SK17932001A3 - Imidazochinolíny substituované amidom - Google Patents

Imidazochinolíny substituované amidom Download PDF

Info

Publication number
SK17932001A3
SK17932001A3 SK1793-2001A SK17932001A SK17932001A3 SK 17932001 A3 SK17932001 A3 SK 17932001A3 SK 17932001 A SK17932001 A SK 17932001A SK 17932001 A3 SK17932001 A3 SK 17932001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
imidazo
quinolin
amino
butyl
Prior art date
Application number
SK1793-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick L. Coleman
Stephen L. Crooks
Kyle J. Lindstrom
Bryon A. Merrill
Michael J. Rice
Original Assignee
3M Innovative Properties Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 3M Innovative Properties Company filed Critical 3M Innovative Properties Company
Publication of SK17932001A3 publication Critical patent/SK17932001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Imidazochinolíny substituované amidom
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka imidazochinolínových zlúčenín, ktoré sú substituované v polohe 1- amidom a farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú takéto zlúčeniny. Z iného hľadiska sa predkladaný vynález týka použitia týchto zlúčenín ako imunomodulátorov slúžiacich na vyvolanie biosyntézy cytokínu u živočíchov, na liečbu ochorení zahrnujúcich vírusové a neoplastické ochorenia.
Doterajší stav techniky
Prvý spoľahlivý odkaz na 1 H-imidazo[4,5-c]chinolínový kruhový systém je možné nájsť v Backman a kol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), kde sa opisuje syntéza 1 -(6-metoxy-8-chinolinyl)-2-metyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolínu, ktorý je vhodný na použitie ako antimalarický prostriedok. Následne na to boli opísané syntézy rôzne substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolínov. Napríklad, Jain a kol., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92 (1968) opisuje syntézu l-[2(4-piperidyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolínu ako vhodného antikon- vulzívneho a kardiovaskulárneho prostriedku. Taktiež, Baranov a kol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) opisuje niekoľko 2-oxoimidazo[4,5-c]chinolínov a Berenyi a kol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) opisuje určité 2oxoimidazo[4,5-c]chinolíny.
Určité lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amíny a ich 1- a 2- substituované deriváty našli uplatnenie ako antivírusové prostriedky, bronchodilátory a imunomodulátory. Tieto sú opísané v, inter alia, U.S. patente č. 4,689,338;
4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 a 5,389,640 všetky tieto sú zahrnuté ako odkazy.
e ŕ
Aj naďalej pretrváva záujem o imidazochinolínový kruhový systém. Napríklad, EP 894 797 opisuje zlúčeniny imidazochinolínového typu, ktoré nesú amid v polohe 1-. V opise tohto patentu sa tvrdí, že účinné zlúčeniny týchto sérii vyžadujú terminálny amín, ktorý môže byť začlenený do heterocyklického kruhu. Ako iný príklad, WO 00/09506 opisuje imidazopyridínové a imidazochinolínové zlúčeniny, ktoré môžu mať amid alebo močovinu v polohe 1-. Zlúčeniny opísané v tomto opise ako možnosť obsahujú 1- substituent, pričom amidový alebo močovinový dusík je Časťou heterocyklického kruhu. Napriek týmto snahám o indentifikáciu zlúčenín, ktoré sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede, existuje potreba zlúčenín, ktoré majú schopnosť modulovať imunitnú odpoveď pomocou vyvolania biosyntézy cytokínu alebo pomocou iných mechanizmov.
Podstata vynálezu
Boli objavené zlúčeniny, ktoré sú vhodné na vyvolanie biosyntézy cytokínu u živočíchov. V súlade s týmto, tento vynález poskytuje imidazochinolín4-amínové a tetrahydroirnidazochinolín-4-amínové zlúčeniny, ktoré majú substituent obsahujúci amid v polohe 1-. Zlúčeniny, u ktorých sa dokázalo, že majú schopnosť vyvolať biosyntézu cytokínu sú definované pomocou vzorcov (I), (la) a (Ib), ktoré sú bližšie špecifikované v nasledujúcom texte. Tieto zlúčeniny majú spoločný štruktúrny vzorec (I):
R/
NH2
(I) kde R], R2 a R sú definované pre každú triedu zlúčenín majúcich vzorce (I), (la) a (Ib). Vynález tiež poskytuje nové zlúčeniny vzorcov (Ic), (Id) a (Ie) ako ŕ * sú definované v tomto texte, pričom tieto zlúčeniny sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede a majú taktiež ten istý štruktúrny vzorec (I) ako je uvedený vyššie.
Zlúčeniny vzorca (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) a (Ie) sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede vďaka ich schopnosti vyvolať biosyntézu cytokínu a teda modulovať imunitnú odpoveď pri podaní živočíchom. Táto schopnosť robí zlúčeniny použiteľné na liečbu rôznych stavov, napríklad vírusových ochorení a nádorov, ktoré sú zodpovedné za takéto zmeny v imunitnej odpovedi.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny modifikujúce imunitnú odpoveď a spôsoby vyvolania biosyntézy cytokínu u živočích, liečbu vírusovej infekcie u živočíchov a/alebo liečbu neoplastického ochorenia u živočíchov podaním zlúčeniny vzorca (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) alebo (Ie) živočíchovi.
V ďalšom sa predkladaný vynález týka spôsobov syntézy zlúčenín vynálezu a medziproduktov vhodných na syntézu týchto zlúčenín.
Podrobný opis vynálezu
Ako už bolo spomínané skôr, boli objavené určité zlúčeniny, ktoré vyvolávajú biosyntézu cytokínu u živočíchov. Takéto zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) a (Ie) uvedeným nižšie.
Vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I):
NH2
(I) kde
R! je -alkyl-NR3-CY-NR5-X-R4 alebo -alkenyl-NR3-CY-NR3-CO-R4 pričom
R4 je aryl, heteroaryl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-alkyl
-alkenyl
-alkinyl
-(akyl)o-i-aryl
-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-(akyl)o-i-heteroaryl
-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-O-alkyl
-O-(akyl)0.]-aryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-0-(akyl)o-i-heteroaryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-CO-aryl
-CO-(substituovaný aryl)
-CO-heteroaryl
-CO-(substituovaný heteroaryl)
-COOH
-CO-O-alky
-CO-alkyl
-S(O)0-2-alkyl
-S(0)0-2-(alkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(alkyl)o.i-substituovaný heteroaryl
P(O)(OR3)2
-NR3-CO-O-alkyl
-N3 halogén
-NO2
-CN
-halogénalkyl
-O-halogénalkyl
-CO-halogénalkyl
-OH a
-SH a v prípade alkylu, alkenylu alebo heterocyklylu, oxo alebo R4 je
pričom R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
R.2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R3)2
-CO-N(R3)2
-CO-Ci.10alkyl
-CO-O-Ci-ioalkyl r ť r r
-N3
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-CO-aryl
-CO-heteroaryl každé R.3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Cj-ioalkylheteroaryl; Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci-ioalkyl-aryl, Ci.ioalkyl(substituovaný aryl) a Cj.|oalkyl;
n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (la):
kde
R; je -a!kyl-NR3-CO-O-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-O-R4;
R4 je aryl, heteroaryl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-(akyl)o-i-heterocyklyl
-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-O-(akyl)o-i-heterocyklyl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
R2 je vybrané zo skupiny osahujúcej:
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl a
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R3)2
-CO-N(R3)2
-CO-Ci-ioalkyl
-CO-O-Ci-ioalkyl
-N3
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-CO-aryl
-CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci.ioalkylheteroaryl, Ci.i0alkyl-(substituovaný heteroaryl), Ci.iOalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Ci-ioalkyl n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj.ioalkyl, Cj.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (Ib):
kde r f
Ri je -alkyl-NR3-CO-O-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-O-R4; pričom R4 je heterocyklyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-alkyl
-alkenyl
-alkinyl
-(akyl)o-i-aryl
-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-(akyl)o-i-heterocyklyl
-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-(akyl)o-i-heteroaryl
-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-O-alkyl
-O-(akyl)0-i-aryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-O-(akyl)0-i-heterocyklyl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-0-(akyl)o-i-heteroaryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-CO-aryl
-CO-(substituovaný aryl)
-CO-heteroaryl
C !
