HRP20010888A2 - Amide substituted imidazoquinolines - Google Patents

Amide substituted imidazoquinolines Download PDF

Info

Publication number
HRP20010888A2
HRP20010888A2 HR20010888A HRP20010888A HRP20010888A2 HR P20010888 A2 HRP20010888 A2 HR P20010888A2 HR 20010888 A HR20010888 A HR 20010888A HR P20010888 A HRP20010888 A HR P20010888A HR P20010888 A2 HRP20010888 A2 HR P20010888A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
imidazo
quinolin
amino
butyl
Prior art date
Application number
HR20010888A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick L Coleman
Stephen L Crooks
Bryon A Merrill
Michael J Rice
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Co filed Critical 3M Innovative Properties Co
Publication of HRP20010888A2 publication Critical patent/HRP20010888A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na imidazokinolinske spojeve koji imaju supstituent u položaju 1 koji sadrži amidnu skupinu i na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve. Daljnji aspekt ovog izuma odnosi se na korištenje ovih spojeva kao imunomodulatora, za indukciju biosinteze citokina u životinjama, te za tretman bolesti uključujući virusne i neoplastične bolesti.
Dosadašnje spoznaje
U prvim pouzdanim rezultatima na 1H-imidazo[4,5-c]kinolinskom prstenu, Backman et al. J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950) opisuju sintezu 1-(6-metoksi-8-kinolinil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolina za moguću uporabu kao antimalarijsko sredstvo. Iza toga je prikazana sinteza raznih supstituiranih 1H-imidazo[4,5-c]kinolina. Primjerice, Jain et al. J. Med. Chem. 11, pp 87-92 (1968), sintetizirali su 1-[2-(4-piperidil)etil]-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin kao mogući antikonvuskulant i kardiovaskulant. Također su Baranov et al., J. Hetercyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) prikazali neke 2-okso-imidazo[4,5-c]kinoline.
Za neke 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amide i njihove 1- i 2- supstitui-rane derivate je kasnije nađeno da su korisni kao antivirusna sredstva, bronhodilatatori i imunomodulatori. Oni su, inter alia, opisani u U. S Patentima br. 4,689,338: 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905, te 5,389,640, koji su ovdje ugrađeni citatom.
Dulje vrijeme je od interesa sustav imidazolskog prstena. Primjerice EP 894 797 opisuje imidazokinolinske spojeve koji imaju amidnu skupinu koja ima supstituent u položaju 1. Aktivni spojevi te serije trebaju imati terminalni amio supstituent koji može biti ugrađen u heterociklički prsten. Kao drugi primjer, WO 00/09506 prikazuje imidazolinolinske spojeve koji imaju supstituent u položaju 1 koji može sadržavati amid ili ureu. Spojevi opisani u ovoj publikaciji mogu sadržavati supstituent u položaju 1, pri čemu je dušik amida ili uree dio heterocikličkog prstena. Usprkos naporima, postoji stalna potreba za spojevima koji imaju mogućnost modulirati imuni odgovor, a indukcijom biosinteze citokina ili drugim mehanizmima.
Sažetak izuma
Mi smo našli novu klasu spojeva koji su korisni u indukciji biosinteze citokina u životinjama. Prema tome, ovaj izum prikazuje imidazokinolin-4-amine i tetrahidroimidazokinolin-4-amine koji imaju supstituent u položaju 1 koji sadrži amidnu skupinu. Spojevi za koje je nađeno da induciraju biosintezu citokina su definirani Formulama (I), (Ia) i (Ib), a koji su detaljnije definirani infra. Spojevi imaju sljedeću opću strukturnu formulu (I):
[image]
u kojoj R, r1 i R2 jesu kao što je ovdje definirano za sve klase spojeva formule (I), (Ia) i (Ib). Izum također prikazuje nove spojeve formule (Ic), (Id) i (Ie) kao što je ovdje definirano, koji su također korisni za modifikaciju imunog odgovora, a koji također imaju opću strukturu gornje formule (I).
Spojevi Formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) i (Ie) su korisni kao modifokatori imunog odgovora, zahvaljujući sposobnosti da induciraju biosintezu citokina, te da na drugi način moduliraju imuni odgovor, a kada su dani životinjama. Ova sposobnost čini ove spojeve korisnim u tretmanu različitih stanja, primjerice virusnih bolesti i tumora, a na koje djeluju takve promjene imunološkog odgovora.
Izum nadalje prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve Formule l i metode indukcije biosinteze citokina u životinjama i/ili treman virusnih infekcija u životinjama, a davanjem životinjama spoja Formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ili (Ie).
Nadalje, prikazane su metode sinteze spojeva i međuprodu-kata koji se koriste u tim sintezama.
Detaljni opis izuma
Kao što je prije spomenuto, mi smo našli da neki spojevi induciraju biosintezu citokina i modificiraju imuni odgovor u životinjama. Takvi spojevi su predstavljeni Formulama (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) ili (Ie), kao što je dolje prikazano.
Izum prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže terapijski učinkovitu količinu spoja Formule I:
[image]
u kojoj
R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil, a svaki od njih može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituienata koji su odabrani iz sljedeće skupine:
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-(alkil)0-1-aril,
-(alkil)0-1 (supstituirani aril)
-(alkil)0-1-heteroaril,
-(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril)
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1(supstituirani aril),
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril),
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril,
-CO-(supstituirani heteroaril),
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-alkil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani aril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril),
-P(O)(OR3)2,
-NR3-CO-O-alkil,
-N3
-halogen,
-NO2,
-CN,
-haloalkil,
-O-haloalkil,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila ili heterociklila, okso; ili R4 jeste
[image]
gdje R5 jeste arilna (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterocikllička ili (supstituirana heterociklička) skupina; R2 je odabran iz skupine koji čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-alkil-O-alkil,
-alkil-O-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, C1-10alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil;
n jeste 0 do 4; te
svaki prisutan R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
Izum također prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (Ia):
[image]
u kojoj
R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril, heteroaril, alkil ili alkenil, a svaki od njih može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituienata koji su odabrani iz sljedeće skupine:
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-(alkil)0-1-heterociklil,
-(alkil)0-1(supstituirani heterociklil)
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-O-(alkil)0-1(supstituirani heterociklil),
-S(O)0-2-(alkil)0-1-heterociklil, te
-S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heterociklil),
R2 je odabran iz skupine koji čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-alkil-O-alkil,
-alkil-O-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10alkil,
-CO-O-C1-10alkil,
-N3,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C0-10alkil-heteroaril, C0-10alkil-(supstituirani heteroaril), C0-10alkil-aril, C0-1alkil-(supstituirani aril), te C0-10alkil;
n jeste 0 do 4; te
svaki prisutni R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C0-10alkil, C0-10oalkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
Izum također prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (Ib):
[image]
u kojoj
R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je heterociklil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine:
-alkil,
-alkenil,
-alkinil,
-(alkil)0-1-aril,
-(alkil)0-1-(supstituirani aril)
-(alkil)0-1-heterocikil,
-(alkil)0-1 (supstituirani heterocikil)
-(alkil)0-1-heteroaril,
-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril)
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani aril),
-O-(alkil)0-1-heterocikil,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heterocikil)
-O(alkil)0-1-heteroari l,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril),
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril,
-CO-(supstituirani heteroaril),
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-alkil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani aril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1-heterociklil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heterociklil),
-S(O)0-2 (alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril),
-P(O)(OR3)2,
-NR3-CO-O-alkil,
-N3,
-halogen,
-NO2,
-CN,
-haloalkil,
-O-haloalkil,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila ili heterociklila, okso; ili R4 jeste
[image]
gdje R5 jeste arilna (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterocikllička ili (supstituirana heterociklička) skupina; R2 je odabran iz skupine koji čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-alkil-O-alkil,
-alkil-O-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, C1.10alkil-(supstituirani heteroaril), C-1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil;
n jeste 0 do 4; te
je svaki R neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
Izum također prikazuje farmaceutske pripravke koji sadrže terapijski učinkovitu količinu spoja Formule (Ic):
[image]
u kojoj
R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4 pri čemu R4 je aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine:
-alkil,
-alkenil,
-alkinil,
-(alkil)0-1-raril,
-(alkil)0-1-(supstituirani aril)
-(alkil)0-1-heteroaril,
-(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril)
-(alkil)0-1-heterociklil,
-(alkil)0-1 (supstituirani heterociklil)
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1aril,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani aril),
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril),
-O-(alkil)0-1-heterociklil,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heterociklil)
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril,
-CO-(supstituirani heteroaril),
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-alkil,
-S(O)0-2(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani aril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1-heterociklil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani heterociklil),
-P(O)(OR3)2,
-NR6-CO-O-alkil,
-N3
-halogen,
-NO2,
-CN,
-haloalkil,
-O-haloalkil,
-CO-haloalkil,
-OH,
-SH, te u slučaju alkila, alkenila ili heterociklila, okso; ili R4 jeste
[image]
gdje R5 jeste arilna (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterocikllička ili (supstituirana heterociklička) skupina; Ra je odabran iz skupine koji čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-alkil-O-alkil,
-alkil-O-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen
-N(R6)2,
-CO-N(R6)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
R3 je odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10alkil-aril, C1-10alkil-(supstituirani aril), te C1-10alkil;
svaki R6 je neovinsko odabran od skupine koju čine: C1-10alkil-heteroaril, C1-10alkil-(supstituirani heteroaril), d.ioalkil-aril, C1-10alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil;
n jeste 0 do 4; te
je svaki R neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
Sljedeća klasa spojeva prikazana u izumu je opisana Formulom (Id):
[image]
u kojoj
R1 jeste -alkil-NR3-CQ-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril ili heteroaril, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine:
-alkil,
-alkenii,
-alkinil,
-(alkil)0-1-aril,
-(alkil)0-1(supstituirani aril)
-(alkil)0-1heteroaril,
-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril)
-(alkil)0-1heterocikil,
-(alkil)0-1-(supstituirani heterocikil)
-O-alkil,
-O-(alkil)0-1-aril,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani aril),
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril),
-O-(alkil)0-1-heterocikil,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heterocikil)
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril,
-CO-(supstituirani heteroaril),
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-alkil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani aril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1heteroaril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1heterociklil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani heterociklil),
-P(O)(OR3)2,
-NR3-CO-O-alkil,
-N3
-halogen,
-NO2,
-CN,
-haloalkil,
-O-haloalkil,
-CO-haloalkil,
-OH,
-SH;
R2 je odabran iz skupine koji čine:
-vodik,
-alki!,
-alkenil,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-alkil-O-alkil,
-alkil-O-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
R3 je odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10alkil-aril, C1-10alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil;
n jeste 0 do 4; te
svaki prisutni R neovisno jeste odabran iz sljedeće skupine: C1-10alkil, C1-10alkoksi, halogen i trifluormetil; ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem
s ograničenjem da R4 nije nesupstituirani benzenski prsten, te da kada R4 jeste supstituirani benzenski prsten, supstituenti su odabrani iz skupine koju čine: C1-20 alkoksi, C1-20 alikltio, hidroksi, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi, C1-20alkilakarbonil, C1-20alikenilkarbonil, arilkarbonil, heteroaril-karbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikloalkil, nitril, C1-20alkoksikarbonil, C1-20alkanoiloksi, C1-20alkanoliltio, okso, te -(C1-10alkil)-NR3-(C1-20alikil)-R5,
pri čemu R5 jeste arilna, (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterociklična ili (supstituirana heterociklična) skupina.
Sljedeća klasa spojeva prikazana u izumu je opisana Formulom (le):
[image]
u kojoj
R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je alkilna ili alkenilna skupina, koja može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine:
-alkinil,
-(supstituirani aril) i kojem je supstituent (supstituenti) neovisno odabran iz skupine koju čine: alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklloalkil, nitril, alkoksikarbonil, alkanoiloksi, te alkanoiltio,
-(supstituirani aril),
-heteroaril, (supstituirani heteroaril)
-O-alikl,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani aril) i kojem je supstituent (supstituenti) neovisno odabran iz skupine koju čine: alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikloalkil, nitril, alkoksikarbonil, alkanoiloksi, te alkanoiltio,
-O-(alkil)0-1-heteroaril,
-O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril),
-CO-aril,
-CO-(supstituirani aril),
-CO-heteroaril,
-CO-(supstituirani heteroaril),
-COOH,
-CO-O-alkil,
-CO-alkil,
-S(O)0-2-alkil,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-aril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril),
-S(O)0-2-(alkil)0-1heteroaril,
-S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heteroaril),
-P(O)(OR3)2,
-NR3-CO-O-alkil,
-N3,
-NO2,
-CN,
-O-haloalkil,
-CO-haloalkil,
-OH,
-SH; te okso;
R2 je odabran iz skupine koji čine:
-vodik,
-alkil,
-alkenil,
-aril,
-(sustituirani aril),
-heteroaril,
-(sustituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-alkil-O-alkil,
-alkil-O-alkenil, te
-alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine:
-OH,
-halogen
-N(R3)2,
-CO-N(R3)2,
-CO-C1-10 alkil,
-CO-O-C1-10 alkil,
-N3,
-aril,
-(supstituirani aril),
-heteroaril,
-(supstituirani heteroaril),
-heterociklil,
-(supstituirani heterociklil),
-CO-aril, te
-CO-heteroaril;
svaki R3 je odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10alkil-heteroaril, C1-10alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10alkil-aril, C1-10alkH-(supstituirani aril), te C1-10 alkil;
n jeste 0 do 4; te
svaki prisutni R neovisno jeste odabran iz sljedeće skupine: C1-10alkil, C1-10alkoksi, halogen i trifluormetil; ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
Priprava spojeva
Imidazokinolini iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi I u kojoj R, R1 i R2 jesu kao što su gore definirani.
U koraku (1) Reakcijske sheme I, spoj 4-klor-3-nitrokinolin Formule II reagira s aminom Formule R1NH2, pri čemu nastaje 3-nitrokinolin-4-amin Formule III. Reakcija se može izvesti dodavanjem amina u otopinu spoja Formule II u pogodnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan, a može se zagrijavati. Mnogi kinolini Formule II su poznati spojevi (vidi primjerice U. S. Patent 4,689,338 i tamo navedene reference).
U koraku (2) Reakcije sheme I, spoj 3-nitrokinolin-4-amin Formule III je reduciran pri čemu nastaje kinolin-3,4-diamin Formule IV. Redukcija se preferirano izvodi korištenjem konvencionalnih heterogenih katalizatora za hidriranje kao što je platina na ugljenu ili paladij na ugljenu. Reakcija se može pogodno izvesti u Parrovoj aparaturi u pogodnom otapalu kao što je izopropilni alkohol ili toluen.
U koraku (3) Reakcije sheme I, spoj kinolin-3,4-diamin Formule IV reagira s karboksilnom kiselinom ili njenim ekvivalentom, pri čemu nastaje 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule V. Pogodni ekvivalenti karboksilne kiseline uključuju kiselinske halogenide, ortoestere i 1,1-dialkoksialkil-aIkanoate. Karboksilna kiseline ili ekvivalent je odabrana tako da će se dobiti željeni supstituent R2 u spoju Formule V. Primjerice, trietilortoformijatom će nastati spoj u kojem R2 jeste vodik, trietilortoacetatom će nastati spoj u kojem R2 jeste metil. Reakcija se može izvesti u otsutnosti otapala ili u inertnom otapalu kao što je toluen. Reakcija se izvodi uz dovoljno grijanje da je ukloni alkohol ili voda koji nastaju kao nusprodukti reakcije.
U koraku (4) Reakcijske sheme I, spoj 1H-imidazo[4,5-c]kinolin Formule V je oksidiran pri čemu nastaju 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksidi Formule VI, a korištenjem konvencionalnih oksidativnih sredstava koji mogu tvoriti N-okside. Preferirani reakcijski uvjeti su reakcija otopine spoja Formule V u kloroformu s 3-klorperoksibenzojevom kiselinom pri sobnim uvjetima.
U koraku (5) Reakcijske sheme I, spoj 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid Formule VI je aminiran u 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule VII koji je podgrupa spoja Formule I. Korak (5) obuhvaća (i) reakciju spoja Formule VI sa sredstvom za aciliranje, a zatim (ili) reakciju tog produkta sa sredstvom za aminiranje. Dio (i) koraka (5) obuhvaća reakciju N-oksida Formule VI sa sredstvo za aciliranje. Pogodna sredstva za aciliranje su alkil ili arilsulfonil-kloridi (npr. benzensulfonil-klorid, metansulfonil-klorid, p-toluen-sulfonil-klorid). Preferirani su arilsulfonil-kloridi. p-Toluensulfonil-klorid je najpreferiraniji. Dio (ii) koraka (5) obuhvaća reakciju produkta iz dijela (i) sa suviškom sredstva za aminiranje. Pogodna sredstva za aminiranje uključuju amonijak (npr. u obliku amonijevog hidroksida) i amonijeve soli (npr. amonijev karbonat, amonijev bikarbonat, amonjiev fosfat). Preferiran je amonijev hidroksid. Reakcija se preferirano izvodi otapanjem N-oksida Formule VI u inertnom otapalu kao što je diklormetan, dodavanjem sredstva za aminiranje u otopinu, a zatim polaganim dodavanjem sredstva za aciliranje. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati upotrebom konvencionalnih metoda.
Alternativno se korak (5) može izvesti (i) reakcijom N-oksida Formule VI s izocijanatom, a zatim (ii) hidrolizom nastalog produkta. Dio (i) obuhvaća reakciju N-oksida s izocijanatom pri čemu je izocijanato-skupina vezana na karbonilnu skupinu. Izocijanati preferirano uključuju trikloracetil-izocijanat i aroil izocijanate kao što je benzoil izocijanat. Reakcija izocijanata s N-oksidom se izvodi u bezvodnim uvjetima dodavanjem izocijanata u otopinu N-oksida u inertnom otapalu kao što je kloroform ili diklormetan. Dio (iii) obuhvaća hidrolizu produkta iz dijela (i). Hidroliza se može izvesti konvencionalnim metodama kao što je zagrijavanje u prisutnosti vode ili nižeg alkanola, a može u prisutnosti katalizatora kao što je hidroksid alkalijskog metala ili niži alkoksid.
