baño de vapor. Los ter-butilcarbamatos de tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolinilo de la Fórmula XIX se pueden preparar utilizando la ruta de síntesis descrita en la patente norteamericana No. 5,352,784 (Ni olaides) . El producto o una sal del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. En la etapa (2) del Esquema de Reacción VII, una 6,7,8, 9-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina sustituida con aminoalquilo de la Fórmula XX se hace reaccionar para proporcionar un compuesto de la Fórmula XXI el cual es un subgénero de la Fórmula I. Cuando R3 es hidrógeno, la reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas de Reacción II, III y IV anteriormente expuestos, utilizando una tetrahidroimidazo-quinolina de la Fórmula XX en lugar de la imidazoquinolina de la Fórmula VIII. Cuando R3 es diferente de hidrógeno, entonces la reacción se puede llevar a cabo utilizando el método descrito en el Esquema de Reacción V. El producto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aislar utilizando métodos convencionales. Esquema de Reacción VII
Algunos compuestos de la Fórmula I se pueden preparar fácilmente a partir de otros compuestos de la Fórmula I. Por ejemplo, los compuestos en donde el sustituyente R4 contiene un grupo cloroalquilo, se pueden hacer reaccionar con una amina para proporcionar un sustituyente R4 sustituido por un grupo amino secundario o terciario; los compuestos en donde el sustituyente R4 contiene un grupo nitro, se pueden reducir para proporcionar un compuesto en donde el sustituyente R4 contiene una amina 5 primaria. Como se utiliza en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y el prefijo "-alq" incluyen grupos tanto de cadena recta como de cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y
10 cicloalquenilo. A menos que se especifique de otra manera, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, con los grupos alquenilo y alquinilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser
15 monocíclicos o policíclicos y de preferencia tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Grupos cíclicos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo y adamantilo. El término "haloalquilo" incluye grupos que están
20 sustituidos por uno o más átomos de halógeno, que incluye grupos en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Esto también es cierto para grupos que incluyen el prefijo "haloalq-". Ejemplos de grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo
25 y similares.
:, yljf JAdÉIBfit ebaHa.
El término "arilo" como se utiliza en la presente, incluye anillos aromáticos carbocíclicos o sistemas de anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos o sistemas de anillo que contienen al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, 0, S, N) . Grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazo, pirazolo, oxazolo, tiazolo y así sucesivamente. "Heterociclilo" incluye anillos no aromáticos o sistemas de anillo que contienen por lo menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, 0, S, N) . Grupos heterocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo. A menos que se especifique de otra manera, los términos "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido" y "heterociclilo sustituido" indican que los anillos o sistemas de anillo en cuestión, están adicionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, halógeno, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi), nitro, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo,
-&. « a fe.41 arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio y en el caso de heterociclilo, oxo. En las fórmulas estructurales que representan los compuestos de la invención, ciertos enlaces están representados por líneas de guiones. Estas líneas significan que los enlaces representados por las líneas de guiones pueden estar presentes o ausentes. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser ya sea compuestos de imidazoquinolina o compuestos de tetrahidroimidazoquinolina. La invención incluye los compuestos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, inclusive isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, polimorfos y similares.
Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como es descrito anteriormente en la presente, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto suficiente para inducir un efecto terapéutico, tal como inducción de citocina, actividad antitumoral y/o actividad antiviral. Aunque la
fe ^t^ ^fe cantidad exacta de compuesto activo utilizada en una composición farmacéutica de la invención variará de acuerdo con factores conocidos para aquellas personas experimentadas en el arte, tal como la naturaleza física y química del compuesto así como la naturaleza del portador y el régimen de dosificación propuesto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto al sujeto. Se pueden utilizar cualquiera de las formas de dosis convencionales, tales como tabletas, pastillas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüento, formulaciones en aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosos y similares. Los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente terapéutico en el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con otro o con otros agentes activos, que incluyen modificadores de la respuesta inmune adicionales, antivirales, antibióticos, etc. Los compuestos de la invención se han mostrado que inducen la producción de ciertas citocinas en experimentos realizados de acuerdo con las pruebas expuestas después en la presente. Estos resultados indican que los compuestos son
• - - - iif t?T ??w i, a,??rftMMM1MM¡ h?atlalM<Mi^1^afc.nu^Jfafa¡ útiles como modificadores de la respuesta inmune, que pueden modular la respuesta inmune en un número de diferentes maneras, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de desórdenes. 5 Las citocinas, cuya producción se puede inducir mediante la administración de compuestos de acuerdo con la invención, generalmente incluyen interferona-a (IFN-a) y/o factor de necrosis de tumor-a (TNF-a) así como ciertas interleucinas (IL) . Las citocinas, cuya biosíntesis puede ser
10 inducida mediante los compuestos de la invención, incluyen IFN-a, TNF-a, IL-1, 6, 10 y 12 y una variedad de otras citocinas. Entre otros efectos, las citocinas inhiben la producción de virus y el crecimiento de células de tumor, haciendo los compuestos útiles en el tratamiento de
15 enfermedades virales y tumores. Además de la capacidad para inducir la producción de citocinas, los compuestos de la invención afectan otros aspectos de la respuesta inmune innata o congénita. Por ejemplo, se puede estimular la actividad exterminadora
20 natural de la célula, un efecto que puede ser debido a la inducción de citocina. Los compuestos también pueden activar los macrófagos, que a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citocinas adicionales. Además, los compuestos pueden causar proliferación y diferenciación de
25 los B-linfocitos .
S«<fft»'dfc*'»"'¿iflfo¿U,¿|<fa^jfc^Jtit<¿ . tt¿J^- , 'JL--Í . t» * »«». ^ r?yy, . „, Los compuestos de la invención también tienen un efecto sobre la respuesta inmune adquirida. Por ejemplo, aunque no se cree que sea algún efecto directo sobre las células T o inducción directa de las citocinas de las células T, la producción de la citocina IFN-? de la auxiliadora T tipo 1 (Thl) es inducida indirectamente y la producción de las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 de la auxiliadora T tipo 2 es inhibida en la administración de los compuestos. Esta actividad significa que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades donde se desea la regulación ascendente de la respuesta de Thl y/o la regulación descendente de la respuesta de Th2. En vista de la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la respuesta inmune de Th2, los compuestos se esperan que sean útiles^ en el tratamiento de enfermedades atópicas, por ejemplo, dermatitis atópica, asma, alergia, rinitis alérgica; lupus eritematoso sistémico; como una vacuna adyuvante para la inmunidad mediada por la célula; y posiblemente como un tratamiento para enfermedades fúngales recurrentes y clamidia. Los efectos modificadores de la respuesta inmune por los compuestos, los hacen útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones. Debido a su capacidad para inducir la producción de citocinas tales como IFN-a y/o TNF-a, los compuestos son particularmente útiles en el
*. ¿, ¿ i f j tratamiento de enfermedades virales y tumores. Esta actividad inmunomoduladora sugiere que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades tales como, pero no limitadas a, enfermedades virales que incluyen verrugas genitales; verrugas comunes; verrugas de la planta del pie o plantares; Hepatitis B; Hepatitis C; Virus de Herpes Simple Tipo I y Tipo II; molluscum contagiosum; HIV; CMV; VZV; neoplasias intraepiteliales tal como neoplasia intraepitelial cervical; papilomavirus humano (HPV) y neoplasias asociadas; enfermedades fúngales, por ejemplo, candida, aspergilosis y meningitis criptocócica; enfermedades neoplásicas, por ejemplo, carcinoma de la célula basal, leucemia de la célula pilosa, sarcoma de Kaposi, carcinoma de la célula renal, carcinoma de la célula escamosa, leucemia mielógena, mieloma múltiple, melanoma, linfoma no de Hodgkin, linfoma de la célula T cutánea y otros cánceres; enfermedades parasíticas, por ejemplo, pneumocystis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección de tripanosoma y leishmaniasis; e infecciones bacterianas, por ejemplo, tuberculosis y mycobacterium avium. Enfermedades o condiciones adicionales que se pueden tratar utilizando los compuestos de la invención incluyen eczema; eosinofilia; trombocitemia esencial; lepra; esclerosis múltiple; síndrome de Ommen; lupus discoide; enfermedad de Bowen; papulosis Bo enoide; y para aumentar o estimular la cicatrización de heridas, inclusive heridas crónicas. Por consiguiente, la invención proporciona un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la invención al animal. Una cantidad de un compuesto efectiva para inducir la biosíntesis de citocina, es una cantidad suficiente para provocar que uno o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, produzcan una cantidad de una o más citocinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TNF-a, IL-1, 6, 10 y 12, que es incrementada sobre el nivel antecedente de tales citocinas. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en el arte, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención también proporciona un método para tratar una infección viral en un animal y un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la invención al animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección viral es una cantidad que provocará una reducción en una o más manifestaciones de la infección viral, tales como lesiones virales, carga viral, proporción de producción de virus y mortalidad, comparada con
í?r&? Jh.? ^ÍS??- Í , "-"-J- i iü los animales de control sin tratar. La cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en el arte, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto efectiva para tratar una condición neoplásica es una cantidad que provocará una reducción en el tamaño del tumor o en el número de focos o puntos centrales del tumor. Nuevamente, la cantidad precisa variará de acuerdo con factores conocidos en el arte, pero se espera que se una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg. La invención además es descrita mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan para ilustración solamente y no se proponen para ser limitantes de algún modo. Ejemplo 1 N1- [4- (4-Amino-li?-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida
Una suspensión de 1- (4-aminobutil) -1H-imidazo [4, 5-c]quinolin-4-amina (2.0 g. 7.8 mmol) en piridina (1 L) se calentó a 60°C para disolver el material de partida. La solución se enfrió a aproximadamente 30 °C y luego se agregó lentamente cloruro de benzoílo (1.1 g, 7.8 mmol) diluido con piridina (100 mL) . Después de 1 hora, el análisis mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) indicó que quedó algo de material de partida. Se agregó cloruro de benzoílo adicional (0.3 g) y la reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo resultante se combinó con cloroformo (200 mL) y carbonato de sodio al 1% (200 mL) . La capa orgánica se separó y luego se concentró bajo vacío. El residuo resultante se combinó con acetato de propilo (30 mL) y se calentó sobre un baño de vapor para disolver el residuo. La solución se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar la Na-[4-(4-amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida como un sólido, p.f. 210-212°C. Análisis: Calculado para C2?H21N50: %C, 70.18; %H, 5.89; %N, 19.48; Encontrado: %C, 69.49; %H, 5.97; %N, 19.64. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.04 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.0 Hz, ÍH), 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.43 (m, 3H) , 7.21 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 6.62 (s amplio, 2H) , 4.64 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.30 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.92 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.58 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 359.1746 (359.1746 calculado para C2?H2?N50) .
Ejemplo 2 Hidrato de Clorhidrato de N1- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5- c] quinolin-1-il) butil] benzamida N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) - butil] benzamida (1 g) se disolvió en isopropanol. Se agregó ácido clorhídrico (1 eq. de 12N) . El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar 1 g de hidrato de clorhidrato de N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] qumolin-1- il) butil] benzamida como un sólido, p.f. 254-256°C. Análisis: Calculado para C2?H2?N50 • HCl - 1.5 H20: %C, 59.63; %H, 5.96; %N, 16.56; Encontrado: %C, 59.61; %H, 6.04; %N, 16.64. XH NMR (500 MHz, DMSO-de) d 13.80 (s amplio, ÍH) , 9.15 (s amplio, 2H), 8.56 (s, ÍH), 8.50 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.23 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.71 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.53 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.42 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.72 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.30 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 1.93 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.61 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) .
Ejemplo 3 N1- [4- (4-Amino-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- íl) butil] benzamida
Utilizando el método general del Ejemplo 1, la 1- (4-aminobutil) -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.55 g, 1.8 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de benzoílo (0.26 g, 1.8 mmol) para proporcionar la N1- [4- (4-amino-2- propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida como un sólido, p.f. 173-174°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (s amplio, 2H) , 8.46 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.20 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 7.67 (t, J=7.4 Hz, ÍH) , 7.49 (m, 2H) , 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 2.97 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 1.85 (m, 4H), 1.72 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.01 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 401.2210 (401.2216 calculado para C24H27N50) .
Ejemplo 4 N1- [4- (4-Amino-2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] benzamida
Utilizando el método general del Ejemplo 1, la 1- (4-aminobutil) -2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina
(0.5 g, 1.8 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de benzoílo
(0.26 g, 1.8 mmol) para proporcionar la N1- [4- (4-amino-2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida como un sólido, p.f. 164-170°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.47 (t, ' J=6.0 Hz, ÍH) , 8.01 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J=8.0 Hz,
2H) , 7.59 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) ,
7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.38 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.17
(dt, J=8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 6.48 (s amplio, 2H) , 4.53 (t, J=7.0
Hz, 2H) , 3.31 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.60 (s, 3H) , 1.88 ( quinteto, J=7 . 0 Hz , 2H ) , 1 . 68 (quinteto, J=7 . 0 Hz , 2H) ; MS
(El ) m/e 373 . 1903 ( 373 . 1903 calculado para C22H23N50) .
Ejemplo 5 N1- [4- (4-Amino-2-etil-lJí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il ) butil ] benzamida
Utilizando el método general del Ejemplo 1, la 1- (4-aminobutil) -2-etil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.5 g, 1.76 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de benzoílo (0.25 g, 1.76 mmol) para proporcionar la N1- [4- (4-amino-2-etil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida como un sólido, p.f. 203-206°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.00 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.38 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.17 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 6.47 (s amplio, 2H) , 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.32 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.95 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 1.87 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.70 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 387.2058 (387.2059 calculado para C23H25N50) .
Ejemplo 6 N1- [4- (4-Amino-2-butil-l.fi-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] benzamida
1- (4-Aminobutil) -2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.5 g, 1.6 mmol) se combinó con piridina (50 mL) y se calentó a 50°C. Se agregó cloruro de benzoílo (0.22 g, 1.6 mmol) vía una pipeta. Después de 1 hora, el análisis mediante HPLC indicó que se consumió todo el material de partida y que se han formado varios productos. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separó y luego se concentró bajo vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se colocó sobre una columna de gel de sílice. La columna se eluyó con metanol al 5% en diclorometano y luego con metanol al 10% en diclorometano. Las fracciones de metanol al 10% en diclorometano se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar la N1- [4- (4-amino-2-butil-lfí-im?dazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida como un sólido, p.f. 174-175°C. ?U NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.48 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.00 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.39 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 6.50 (s amplio, 2H) , 4.54 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.32 (m, 2H), 2,91 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 1.86 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.77 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.70 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.41 (sexteto, J=7.0 Hz, 2H) , 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H) ; MS (Cl) m/e 416 (M + H) . Ejemplo 7 N1- [4- (4-Amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- ( clorometil ) benzamida
Parte A Cloruro de oxalilo (4.4 mL de 2M en cloroformo, 8.8 mmol) se agregó a una suspensión de ácido 4- (clorometil) benzoico (1 g, 5.7 mmol) en diclorometano. Se agregó N, N-dimetilformamida (4 gotas) para catalizar la reacción. Después de 1 hora, el análisis mediante HPLC indicó
í ?t .a á A-.
100% de conversión completa. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para proporcionar cloruro de 4- (clorometil) benzoílo. Parte B Una solución de cloruro de 4- (clorometil) benzoílo
(1.06 g, 5.6 mmol) en diclorometano se agregó a una suspensión de 1- (4-aminobutil) -l'H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (1.0 g, 3.9 mmol) en piridina (250 mL) . Después de 1 hora, el análisis de HPLC indicó que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Un sólido se aisló mediante filtración, luego se disolvió en cloroformo que contiene una pequeña cantidad de metanol. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se concentró bajo vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar la N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- (clorometil) benzamida como un sólido, p.f. 240-230 (desc.). XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.49 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.42 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.20 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 6.80 (s amplio, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.62 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.28 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.89 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.56 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (Cl) m/e 408 (M + H). Ejemplo 8 N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil]-4-[ (2- tetrahidro-líf-l-pirrolil-lfí-benzo [d] imidazol-1- il) metil] benzamida
Parte A 2-Hidroxi-lH-bencimidazol (62 g, 0.46 mol) se agregó a oxicloruro de fósforo (200 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4.5 horas. La solución resultante se vació sobre 4 L de hielo y la mezcla se hizo fuertemente básica con hidróxido de amonio. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar el 2-cloro-lH-bencimidazol crudo o sin purificar.