-CO-(substituovaný heteroaryl)
-COOH
-CO-O-alky
-CO-alkyl
-S(O)0-2-alkyl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
-S (0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
P(O)(OR3)2
-NR3-CO-O-alkyl
-N3 halogén
-NO2
-CN
-halogénalkyl
-O-halogénalkyl
-CO-halogénalkyl
-OH alebo
pričom R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
R-2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén e e
-N(R3)2
-CO-N(R3)2
-CO-Ci-ioalkyl
-CO-O-Ci-ioalkyl
-N3
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-CO-aryl
-CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Cj.ioalkylheteroaryl; Ci_i0alkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci-ioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Cj-ioalkyl;
n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny, ktoré sú vhodné ako modifikátory imunitnej odpovede. Jedna takáto trieda zlúčenín má štruktúrny vzorec (Ic):
kde
Ri je -alkyl-NR3-CO-O-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-O-R4; pričom R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-alkyl
-alkenyl
-alkinyl
-(akyl)o-i-aryl
-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-(akyl)o-i-heteroaryl
-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-(akyl)o-i-heterocyklyl
-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-O-alkyl
-O-(akyl)0-i-aryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-O-(aky l)o-1-heterocyklyl
-O-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-0-(akyl)o-i-heteroaryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-CO-aryl
-CO-(substituovaný aryl)
-CO-heteroaryl
-CO-(substituovaný heteroaryl)
-COOH
-CO-O-alky
-CO-alkyl
-S(0)o.2-alkyl
-S(0)o-2-(alkyl)o.i-aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
P(O)(OR3)2
-NR3-CO-O-aIkyl
-N3 halogén
-NO2
-CN
-halogénalkyl
-O-halogénalkyl
-CO-halogénalkyl
-OH
-SH a v prípade alkylu, alkenylu alebo heterocyklylu, oxo alebo
R4 je
kde R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl
-alkyl alebo aikenyi substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R6)2
-CO-N(R6)2
-CO-Ci.ioalkyl
-CO-O-Ci-ioalkyl
-N3
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-CO-aryl
-CO-heteroaryl každé Raje nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci.ioalkylheteroaryl; Ci.ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci-ioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Cj.ioalkyl;
každé R6 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Cj.ioalkylheteroaryl, Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Cnoalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Cj.ioalkyl;
n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Ďalšia trieda zlúčenín poskytnutá vynálezom je opísaná všeobecným vzorcom (Id):
Ri je -alkyl-NR3-CO-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-R4; pričom R4 je aryl, heteroaryl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo' substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-alkyl
-alkenyl
-alkinyl
-(akyl)o-i-aryl
-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
-(akyl)o-i-heteroaryl
-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-(akyl)o-1-heterocyklyl
-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-O-alkyl
-O-(akyl)0-i-aryl
-O-(akyl)0-i-(substituovaný aryl)
-0-(akyl)o-i-heterocyklyl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
-O-(akyl)0-i-heteroaryl
-0-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-CO-aryl
-CO-(substituovaný aryl)
-CO-heteroaryl
-CO-(substituovaný heteroaryl)
-COOH
-CO-O-alky
-CO-alkyl
-S(O)0-2-alkyl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
- S (0)o-2-(alkyl) o-i-heterocyklyl
-S(0)o-2-(alkyl)0.j-(substituovaný heterocyklyl)
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
-S(0)o-2-(alkyl)0-i-(substituovaný heteroaryl)
P(O)(OR3)2
-NR3-CO-O-alkyl
-N3 halogén
-NO2
-CN
-halogénalkyl
-O-halogénalkyl
-CO-halogénalkyl
-OH
-SH
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R3)2
-CO-N(R3)2
-CO-Ci.ioalkyl
-CO-O-Ci-ioalkyl
-N3
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-CO-aryl
-CO-heteroaryl každé R.3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci.joalkylheteroaryl; Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Cpioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Ci.ioalkyl;
n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
za podmienky, že R4 nie je nesubstituovaný benzénový kruh a že ak R4 je substituovaný benzénový kruh, tak substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-2oalkyl, Ci.2oalkoxy, C].2oalkyltio, hydroxy, halogénalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy, Ci.2oalkylkarbonyl, Ci.2oalkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, héteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, nitril, C].2oalkoxykarbonyl., Ci.2oalkanoyloxy, Cj. 2oalkanoyltio, oxo a -(Ci-ioalkyl)-NR3-(Ci.ioalkyl)-R5, kde R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl).
Ďalšia trida zlúčenín poskytnutá vynálezom je opísaná vzorcom (Ie):
NH,
(Ie)
-alkinyl kde Ri je -alkyl-NR3-CO-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-R4, kde R4 je alkyl alebo alkenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej r r
-(substituovaný aryl) kde substituent (substituenty) sú nezávislo vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, halogéalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy a alkanoyltio;
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-O-alkyl
-0-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl) kde substituent (substituenty) sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, halogénalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy a alkanoyltio;
-O-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
-CO-aryl
-CO-(substituovaný aryl)
-CO-heteroaryl
-CO-(substituovaný heteroaryl)
-COOH
-CO-O-alky
-CO-alkyl
-S(O)0-2-alkyl
-S(0)0-2-(alkyl)o-i-aryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
-S(0)o-2-(alkyl)o-j-heteroaryl
-S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
P(O)(OR3)2
-NR3-CO-O-alkyl
-N3
-no2
-CN
-O-halogénalkyl
-CO-halogénalkyl
-OH
-SH a oxo
R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
-vodík
-alkyl
-alkenyl
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl r '
-(substituovaný heterocyklyl)
-alkyl-O-alkyl
-alkyl-O-alkenyl
-alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
-OH
-halogén
-N(R3)2
-CO-N(R3)2
-CO-Ci-ioalkyl
-CO-O-Ci.ioalkyl
-N3
-aryl
-(substituovaný aryl)
-heteroaryl
-(substituovaný heteroaryl)
-heterocyklyl
-(substituovaný heterocyklyl)
-CO-aryl
-CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C i-loalkylheteroaryl; Ci.ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci_ioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Ci.joalkyl;
n je O až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci.joalkyl, Cpioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Príprava zlúčenín
Imidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 1, kde R, Rj, R2 a n sú definované vyššie.
V kroku (1) reakčnej schémy I, 4-chlór-3-nitrochiriolín vzorca II reaguje s amínom vzorca R]NH2 za vzniku 3-nitrochinolín-4-amínu vzorca III. Reakcia môže prebehnúť po pridaní amínu do roztoku zlúčeniny vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán a pri vhodnom zahrievaní. Viaceré chinolíny vzorca II sú známymi zlúčeninami (pozri napríklad, U.S. patent 4,689,338 a v ňom uvedené odkazy).
V kroku (2) reakčnej schémy I je 3-nitrochinolín-4-amín vzorca III redukovaný za vzniku chinolín-3,4-diamínu vzorca IV. Výhodne je redukcia uskutočnená použitím konvenčného heterogénneho hydrogenačného katalyzátora takého ako platina na uhlí alebo paládium na uhlí. Reakcia môže konvenčné prebiehať v Parrovej aparatúre vo vhodnom rozpúšťadle takom ako izopropylalkohol alebo toluén.
V kroku (3) reakčnej schémy I chinolín-3,4-diamín vzorca IV reaguje s karboxylovou kyselinou alebo jej ekvivalentom za vzniku 1 H-imidazo[4,5cjchinolínu vzorca V. Vhodné ekvivalenty karboxylovej kyseliny zahrnujú halogenidy, ortoestery a 1,1-dialkoxyalkyl alkanoáty. Karboxylová kyselina alebo ekvivalent je vybraný tak, aby poskytoval požadovaný R2 substituent v zlúčenine vzorca V. Napríklad, trietyl ortoformát bude poskytovať zlúčeninu, kde R2 je vodík a trietyl ortoacetát bude poskytovať zlúčeninu kde R2 je metyl. Reakcia bude bežať v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle takom ako toluén. Reakcia prebieha za dostatočného zahrievania, aby sa odstránil určitý alkohol alebo voda, ktoré sa tvoria ako vedľajší produkt reakcie.
V kroku (4) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolín vzorca V sa oxiduje za vzniku 1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vzorca VI za použitia konvenčného oxidačného činidla, ktoré je schopné vytvoriť N-oxidy. Uprednostňované reakčné podmienky zahrnujú reakciu roztoku zlúčeniny vzorca V v chloroforme s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou za laboratórnych podmienok.
V kroku (5) reakčnej schémy I lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxid vzorca VI je aminovaný za vzniku lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca VII, ktorý je podskupinou vzorca I. Krok (5) zahŕňa (i) reakciu zlúčeniny vzorca VI s acylačným činidlom a potom (ii) reakciu produktu s aminačným činidlom. Časť (i) kroku (5) zahŕňa reakciu N-oxidu vzorca VI s acylačným činidlom. Vhodné acylačné činidlá zahrnujú alkyl- alebo arylsulfonyl chloridy (ako napríklad benzénsulfonyl chlorid, metánsulfonyl chlorid, p-toluénsulfonyl chlorid). Arylsulfonyl chloridy sú uprednostňované. Para-toluénsulfonyl chlorid je najvýhodnejší. Časť (ii) kroku (5) zahrnuje reakciu produktu časti (i) s nadbytkom aminačného činidla. Vhodné aminačné činidlá zahrnujú amoniak (napr. vo forme hydroxidu amónneho) a amónne soli (napr. uhličitan amónny, hydrogenuhličitan amónny, fosforečnan amónny). Hydroxid amónny je výhodný. Reakcia je výhodne realizovaná rozpustením N-oxidu vzorca VI v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán, pridaním aminačného činidla do roztoku a potom pomalým pridaním acylačného činidla. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Alternatívne, krok (5) môže byť uskutočňovaný pomocou (i) reakcie Noxidu vzorca VI s izokyanátom a potom pomocou (ii) hydrolýzy výsledného produktu. Časť (i) zahrnuje reakciu N-oxidu s izokyanátom, pričom izokyanátová skupina je viazaná na karbonylovú skupinu. Uprednostňované izokyanáty zahrnujú trichlóracetyl izokyanát a aroyl izokyanáty také ako benzoyl izokyanát. Reakcia izokyanátu s N-oxidom je uskutočňovaná za vhodných bezvodých podmienok za pridania izokyánatu do roztoku N-oxidu v inertnom rozpúšťadle takom ako chloroform alebo dichlórmetán. Časť (ii) zahrnuje hydrolýzu produktu z časti (i). Hydrolýza môže byť uskutočňovaná konvenčnými metódami takými ako zahrievanie v prítomnosti vody alebo nižšieho alkanolu prípadne v prítomnosti katalyzátora takého ako hydroxid alkalického kovu alebo nižší alkoxid.
Reakčná schéma I
Zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy II, pričom R, R2, R4 a n sú definované vyššie a m je celé číslo 1 až 20.
V reakčnej schéme II aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje s chloridom kyseliny vzorca IX za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže bežať priI daním roztoku chloridu kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle takom ako pyridín alebo dichlórmetán alebo pri zníženej teplote. Väčšina lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínov vzorca VIII sú známe zlúčeniny, pozri napríklad US patent 6,069,149 (Nanba); iné môžu byť pripravené použitím syntetických metód. Väčšina chloridov kyseliny vzorca IX sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy III, kde R, R2, R4, a n sú uvedené vyššie a m je 1 až 20.
V reakčnej schéme III aminoalkylom substituovaný lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje s kyselinou vzorca XI za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže bežať pri laboratórnej teplote a v rozpúšťadle takom ako dichlórmetána alebo pyridín použitím štandardného reagentu takého ako 1,3-dicyklohexylkarbodimid alebo l-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodimid. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy IV kde R, R2, R4, n sú definované vyššie a m je 1 - 20.