[image]
Spojevi iz izuma se također mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi II, u kojoj R, R2 i R4 i n jesu kao što su gore definirani, a m jeste 1-20.
U Reakcijskoj shemi II aminoalkildm supstituirani 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule VIII reagira s kiselinskim kloridom Formule IX pri čemu nastaje spoj Formule X koji je podgrupa Formule I. Reakcija se može izvesti dodavanjem otopine kiselinskog klorida u pogodnom otapalu kao što je piridin ili diklormetan u otopinu spoja Formule VIII pri sobnoj temperaturi ili pri sniženoj temperaturi. Mnogi 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amini Formule VIII su poznati spojevi, vidi primjerice U.S. Patent 6,069,149 (Namba); ostali se mogu lako pripraviti korištenjem poznatih sintetskih metoda. Mnogi kiselinski kloridi Formule IX su komercijalno pristupačni, ostali se mogu lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati konvencionalnim metodama.
Reakcijska shema II
[image]
Spojevi iz izuma se također mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi III, u kojoj R, R2 i R4 i n jesu kao što su gore definirani, a m jeste 1-20.
U Reakcijskoj shemi III aminoalkilom supstituirani 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule VIII reagira s kiselinom Formule XI, pri čemu nastaje spoj Formule X koji je podgrupa spoja Formule I. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi u otapalu kao što je diklrometan ili piridin korištenjem standardnog reagensa za kondenzaciju kao što je 1,3-dicikloheksilkarbodi-imid ili 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid.
Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati konvencionalnim metodama.
Reakcijska shema III
[image]
Spojevi iz izuma se također mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi IV, u kojoj R, R2, R4 i n jesu kao što su gore definirani, a m jeste 1-20.
U Reakcijskoj shemi IV 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin Formule VIII reagira s kiselinskim anhidridom Formule XII, pri čemu nastaje spoj Formule X, koji je podgrupa spoja Formule I. Reakcija se može izvesti pri sobnoj temperaturi u ineretnom otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti baze kao što je N,N-diizopropiletilamin ili piridin. Mnogi anhidridi kiselina Formule XII su komercijalno pristupačni, ostali se mogu lako pripraviti upotrebom poznatih sintetskih metoda. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati konvencionalnim metodama.
Reakcijska shema IV
[image]
Tercijarni amidi iz izuma u se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi V, u kojoj R, R2, R4 i n jesu kao što su gore definirani, a m jeste 1-20.
U koraku (1) Reakcijske sheme V aminoalkilom supstituirani 1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-4-amin Formule VIII reagira s aldehidrom Formule XIII, pri čemu nastaje sekundarni amin Formule XIV. Preferirano se izvodi reduktivno aminiranje upotrebom natrijevog triacetoksiborhidrida. Reakcija se može izvesti dodavanjem natrijevog triacetoksiborhidrida otopini amina i aldehida u inertnom otapalu kao što je diklormetan. Sekundarni amin ili njegova sol se mogu izolirati uptrebom konvencionalnih metoda.
U koraku (2) Reakcijske sheme V sekundarni amin Formule XIV je aciliran pri čemu nastaje spoj Formule XV koji je podrupa spojeva Formule l. Reakcija se može izvesti reakcijom sekundarnog amina Formule XIV s kiselinom, kiselinskim kloridom ili kiselinskim anhidridom prema metodama iz gornjih Reakcijskih Shema III, II i IV. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati konvencionalnim metodama.
Reakcijska shema V
[image]
Tetrahidroimidazokinolini iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi VI, u kojoj R2, R3, i R4 jesu kao što su gore definirani, a m jeste 1-20.
U koraku (1) Reakcijske sheme VI aminoalkilom supstituirani 1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-4-amin Formule XVI je reduciran u aminoalkilom supstituirani 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-4-amin Formule XVII. Redukcija se preferirano izvodi suspendiranjem ili otapanjam spoja Formule XVI u trifluoroctenoj kiselini, dodavanjem katalitičke količine platina(IV)-oksida, te podvravanjem smjese vodiku pod tlakom. Reakciju je pogodno izvesti u Parrovoj aparaturi. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati konvencionalnim metodama.
U koraku (2) Reakcijske sheme VI aminoalkilom supstituirani 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-4-amin Formule XVII reagira dajući spoj Formule XVIII koji je podogrupa spoja Formule I. Kada je rs vodik, reakcija se može izvesti u jednom koraku prema metodi opisanoj u gornjim Reakcijskim shemama II, III i IV korištenjem tetrahidroimidazokinolina Formule XVII umjesto imidazokinolina Formule VIII. Kada rs nije vodik, reakcija se može izvesti korištenjem metode opisane u Reakcijskoj shemi V. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva soli se može izolirati konvencionalnim metodama.
Reakcijska shema VI
[image]
Tetrahidroimidazokinolini iz izuma se mogu pripraviti prema Reakcijskoj shemi VII, u kojoj R, R2, R3, R4, i n jesu kao što su gore definirani, a m jeste 1 -20.
U koraku (1) Reakcijske sheme VII 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-tert-butilkarbamat Formule XIX je hidroliziran dajući aminoakilom supstituirani 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-4-amin Formule XXI. Reakcija se može izvesti otapanjem spoja Formule XX. Reakcija se može izvesti otapanjem spoja Formule XIX u smjesi trifluoroctene kiseline u acetonitrilu uz miješanje pri sobnoj temperaturi. Alternativno, spoj Formule XIX može reagirati s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom uz zarijavanje na parnoj kupelji. Tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolinil-tert-butil-karbamati Formule XIX se mogu pripraviti upotrebom sintetskih putova prikazanih u U.S. Patentu 5,352,784 (Nikolaides). Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol se može izolirati konvencionalnim metodama.
U koraku (2) Reakcijske sheme VII, aminoalkilom supstituirani 6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolinrl-4-amin Formule XX reagira dajući spoj Formule XXI koji je podgrupa spoja Formule I. Kada je R3 vodik, reakcija se može izvesti u jednom koraku prema metodi opisanoj u gornjim Reakcijskim shemama II, III i IV korištenjem tetrahidroimidazokinolina Formule XX umjesto imidazokinolina Formule VIII. Kada rs nije vodik, reakcija se može izvesti korištenjem metode opisane u Reakcijskoj shemi V. Produkt ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva soli se može izolirati konvencionalnim metodama.
Reakcijska shema VII
[image]
Neki spojevi Formule I se mogu lako pripraviti iz drugih spojeva Formule I. Primjerice, spojevi u kojima R4 supstituent sadrži kloralkilnu skupinu mogu reagirati s aminom uz uvjet da je supstituent R4 supstituiran sa sekundarnom ili tercijarnom amino-skupinom; spojevi u kojima supstituent R4 sadrži nitro skupinu se mogu reducirati dajući spojeve u kojima supstituent R4 sadrži primarni amin.
Ovdje korišten termini "alkil", "alkenil", te prefiks "alk" uključuju ravne ili razgranate lančane grupe i cikličke skupine, tj. cikloalkilne i cikloalkenilne. Ako nije druačije naznačeno, te skupine sadrže od 1 do 20 atoma ugljika, s alkenilnim i alkinilnim skupinama od 2 do 20 atoma ugljika. Preferirano skupine imaju ukupno do 10 atoma ugljika. Cikličke skupine mogu biti monocikličke ili policikličke, te preferirano imaju od 3 do 10 atoma u prstenu. Primjeri cikličkih skupina uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil.
Termin "haioalkil" uključuje skupine koje su supstituirane s jednim ili više atoma halogena, uključujući skupine u kojima su svi atomi vodika zamijenjeni atomima halogena. To se također odnosi na skupine koje uključuju prefiks "haloalk-".
Termin "aril" koji se ovdje koristi uključuje karboksilne aromatske prstenove ili sustave prestenova. Primjeri arilnih grupa uključuju fenil, naftil, bifenil, fluorenil i indelil. Termin "heteroaril" uključuje aromatske prstenove ili sustave prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pogodne heteroarilne grupa uključuju furil, tienil, piridil, kinolinil, tetrazolil, imidazo, pirazolo, tiazolo, oksazolo i slično.
"Heterociklil" uključuje nearomatične prstenove ili sustav prstenova koji sadrže najmanje jedan prsten s heteroatomom (npr. O, S, N). Pimjeri heteroarilnih skupina jesu pirolidinil, tetrahidrofuranil, morfolinil, tiazolidinil, piperidinil, tiazolidinil, imidazolidinil i slično.
Dok nije drugačije navedeno, termini "supstituirani cikloalkil", "supstituirani aril", "supstituirani heteroaril" i "supstituirani heterociklil" pokazuju da su prstenovi ili sustav prstenova dalje supstituirani s jednim ili više supstituenata koji su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, halogen, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi (npr. trifluormetoksil), nitro, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, arilkarbonil, hetero-arilkarbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklilaklil, nitril, alkoksikarbonil, akanoiloksi, alkanoiltio i u slučaju cikloalkila i heterociklila, okso.
U strukturnim formulama koje predstavljaju spojeve iz izuma, neke veze su prikazane iscrtkanom linijom. To označuje da veze predstavljene isctkanim linijama mogu biti prisutne ili ne. Prema tome, spojevi Formule I se mogu biti imidazokinolinski spojevi ili tetrahidroimidazokinolinski spojevi.
Izum uključuje ovdje opisane spojeve u bilo kojem farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući izomere kao što su dijastereomeri i enantiomeri, soli ,solvati, polimorfi i slično.
Farmaceutski pripravci i biološka aktivnost
Farmaceutski pripravci iz izuma sadrže terapijski učinkovite količine spoja iz izuma kao što je opisano supra u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Ovdje korišten termin "terapijski učinkovita količina" označuje količinu spoja dovoljnu da inducira terapijski učinak, kao što je indukcija citokina, antitumorna aktivnost i/ili antivirusna aktivnost. Mada će točne količine aktivnog spoja korištene u farmaceutskim pripravama izuma varirati ovisno o faktorima koji su poznati stručnjacima, kao što su fizikalna i kemijska svojstva spoja kao i priroda nosača i određeni režim doziranja, očekuje se da će pripravak iz izuma sadržavati dovoljno aktivnog sastojka da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg spoja. Može se koristiti bilo koji uobičajeniji oblik doze, kao što su tablete, pastile, parenteralne formulacije, sirupi, kreme, masti, aerosolne formulacije, transdermalni melem, transmukozni melem, itd.
Spojevi iz izuma se mogu dati kao jedno terapijsko sredstvo u režimu tretmana, ili se spojevi iz izuma mogu davati u kombinaciji s drugim ili drugima aktivnim sredstvima, uključujući druga sredstva za modifikaciju imunog odgovora, antivirusna sredstva, antibiotike itd.
Spojevi iz izuma su pokazali da induciraju proizvodnju nekih citokina u eksperimentima izvedenim prema Test metodi prikazanoj niže. Ta mogućnost pokazuje da su spojevi korisni kao modifikatori imunog odgovora, koji se može modulirati na brojne načine, čineći spojeve korisnim u tretmanu raznih poremećaja.
Citokini koji su inducirani davanjem spojeva prema ovom izumu općenito uključuju interferon-α (IFN)-α i faktor-α tumorne nekroze (TNF-α), kao i neke interleukine (IL). Citokini čija se biosinteza može inducirati spojevima iz izuma uključuju IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 i 12, te razne druge citokine. Među ostalim učincima, citokini inhibiraju nastajanje virusa i rast tumornih stanica čineći spojeve korisnim za tretman virusnih oboljenja i tumora.
Uz mogućnost induciranja produkcije citokina, spojevi iz izuma djeluju na druge aspekte imunog odgovora. Primjerice, aktivnost prirodnih stanica ubojica se može stimulirati, a efekt potječe od indukcije citokina. Spojevi također aktiviraju makrofage, koji zbog toga stimuliraju izučivanje dušikovog oksida i produkciju drugih citokina. Nadalje, spojevi mogu uzrokovati proliferaciju i diferencijaciju B-limfociata.
Spojevi iz izuma također imaju učinak na stečene imune odgovore. Primjerice, mada se ne vjeruje da mogu imati bilo koji izravni efekt na T stanice ili na izravnu indukciju citokina T stanica, produkcija IFN-γ citokina T pomoćnih stanica tipa 1 (Th1) je inducirana indirektno, a produkcija citokina IL-4, IL-5 i IL13 T pomoćnih stanica tipa 2 (Th2) je inhibirana je nakon davanja spojeva. Ova aktivnost pokazuje da su spojevi korisni u tretmanu bolesti u kojima je poželjno povećanje Th1 odgovora ili/ili smanjenje Th2 odgovora. S aspekta mogućnosti spojeva Formule l da inhibiraju Th2 imuni odgovor, očekuje se da su spojevi korisni u tretmanu atopičnih bolesti, npr. atopičnog drermatitisa, astme, alergije, alergijskog rinitisa, za sistemski lupus erithematozu, te za dodatak vakcini za održavanje imuniteta stanica, i moguće za tretman ponovljenih gljivičnih bolesti i klamidija.
Efekt modificiranja imunih odgovora čini spojeve korisnim u tretmanu velikog broja stanja. Zbog njihove mogućnosti da induciraju produkciju citokina kao što je IFN-α i/ili TNF-α, spojevi su posebno korisni u tretmanu virusnih bolesti i tumora. Ta imunomodulirajuća aktivnost ukazuje da su spojevi iz izuma korisni za tretman bolesti kao što su, ali bez ograničenje, virusne bolesti uključujući, genitalnu veruku, običnu veruku, biljnu veruku, hepatitis B, hepatitis C, virus herpes simpleks tipa I i tipa II, muscum contagiosm, HIV, CMV, VZV, intraepitelne neoplazije kao što je intraepitalna neoplazija grlića maternice, humani papilomavirus (HPV) i s tim povezane neoplazije, gljivične bolesti npr. kandida, aspergilus, kriptokokalni menengitis, neoplazije npr. karcinom bazalnih stanica, karcinom vlaknastih stanica, Kaposhi sarkoma, karcinom bubrežnih stanica, karcinom supžvastih stanica, mijelogena leukemija, multipli mijelom, melanom, non-Hodgkin limfom, limfom kožnih T stanica, te ostali tumori, bolesti od parazita, npr. pneumocystis carinii, kriptosporidioza, histoplazmoza, toksiplazmoza, infekcija s tripanosomom, leishmaniaza, bakterijske infekcije npr. tuberkuloza, micobacterium avium. Daljnje bolesti ili stanja koja se mogu tretiati korištenjem spojeva iz izuma uključuju ekcem, eozinofiliju, trombocitemiju, lepru, multiple sklerozu, Ommenov sindrom, diskoidni lupus, Bowenovu bolest, Bovvenoidnu papulozu, a za ubrzanje ili stimuaciju zacjeljenja rana, uključujući kronične rane. Prema ovome, izum prikazuje metode indukcije biosinteze citokina u životinjama koja sadrži davanje životinji učinkovite količine spoja ili pripravka iz izuma.
Količina učinkovita da inducira biosintezu citokina je količina dovoljna da uzrokuje da jedan ili više tipova stanica, kao što su monociti, makrofagi, dendritične stanice i B-stanice, produciraju količinu jednog ili više citokina kao štosu primjerice IFN-α, TNF-α, l L-1, 6, 10 i 12 koji su se time povećali preko bazalne razine tih citokina. Točne količine će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Izum nadalje prikazuje metodu tretmana virusnih infekcija u životinjama koja sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja Formule I. Količina učinkovita u tretmanu ili inhibiciji virusnih infekcija je količina koja uzrokuje smanjivanje jedne ili više manifestacija virusnih infekcija, kao što je virusna lezija, količina unosa virusa, brzina produkcije virusa i smrtnost, a u usporedbi s kontrolnim životinjama. Točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg. Količina spoja učinkovita u tretmanu neoplastičnih stanja je količina koja uzrokuje smanjivanje veličine tumora ili broja tumornih središta. Ponovo, točna količina će se mijenjati prema faktorima poznatim u struci, ali se očekuje da doza bude od oko 100 ng/kg do oko 50 mg/kg, preferirano od oko 10 μg/kg do oko 5 mg/kg.
Izum nadalje opisuje sljedeće primjere, koji su prikazani da za ilustriraciju a nije bila namjera da ograniče izum na bilo koji način.
Primjer 1
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid
[image]
Suspenzija 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (2.0 g, 7.8 mmol) u piridinu (1 L) je zagrijavana pri 60 °C da se polazni materijal otopi. Otopina je ohlađena na 30 °C i polako je dodan benzoil-klorid (1.1 g, 7.8 mmol) otopljen u piridinu (100 mL). Nakon jednog sata je visokotlačnom tekućinskom kromatografijom (HPLC) pokazano da je ostalo nešto polaznog materijala. Dodano je još benzoil-klorida (0.3 g) i reakcija je zagrijavana preko noći pri 50 °C. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Dobivenom ostatku je dodan kloroform (200 m L) i 1% natrijev karbonat (200 m L). Organski sloj je odijeljen i uparen u vakuumu. Dobivenom ostatku je dodan propilni acetat (30 m L) i zagrjavano je na parnoj kupelji da se ostatak otopi. Otopina je ostavljena da se ohladi. Nastali talog je izoliran filtracijom, pri čemu je dobiven N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamida kao krutina, talište 210-212 °C. Analiza izračunato za C21H21N5O: %C, 70.18; %H, 5.89; %N, 19.48; nađeno %C, 69.49; %H, 5.97, %N, 19.64. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.62 (širok s, 2H), 4.64 (t, J=7.0 Hzz, 2H), 3.30 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.92 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.58 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e 359.1746 (izračunato 359.1746 za C21H21N5O).
Primjer 2
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid hidro klorid hidrat
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid (1 g) je otopljen u izopropanolu. Dodana je klorovodična kiselina. Nastali talog je izoliran filtracijom, pri čemu je dobiveno 1 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid hidro klorid hidrata u obliku krutine, talište 254-226 °C. Analiza izračunato za C21H21N5O·HCl·S 1,5 H2O:%C, 59.63; %H, 5.96 %N, 16.54; nađeno %C, 59.61; %H, 6.04 %N, 16.64. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (širok s, 1H), 9.15 (širok s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.50 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8 O Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.93 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.61 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H).