Parte B 2-Cloro-lH-bencimidazol (10.0 g, 0.066 mol), pirrolidina (18.5 g, 0.26 mol) y etanol (100 mL) se combinaron. La solución resultante se calentó a 160-170°C 5 durante 6 horas y luego se evaporó el solvente. El residuo resultante se mezcló con agua. La mezcla se hizo fuertemente acídica con ácido clorhídrico y luego se hizo básica con hidróxido de amonio. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y luego se secó con aire para
10 proporcionar 11.8 g de producto crudo como un polvo de color canela. Este material se recristalizó con acetato de etilo/metanol para proporcionar 4.9 g de 2-pirrolidino-lií- bencimidazol . Análisis: Calculado para CnH?3N3: %C, 70.56; %H, 7.00; %N, 22.44; Encontrado: %C, 70.13; %H, 7.05; %N, 22.70. 15 Parte C Hidruro de sodio (402 mg, 11 mmol) se agregó a una suspensión de 2-pirrolidino-lH-bencimidazol (1.9 g, 10.1 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (30 mL) . Todos los sólidos se disolvieron. La solución se dejo agitando a temperatura
20 ambiente durante 15 minutos después de la terminación de la espumación. La solución se enfrió a 5°C y se formó un sólido. Se agregó 4- (bromometil) benzoato de metilo (2.1 g, 01 mol) a la suspensión y todos los sólidos se disolvieron. La solución se dejó agitando a temperatura ambiente y se formó un sólido. 25 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y
luego se vació en agua fría. Un sólido se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3.0 g de producto crudo como un sólido blanquecino. Este material se recristalizó con metanol para proporcionar 4-[(2-pirrolidinil-lH-bencimidazol-l-il)metil]benzoato de metilo. Análisis: Calculado para C20H2?N3O2: %C, 71.62; %H, 6.31; %N, 12.53; Encontrado: %C, 71.44; %H, 6.41; %N, 12.50. Parte D 4- [ (2-Pirrolidinil-líí-bencimidazol-l-il)metil] -benzoato de metilo (2.5 g, 7.5 mmol) se agregó a una solución de hidróxido de sodio (1.8 g, 45 mmol) en agua (30 mL) y metanol (10 mL) . La mezcla se calentó sobre un baño de vapor hasta que se disolvió todo el éster. El calentamiento se continuó durante 15 minutos adicionales y luego la solución se diluyó con un volumen igual de agua y se neutralizó con ácido clorhídrico. El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1.9 g de producto crudo. Este material se recristalizó con N, N-dimetilformamida para proporcionar el ácido 4-[ (2-pirrolidinil-líí-bencimidazol-l-il)metil]benzoico. Análisis: Calculado para C?H?9N302: %C, 71.01; %H, 5.96; %N, 13.07; Encontrado: %C, 70.01; %H, 6.14; %N, 13.32. Parte E Cloruro de oxalilo (4 mL) se agregó a una suspensión de ácido 4- [ (2-pirrolidinil-lH-bencimidazol-l- il)metil]benzoico (0.28 g, 0.872 mmol) en cloroformo (50 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y luego se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con tolueno, se concentró bajo vacío y luego se secó bajo vacío a temperatura 5 ambiente durante el fin de semana para proporcionar el cloruro de 4- [ (2-pirrolidinil-lH-bencimidazol-l-il) metil] - benzoílo crudo o sin purificar. Parte F 1- (4-Aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina 10 (0.20 g, 0.783 mmol) se agregó a una mezcla del cloruro de ácido de la Parte E y piridina (20 mL) . Después de 10 minutos, el análisis mediante HPLC indicó que la mezcla de reacción contuvo producto más aproximadamente 10% de cada uno del cloruro de ácido y la amina. La mezcla de reacción se
15 concentró bajo vacío. El residuo se combinó con agua, se trató con hidróxido de sodio 0.1 N y luego se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 5-10% en diclorometano) para proporcionar la N1- 20 [4- ( 4 -amino-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- [ (2- tetrahidro-ltf-1-pirrolil-lf?-benzo [d] imidazol-l-il)metil] - benzamida como un sólido, p.f. 150-153°C. MS (El) m/e 558.2865 (558.2855 calculado para C33H34N80) .
25 Ejemplo 9
N1- [5- (4-Amino-2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) pentil] benzamida
Parte A Bajo una atmósfera de argón, 1, 5-diaminopentano (25 g, 0.24 mol) y benzamida (9.9 g, 0.081 mol) se combinaron y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para retirar el exceso de diamina. El residuo se destiló a aproximadamente 210 °C a 16 X 102 pascales (12 torr) para proporcionar 11.8 g de N-(5-aminopentil) benzamida como un aceite incoloro. Parte B Trietilamina (1 eq.) se agregó a una suspensión de clorhidrato de 4-cloro-3-nitroquinolina (13 g, 53 mmol) en cloroformo. Una suspensión de N- (5-aminopentil) benzamida (11 g, 53 mmol) en cloroformo se agregó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. El progreso de la reacción se monitoreó o verificó mediante HPLC. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con tolueno, se calentó a reflujo y luego se filtró mientras que aun estaba caliente. El filtrado se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar 16.9 g de N-{5- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] pentil}benzamida como un sólido amarillo, p.f. 130-132°C. ?U NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s, 1H), 9.02 (s amplio, ÍH) , 8.53 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.43 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 7.89 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.83 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.57 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, ÍH), 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.63 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 3.25 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.77 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.55 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.39 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) . Parte C Una cantidad catalítica de platino sobre carbono se agregó a una suspensión de N1-{ 5- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] pentil }benzamida (3.4 g, 9 mmol) en alcohol isopropílico (250 mL) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.4 X 104 pascales (50 psi) sobre un aparato Parr. Después de 2 horas la mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar la N1-{5-[(3-aminoquinolin-4-il) amino] pentil Jbenzamida cruda. Este material se combinó con trietilortoacetato (1.4 g, 9 mmol) y tolueno (200 mL) . La mezcla de reacción se calentó durante la noche sobre un baño de vapor con una columna Vigreux. El tolueno se decantó de la mezcla de reacción y se concentró bajo vacío para proporcionar la N1- [5- (2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) pentil] benzamida como un aceite. Parte D Acido 3-cloroperoxibenzoico (3 g, 9 mmol) se agregó a una solución del aceite de la Parte C en acetato de metilo (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con éter dietílico (50 mL) . El precipitado resultante se aisló mediante filtración y luego se lavó con éter dietílico para proporcionar 1.6 g de 1- (5-benzamidopentil) -2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido. Parte E Hidróxido de amonio (50 mL) se agregó a una solución de 1- (5-benzamidopentil) -2-metil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (1.6 g, 4.12 mmol) en diclorometano (150 mL) . Cloruro de tosilo (0.78 g, 4.12 mmol) se agregó lentamente con agitación rápida de la mezcla de reacción. Después de 1 hora la capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio al 1% y luego se concentró bajo vacío. El residuo resultante se combinó con ácido clorhídrico ÍN (30 mL) , se trató con carbón vegetal y luego se filtró. El filtrado se neutralizó. Un aceite precipitó. El aceite solidificó durante la noche para proporcionar 0.63 g de N1- [5- (4-amino-2-metil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) pentil] -benzamida como un sólido, p.f. 110-120°C. XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.50 (t, J=5.5 Hz, ÍH) , 8.12 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.71 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 7.63 (s amplio, 2H), 7.55 (t, J=8.5 Hz, ÍH) , 7.51 (t, J=8.3 Hz, ÍH) , 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 4.52 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3.28 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 1.87 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.79 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.48 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (Cl) m/e 388 (M + H).
Ejemplo 10 Clorhidrato de N1- [5- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il ) pentil ] benzamida
Parte A Una cantidad catalítica de platino sobre carbono se agregó a una suspensión de N1-! 5- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] pentil} -benzamida (5 g, 13.2 mmol) en tolueno (250 mL) . La mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.4 X 104 pascales (50 psi) sobre un aparato Parr. Después de aproximadamente 2 horas, una bola aceitosa se formó en el fondo del frasco Parr. Se agregaron sulfato de magnesio y catalizador adicional y la hidrogenación se continuó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El residuo en el frasco Parr se combinó con alcohol isopropílico (150 mL) , se calentó sobre un baño de vapor y luego se filtró. El análisis de HPLC indicó que ambos filtrados contuvieron producto, de tal manera que se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar la N1-! 5- [ (3-aminoquinolin-4-il) amino] pentil }-benzamida. Este material se combinó con tolueno (250 mL) . Se agregó trietilortoformiato (4 g, 26.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con una columna Vigreux durante 2 horas. La mezcla de reacóión se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar 3.4 g de N1- [5- (líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) pentil] benzamida como un sólido, p.f. 171.5-172.5°C. ?U NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 9.22 (s, ÍH) , 8.43 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 8.38 (m, ÍH) , 8.18 (m, ÍH) , 7.80 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 7.51 (t, J=7.0 Hz, ÍH) , 7.45 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 4.72 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3.25 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.94 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.58 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.40 (quinteto, J=8.5 Hz, 2H) .
Parte B Acido 3-cloroperoxibenzoico (1.9 g, 5.58 mmol) se agregó a una solución de N1- [5- (ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il)pentil]benzamida (2.0 g, 5.58 mmol) en cloroformo. Después de 4 horas, el análisis de HPLC indicó que se completó la reacción. La reacción se lavó dos veces con carbonato de sodio al 1% (50 mL) y luego se concentró bajo vacío para proporcionar el 1- (5-benzamidopentil) -12Y-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido . Parte C Hidróxido de amonio se agregó a una solución de 1- (5-benzamidopentil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (2.1 g, 5.58 mmol) en diclorometano. Cloruro de tosilo (1.06 g, 5.58 mmol) se agregó lentamente con agitación rápida de la mezcla de reacción. Después de 1 hora la reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio al 1% y luego se concentró bajo vacío. El residuo resultante se disolvió en alcohol isopropílico (100 mL) y luego se agregó ácido clorhídrico 6N (0.93 mL) . El precipitado resultante se suspendió en agua (150 mL) , se calentó a reflujo, se trató con carbón vegetal y luego se filtró. El filtrado se dejó enfriar. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se secó para proporcionar 0.9 g de clorhidrato de N1- [5- (4-amino-lfí-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) pentil] benzamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 217-219°C. Análisis: Calculado para C22H23N50 • HCl • 1/2H20: %C, 52.85; %H, 6.85; %N, 14.01;
Encontrado: %C, 52.62; %H, 6.44; %N, 13.87. XH NMR (500 MHz,
DMSO-de) d 13.84 (s amplio, ÍH) , 9.24 (s amplio, 2H) , 8.51
(s, ÍH), 8.43 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.22 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.70 (t,
J=8.0 Hz, ÍH) , 7.56 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.49 (t, J=8.0 Hz,
ÍH), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 4.66 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.23 (q,
J=6.0 Hz, 2H), 1.90 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.56 (quinteto,
J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (quinteto, J=7.0 Hz, .2H) ; MS (Cl) m/e 374 (M + H) .
Ejemplo 11 Clorhidrato de N1- [3- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- íl) propil] benzamida
Parte A Benzamida (25 g, 0.20 mol) y 1, 3-diaminopropano
(45.9 g, 0.60 mol) se combinaron en un recipiente Parr y se calentaron a 150°C durante 15 horas. El recipiente se enfrió y la mezcla de reacción se concentró bajo vacío para retirar
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el exceso de diamina. El residuo se disolvió en agua (500 mL) y se agregó ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a <1. El precipitado resultante (partiendo de benzamida y el producto diacilado) se retiró mediante filtración. El filtrado se lavó con diclorometano. La capa acuosa se hizo fuertemente básica mediante la adición de hidróxido de sodio al 50% y luego se extrajo con diclorometano (4 X 300 mL) . Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar 11.9 g de la N-(3-aminopropil) benzamida como un aceite. Parte B Trietilamina (9.3 mL, 67 mmol) se agregó a una mezcla de clorhidrato de 4-cloro-3-nitroquinolina (16.4 g, 67 mmol) y diclorometano (400 mL) . Una solución de N-(3-aminopropil) benzamida (11.9 g, 67 mmol) en diclorometano (100 mL) se agregó toda en una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó sobre un baño de vapor durante 1 hora. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar 6 g de Nx-{ 3- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] -propil }benzamida como un sólido amarillo, p.f. 209-211°C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 9.07 (s amplio, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) , 8.54 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.51 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.82 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.55 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.50 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 3.69 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 3.35 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.00 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) . Parte C Una suspensión de N 3- [ (3-nitroquinolin-4- il) amino] -propil }benzamida (1.0 g, 2.8 mmol) en alcohol isopropílico (120 mL) se calentó para disolver algo del material. Una cantidad catalítica de platino sobre carbono se agregó y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.4 X 104 pascales (50 psi) sobre un aparato Parr. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró para retirar el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío para proporcionar la Nx-{ 3- [ (3-aminoquinolin-4- il) amino] -propil }benzamida como un aceite. Se agregó tolueno (100 mL) al aceite seguido por la adición de trietilortoformiato (0.8 g, 5.6 mmol). La mezcla de reacción se calentó sobre un baño de vapor durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar 0.53 g de la N1- [3- (IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) propil] benzamida como un sólido blanquecino, p.f. 188- 190°C. ? NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (t, J=5.5 Hz, ÍH) , 8.50 (s, ÍH), 8.37 (d, J=7.5 Hz, ÍH) , 8.17 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH), 7.87 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 7.71 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, ÍH), 7.56 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) ,
7.48 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.78 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.38 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.18 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) . Parte D Acido 3-cloroperoxibenzoico (0.55 g, 1.6 mmol) se agregó lentamente a temperatura ambiente a una solución de N1- [3- ( ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) propil] benzamida (0.53g 1.6 mmol) en cloroformo (50 mL) . Después de 3 horas, la reacción se lavó con carbonato de sodio al 1% (2 X 30 mL) y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 0.32 g de 1- (3-benzamidopropil) -lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido. Parte E Hidróxido de amonio (20 mL) se agregó una solución de 1- (3-benzamidopropil) -ÍH—imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (0.32 g, 0.92 mmol) en diclorometano (100 mL) . Se agregó lentamente cloruro de tosilo (0.17 g, 0.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo vacío para retirar el diclorometano. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y luego se lavó con agua. Este material se disolvió en alcohol isopropílico (20 mL/g) . Se agregó ácido clorhídrico concentrado (1 eq. ) y luego el volumen de la mezcla de reacción se redujo al 10-20%. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se lavó con alcohol isopropílico para proporcionar 0.25 g de clorhidrato de N1-
[3- ( 4-amino-lH-imida o [4 , 5-c] quinolin-1-il ) propil] benzamida como un sólido, p.f.' 265-270°C. Análisis: Calculado para C20H19N5O • HCl • 1/2H20: %C, 61.46; %H, 5.42; %N, 17.92; Encontrado: %C, 61.79; %H, 5.34; %N, 17.61. ? NMR (500 MHz, DMSO-de) d 13.74 (s amplio, ÍH) , 9.30 (s amplio, 2H) , 8.73 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.61 (s, ÍH) , 8.22 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.84 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.71 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.54 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.48 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.43 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 4.75 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.39 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 345.1593 (345.1590 calculado para C20H?9N5O) . Ejemplo 12 N3- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6- morfolinonicotinamida
Parte A Carbonil diimidazol (18.6 g, 0.115 mol) se agregó a una suspensión de ácido 6-cloronicotínico (16.6 g, 0.105 mol) en diclorometano (250 mL) . Después de que todo el sólido se disolvió, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregó alcohol isopropílico (100 mL) . El diclorometano se retiró bajo vacío. Se agregó una cantidad catalítica de isopropóxido de sodio a la solución y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución luego se concentró bajo vacío. El residuo resultante se hizo suspensión espesa con agua y luego se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 23.9 g de 6-cloronicotinato de isopropilo. Parte B Una solución de 6-cloronicotinato de isopropilo
(6.0 g, 0.03 mol) y morfolina (13 mL, 0.15 mol) en alcohol isopropílico (60 mL) se calentó a reflujo durante 72 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con alcohol isopropílico y se secó para proporcionar 6-morfolinonicotinato de isopropilo. El filtrado se diluyó con agua. El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 6-morfolinonicotinato de isopropilo. El rendimiento combinado fue de 8.3 g. ?l 6-morfolinonicotinato de isopropilo se combinó con hidróxido de sodio ÍN (40 mL) y la suspensión resultante se agitó a 50-60°C hasta que todo el sólido se ha disuelto. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado. Este material se aisló mediante filtración y se
^^^^ identificó como el material de partida. El filtrado se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3.3 g de producto crudo. Este material se recristalizó con metanol/diclorometano para proporcionar el ácido 6-morfolinonicotínico como un sólido, p.f. 259-261°C. Análisis: Calculado para C?0H12N2O3: %C, 57.19; %H, 5.81; %N, 13.48; Encontrado: %C, 57.50; %H, 5.71; %N, 13.53. Parte C N,N-Dimetilformamida (1 mL) se agregó lentamente a una solución de cloruro de oxalilo (0.13 g, 1 mmol) en cloroformo (5 mL) . Se agregó ácido 6-morfolinonicotínico (0.21 g, lmmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, se diluyó con tolueno y luego se concentró bajo vacío para proporcionar el cloruro de 6-morfolinonicotinoílo. Este material se mantuvo bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche y luego se utilizó en el siguiente paso. Parte D El cloruro de ácido de la Parte C se disolvió en piridina (20 mL) y luego se agregó todo a la vez a una solución caliente de 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c]quinolin-4-amina (0.25 g, 1 mmol) en piridina (25 mL) . La mezcla de reacción se concentró bajo vacío a 40°C para retirar la piridina. El residuo resultante se combinó con agua e hidróxido de sodio ÍN (25 mL) . La mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se concentró bajo vacío. El residuo resultante se recristalizó con alcohol isopropílico para proporcionar la N3- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5- c] quinolin-1-il) butil] -6-morfolinonicotinamida como un sólido, p.f. 160-170°C (desc.). XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.55 (d, J=2.5 Hz, ÍH) , 8.52 (s, ÍH) , 8.28 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.22 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.90 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.69 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.52 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 6.82 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 4.70 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.69 (t, J=5.0 Hz, 4H) , 3.54 (t, J=5.0 Hz, 4H) , 3.27 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.91 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.58 (t, J=6.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 445.2209 (445.2226 calculado para C24H27N702) .