V reakčnej schéme IV aminoalkylom substituovaný 1 H-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje s anhydridom kyseliny vzorca XII za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže za labor r r ·- r r ,- ,- r e t r r - r e .
ratórnej teploty a v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán v prítomnosti bázy takej ako Ν,Ν-diizopropyletylamín alebo pyridín. Väčšina anhydricov kyseliny vzorca XII sú komerčne dostupné; iné môžu byť pripravené použitím známych syntetických metód. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaná použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma IV
Terciárne amidy podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy V, kde R, R2, R3, R4 a n sú definové vyššie s výnimkou že R3 je iné než vodík a m je 1 - 20.
V kroku (1) reakčnej schémy V aminoalkylom substituovaný 1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca VIII reaguje s aldehydom vzorca XIII za vzniku sekundárneho amínu vzorca XIV. Výhodne, redukčná aminácia je uskutočňovaná za použitia triacetoxyborohydridu sodného. Reakcia môže prebiehať pridaním triacetoxyborohydridu sodného do roztoku amínu a aldehydu v inertnom rozpúšťadle takom ako dichlórmetán. Sekundárny amín alebo jeho soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
V kroku (2) reakčnej schémy V sekundárny amín vzorca XIV je acylovaný za vzniku zlúčeniny vzorca XV, ktorá je podtriedou vzorca I. Reakcia môže byť uskutočňovaná reakciou sekundárneho amínu vzorca XIV s kyselinou, chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny v súlade s metódami podľa reakčných schém III, II a IV. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
r r
Γ r t
Reakčná schéma V
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VI kde R2, R3 a R4 sú definované vyššie a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XVI je redukovaný za vzniku aminoalkylom substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vzorca XVII. Výhodná redukcia je uskutočňovaná suspendovaním alebo rozpustením zlúčeniny vzorca XVI v kyseline trifluóroctovej, pridaním katalitického množstva oxidu platičitého a potom je zmes vystavená atmosfére vodíka. Reakcia môže byť konvenčné realizovaná v Parrovej aparatúre. Produkt alebo jeho soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
V kroku (2) reakčnej schémy VI aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amín vzorca XVII reaguje za vzniku zlúčeniny vzorca XVIII, ktorá je podtriedou vzorca I. Ak R3 je vodík, reakcia môže prebiehať podľa metód opísaných v reakčných schémach II, III a IV s použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca XVII namiesto imidazochinolínu vzorca VIII. Ak R3 je iné než vodík, potom reakcia prebieha s využitím metódy opísanej v reakčnej schéme V. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môže byť izolovaný použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VI
Tetrahydroimidazochinolíny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy VII, kde R, R2,R-3, R4 a n sú definované vyššie a m je 1 až 20.
V kroku (1) reakčnej schémy VII, 6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5cjchinolinyl Zerc-butylkarbamát vzorca XIX je hydrolyzovaný za vzniku aminoalkylom substituovaného 6,7,8,9-tetrahydro-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4amínu vzorca XX. Reakcia môže byť uskutočňovaná rozpustením zlúčeniny vzorca XIX v zmesi kyseliny trifluóroctovej a acetonitrilu a miešaním pri laboratórnej teplote. Alternatívne, zlúčeniny vzorca XIX sa môže spojiť so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zahrievať sa na parnom kúpeli. TetrahydrolH-imidazo[4,5-c]chinolinyl ŕerc-butylkarbamáty vzorca XIX môžu byť pripravené použitím syntetickej cesty zahrnutej v U.S. patente 5,352,784 (Nikolaides). Produkt alebo jeho soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
V kroku (2) reakčnej schémy VII, aminoalkylom substituovaný 6,7,8,9tetrahydro-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín vzorca XX reagoval za vzniku zlúčeniny vzorca XXI, ktorá je podtriedou zlúčeniny vzorca I. Ak R3 je vodík, reakcia môže prebiehať podľa metód opísaných v reakčných schémach II, III a
IV s použitím tetrahydroimidazochinolínu vzorca XX namiesto imidazochinolí34 nu vzorca VIII. Ak R3 je iné než vodík, potom reakcia môže prebiehať použitím metódy opísanej v reakčnej schéme V. Produkt alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ môžu byť izolované použitím konvenčných metód.
Reakčná schéma VII
Niektoré zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť z iných zlúčenín vzorca I. Napríklad, zlúčeniny, v ktorých R4 substituent obsahuje chlóralkylovú skupinu reaguje s amínom za vzniku R4 substituenta substituovaného sekundárnou alebo terciárnou amino skupinou; zlúčeniny, v ktorých R4 substituent obsahuje nitro skupinu sa redukujú za vzniku zlúčeniny, kde R4 substituent obsahuje primárny amín.
Termíny ako sú používané v tomto texte „alkyl“, „alkenyl“, „alkinyl“ a predpona ,,-alk“ zahrnujú skupiny s rozvetveným a nerozvetveným reťazcom a cyklické skupiny, ako napríklad cykloalkyl a cykloalkenyl. Ak nie je inak špecifikované, tieto skupiny obsahujú od 1 do 20 uhlíkových atómov, s alkenylovými a alkinylovými skupinami obsahujúcimi od 2 do 20 uhlíkových atómov. Uprednostňované skupiny majú celkovo do 10 uhlíkových atómov. Cyklické skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a prednoste majú od 3 do 10 kruhových uhlíkových atómov. Príkladne cyklické skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a adamantyl.
Termín „halogénalkyl“ zahrnuje skupiny, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými halogénmi, zahrnujúcimi skupiny, v ktorých všetky dostupné vodíkové atómy sú nahradené atómami halogénu. Toto sa tiež týka skupín, ktoré zahrnujú predponu „halogénalk-“. Príklady vhodných halogénalkylových skupín sú chlórmetyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „aryl“ ako je používaný v tomto texte zahrnuje karbocyklické aromatické kruhy alebo kruhové systémy. Príklady arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenyl, fluórfenyl a indenyl.
Termín „heteroaryl“ zahrnuje aromatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Vhodné heteroarylové skupiny zahrnujú furyl, tienyl, pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, izoindolyl, pyrolyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, tiazolo, oxazolo a podobne.
Termín „heterocyklyl“ zahrnuje nearomatické kruhy alebo kruhové systémy, ktoré obsahujú aspoň jeden kruhový hetero atóm (napr. O, S, N). Príkladné heterocyklické skupiny zahrnujú pyrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl a podobne.
Ak nie je špecifikované inak, termíny „substituovaný aryl“, „substituovaný heteroaryl“, „substituovaný heterocyklyl“ naznačujú, že kruhy alebo kruhové systémy sú ďalej substituované jedným alebo viacerými substituentami nezavislo vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, halogén, halogénalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy (napr. trifluórmetoxy), nitro, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio a prípadne cykloalkyl a heterocyklyl, oxo.
V štruktúrnych vzorcoch znázornených zlúčenín podľa vynálezu určité väzby sú znázornené čiarkovanou čiarou. Tieto línie znamenajú, že väzby znázornené čiarkovanou čiarou sú prítomné alebo môžu chýbať. Zlúčeniny vzorca I e r môžu byť buď imidazochinolínové zlúčeniny alebo tetrahydroimidazochinolínové zlúčeniny.
Vynález zahrnuje zlúčeniny tu opísané a ich farmaceutický prijateľné formy, izoméry také ako diastereoméry a enantioméry, soli, rozpúšťadlá, polymorfy a podobne.
Farmaceutické kompozície a biologická aktivita
Farmaceutické kompozície vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
V tomto texte používaný výraz „terapeuticky účinné množstvo“ znamená množstvo zlúčeniny potrebné na vyvolanie terapeutického účinku, také ako cytokínová indukcia, protinádorový účinok a/alebo protivírusový účinnok. Aj keď presné množstvo účinnej zlúčeniny použitej vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu bude varýrovať v súlade s faktormi známymi odborníkom v odbore, takými ako fyzikálna a chemická povaha zlúčeniny rovnako ako povaha nosiča a zamýšľané dávkovanie musí byť zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu budú obsahovať dostatočne účinnú zložku na poskytnutie dávky asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg zlúčeniny na subjekt. Ako dávkové formy sa môžu použiť napr. tablety, pastilky, parenterálne formulácie, sirupy, krémy, masti, aerosólové formulácie, transdermálne náplasti, transmukozálne náplasti a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané ako jednotlivé terapeutické agens v liečivých dávkach alebo zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané v kombinácii s jedným ďalším alebo s inými účinnými agens zahrnujúcimi prídavné modifikátory imunitnej odpovede, antivírusové prostriedky, antibiotiká a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na vyvolanie tvorby určitých cytokínov v experimentoch vykonávaných v súlade s testami uvedenými nižšie.
3Ί
Tieto výsledky naznačujú, že zlúčeniny sú použiteľné ako modifikátory imunitnej odpovede, tieto zlúčeniny môžu modulovať imunitnú odpoveď mnohými rozdielnymi spôsobmi, čo ich predurčuje na použitie pri liečbe rôznych stavov.
Cytokíny, ktoré môžu byť indukované podaním zlúčenín v súlade s vynálezom všeobecne zahrnujú interferón-α (IFN-a) a/alebo faktor-α (TNF-a) nekrózy tumoru, rovnako ako ďalšie interleukíny (IL). Cytokíny, ktorých biosyntéza môže byť vyvolaná pomocou zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú IFN-a, TNF-a, IL-1,6,10 a 12 a rôzne iné cytokíny. Keďže cytokíny inhibujú tvorbu vírusov a nárast nádorových buniek, tieto zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov.
Okrem schopnosti indukovať tvorbu cytokínov, zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia v iných aspektoch na vrodenú imunitnú odpoveď. Napríklad, aktivita prirodzených zabíjačov buniek (killer celí) by mohla byť stimulovaná, čo tiež pôsobí na idukciu cytokínu. Zlúčeniny taktiež môžu aktivovať makrofágy, ktoré stimulujú sekréciu oxidu dusitého a tvorbu ďalších cytokínov. Ďalej, zlúčeniny môžu spôsobovať proliferáciu a diferenciáciu B-lymfocytov.
Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež pôsobia na získanú imunitnú odpoveď. Napríklad, aj keď sa nepredpokladá, že ide o priame pôsobenie na T bunky alebo na priame vyvolanie T bunkových cytokínov, tvorbu T pomáhačov typu 1 (Thl), cytokínu IFN-γ je indukovaná nepriamo a tvorba T pomáhačov typu 2 (Th2) cytokínov IL-4, IL-5 a IL-13 je inhibovaná po podaní zlúčenín. Táto aktivita znamená, že zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe ochorení, v ktorých regulácia Thl odpovede smerom nahor a/alebo regulácia Th2 odpovede smerom nadol je žiaduca. S ohľadom na schopnosť zlúčenín vzorca la inhibovať Th2 imunitnú odpoveď, zlúčeniny sú použiteľné pri liečbe ochorení, ktoré sú spojené s nadmernou stimuláciou Th2 odpovede také ako atopické ochorenia, napr. atopickej dermatitíde, astmy, alergickej nádchy, systematickej lupus erytematózy a sú použiteľné ako vakcínové adjuvant pre bunkami sprostredkovanú imunitu a tiež sú použiteľné pri liečbe hubových ochorení a chla iiýdií.
Schopnosť zlúčenín modifikovať imunitnú odpoveď robí tieto zlúčeniny zaujímavé na liečbu širokého spektra stavov. Keďže tieto zlúčeniny majú r r schopnosť indukovať tvorbu cytokínov takých ako IFN-α a/alebo TNF-α a IL12 sú využiteľné pri liečbe vírusových ochorení a nádorov. Táto imunomodulačná aktivita naznačuje, že zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri liečbe ochorení takých ako, ale nie to limitované len na ne, vírusové ochorenia zahrnujúce genitálne bradavice, bežné bradavice, plantáme bradavice, Hepatitída B, Hepatitída C, Herpes Simplex Vírus typu I a typu II, kontagiózne moluskum, HIV, CMV, VZV, intraepitálnu neopláziu takú ako cervikálna intraepitelová neoplázia, ľudský papilomavírus (HPV) a asociovaná neoplázia; hubové ochorenie ako napr. kandida, aspergillus a kryptokokálne meningitída; neoplastické ochorenia ako napr. bazálny bunkový karcinóm, bunková leukémia, Kaposiho sarkóm, renálny bunkový karcinóm, skvamózny bunkový karcinóm, myelogénna leukémia, mnohonásobný melanóm, ne-Hodgkinov lymfóm, kutánny T bunkový lymfóm a iné nádory; parazitické ochorenia ako napr, pneumocystis carnii, kryptosporidióza, histoplazmóza, toxoplazmóza, trypanozómová infekcia, leijšmanióza a bakteriálna infekcia ako napr. tuberkolóza, mykobaktérium avium.
Ďalšie ochorenia alebo stavy, ktoré môžu byť liečené použitím zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú ekzém, eozinofíliu, základnú trombocytémiu, leprózu, sklerózu multiplex, Ommenov syndróm, diskoidný lupus, Bowenovo ochorenie, Bowenoidná papulóza, zvýšenie alebo stimuláciu liečenia rán, vrátane chronických rán.
V súlade s vynálezom je poskytnutý spôsob biosyntézy cytokínu v živočíchoch, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca la živočíchovi. Množstvo zlúčeniny potrebnej na vyvolanie biosyntézy cytokínu je množstvo dostatočné na vyvolanie jedných alebo viacerých typov buniek, takých ako monocyty, makrofágy, dendritické bunky a B bunky, ktoré sú potrebné na tvorbu množstva jedného alebo viacerých cytokínov takých ako, napríklad IFN-α, TNF-a, IL-1,6,10 a 12, ktoré sú zvýšené nad základnú hladinu týchto cytokínov. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky a očakávaná dávka je asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie u živočíchov zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny vzorca la živočíchovi. Množstvo účinné na liečbu alebo inhibíciu vírusovej infekcie je r rr r e r r f r <
r r r r r· r r, množstvo, ktoré bude spôsobovať redukciu v jednej alebo viacerých prejavoch vírusovej infekcie, takej ako vírusové lézie, vírusové zaťaženie, rýchlosť tvorby vírusu a úmrtnosť v porovnaní s neliečenými kontrolnými živočíchmi. Presné množstvo bude kolísať v súlade s faktormi známymi v stave techniky ale očakáva sa dávka 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodné asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg. Množstvo zlúčeniny účinné na liečbu neoplastického stavuje množstvo, ktoré spôsobuje redukciu veľkosti tumoru alebo počtu tumorových zárodkov. Presné množstvo bude závisieť od faktorov známych v stave techniky ale očakáva sa dávka asi 100 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodne asi 10 pg/kg až asi 5 mg/kg.
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a nie je zamýšľané aby nejako limitovali predkladaný vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N'-[4-(4-Amino- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]benzamid
Suspenzia 1 -(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (2,0 g,
7,8 mmol) v pyridíne (ÍL) sa zahrievala na 60 °C za účelom rozpustenia východiskového materiálu. Roztok sa ochladil na asi 30 °C a potom sa pomaly pridal benzoyl chlorid (1,1 g, 7,8 mmol) zriedený pyridínom (100 ml). Po jednej hodine sa vykonala analýza vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), ktorá potvrdila, že ešte určitý východiskový materiál zostal nezreago40 vaný. Pridal sa ďalší benzoyl chlorid (0,3 g) a reakcia sa zahriala cez noc 50 °C. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa spojil s chloroformom (200 ml) a 1% uhličitanom sodným (200 ml). Organická vrstva sa separovala a potom koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa spojil s propyl acetátom (30 ml) a zahrievala na parnom kúpeli na rozpustenie zvyšku. Roztok sa nechal ochladiť. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku N’-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamidu vo forme tuhej látky, t.t 210-212 °C. Analýza: Vypočítané pre C21H21N5O: ‘H NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (široký s, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (El) m/e 359,1746 (359,1746 vypočítané pre C21H21N5O).
Príklad 2
Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]benzamid hydrochlorid hydrát
N’-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid (lg) sa rozpustil v izopropanole. Pridala sa kyselina chlorovodíková (1 ekv 12N). Výsledný precipitát sa izolovala filtráciou za vzniku 1 g N*-[4-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid hydrochlorid hydrátu vo forme tuhej látky, t.t. 254-256 °C. Analýza: Vypočítané pre C21H21N5O . HCI . 1,5H2O: C 59,63%, H 5,96%, N 16,56%. Nájdené: C 59,61%, H 6,04%, N 16,64%. ’H NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 13,80 (široký s, 1H), 9,15 (široký s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J =8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,93 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H).
r r
Príklad 3
Nl-[4-(4-Amino-2-propyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1, l-(4-aminobutyl)-2-propyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,55 g, 1,8 mmol) reagoval s benzoyl chloridom (0,26 g, 1,8 mmol) za vzniku N’-[4-(4-amino-2-propyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 173-174 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-dň) δ 8,80 (široký s, 2H), 8,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,72 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (El) m/e 401.2210 (401.2216 vypočítané pre C24H27NsO).
Príklad 4
N1 - [4-(4-Amino-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl)butyl] benzamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1, l-(4-aminobutyl)-2-metyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-amín (0,5 g, 1,8 mmol) reagoval s benzoyl chloridom (0,26 g, 1,8 mmol) za vzniku N1-[4-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 164-170 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 8,47 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,50 (t, J - 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,17 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 6,48 (široký s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,88 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 373.1903 (373.1903 vypočítané pre C22H23N5O).
Príklad 5
N*-(4-(4-Amino-2-etyl-l H-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid
NH2
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 1, l-(4-aminobutyl)-2-etyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,76 mmol) reagoval s benzoyl chloridom (0,25 g, 1,76 mmol) za vzniku Nl-[4-(4-Amino-2-etyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 203-206 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (široký s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (kvintet, J - 7,0 Hz, 2H), 1,70 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (El) m/e 387.2058 (387.2059 vypočítané pre C23H25N5O).
ŕ *
Príklad 6
N'-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid
O
-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,6 mmol) sa spojil s pyridínom (50 ml) a zahrievali sa na 50 °C. Benzoyl chlorid (0,22 g, 1,6 mmol) sa pridal cez pipetu. Po jednej hodine analýza pomocou HPLC naznačila, že všetok východiskový materiál zreagoval a vzniklo niekoľko produktov. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuuom. Zvyšok sa spojil s dichlórmetánom a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premiestnil na silikagélovú kolónu. Kolóna sa eluovala 5% metanolom v dichlórmetáne a potom s 10% metanolom v dichlórmetáne. Frakcie 10% metanolu v dichlórmetáne sa spojili a koncentrovali pod vákuom za vzniku N1-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benz- amidu vo forme tuhej látky, 1.1. 174-175 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (široký s, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,77 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (sextet, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (Cl) m/e 416 (M+H).
Príklad 7
N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-(chlórmetyl)benzamid
Oxalyl chlorid (4,4 ml 2M v chloroforme, 8,8 mmol) sa pridal do suspenzie 4-(chlórmetyl)benzoovej kyseliny (1 g, 5,7 mmol) v dichlórmetáne. N,Ndimetylformamid (4 kvapky) sa pridal do reakcie na účel katalýzy. Po jednej hodine analýza pomocou HPLC naznačila 100% konverziu. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom za vzniku 4-(chlórmetyl)benzoyl chloridu.
Časť B
Roztok 4-(chlórmetyl)benzoyl chloridu (1,06 g, 5,6 mmol) v dichlórmetáne sa pridal do suspenzie l-(4-aminobutyl)-lH-[4,5-c|chinolín-4-amínu (1,0 g, 3,9 mmol) v pyridíne (250 ml). Po jednej hodine HPLC analýza potvrdila, že reakcia bola kompletná. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa spojil s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodným. Tuhá látka sa izolovala filtráciou potom sa rozpustila v chloroforme obsahujúcom malé množstvo metanolu. Roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél eluovaný 10% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-4-(chlórmetyl)benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 240-300 °C (rozr f46 klad.). ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (široký s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (Cl) m/e 408 (M+H).