Primjer 3
N1-[4-(4-Amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, 1-(4-aminobutil)-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.55 g, 1.8 mmol) je reagirao s benzoil kloridom (0.26 g, 1.8 mmol) dajući N1-[4-(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid u obliku krutine, talište 173-174 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (širok s, 2H), 8.46 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.72 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.01 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (El) m/e 401.2210 (izračunato 401.2216 za C24H27N5O).
Primjer 4
N1-[4-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-benzamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, 1-(4-aminobutil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.5 g, 1.8 mmol) je reagirao s benzoil kloridom (0.26 g, 1.8 mmol) dajući N1-[4-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid u obliku krutine, talište 164-170 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.47 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.0, 1.2, 1H), 6.48 (širok s, 2H), 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.88 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.68 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e 373.1903 (izračunato 373.1903 za C22H23N5O).
Primjer 5
N1-[4-(4-Amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 1, 1-(4-aminobutil)-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.5 g, 1.76 mmol) je reagirao s benzoil kloridom (0.25 g, 1.76 mmol) dajući N1-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid u obliku krutine, talište 203-206 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.48 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.50(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (širok s, 2H), 4.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.32 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.95 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.87 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.70 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 387.2058 (izračunato 387.2059 za C23H25N5O).
Primjer 6
N1-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kmolin-1-il)butil]benzamid
[image]
1-(4-Aminobutil)-2-butiMH^^ (0.5 g, 1.6 mmol) je dodan u piridin (50 mL) i zagrijavano je pri 50 °C. Pipetom je dodan benzoil-klorid (0.22 g, 1.6 mmol). Nakon jednog sata, HPLC je pokazano da je kompletan polazni materijal nestao i da je nastalo nekoliko produkata. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Dobivenom ostatku je dodan diklormetan i vodena otopina natrijevog bikarbonata. Organski sloj je odijeljen i uparen u vakuumu. Ostatak je otopljen u di klormetanu i nanesen je na kolonu silikagela. Kolona je eluirana 5% metanolom u di klormetanu, a zatim s 10% metanolom u dikrometanu. Frakcije 10% metanola u diklormetanu su spojene i uparene u vakuumu, pri čemu je dobiven N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid kao krutina, talište 174-175 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.48 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.50 (širok s, 2H), 4.54 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.91 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.41 (sekstet, J=7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (Cl) m/e 416 (M+H).
Primjer 7
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-klormetil)benzamid
[image]
Dio A
Oksalil-klorid (4.4 m L 2M u kloroformu, 8.8 mmol) je dodan suspenziji 4-(klormetil)benzojeve kiseline (1 g, 5.7 mmol) u dikrometanu. Dodan je N,N-dimetilformamid (4 kapi) da katalizir reakciju. Nakon 1 sata, analiza s HPLC je pokazala da je pretvorba 100%. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu dajući 4-(klormetnil)benzoil-klorid.
Dio B
Otopini 4-(klormetnil)benzoiI-klorida (1.06 g, 5.6 mmol) u diklrometanu je dodana suspenzija 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4J5-c]kinolin-4-amina (1.0 g, 3.9 mmol) u piridinu (250 mL). Nakon 1 sata analiza s HPLC je pokazala da je pretvorba završena. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Ostatku je dodana zasićena vodena otopina natrijevog bikarbonata. Krutina je izolirana filtracijom i otopljena je u kloroformu koji sadrži malu količinu metanola. Otopina je prana zasićenom vodenom otopinom naterijvog bikarbonata. Organski sloj je uparen u vakuumu. Nastali ostatak je čišćen kolonoskom kromatografijom (silikagel, eluirano s 10% metanolom u diklormetanu), pri čemu je dobiven N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-(klor-metil)benzamid u obiku krutine, talište 240-300 °C (uz raspadanje). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.49 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.80 (širok s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.62 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.28 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.89 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.56 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H); MS (Cl) m/e 408 (M+H).
Primjer 8
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-[2(-tetrahidro-1H-1-pirolil-1H-benzo[d]imidazol-1-i]benzamid
[image]
Dio A
2-Hidroksi-1H-benzimidazol (62 g, 0.46 mmol) je dodan fosfornom oksikloridu (200 mL) i smjesa je refluksirana 4.5 sata. Nastala otopina je izlivena na 4 L leda i smjesa je jako zalužena amontjevim hidroksidom. Nastala krutina je izolirana filtracijom, prana vodom i sušena, pri čemu je dobiven sirovi 2-klor-1H-benzimidazol.
Dio B
Pomiješano su 2-klor-1H-benzimidazol (10.0 g, 0.066 mol), pirolidin (18.5 g, 0.26 mol) i etanol (100 mL). Nastala otopina je zagrijavana pri 160-170 °C 6 sati, te je otapalo upareno. Dobiven ostatak je miješan vodom. Smjesa je jako zakiseljena klorovodičnom kiselinom, a zatim je zalužena amonijevim hidroksidom. Nastala krutina je izolirana filtracijom, prana vodom i sušena na zraku, pri čemu je dobiveno 11.8 g sirovog produkta u obliku praška. Taj materijal je prekristaliziran iz etil-acetat/metanola, pri čemu je dobiveno 4.9 2-pirolidino-1H-benzimidazola. Analiza: izračunato za C11H13N3: %C, 70.56; %H, 7.00 %N, 22.44; nađeno %C, 70.13; %H, 7.05 %N, 22.70.
Dio C
Natrijev hidrid (402 mg, 11 mmol) je dodan u suspenziju 2-pirolidino-1H-benzimidazola (1.9 g, 10.1 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (30 mL). Krutina se sva otopila. Otopina je ostavljena 15 minuta uz miješanje pri sobnoj temperaturi nakon prestanka pjenjenja. Otopina je ohlađena na 5 °C i stvorila se krutina. Suspenziji je dodan metilni 4-(brommetil)benzoat (2.1 g, 0.1 mol) i cijela se krutina otopila. Otopina je ostavljen pri sobnoj temperaturi uz miješanje preko noći, te je izivena u hladnu vodu. Krutina je izolirana filtracijom, prana vodom i sušena, pri čemu je dobiveno 3.0 sirovog produkta kao bjelkasta krutina. Taj materija je prekristaliziran iz metanola, pri čemu je dobiven 4-[(2-pirolidinil-1H-benzimidazol-1-il)metil]benzoat. Analiza: izračunto za C20H21N3O2:%C, 71.62; %H, 6.31; %N, 12.53; nađeno %C, 71.44; %H, 6.41 ;%N, 12.50.
Dio D
Metilni 4-[(2-pirolidinil-1H-benzimidazol-1-il)metil]benzoat (2.5 g, 7.5 mmol) je dodan u otopinu natrijevog hidroskida (1.8 g, 45 mmol) u vodi (30 mL) i metanolu (10 mL). Smjesa je zagrijavana na parnoj kupelji do otapanja estera. Zagrijavanje je nastavjeno još 15 minuta a zatim je otopina razrijeđena jednakim volumenom vode i neutralizirana je klorovodičnom kiselinom. Nastali talog je izoliran filtacijom, pran vodom i sušen, pri čemu je dobiveno 1.9 g sirovog produkta. Taj materijal je prekristaliziran iz N,N-dimetilforomamida i dobivena je 4-[(2-pirolidinil-1H-benzimidazol-1-il)metil]-benzojeva kiselina. Analiza: izračunato za C19H19N3O2: %C, 71.01; %H, 5.96; %N, 13.07; nađeno %C, 70.01; %H, 6.14; %N, 13.32.
Dio E
Oksalil-klorid (4 m L) je dodan suspenziji 4-[(2-pirolidinil-1H-benzimidazol-1-il)metil]benzojeve kiseline (0.28 g, 0.872 mmol) u kloroformu (50 m L). Smjesa je zagrijavana uz refuksiranje 1 sat, te je uparena u vakuumu. Ostatak je razrijeđen toluenom, uparen u vakuumu i sušen u vakuumu pri sobnoj temperaturi preko vikenda i dobiven je sirovi 4-[(2-pirolidintl-1H-benzimidazol-1-il)metil]benzoil-klorid.
Dio F
1-(4-Aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (0.20 g, 0.783 mmol) je dodan u smjesu kiselinskog klorida iz Dijela E i piridina (20 m L) HPLC anaiza nakon 10 minuta je pokazala da reakcijska smjesa sadrži produkt i oko 10% kiselinskog klorida i amina. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Ostatku je dodana voda, dodana je 0.1 M otopina natrijevog hidroksida, te je ekstrahirano diklrometanom. Diklormetanski ekstrakti su čišćeni kolonskom kromatografijom (sitikagel, eluirano 5-10% metanolom u diklormetanu), pri čemu je dobiven N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4J5-c]kinolin-1-il)butil]-4-(2-tetrahidro-1H-1-pirolil-1H-benzo[d] u obliku krutine, talište 150-153 °C. MS (El) m/e 558.2865 (558.2855 izračunato za C33H34N8H).
Primjer 9
N1-[5-(4-Amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-ilpentil]benzamid
[image]
Dio A
1,5-Diaminopentan (25 g, 0.24 mol) i benzamid (9.9 g, 0.0081 mol) su pomiješani u atmosferi argona i zagrijavano je preko noći uz refuksiranje. Reakcijska smejsa je uparena u vakuumu da se ukloni suvišak diamina. Ostatak je destiliran pri oko 210 °C pri 12 torr (16x102 Pa) i dobiveno je 11.8 N-(5-aminopentil)benzamida kao bezbojno ulja.
Dio B
Trietilamin (1 ekviv.) je dodan u suspenziju 4-klor-3-kinolin hidroklorida (13 g, 53 mmol) u kloroformu. Dodana je suspenzija N-(5-aminopentil)-benzamida (11 g, 53 mmol) u kloroformu i reakcijska smjesa je zagrijavana uz refuksiranje preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno HPLC. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je razrijeđen toluenom, zagrijavan uz refuksiranje, te je još vruć filtriran. Filtrat je ostavlljen da se ohadi. Nastali talog je izoliran filtracijom i dobiveno je 16.9 g N1-{5-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]-pentil]benzamid kao žuta krutina, talište 130-132 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 9.07 (s, 1H), 9.02 (širok s, 1H), 8.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (dt, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.57 )dt, J=8.0 1.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.63 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.25 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.77 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.55 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H).
Dio C
Katalitička količina platine na ugljenu je dodana u suspenziju N1-{5-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]pentil]benzamida (3.4 g, 9 mmol) u izopropanolu (250 m L). Reakcijska smjesa je smještena u atmosferu vodika pri 50 psi (3.4 x 104 Pa) u Parrovoj aparaturi. Nakon 2 sata, reakcijska smjesa je filtrirana da se ukloni katalizator. Filtrat je uparen u vakuumu i dobiven je sirovi N1-{5-[(3-aminokinolin-4-il)amino]pentil]benzamid. Taj materijal je pomiješan s trietilortoacetatom (1.4 g, 9 mmol) i toluenom (200 mL). Reakcijska smjesa je zagrijavana preko noći preko parne kupelji s Vireuxovom kolonom. Toluen je dekantiran iz reakcijske smjese i uparen u vakuumu, pri čemu je dobiven N1-[5-(2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzamid u obliku ulja.
Dio D
3-Klorperoksibenzojeva kiselina (3 g, 9 mmol) je dodana u otopinu ulja iz dijela C u metilnom acetatu (50 ml_). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći, te je razrijeđena dietlinim eterom (50 ml_). Nastali talog je izdvojen filtracijom, a zatim je pran dietilnim eterom, pri čemu je dobiveno 1.6 g 1-[5-(benzamidopentil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida.
Dio E
Amonijev hidroksid (50 m L) je dodan u otopinu 1-[5-(benzamidopentil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (1.6 g, 4.12 mmol) u diklormetanu (150 mL). Nakon 1 sata orgnaski sloj je odijeljen, pram 1% natrijevim karbonatom, te je uparen u vakuumu. Dobivenom ostatku je dodana 1M klorovodična kiselina (30 mL), dodan je aktivni ugljen, te je filtrirano. Filtrat je neutraliziran. Taloži se ulje. Ulje očvrsne preko noći dajući 0.63 g N1-[5-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzamida, talište 110-120 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (širok s, 2H), 7.55 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (t, J=7.5 HZ, 2H), 3.28 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.87 (kvintet J=7.0 Hz, 2H), 1.79 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.48 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), MS (Cl) m/e 388 (M+H).
Primjer 10
N1-[5-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzamid
[image]
Dio A
Kataitička količina platine na ugljenu je dodana u suspenziju N1-{5-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]pentil]benzamida (5 g, 13.2 mmol) u toluenu (250 mL). Reakcijska smjesa je smještena u atmosferu vodika pri 50 psi (3.4 104 Pa) u Parrovoj aparaturi. Nakon 2 sata stvaraju se uljne loptice na dnu Parrove boce. Dodani su magnezijev sulfat i još katalizatora i hidridanje je nastavljeno preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana da se ukloni katalizator. Ostatak iz Parrove boce je pomiješan s izopropilnim akoholom (150 mL), zagrijavan na parnoj kupelji i filtriran. HPLC analiza je pokazala da oba filtrata sadrže produkt, tako da su spojeni i upareni u vakuumu, pri čemu je dobiven sirovi N1-{5-[(3-aminokinolin-4-il)amino]pentil]benzamid. Taj materijal je pomiješan s toluenom (250 mL). Dodan je trietilortoacetat (4 g, 26.4 mmol) i reakcijska smjesa je zarijavana preko noći preko parne kupelji s Vireuxovom kolonom. Nastali talog je izoliran filtracijom i dobiveno je 3.4 g N1-[5-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzarnid u obliku krutine, talište 171.5-172.5 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 9.22 (s, 1H), 8.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.83 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.51 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.72 (t, J=7.5 HZ, 2H), 3.25 (q, J=6.Q Hz, 2H), 1.94 (kvintet, J=7.56 Hz, 2H), 1.58 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (kvntet, J=8.5 Hz, 2H).
Dio B
3-Klorperoksibenzojeva kiselina (1.9 g, 5.58 mmol) je dodana u otopinu N1-[5-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzamida u kloroformu. Nakon 4 sata je HPLC analiza pokazala da se reakcija završena. Reakcija je dva puta prana 1% natrijevim karbonatom (50 mL) i uparena u vakuumu, pri čemu je dobiven 1-(5-benzamidopentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid.
Dio C
Amonijev hidroksid je dodan u otopinu 1-(5-benzamidopentil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (2.1 g, 5.58 mmol) u diklormetanu. Polagano je dodan je tosil-klorid (1.06 g, 5.58 mmol) uz brzo miješanje reakcijske smjese. Nakon 1 h, reakcijska smjesa je razrijeđena diklormetanom. Orgnaski sloj je odijeljen, pran 1% natrijevim karbonatom, te je uparen u vakuumu. Dobiveni ostatak je otopljen u izopropanolu (100 mL), te je dodana 6M klorovodična kiselina (0.93 mL). Nastali talog je suspendiran u vodi (150 mL), zagrijavan uz refuksiranje, dodan je aktivni ugljen, te je filtrirano. Filtrat je ostavljen da se ohladi. Nastali talog je izoliran filtracijom i sušen, pri čemu je dobiveno 0.9 g N1-[5-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]-benz-amida, talište 217-219 °C. Analiza: izračunato za C22H23N5O·HCl·1/2H2O: %C, 52.82; %H, 6.85; %N, 14.01; nađeno %C, 52.62; %H, 6.44 %N; 13.87. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 13.84 (širok s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.66 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.23 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.90 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.56 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (kvintet, J=7.0 HZ, 2H); MS (Cl) m/e 374 (M+H).
Primjer 11
N1-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamid hidroklorid
[image]
Dio A
Benzamid (25 g, 0.20 mol) i 1,3-diaminopropan (45.9 g, 0.60 mol) su pomiješani u Parrovoj posudi i zagrijavani 15 sati pri 150 °C. Posuda je ohlađena i reakcijska smjesa je uparena u vakuumu da se ukloni suvišak diamina. Ostatak je otopljen u vodi (500 mL) i dodana je koncentrirana klorovodična kiselina do pH <1. Nastali talog (polazni benzamid i diacilirani produkt) su uklonjeni filtracijom. Filtrat je pran u diklorrnetanu. Vodeni sloj je jako zalužen dodatkom 50% natrijevog hidroksida a zatim je ekstrahiran diklormetanom (4x300 m L). Ekstrakti su spojeni, prani otopinom soli (300 m L), sušeni iznad natrijevog sulfata, pa su upareni u vakuumu, pri čemu je dobiveno 11.9 g N-(3-aminopropil)benzamida u obliku ulja.
Dio B
Trietliamin (9.3 mL, 67 mmol) je dodan u smjesu 4-klor-3-nitrokinolin hidroklorida (16.4 g, 67 mmol) i diklormetana (400 mL). Odjedanput je dodana otopina N-(3-aminopropil)benzamida (11.9 g, 67 mmol) u diklorrnetanu (100 mL). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi kroz 1 sat, te je zagrijavana na parnoj kupelji 1 sat. Nastali talog je izoliran filtracijom i dobiveno je 6 g N1-{3-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]propil}benzamida kao žuta krutina, talište 209-211°C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 9.07 (širok s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.54 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.69 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.35 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.99 (kvintet, J=7.9 Hz, 2H).
Dio C
Suspenzija N1-{3-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]propil}benzamida (1.0 g, 2.8 mmol) u izopropanolu (120 mL) je zarijavana da se dio materijala otopi. Dodana je katalitička količina platine na ugljenu i reakcijska smjesa je smještena u atmosferu vodika pri 50 psi (3.4x104 Pa) u Parrovu aparaturu. Nakon 3 sata, reakcijska smjesa je filtrirana da se ukoni katalizator. Filtrat je uparen u vakuumu, pri čemu je dobiven sirovi N1-{3-[(3-aminokinolin-4-il)amino]propil}benzamid u obliku ulja. Ulju je dodan toluen (100 ml), a zatim triletilortoformijat (0.8 g, 5.6 mmol). Reakcjska smjesa je zagrijavana na parnoj kupelji preko noći. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Nastai talog je izoliran filtracijom i dobiveno je 0.53 g N1-[3-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamida u obliku bjeličaste krutine, talište 188-190 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.67 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.17 (dd J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.71 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.565 (dt, J=7.5, 1.0, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.38 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.18 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H).