Ejemplo 13 N1- [2- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] benzamida
Parte A Trietilamina- (66.8 g, 0.33 mol) se agregó a una solución de N- (2-aminoetil) carbamato de ter-butilo (55.0 g, 0.34 mol) en diclorometano anhidro (500 mL) . Se agregó lentamente 4-cloro-3-nitroquinolina y la reacción fue exotérmica. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para proporcionar el producto como un sólido amarillo. El filtrado se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío. El residuo resultante se hizo suspensión espesa con hexano y se filtró para proporcionar producto adicional como un sólido amarillo. Las dos recolecciones se combinaron para proporcionar 101 g de N- [2- (3-nitroquinolin-4-il) aminoetil] carbamato de ter-butilo como un sólido amarillo, p.f. 157-158°C. Parte B Platino sobre carbono ( 1 g de 10%) y sulfato de sodio (2 g) se agregaron a una suspensión espesa de N-[2-(3-n?troquinolin-4-il) aminoetil] carbamato de ter-butilo (100 g, 0.30 mol) en tolueno (500 mL) . La mezcla se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 3.4 X 104 pascales (50 psi) sobre un aparato Parr a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 73 g de N- [2- (3-aminoquinolin-4-il) aminoetil] carbamato de ter-butilo como un aceite de color dorado obscuro. Parte C Ortoformiato de trietilo (11.3 g, 73.4 mmol) se agregó a una solución de N- [2- (3-aminoquinolin-4-il) aminoetil] carbamato de ter-butilo (21 g, 69.4 mmol) en tolueno anhidro (250 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y luego se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se secó para proporcionar 17.6 g de N- [2- ( ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] carbamato de terbutilo como un sólido de color canela claro, p.f. 154-155°C. Parte D Acido 3-cloroperoxibenzoico (17.4 g, 60.6 mmol) se agregó en pequeñas porciones a una solución de N-[2-(líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] carbamato de ter-butilo
(17.2 g, 55.1 mmol) en cloroformo (250 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió rápidamente con solución de carbonato de sodio al 5%. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 15.0 g de 1- [2- ( ter-butilcarbamil) etil] -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido blanquecino, p.f. 213-215°C. Parte E Isocianato de tricloroacetilo (9.5 g, 50.2 mmol) se agregó lentamente a una solución agitada de l-[2-(ter-butilcarbamil) etil] -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (15.0 g, 45.7 mmol) en cloroformo (200 mL) . Después de 2 horas la reacción se detuvo con hidróxido de amonio concentrado (100 mL) . Se agregó agua (100 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar un sólido blanco. Este material se hizo suspensión espesa en acetato de etilo caliente y luego se filtró para proporcionar 15 g de N- [2- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] carbamato de ter-butilo como un sólido blanco, p.f. 215°C. ?U NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.13 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) , 7.61 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.44 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.23 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.06 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 6.56 (s amplio, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.43 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.32 (s, 9H) ; MS (El) m/e 327.1696 (327.1695 calculado para C?7H21N502) . Parte F N- [2- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -carbamato de ter-butilo (14.8 g, 45.2 mmol), ácido trifluoroacético (100 mL) y acetonitrilo (100 mL) se combinaron y se mantuvieron a temperatura ambiente durante la noche. El acetonitrilo se retiró y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido de color canela. Este material se disolvió en una cantidad mínima de agua caliente. La solución se ajustó a pH 14 y se dejó enfriar. La solución se concentró bajo vacío. El residuo resultante se extrajo con etanol a reflujo. El extracto de etanol se concentró bajo vacío para proporcionar 3.0 g de 1- (2-aminoetil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido de color canela, p.f. 265°C. XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.14 (s, ÍH) , 8.08 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.62 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.44 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.25 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 6.58 (s amplio, 2H) , 4.54 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.01 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 1.60 (s amplio, 2H) ; MS (El) m/e 227.1171 (227.1171 calculado para C?2H13N5) . Parte G Una mezcla de 1- (2-aminoetil) -líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.40 g. 1.76 mmol) y piridina anhidra (60 mL) se calentó hasta que se obtuvo una solución clara. La solución luego se enfrió con un baño de hielo. Se agregó cloruro de benzoílo (0.25 g, 1.76 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo vacío. El residuo se hizo suspensión espesa con agua (200 mL) y un sólido se aisló mediante filtración. Este material se recristalizó con alcohol isopropílico para proporcionar 0.15 g de N1- [2- (4-amino-lfí- imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) etil] benzamida como un polvo blanco, p.f. 295°C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.23 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.04 (s, ÍH) , 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.49 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.43 (t, J=8.0, ÍH), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.25 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 6.28 (s amplio, 2H) , 4.80 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.80 (q, J=6.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 331.1429 (331.1433 calculado para Ci9H?7N50) . Ejemplo 14 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- fenoxibenzamida
Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.125 g, 0.49 mmol) y piridina anhidra (40 mL) se calentó con una pistola de calor para disolver el sólido. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Una solución de cloruro de 2-fenoxibenzoílo (O.llg, 0.47 mmol) en piridina (5 mL) se agregó. La mezcla de reacción se mantuvo a
£_av temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró bajo vacío. El residuo sólido resultante se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice eluyendo con diclorometano :metanol 9:1) para proporcionar 0.12 g de N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] -2-fenoxibenzamida como un sólido blanco, p.f. 93- 94°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.23 (t, J=6.0 Hz, 1H-) , 8.14
(s, ÍH) , 8.00 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, ÍH) ,
7.54 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.43 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.42 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, ÍH) , 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.22
(t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.07 (t, J=8.0 Hz,
ÍH) , 6.89 (m, 3H) , 6.59 (s amplio, 2H) , 4.55 (t, J=7.0 Hz,
2H), 3.23 (q, J=6.0 Hz, 2H) 1.81 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ,
1.47 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 451.2004 (451.2008 calculado para C27H25N50 ) . Ejemplo 15 N1- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3- benzoilbenzamida
j. aj- ÍJi -i¡ «• < -« ~* Utilizando el método del Ejemplo 14, la l-(4-aminobutil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.2 g, 0.78 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-benzoilbenzoílo (0.18 g, 0.73 mmol) para proporcionar 0.19 g de Nx-[4-(4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-benzoil-benzamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 103-105°C. ?U NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.16 (s amplio, ÍH) , 8.08 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.03 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.70 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.64 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J=8.0 Hz, ÍH), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.40 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.19 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 6.67 (s amplio, 2H) , 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.32 (q, J=6.0 Hz, 2H) 1.91 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.59 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 463.2022 (463.2008 calculado para C28H25N502) . Ejemplo 16 N1- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3- fenilpropanamida
*s^^^a --' <*• * *•*.
Utilizando el método del Ejemplo 14, la l-(4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.2 g, 0.78 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de hidrocinamoílo (0.11 mL, 0.74 mmol) para proporcionar 0.14 g de N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-fenilpropanamida como un sólido blanco, p.f. 148-150°C. XH NMR (500 MHz, DMS0-d6) d 8.19 (s, ÍH) , 8.03 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.82 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 7.63 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.45 (t, J=8.0-Hz, ÍH) , 7.27 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.22 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.66 (s amplio, 2H) , 4.58 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.06 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.31 (t, J=7.0 Hz, 2H) 1.79 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.40 (t, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 387.2067 (387.2059 calculado para C23H25N50) .
Ejemplo 17 N1- [2- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -3- fenilpropanamida
. y..yy *SÍ. «...iJ.l Utilizando el método del Ejemplo 14, la l-(2-aminoetil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (100 mg, 0.44 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de hidrocinamoílo (0.065 mL, 0.44 mmol) para proporcionar 0.06 g de N1-[2-(4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -3-fenilpropanamida como un sólido blanco, p.f. 254-256°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-de) d 8.16 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 8.07 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 7.97 (s, ÍH), 7.62 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.45 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.26 (m, 3H) , 7.16 (m, 3H) , 6.6 (s amplio, 2H) , 4.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.54 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 359.1745 (359.1746 calculado para C2?H2?N50) .
Ejemplo 18 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (4- benzoilfenoxi) acetamida
1- (4-Aminobutil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina
(99.6 mg, 0.39 mmol) y ácido 2- (4-benzoilfenoxi) acético
(100 mg, 0.39 mmol) se combinaron en piridina (10 mL) . La mezcla se calentó hasta que se hizo homogénea y luego se dejó enfriar. Se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] - 3-etilcarbodiimida (82 mg, 0.43 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo vacío. El residuo se dividió entre cloroformo y una solución saturada de carbonato de potasio. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar un aceite dorado. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar aproximadamente 70 mg de N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (4-benzoilfenoxi) acetamida como un sólido blanco, p.f. 73-98°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.18 (s, ÍH), 8.03 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.65 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.55 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.42 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.25 (t, J=8.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.58 (s amplio, 2H) , 4.61 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 4.56 (s, 2H), 3.18 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 1.86 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.50 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 493.2106 (493.2114 calculado para C29H27N503) .
i Ejemplo 19 N- [ 4-Amino-líí- imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil-5- [ (2-oxo- 2 , 3-dihidro-líT-benzo [d] imidazol-5-il ) oxi ] pentamida
Utilizando el método general del Ejemplo 18, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (100 mg,
15 0.392 mmol) se acopló con el ácido 5- [ (2-oxo-2, 3-dihidro-lfí- benzo [d] imidazol-5-il) oxi] pentanoico (98.1 mg, 0.392 mmol) para proporcionar 20 mg de N- [4-amino-líT-imidazo [4 , 5- c] quinolin-1-il] butil-5- [ (2-oxo-2, 3-dihidro- 1H- benzo [d] imidazol-5-il) oxi] pentamida como un sólido blanque- 20 ciño, p.f. 150-157°C. XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 10.51 (s, ÍH) , 10.36 (s, ÍH) , 8.23 (s, ÍH) , 8.05 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.81 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 7.64 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 7.47 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.29 (t, J=8.0 Hz, ÍH) , 6.93 (s amplio, 2H) , 6.78 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 6.48 (s, ÍH) , 6.47 (d, J=8.0 Hz, ÍH) ,
25 4.61 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.82 (s amplio, 2H) , 3.08 (q, J=6.0
Hz, 2H) , 2.05 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 1.84 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H), 1.58 (s amplio, 4H) , 1.44 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 487.2329 (487.2332 calculado para C26H29N703) .
Ejemplo 20 N1- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- benzoilbenzamida
Utilizando el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.51 g, 2.0 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 4-benzoilbenzoílo (2.0 mmol) para proporcionar 0.15 g de N1- [4- (4-amino-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-benzoilbenzamida como un sólido blanco, p.f. 159-161°C. XH NMR (500 MHz, CDC13) d 8.06 (s, ÍH) , 7.96 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H) , 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.48 (t, J=8.0 Hz, ÍH), 7.24 (s amplio, ÍH) , 6.86 (s amplio, ÍH) , 6.60 (t, J=6 Hz, ÍH), 4.69 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.62 (q, J=6.0 Hz, 2H) , 2.14
- **-^ (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) , 1.82 (quinteto, J=7.0 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 463.2002 (463.2008 calculado para C28H25N502) .
Ejemplo 21 N6- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6- quinolincarboxamida
Utilizando el método general del Ejemplo 18, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.5 g, 1.96 mmol) se acopló con el ácido 6-quinolincarboxílico (0.34 g, 1.96 mmol) para proporcionar 0.08 g de N6-[4-(4-amino-líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6-quinolin-carboxamida como un polvo de color canela, p.f. 122-127°C. LU
NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (m, ÍH) , 8.73 (t, J=5.4 Hz, ÍH), 8.43 (m, 2H) , 8.23 (s, ÍH) , 8.13-8.03 (m, 3H) , 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 7.20 (m, ÍH) , 6.58 (s amplio, 2H) , 4.66 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) ; MS (El) m/e 410.1847 (410.1855 calculado para C24H22N60) .
«a^^*^ Ejemplo 22 N1- [3- (4-Amino-2-metil-liFí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) propil] benzamida
Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 11 Parte C, la N1-!!- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] propil }benzamida (2.0 g, 5.7 mmol) se redujo a la diamina y luego se hizo reaccionar con trietilortoacetato para proporcionar 0.74 g de N1- [3- (2-metil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) propil] -benzamida como un sólido amarillo obscuro pegajoso. Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 11 Parte D, el material de la Parte A se oxidó para proporcionar 0.35 g de 1- (3-benzamidopropil) -2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido. Parte C Hidróxido de amonio (20 mL) se agregó a una solución de 1- (3-benzamidopropil) -2-metil-lH-imidazo [4 , 5- c] quinolin-5N-óxido (0.35 g, 0.97 mmol) en diclorometano (100 L) . Cloruro de tosilo (0.185 g, 0.97 mmol) se agregó lentamente con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo vacío para retirar el diclorometano. El sólido resultante se recristalizó con diclorometano para proporcionar 0.1 g de N1- [3- (4-amino-2-metil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) propil] benzamida como un sólido, p.f. 230-231.4°C.