Príklad 8
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-lH-lpyrolyl-lH-benzo[d]imidazo-l-yl)metyl]benzamid
Časť A
2-Hydroxy-lH-benzimidazol (62 g, 0,46 mol) sa pridal do oxychloridu fosforu (200 ml) a zmes sa refluxovala počas 4,5 hodín. Zvyšný roztok sa vlial do 4 1 ľadu a zmes sa silno bazifikovala hydroxidom amónnym. Výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a vysušila za vzniku surového 2chlór-1 H-benzimidazolu.
Časť B
2-Chlór-lH-benzimidazol (10,0 g, 0,066 mol), pyrolidín (18,5 g, 0,26 mol) a etanol (100 ml) sa spojili. Výsledný roztok sa zahrieval pri 160-170 °C počas 6 hodín a potom sa roztok odparil. Výsledný zvyšok sa zmiešal s vodou.
Zmes sa okyslila kyselinou chlorovodíkovou a potom sa bazifikovala hydroxir r f r r r ľ r r r P < r C ,
C r r f , r C dom amónnym. Výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a potom sa vysušila na vzduchu za vzniku 11,8 g surového produktu vo forme žltohnedého prášku. Tento materiál sa rekryštalizoval z etylacetátu/metanolu za vzniku 4,9 g 2-pyrolidino-1 H-benzimidazolu. Analýza: Vypočítaná pre CnH13N3: C 70,56%, H 7,00%, N 22,4%; Nájdené: C 70,13%, H 7,05%, N 22,70%.
Časť C
Hydrid sodný (402 mg, 11 mmol) sa pridal do suspenzie 2-pyrolidino-lHbenzimidazolu (1,9 g, 10,1 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (30 ml). Všetky tuhé látky sa rozpustili. Roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote počas 15 minút, potom sa vytvorila pena. Roztok sa ochladil na 5 °C a vytvorila sa tuhá látka. Do suspenzie sa pridal metyl 4-(brómmetyl)benzoát (2,1 g, 0,1 mol) a všetky tuhé látky sa rozpustili. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote a vytvorila sa tuhá látka. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa vliala do studenej vody. Tuhá látka sa izolovala filtráciou, premyla sa vodou a vysušila za vzniku 3,0 g surového produktu vo forme bielej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z metanolu za vzniku metyl 4-[(2pyrolidinyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]benzoátu. Analýza: Vypočítaná pre C20H21N3O2: C 71,62%, H 6,31%, N 12,53%; Nájdené: C 71,44%, H 6,41%, N 12,50%.
Časť D
Metyl 4-[(2-pyrolidinyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]benzoát (2,5 g, 7,5 mmol) sa pridal do roztoku hydroxidu sodného (1,8 g, 45 mmol) vo vode (30 ml) a metanole (10 ml). Zmes sa zahrievala na parnom kúpeli až dovtedy kým všetok ester sa rozpustil. Zahrievanie pokračovalo počas ďalších 15 minút a potom sa roztok zriedil rovnakým objemom vody a neutralizoval sa kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa vodou a vysušil za vzniku 1,9 g surového produktu. Tento materiál sa rekryštalizoval z Ν,Ν-dimetylformamidu za vzniku 4-[(2-pyrolidinyl-lH-benzimidazol-l48 yl)metyl]benzoovej kyseliny. Analýza: Vypočítaná pre CigH^NsC^: C 71,01%, H 5,96%, N 13,07%; Nájdené: C 70,01, H 6,14%, N 13,32%.
Časť E
Oxalyl chlorid (4 ml) sa pridal do suspenzie 4-[(2-pyrolidinyl-lHbenzimidazol-l-yl)metyl]benzoovej kyseliny (0,28 g, 0,872 mmol) v chloroforme (50 ml). Zmes sa zahrievala pod refluxom jednu hodinu a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa zriedil toluénom, koncentroval sa pod vákuom a potom sa vysušil pod vákuom pri laboratórnej teplote cez víkend za vzniku surového 4-[(2-pyrolidinyl-lH-benzimidazol-l-yl)metyl]benzoyl chloridu.
Časť F
-(4-Aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,20 g, 0,783 mmol) sa pridal do zmesi chloridu kyseliny z časti E a pyridínu (20 ml). Po 10 minútach analýza HPLC potvrdila, že reakčná zmes obsahovala produkt a asi 10% chloridu kyseliny a amínu. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa zlúčil s vodou, spracoval s 0,lN hydroxidom sodným a potom sa extrahoval dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél eluujúci 5 až 10% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku N*-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-lHl-pyrolyl-lH-benzo[d]imidazo-l-yl)metyl]benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 150-153 °C. MS (El) m/e 558.2865 (558.2855 vypočítané pre C33H34N8O).
Príklad 9
N*-[5-(4-Amino-2-metyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamid
Časť A
Pod argónovou atmosférou, 1,5-diaminopentán (25 g, 0,24 mol) a benzamid (9,9 g, 0,081 mol) sa zlúčili a zahrievali pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom aby sa odstránil nadbytok diamínu. Zvyšok sa destilovala pri asi 210 °C pri 12 torr (16 x 102 Pa) za vzniku 11,8 g N-(5aminopentyl)benzamidu vo forme farebného oleja.
Časť B
Trietylamín (1 ekv) sa pridal do suspenzie 4-chlór-3-nitrochinolín hydrochloridu (13 g, 53 mmol) v chloroforme. Pridala sa suspenzia N-(5aminopentyl)benzamidu (11 g, 53 mmol) v chloroforme a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom. Vývoj reakcie sa monitoroval pomocou HPLC. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa zriedil toluénom, zahrieval pod refluxom a potom sa filtroval do kým bol horúci. Filtrát sa nechal ochladiť. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku 16,9 g 1^-(5-((3nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamidu vo forme žltej tuhej látky, 1.1. 130132 °C. !H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 9,02 (široký s, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,77 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H).
Časť C
Katalytické množstvo platiny na uhlí sa pridalo do suspenzie N*-(5_[(3_ nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamidu (3,4 g, 9 mmol) v izopropyl alkohole (250 ml). Reakčná zmes sa vložila pod atmosférou vodíka pri 50 psi (3,4 x 104 Pa) do Parrovej aparatúry. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa koncentroval pod vákuom za vzniku N*-{5-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamidu. Tento materiál sa spojil s trietylortoacetátom (1,4 g, 9 mmol) a toluénom (200 ml). Reakčná zmes sa zahrievala cez noc na parnom kúpeli s Vigreux kolónou.. Toluén sa dekantoval r r r r ŕ < ' f
r ' z reakčnej zmesi a koncentroval pod vákuom za vzniku N1-[5-(2-metyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu vo forme oleja.
Časť D
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (3 g, 9 mmol) sa pridala do roztoku oleja z časti C v metyl acetáte (50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa zriedila dietyléterom (50 ml). Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a potom sa premyl dietyléterom za vzniku 1,6 g l-(5benzamidopentyl)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu.
Časť E
Hydroxid amónny (50 ml) sa pridal do roztoku 1 -(5-benzamidopentyl)-2metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (1,6 g, 4,12 mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Pomaly sa pridal tosyl chlorid (0,78 g, 4,12 mmol) za rýchleho miešania reakčnej zmesi. Po jednej hodine sa organická vrstva oddelila, premyla 1% uhličitanom sodným a koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa zlúčil s IN kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) spracovanou s aktívnym uhlím a potom sa prefiltroval. Filtrát sa neutralizoval. Vypadol olejový precipitát. Olej sa nechal tuhnúť cez noc a vzniklo 0,63 g N1-[5-(4-amino-2-metyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 110120 °C. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (široký s, 2H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (Cl) m/e 388 (M+H).
Príklad 10
N’-[5-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamid hydrochlorid r*· r f r r ' r r ' e c r n t r r e r ŕ <· r r ~ C - Γ·
Katalytické množstvo platiny na uhlí sa pridalo do suspenzie Nf-{5-[(3nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamidu (5 g, 13,2 mmol) v toluéne (250 ml). Reakčná zmes sa umiestnila pod atmosféru vodíka pri 50 psi (3,4 x 104 Pa) do Parrovej aparatúry. Po asi dvoch hodinách sa vytvorila olejová guľka na dne Parrovej flaše. Pridal sa síran horečnatý a ďalší katalyzátor a hydrogenácia prebiehal cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala za účelom odstránenia katalyzátora. Zvyšok v Parrovej fľaši sa zlúčil s izopropyl alkoholom (150 ml), zahrial sa na parnom kúpeli a potom sa prefiltroval. HPLC analýza potvrdila, že obidva filtráty obsahujú produkt, čiže po zlúčení a koncentrovaní pod vákuom vznikol surový N1-{5-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid. Tento materiál sa zlúčil s toluénom (250 ml). Pridal sa trietylortoformát (4 g, 26,4 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom s Vigreux kolónou počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku 3,4 g N’-[5-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin1-yl)pentyl]benzamidu vo forme tuhej látky, t.t. 171,5-172,5 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-dó) δ 9,22 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,94 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (kvintet, J = 8,5 Hz, 2H)
Časť B
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (1,9 g, 5,58 mmol) sa pridala do roztoku N1-[5-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamidu (2,0 g, 5,58 mmol) v chloroforme. Po štyroch hodinách HPLC analýza potvrdila, že reakcia prebehla úplne. Reakcia sa premyla dva krát 1% uhličitanom sodným (50 ml) a potom sa koncentrovala pod vákuom za vzniku l-(5-benzamidopentyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu.