Dio D
3-Klorperoksibenzojeva kiselina (0.55 g, 1.6 mmol) je dodana u otopinu N1-[3-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamida (0.53 g, 1.6 mmol) u kloroformu (50 mL) pri sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata je reakcijska smjesa prana 1% natrijevim karbonatom (2x30 mL), te je uparena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.32 g 1-(3-benzamidopropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida u obliku krutine.
Dio E
Amonijev hidroksid (20 mL) je dodan u otopinu 1-(3-benzamidopropil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (0.32 g, 0.92 mmol) u diklormetanu (100 ml_). Polako je dodan tosil-klorid (0.17 g, 0.92 mmol). Reakcijska smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu da se ukloni diklormetan. Nastali talog je izoliran filtracijom, a zatim je pran vodom. Materijal je otopljen u izopropanolu (20 mL/g). Dodana je koncentrirana klorovodična kiseina (1 ekviv.), te je volumen reakcijske smjese smanjen za 10-20%. Nastali talog je izdvojen filtracijom i pran izopropanolom, pri čemu je dobiveno 0.25 g N1-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamid hidroklorida u obliku krutine, talište 265-270 °C. Analiza: izračunato za C20H19N5OH·Cl·1/2H2O: %C, 61.46; %H, 5.42; %N, 17.92; nađeno %C, 61.79; %H, 5.43 %N; 17.61. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 13.84 (širok s, 2H), 13.74 (širok s, 1H), 9.30 (širok s, 2H), 8.73 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H(, 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (z, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 )t, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.39 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.0 HZ, 2H); MS (El) m/e 345.1593 (izračunato 345.1590 za C20H19N5O).
Primjer 12
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-morfolinonikotinamid
[image]
Dio A
Karbonildiimidazol (18.6 g, 0.115 mol) je dodan u suspenziju 6-klornikotinske kiseline (16.6 g, 0.105 mol) u diklormetanu (250 mL). Nakon što se krutina otopila, reakcijska otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat, te je dodan izopropanol (100 mL). Diklormetan je uklonjen u vakuumu. U otopinu je dodana je katalitička količina natrijevog izopropoksida, te je zagrijavana uz refuksiranje 1 sat. Otopina je uparena u vakuumu. Dobiveni ostatak je pomiješan s vodom, te je ekstrahiran dietlinim eterom. Ekstrakt je sušen iznad magnezijevog sulfata, te je uparen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 23.9 g izopropilnog 6-klornikotinata.
Dio B
Otopina izopropilnog 6-klornikotinata (6.0 g, 0.03 mol) i morfolina (13 mL, 0.15 mol) u izopropanolu (60 mL) je zarijavana uz refuksiranje 72 sata. Otopina je ostavljena da se ugrije do sobne temperature preko noći. Nastali talog je izoliran filtracijom, pran izopropanolom i sušen, pri čemu je dobiven izopropilni 6-morfolinonikotinat. Filtrat je razrijeđen vodom. Nastali talog je izoliran filtracijom, pran vodom i sušen, pri čemu je dobiven izopropilni 6-morfolinonikotinat. Ukupno iskorištenje je 8.3 g. Izopropilni 6-morfolinonikotinat je pomiješan s 1M natrijevim hidroksidom (40 mL) i nastala suspenzija je miješana pri 50-60 °C do otapanja krutine. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći, tijekom kojeg vremena se stvara talog. Taj materijal je izdvojen filtracijom i identificiran je kao polazni materijal. Filtrat je neutraliziran koncetriranom klorovodičnom kiselinom. Nastali talog je izoliran filtracijom, pran vodom i sušen, pri čemu je dobiveno 3.3 g sirovog produkta. Taj materijal je prekristaliziran iz metanol/diklormetana i dobiven je 6-morfolinonikotinska kiselina kao krutina, talište 259-261 °C. Analiza: izračunato za C10H12N2O3: %C, 57.19; %H, 5.81; %N, 13.48; nađeno %C, 57.50; %H, 5.71 %N; 13.53.
Dio C
N,N-Dimetilformamid (1 mL) je polako dodan u otopinu oksalil- klorida (0.13 g, 1 mmol) u kloroformu (5 mL). Dodana je 6-morfolinonikotinska kiselina i reakcijska smjesa je miješana 15 minuta. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, razrijeđena toluenom, uparena u vakuumu i dobiven je 6-mrofolinonikotinoil-klorid. Taj materijal je čuvan u vakuumu pri sobnoj temperaturi preko noći, te je korišten u sljedećem stupnju.
Dio D
Kiselinski klorid iz Dijela C je otopljen u piridinu (20 m L) i odjedanput je dodana otopina 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.25 g, 1 mmol) u piridinu (25 mL). Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu pri 40 °C da se ukoni piridin. Dobiven ostatak je pomiješan s vodom i 1M natrijevim hidroksidom (25 mL). Smjesa je ekstrahirana diklormetanom. Ekstrakt je uparen u vakuumu. Ostatak je prekristaliziran iz izopropilnog alkohola i dobiven je N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-morfolino-nikotinamid kao krutina, talište 160-170 °C (uz raspadanje). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J=5.0 HZ, 4H), 3.54 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.27 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.91 (kvintet, J=8.0 Hz, 2H), 1.58 (t, J=6.0 Hz, 2H); MS (El) m/e 445.2209 (izračunato 445.2226 za C24H27N7O2).
Primjer 13
N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-benzamid
[image]
Dio A
Trietilamin (66.8 g, 0.33 mol) je dodan tert-butil-N-(2-aminoetil)-karbamatu (55.0 g, 0.34 mol) u bezvodnom diklormetanu (500 m L). Polagano je dodan 4-klor-3-nitrokinolin, a reakcija je egzotermna. Reakcijska smjesa je ostavjena da se miješa pri sobnoj temperaturi preko noći. Nastali talog je izoliran filtracijom i dobivena je žuta krutina. Filtrat je pran vodom, sušen iznad magnezijevog sulfata, te je uparen u vakuumu. Dobiveni ostatak je miješan s heksanom i filtriran, pri čemu je dobiveno još produkta u obliku žutih kristala. Spojenim dvama izolacijama je dobiveno 101 g tert-butil-N-[2-(3-nitrokinolin-4-il)aminoetil]karbamata u obliku žute krutine, talište 157-158 °C.
Dio B
Platina na ugljenu (1 g od 10%) i natrijev sulfat (2 g) su dodani u smjesu tert-butil-N-[2-(3-nitrokinolin-4-il)aminoetil]karbamata (100 , 0.30 mol) u toluenu (500 mL). Smjesa je smještena u atmosferu vodika pri 50 psi (3.4x104 Pa) u Parrovu aparaturu, a pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana. Filtrat je uparen i dobiveno je 73 g tert-butil-N-[2-(3-aminokinolin-4-il)aminoetil]karbamata u obliku tamnozlatnog ulja.
Dio C
Trietilortoformijat (11.3 g, 73.4 mmol) je dodan u otopinu tert-butil-N-[2-(3-aminokinolin-4-il)aminoetil]karbamata (21 g, 69.4 mmol) u bezvodnom toluenu (250 m L). Reakcijska smjesa je zarijavana uz refuksiranje 5 sati, a zatim je ostavljena da se polako ohladi do sobne temperature. Nastali talog je izoliran filtracijom i sušen, pri čemu je dobiveno 17.6 g tert-butil-N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]karbamata u obliku svjeto obojene krutine, talište 154-155 °C.
Dio D
3-Klorperbenzijeva kiselina (17.4 g, 60.6 mmol) je dodana u malim obrocima u otopinu tert-butH-N-[2-(1H-imidazo[4,5-cikinolin-1-il)etil]karbamata (17.2 g, 55.1 mmol) u kloroformu (250 mL). Reakcija je održavana pri sobnoj temperaturi preko noći, te je prekinuta s 5% otopinom natrijevog karbonata. Slojevi su odijeljeni. Organski sloj je sušen iznad magenzijevog sulfata, te je uparen u vakuumu, pri čemu je dobiveno 15.0 g 1-[2-tert-butilkarbamil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida kao bjelkasta krutina, talište 213-215 °C.
Dio E
Trikloracetil-izocijanat (9.5 g, 50.1 mmol) je polako dodan u otopinu 1-[2-terf-butilkarbamil)etil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (15.0 g, 45.7 mmol) u kloroformu (200 mL) uz miješanje. Nakon 2 sata, reakcija je prekinuta koncentriranim amonijevim hidroksidom (100 m). Dodana je voda (100 mL) i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom. Orgnaski slojevi su spojeni, sušeni iznad magenzijevog sulfata, pa su upareni u vakuumu dajući bijelu krutinu. Taj materijal je pomiješan s vrućim metilnim acetatom i potom je filtiran dajući 15 g tert-butil-N1-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]karbamata u obliku bijele krutine, talište 215 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.56 (širok s, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.43 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), MS (El) m/e: 327.1696 (327.1695 izračunato za C17H21N5O2).
Dio F
fert-Butil-N1-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]karbamata (14.8 g, 45.2 mmol), trifluoroctena kiselina (100 mL) i acetonitril (100 mL) su pomiješani i ostavljeni pri sobnoj temperaturi preko noći. Acetonitril je uklonjen i reakcijska smjesa je zagrijavana 2 sata uz refuksiranje. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu, te je dobivena obojena krutina. Taj materijal je otopljen u minimanoj količini vruće vode. Otopina je podešena na pH 14, te je ostavljena da se ohladi. Otopina je uparena u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran refuksirajućem etanolom. Etanoni ekstrakt je uparen u vakuumu i dobiveno je 3.0 g 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku obojene krutine, talište 265 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.14 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=8.0, 1.5 HZ, 1H), 6.58 (širok s, 2H), 4.54 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.60 (širok s, 2H); MS (El) m/e: 227.1171 (227.1171 izračunato za C12H13N5).
Dio G
Smjesa 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (0.40 g, 1.76 mmol) i bezvodnog piridina (60 mL) je zarijavana do nastajanja bistre otopine. Otopina je zatim ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je benzoil-klorid (0.25 g, 1.76 mmol). Reakcijska smjesa je održavana pri sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je uparena u vakuumu. Ostatak je pomiješan s vodom (200 mL) i krutina je izdvojena filtracijom. Taj materijal je prekristaliziran iz izopropanola i dobiveno je 0.15 g N1-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-iJ)etil]-benz-amida u obliku bijelog praška, talište 295 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.50 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.28 (širok s, 2H), 4.80 (t, J=8.0 HZ, 2H), 3.80 (q, J=6.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 331.1429 (331.1433 izračunato za C19H17N5O).
Primjer 14
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenoksibenzamid
[image]
U atmosferi dušika je smjesa 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (0.125 g, 0.49 mmol) i bezvodnog piridina (40 m L) zagrijavana fenom da se krutina otopi. Nastala otopina je ohlađena do sobne temperature. Dodana je otopina 2-fenoksibenzoil-klorida (0.11 , 0.47 mmol) u piridinu (5 mL). Reakcijska smjesa je održavana pri sobnoj temperaturi 18 sati, te je uparena u vakuumu. Nastala krutina je čišćena flash kromatografijom (silikagel, eluirano s 9:1 diklormetan/metanolom) i dobiveno je 0.12 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenoksibenz-amida u obliku bijele krutine, talište 93-94 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.59 (širok s, 2H), 4.55 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.23 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.81 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.47 (kvintet, J=7.0 HZ, 2H); MS (El) m/e: 451.2004 (451.2008 izračunato za C27H25N5O2).
Primjer 15
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-benzoilbenzamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-cikinolin-4-amin (0.2 g, 0.78 mmol) je reagirao s 3-benzoil-kloridom (0.18 g, 0.17 mmol) dajući 0.19 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-benzoilbenzamid u obliku bijele kristalinične krutine, talište 103-105 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) talište 93-94 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.70 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (širok s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.67 (širok s, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.32 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.91 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 463.2022 (463.2008 izračunato za C28H25N5O2).
Primjer 16
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-fenilpropanamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.2 g, 0.78 mmol) je reagirao s hidrocinamoil-kloridom (0.11 mL 0.74 mmol) dajući 0.14 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-3-benzoilbenzamida u obliku bijele kristalinične krutine, talište 148-150 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.66 (širok s, 2H), 4.58 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.06 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.79 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 387.2067 (387.2059 izračunato za C23H25N5O).
Primjer 17
[2--[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-3-fenilpropanamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 14, 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo-[4,5-c]kinolin-4-amin (100 mg, 0.44 mmol) je reagirao s hidrocinamoil-kloridom (0.065 mL 0.44 mmol) dajući 0.06 g N1-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-3-benzoilbenzamida u obliku bijele krutine, talište 254-256 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 6.6 (širok s, 2H), 4.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.54 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.31 (t, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 359.1745 (359.1746 izračunato za C21H21N5O).
Primjer 18
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(benzoilfenoksi)acetamid
[image]
1-(4-Aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (99.6 mg, 0.39 mmol) i 2-(4-benzoilfenoksi)octena kiselina (100 mg, 0.39 mmol) su pomiješani u piridinu (10 mL). Smjesa je zagrijavana dok nije postala homogena, te je ostavljena da se ohladi. Dodan je 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkatbodiimid hidroklorid (82 , 0.43 mol). Reakcijska smjesa je ostavljena pri sobnoj temperaturi preko noći, te je uparena u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između kloroforma i zasićene otopine kalijevog karbonata. Slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran kloroformom. Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad magenzijevog sulfata, te su sušeni u vakuumu dajući zlatno uje. Ulje je čišćeno kolonskom kromatografijom (silikagel, eluirano 10% etanolom u diklrometanu), pri čemu je dobiveno oko 70 mg dajući 0.14 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(benzoilfenoksi)-acetamida u obliku bijele krutine, talište 73-98 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ. 8.22 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (dt, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.58 (širok s, 2H), 4.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.18 (q, J=6.0 Hz, 2H), 1.86 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.50 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 493.2106 (493.2114 izračunato za C29H27N5O3).
Primjer 19
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-[(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oksi]pentamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 18, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (100 mg, 0.392 mmol) je kondenziran s 5-[(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oksi]pentaskom kiselinom (98.1 mg, 0.392 mmol) dajući 20 mg N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-[(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)oksi]pentamida u obliku svjetle krutine, talište 150-157 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.93 (širok s, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (širok s, 2H), 3.08 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.84 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H), 1.58 (širok s, 4H), 1.44 (kvintetJ=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 487.2329 (487.2332 izračunato za C29H29N7O3).
Primjer 20
N1-4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-benzoilbenzamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-irnidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.51 g, 2.0 mmol) je reagirao s 4-benzoilbenzoil-kloridom (2.0 mmol) dajući 0.15 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-benzoilbenamida u obliku bijele krutine, talište 159-161 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (d J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (širok s, 2H), 6.86 (širok s, 1H), 6.60 (t, J=6 Hz, 1H), 4.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.14 (kvintet, J=6.0 Hz, 2H), 2.14 (kvintet, J=7.0 Hz, 2H); MS (El) m/e: 463.2002 (463.2008 izračunato za C28H25N5O2).
Primjer 21
N6-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-cjkinolin-1-il)butil]-6-kinolinkarboksamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 18, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.5 g, 1.96 mmol) je kondenziran s 6-kinolinkarboksilnom kiselinom (0.34 g, 1.96 mmol) dajući 0.08 g N6-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-kinolinkarboksamida u obliku obojenog praška, talište 122-127 °C (uz pjenjenje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (m, 1H), 8.73 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (širok s, 2H), 4.66 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); MS (El) m/e: 410.1847 (410.1855 izračunato za C24H22N6O).
Primjer 22
N1-[3-(4-Amino-2-metil-1 H~imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamid
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio C, N1-{3-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]propil}benzamid (2.0 g, 5.7 mmol) je reduciran u diamin, a zatim je reagirao s trietilortoacetatom, pri čemu je dobiveno 0.74 g N1-[3-(2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamida u obliku ljepljive tamnožute krutine.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 11, Dio D, materijal iz Dijela A je oksidiran dajući 0.35 g 1-(3-benzamidopropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]-kinolin-5N-oksida u obliku krutine.
Dio C
Amonijev hidroksid (20 mL) je dodan u otopinu 1-(3-benzamidopropil)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (0.35 g, 0.97 mmol) u diklormetanu (100 mL). Polako je dodan tosil-klorid (0.185 g, 0.97 mmol) uz intenzivno miješanje. Reakcijska smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu da se ukloni diklormetan. Dobivena krutina je prekristalizirana iz diklormetana i dobiveno je 0.1 g N1-[3-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamida u obliku krutine, talište 230.231.4 °C.
Primjer 23
N1-[6-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)heksil]benzamid
[image]
Dio A
Koristeći opću metodu iz Primjera 9, Dio A, heksametilendiamin (348.63 g, 3 mol) je reagira s benzamidom (121.12 g, 1 mol) dajući 136.5 g N-(6-aminoheksi)benzamida.
Dio B
Koristeći opću metodu iz Primjera 9, Dio B, 4-klor-3-nitrokinolin hidroklorid (10 , 41 mmol) je reagirao s N-(6-aminoheksil)benzamidom dajući 12.85 g N1-{6-[(3-nitrokinolin-4-il)amino]heksil}benzamid u obliku žute kristlinične krutine.
Dio C
Koristeći opću metodu iz Primjera 9, Dio C 12.3 g materijala iz Dijela B je reduciran, te je reagirao s trietil-ortoformijatom (8.94 g, 6 mmol) dajući 6.4 g N1-[6-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)heksil]benzamida u obliku smeđeg ulja.
Dio D
3-Klorperoksibenzojeva kiselina (5.9 g, 17 mmol) je polako dodana u otopinu materijala iz Dijela C u kloroformu. Otopina postaje narančasta. Nakon 2 sata je reakcijska smjesa prana dva puta vodenom otopinom natrijevog karbonata (2x30 mL), te je uparena u vakuumu, pri čemu je dobiveno 6.0 g 1-(6-benzamidoheksil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida u obliku narančastog ulja.
Dio E
Amonijev hidroksid je dodan u otopinu materijala iz Dijela D u diklormetanu. Polako je dodan tosil-klorid (2.94 g, 15 mmol) uz intenzivno miješanje. Reakcijska smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, a zatim je uparena u vakuumu. Nastali sirovi materijal je prekristaliziran iz propilnog acetata, pri čemu je dobiveno 0.91 g N1-[6-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)heksil]benzamida u obliku bež kristalinične krutine, talište 146-155 °C.