Ejemplo 23 N1- [6- (4-Amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) hexil] benzamida
Parte A Utilizando el método general del Ejemplo 9 Parte A, la hexametilendiamina (348.63 g, 3 mol) se hizo reaccionar
,rA con benzamida (121.14 g, 1 mol) para proporcionar 136.5 g de N- ( 6-aminohexil) benzamida . Parte B Utilizando el método general del Ejemplo 9 Parte B, el clorhidrato de 4-cloro-3-nitroquinolina (10 g, 41 mmol) se hizo reaccionar con N- (6-aminohexil) benzamida para proporcionar 12.85 g de Nx-{ 6- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] hexil }benzamida como un sólido cristalino amarillo. Parte C Utilizando el método general del Ejemplo 9 Parte C,
12.3 g del material de la parte B se redujo y luego se hizo reaccionar con trietilortoformiato (8.94 g, 6 mmol) para proporcionar 6.4 g de N1- [6- (lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) hexil] benzamida como un aceite café. Parte D Acido 3-cloroperoxibenzoico (5.9 g, 17 mmol) se agregó lentamente a una solución del material de la Parte C en cloroformo. La solución cambió a color naranja. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se lavó dos veces con carbonato de sodio acuoso y luego se concentró bajo vacío para proporcionar 6.0 g de 1- (6-benzamidohexil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinol?n-5N-óxido como un aceite naranja. Parte E Hidróxido de amonio se agregó a una solución del material de la Parte D en diclorometano. Cloruro de tosilo (2.94 g, 15 mmol) se agregó lentamente con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo vacío. El material crudo resultante se recristalizó con acetato de propilo para proporcionar 0.91 g de N1-[6-(4-amino-lfl-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) hexil] benzamida como un sólido cristalino beige, p.f. 146-155°C.
Ejemplo 24 N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - 5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida
N-Hidroxisuccinimida de D-biotinilo (0.57 g, 1.67 mmol) se agregó a una solución de 1- (4-aminobutil) -2-butil- 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.52 g, 1.67 mmol) en piridina (25 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre diclorometano y carbonato de potasio saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró para proporcionar 0.4 g de N - [4- (4-amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) -5- (2-oxo-perhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentamida como un sólido, p.f. 214-215°C. Análisis: Calculado para C28H39N702S: %C, 62.54; %H, 7.31; %N, 18.23; Encontrado: %C, 61.67; %H, 7.37; %N, 17.62.
Ejemplo 25 Nx-[4- (4-Amino-l#-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -5- (2- oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida
Una solución de 1- (4-aminobutil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.38 g, 1.49 mmol) en piridina (20 mL) se agregó a una solución de N-hidroxisuccinimidobiotina (0.51 g,
a Á ^ fe^ 1.49 mmol) en piridina (20 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre diclorometano y carbonato de potasio saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró para proporcionar 0.58 g de N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) -5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il)pentamida como un sólido, p.f. 104-106 °C. Espectrometría de masas de alta resolución: Masa teórica = 481.2260, Masa medida = 481.2261.
Ejemplo 26 N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-im?dazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] 5- (2-aminoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida
Una solución de N-hidroxisuccinimidoiminobiotina
(0.74 g, 1.76 mmol) en piridina (10 mL) se agregó lentamente a una solución de 1- (2-aminoetil) -2-butil-ltf-imidazo [4 , 5-
? &¿x?á* **8 !& í*¿eL **, a^?ftak c] quinolin-4-amina (0.50 g, 1.76 mmol) en piridina (30 mL) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a sequedad. El residuo se dividió entre diclorometano y carbonato de potasio saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó con etanol para proporcionar 0.5 g de N1- [2- (4-amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-iminoperhidrotieno- [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida como un sólido, p.f. 95-96°C. Espectrometría de masas de alta resolución: Masa teórica = 508.2733, Masa medida = 508.2723.
Ejemplo 27 N1- [2- ( 4-Amino-IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2- oxoperhidrotieno- [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida
Utilizando el método general del Ejemplo 24, la N-hidroxisuccinimidobiotina (0.6 g, 1.76 mmol) se hizo reaccionar con 1- (2-aminoetil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4- amina (0.4 g, 1.76 mmol) para proporcionar 0.6 g de N1-[2-(4- amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-oxoperhidro- tieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida como un sólido, p.f. 169°C.
Ejemplo 28 N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) etil] 5- (2-oxoperhidrotieno- [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida
Utilizando el método general del Ejemplo 25, la 1- (4-aminoetil) -2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.4 g, 1.47 mmol) se hizo reaccionar con N- hidroxisuccinimidobiotina (0.5 g, 1.47 mmol) para proporcionar 0.44 g de N1- [2- (4-amino-2-butil-ltf-imidazo [4, 5- c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4- il) pentanamida como un sólido blanco, p.f. 124-126°C. Espectrometría de masas de alta resolución: Masa teórica = 509.25, Masa medida = 509.2580.
ttii iJ a MÁ ia^ Ejemplo 29 Ditrifluoroacetato de N1- [2- (4-Amino-2- (etoximetil) -1H- imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-oxoperhidrotieno- [3, 4- d] imidazol-4-il ) pentanamida
Trietilamina (1.2 g, 11.4 mmol) se agregó en una sola porción a una suspensión espesa de clorhidrato de l-(2- aminoetil) -2- (etoximetil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina
(3.39 g, 10.53 mmol) en cloroformo (150 mL) . La mezcla de reacción se volvió clara. Luego se agregó lentamente N- hidroxisuccinimidobiotina (3.0 g, 8.79 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción turbia se calentó a reflujo. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche y se volvió clara. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se detuvo la reacción con agua. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró para proporcionar un sólido blanquecino. Este material se recristalizó con
L^BÜ .3 ' -I, í A- i ..é'y.l.<& etanol: agua 8:2 para proporcionar un sólido blanco. Una porción de este material se purificó mediante la HPLC prep. eluyendo con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético para proporcionar 0.6 g de N1- [2- (4-amino-2- (etoximetil) -lff-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-oxoperhidrotieno- [3,4-d] imidazol-4-il) pentanamida como la sal de ditrifluoroacetato, p.f. 171-175°C. Análisis: Calculado para C25H33N703S • 2 C2HF302: %C, 47.09; %H, 4.77; %N, 13.26; Encontrado: %C, 47.06; %H, 5.17; %N, 13.31.
Ejemplo 30 N1-[4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - 6- (5-metil-2-oxo-4-imidazolinil) hexanoamida
1- (4-Aminobutil) -2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.13 g, 0.47 mmol), D-destiobiotina (0.10 g,
'- "*"* -» *- 0.47 mmol) y cloroformo (200 mL) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución clara. Clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil-3-etilcarbo- diimida (0.094 g, 0.49 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació sobre una columna de gel de sílice. El cloroformo se dejó recorrer y la columna se eluyó con metanol al 10% en diclorometano. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar la N1-[4-(4- amino-2-butil-li?-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6- (5- metil-2-oxo-4-imidazolinil) hexanoamida como un sólido blanco.
Ejemplo 31 N1- [4- (4-Amino-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-etoxi- 1-naftamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 2-etoxi-l-naftoílo se combinaron para proporcionar
la N1- [4- ( 4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-etoxi-1-naftamida como un polvo blanco, p.f. 219°C (descomposición). ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (t, J=5.8 Hz, ÍH), 8.22 (s, ÍH), 8.09 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J=8.7 Hz, ÍH), 7.87-7.84 (m, ÍH) , 7.64-7.56 (m, 2H) , 7.47-7.22 (m, 5H), 6.60 (s, 2H), 4.69 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 1.64 (m, 2H) , 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 453.2157 (453.2165 calculado para C27H27N502) .
Ejemplo 32 N1- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- cianobenzamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y
.aáiiá ^£)J . - ,., .,. .,,... - rifcAáA*A cloruro de 4-cianobenzoílo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-ciano-benzamida como un polvo blanco, p.f. 222.8-225.3 °C. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.73 (t, J=5.7 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.03 (d, J=8.1 Hz, ÍH), 7.93 (s, 4H) , 7.61 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, ÍH), 7.43 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, ÍH) , 7.21 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, ÍH), 6.61 (s, 2H) , 4.64 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 1.96 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) , 1.58 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) ; IR (KBr) 3441, 3337, 3136, 2945, 2228, 1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 857, 755 cm"1; MS (El) m/e 384.1699 (384.1699 calculado para C22H20N6O) .
Ejemplo 33 N?_[4_ (4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil]-3- cianobenzamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 3-cianobenzoílo se combinaron para proporcionar la N1-[4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-ciano- benzamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 200.0- 201.0°C. t NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (t, J=5.7 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) , 8.17 (t, J=1.8 Hz, ÍH) , 8.10-7.97 (m, 3H) , 7.69-7.60 (m, 2H) , 7.42 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 7.20 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, ÍH) , 6.62 (s, 2H) , 4.63 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 1.91 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.59 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) ; IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, 1638, 1581, 1527, 1479, 1396, 1312, 1251, 1205 cm"1; MS (El) m/e 384.1699 (384.1699 calculado para C22H20N6O) .
Ejemplo 34 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- fenilbenzamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y
j*rt i«¿ n. á Al cloruro de 4-bifenilcarbonilo se combinaron para proporcionar la Nx-[4- (4-amino-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- fenilbenzamida como un polvo blanco, p.f. 215. °C (descomposición). 1U NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (t, J=5.7 Hz, ÍH), 8.22 (s, ÍH), 8.05 (d, J=7.2 Hz, ÍH) , 7.88 (d, J=5.4 Hz, 2H) , 7.75-7.70 (m, 4H) , 7.62 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, ÍH) , 7.52-7.38 (m, 4H) , 7.22 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 6.61 (s, 2H) , 4.65 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 1.93 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.60 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 435.2054 (435.2059 calculado para C27H25N50) .
Ejemplo 35 N1- [4- (4-Amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- fenoxia-cetamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de fenoxiacetilo se combinaron para proporcionar la
N1-[4- (4-amino-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- fenoxiacetamida como un polvo blanquecino, p.f. 61.5 C
(descomposición). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (s, ÍH) , 8.12 (t, J=6.0 Hz, ÍH), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 7.29-7.21
(m, 3H), 6.96-6.88 (m, 3H) , 6.62 (s, 2H) , 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) ; IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm"1; MS (El) m/e 389.1844 (389.1852 calculado para C22H23N502) .
Ejemplo 36 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- etilhexanamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -l#-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 2-etilhexanoílo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-etil-
Í? í ?.yí y ^angL&.i hexanamida como un polvo de color canela, p.f. 163.0-164.0°C. ?U NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (s, ÍH) , 8.03 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 7.79 (m, ÍH) , 7.61 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.44 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 7.26 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 6.63 (s, 2H) , 4.61 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.12-3.05 (m, 2H) , 1.94-1.82 (m, 3H), 1.49-1.03 (m, 10H) , 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 0.67 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (El) m/e 381.2533 (381.2529 calculado para C22H3?N50) .
Ejemplo 37 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - ( trans) 2-fenilciclopropano-1-carboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de trans-2-fenil-l-ciclopropanocarbonilo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo- [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - ( trans) 2-fenilciclopropano-l-carboxamida como un sólido blanquecino, p.f. 77.0°C. H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.90 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.81 (dd, J=8.1, 1.2 HZ, ÍH), 7.78 (s, ÍH) , 7.50 (dt, J=8.1, 1.5 Hz, ÍH), 7.33-7.15 (m, 4H) , 7.05-7.02 (m, 2H) , 5.84 (s amplio, ÍH), 5.51 (s, 2H), 4.52 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.32 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, ÍH) , 2.07-1.95 (m, 3H) , 1.64-1.51 (m, 3H) , 1.25-1.18 (m, ÍH) ; IR (KBr) 3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527, 1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm"1; MS (El) m/e 399.2059 (399.2059 calculado para C24H25N50) .
Ejemplo 38 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -1- naftamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 1-naftoílo se combinaron para proporcionar la N1-
» -i .
[4- (4-amino-lH-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -1-naftamida como un polvo blanquecino, p.f. 174.5°C (descomposición). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.52 (t, J=5.6 Hz, ÍH) , 8.49 (s, ÍH), 8.24 (m, 3H) , 8.10 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 7.97 (m, 2H) , 7.80 (d, J=8.2 Hz, ÍH), 7.65 (t, J=7.3 Hz, ÍH) , 7.57-7.41 (m, 5H) , 4.75 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 2.03-1.98 (m, 2H) , 1.69-1.64 (m, 2H); MS (El) m/e 409.1903 (409.1903 calculado para C25H23N50) .
Ejemplo 39 N1- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3- fenoxibenzamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 3-fenoxibenzoílo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino- 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-fenoxibenzamida como un polvo blanco, p.f. 105.0-107.0°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.54 (t, J=5.4 Hz, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 8.10 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.58-7.29 (m, 9H) , 7.19-7.13 (m, 2H) , 7.04-6.99 (m, 2H) , 4.65 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 1.89 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 451.2012 (451.2008 calculado para C27H25N502) .
Ejemplo 40 N3- [4- ( 4-Amino-IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3- quinolincarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de quinolin-3-carbonilo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-lE-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-quinolincarboxamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 116.0-118.0°C (descomposición). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (d, J=2.1 Hz, ÍH) , 8.86 (t, J=5.1 Hz, ÍH) , 8.74 (d, J=2.1 Hz, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.09-8.05 (m, 3H) ,
i I «r-— n - - íffiíf?íiltMíírtflii i i i -¡Ia"* - - »-.--«-. ^- ».*.»..*.*.
7.86 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, ÍH) , 7.69 (t, J=7.5 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J=7.5 Hz, ÍH) , 7.40 (t, J=7.5 Hz, ÍH) , 7.21 (t, J=7.5 Hz, ÍH), 6.68 (s, 2H) , 4.67 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 1.97 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) , 1.65 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 410.1864 (410.1855 calculado para C24H22N60) .
Ejemplo 41 N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- fenoxipropanamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 2-fenoxipropionilo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- fenoxipropanamida como un polvo blanco, p.f. 85.0-87.5°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (s, ÍH) , 8.07 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 7.62 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, ÍH) , 7.43 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, ÍH) , 7.28-7.16 (m, 3H) , 6.91-6.81
(m, 3H), 6.57 (s, 2H) , 4.62-4.53 (m, 3H) , 3.10 (q, J=6.9 Hz,
2H) , 1.76 (quinteto, J=7.1 Hz, 2H) , 1.43 (quinteto, J=7.1 Hz,
2H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 403.2005 (403.2008 calculado para C23H25N502) .
Ejemplo 42 N3- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -1- bencil-lH-3-indolcarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de l-bencilindol-3-carbonilo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-litf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -l-bencil-lfí-3-indolcarboxamida como un polvo blanco, p.f. 139.0°C (descomposición). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.24 (s, ÍH) , 8.14 (t, J=7.8 Hz, ÍH) , 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, ÍH) , 7.62 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 7.51 (d, J=7.8 Hz, ÍH) , 7.44-7.09 (m, 9H) , 6.63 (s, 2H) , 5.44 (s, 2H) , 4.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H) , 1.62-1.57 (m, 2H) ; MS (El) m/e 488.2326 (488.2325 calculado para C30H28N6O) .
Ejemplo 43 N2- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- naftamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 2-naftoílo se combinaron para proporcionar la N2- [4- (4-amino-lff-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-naftamida como un polvo blanco, p.f. 257.0°C (descomposición). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.85 (s amplio, 2H) , 8.69 (s amplio, ÍH), 8.57 (s, ÍH), 8.38 (s, ÍH) , 8.25 (d, J=8.4 Hz, ÍH) , 7.99-7.80 (m, 5H) , 7.75-7.50 (m, 4H) , 4.75 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 1.98 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) , 1.68 (quinteto, J=7.2 Hz, 2H) ; MS (El) m/e 409.1909 (409.1903 calculado para C25H23N50) .
Ejemplo 44 N3- [4- (4-Amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) butil] -2, 6- dimetoxinicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 2, 6-dimetoxinicotinoílo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2, 6-dimetoxinicotinamida como un polvo blanquecino, p.f. 175.0-177.0°C. lH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 8.21 (s, ÍH) , 8.11-8.02 (m, 3H) , 7.62 (d, J=8.2 Hz, ÍH) , 7.42 (t, J=7.5 Hz, ÍH), 7.20 (t, J=7.5 Hz, ÍH) 6.58 (s amplio, 2H) , 6.46 (d, J=8.3 Hz, ÍH), 4.63 (t, J= .0 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H), 3.30 ( , 2H) , 1.90 (m, 2H) , 1.57 ( , 2H) ; MS (El) m/e 420.1909 (420.1910 calculado para C22H24N603) .