Časť C
Hydroxid amónny sa pridal do roztoku l-(5-benzamidopentyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (2,1 g, 5,58 mmol) v dichlórmetáne. Pomaly sa pridal tosyl chlorid (1,06 g, 5,58 mmol) za rýchleho miešania reakčnej zmesi. Po jednej hodine sa reakcia zriedila dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelila, premyla 1% uhličitanom sodným a potom sa koncentrovala pod vákuom. Výsledný zvyšok sa rozpustil v izopropyl alkohole (100 ml) a potom sa pridala 6N kyselina chlorovodíková (0,93 ml). Výsledný precipitát sa suspendoval vo vode (150 ml), zahrieval sa pod refluxom, spracoval s aktívnym uhlím a potom sa filtroval. Filtrát sa ochladil. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil za vzniku 0,9 g N!-[5-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)pentyl]benzamid hydrochloridu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 217-219 °C. Analýza: Vypočítané pre C22H23N5O . HC1 . 1/2H2O: C 52,85%, H 6,85%, N 14,01%; Nájdené: C 52,62%, H 6,44%, N 13,87%. ’H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 13,84 (široký s, 1H), 9,24 (široký s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (Cl) m/e 374 (M+H).
c ··
Príklad 11
N1-[3-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamid hydrochlorid nh2
Časť A
Benzamid (25 g, 0,20 mol) a 1,3-diaminopropán (45,9 g, 0,60 mol) sa zlúčili v Parrovej nádobe a zahrievali sa na 150 °C 15 hodín. Nádoba sa ochladila a reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom, aby sa odstránil nadbytočný diamín. Zvyšok sa rozpustil vo vode (500 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková na vyrovnanie pH pod 1. Výsledný precipitát (východiskový benzamid a diacylovaný produkt) sa odstránil filtráciou. Filtrát sa premyl dichlórmetánom. Vodná vrstva sa silne bazifikovala pridaním 50% hydroxidu sodného a potom sa extrahovala dichlórmetánom (4 x 300 ml). Extrakty sa zlúčili, premyli soľankou (300 ml), vysušili cez síran sodný a potom koncentrovali pod vákuom za vzniku 11,9 g N-(3-aminoproyl)benzamidu vo forme oleja.
Časť B
Trietylamín (9,3 ml, 67 mmol) sa pridal do zmesi 4-chlór-3-nitrochinolín hydrochloridu (16,4 g, 67 mmol) a dichlórmetánu (400 ml). Roztok N-(3aminopropyl)benzamidu (11,9 g, 67 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal všetok naraz. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu a potom sa zahriala na parnom kúpeli jednu hodinu. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku 6 g N1-{3-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzami du vo forme žltej tuhej látky, t.t. 209-21 1 °C. ’H NMR (500 MHz, DMSO54 d6) δ 9,07 (široký s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H).
Časť C
Suspenzia Nl-{3-[(3-nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamidu (1,0 g, 2,8 mmol) v izopropyl alkohole (120 ml) sa zahriala na rozpustenie určitej časti materiálu. Pridalo sa katalytické množstvo platiny na uhlí a reakčná zmes sa umiestnila pod atmsféru vodíka pri 50 psi (3,4 x 104 Pa) do Parrovej aparatúry. Po troch hodinách sa reakčná zmes prefiltrovala na odstránenie katalyzátora. Filtrát sa koncentroval pod vákuom za vzniku surového N'-{3-[(3aminochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamidu vo forme oleja. Toluén (100 ml) sa pridal do oleja, nasledoval prídavok trietylortoformátu (0,8 g, 5,6 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli cez noc. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku 0,53 g N’-[3-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 188-190 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,71 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H).
Časť D
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (0,55 g, 1,6 mmol) sa pomaly pridala pri laboratórnej teplote do roztoku N1-[3-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)propyl]benzamidu (0,53g, 1,6 mmol) v chloroforme (50 ml). Po troch hodinách sa reakčná zmes premyla 1% uhličitanom sodným (2 x 30 ml) a potom sa koncentrovala pod vákuom za vzniku 0,32 g l-(3-benzamidopropyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme tuhej látky.
Časť E
Hydroxid amónny (20 ml) sa pridal do roztoku 1 -(3-benzamidopropyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (0,32 g, 0,92 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Pomaly sa pridal tosyl chlorid (0,17 g, 0,92 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa koncentrovala pod vákuom aby sa odstránil dichlórmetán. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a potom sa premyl vodou. Tento materiál sa rozpustil v izopropyl alkohole (20 ml/g). Pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ekv) a potom sa objem reakčnej zmesi redukoval o 10 - 20%. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a premyl sa izopropyl alkoholom za vzniku 0,25 g N*-[3-(4-amino-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamid hydrochloridu vo forme tuhej látky, t.t. 265-270 °C. Analýza: Vypočítaná pre C20H19N5O5O . HC1 . I/2H2O: C 61,46%, H 5,42%, N 17,92%; nájdené: C 61,79%, H 5,34%, N 17,61%. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (široký s, 1H), 9,30 (široký s, 2H), 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (El) m/e 345.1593 (345.1590 vypočítané pre C20H19N5O).
Príklad 12
N -[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotínamid
r c r r
Časť A
Karbonyl diimidazol (18,6 g, 0,115 mol) sa pridal do suspenzie 6chlórnikotínovej kyseliny (16,6 g, 0,105 mol) v dichlórmetáne (250 ml). Po tom ako sa všetka tuhá látka rozpustila, reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote jednu hodinu a pridal sa izopropyl alkohol (100 ml). Dichlórmetán sa odstránil pod vákuom. Pridalo sa katalytické množstvo izopropoxidu sodného do roztoku a roztok sa zahrieval pod refuxom jednu hodinu. Roztok sa potom koncentroval pod vákuom. Výsledný zvyšok sa suspendoval s vodou a potom sa extrahoval dietyléterom. Extrakt sa vysušil cez síran horečnatý a potom sa koncentroval pod vákuom za vzniku 23,9 g izopropyl 6-chlórnikotinátu.
Časť B
Roztok izopropyl 6-chlórnikotinátu (6,0 g, 0,03 mol) a morfolínu (13 ml, 0,15 mol) v izopropyl alkohole (60 ml) sa zahrieval pod refluxom 72 hodín. Roztok sa nechal ochladiť na laboratórnu teplotu cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa izopropyl alkoholom a vysušil za vzniku izopropyl 6-morfolinonikotinátu. Filtrát sa zriedil vodou. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl vodou a vysušil za vzniku izopropyl 6morfolinonikotinátu. Spojený výťažok bol 8,3 g. Izopropyl 6morfolinonikotinát sa zlúčil s IN hydroxidom sodným (40 ml) a výsledná suspenzia sa miešala pri 50 - 60 °C až do kým sa všetka tuhá látka nerozpustila. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc až do kým sa netvoril precipitát. Tento materiál sa izoloval filtráciou a identifikoval sa ako východiskový materiál. Filtrát sa neutralizoval koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou, premyl sa vodou a vysušil sa za vznik 3,3 g surového produktu. Tento materiál sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/dichlórmetánu za vzniku 6-morfolinonikotínovej kyseliny vo forme tuhej látky, 1.1. 259-261 °C. Analýza: Vypočítané pre CioH^^Cb: C 57,19%, H 5,81%, N 13,48%; Nájdené: C 57,50%, H 5,71%, N 13,53%.
Časť C
Ν,Ν-Dimetylformamid (1 ml) sa pomaly pridal do roztoku oxalyl chloridu (0,13 g, 1 mmol) v chloroforme (5 ml). Pridala sa 6-morfolinonikotínová kyselina (0,21 g, 1 mmol) a reakčná zmes sa miešala 15 minút. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom, zriedila sa toluénom a potom sa koncentrovala pod vákuom za vzniku 6-morfolinonikotinoyl chloridu. Tento materiál sa udržiaval pod vákuom pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa použil v nasledujúcom kroku.
Časť D
Chlorid kyseliny z časti C sa rozpustil v pyridíne (20 ml) a potom sa pridal všetok naraz do horúceho roztoku 1-(4-aminobutyl)-l H-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu (0,25 g, 1 mmol) v pyridíne (25 ml). Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom pri 40 °C aby sa odstránil pyridín. Výsledný zvyšok sa zlúčil s vodou a IN hydroxidom sodným (25 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Extrakt sa koncentroval pod vákuom. Výsledný zvyšok sa rekryštalizoval z izopropylalkoholu za vzniku N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotínamidu vo forme tuhej látky, t.t. 160170 °C (rozkl.). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (q, J - 6,0 Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J = 7,0 Hz,
2H), 1,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 445.2209 (445.2226 vypočítané pre
C24H27N7O2).
Príklad 13
N1-[2-(4-Amino- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljbenzamid
Trietylamín (66,8 g, 0,33 mol) sa pridal do roztoku ŕerc-butyl N-(2aminoetyl)karbamátu (55,0 g, 0,34 mol) v bezvodom dichlórmetáne (500 ml). Pridal sa 4-chlór-3-nitrochinolín sa pomaly pridal a reakcia bola exotermická. Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou za vzniku produktu vo forme žltej tuhej látky. Filtrát sa premyl vodou, vysušil cez síran horečnatý a potom sa koncentroval pod vákuom. Výsledný zvyšok sa suspendoval hexánom a prefiltroval sa za vzniku ďalšieho produktu vo forme žltej tuhej látky. Dve dávky sa zlúčili za vzniku 101 g Zerc-butyl N-[2-(3-nitrochinolin-4-yl)aminoetyl]karbamátu vo forme žltej tuhej látky, 1.1. 157-158 °C.
Časť B
Platina na uhlí (1 g 10%) a síran sodný (2 g) sa pridali do suspendovaného rerc-butyl N-[2-(3-nitrochinolin-4-yl)aminoetyl]karbamátu (100 g, 0,30 mol) v toluéne (500 ml). Zmes sa vložila pod atomosféru vodíka pri 50 psi (3,4 x 104 Pa) do Parrovej aparatúry pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa koncentrovala za vzniku 73 g terc-butyl N-[2-(3aminochinolin-4-yl)aminoetyl]karbamátu vo forme tmavo zlatého oleja.
Časť C
Trietyl ortoformát (11,3 g, 73,4 mmol) sa pridal do roztoku /erc-butyl N[2-(3-aminochinolin-4-yl)aminoetyl]karbamátu (21 g, 69,4 mmol) v bezvodom toluéne. Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 5 hodín a potom sa nechala pomaly ochladiť na laboratórnu teplotu. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušil sa za vzniku 17,6 terc-butyl N-[2-(l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l yl)etyl]karbamátu vo forme žltohnedej tuhej látky, 1.1. 154-155 °C.