Primjer 24
N1-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid
[image]
D-biotinil-N-hidroksisukcinimid (0.57 g, 1.67 mmol) je dodan u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.52 g, 1.67 mmol) u piridinu (25 mL). Reakcija je ostavljena pri sobnoj temperaturi preko noći, te je uparena do suha. Ostatak je razdijeljen između diklormetana i zasićene vodene otopine kalijevog karbonata. Organski sloj je sušen iznad magenzijevog sulfata te je uparen dajući 0.4 g N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-đ|imidazol-4-il)pentanamida u obliku krutine, talište 214-215 °C. Analiza: izračunato za C28H39N7O2S: %C, 62.54; %H, 7.31; %N, 18.23; nađeno %C, 61.67; %H, 7.37; %N; 17.62.
Primjer 25
N1-[4-(4-Amino-H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid
[image]
Otopina 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (0.38 g, 1.49 mmol) u piridinu (20 mL) je dodana otopini N-hidroksisukcinimidobiotina (0.51 g, 1.49 mmol) u piridinu (20 mL). Reakcija je ostavljena pri sobnoj temperaturi preko noći, te je uparena do suha. Ostatak je razdijeljen između diklormetana i zasićene otopine kalijevog karbonata. Organski sloj je sušen iznad magenzijevog sulfata te je uparen dajući 0.4 g N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-(2- oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida u obliku krutine, talište 104-106 °C. Maseni spektar visoke rezolucije: teorijske masa=481.2260, mjerena masa=481.2261.
Primjer 26
N1-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-iminoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid
[image]
Otopina N-hidroksisukcinimidoiminobiotina (0.74 g, 1.76 mmol) u piridinu (20 mL) je polako dodana otopini 1-(2-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.50, 1.76 mmol) u piridinu (30 mL) je dodana otopini. Reakcija je ostavljena pri sobnoj temperaturi preko noći, te je uparena do suha. Ostatak je razdijeljen između diklormetana i zasićene vodene otopine kalijevog karbonata. Organski sloj je sušen iznad magenzijevog sulfata te je uparen u vakuumu. Prekristalizacijom iz etanola dobiveno je 0.5 g N1-[4-(4-Amino-2-butil-1H- imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-iminoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamida u obliku krutine, talište 95-96 °C. Maseni spektar visoke rezolucije: teorijske masa=508.2733, mjerena masa= 508.2723.
Primjer 27
N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 25, N-hidroksisukcinimidobiotin (0.6 g, 1.76 mmol) reagira s 1-(2-aminoetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminom (0.4, 1.76 mmol) dajući 0.6 g N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-c]imidazol-4-il)pentanamida u obliku krutine, talište 169 °C.
Primjer 28
N1-[2-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-iminoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid
[image]
Koristeći opću metodu iz Primjera 25, (2-aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminom (0.4 g, 1.47 mmol) reagira s N-hidroksisukcin-imidobiotinom (0.5 g, 1.47 mmol) dajući 0.44 g N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-GOimidazol-4-il)pentanamida u obliku bijele krutine, talište 124-126 °C. Maseni spektar visoke rezolucije: teorijske masa=509.25, mjerena masa= 509.2580.
Primjer 29
N1-[2-(4-Amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid ditrifuoracetat
[image]
Trietilamin (1.2 g, 11.4 mmol) je dodan u jednom obroku u smjesu 1-(2-aminoetil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidrokoprida (3.39 g, 10.53 mmol) u kloroformu (150 mL). Reakcijska smjesa postaje bistra. Polako je dodan N-hidroksisukcinirnidobiotin (3.0 g, 8.79 mmol). Nakon 2 sata je burna reakcijska smjesa zagrijavana da postane bistra. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperatutu, te je reakcija prekinuta vodom. Slojevi su odijejeni. Orgnaski sloj je sušen iznad magenzijevog sulfata, te je uparen dajući obojenu krutinu. Taj materijal je prekristaliziran iz 8:2 etanol/vode dajući bijelu krutinu. Dio tog materijala je čišćen HPLC eluirajući s voda/acetonitril/trofluoroctenom kiselinom dajući 0.6 0.44 g N1-[2-(4-Amino-2-(etoksimetil)-1 H4midazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-c]|imidazol-4-il)pentanamid ditrifuoracetata, talište 171-175 °C. Maseni spektar visoke rezolucije: teorijske masa=509.25, mjerena masa= 509.2580. Analiza: izračunato za C25H33N7O3S·2C2HF3O2: %C, 47.09; %H, 4.77; %N, 13.26; nađeno %C, 47.06; %H, 5.17; %N; 13.31.
Primjer 30
N1-[4-(4-Amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-(5-metil-2-okso-4-imidazolinil)heksananamid
[image]
(4-Aminoetil)-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.13 g, 0.47 mmol), D-desbiotin (0.10 g, 0.47 mmol) i kloroform (200 mL) su pomiješani i miješani su pri sobnoj temperaturi do nastajanja bistre otopine. Dodan je 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0.094 g, 0.49 mmol) i reakcijska smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je izlivena na kolonu silikagela. Ostavljeno je da s kolone iscuri kloroform, te je kolona eluirana 10% metanolom u diklormetanu. Čiste frakcije su spojene i uparene dajući N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4J5-c]kinolin-1-il)butil]-6-(5-metil-2-okso-4-imidazolinil)heksananamid u obliku bijele krutine.
Primjer 31
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-etoksi-1-naftamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2-etoksi-1-naftoil-klorid su pomiješani dajući N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-etoksi-1-naftamid u obliku bijelog praška, talište 219 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (m, 1H), (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.47-7.22 (m, 5H), 6.60 (s, 2H), 4.69 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.18 (d, J=7.2z, 3H), ; MS (El) m/e: 453.2157 (453.2165 izračunato za C27H27N5O2).
Primjer 32
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-cijanobenzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 4-cijanobenzoil-klorid su pomiješani dajući N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-cijanobenzamid u obliku bijelog praška, talište 222.8-225.3 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 4H), 7.61 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 1.96 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (knintet, J=7.2 Hz, 2H); IR (KBr) 3441, 3337, 3136, 2945, 2228, 1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 557, 755 cm'1; MS (El) m/e: 384.1699 (384.1699 izračunato za C22H20N6O).
Primjer 33
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-cijanobenzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 3-cijanobenzoil-klorid su pomiješani dajući N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-cijanobenzamid u obliku bijele kristalinične krutine, talište 200.0-201.0 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.91 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.59 (knintet, J=7.2 Hz, 2H); IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, 1638, 1581, 1527, 1479, 1396, 1312, 1251, 1205 cm-1; MS (El) m/e: 384.1699 (384.1699 izračunato za C22H20N6O).
Primjer 34
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fenilbenzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 4-bifenilkarbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fenilbenzamid u obliku bijelog praška, talište 215.4 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.62-7.60 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 4H), 7.22 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.93 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 (knintet, J=7.5 Hz, 2H); MS (El) m/e: 435.2054 (435.2059 izračunato za C27H25N5O).
Primjer 35
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-peroksiacetamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i fenoksiacetil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-peroksiacetamid u obliku bjeličastog praška, talište 61.5 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.62 (s, 2H), 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (knintet, J=7.2 Hz, 2H); IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm-1; MS (El) m/e: 389.1844 (389.1852 izračunato za C22H23N5O2).
Primjer 34
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fenilbenzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-cjkinolin-4-amin i 4-bifenilkarbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fenilbenzamid u obliku bijelog praška, talište 215.4 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.62-7.60 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 4H), 7.22 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.93 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), 1.60 (knintet, J=7.5 Hz, 2H); MS (El) m/e: 435.2054 (435.2059 izračunato za C27H25N5O).
Primjer 35
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-peroksiacetamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i fenoksiacetil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-peroksiacetamid u obliku bjeličastog praška, talište 61.5 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.62 (s, 2H), 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (knintet, J=7.2 Hz, 2H); IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm'1; MS (El) m/e: 389.1844 (389.1852 izračunato za C22H23N5O2).
Primjer 36
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-etilheksanamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2-etilheksanoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-etilheksanamid u obliku obojenog praška, talište 61.5 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.49-1.03 (m, 10H), 0.76 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.67 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (El) m/e: 381.2533 (381.2529 izračunato za C22H31N5O).
Primjer 37
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-(trans)-2-fenilciklopropan-1-karboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i (trans)-2-fenil-1-ciklopropankarbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-il)butil]-(trans)-2-fenilciklo-propan-1-karboksamid u obliku bjeličaste krutine, talište 77.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (dt, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 4H), 7.05-7.02 (m, 2H), 5.84 (širok s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.32(q, J=6.6 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.64-1.51 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H); IR(KBr)3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527, 1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm-1; MS (El) m/e: 399.2059 (399.2059 izračunato za C24H25N5O).
Primjer 38
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-naftamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i naftoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-naftamid u obliku bjeličastog praška, talište 174.5 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.49 (m, 3H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 5H), 4.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H); MS (El) m/e: 409.1903 (409.1903 izračunato za C24H23N5O).
Primjer 39
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-iI)butil]-3-fenoksibenzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 3-fenoksibenzoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-fenoksibenzamid u obliku bijelog praška, talište 105.0-107.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.58-7.29 (m, 9H), 7.19-7.13 (m, 23H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.89 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H; MS (El) m/e: 451.2012 (451.2008 izračunato za C27H25N5O2).
Primjer 40
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-kinolinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i kinolin-3-karbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-kinolinkarboksamid u obliku bijele kristalinične krutine, talište 116.0-118.0 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 3H), 7.86 (dt, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 21 H), 4.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.97 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.65 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H); MS (El) m/e: 410.1864 (410.1833 izračunato za C24H22N6O).
Primjer 41
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenoksipropanamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2-fenoksipropionil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenoksipropanamid u obliku bijelog praška, talište 85.0-87.5 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.07 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7..28-7.16 (m, 3H), 6.91-6.81 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 4.62-4.53 (m, 3H), 3.10 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.76 (kvintet, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (kvintet, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.6 hz, 2H); MS (El) m/e: 403.2005 (403.2005 izračunato za C23H25N5O2).
Primjer 42
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-benzil-1H-3-indolkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 1-benzilindol-3-karbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-cIkinolin-1-il)butil]-1-benzil-1H-3-indolkarboksamid u obliku bijelog praška, talište 139.0 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.244-7.09 (m, 9H), 6.63 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H); MS (El) m/e: 488.2326 (488.2325 izračunato za C30H28N6O).
Primjer 43
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-naftamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2-naftoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-naftamid u obliku bijelog praška, talište 257.0 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (širok s, 2H), 8.69 (širok s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99-7.80 (m, 5H), 7.75-7.50 (m, 4H), 4.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 1.98 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H), 1.68 (kvintet, J=7.2 Hz, 2H); MS (El) m/e: 409.1909 (409.1903 izračunato za C25H23N5O).
Primjer 44
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-iI)butii]-2,6-dimetoksin
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2,6-dimetoksinikotinoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2,6-dimetoksinikotinamid u obliku bjeličastog praška, talište 175.0-177.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 2H), 8.11-8.02 (m, 3H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.58 (širok s, 2H), 6.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); MS (El) m/e: 420.1909 (420.1910 izračunato za C22H24N6O3).
Primjer 45
N8-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-8-kinolinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i kinolin-8-karbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-8-kinolinkarboksamid u obliku bjeličastog praška, talište 175.0-177.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.63/7.59 (m, 2H), 7.40 (dt, J=7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (širok s, 2H), 4.68 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.69 (m, 2H); MS (El) m/e: 410.1858 (410.1855 izračunato za C24H22N6O).
Primjer 46
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(4-izobutilfenil)propanamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 4-izobutil-a-metilfenilacetil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -il)butil]-2-(4-izobutilfenil)propanamid u obliku bijelog praška, talište 172.0-173.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dt, J=7.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.34 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.24 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS (El) m/e: 443.2687 (443.2687 izračunato za C27H33N5O).
Primjer 47
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]nikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i nikotinoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]nikotinamid u obliku bijelog praška, talište 188.6-1.89.5 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J=2,2m 0.7 Hz, 1H),8.70-8.65 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (dt, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 6.58 (širok s, 2H), 4.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.60 (m, 2H); MS (El) m/e: 360.1696 (369.1699 izračunato za C20H20N6O).
Primjer 48
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]izonikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i izonikotinoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]izonikotinamid u obliku kristalinične krutine, talište 213.0-213.7 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (m, 1H), 8.69 (d, J=5.6 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (širok s, 2H), 4.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (m, 2H); MS (El) m/e: 360.1699 (369.1699 izračunato za C20H20N6O).
Primjer 49
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-kinolinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i kinolin-4-karbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-kinolinkarboksamid u obliku kristalinič-ne krutine, talište 214.5-215.2 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.89 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.76 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.78 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J=8.3, 7.0,1.3 Hz, 1H), 6.60 (širok s, 2H), 4.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); MS (El) m/e: 410.1860 (410.1855 izračunato za C24H22N6O).
Primjer 50
N4-[4-(4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenil-4-kinolinakarboksamid
[image]
1-[3-(Dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0.57 g, 3.0 mmol) je dokapan u ohlađenu (0 °C) otopinu 2-fenil-4-kinolinkarboksilne kiseline (0.5 g, 3.7 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (0.5 g, 3.7 mmol), piridina (2.2 m L) i diklormetana (20 m L). Reakcija je ostavljena 15 minuta, a zatim je dokapan 1 -(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0.8 g, 2.55 mmol) u diklormetanu (100 mL). Reakcija je ostavljena preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je čišćen flash kromatografijom (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol). Frakcije koje sadrže produkt su spojene, prane zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, sušene (MgSO4), fitrirane i uparene u vakuumu, pri čemu je dobiveno 0.62 g N4-[4-(4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenil-4-kinolinakarboksamida u obliku žute kristalinične krutine, talište 118 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.13-8.01 (m, 4H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 5H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (dt, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.54 (širok s, 2H), 4.62 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 5H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 2H); MS (El) m/e: 544.2589 (544.2587 izračunato za C33H32N6O2).
Primjer 51
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -il)butil]-2-(pentilsulfanil)nikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2-(n-pentiltio)piridin-3-karbonil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(pentilsulfanil)nikotin-amid u obliku tamnog praška, talište 158.0-161.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47-8.41 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08 (dd, J=7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.57 (širok s, 2H), 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 7.3 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.62-1.46 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 4H), 0.83 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (El) m/e: 462.2196 (462.2202 izračunato za C25H30N6OS).
Primjer 52
N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-cijanonikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 6-cijanopiridin-3-karbonil-klorid su reagirali dajući N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-cijanonikotinamid u obliku bjelkastog praška, talište 125.0-129.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.88 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.62 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.59 (širok s, 2H), 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59 (m, 2H); MS (El) m/e: 385.1648 (385.1651 izračunato za C21H19N7O).
Primjer 53
N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-klornikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 6-klorpiridin-3-karbonil-klorid su reagirali dajući N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-klornikotinamid u obliku bjelkaste kristalinične krutine, talište 144.0-148.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.88 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.73 (t, j=5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.63 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.61 (širok s, 2H), 4.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); MS (El) m/e: 394.1298 (394.1309 izračunato za C20H19N7OCl).
Primjer 54
N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -il)butil]-6-(2,2,2-trifluoretoksi)nikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 6-(2,2,2-trifluoretoksi)piridin-3-karbonil-klorid su reagirali dajući N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-(2,2,2-trifluoret-oksi)nikotinamid u obliku bijele kristalinične krutine, talište 192.0-194.0 °C (uz raspadanje). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.82 (širok s, 2H), 5.06 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.60 (m, 2H); MS (El) m/e: 458.1678 (458.1678 izračunato za C22H21 N6O2F3).
Primjer 55
N2-[4-(4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-kinolinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i kinolin-2-karbonil-klorid su reagirali skupa s trietilaminom (3 ekvivalenata) dajući N2-[4-(4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-kinolinkarboksamid u obliku bijele krutine, talište 78.1-79.9 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.48 (širok s, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.79 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.22 (m, 5H), 1.91-1.78 (m, 4H); MS (El) m/e: 468.2276 (468.2274 izračunato za C27H28N6O2).
Primjer 56
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-tl)butil]-2-(2-fuor-4-bifenil)propnamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 2-(2-fluor-4-bifenil)propionil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(2-fuor-4-bifenil)propnamid u obliku bijelog praška, talište 76.1-79.9 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.14 (m, 10H), 6.59 (širok s, 2H), 4.58 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.59 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.09 (pentetr, J=6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H); MS (El) m/e: 481.2268 (481.2278 izračunato za C29H28FN5O.
Primjer 57
N1-[4-(4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-izokinolinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i izokinolin-1-karboksilna kiselina su reagirali dajući N1-[4-(4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-izokinolinkarboksamidu obliku žute kristalinične krutine, talište 61.0-63.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.84-7.96 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J=7.6 Hz, 1H), 6.53 (širok s, 2H), 4.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 5H), 192-1.76 (m, 4H); MS (El) m/e: 468.2261 (468.2274 izračunato za C27H28N6O2).
Primjer 58
N2-[4-(4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-butil-2-piridinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i fusarna kiselina su reagirali dajući N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-butil-2-piridinkarboksamid obliku obojene krutine, talište 54.9-55.2 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 81 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.52 (širok s, 2H), 4.55 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.18 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 9.09 (t, J=7.3 Hz, 3H); MS (El) m/e: 474.2750 (474.2750 izračunato za C27H34N6O2).
Primjer 59
N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil-3-indolkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i indol-3-karboksilna kiselina su reagirali dajući N3-{4-[4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-3-indolkarboks-amid obliku bijelog praška, talište 225.5-227.4 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ.11.50 (širok s, 1H), 8.13 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.48 (širok s, 2H), 4.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 165.0, 152.0, 151.0, 145.1, 136.4, 132.6, 127.8, 126.8, 126.6, 126.4, 122.1, 121.5, 121.4, 120.6, 120.3, 115.1, 112.1, 111.0, 70.5, 58.4, 45.1, 38.2, 27.7, 27.5, 27.0; MS (El) m/e: 456.2282 (456.2274 izračunato za C26H28N6O2).