Ejemplo 45 N8-[4- (4 -Amino-lH-imidazo[ 4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -8- quinolincarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de quinolin-8-carbonilo se combinaron para proporcionar la N8- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) butil] -8-quinolincarboxamida como un polvo de color canela, p.f. 91.0-93.0°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.80 (t, J=5.5 Hz, ÍH), 8.79 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, ÍH) , 8.55-8.49 (m, 2H), 8.24 (s, ÍH) , 8.17 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J=7.2 Hz, ÍH), 7.73 (t, J=7.8 Hz, ÍH) , 7.63-7.59 (m, 2H) , 7.40 (dt, J-7.1, 1.2 Hz, ÍH) , 7.14 (dt, J=7.1, 1.2 Hz, ÍH) , 6.57 (s amplio, 2H), 4.68 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 2.02 ( , 2H), 1.69 (m, 2H) ; MS (El) m/e 410.1858 (410.1855 calculado para C24H22N60) .
Ejemplo 46 N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil]-2-(4- isobutilfenil) propanamida
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De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 4-isobutil-a-metilfenilacetilo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il)butil] -2- (4-isobutilfenil) propanamida como un polvo blanco, p.f. 172.0-173.0°C. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.14 (s, ÍH), 8.01 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 7.90 (t, J=5.6 Hz, ÍH) , 7.63 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, ÍH), 7.44 (dt, J=7.0, 1.0 Hz, ÍH) , 7.25 (dt, J=7.0 Hz, ÍH), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 6.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.58 (s amplio, 2H) , 4.55 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.47 (q, J=7.1 Hz, ÍH), 3.06 (m, 2H) , 2.34 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 1.80-1.69 (m, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H) , 0.82 (d, J=6. 6 Hz , 6H ) ; MS ( El ) m/e 443 . 2687 ( 443 . 2685 calculado para C27H33N50) .
Ejemplo 47 N3- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] nicotinamida
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De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-ltf-imidazo[4, 5-c] quinolin-1- il) butil] nicotinamida como un polvo blanco, p.f. 188.6- 189.5°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, ÍH), 8.70-8.65 (m, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 8.11 (dt, J=8.3, 2.0 Hz, ÍH), 8.04 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, ÍH) , 7.61 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, ÍH), 7.50-7.39 (m, 2H) , 7.23-7.18 (m, ÍH) , 6.58 (s amplio, 2H), 4.64 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 1.93 ( , 2H), 1.60 ( , 2H); MS (El) m/e 360.1696 (360.1699 calculado para C20H20N6O) .
Ejemplo 48 N4- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l- il) butil] isonicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo se combinaron para proporcionar la N4- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] isonicotinamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 213.0-213.7°C. ¡H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (m, ÍH) , 8.69 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 8.22 (s, ÍH) , 8.04 (d, J=8.0 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J=5.7 Hz, 2H) , 7.62 (d, J=8.2 Hz, ÍH) , 7.43 (t, J=7.5 Hz, ÍH), 7.21 (t, J=7.5 Hz, ÍH) , 6.62 (s amplio, 2H) , 4.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H); MS (El) m/e 360.1699 (360.1699 calculado para C2oH20N60) .
Ejemplo 49 N4-[4- ( 4 -Amino-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) butil] -4- quinolincarboxamida
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De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de quinolin-4-carbonilo se combinaron para proporcionar la N4- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] -4-quinolincarboxamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 214.5-215.2°C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (d, J=4.3 Hz, ÍH), 8.76 (t, J= 5.6 Hz, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) , 8.10-8.01 (m, 3H), 7.78 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz, ÍH) , 7.64 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, ÍH) , 7.56 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.4 Hz, ÍH) , 7.44 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J=4.3 Hz, ÍH) , 7.24 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Hz, ÍH) , 6.60 (s amplio, 2H) , 4.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.38 (q, J=7.0 Hz, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.63 (m, 2H); MS (El) m/e 410.1860 (410.1855 calculado para C24H22N60) .
Ejemplo 50 N4-[4- (4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH- imidazo [ , 5-c] quinolin-1- il) butil] -2-fenil-4-quinolincarboxamida
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Clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etil-carbodiimida (0.57 g, 3.0 mmol) se agregó gota a gota a una solución enfriada (0°C) de ácido 2-fenil-4-quinolincarboxílico (0.5 g, 3.7 ppol), 1-hidroxibenzotriazol (0.5 g, 3.7 mmol), piridina (2.2 ml) y diclorometano (20 ml) . La reacción se mantuvo durante 15 minutos seguido por la adición gota a gota de 1- (4-aminobutil) -2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0.8 g, 2.55 mmol) en diclorometano (100 ml) . La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea (gel de sílice, diclorometano/metanol 9:1). Las fracciones que contienen producto se combinaron, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para proporcionar 0.62 g de N4- [4- (4-amino-2- (2-metoxietil) -ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-fenil-4-quinolincarboxamida como un sólido cristalino amarillo, p.f. 118°C (descomposición). :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J=5.7 Hz, ÍH) , 8.24-8.21 (m, 2H), 8.13-8.01 (m, 4H) , 7.83-7.78 (m, ÍH) , 7.62-7.48 (m, 5H), 7.36 (m, ÍH) , 7.20 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, ÍH) , 6.54 (s amplio, 2H), 4.62 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.45 (m, 2H), 2.39-3.20 (m, 5H) , 1.96 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H) ; MS (El) m/e 544.2589 (544.2587 calculado para C33H32N602) .
Ejemplo 51 N3-[4-(4-Amino-ltf-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil]-2- (pentilsulfanil) nicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 2- (n-pentiltio)piridin-3-carbonilo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (pentilsulfañil) nicotinamida como un polvo de color canela, p.f. 158.0-161.0°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.47-8.41 (m, 2H) , 8.21 (s, ÍH) , 8.06 (d, J=8.2 Hz, ÍH), 7.63 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.54 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, ÍH) , 7.47-7.41 (m, ÍH) , 7.26-7.21 (m, ÍH) , 7.08 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, ÍH), 6.57 (s amplio, 2H) , 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H) , 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 1.96 (m, 2H) , 1.62-1.46 (m, 4H) , 1.35-1.20 (m, 4H) , 0.83 (t, J=7.1 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 462.2196 (462.2202 calculado para C25H30N6OS) .
Ejemplo 52 N3- [4- (4-Amino-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6- cianonicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 6-cianopiridin-3-carbonilo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] -6-cianonicotinamida como un polvo blanquecino, p.f. 125.0-129.0°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (dd, J-2.1, 0.8 Hz, ÍH), 8.88 (t, J= 5.6 Hz, ÍH) , 8.31 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, ÍH), 8.21 (s, ÍH), 8.14 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, ÍH) , 8.03 (m,
ÍH), 7.62 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 7.20 (m,
ÍH), 6.59 (s amplio, 2H) , 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.30 (m,
2H), 1.93 (m, 2H) , 1.59 (m, 2H) ; MS (El) m/e 385.1648 (385.1651 calculado para C2iH?9N70) .
Ejemplo 53 N3-[4-(4-Amino-lf/-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil]-6- cloronicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -IH-i idazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 6-cloropiridin-3-carbonilo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-ltf-imidazo[4, 5-c]quinolin-l-il) butil] -6-cloronicotinamida como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 14 .0-148.0°C (descomposición). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.77 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, ÍH) , 8.73 (t, J= 5.6 Hz, ÍH), 8.22 (s, ÍH) , 8.16 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, ÍH) , 8.03 (m, ÍH), 7.63 (d, J=0.5 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J=0.5 Hz, ÍH) , 7.45-7.40 (m, ÍH) , 7.23-7.18 ( , ÍH) , 6.61 (s amplio, 2H) ,
-L, ~í. . - .. .-y y. ? r ^i, » ...». y&r? t. t^k.i 4.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.58 ( , 2H); MS (El) m/e 394.1298 (394.1309 calculado para C20H?9N6OCl) .
Ejemplo 54 N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)butil] -6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) nicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) piridin-3-carbonilo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -nicotinamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 192.0-194.0°C (descomposición). lU NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (d, J=1.9 Hz, ÍH), 8.58 (t, J= 5.6 Hz, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) , 8.15 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J=7.6 Hz, ÍH) , 7.64
- * (d, J=7.8 Hz, ÍH), 7.45 (t, J=7.1 Hz, ÍH) , 7.24 (t, J=7.1 Hz, ÍH) , 7.04 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 6.82 (s amplio, 2H) , 5.06 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) ; MS (El) m/e 458.1678 (458.1678 calculado para C22H2?N602F3) .
Ejemplo 55 N2-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil } -2-quinolincarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobut?l) —2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quino-lin-4-amma y cloruro de quinol?n-2-carbonilo se combinaron para proporcionar la N2- { 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-?l] butil }-2-quinolincarboxamida como un sólido blanco, p.f. 78.1-79.9°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (t, J=6.1 Hz, ÍH) , 8.55 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 8.23 (d, J=8.5 Hz, ÍH), 8.10 (t, J=7.6 Hz, ÍH) , 8.02 (d, J=7.6 Hz,
.............. i * ÍH), 7.90-7.84 (m, ÍH) , 7.75-7.70 (m, ÍH) , 7.58 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, ÍH), 7.35-7.30 (m, ÍH) , 7.18-7.13 (m, 2H) , 6.48 (s amplio, 2H), 4.58 (m, 2H) , 3.79 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.44 (m, 2H), 3.22 (m, 5H) , 1.91-1.78 (m, 4H) ; MS (El) m/e 468.2276 (468.2274 calculado para C27H28N602) .
Ejemplo 56 N1- [4- ( 4-Amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (2- fluoro-4-bifenilil) propanamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil)—2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quino-lin-4-amina y cloruro de 2- (2-fluoro-4-bifenilil) propionilo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-Amino-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (2-fluoro-4-bifenilil) -propanamida como un polvo blanco, p.f. 76.1-79.9°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.17 (s, ÍH) , 8.03 (m, 2H) , 7.62 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 7.49-7.14 (m, 10H) , 6.59 (s amplio, 2H) , 4.58
-'-'*-" " -*--* *? - (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.59 (q, J=7.0 Hz, ÍH) , 3.09 (penteto, J=6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.30 (d, J=7.0Hz, 3H) ; MS (El) m/e 481.2268 (481.2278 calculado para C29H-28FN50) .
Ejemplo 57 N1_{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil)-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil }-l-isoquinolincarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la 1- (4-aminobutil)—2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4, 5-c] quino-lin-4-amina y ácido isoquinolin-1-carboxílico se combinaron para proporcionar la N1-{4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -1-isoquinolincarboxamida como un sólido cristalino amarillo, p.f. 61.0-63.0°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.94 (t, J=5.9 Hz, ÍH) , 8.87 (d, J=8.5 Hz, ÍH), 8.51 (d, J=5.6 Hz, ÍH) , 8.05-7.96 (m, 3H) , 7.84-7.96 (m, ÍH), 7.70-7.65 (m, ÍH) , 7.61 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.37 (dt, J=7.7, 1.0 Hz, 1H) , 7.19 (dt, J=1.6, 1.2 Hz, ÍH) , 6.53 (s amplio, 2H) , 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H) , 3.28-3.12 (m, 5H) , 1.92-1.76 (m, 4H) ; MS (El) m/e 468.2261 (468.2274 calculado para C27H28N602) .
Ejemplo 58 N2-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil }-5-butil-2-piridincarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la 1- (4-aminobutil)—2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quino- lin-4-amina y ácido fusárico se combinaron para proporcionar la N2{ 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin- 1-il] butil }-5-butil-2-piridincarboxamida como un sólido de color canela, p.f. 54.9-55.2°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (t, J=6.1 Hz, ÍH), 8.44 (m, ÍH) , 7.98 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 7.94 (dd, J=8.0, 0.7 Hz, ÍH) , 7.80 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, ÍH) , 7.39-7.34 (m, ÍH) , 7.16-7.10
(m, ÍH), 6.52 (s amplio, 2H) , 4.55 (t, J=6.9 Hz, 2H) , 3.79 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.23 (s, 3H) , 3.18 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H) , 1.63-1.53 (m, 2H) , 1.34-1.24 (m, 2H) , 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H) ; MS (El) m/e 474.2750 (474.2743 calculado para C27H34N602) .
Ejemplo 59 N3-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil } -3-indolcarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la 1- (4-aminobutil)—2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quino-lin-4-amina y ácido indol-3-carboxílico se combinaron para proporcionar la N3{ 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il]butil}-3-indolcarboxamida como un polvo blanco, p.f. 225.5-227.4 °C. XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 11.50 (s amplio, ÍH) , 8.13 (d, J=7.9 Hz, ÍH) , 8.06 (d, J=10.2 Hz, ÍH) , 7.95-7.89 (m, 2H) , 7.61 (d, J=8.3 Hz, ÍH) , 7.43-7.35
- **- -•"*- * > (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H) , 6.48 (s amplio, 2H) , 4.58 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.80 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.24- 3.18 (m, 5H), 1.88 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) ; 13C NMR (75 MHz, DMSO-dg) d 165.0, 152.0, 151.0, 145.1, 136.4, 132.6, 127.8, 126.8, 126.6, 126.4, 122.1, 121.5, 121.4, 120.6, 120.3, 115.1, 112.1, 111.0, 70.5, 58.4, 45.1, 38.2, 27.7, 27.5, 27.0; MS (El) m/e 456.2282 (456.2274 calculado para C2eH28N602) .
Ejemplo 60 Nx-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil} -4- (1-pirrolil) benzamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la 1- (4-aminobutil)-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quino-
lin-4-amina y ácido 4- (1-pirrolil) benzoico se combinaron para proporcionar la Nx-{ 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -Ifí-imidazo-[4, 5-c]quinolin-l-il]butil}-4- (1-pirrolil) benzamida como un polvo blanquecino, p.f. 173.0-174.9°C. XU NMR (300 MHz,
DMSO-de) d 8.52 (t, J=5.5 Hz, ÍH) , 8.02 (d, J=7.9 Hz, ÍH) , 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.61 (dd, J=8.4, 1.1 Hz, ÍH), 7.48 (t, J=2.2 Hz, 2H) , 7.39 (m, ÍH) , 7.19 (dt, J=7.6, 1.1 Hz, ÍH) , 6.53 (s amplio, 2H) , 6.30 (t, J=2.2 Hz, 2H), 4.57 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.20 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 1.87 (m, 2H) , 1.71 (m, 2H) ; MS (El) m/e 482.2421 (482.2430 calculado para C28H30N6O2) .
Ejemplo 61 N2-{4- [4-Amino-2- (4 -metoxibencil) -1H- imidazo [4, 5-c] quinol in- l-il] butil } -2-quinolincarboxamida
-¿a Cloruro de quinolin-2-carbonilo (0.28 g en 10 ml de diclorometano, 1.46 mmol) se agregó gota a gota a una -solución agitada de 1- (4-aminobutil)-2- (4-metoxibencil) -lff- imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amina (0.49 g, 1.3 mmol), diclorometano (140 ml) y trietilamina (0.5 ml) . La reacción se mantuvo durante 17 horas y luego se concentró in va cuo . El residuo amarillo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fracción orgánica de secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró. El residuo crudo o sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna con evaporación instantánea (gel de sílice, elución de gradiente utilizando diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) para proporcionar 0.19 g de N2-{ 4- [4-amino-2- (4-metoxibencil) - 1H- imidazo- [4, 5-c] quinolin-1-il] butil }-2-quinolincarboxamida como un sólido blanquecino, p.f. 95.1-97.4°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 8.97 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.56 (d, J=8.4 Hz, ÍH), 8.16-8.07 (m, 3H) , 7.96 (d, J=7.7 Hz, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) , 7.72 (m, ÍH) , 7.58 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, ÍH) , 7.31 (m, ÍH) , 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.08 (m, ÍH) , 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.58 (s amplio, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 4.33 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H), 3.34 (m, 2H) , 1.65 (m, 4H) ; MS (El) m/e 530.2431 (530.2430 calculado para C32H30N6O2) . Ejemplo 62 N3-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil} -6- (1-pirrolil) nicotinamida
LA .