Časť D
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (17,4 g, 60,6 mmol) sa pridala po malých častiach do roztoku íerc-butyl N-[2-(l H-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etyl]karbamátu (17,2 g, 55,1 mmol) v chloroforme (250 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa ochladila s 5% roztokom uhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a potom sa koncetrovala pod vákuom za vzniku 15 g l-[2-(tercbutylkarbamyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 213-215 °C.
Časť E
Trichlóracetyl izokyanát (9,5 g, 50, 2 mmol) sa pomaly pridal do miešaného roztoku l-[2-(/erc-butylkarbamyl)etyl]-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5Noxidu (15,0 g, 45,7 mmol) v chloroforme (200 ml). Po dvoch hodinách sa roztok ochladil koncentrovaným hydroxidom amónnym (100 ml). Pridala sa voda (100 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala chloroformom. Organické vrstvy sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku bielej tuhej látky. Tento materiál sa suspendoval vo horúcom metylacetáte a potom sa filtroval za vzniku 15 g Zerc-butyl N-[2-(4amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]karbamátu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 215 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,56 (široký s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
3,43 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (El) m/e 327,1696 (327.1695 vypočítané pre C17H21N5O2).
Časť F
Terc-butyl N-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]karbamát (14,8 g, 45,2 mmol), kyselina trifluóroctová (100 ml) a acetonitril (100 ml) sa zlúčili a udržiavali pri laboratórnej teplote cez noc. Acetonitril sa odstránil a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentroval pod vákuom za vzniku svetlohnedej tuhej látky. Tento materiál sa rozpustil v minimálnom množstve horúcej vody. pH roztoku sa upravilo na pH 14 a nechal sa roztok vychladiť. Roztok sa koncentroval pod vákuom. Výsledný zvyšok sa extrahoval refluxujúcim etanolom. Etanolový extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku 3,0 g l-(2-aminoetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4amínu vo forme svetlohnedej tuhej látky, 1.1. 265 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dé) δ 8,14 (s, 1H), 8,08 (dd, J =* 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,25 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (široký s, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (široký s, 2H); MS (El) m/e 227.1 171 vypočítané pre C12H13N5).
Časť G
Zmes l-(2-aminoetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,40 g, 1,76 mmol) a bezvodého pyridínu (60 ml) sa zahrievala až do kým sa nezískal číry roztok. Roztok sa potom ochladil pomocou ľadového kúpeľa. Pridal sa benzoyl chlorid (0,25 g, 1,76 mmol). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa suspendovala vodou (200 ml) a tuhá látka sa izolovala filtráciou. Tento materiál sa rekryštalizoval z izopropyl alkoholu za vzniku 0,15 g N’-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)etyl]benzamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 295 °C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (široký s, 2H), 4,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 6,0 Hz, 2H); MS (El) m/e 331.1429 (331.1433 vypočítané pre C16H17N5O).
Príklad 14
NI-[4-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-fenoxybenzamid
Pod dusíkovou atmosférou sa zahrievala zmes 1 -(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,125 g, 0,49 mmol) a bezvodého pyridínu (40 ml) na odstránenie tuhej látky.
Výsledný roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu. Pridal sa roztok 2fenoxybenzoyl chloridu (0,11 g, 0,47 mmol) v pyridíne (5 ml). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote 18 hodín a potom sa koncentrovala pod vákuom. Výsledná tuhý zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluujúci zmesou 9:1 dichlórmetán:metanolu) za vzniku 0,12 g N'-[4-(4-aminolH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxybenzamidu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 93-94 °C. ’H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,59 (široký s, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (q,.J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (El) m/e 451.2001 (451.2008 vypočítané pre C27H25N5O2).
Príklad 15
N'-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3-benzoylbenzamid
O
Použitím metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín (0,2 g, 0,78 mmol) reagoval s 3-benzoylbenzoyl chloridom (0,18 g, 0,73 mmol) za vzniku 0,19 g N'-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]-3-benzoylbenzamidu vo forme bielej kryštalickej látky,
1.1. 103-105 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (široký s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (široký s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (q, J - 6,0 Hz, 2H), 1,91 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 463.2022 (463.2008 vypočítané pre C28H25N5O2).
r r
Príklad 16
Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3-fenylpropánamid r <- r
Použitím metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín (0,2 g, 0,78 mmol) reagoval hydrocinnamoyl chloridom (0,11 ml, 0,74 mmol) za vzniku 0,14 g N*-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-3-fenylpropánamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 148-150 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,27 (t, J 8,0 Hz, IH), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (široký s, 2H), 4,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 387.2067 (387.2059 vypočítané pre C23H25N5O).
Príklad 17
N1-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-3-fenylpropánamid
Použitím metódy z príkladu 14, 1 -(2-aminoetyl)-l H-imidazo[4,5c]chinolín-4-amín (100 mg, 0,44 mmol) reagoval s hydrocinnamoyl chloridom (0,065 ml, 0,44 mmol) za vzniku 0,06 g N1-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5cjchinolin-1-yl)etyl]-3-fenylpropánamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 254256 °C. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6,6 (široký s, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 359.1745 (359.1746 vypočítané pre C21H21N5O).
Príklad 18
Ni-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(4benzoylfenoxy)acetamid
r r l-(4-Aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (99,6 mg, 0,39 mmol) a 2-(4-benzoylfenoxy)octová kyselina (100 mg, 0,39 mmol) sa zlúčili v pyridíne (10 ml). Zmes sa zahrievala až do kým nebola homogénna a potom sa nechala ochladiť. Pridal sa 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodimid hydrochlorid (82 mg, 0,43 mol). Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a nasýtený roztok uhličitanu draselného. Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala chloroformom. Organické vrstvy sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku zlatého oleja. Olej sa čistil kolónovou chromatografiou (silikagél eluujúci s 10% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku asi 70 mg N'-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(4-benzoylfenoxy)acetamidu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 73-98 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1Ή), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25.(t, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (široký s, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,18 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 493.2106 (493.21 14 vypočítané pre C29H27N5O3).
Príklad 19
N-[4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-[(2-oxo-2,3-dihydro-lHbenzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentánamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 18, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (100 mg, 0,392 mmol) sa kuploval s 5-[(2-oxo2,3-dihydro-lH-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentánovou kyselinou (98,1 mg, 0,392 mmol) za vzniku 20 mg N-[4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l yl)butyl]-5-[(2-oxo-2,3-dihydro-l H- benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentánamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 150-157 °C. *H NMR (500 MHz, DMSO-dô) δ 10,51 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (široký s, 2H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (široký s, 2H), 3,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (široký s, 4H), 1,44 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 487.2329 (487.2332 vypočítané pre C26H29N7O3).
Príklad 20
N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-benzoylbenzamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,51 g, 2,0 mmol) reagoval s 4-benzoylbenzoyl chloridom (2,0 mmol) za vzniku 0,15 g N'-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5cjchinolin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 159-161 °C. ‘H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (t, J - 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (široký s, 1H), 6,86 (široký s, 1H), 6,86 (široký s, 1H),
6,60 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 (kvintet, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 463.2002 (403.2008 vypočítané pre C28H25N5O2).
Príklad 21
N6-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chinolínkarboxamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 18, 1-(4-aminobutyl)-1Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,5 g, 1,96 mmol) sa kuploval s 6chinolínkarboxylovou kyselinou (0,34 g, 1,96 mmol) za vzniku 0,08 g N6-[4-(4amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-6-chinolínkarboxamidu vo forme svetlohnedého prášku, t.t. 122-127 °C (pena). *H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,98 (m, 1H), 8,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,58 (široký s, 2H), 4,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (EI) m/e 410.1847 (410.1855 vypočítané pre C24H22N6O).
Príklad 22
N1-[3-(4-Amino-2-metyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)propyl]benzamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 11 z časti C, N’-{3-[(3nitrochinoli-4-yl)amino]propyl}benzamid (2,0 g, 5,7 mmol) sa redukoval na diamín a potom reagoval s trietylortoacetátom za vzniku 0,74 g N1-[3-(2-metyllH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamidu vo forme tmavo žltej tuhej látky.
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 11 z časti D, materiál z časti A sa oxidoval za vzniku 0,35 g 1 -(3-benzamidopropyl)-2-metyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-5N-oxidu vo forme tuhej látky.
Časť C
Hydroxid amónny (20 ml) sa pridal do roztoku 1 -(3-benzamidopropyl)-2metyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (0,35 g, 0,97 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Pomaly sa pridal tosyl chlorid (0,185 g, 0,97 mmol) za prudkého miešania. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa koncentrovala pod vákuom, abz sa odstránil dichlórmetán. Výsledná tuhá látka sa rekryštalizovala z dichlórmetánu za vzniku 0,1 g N’-[3-(4-amino-2-metyl69 lH-iŕnidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl]benzamidu vo forme tuhej látky, 1.1.
230-231,4 °C.
Príklad 23
N1-[6-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)hexyl]benzamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 9 z časti A, hexametyléndiamín (348,63 g, 3 mol) reagoval s benzamidom (121,14 g, 1 mol) za vzniku 136,5 g N-(6-aminohexyl)benzamidu.
Časť B
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 9 z časti B, 4-chlór-3nitrochinolín hydrochlorid (10 g, 41 mmol) reagoval s N-(6aminohexyljbenzamidom za vzniku 12,85 g N*-{6-[(3-nitrochinolin-4yl)amino]hexyl}benzamidu vo forme žltej kryštalickej tuhej látky.
Časť C
Použitím metódy z príkladu 9 z časti C, 12,3 g materiálu z časti B sa redukovalo a potom reagovalo s trietylortoformátom (8,94 g, 6 mmol) za vzniku
6,4 g N1-[6-(lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)hexyl]benzamidu vo forme hnedého oleja.