Primjer 60
N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -il]butil}-4-(1-pirolil)benzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 4-(1-pirolil)karboksilna kiselina su reagirali dajući N3-{4-[4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-4-(1-pirolil)benzamid obliku bijelkastog praška, talište 173.0-174.9 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ.8.52 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.4 Hz, 1,1 Hz, 1H), 7.48 (t, J=2.2 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.19 (dt, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.53 (širok s, 2H), 6.30 (t, J=2.2 Hz, 2H), 4.57 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.71 (m, 2H);MS (El) m/e: 482.2421 (482.2421 izračunato za C28H30N6O2).
Primjer 61
N2-{4-[4-Amino-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2-kinolinkarboksamid
[image]
Kinolin-2-karbonil-klorid (0.28 g u 10 mL dikormetana, 1.46 mmol) je dokapavan u otopinu, 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (0.49 g, 1.3 mmol), dikormetana (140 mL) i trietilamina (0.5 mL) uz miješanje. Reakcija je ostavjena 17 sati, te je uparena u vakuumu. Žuti ostatak je razdijeljen između diklormetana i zasićene vodene otopine natrijevog bikarbonata. Organske frakcije su sušene (MgSO4), filtrirane i uparene. Sirovi ostatak je čišćen flash kromatografijom (silikagel, graidjent eluiranja od diklrometana do 95:% dikormetan/metanola), pri čemu je dobiveno 0.19 g N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2-kinolinkarboksamida obliku bijelkaste krutine, talište 95.1-97.4 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ.8.97 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 3H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.58 (širok s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 1.65 (m, 4H); MS (El) m/e: 530.2431 (530.2430 izračunato za C32H30N6O2).
Primjer 62
N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-6-(1-pirolil)nikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 50, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-cJkinolin-4-amin i 2-pirolopiridin-5-karboksilna kiselina su reagirali dajući N3-{4-[4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-6-(1-pirolil)nikotinamid obliku žute kristalinične krutine, talište 77.0-80.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J=2.2 Hz, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.39 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.42 (širok s, 2H), 4.59 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.56 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); MS (El) m/e: 483.2376 (483.2383 izračunato za C27H29N7O2).
Primjer 63
N5-{4-[4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-indolkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 50, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i indol-5-karboksilna kiselina su reagirali dajući N5-{4-[4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-indolkarboksamid obliku bjeličaste krutine. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ.11.31 (s, 1H), 8.34 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.67 (širok s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 2H);MS (El) m/e: 456.2264 (456.2274 izračunato za C26H28N6O2).
Primjer 64
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fenoksibenzamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 14, 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 4-fenoksibenzoil-klorid su reagirali dajući N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fenoksibenzamid u obliku bijelog praška, talište 90.5-91.5 °C. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H) 7.81 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.61 (širok s, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.92 (m,2H), 1.58 (m, 2H); MS (El) m/e: 451.2008 (451.2998 izračunato za C27H25FN5O2).
Primjer 65
N5-{4-[4-Amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-(2-fenil-1-etinil)nikotinamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 50, 1-(4-aminobutil)-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i 5-(feniletilnil)piridin-3-karboksilna kiselina su reagirali dajući N5-{4-[4-amino2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-(2-fenil-1-etinil)nikotinamid obliku žute krutine, talište 76.0-78.0 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ.8.95 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.56 (širok s, 2H), 4.57 (t, J=7.4, Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 2H);MS (C) m/e: 519 (M+H).
Primjer 66
N3-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]nikotinamid
[image]
Dio A
Otopina benzoil-klorida (5.3 g, 37.7 mmol) u dikormetanu (100 mL) je polako dodana u otopinu te/t-butil-N^4-[(3-aminokinolin-4-il)aminolbutil}-karbamat (12.5 g, 37.7 mmol) u dikormetanu (250 mL) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ostavjena pri sobnoj temperaturi preko noći. Nastali talog je izdvojen filtracijom i sušen, pri čemu je dobiveno 11.0 g tert-butil-N-(4-{[3-(benzoilamino)kinolin-4-il]amino-karbamat hidroklroda u obliku bijele krutine.
Dio B
Trietilamin (7.26 g, 71.7 mmol) je dodan u otopinu materijala iz dijela A u etanolu (200 mL) i zarijavano je uz refluksiranje 2 dana. Reakcjska smjesa je uparena dajući narančasti sirup. HPLC masena spektroskopija je pokazala da sirup sadrži željeni produkt i polazni materijal. Sirup je obrađen diklormetanom (100 mL), te je ohlađen u ledenoj kupelji. Dodani su trietilamin (5 mL) i benzoil-kloird (1.9 mL). Reakcijska smjesa je ostavljena pri sobnoj temperaturi 2 dana nakon koje vremena je HPLC pokazao da reakcija nije završena. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je obrađen izopropanolom (150 mL). Dodan je trietilamin i reakcjska smjesa je zagrijavana uz refuksiranje preko noći. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu. Ostatak je čišćen flash kromatografijom (silikagel, eluirano s 10% metanolom u diklormetanu). Frakcije koje sadrže produkt su spojene i uparene u vakuumu. Ostatak je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiveno je 6.7 g tert-butil-N-[4-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]karbamat u obliku krutine, talište 158-59°C.
Dio C
3-Klorbenzojeva kiselina (1.05 ekviv. 65%) je polako dodan u malim obrocima u otopinu tert-butil-N44-(2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-karbamata (6.56 g, 15.75 mmol) u diklormetanu (120 mL). Nakon 3 sata, reakcija je prekinuta 1% vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (200 mL). Slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran dikormetanom (2x50 mL). Organske frakcije u spojene, sušene iznad magnezijevog sulfata, te su upareni u vakuumu, pri čemu je dobiven svjetlonarančasti sirup. Sirup je razmuljen dietlinim eterom i dobiveno je 6.8 g 1-[4-(tert-butilkarbamil)butil]-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid u obliku obojene krutine, talište 178-181 °C.
Dio D
Otopina 1-[4-(feft-butilkarbamil)butil]-2-feni1-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksida (6.8 g, 15.75 mmo) u diklormetanu (100 mL) je ohlađena u ledenoj kupelji. Dodan je koncentrirani ampnijev hidroksid (30 mL). Dodan je tosil-klorid (3.0 g, 15.75 mmol) u malim obrocima u periodu od 30 minuta. Reakcijska smjesa je ostavjena da se ugrije do sobne temperature. Reakcija je prekinuta vodom (350 mL). Slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je ekstrahiran dikormetanom. Organske frakcije su spojene, sušene iznad magnezijevog sulfata, te su uparene u vakuumu, pri čemu nastaje obojena krutina. Taj materijal je čišćen flash kromatografijom (silikagel, eluiran s 10% metanolom u diklormetanu) i dobiveno je 4.8 g produkta. Taj materijal je korišten u sljedećem stupnju. Mali obrok je prektistaliziran iz toluena i dobiven je tert-butil-N-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-karbamat u obliku krutine, talište 182-183 °C. Analiza: izračunato za C25H29N5O2: %C, 69.58; %H, 6.77; %N, 16.22; nađeno %C, 69.86; %H, 6.95; %N; 15.80.
Dio E
Materija iz dijela D je otopljen u metanolu (15 mL) i 1M korovodičnoj kiselini (100 mL), te je zagrijavano uz refuksiranje 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena u vakuumu do volumena od oko 50 mL. Dodatkom koncentriranog amonijevog hidroksida do pH 12 nije nastao talog. pH je podešen na 7 dodatkom 1M klorovodične kiseline. Smjesa je ekstrahirana dikormetanom, a zatim etilnim acetatom. Vodeni sloj je uparen do suha. Ostatak je otopljen u vodi (50 mL), te je kontinuirano ekstrahiran refuksirajućim kloroformom 36 sati. Kloroformni ekstrakt je uparen u vakuumu dajući svjetlo obojennu krutinu. Taj materijal je prekristaliziran iz acetonitrila i dobiveno je 2.5 g 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obiku bjeličaste krutine, talište 176-177 °C. Analiza: izračunato za C20H21N5: %C, 72.48; %H, 6.39; %N, 21.13; nađeno %C, 72.72; %H, 6.32; %N; 20.71.
Dio E
Prema općoj metodi iz Primjera 61, 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i nikotinoil-klorid hidroklorid su reagirali dajući N3-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]nikotinamid obliku bijele kristainične krutine, talište 84.5-86.1 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8.91 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.75-7.41 (m, 8H), 7.21 (m, 1H), 6.72 (širok s, 2H), 4.60 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.40 (m, 2H);MS (C) m/e: 437 (M+H).
Primjer 67
N2-[4-(4-Amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-kinolinkarboksamid
[image]
Prema općoj metodi iz Primjera 61, 1-(4-aminobutil)-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin i kinolin-2-karbonil-korid su reagirali dajući N2-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-kinolinkarboksamid obliku bjelkaste kristalinične krutine, talište 81.1-83.9 °C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ. 8.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 4H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.75-7.54 (m, 7H), 7.36 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.70 (širok s, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.49 (m, 2H) MS (C) m/e: 487 (M+H).
Primjeri 68-102
Spojevi prikazani na donjoj Tablici su prirpavljeni prema sintetskoj metodi opisanoj u gornjoj Reakcijskoj shemi II.
Otopina 1-(4-aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (36 μmol) u 10 m L diklormetana je epruveti koja ima poklopac s navojem ohlađena na -5 °C. Dodan je kiselinski klorid (45 μmol) kao 0.3 M otopina u diklormetanu. Argon je propuhivan kroz smjesu tijekom dodavanja, te još 15 sekundi, i smjesa je ostavljena stajati preko noći pri -5 °C. U smjesu je dodano približno 90 mg aminometil-polistirenske smole (0.62 mekviv/g, 100-200 mesh) i smjesa je zagrijavana uz refluksiranje i rotiranje je pri 600 rpm 3 sata. Spojevi su čišćeni eluiranjem preko kratkog umetka silikagela s 10:1 dikormetan/metanolom, sakupljanem frakcija od oko 1 m L te spajanjem frakcija s produktom (za identifikaciju frakcije analizirane tlc u 9:1 dikormetan/metanolom). Spojevi su analizirani 500 MHz 1H nmr i APCI-MS (uneseni injekcijom ili LC-MS protokolom).
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjeri 103-107
Spojevi prikazani na donjoj Tablici su prirpavlieni prema dolje opisanoj sintetskoj metodi.
10 mg (25 (imol) N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-(kiormeti)benzamida (primjer 7) je otopljeno u 1 mL N,N-dimetilformamida u epruveti koja ima poklopac s navojem, te je dodan odgovarajući amina (2 ekviv.) i ca. 70 mg (270 μmol) N,N-(diizopropil)aminometilpolistirenskih zrnca (PS-DIEA, 3.86 mekviv./g, Argonaut). Smjesa je zagrijavana pri 50 °C u rotirana preko noći pri 500 rpm. Dodano je još 1-2 ekviv. amina i zagrijavanje i rotiranje je nastavljeno drugu noć. Produkt je izoliran injektiranje filtrirane reakcijske smjese na semipraparativni HPLC sustav (Shimadzu C-6A pumpa, Rainin Microsorb C18 kolona, 21.4x250 mm, veličina čestica 8 mikrona, pore 60A, 9.9 mL/min, gradijent eluiranja od 2-95% B u 25 min., čuvano pri 95% B 5 minuta, pri čemu A=0.1% trifuoroctena kiselina/voda, a B=0.1% trifuoroctena kiselina/acetonitril, detekcija signala pri 254 nm, sakupljene frakcije od 5 m L). Semipreparativne HPLC frakcije su analizirane HPLC reverzne faze i odgovarajuće frakcije su sušene u vakuumu, pri čemu je dobiven spoj kao trifuoracetat. Spoj je otopljen u ča. 3-5 m L 2:1 dikormetan/metanolu i potresano s ca. 80 mg (300 |imol) diizopropilaminoetil-polistirenskom smolom (Argonaut PS-DIEA, 3.86 mmol/g) kroz 1-2 sata da se oslobodi slobodni amin, te je filtrirano i sušeno u vakuumu, pri čemu je dobiven spoj kao amofna krutina. Svaki produkt je analiziran LC-APCI/MS.
[image] [image]
Primjer 108
N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(2-tienil)acetamid
[image]
Ovaj spoj je prirpavljen prema metodi iz Primjera 68-102. (DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=0.9 Hz, J=5.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=3.4 HZ, J=5.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J=7 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.10 (q, J=6.5 Hz, 2H), 1.85 (kvintet, J=7.5 HZ, 2H), 1.46 (kvintet, J=7.5 Hz, 2H), MS (APCI) m/e 380.22 (m+H).
Primjeri 109-119
Spojevi prikazani na donjoj tablici su prirpavljeni prema sintetskoj metodi, opisanoj u Reakcijsoj shemi III. 1-(4-Aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (10 mg, 0.04 mmol) je suspendiran u 10 mL diklormetanu u epruveti. Dodana je kiselina (0.05 mmol) i smjesa je kratko rotirana. Dodana je smjesa 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-tilkarbodiimid hidroklorida (EDC, 10 mg, 0.05 mmol) i smjesa je potresana preko noći pri sobnoj temperaturi. U epruvetu je dodano 90 mg aminopoistirenske smole (Bachem, ~1 mekviv./g, 100-200 mesh) i smjesa je zagrijavana uz refuksiranje u potresanje preko noći. Smjesa je žarim filtrirana da se ukloni smola, te je čišćena je semipraparativnom HPLC revenrzne faze (Rainin Microsorb C18 kolona, 21.4x250 mm, veličina čestica 8 mikrona, pore 60A, 9.9 mL/min, gradijent eluiranja od 2-95% B u 25 min., čuvano pri 95% B 5 minuta, pri čemu A=0.1% trifuoroctena kiselina/voda, a B=0.1% trifuoroctena kiselina/acetonitril, detekcija signala pri 254 nm, sakupljene frakcije od 5 mL). Semipreparativne HPLC frakcije su analizirane LC-APCI/MS i odgovrajuće frakcije su spojene i liofilizirane pri čemu nnastaje trifluoracetatna sol željenog amida. Spojevi su analizirani LC-MS (APCI).
[image] [image] [image]
Primjeri 120-146
Primjeri u donjoj tablici su prirpavljeni korištenjem sintetske metode opisane u ornjoj Reakcijskoj shemi V.
Dio A
1-(4-Aminobutil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (25 mg, 0.1 mmol) je suspendiran u 5 mL diklormetana u epruveti i dodan je adehid (oko 0.1 mmol). Smjesa je zagrijavana uz refuksiranje u rotiranje pri 500 rpm pola sata. Smjesa je ostavljena da se ohladi nekoliko minuta i dodan je natrijev triacetoksiborhidrid (38 mg, 0.18 mmol). Smjesa je potresana pri sobnoj temperaturi 3 dana, te je reakcija prekinuta dodatkom 0.5 mL metanola i uparena je do suha. Smjesa je čišćena semipraparativni HPLC reverzne faze (Rainin Microsorb C18 kolona, 21.4x250 mm, veličina čestica 8 mikrona, pore 60A, 9.9 mL/min, gradijent eluiranja od 2-95% B u 25 min., čuvano pri 95% B 5 minuta, pri čemu A=0.1% trifuoroctena kiselina/voda, a B=0.1% trifuoroctena kiselina/acetonitril, detekcija signala pri 254 nm, sakupljene frakcije od 5 mL). Semipreparativne HPLC frakcije su analizirane LC-APCI/MS i odgovrajuće frakcije su spojene i liofilizirane pri čemu nastaje trifluoracetatna sol željenog sekundarnog amina. Spojevi su analizirani LC-MS (APCI).
Dio B
Sekudarni amini iz Dijela A (oko 3-30 μmol kao trifuoracetati) su otopljeni svaki u 1 mL piridina i dodano je oko 10 ekvivalenata 0.1 M otopine acetanhidri-da. Smjesa je ostavljena stajati 1 sat, a zatim je dodano 200 μL metanola. Smjese su uparene so suha u vakuum centrifugi. Smjese su čišćene semi-preparativnom HPLC reverzne faze kao u Dijelu A. Spojevi s analizirani LC-MS (APCI).
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Primjeri 147-159
Spojevi prikazani na donjoj Tablici su prirpavljeni prema dolje opisanoj sintetskoj metodi.
1-(4-aminobutil)-2-metoksietil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (50 mg) je smješten u bočicu od 2 dram (7.4 mL). Dodan je diizopropietilamin (1.2 ekviv.) i diklormetan (1 mL). Dodana je otopina koja sadrži klorid karboksilne kiseline (1.1 ekviv.) u diklormetanu (1 mL). Bočica je smještena u aparat za potresivanje kroz 2 sata, a zatim je sonificirano 0.5 sati. Reakcijska smjesa je ostavljena stajati na sobnoj tamperaturi. Reakcijska smjesa je analizirana LC/MS da se potvrdi tvorba željenog produkta. Otapalo je uklonjeno i ostatak je čišćen semipreparativnom HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, veličina čestica 5 mikrona, 20 mL/min., gradijent eluiranja od 5-95% B u 10min., čuvano pri 95% B 2 minuta, pri čemu A=0.1% trifuoroctena kiselina/voda, a B=0.1% trifuoroctena kiselina/acetonitril, detekcija signala pri 254 nm za sakupljenje frakcija). Semipreparativne frakcije su analizirane s LC-APCI/MS i odgovrajuće frakcije su spojene i liofilizirane pri čemu je dobiven trifluoracetat željenog amida.
[image] [image] [image]
Primjeri 160-168
Spojevi prikazani na donjoj tablici su prirpavljeni korištenjem sintetnske metode iz gornje Reakcijska sheme III.
1-(4-aminobutil)-2-metoksietil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (50 mg), karboksilna kiselina (1.0 ekviv.) i diklormetan (3 m) su smješteni u bočicu od 2 dram (7.4 mL). Dodana je otopina koja sadrži 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1.1 ekviv.) u diklormetanu (1 mL). Bočica je smještena u aparat za potresivanje kroz 2 sata pri sobnoj temperaturi.
Reakcijska smjesa je analizirana je LC/MS da se potvrdi tvorba željenog produkta. Otapalo je uklonjeno i ostatak je čišćen semipreparativnom HPLC (Capcell Pak C18 kolona, 35 mm x 20 mm, veličina čestica 5 mikrona, 20 mL/min., gradijent eluiranja od 5-95% B u 10min., čuvano pri 95% B 2 minuta, pri čemu A=0.1% trifuoroctena kiselina/voda, a B=0.1% trifuoroctena kiselina/acetonitril, detekcija signala pri 254 nm za sakupljenje frakcija). Semipreparativne frakcije su analizirane s LC-APCI/MS i odgovrajuće frakcije su spojene i liofilizirane pri čemu je dobiven trifluoracetat željenog amida.