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la 1- (4-aminobutil)-2- (2-metoxietil) -lff-imidazo [4, 5-c] quino-lin-4-amina y ácido 2-pirrolopiridin-5-carboxílico se combinaron para proporcionar la N3-{ 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo- [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -6- (1-pirrolil) nicotinamida como un sólido cristalino amarillo, p.f. 77.0-80.0°C. X NMR (300 MHz, CDC13) d 8.72 (d, J=2.3 Hz, ÍH) , 8.07 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, ÍH) , 7.92 (d, J=7.3 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J=7.4 Hz, ÍH) , 7.55 (t, J=2.2 Hz, 2H) , 7.49 (m, ÍH) , 7.37 (m, 2H) , 6.39 (d, J=2.2 Hz, 2H) , 6.20 (m, ÍH) , 5.42 (s amplio, 2H) , 4.59 (t, J=7.5 Hz, 2H) , 3.90 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 3.56 (q, J=6.7 Hz, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H) , 1.82 (m, 2H) ; MS (El) m/e 483.2376 (483.2383 calculado para C27H29N702) . Ejemplo 63 N5-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il] butil } -5-indolcarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la 1- (4-aminobutil)-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c]quino- lin-4-amina y ácido indol-5-carboxílico se combinaron para proporcionar la N5-{ 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -líí-imidazo- [4, 5-c] quinolin-1-il] butil }-5-indolcarboxamida como un sólido blanquecino. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11.31 (s, ÍH) , 8.34 (t, J=5.5 Hz, ÍH), 8.06 (m, 2H) , 7.63-7.58 (m, 2H) , 7.42-7.38 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.1 Hz, ÍH) , 6.67 (s amplio, 2H) , 6.50 (s, ÍH) , 4.58 (m, 2H) , 3.81 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H); MS (El) m/e 456.2264 (456.2274 calculado para C26H28N602) .
Ejemplo 64 N1- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- fenoxibenzamida
ílli?& io^á ^^^^.j ^njll
De acuerdo con el método general del Ejemplo 14, la 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de 4-fenoxibenzoílo se combinaron para proporcionar la N1- [4- (4-amino-líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-fenoxibenzamida como un polvo blanco, p.f. 90.5-91.5°C. LU
NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (t, J=5.7 Hz, ÍH) , 8.21 (s, ÍH) , 8.03 (d, J=7.9 Hz, ÍH) , 7.81 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J=7.9 Hz, ÍH) , 7.45-7.40 (m, 3H) , 7.21 (m, 2H) , 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.61 (s, amplio, 2H) , 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 1.92 (m, 2H) , 1.58 (m, 2H) ; MS (El) m/e 451.2008 (451.2008 calculado para C27H25N502) .
Ejemplo 65 N5-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il]butil}-5- (2-fenil-l-etinil) nicotinamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 50, la l-(4-aminobutil)-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c]quino-lin-4-amina y ácido 5- (feniletinil) piridin-3-carboxílico se combinaron para proporcionar la N5-{ 4- [4-amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil }-5- (2-fenil- 1-etinil) nicotinamida como un sólido amarillo, p.f. 76.0-78.0°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J=2.1 Hz, ÍH) ,
8.87 (d, J=2.0 Hz, ÍH) , 8.79 (t, J=2.1 Hz, ÍH) , 8.31 (d,
J=2.0 Hz, ÍH), 8.02 (d, J=8.1 Hz, ÍH) . 7.61 (m, 3H) , 7.48 (m,
3H) , 7.40 (m, ÍH) , 7.19 (m, ÍH) , 6.56 (s amplio, 2H) , 4.57
(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 1.89 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) ;
MS (Cl) m/e 519 (M + H) .
Ejemplo 66 N3- [4- (4-Amino-2-fenil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) butil] nicotinamida
^•"" --- •**"*•
Parte A Una solución de cloruro de benzoílo (5.3 g, 37.7 mmol) en diclorometano (100 mL) se agregó lentamente a una solución de N-{ 4- [ (3-aminoquinolin-4-il) amino] butil } carbamato de ter-butilo (12.5 g, 37.7 mmol) en diclorometano (250 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se secó para proporcionar 11.0 g de clorhidrato de N-(4-{[3- (benzoilamino) quinolin-4-il] amino}butil) carbamato de terbutilo como un sólido blanco. Parte B Trietilamina (7.26 g, 71.7 mmol) se agregó a una solución del material de la Parte A en etanol (200 mL) y se calentó a reflujo durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un jarabe naranja. El análisis de espectrometría de masas HPLC mostró que el jarabe contuvo el producto deseado y material de partida. El jarabe se tomó en
diclorometano (100 mL) y luego se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron trietilamina (5 mL) y cloruro de benzoílo (1.9 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, tiempo en el cual el análisis mediante HPLC indicó que la reacción no se completó. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se tomó en alcohol isopropílico (150 mL) . Se agregó trietilamina (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice; eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) . Las fracciones que contienen producto se combinaron y se concentraron bajo vacío. El residuo se recristalizó con acetonitrilo para proporcionar 6.7 g de N-[4- (2-fenil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] carbamato de ter-butilo como un sólido, p.f. 158-159°C. Parte C Acido 3-cloroperoxibenzoico (1.05 eq. de 65%) se agregó lentamente en pequeñas porciones a una solución de N-[4- (2-fenil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] carbamato de ter-butilo (6.56 g, 15.75 mmol) en diclorometano (120 mL) . Después de 3 horas, la reacción se detuvo con bicarbonato de sodio acuoso al 1% (200 mL) . Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 50 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar un jarabe naranja descolorido. El jarabe se trituró con éter dietílico para proporcionar 6.8 g de l-[4- (ter-butilcarbamil) butil] -2-fenil-lff-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido como un sólido de color canela, p.f. 178-181 °C. Parte D Una solución de 1- [4- ( ter-butilcarbamil) butil] -2-fenil-lE-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido (6.8 g, 15.75 mmol) en diclorometano (100 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó hidróxido de amonio concentrado (30 mL) . Se agregó cloruro de tosilo (3.0 g, 15.75 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo con agua (350 mL) . Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se concentraron bajo vacío para proporcionar un sólido de color canela. Este material se purificó mediante cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar 4.8 g de producto. La mayor parte del material se llevó a la siguiente etapa. Una pequeña porción se recristalizó con tolueno para proporcionar N- [4- (4-amino-2-fenil-lE-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] carbamato de ter-butilo como un sólido, p.f. 182-183°C. Análisis: Calculado para C25H29N502: %C, 69.58; %H, 6.77; %N, 16.22; Encontrado: %C, 69.86; %H, 6.95; %N, 15.80. Parte E El material de la Parte D se disolvió en metanol (15 mL) y ácido clorhídrico ÍN (100 mL) y luego se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío a un volumen de aproximadamente 50 mL. La adición de hidróxido de amonio concentrado a pH 12 no produjo un precipitado. El pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico ÍN. La mezcla se extrajo con diclorometano y luego con acetato de etilo. La capa acuosa se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua (50 mL) y luego se extrajo continuamente con cloroformo a reflujo durante 36 horas. El extracto de cloroformo se concentró bajo vacío para proporcionar un sólido de color canela claro. Este material se recristalizó con acetonitrilo para proporcionar 2.5 g de 1- (4-aminobutil) - 2-fenil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido blanquecino, p.f. 175-177°C. Análisis: Calculado para C20H2aN5: %C, 72.48; %H, 6.39; %N, 21.13; Encontrado: %C, 72.72; %H, 6.32; %N, 20.71. Parte F De acuerdo con el método general del Ejemplo 61, la 1- (4-aminobutil)-2-fenil-l#-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y clorhidrato de cloruro de nicotinoílo se combinaron para proporcionar la N3- [4- (4-amino-2-fenil-lfí-imidazo- [4, 5-
Í i ^J 3„At¿.?tih» , i ?.i¿a«~ a. . . .,.. » . „ „ . .t^n.. «.«.....,„ t¿ t i c] quinolin-1-il) butil] nicotinamida como un sólido cristalino blanco, p.f. 84.5-86.1°C. ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.91
(s, ÍH) , 8.69 (m, ÍH) , 8.56 (m, ÍH) , 8.07 (m, 2H) , 7.75-7.41
(m, 8H), 7.21 ( , ÍH) , 6.72 (s amplio, 2H) , 4.60 (m, 2H) , 3.15 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) ; MS (Cl) m/e 437 (M+H) .
Ejemplo 67 N2- [4- (4-Amino-2-fenil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - 2-quinolincarboxamida
De acuerdo con el método general del Ejemplo 61, la 1- (4-aminobutil)—2-fenil- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina y cloruro de quinolin-2-carbonilo se combinaron para proporcionar la N2- [4- (4-amino-2-fenil-lH-imidazo- [4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-quinolincarboxamida como un sólido cristalino blanquecino, p.f. 81.1-83.9°C. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J=6.0 Hz, ÍH) , 8.55 (d, J=8.5 Hz, ÍH) , 8.12-8.07 (m, 4H) , 7.90-7.84 (m, ÍH) , 7.75-7.54 (m, 7H) , 7.36
' »* ' * *-* (t, J=7.5 Hz, ÍH) , 7.18 (t, J=7.5 Hz, ÍH) , 6.70 (s amplio, 2H), 4.61 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.49 (m, 2H) ; MS (Cl) m/e 487 (M+H) .
Ejemplos 68-102 Los compuestos mostrados en la tabla expuesta enseguida, se prepararon utilizando el método de síntesis descrito en el Esquema de Reacción II anterior. Una solución de 1- (4-aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5- c] quinolin-4-amina (36 µmol) en 10 mL de diclorometano en un tubo de ensaye con tapa roscada se enfrió por debajo de -5°C. El cloruro de ácido (45 µmol) se agregó como una solución 0.3M en diclorometano. Argón se burbujeó a través de la mezcla durante la adición y durante 15 segundos adicionales y la mezcla se dejó reposar a -5°C durante la noche. A esta mezcla se agregaron aproximadamente 90 mg de una resina de aminometil poliestireno (0.62 meq/g, malla 100-200) y la mezcla se calentó a reflujo y se sacudió a 600 rpm durante 3 horas. Los compuestos se purificaron al eluir a través de un tapón corto de gel de sílice con diclorometano-metanol 10:1,, al recolectar fracciones de aproximadamente 1 mL y al acumular las fracciones de producto (fracciones analizadas mediante tic en diclorometano-metanol 9:1 para identificar el producto) . Los compuestos se analizaron mediante 500 MHz 1H nmr y APCI-MS (inyección de tapón o un protocolo de LC/MS) .
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Ejemplo 500MHz 'HNMR No. Estructura APCI-MS m/? 102 444.11 El compuesto es sal de trifluoroacetato
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Ejemplos 103-107 Los compuestos mostrados en la Tabla expuesta enseguida, se prepararon de acuerdo con el método de síntesis descrito a continuación. Una porción de 10 mg (25 µmol) de N1- [4- (4-amino- 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) util] -4- (clorometil) benzamida (ejemplo 7) se disolvió en 1 mL de N, N-dimetilformamida en un tubo con tapa roscada y se agregó la amina apropiada (2 eq.) junto con aproximadamente 70 mg (270 µmol) de glóbulos o bolitas perforadas de N,N- (diisopropil) aminometilpoliestireno (PS-DIEA, 3.86 meq/g, Argonaut) . La mezcla se calentó a 50°C y se giró con vórtice durante la noche a 500 rpm. Se agregaron otros 1-2 eqs. de amina y luego se continuó el calentamiento y el giro con vórtice durante una segunda noche. El producto se aisló mediante inyección de la mezcla de reacción filtrada sobre un sistema de HPLC semi-prep. (bombas LC-6A Shimadzu, columna C18 Rainin Microsorb, 21.4 x
250 mm, tamaño de partícula de 8 mieras, poro de 60A, 9.9 mL/min., elución de gradiente de 2-95% B en 25 min., mantenido a 95% B durante 5 minutos, donde A = ácido trifluoroacético al 0.1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0.1 %/acetonitrilo, detección pico a 254 nm, fracciones recolectadas de 5 mL) . Las fracciones de hplc semi-prep. se analizaron mediante hplc de fase inversa y las fracciones apropiadas se secaron in vacuo para proporcionar el compuesto
«J4¡, ' ,. a<» M*.t~~*IBi*í »».., como una sal de trifluoroacetato. El compuesto se disolvió en aproximadamente 3-5 mL de diclorometano-metanol 2:1 y se sacudió con aproximadamente 80 mg (300 µmol) de resina de diisopropilaminometil-poliestireno (Argonaut PS-DIEA, 3.86 mmol/g) durante 1-2 horas para liberar la amina pura y luego se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto como un sólido amorfo. Cada producto de amina se analizó mediante
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«f ?» aUkA i .- ; Ejemplo 108 N1- (4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil) -2- (2- tienil) acetamida
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método de los Ejemplos 68-102. (DMSO-d6) d 8.28 (s, ÍH) , 8.09 (m, 2H) , 7.70 (d, J=7.9 Hz, ÍH) , 7.54 (t, J=7.9 Hz, ÍH) , 7.36 (t, J=7.3 Hz, ÍH) , 7.28 (dd, J=0.9 Hz, J=5.2 Hz, ÍH) , 6.88 (dd, J=3.4 Hz, J=5.2 Hz, ÍH) , 6.82 (d, J=3.1 Hz, ÍH) , 4.63 (t, J=7 Hz, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.10 (q, J=6.5 Hz, 2H) , 1.85 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) , 1.46 (quinteto, J=7.5 Hz, 2H) ; MS (APCl) m/e 380.22 (M + H).
Ejemplos 109-119 Los ejemplos en la tabla expuesta enseguida, se prepararon utilizando el método de síntesis descrito en el Esquema de Reacción III.
»a i . n 1- (4-Aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (10 mg, 0.04 mmol) se suspendió en 10 mL de diclorometano en un tubo de ensaye con rosca. El ácido (0.05 mmol) se agregó y la mezcla se giró con vórtice brevemente. A la mezcla se agregó clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etil-carbodiimida (EDC, 10 mg, 0.05 mmol) y la mezcla se sacudió durante la noche a temperatura ambiente. Al tubo se agregaron aproximadamente 90 mg de resina de aminometilpoliestireno (Bachem, ~1 meq/g, malla 100-200) y las mezclas se calentaron a reflujo y se sacudieron durante la noche. La mezcla luego se filtró para retirar la resina y se purificó mediante HPLC de fase inversa semi-preparativa (columna C18 Rainin Microsorb, 21.4 x 250 mm, tamaño de partícula de 8 mieras, poro de 60A, 10 mL/min, elución de gradiente de 2-95% B en 25 minutos, mantenido a 95% B durante 5 minutos, donde A = ácido trifluoroacético al 0.1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo, detección pico a 254 nm para activar la recolección de fracciones) . Las fracciones de HPLC semi-prep. se analizaron mediante LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de trifluoroacetato de la amida deseada. Los compuestos se analizaron mediante LC-MS (APCl) .
'nüt-ír tta. JU iüá?álMi^MH —-*-*-* *•*- Ejemplos 120-146 Los ejemplos en la Tabla expuesta enseguida, se prepararon utilizando el método de síntesis descrito en el Esquema de Reacción V anterior.
^ - *•-** •*••' .-fet,^.^.... .......«,- •liibála. M a¡**m*it** ¡ *a ¡i*¿?m i? *¿uátái té?á??^d Parte A 1- (4-Aminobutil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (25 mg, 0.1 mmol) se suspendió en 5 mL de diclorometano en un tubo de ensaye con rosca y se agregó el aldehido (aproximadamente 0.1 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se giró con vórtice a 500 rpm durante media hora. La mezcla se dejó enfriar durante unos cuantos minutos y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0.18 mmol). La mezcla se sacudió a temperatura ambiente durante 3 días, luego se detuvo con 0.5 mL de metanol y se evaporó a sequedad. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa semi-preparativa (columna C18 Rainin Microsorb, 21.4 x 250 mm, tamaño de partícula de 8 mieras, poro de 60A, 10 mL/min, elución de gradiente de 2-95% B en 25 minutos, mantenido a 95% B durante 5 minutos, donde A = ácido trifluoroacético al 0.1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo, detección pico a 254 nm para activar la recolección de fracciones) . Las fracciones de HPLC semi-prep. se analizaron mediante LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de trifluoroacetato de la amina secundaria deseada. Los compuestos se analizaron mediante LC-MS (APCl) . Parte B Las aminas secundarias de la Parte A (aproximadamente 3-30 µmol como la sal de di-
, ,j,jj., t¿¿ trifluoroacetato) cada una se disolvió en 1 mL de piridma y se agregaron aproximadamente 10 equivalentes de una solución 0.1 M de anhídrido acético en diclorometano. Las mezclas se dejaron reposar durante 1 hora y luego se agregaron 200 µL de metanol. Las mezclas se evaporaron a sequedad en una centrífuga de vacío. Las mezclas se purificaron mediante HPLC de fase inversa semi-preparativa como en la Parte A. Los
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Ejemplos 147 - 159 Los compuestos en la tabla expuesta enseguida, se prepararon utilizando el método de síntesis del Esquema de Reacción II anterior. 1- (4-Aminobutil) -2-metoxietil-lH-imidazo [4,5- c]quinolin-4-amina (50 mg) se colocó en un frasco de 7.4 mL
(2 dracmas) . Se agregaron diisopropiletilamina (1.2 eq. ) y diclorometano (1 mL) . Se agregó una solución que contiene el cloruro de ácido carboxílico (1.1 eq. ) en diclorometano
(1 mL) . El frasco se colocó sobre un sacudidor o agitador durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó mediante LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante HPLC semi-preparativa (columna
C18 Capcell Pak, 35 x 20 mm, tamaño de partícula de 5 mieras,
* -*- < » ¿ 20 mL/min, elución de gradiente de 5-95% B en 10 minutos, mantenido a 95% B durante 2 minutos, donde A = ácido trifluoroacético al 0.1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo, detección pico a 254 nm para activar la recolección de fracciones) . Las fracciones de HPLC semi-prep. se analizaron mediante LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de trifluoroacetato de la amida deseada.
?.tuA ?¿??* •—*-«-- »- Ejemplos 160 - 168 Los compuestos en la tabla expuesta enseguida, se prepararon utilizando el método de síntesis del Esquema de Reacción III anterior. 1- (4-Aminobutil) -2-metoxietil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (50 mg) , el ácido carboxílico (1.0 eq. ) y diclorometano (3 mL) se colocaron en un frasco de 7.4 mL (2 dracmas) . Se agregó una solución que contiene clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (1.1 eq.) en diclorometano. El frasco se colocó sobre un sacudidor durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se analizó mediante LC/MS para confirmar la formación del producto deseado. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante HPLC semi-preparativa (columna C18 Capcell Pak, 35 x 20 mm, tamaño de partícula de 5 mieras, 20 mL/min, elución de gradiente de 5-95% B en 10 minutos, mantenido a 95% B durante 2 minutos, donde A = ácido trifluoroacético al 0.1%/agua y B = ácido trifluoroacético al 0.1%/acetonitrilo, detección pico a 254 nm para activar la recolección de fracciones) . Las fracciones de HPLC semi-prep. se analizaron mediante LC-APCI/MS y las fracciones apropiadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de trifluoroacetato de la amida deseada.
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Ejemplo 169 Trifluoroacetato de N1- [4- (4-Amino-2- (4-metoxibencil) -1H- imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] acetamida
Utilizando el método de los Ejemplos 147-159 anteriormente expuesto en la presente, la 1- (4-aminobutil) -2- (4-metoxibencil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina se hizo reaccionar con cloruro de acetilo para proporcionar Trifluoroacetato de N1- [4- (4-amino-2- (4-metoxibencil) -1H- imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] acetamida. APCI-MS m/e 418.2.
Ejemplos 170 y 171 Los ejemplos en la tabla expuesta enseguida, se prepararon al hacer reaccionar la 1- (4-aminobutil) -2- (4- metoxibencil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina con el ácido carboxílico apropiado, utilizando el método de los Ejemplos 160 - 168.
Ejemplos 172 - 174 Los ejemplos en la tabla expuesta enseguida, se prepararon de acuerdo con el método de síntesis descrito en el Esquema de Reacción VI anterior. Parte A Una cantidad catalítica de óxido de platino (IV) se agregó a un solución de 1- (4-aminobutil) -2-metoxietil-ltf- imidazo[4, 5-c] quinolin-4-amina (7.7 g, 24.5 mmol) en ácido trifluoroacético (250 mL) . La mezcla de reacción se hidrógeno a 3.44 X 10 Pa (50 psi) sobre un aparato Parr. El progreso de la reacción se monitoreó o verificó mediante LC/MS. Se agregó catalizador adicional 7, 11 y 17 días después del inicio de la reacción. Después de 25 días se completó la reacción. La mezcla de reacción se filtró a través de una
?.l.í,í.t ' capa de medio auxiliar filtrante Celite® para retirar el catalizador y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se combinó con ácido clorhídrico 1 N (100 mL) y se agitó durante la noche. La mezcla se hizo básica (pH = 11) con hidróxido de amonio y luego se extrajo con diclorometano (3 X 300 mL) . Los extractos se combinaron y se concentraron bajo vacío para proporcionar 3.5 g de 1- (4-aminobutil) -6, 7, 8, 9- tetrahidro-2-metoxietil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina como un sólido. Parte B Utilizando el método de los Ejemplos DC 147 - 159 anteriormente expuesto en la presente. El material de la Parte A se hizo reaccionar con el cloruro de ácido apropiado para dar la amida deseada.
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Ejemplos 175 - 180 Los ejemplos en la tabla expuesta enseguida, se prepararon de acuerdo con el método de síntesis del Esquema de Reacción III anterior, utilizando el método general de los Ejemplos 160 - 168.
- — "- *- °- -~ -*— - '*- '- *." INDUCCIÓN DE CITOCINA EN CÉLULAS HUMANAS Un sistema de células de la sangre humana in vitro se utilizó para estimar la inducción de citocina mediante los compuestos de la invención. La actividad es basada sobre la medición de interferona y factor de necrosis de tumor (a) (IFN y TNF, respectivamente) secretados al medio de cultivo como es descrito por Testerman y colaboradores. En "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (Septiembre de 1995) . Preparación de Células de la Sangre para Cultivo La sangre completa es recolectada mediante venepuntura en tubos vacutainer EDTA de donadores humanos sanos. Las células mononucleares de la sangre periféricas (PBMCs) son separadas de la sangre completa mediante centrifugación de gradiente de densidad utilizando Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) . Las PBMCs son suspendidas a 3-4 x 106 células/mL en medio RPMI 1640 que contiene suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y solución de penicilina al 1%/estreptomicina (RPMI completo) . La suspensión de PBMC es agregada a placas de cultivo de tejido estériles, de fondo plano, de 48 cavidades (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Lab are, Lincoln Park, NJ) que contienen un volumen igual de medio RPMI completo que contiene compuesto de prueba.
1 1 *..,* .».,i. itt«j. „..«at .. .. _....,. ... ^•.^.^^...^.^M,.....^ - ^ihil -l?-¿<ÉIMI Preparación del Compuesto Los compuestos son solubilizados en dimetil sulfóxido (DMSO) . La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% para la adición a las cavidades 5 de cultivo. Incubación La solución de compuesto de prueba es agregada a 60 µM a la primera cavidad que contiene RPMI completo y son hechas diluciones en serie (tres partes o diez partes) . La 10 suspensión de PBMC luego es agregada a las cavidades en un volumen igual, para llevar las concentraciones de compuesto de prueba al rango deseado. La concentración final de la suspensión de PBMC es de 1.5-2 X 106 células/mL. Las placas son cubiertas con tapas de plástico estériles, mezcladas 15 suavemente y luego incubadas durante 18 a 24 horas a 37 °C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Separación Después de la incubación, las placas son centrifugadas durante 5-10 minutos a 1000 rpm (~200 x g) a 20 4°C. El sobrenadante de cultivo de células es retirado con una pipeta de polipropileno estéril y transferido a tubos de polipropileno estériles. Las muestras son mantenidas a -30 a -70°C hasta el análisis. Las muestras son analizadas para interferona (a) ya sea mediante ELISA o bioensayo y para 25 factor de necrosis de tumor (a) mediante ELISA.
aiMaaaaa*"M'~¿¿* ' tái&Mf?*ái L?-> .-. áJim bey, -&* ^ . -• -"-" -' "• """' Análisis de Bioensayo de Interferona La interferona es determinada mediante bioensayo utilizando células de carcinoma de pulmón humano A549 estimuladas con encefalomiocarditis . Los detalles del método de bioensayo han sido descritos por G. L. Brennan y L. H. Kronenberg en "Automated Bioassay of Interferons in Micro- test Plates", Biotechniques, Junio/Julio, 78, 1983, incorporado en la presente por referencia. Brevemente mencionado, el método es como sigue: las células A549 son incubadas con diluciones de muestras o una interferona estándar a 37 °C durante 24 horas. Las células incubadas luego son infectadas con un inoculo de virus de encefalomiocarditis . Las células infectadas son incubadas durante 24 horas adicionales a 37 °C antes de la evaluación para el efecto citopático viral. El efecto citopático viral es cuantificado mediante teñido con violeta cristal seguido por el registro visual de las placas. Los resultados son expresados como unidades de referencia alfa/mL basadas sobre el valor obtenido para el estándar de IFN de Leucocito Humano NIH. Análisis de Interferona (a) y de Factor de Necrosis de Tumor (a) mediante ELISA La concentración de interferona (a) es determinada mediante ELISA utilizando un equipo (kit) de Multi-Especies de Humano de PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
La concentración de factor de necrosis de tumor (a) (TNF) es determinada utilizando equipos (kits) de ELISA disponibles de Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN o Pharmingen, San Diego, CA. La tabla expuesta enseguida lista la concentración más baja encontrada para inducir la interferona y la concentración más baja encontrada para inducir el factor de necrosis de tumor por cada compuesto. Un signo "**" indica que no se observó inducción en cualquiera de las
10 concentraciones probadas (0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 y 30 µM) . Un signo "***" indica que no se observó inducción en cualquiera de las concentraciones probadas (0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 y 10 µM) . A menos que se mencione de otra manera, la biosíntesis de interferona se determinó mediante
15 ELISA.
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* k-i- *Interferona determinada utilizando el método de bioensayo.
La presente invención se ha descrito con referencia a varias modalidades de la misma. La descripción detallada anterior y los ejemplos se han proporcionado por claridad de entendimiento solamente y no se van a entender limitaciones innecesarias de los mismos. Será evidente para aquellas personas experimentadas en el arte que se pueden hacer muchos cambios a las modalidades descritas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, el alcance de la invención no debe ser limitado a los detalles exactos de las composiciones y estructuras descritas en la presente, sino más bien por el lenguaje de las reivindicaciones que siguen.
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Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : s> en donde i es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil) 0-1-arilo; - (alquil) 0-1- (arilo sustituido) ; - (alquil ) 0-1-heteroarilo; - (alquil) 0-1- (heteroarilo sustituido) ; -O-alquilo; -O- (alquil) 0-1-arilo; -O- ( alquil ) 0-?- ( arilo sustituido) ; -0- ( alquil ) 0-?-heteroarilo; -0- (alquil) 0-?- (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; 5 -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-0-alquilo; 10 -CO-alquilo; -S (0) 0-2-alquilo; -S (0) o-2- (alquil) 0-?-arilo; -S (0) o-2_ (alquil) 0_?- (arilo sustituido) ; -S (0) o-2- (alquil) 0-?-heteroarilo; 15 -S (0) o-2- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); -P(0) (OR3)2; -NR3-CO-0-alquilo; -N3; -halógeno; 20 -N02 ; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo ; 25 -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo; o R4 es - (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) NR3- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5 en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-(heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4 ; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R2 es hidrógeno. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil) o-iarilo y (alquil) o-?~ (arilo sustituido). 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R es -alquil de 1 a 20 átomos de carbono- en donde X es O, S o NH. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R4 es arilo o heteroarilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil) o-i-arilo; - (alquil) o-i- (arilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heteroarilo; 5 - (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); -O-alquilo; -0- (alquil) 0-?-arilo; -O- (alquil) 0-?_ (arilo sustituido) ; -O- (alquil) 0-?-heteroarilo; 10 -0- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); 15 -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alquilo; -S (O) o-2- ( alquil ) 0-?-arilo; 20 -S (O) o-2~ (alquil ) o-?~ (arilo sustituido ) ; -S (0) o-2- ( alquil ) 0-?-heteroarilo; -S (O) o-2~ (alquil) 0-?- (heteroarilo sustituido) ; -NR3-CO-0-alquilo; -P(O) (OR3)2; 25 -N3; _L -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; y -SH. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R es —(-—(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - NR3- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque R5 es 4-piridilo. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (la): da) en donde Ri es -alquil-NR3-CO-R o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); - (alquil) o-iheterociclilo; - (alquil) 0-1 (heterociclilo sustituido) ; -O- (alquil) o-iheterociclilo; -O- (alquil) 0-1 (heterociclilo sustituido) ; -S (0) 0-2- (alquil) 0-?heterociclilo; y -S (0) 0-2- (alquil) 0-1 (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alqui 1-0-alqui lo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterocíclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4 ; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de "^ -' - "*"—-. <*--*- * «*•*-* carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (Ib) : (Ib) en donde Ri es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R4 es heterociclilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil) 0-1-arilo; - (alquil) 0-1- (arilo sustituido); ^¡^^^^ g^ - ( alquil ) o-i-heterociclilo ; - (alquil) o-i- (heterociclilo sustituido) - (alquil ) o-i-heteroarilo; - (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; 5 -O-alquilo; -O- (alquil) 0-?-arilo; -0- (alquil) o-?_ (arilo sustituido) ; -O- (alquil) o-i-heterociclilo; -O- (alquil) o-?~ (heterociclilo sustituido) ; 10 -O- (alquil) o-i-heteroarilo; -0- (alquil) 0-?~ (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; 15 -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alquilo; 20 -S(0) o-2- (alquil) o-i-arilo; -S (O) o-2~ (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; -S (O) o-2" ( alquil ) o-i-heterociclilo; -S (O) o-2" ( alquil ) 0-?- (heterociclilo sustituido) ; -S (O) 0-2" ( alquil ) 0-?-heteroarilo; 25 -S (O) o-2- (alquil ) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -P(0) (0RS)2; -NR3-CO-0-alquilo ; -N3; oxo; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; y 1 a 10 átomos de carbono ) de 1 a 10 átomos de carbono) -R5 en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-0-alqu?lo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; i.A.^?^.i^^- ZyJ&f^^, „_y £ - --> -=• - - -- --- ..C ^ ^HiJ cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 10. Un compuesto de la fórmula (le): caracterizado porque Ri es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R4 en donde R« es arilo , heteroarilo , heterociclilo , alquilo o alquenilo , cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil) o-i-arilo; - (alquil) o-i- (arilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heteroarilo; - (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; - (alquil) o-i-heterociclilo; - (alquil) o-i- (heterociclilo sustituido) ; -O-alquilo; -O- (alquil) 0-?-arilo; -O- (alquil) 0-?~ (arilo sustituido) ; -O- (alquil) o-i-heteroarilo; -O- (alquil) 0-?~ (heteroarilo sustituido) ; -O- (alquil ) 0-?-heterociclilo; -O- (alquil) 0-?~ (heterociclilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) 0-2-alquilo; -S (O) 0-2- (alquil) o-i-arilo; -S (O) 0-2- (alquil) o-i- (arilo sustituido) ; -S (O) 0-2- (alquil) 0-?-heteroarilo; -S (O) 0-2- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); -S (O) o-2- (alquil) 0-?-heterociclilo; -S (O) o-2~ (alquil) o-i- (heterociclilo sustituido) ; -NR6-CO-0-alquilo; -P(O) (OR3)2; -N3; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo, oxo; o R4 es 10 átomos de carbono) 1 a 10 átomos de carbono) -R5 ^^j^ en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: 5 -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); 10 -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alqui1-O-alquilo; 15 -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; 20 -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; 25 -arilo; j^.. «Sa88a«MteatK»..*»l¿.A -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido); alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cada Re es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. g.. ,» .»L.- .j., t f j .rf ¡ y, ?, , imíiii i i ! jaMMa^^j^^^^^^MJM^a^^^^^j^^jaj^jy^^ 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los enlaces de rayas no están presentes. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido). 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 6 a 10 átomos de carbono. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste de 2-metoxibencilo; 2-furilmetilo; 3-furilmetilo; 2-nitrobencilo y 4-piridilmetilo. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es hidrógeno y R4 es metilo. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque n es 0. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil) 0-?-arilo; (alquil) 0-i" (arilo sustituido); (alquil) o-i-heteroarilo y (alquil) 0-?~ (heteroarilo sustituido). 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquil de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Ri es - (CH2) ?-6-NR3-CO-R— . 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 es naftilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil ) o-i-arilo; - ( alquil ) o-i- (arilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heteroarilo; - (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -O-alquilo; -O- (alquil ) 0-?-arilo; -O- (alquil) 0-?- (arilo sustituido) ; -O- (alquil) 0-?-heteroarilo; -O- (alquil) 0-?_ (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -CO-O-alquilo; 10 -CO-alquilo; -COOH; -S (O) o-2-alquilo; -S (O) o-2- (alquil) 0-?-arilo; -S (0) o-2_ (alquil) 0-?~ (arilo sustituido) ; 15 -S (O) o-2- (alquil ) 0_?-heteroarilo; -S (O) o-2_ (alquil) 0-?