[image] [image] [image]
Primjer 169
N1-[4-(4-Amino-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-acetamid trifuoracetat
[image]
Koristeći metodu iz gornjih Primjera 147-159, 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin je reagirao s acetil-kloridom i dobiven je N1-[4-(4-Amino-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-acetamid trifuoracetat. APCI-MS m/e 418.2.
Primjeri 170 i 171
Primjeri u donjoj tablici su pripravjeni su korištenjem metode iz Primjera 160-168, a reakcijom 1-(4-aminobutil)-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina s odovarajućom karboksilnom kiselinom.
[image]
Primjeri 172-174
Primjeri u donjoj tablici su pripravjeni su korištenjem sintetnske metode opisane u gornjoj Reakcijskoj shemi VI.
Dio A
Katalitička količina platina(IV)-oksida je dodana u otopinu 1-(4-aminobutil)-2-(metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina (7.7 g, 24.5 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (250 mL). Reakcijska smjesa je hidridana pri 50 psi (3.44x105) u Parrovom aparatu. Napredovanje reakcije je praćeno LC/MS. Dodano je još katalizatora 7, 11 i 17 dana nakon početka reakcije. Nakon 25 dana, reakcija je završena. Reakcijska smjesa je filtrirana preko sloja Ceite!!!! filtera da se ukloni katalizator i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatak je pomiješan a 1M klorovodičnom kiselinom (100 mL) i miješano je prelo noći. Smjesa je zalužena (pH=11). Ekstrakti su spojeni i upareni u vakuumu i dobiveno je 3.5 1-(4-aminobutil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metoksietil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amina u obliku krutine.
Dio B
Koristeći metodu iz gornjih Primjera DC 147-159, materijal iz Dijela A je reairao s odgovarajućim kiselinskim kloridom dajući željeni amid.
[image]
Primjeri 175-180
Primjeri u donjoj tablici su pripravjeni su korištenjem sintetnske metode iz gornjoj Reakcijske sheme III po općoj metodi iz Primjera 160-168.
[image] [image]
INDUKCIJA CITOKINA U HUMANIM STANICAMA
Humane krvne stanice su korištene in vitro da se procjeni indukcija citokina spojevima iz izuma. Aktivnost je zasnovana na mjerenju interferona i faktora (a) tumorne nekroze (IFN odnosno TFN) izlučenih u medij, kao što je opisano od Testerman et al., u "Cytokine Induction by the Imunomodulators Imiguimod and S-27609", Journal of Leukocvte Biology, 5 8, 365-372 (rujan, 1995).
Priprava krvnih stanica za kulturu
Krv izvađena iz vene zdravih ljudi je smještena u "EDTA epruvete". Mononuklearne stanice periferne krvi (PBM, engl. peripheral blood mononuclear cells) su izdvojene centrifugiranjem gradijenta gustoće korištenjem Histopaque!!!!-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PMBC su suspendirane pri 3-4 x 106 stanica/mL u RPMI 1640 mediju koji sadrži 10% fetalni goveđi serum, 2 mM L-glutamin i 1% otopina penicilin/streptomvcina (RPMI komplet). Suspenzija PCMB je dodana na sterilnu ploču za kultutu s 48 jažica ravnog dna (Costar, Cambridge, MA ili Becton Dickinson Labvvare, Lincoln Park, NJ) koji sadrži jednaki volumen RPMI kompletnog medija koji sadrži testirani spoj.
Priprava spojeva
Spojevi su otopoljeni u dimetlsulfoksidu (DMSO). Koncentracija u DMSO ne treba prelaziti konačnu koncentraciju od 1% za dodatak u jažice za kulturu.
Inkubacija
Otopina testiranog spoja je dodana pri koncetraciji od 60 μM u prvu jažicu koja sadrži RPMI komplet i izvedena su višestruka razrjeđenja (trostruko do deseterostrukog). Dodana je suspenzija PBMC u jažice u jednakom volumenu, čime se dobivaju koncentracije testiranog spoja u željenom rasponu. Konačna koncentracija PBMC suspenzije je 1.5-2 x 106 stanica/m L. Ploče su prekrivene plastičnim poklopcem, blago su pomiješane i inkubirane su 18 do 24 sata pri 37 °C i atomsferi 5% ugljičnog dioksida.
Odvajanje
Nakon inkubacije, ploče su centrifugirane su 5-10 minuta pri 1000 rpm (~200xg) pri 4 °C. Supernatnt kulture je uklonjen sterilnom polipropilenskom pipetom i prenesen je u sterilne polipropilenske epruvetice. Uzorci su održavani pri -30 do -70 °C do analize. Uzorci su analizirani na interferon (a) i na faktor tumorske nekroze (a) pomoću ELISA.
Biološki test za analizu interferona
Interferon je određen biološkim testom korištenjem A549 stanica karcinoma pluća koje su stimulirane encefalomiokarditisom. Detalji biotesta su opisani od G. L. Brennan i L. H. Kronenber u "Automated Bioassay of Interferones in Micro-test Plates", Biotechniques, lipanj/srpanj, 78, 1983, ovdje urađen citatom. Ukratko, metoda se sastoji od sljedećeg: A549 stanice su inkubirane s razrijeđenim uzorcima ili sa standardnim interferonom pri 37 °C tijekom 24 sata. Inkubirane stanice su zatim inficirane virusom encefalomiocarditisa. Inficirane stanice su inkubirane dodatnih 24 sati pri 37 °C prije procjenjivanja virusnog citopatsko efekta. Virusni citopatski efekt je određen bojanjem s kristal-ljubičastim zatim vizualnom procjenom pločica. Rezultati su izraženi kao alfa referancijske jedinice/mL zasnovano na vrijednosti dovicene za NIH Human Luikocyte IFN standard.
ELISA analiza interferona (a) faktora tumorske nekroze (g)
Koncentracija interferon (a) je određena s ELISA korištenjem "Human
Muti-Species" kita od PBL Biomedical Laboratories, New Brunsvvick, NJ. Koncentracija faktora tumorske nekroze (a) (TFN) je određena s ELISA korištenjem kitova koji se mogu pribaviti od Genzvme, Cambridge, MA; R&D Svstems, Minneapolis, MN; ili Pharmingen, San Diego, CA.
Donja tablica prikazuje najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira interferon i najnižu koncentraciju za koju je nađeno da inducira faktor tumorne nekroze za svaki spoj. "**" pokazuje da nije zamijećena indukcija pri bilo kojoj testiranoj koncentraciji (0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 i 30 μM). "***" pokazuje da nije zamijećena indukcija pri bilo kojoj testiranoj koncentraciji (0.0001, 0.001, 0.01, 0.1, 1 i 10 μM). Ako nije drugačije naznačeno, biosinteza interferona je određena ELISA.
[image] [image] [image] [image] [image] [image] * iterferon određen metodom biotestiranja
Ovaj izum je opisan se nekoliko cjelina. Prethodno prikazani detaljni opisi i primjeri su dani samo za razjašnjavanje i objašnjavanje, a pri čemu se ne podrazumijeva nikakvo ograničenje. Bit će očito stručnjacima da se mogu izvesti mnoge promjene opisanih cjelina, a bez odstupanja od duha i okvira izuma. Stoga, okvir izuma ne treba biti ograničen na točne detalje pripravaka i ovdje opisanih struktura, nego na patentne zahtjeve koji slijede.

Claims (64)

1. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I): [image] u kojoj R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril, heteroaril, heterociklil, alkil ili alkenil, a svaki od njih može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituienata koji su odabrani iz sljedeće skupine: -alkil, -alkenil, -aril, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1(supstituirani aril) -(alkil)0-1heteroaril, -(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1-heteroaril, -O-(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril), -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -P(O)(OR3)2, -NR3-CO-O-alkil, -N3 -halogen, -NO2, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -OH, -SH, te u slučaju alkila, alkenila ili heterociklila, okso; ili R4 jeste [image] gdje R5 jeste arilna (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterocikllička ili (supstituirana heterociklička) skupina; R2 je odabran iz skupine koji čine: -vodik, -alkil, -alkenil, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -alkil-O-alkil, -alkil-O-alkenil, te -alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: -OH, -halogen -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10 alkil, -CO-O-C1-10 alkil, -N3, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil; n jeste 0 do 4; te svaki prisutan R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
2. Pripravak iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R2 jeste vodik.
3. Pripravak iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: vodik, alkil, akil-O-alkil, (alkil)0-1 aril, te (alkil)0-1 (supstituirani aril).
4. Pripravak iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R4 jeste: [image] pri čemu X jeste O, S ili NH.
5. Pripravak iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R4 jeste aril ili heteroaril koji može biti nesupstituran ili supstituiran s jednim ili više supstituenana dabranih iz skupine koju čine: -alkil, -alkenil, -alkinil, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1 (supstituirani aril) -(alkil)0-1heteroaril, -(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -P(O)(OR3)2, -N3, -halogen, -NO2, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -OH, te -SH.
6. Pripravak iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da R4 jeste [image]
7. Pripravak iz patentnog zahtjeva 6, naznačeno time da R5 jeste 4-piridil.
8. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja formule (Ia): [image] u kojoj R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril, heteroaril, alkil ili alkenil, a svaki od njih može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituienata koji su odabrani iz sljedeće skupine: -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -(alkil)0-1heterociklil, -(alkil)0-1(supstituirani heterociklil) -O-(alkil)0-1-heterociklil, -O-(alkil)0-1 (supstituirani heterociklil), -S(O)0-2-(alkil)0-i-heterociklil, te -S(O)0-2-(alkil)0-r(supstituirani heterociklil), R2 je odabran iz skupine koji čine: -vodik, -alkil, -alkenil, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -alkil-O-alkil, -alkil-O-alkenil, te -alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: -OH, -halogen -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10 alkil, -CO-O-C1-10 alkil, -N3, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10alkil-heteroaril, C1-10alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10alkil-aril, C1-10alkil-(supstituirani aril), te C1-10alkil; n jeste 0 do 4; te svaki prisutni R je neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
9. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja formule (lb): [image] u kojoj R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je heterociklil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine: -alkil, -alkenil, -alkinil, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1(supstituirani aril) -(alkil)0-1heterocikil, -(alkil)0-1-(supstituirani heterocikil) -(alkil)0-1-heteroaril, -(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1-heterocikil, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heterocikil) -O-(alkil)0-1-heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heterociklil, -S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heterociklil), -S(O)0-2-(alkil)0-1heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heteroaril), -P(O)(OR3)2, -NR3-CO-O-alkil, -N3, -halogen, -NO2, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -OH, -SH, te u slučaju alkila, alkenila ili heterociklila, okso; ili R4 jeste [image] gdje R5 jeste arilna (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterocikllička ili (supstituirana heterociklička) skupina; R2 je odabran iz skupine koji čine: -vodik, -alkil, -alkenil, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -alkil-O-alkil, -alkil-O-alkenil, te -alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: -OH, -halogen -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10 alkil, -CO-O-C1-10 alkil, -N3, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 je neovisno odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil; n jeste 0 do 4; te je svaki R neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
10. Spoj, naznačeno time da ima formulu (Ic): [image] u kojoj R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril, heteroaril, heterociklil, alkit ili alkenil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine: -alkil, -alkenil, -alkinil, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1-(supstituirani aril) -(alkil)0-1heteroaril, -(alkil)0-1(supstituirani heteroaril) -(alkil)0-1-heterociklil, -(alkil)0-1(supstituirani heterociklil) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1-heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -O-(alkil)0-1heterociklil, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heterociklil) -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heteroaril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heterociklil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heterociklil), -P(O)(OR3)2, -NR6-CO-O-alkil, -N3, -halogen, -N02, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -CO-haloalkil, -OH, -SH, te u slučaju alkila, alkenila ili heterociklila, okso; ili R4 jeste [image] gdje R5 jeste arilna (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstituirana heteroarilna), heterocikllička ili (supstituirana heterociklička) skupina; R2 je odabran iz skupine koji čine: -vodik, -alkil, -alkenil, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -alkil-O-alkil, -alkil-O-alkenil, te -alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: -OH, -halogen -N(R6)2, -CO-N(R6)2, -CO-C1-10 alkil, -CO-O-c1-10 alkil, -N3, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -CO-aril, te -CO-heteroaril; R3 je odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil; svaki R6 je neovinsko odabran od skupine koju čine: C1-10 alkil-heteroaril, C1.10alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil; n jeste 0 do 4; te je svaki R neovisno odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil, ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem.
11. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da ne sadrži veze predstavljene iscrtkano.
12. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time daje R3 odabran iz skupine koju čine: C1-10 alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 aril-aril, te C1-10 aril-(supstituirani aril).
13. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da je R3 odabran iz skupine koju čine: C1-10 alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 aril-aril, C1-10 aril-(supstituirani aril), te C6-10alkil.
14. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da je R3 odabran iz skupine koju čine: 2-metoksibenzil, 2-furilmetil, 3-furilmetil, 2-nitrobenzil, te 4-piridilmetil.
15. Spoj iz patentnog zahtjeva 14, naznačeno time daje R2 jeste vodik, a R4 jeste metil.
16. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da n jeste 0.
17. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: vodik, alkil, (alkil)0-1aril, (alkil)0-1(supstituirani aril), (alkil)0-1heteroaril, (alkil)0-1(supstituirani heteroaril).
18. Spoj iz patentnog zahtjeva 16, naznačen time, da je R2 odabran iz skupine koju čine: halogen C1-4 alkil, te C1-4 alkil-O-C1-4 alkil.
19. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time daje R1 jeste -(CH2)1-6-NR3-CO-R4-.
20. Spoj iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da R4 jeste naftil koji može biti nesupstituran ili supstituiran s jednim ili više supstituenana dabranih iz skupine koju čine: -alkil, -alkenil, -alkinil, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1 (supstituirani aril) -(alkil)0-1-heteroaril, -(alkil)0-1 (supstituirani heteroaril) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1-heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -CO-O-alkil, -CO-alkil, -COOH, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -NR3-CO-O-alkil, -P(O)(OR3)2, -N3, -okso, -halogen, -NO2, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -CO-haloalkil, -OH, te -SH.
21. Spoj, naznačeno time da ima formulu (Id): [image] u kojoj R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je aril ili heteroaril, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine: -alkil, -alkenil, -alkinil, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1(supstituirani aril) -(alkil)0-1-heteroaril, -(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril) -(alkil)0-1heterocikil, -(alkil)0-1(supstituirani heterocikil) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1-heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -O-(alkil)0-1-heterocikil, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heterocikil) -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1(supstituirani heteroaril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heterociklil, -S(O)0-2-(alkil)0-1 (supstituirani heterociklil), -P(O)(OR3)2, -NR3-CO-O-alkil, -N3 -halogen, -NO2, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -CO-haloalkil, -OH, -SH; R2 je odabran iz skupine koji čine: -vodik, -alkil, -alkenil, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -alkil-O-alkil, -alkil-O-alkenil, te -alkil ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: -OH, -halogen -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10 alkil, -CO-C-C1-10 alkil, -N3, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -CO-aril, te -CO-heteroaril; Ra je odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, C1-10 alkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil; n jeste 0 do 4; te svaki prisutni R neovisno jeste odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil; ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol u kombinaciji s terapijski učinkovitim nosačem s ograničenjem da R4 nije nesupstituirani benzenski prsten, te da kada R4 jeste supstituirani benzenski prsten, supstituenti su odabrani iz skupine koju čine: C1-20 alkoksi, C1-20 alikltio, hidroksi, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi, C1-20 alkilakarbonil, C1-20alikenilkarbonil, arilkarbonil, heteroaril-karbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikloalkil, nitril, C1-20 alkoksikarbonil, C1-20 alkanoiloksi, C1-20 alkanoliltio, okso, te -(C1-10 alkil)-NR3-(C1-20 alikil)-R5, pri čemu R5 jeste arilna, (supstituirana arilna), heteroarilna, (supstitu-irana heteroarilna), heterociklična ili (supstituirana heterociklična) skupina.
22. Spoj iz patentno zahtjeva 21, naznačeno time da n jeste 0.
23. Spoj iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkil-O-alkil, (alkil)0-1-aril, te (alkil)0-1 (supstituirani aril).
24. Spoj iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: halogen, C1-4alkil, te C1-4alkil-O-C1-4alkil.
25. Spoj iz patentnog zahtjeva 24, naznačeno time da je R2 vodik ili metoksietil.
26. Spoj iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time daje R-i jeste -(CH2)1-6-NR3-CO-R4-.
27. Spoj iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time daje R3 jeste vodik.
28. Spoj iz patentnog zahtjeva 21, naznačeno time da R4 jeste naftil, kinoil, izokinolil ili piridil koji može biti nesupstituran ili supstituiran s jednim ili više supstituenana dabranih iz skupine koju čine: -alkil, -alkenil, -alkinil, -(alkil)0-1-aril, -(alkil)0-1(supstituirani aril) -(alkil)0-1heteroaril, -(alkil)0-1(supstituirani heteroaril) -O-alkil, -O-(alkil)0-1-aril, -O-(alkil)0-1(supstituirani aril), -O-(alkil)0-1heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -NR3-CO-O-alkil, -P(O)(OR3)2, -N3, -halogen, -NO2, -CN, -haloalkil, -O-haloalkil, -CO-haoalkil, -OH, te -SH.
29. Spoj iz patentnog zahtjeva 28, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkil-O-alkil, (alkil)0-1aril, te (alkil)0-1(supstituirani aril), R3 je vodik, te n jeste 0.