_ (heteroarilo sustituido) ; -NR3-CO-0-alquilo; -P(O) (0R3)2; -N3; 20 oxo; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; 25 -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; y -SH. 21. Un compuesto de la fórmula (Id) caracterizado porque Ri es -alquil-NR3-CO-R4 o -alquenil-NR3-CO-R en donde Rj es arilo o heteroarilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil ) o-i-arilo; - (alquil ) o-i- (arilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heteroarilo; - (alquil ) o-i- (heteroarilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heterociclilo; -a,...A^. ^«.l i. - (alquil-)^!- (heterociclilo sustituido) ; t -O-alquilo; -0- (alquil) 0-?-arilo; -0- (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; 5 -0- (alquil) o-i-heteroarilo; -0- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -0- (alquil ) 0-?-heterociclilo; -0- (alquil) 0-?_ (heterociclilo sustituido) ; -CO-arilo; 10 -C0- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -CO-0-alquilo; -COOH; 15 -CO-alquilo; -S (0) o-2-alquilo; -S (0) o-2- (alquil) o-i-arilo; -S (0) o-2- (alquil) 0-?_ (arilo sustituido) ; -S (0) o-2~ (alquil) 0-?-heteroarilo; 20 -S (0) o-2~ (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); -S (0) o-2- (alquil) o-?_heterociclilo; -S (O) o-2~ (alquil) o-?~ (heterociclilo sustituido) ; -NR3-CO-0-alquilo; -P(0) (OR3)2; 25 -N3; « .1 -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; y -SH; o R4 es + •(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) - NR6- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5 en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -• *¥ ' - - -i-r-vi '1 -, 1 t - i ^^?t ^^^^¡^^^^^^^^^^¡¡¡ ut¿^í¿ -(heterociclilo sustituido); -alquil-O-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -CO-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; - (heterociclilo sustituido) ; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átc&QS de carbono ; n es 0 a 4 ; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que R4 no es un anillo de benceno no sustituido y que cuando R4 es un anillo de benceno sustituido los sustituyentes son seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi, alcanoiltio, y -(alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -NR3- (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) -R5, en donde R5 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) . 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque n es 0. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil) 0-?-arilo y (alquil) 0-?- (arilo sustituido). 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquil de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R2 es hidrógeno o metoxietilo. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ri es - (CH2) ?_6-NR3-CO- R— . 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R4 es naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo o piridilo que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquil ) o-i-arilo; - (alquil ) o-i- (arilo sustituido) ; - (alquil ) o-i-heteroarilo; • - (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); j s?k -O-alquilo; -0- (alquil) 0-?-arilo; -O- (alquil) 0-?~ (arilo sustituido) ; -0- (alquil) 0-?-heteroarilo; 5 -0- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido); -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); 10 -COOH; -CO-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (0) o-2-alquilo; -S (0) o-2- (alquil ) o-i-arilo ; 15 -S (0) o-2~ ( alquil ) o-i- ( arilo sustituido ) ; -S (0) o-2- (alquil ) 0-?-heteroarilo; -S (0) o-2_ (alquil) 0-?- (heteroarilo sustituido) ; -NR3-CO-0-alquilo; -P(0) (OR3)2; 20 -N3; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; 25 -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo ; -OH; y -SH . 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque: R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil) 0-?_arilo y (alquil) o-i- (arilo sustituido); R3 es hidrógeno y n es 0. 30. Un compuesto de la fórmula (le) : (le) caracterizado porque Ri es -alquil-NR3-CO-R o -alquenil-NR3-CO-R en donde R4 es un grupo alquilo o alquenilo que está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquinilo; -(arilo sustituido) en donde el (los) sustituyente (s) es (son) seleccionado (s) del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -O-alquilo; -O- (alquil) o-i- (arilo sustituido) en donde el (los) sustituyente (s) es (son) seleccionado (s) del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcanoiloxi y alcanoiltio; -O- (alquil) 0-?-heteroarilo; -O- (alquil) 0-?~ (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido); y j ly í -CO-heteroarilo; -CO- (heteroarilo sustituido); -COOH; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O)0-2-alquilo; -S (O) o-2- (alquil) o-i-arilo; -S (O) o-2- (alquil) o-?~ (arilo sustituido) ; -S (O) o-2- (alquil) o-i-heteroarilo; 10 -S (O) o-2- (alquil) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -NR3-CO-0-alquilo; -P(O) (0R3)2; -N3; oxo; 15 -N02; -CN; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; y 20 -SH; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; 25 -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -alqui1-0-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; -N3; -arilo; -(arilo sustituido); -heteroarilo; -(heteroarilo sustituido); -heterociclilo; -(heterociclilo sustituido); -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (heteroarilo sustituido) ; alquil de 1 a 10 átomos de carbono-arilo; alquil de 1 a 10 átomos de carbono- (arilo sustituido) y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n es 0 a 4; y cada R presente es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque n es 0. 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquil-O-alquilo; (alquil) 0-?-arilo y (alquil) 0-?~ (arilo sustituido). 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquil de 1 a 4 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R2 es hidrógeno o metoxietilo. 35. Un compuesto de confafini a con la reivindicación 34, caracterizado porque n es 0. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 es hidrógeno y n es 0. 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 38. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N1- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida; N1- [4- (4-Amino-2-propil-l.fi-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida; N1- [4- (4-Amino-2-metil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida; N1- [4- (4-Amino-2-etil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] benzamida; N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-íl ) butil] benzamida; N1- [5- (4-Amino-2-metil-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) pentil] benzamida; N1- [5- (4-Amino-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) pentil ] benzamida; N1- [3- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) propil] benzamida; -"J"J-1- ' ->--&*2®é*rr.. *. y. N1- [2- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] benzamida; N1- [3- (4-Amino-2-metil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) propil] benzamida; N1- [6- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) hexil] benzamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-fenilpropanamida; N1- [2- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -3-fenilpropanamida; N1- [4- (4-A?f?ino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-fenoxiacetamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-etilhexanamida; N1- [4- ( -Amino-IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-fenoxipropanamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-clorobenzamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3, 4-diclorobenzamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2, 6-diclorobenzamida; N1- [4- ( 4 -Amino-IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-fluorobenzamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-clorobenzamida; N1- [4- ( 4-Amino-lJí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-metoxibenzamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- (trifluorometil) benzamida; Nx-[4- (4-Amino-lí-imidazo[4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-fenilacetamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - (E) -3-fenil-2-propenamida; N1- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-ciclopentilpropanamida; N1- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -1-ciclopentancarboxamida; N1- [4- (4-Amino- ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -1-ciclohexancarboxamida; Nx-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) - ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil} -2-metilbenzamida; Nx-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -1-ciclopentancarboxamida; Nx-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ltf-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il] butil } -1-ciclohexancarboxamida; Nx-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } benzamida ; N1-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -2-fenilacetamida; *. &*» N1-[4- (4-Amino-2- (4-metoxibencil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] acetamida; N1- [4- (4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c]quinolin-l-il) butil] acetamida; N1- [4- (4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2, 2, 2-trifluoroacetamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2, 2, 2-trifluoroacetamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] - (trans) -2-fenilciclopropan-l-carboxamida y N1-{4-[4-Amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil}- ( trans) -2-fenilciclopropan-l-carboxamida en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 39. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N6- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6-quinolincarboxamida; N3- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -3-quinolincarboxamida; N3- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2, 6-dimetoxinicotinamida; N8- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -8-quinolincarboxamida; N3-[4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] nicotinamida; N4- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] isonicotinamida; N4- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-quinolincarboxamida; N4- [4- (4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c]quinolin-l-il) butil] -2-fenil-4-quinolincarboxamida; N3- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (pentilsulfanil) nicotinamida; N3- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6-cianonicotinamida; N3- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6-cloronicotinamida; N3- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) nicotinamida; N2-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -2-quinolincarboxamida; N1-! 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -1-isoquinolincarboxamida; N2-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) - ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil } -5-butil-2-piridincarboxamida; N3-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil } -3-indolcarboxamida; N2-{4- [ 4 -Amino-2-( 4 -metoxibencil) -lH-imidazo [4, 5- ?? c] quinolin-1-il] butil } -2-quinolincarboxamida; N3-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il]butil}-6- ( 1-pirrolil) nicotinamida ; N5-{ [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil }-5-indolcarboxamida; N3-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolin-l-il]butil}-5- (2-fenil-1-etinil) nicotinamida; N3- [4- (4-Amino-2-fenil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] nicotinamida; N2- [4- (4-Amino-2-fenil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-quinolincarboxamida; N3- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-cloronicotinam?da; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) util] -2- (2-t?enil) acetamida; N1 [4- (4-Amino-2- (2-metoxietil) - ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2- (3-tienil) acetamida; N2-{4- [4-Amino-2- (4-metoxibencil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil } -2-p?ridincarboxamida; N3-{4-[4-Amino-2- (4-metoxibencil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil }nicotmamida; N4-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-1 H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil } isonicotinamida; N3-{ 4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -1JÍ-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il] butil} -3-furamida; ..tilii N3-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil }nicotinamida; N2- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-furamida; N2- [4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) util] -2-tiofencarboxamida y N2- [4- (4-Amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -5-nitro-2-furamida. 40. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N1- [4- (4-Amino-2-butil-l-7-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-íl) pentanamida; N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-iminoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida; N1- [2- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4-il) pentanamida y N1- [2- (4-Amino-2- (etoximetil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) etil] -5- (2-oxoperhidrotieno [3, 4-d] imidazol-4- r -jit il ) pentanamida . 41. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N1-[4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- (morfolinometil) benzamida; N1- [4- ( 4-Amino-ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-{ [ ( 4-piridilmetil) amino] metil}benzamida ; Nx-[4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-{ [ (2-metoxifenetil) amino]metil }benzamida; N1- [ 4- ( 4 -Amino- ÍH- imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- ( {metil [2- (2-piridil) etil] amino}metil) benzamida; N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il] butil} -2-oxo-2-fenilacetamida; N1- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4- [ (2-tetrahidro-lH-l-pirrolil-ltf-benzo [d] imidazol-l-il)metil] benzamida y N3- [4- (4-Amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -6-morfolinonicotinamida. 42. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N1- [4- (4-Amino-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-etoxi-l-naftamida; N1- [4- (4-Amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -4-cianobenzamida; N1- [4- (4-Amino-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-íl) butil] -3-cianobenzamida; N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-l- il) butil] -1-naftamida; N2-[4- (4-Amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-naftamida; N1-{4-[4-Amino-2- (2-metoxietil) -líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il] butil} -4- (1-pirrolil) benzamida ; N1-{4- [4-Amino-2- (2-metoxietil) -lH-imidazo [4, 5-c]quinolin-l-il] butil } -1-naftamida; N2-{4- (4-Amino-2- (2-metoxietil) -ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) butil } -2-naftamida; N1-{4- (4-Amino-2- (4-metoxibencil) -ÍH-imidazo [4 , 5-c]quinolin-l-il) butil }-l-naftamida; N2-{4- (4-Amino-2- (4-metoxibencil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) butil } -2-naftamida; N1- [4- (4-Amino-2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -1-naftamida; N2- [4- (4-Amino-2-butil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-naftamida; N1- [ 4- ( 4-Amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-lH-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il) butil] -1-naftamida y N2- [4- (4-Amino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-ltf-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -2-naftamida. 43. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (4-metoxibencil) acetamida; i.^.fcajt...i N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilJ-N1- (4-bromobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (5-bromo-2-hidroxibencil) -acetamida; N1- [4- (4-amino-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (4-butoxibencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (2-clorobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilJ-N1- (2-cloro-5-nitrobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (5-cloro-2-nitrobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilJ-N1- 2- [ (4-clorofenil) sulfanil]bencilacetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilJ-N1- (3, 5-diclorobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-ilJbutilJ-N1- (3, 4-difluorobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-li?-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (2, 5-dimetoxibencil) acetamida; NJ [4- (4-amino-l#-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (2, 3-dimetoxibencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (2, 4-dimetilbencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilJ-N1- [ (5-et?l-2-fupl)metil] acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (2-furilmetil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (3-furilmetil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il)butil]-N1- (3-fenilpropil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il)butil]-N1-octilacetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (1-naftilmetil) acetamida; N1- [4- (4-amino-1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- [ (2-metoxi-l-naftilmetil) acetamida; N1- [4- (4-amino-líT-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilj-N1- (4-nitrobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (2-nitrobencil) acetamida; N1- [4- (4-amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il)butil]-N - (4-piridilmetil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il)butil]-N - (2-metilbencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutil -N1- (2,3, 4-trimetoxibencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (3,4, 5-trimetoxibencil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-iDbutilJ-N1-ciclopentilacetamida; N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- (4-fluorofenil) acetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1-isopropilacetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1- [4- (trifluorometil) fenil] acetamida; N1- [4- (4-amino-1/-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1-ciclohexilmetilacetamida; N1- [4- (4-amino-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1-bencilacetamida; N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1-metilacetamida; N1- [4- (4-amino- ÍH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il ) butil ] -N1-etilacetamida y N1- [4- (4-amino-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] -N1-bencil-2, 2, 2-trifluoroacetamida. 44. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 10 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 45. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 21 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 46. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 30 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. 47. Un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 1 al animal. 48. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 1 al animal. 49. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 1 al animal. 50. Un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 8 al animal. 51. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 8 al animal. 52. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 8 al animal. 53. Un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 9 al animal. 54. Un método para tratar 'una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 9 al animal. 55. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de la reivindicación 9 al animal. 56. Un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 10 al animal. 57. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 10 al animal . 58. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 10 al animal . 59. Un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21 al animal. 60. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21 al animal. 61. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21 al animal. 62. Un método para inducir la biosíntesis de citocina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 30 al animal. 63. Un método para tratar una enfermedad viral en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad "efectiva de un compuesto de la reivindicación 30 al animal . 64. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 30 al animal . O ( * 248 / RESUMEN DE IA INVENCIÓN Se describen compuestos de imidazoquinolina y tetrahidroimidazoquinolina que contienen funcionalidad de amida en la posición 1, que son útiles como modificadores de la respuesta inmune. Los compuestos y composiciones de la invención pueden inducir la biosíntesis de varias citocinas y son útiles en el tratamiento de una variedad de condiciones que incluyen enfermedades virales y enfermedades neoplásicas.
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