30. Spoj, naznačeno time da ima formulu (Ie): [image] u kojoj R1 jeste -alkil-NR3-CO-R4 ili -alkenil-NR3-CO-R4, pri čemu R4 je alkilna ili alkenilna skupina, koja može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz sljedeće skupine: -alkinil, -(supstituirani aril) i kojem je supstituent (supstituenti) neovisno odabran iz skupine koju čine: alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterociklloalkil, nitril, alkoksikarbonil, alkanoiloksi, te alkanoiltio, -(supstituirani aril), -heteroaril, (supstituirani heteroaril) -O-alikl, -O-(alkil)0-1-(supstituirani aril) i kojem je supstituent (supstituenti) neovisno odabran iz skupine koju čine: alkil, alkoksi, alkiltio, hidroksi, haloalkil, haloalkilkarbonil, haloalkoksi, alkilkarbonil, alkenilkarbonil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, aril, arilalkil, heteroaril, heteroarilalkil, heterociklil, heterocikloalkil, nitril, alkoksikarbonil, alkanoiloksi, te alkanoiltio, -O-(alkil)0-1-heteroaril, -O-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -CO-aril, -CO-(supstituirani aril), -CO-heteroaril, -CO-(supstituirani heteroaril), -COOH, -CO-O-alkil, -CO-alkil, -S(O)0-2-alkil, -S(O)0-2-(alkil)0-1-aril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani aril), -S(O)0-2-(alkil)0-1-heteroaril, -S(O)0-2-(alkil)0-1-(supstituirani heteroaril), -P(O)(OR3)2, -NRs-CO-O-alkil, -N3, -NO2, -CN, -O-haloalkil, -CO-haloalkil, -OH, -SH; te okso; R2 je odabran iz skupine koji čine: -vodik, -alkil, -alkenil, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -alkil-O-alkil, -alkil-O-alkenil, te -alki) ili alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz skupine koju čine: -OH, -halogen -N(R3)2, -CO-N(R3)2, -CO-C1-10 alkil, -CO-O-C1-10 alkil, -N3, -aril, -(supstituirani aril), -heteroaril, -(supstituirani heteroaril), -heterociklil, -(supstituirani heterociklil), -CO-aril, te -CO-heteroaril; svaki R3 je odabran iz sljedeće skupine: vodik i C1-10 alkil-heteroaril, d-ioalkil-(supstituirani heteroaril), C1-10 alkil-aril, C1-10 alkil-(supstituirani aril), te C1-10 alkil; n jeste 0 do 4; te svaki prisutni R neovisno jeste odabran iz sljedeće skupine: C1-10 alkil, C1-10 alkoksi, halogen i trifluormetil; ili odgovarajuća farmaceutski prihvatljiva sol.
31. Spoj iz patentno zahtjeva 30, naznačeno time da n jeste 0.
32. Spoj iz patentnog zahtjeva 30, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: vodik, alkil, alkil-O-alkil, (alkil)0-1aril, te (alkil)0-1 (supstituirani aril).
33. Spoj iz patentnog zahtjeva 30, naznačeno time da je R2 odabran iz skupine koju čine: halogen, C1-4 alkil, te C1-4alkil-O-C1-4alkil.
34. Spoj iz patentnog zahtjeva 30, naznačeno time da je R2 vodik ili metoksietil.
35. Spoj iz patentno zahtjeva 34, naznačeno time da n jeste 0.
36. Spoj iz patentno zahtjeva 34, naznačeno time da R3 jeste vodik, a n jeste 0.
37. Spoj iz patentno zahtjeva 34, naznačeno time da rs jeste vodik.
38. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja odabranog iz sljedeće skupine: N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid, N1-[4-(4-amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid, N144-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamidJ N1-[4-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid, N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]benzamid, N1-[4-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)pentil]benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]benzamid, N1-[3-(4-amino-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)propil]benzamid, N1-[6-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)heksil]benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3--fenilpropanamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etil]-3-fenilpropanamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenoksiacetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-etilheksanamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenilpropanamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-klorbenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3,4-diklorbenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2,6-diklorbenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4J5-c]kinolin-1-il)butil]-4-fluorbenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4)5-c]kinolin-lHl)butil]-4-klorbenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-metoksibenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-(trifuormetoksi)-benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-il)butil]-2-fenilacetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-(E)-3-fenil-2-propamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-ciklopentilpropan-amid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-clkinolin-lHl)butil]-1-ciklopentan-karboksamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-cikloheksan-karboksamid, N1-[4-(4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-metilbenzamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-il]butil}-1-ciklopentankarboksamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-1-cikloheksankarboksamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}benzamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,9-tetrahidro-1HHmidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2-fenilacetamid, N1-{4-[4-amino-2-(4-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-illbutil}acetamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}acetamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2,2,2-trifuoracetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2,2,2-trifluoracetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-(frans)-2-fenilciklo-propan-1-karboksamid, te N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4J5-c]kinolin-1-il]butil}(trans)-2-fenilciklopropan-1-karboksamid, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
39. Spoj, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine: N6-[4-(4-amino-1H-imidazo[4l5-c]kinolin-1-il)butill-6-kinolinkarboksamid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-kinolinkarboksamid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2,6-dimetoksinikotin-amid, N8-[4-(4-amino-1H-midazo[4,5-c]kinolin-1-il)butill-8-kinolinkarboks-amid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]nikotinamid, N4-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]izonikotinamid, N4-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-kinolinkarboks-amid, N4-[4-(4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-fenil-4-kinolinkarboksamid, N3-[4-(4-ammo-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(fenilsufanil)-nikotinamid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-cijanonikotinamid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-klornikotinamid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-(2,2l2-trifuoret-oksi)nikotinamid, N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2-kinolinkarboksamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-1-izokinolinkarboksamid, N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-illbutil}-5-butil-2-piridinkarboksamid, N3-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-3-indolkarboksamid, N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-illbutil}-2-kinolinkarboksamid, N3-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-6-(1-pirolil)nikotinamid, N5-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-indolkarboksamid, N3-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-5-(2-fenil-1-etinil)nikotinamid, N3-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]nikotinamid, N2-[4-(4-amino-2-fenil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-kinolin-karboksamid, N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-klornikotinamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(2-tienil)acetamid, N1-[4-(4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-(3-tienil)acetamid, N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil[-2-piridinkarboksamid, N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-nikotinamid, N4-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-6,7,8)9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-izonfkotinamid, N3-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-3-furamid, N3-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-illbutil}-nikotinamid, N2-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-furannid, N2-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-tiofenkarboksamid, te N2-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butill-5-nitro-2-furamid,
40. Spoj, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine: N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -il)butil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid, N1-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)etill-5-(2-iminoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid, N1-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-clkinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid, te N1-[2-(4-amino-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-clkinolin-1-il)etil]-5-(2-oksoperhidrotieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanamid.
41. Spoj, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine: N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-(morfolinometil)-benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butill-4-{[(4-piridilmetil)-amino]metil}benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-{[(2-metoksifen-etil)-amino]metil}benzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butill-4-({metil[2-piridil)-etil]amino}benzamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2-okso-2-feniacetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c|kinolin-1-il)butill-4-[(2-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzamid, te N3-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-6-morfolinonikotin-amid.
42. Spoj, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine: N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-etoksi-1-naftamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-4-cijanobenzamid, N144-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-3-cijanobenzamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-naftamid, N2-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-naftamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil}-4-(1-pirolil)benzamid, N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil}-1-naftamid, N2-{4-[4-amino-2-(2-metoksietil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil}-2-1H-naftamid, N1-{4-[4-amino-2-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-1-naftamid, N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksibenzil)-1HHmidazo[4,5-c]kinolin-1-il]butil}-2-naftamid, N1-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-naftamid, N2-[4-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-naftamid, N1-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-1-naftamid, te N2-[4-(4-amino-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-2-naftamid.
43. Spoj, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine: N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(4-metoksibenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(4-brombenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(5-bromhidroksi-benzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(4-butoksibenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4t5-c]kinolin-1-il)butill-N1-(2-klorbenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(2-klor-5-nitro-benzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4t5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(5-klor-2-nitro-benzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-2-[(4-klorfenil)-sufanil]benzilacetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(3,5-diklorbenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(3,4-difluorbenzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butiil-N1-(2,5-dimetoksibenzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(2,3-dimetoksibenzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(2,4-dimil-benzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(5-etil-2-furil)-metil]acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(2-furilmetil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(3-furilmetil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butill-N1-(3-fenilpropil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4J5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-oktilacetamid, N1-[4-(4-amino-1 HHmidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(1-naftilmetil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-[(2-metoksi)-1-naftilmetil]acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(4-nitrobenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butill-N1-(2-nitrobenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(4-piridilmetil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(2-metilbenzil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(2,3,4-trimetoksi-benzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(3,4,5-trimetoksi-benzil)acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-ciklopentil-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imida2o[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-(4-fuorfenil)-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-izopropilacet-amid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-[4-(trifluormetil)fenil]acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-cikoheksilmetil-acetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butil]-N1-benzilacetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1-il)butH]-N1-metilacetamid, N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -il)butil]-N1-etilacetamid, te N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-lHl)butil]-N1-2,2,2-trifluoracetamid.
44. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 10 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
45. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 21 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
46. Farmaceutski pripravak, naznačeno time da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 30 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
47. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1.
48. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1.
49. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 1.
50. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 8.
51. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 8.
52. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 8.
53. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 9.
54. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 9.
55. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 9.
56. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 10.
57. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 10.
58. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 10.
59. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 21.
60. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 21.
61. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 21.
62. Metoda indukcije biosinteze citokina u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 30.
63. Metoda tretmana virusne infekcije u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 30.
64. Metoda tretmana neoplastične bolesti u životinji, naznačeno time da sadrži davanje životinjama učinkovite količine spoja iz patentnog zahtjeva 30.
HR20010888A 1999-06-10 2001-11-29 Amide substituted imidazoquinolines HRP20010888A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13836599P 1999-06-10 1999-06-10
US09/589,580 US6451810B1 (en) 1999-06-10 2000-06-07 Amide substituted imidazoquinolines
PCT/US2000/015702 WO2000076505A1 (en) 1999-06-10 2000-06-08 Amide substituted imidazoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010888A2 true HRP20010888A2 (en) 2003-08-31

Family

ID=26836141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010888A HRP20010888A2 (en) 1999-06-10 2001-11-29 Amide substituted imidazoquinolines

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6451810B1 (hr)
EP (1) EP1187613B9 (hr)
JP (1) JP2003501466A (hr)
KR (1) KR20020008222A (hr)
CN (1) CN1353609B (hr)
AT (1) ATE335479T1 (hr)
AU (1) AU773113B2 (hr)
BR (1) BR0011448A (hr)
CA (1) CA2376304C (hr)
CY (1) CY1108537T1 (hr)
CZ (1) CZ20014364A3 (hr)
DE (1) DE60029956T2 (hr)
DK (1) DK1187613T3 (hr)
EE (1) EE05089B1 (hr)
ES (1) ES2269164T3 (hr)
HK (1) HK1044488B (hr)
HR (1) HRP20010888A2 (hr)
HU (1) HUP0202254A3 (hr)
IL (1) IL146468A0 (hr)
MX (1) MXPA01012508A (hr)
NO (1) NO322223B1 (hr)
NZ (1) NZ515639A (hr)
PL (1) PL364249A1 (hr)
PT (1) PT1187613E (hr)
RU (1) RU2295343C2 (hr)
SK (1) SK17932001A3 (hr)
TR (1) TR200103574T2 (hr)
WO (1) WO2000076505A1 (hr)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US20020110840A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-15 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
CA2598144A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
KR100766851B1 (ko) * 2001-03-02 2007-10-16 씨제이 주식회사 신규한 α-케토 아미드 유도체 및 그의 제조 방법
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
AU2002363954B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
KR101108722B1 (ko) * 2002-01-07 2012-02-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 데아자퓨린 및 이의 용도
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
AU2004229478B2 (en) * 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
CA2533128A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
US20050070460A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
BRPI0413558A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
KR101106812B1 (ko) 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
WO2005023190A2 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
JP4891088B2 (ja) 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP2007513165A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
WO2005066169A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US7914769B2 (en) * 2004-04-08 2011-03-29 University Of Massachusetts Compounds for treating human papillomavirus
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
PL1830876T3 (pl) 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
EP1853594A2 (en) 2005-01-27 2007-11-14 Alma Mater Studiorum -Universita' di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
EP1851218A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
WO2006098852A2 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006216686A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007056112A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
DK2155743T3 (da) * 2007-05-08 2012-11-05 Astrazeneca Ab Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber
SI2276486T1 (sl) * 2008-03-24 2014-01-31 4Sc Discovery Gmbh Novi substituirani imidazokinolini
PT2411521E (pt) 2009-03-25 2015-04-21 Univ Texas Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
ES2458355T3 (es) * 2010-09-01 2014-05-05 Novartis Ag Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP3366311B1 (en) * 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
PE20142406A1 (es) 2012-05-04 2015-01-23 Pfizer Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna
CN112587658A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
EP3756669A1 (en) 2013-01-07 2020-12-30 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions for use for treating cutaneous t cell lymphoma
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
CN105873587B (zh) 2013-11-05 2020-07-21 3M创新有限公司 基于芝麻油的注射配制品
EP3756666A1 (en) * 2013-12-24 2020-12-30 Oncotartis Inc. Nicotinamide compound for use in the treatment of cancer
CA2936377A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Compounds and compositions for treating egfr expressing tumors
CN110526933B (zh) * 2014-02-18 2022-09-09 赛威德医疗公司 生物素变体、链霉亲和素突变体以及它们的应用
MA39898B1 (fr) * 2014-04-22 2020-08-31 Hoffmann La Roche Composés 4-amino-imidazoquinoline
KR102462743B1 (ko) 2014-07-09 2022-11-02 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 종양 치료용 항-pd-l1 조합
CN105233291A (zh) 2014-07-09 2016-01-13 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
EP3298131B1 (en) 2015-05-20 2023-04-26 The Regents of The University of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
KR20180041745A (ko) * 2015-08-31 2018-04-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
CN113402518B (zh) * 2015-08-31 2023-08-22 3M创新有限公司 含有取代的胍基团的咪唑并[4,5-c]环化合物
CN108137586B (zh) * 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
EP3356371A4 (en) * 2015-09-29 2020-06-24 The University of Chicago POLYMER CONJUGATE VACCINE
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
AU2016343682A1 (en) 2015-10-30 2018-06-14 The Regents Of The University Of California Methods of generating T-cells from stem cells and immunotherapeutic methods using the T-cells
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN115554406A (zh) 2016-01-07 2023-01-03 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
WO2018009916A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
CN109641920A (zh) 2016-08-26 2019-04-16 3M创新有限公司 由胍基基团取代的稠合[1,2]咪唑并[4,5-c]环化合物
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
EP3589631B1 (en) 2017-03-01 2021-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
KR101995533B1 (ko) * 2017-03-21 2019-07-02 한국화학연구원 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WO2019048036A1 (en) * 2017-09-06 2019-03-14 Biontech Ag SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES
PT3679025T (pt) 2017-09-06 2022-06-01 BioNTech SE Imidazoquinolinas substituídas como agonistas de tlr7
JP7197244B2 (ja) * 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
PE20201342A1 (es) 2018-02-28 2020-11-25 Pfizer Variantes de il-15 y usos de las mismas
US11370788B2 (en) 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
BR112020022897A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-23 Pfizer Inc. anticorpos específicos para cd3 e usos dos mesmos
BR112020022595A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Pfizer Inc. anticorpos específicos para gucy2c e usos dos mesmos
US11884662B2 (en) 2018-05-24 2024-01-30 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113166143A (zh) 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3923991A1 (en) * 2019-02-12 2021-12-22 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates
CU24679B1 (es) 2019-03-07 2023-09-07 BioNTech SE Proceso para la preparación de una imidazoquinolina sustituida
WO2020190725A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
EP3980415A1 (en) 2019-06-06 2022-04-13 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
EP3983408A1 (en) 2019-06-12 2022-04-20 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
WO2021202921A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Altimmune Uk Limited Imidazoquinoline-type compounds and uses thereof
AU2021300362A1 (en) 2020-07-01 2023-02-23 ARS Pharmaceuticals, Inc. Anti-ASGR1 antibody conjugates and uses thereof
CA3189590A1 (en) 2020-07-17 2022-01-20 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
AU681687B2 (en) 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
EP0894797A4 (en) 1997-01-09 2001-08-16 Terumo Corp NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP1187613A1 (en) 2002-03-20
US6451810B1 (en) 2002-09-17
CZ20014364A3 (cs) 2002-03-13
CN1353609B (zh) 2011-07-13
DE60029956D1 (de) 2006-09-21
NO20015503L (no) 2002-02-08
HUP0202254A2 (en) 2002-10-28
NZ515639A (en) 2004-10-29
SK17932001A3 (sk) 2002-06-04
TR200103574T2 (tr) 2002-08-21
BR0011448A (pt) 2004-12-14
AU6334900A (en) 2001-01-02
NO322223B1 (no) 2006-08-28
JP2003501466A (ja) 2003-01-14
WO2000076505A1 (en) 2000-12-21
EE05089B1 (et) 2008-10-15
KR20020008222A (ko) 2002-01-29
ES2269164T3 (es) 2007-04-01
CA2376304A1 (en) 2000-12-21
CY1108537T1 (el) 2014-04-09
DE60029956T2 (de) 2007-09-13
MXPA01012508A (es) 2002-07-02
HK1044488B (zh) 2007-05-25
EE200100670A (et) 2003-02-17
EP1187613B1 (en) 2006-08-09
IL146468A0 (en) 2002-07-25
HUP0202254A3 (en) 2003-10-28
EP1187613A4 (en) 2002-07-24
RU2295343C2 (ru) 2007-03-20
NO20015503D0 (no) 2001-11-09
AU773113B2 (en) 2004-05-20
CA2376304C (en) 2010-09-28
PL364249A1 (en) 2004-12-13
DK1187613T3 (da) 2006-12-11
EP1187613B9 (en) 2006-10-25
CN1353609A (zh) 2002-06-12
PT1187613E (pt) 2006-12-29
ATE335479T1 (de) 2006-09-15
HK1044488A1 (en) 2002-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010888A2 (en) Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) Amide substituted imidazoquinolines
AU2002312414B2 (en) Sulfonamido substituted imidazopyridines
US7038051B2 (en) Imidazonaphthyridines
US6720422B2 (en) Amide substituted imidazopyridines
AU772179B2 (en) Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
JP4437189B2 (ja) アミドエーテル置換イミダゾキノリン
US6903113B2 (en) Urea substituted imidazopyridines
HRP20010889A2 (en) Urea substituted imidazoquinolines
ZA200600769B (en) Sulfonamide substituted imidazoquinolines
JP2004525868A (ja) 置換イミダゾピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070521

Year of fee payment: 8

ODBI Application refused