Časť D
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (5,9 g, 17 mmol) sa pomaly pridala do roztoku materiálu z časti C v chloroforme. Roztok zmenil farbu na oranžovú. Po dvoch hodinách reakčná zmes sa premyla dva krát vodným roztokom uhličitanu sodného a potom sa koncentrovala pod vákuom za vznikom 6,0 g l-(6benzamidohexyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme oranžového oleja.
Časť E
Hydroxid amónny sa pridal do roztoku materiálu z časti D v dichlórmetáne. Pomaly sa pridal tosyl chlorid (2,94 g, 15 mmol) za prudkého miešania. Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa koncentrovala pod vákuom. Výsledný surový materiál sa rekryštalizoval z propyl acetátu za vzniku 0,91 g N1-[6-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)hexyl]benzamidu vo forme béžovej kryštalickej tuhej látkz, t.t. 146-155 °C.
Príklad 24
N'-[4-(4-Amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(2-oxo- perhydrotieno[3,4-d]imidazo-4-yl)pentánamid
e r
D-biotinyl N-hydroxysukcínimid (0,57 g, 1,67 mmol) sa pridal do roztoku 1 -(4-aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,52 g, 1,67 mmol) v pyridíne (25 ml). Reakcia sa udržiavala za laboratórnej teploty cez noc a potom sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a potom sa koncentrovala za vzniku 0,4 g N1-[4-(4-amino2-butyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)-5-(2-oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazo4-yl)pentánamidu vo forme tuhej látky, t.t. 214-215 °C. Analýza: Vypočítané pre C28H39N7O2S: C 62,54%, H 7,31%, N 18,23%; Nájdené: C 61,67%, H 7,37%, N 17,62%.
Príklad 25
Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-5-(2-oxoperhydro- tieno[3,4-d]imidazo-4-yl)pentánamid
Roztok l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amínu (0,38 g, 1,49 mmol) v pyridíne (20 ml) sa pridal do roztoku Nhydroxysukcínimidobiotínu (0,51 g, 1,49 mmol) v pyridíne (20 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a potom sa koncentrovala za vzniku 0,58 g N*-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)-5-(2oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazo-4-yl)pentánamidu vo forme tuhej látky, t.t.
e e «·
104-106 °C. Vysoko rozlišovacia hmotnostná spektroskopia: Teoretická hmotn.
= 481,2260. Meraná hmotn. = 481,2261.
Príklad 26
N1-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2-iminoperhydrotieno[3,4-d]imidazo-4-yl)pentánamid
Roztok N-hydroxysukcínimidoiminobiotíu (0,74 g, 1,76 mmol) v pyridíne (10 ml) sa pomaly pridal do roztoku 1 -(2-aminoetyI)-2-butyl-lH-imidazo[4,5c]chinolín-4-amínu (0,50 g, 1,76 mmol) v pyridíne (30 ml). Reakcia sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a potom sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu za vzniku 0,5 g N*-[2-(4amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2-iminoper- hydrotieno[3,4-d]imidazo-4-yl)pentánamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 95-96 °C. Vysoko rozlišovacia hmotn. spektroskopia: Teoretická hmotn. = 508,2733. Meraná hmotn. - 508,2723.
Príklad 27
N1-[2-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2-oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 24, N-hydroxysukcínimidobiotín (0,6 g, 1,76 mmol) reagoval s l-(2-aminoetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4amínom (0,4 g, 1,76 mmol) za vzniku 0,6 g N'-[2-(4-amino-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l -yl)etyl]-5-(2-oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamidu vo forme tuhej látky, 1.1. 169 °C.
Príklad 28
N1-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2-oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid
Použitím všeobecnej metódy z príkladu 25, 1 -(4-a.minoetyl)-2-butyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,4 g. 1,47 mmol) reagoval s Nhydroxysukcínimidobiotínom (0,5 g, 1,47 mmol) za vzniku 0,44 g N'-[2-(4amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)etyl]-5-(2-oxoperhydrotie74 no[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamidu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 124-126 °C. Vysoko rozlišovacia hmotn. spektroskopia: Teoretická hmotn. = 509,25. Meraná hmotn. = 509,2580.
Príklad 29
N1-[2-(4-amino-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid ditrifluóracetát
Trietylamín (1,2 g, 11,4 mmol) sa pridal v jednej časti do suspendovaného 1 -(2-aminoetyl)-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín hydrochloridu (3,39 g, 10,53 mmol) v chloroforme (150 ml). Reakčná zmes sa vyčírila. Pomaly sa pridal N-hydroxysukcínimidobiotín (3,0 g, 8,79 mmol). Po dvoch hodinách kalná reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom. Reakčná zmes sa udržiavala pod refluxom cez noc a vyčírila sa. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa ochladila vodou. Vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a potom sa koncentrovala za vzniku bielej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z 8:2 etanokvoda za vzniku bielej tuhej látky. Časť tohto materiálu sa čistila preparatívnou HPLC ako elučné činidlo sa použila zmes voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová za vzniku 0,6 g Nl-[2-(4-amino-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)etyl]-5-(2-oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamidu ditrifluóracetátu vo forme ditrifluóracetátovej soli, t.t. 171-175 °C. Analýza: Vypočítané pre C25H33N7O3S . 2C2HF3O2: C 47,09, H 4,77%, N 13,26%; nájdené: C 47,06%, H 5,17%, N 13,31%.
r
Príklad 30
N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-(5-metyl-2oxo-4-imidazolinyl)hexánamid
l-(4-Aminobutyl)-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,13 g, 0,47 mmol), D-destiobiotín (0,10 g, 0,47 mmol) a chloroform (200 ml) sa zlúčili a miešali pri laboratórnej teplote až do kým sa roztok nevýčiril. Pridal sa l-[3-(dimetylamino)propyl-3-etylkarbodimid hydrochlorid (0,094 g, 0,49 mmol) a reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa vliala na silikagélovú kolónu. Chloroform sa nechal vytekať von a potom sa kolóna eluovala 10% metanolom v dichlórmetáne. Čisté frakcie sa zlúčili a koncentrovali za vzniku Nl-[4-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l -yl)butyl]-6-(5-metyl-2-oxo-4-imidazolinyl)hexánamidu vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 31
N'-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-etoxy-l-naftamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lH-imidazo imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-etoxy-l-naftoyl chlorid sa zlúčili za vzniku NI-[4-(4-amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-2-etoxy-1 -naftamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 219 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,47-7,22 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (El) m/e 453,2157 (453,2165 vypočítané pre C27H27N5O2).
f r
Príklad 32
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-kyanobenzamid
imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-kyanobenzoyl
14, l-(4-aminobutyl)-lHchlorid sa zlúčili za vzniku
N’-[4-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-kyanobenzamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 222,8-225,3 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
8,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 4H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,6,
1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,96 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3441, 3337, 3136, 2945, 2228, 1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 857, 755 cm'1; MS (EI) m/e 384,1699 (384,1699 vypočítané pre C22H20N6O).
Príklad 33
N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo [4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-3-kyanobenzamid
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lH imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 3-kyanobenzoyl chlorid sa zlúčili za vzniku N‘-[4-(4-amino- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3-kyanobenzamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 200-201 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J - 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,91 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, 1638, 1581, 1527, 1479, 1396, 1312, 1251, 1205 cm'1; MS (El) m/e 384,1699 (384,1699 vypočítané pre C22H20N6O).
Príklad 34
N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-fenylbenzamid
f 79
V súlade so všeobecnou metódou z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-bifenylkarbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N*-[4-(4-amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-fenylbenzamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 215,4 °C (rozklad). lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (kvintet, J == 7,5 Hz, 2H); MS (EI) m/e 435,2054 (435,2059 vypočítané pre C27H25N5O).
Príklad 3 5
N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-2-fenoxyacetamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a fenoxyacetyl chlorid sa zlúčili za vzniku N1 [4-(4-amino-l H-imidazo(4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-fenoxyacetamidu vo forme bieleho tuhého prášku, 1.1. 61,5 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,83 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H);
IR (KBr) 331 1, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm'1; MS (EI) m/e 389,1844 (389,1852 vypočítané pre C22H23N5O2).
Príklad 36
N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-etylhexánamid
l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-etylhexanoyl chlorid sa zlúčili za vzniku N*-[4-(4-amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-etylhexánamidu vo forme svetlohnedého prášku, 1.1. 163,0-164,0 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 8,19 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,79 (m, IH), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 6,63 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,49-1,03 (m, 10H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/e 381,2533 (381,2529 vypočítané pre C22H31N5O).
Príklad 37
N’-[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-(trarz5)-2-fenylcyklopropán-1 -karboxamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a /roHs-2-fenyl-l-cyklopropánkarbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N’-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-l-yl)butyl](trans)-2-fenylcyklopropán-l-karboxamid vo forme bielej tuhej látky, t.t. 77,0 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 7,81 (dd, J =
8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,33-7,15 (m, 4H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,84 (široký s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,64-1,51 (m, 3H), 1,25-1,18 (m, 1H); IR (KBr) 3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527, 1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm'1; MS (El) m/e 399,2059 (399,2059 vypočítané pre C24H25N5O).
Príklad 38
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-naftamid
14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 1-naftoyl chlorid sa zlúčili za vzniku N*-[4 (4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-naftamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 174,5 °C (rozklad). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57-7,41 (m, 5H), 4,75(t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H); MS (EI) m/e 409,1903 (409,1903 vypočítané pre C25H23N5O).
Príklad 39
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-fenoxybenzamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 3-fenoxybenzoyl chlorid sa zlúčili za vzniku Nl-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-fenoxybenzamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 105-107 °C. lH NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,58-7,29 (m, 9H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,65 (t, J =
7,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,89 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H); MS (El) m/e 451,2012 (451,2008 vypočítané pre C27H25N5O2).
Príklad 40
N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-chinolínkarboxamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a chinolín-3-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3-chinolínkarboxamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 116,0-118,0 °C (rozklad). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 3H), 7,86 (dt, J = 7,5,1,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,97 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2.H); MS (El) m/e 410,1864 (410,1855 vypočítané pre C24H22N6O).
Príklad 41
N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butyl]-2-fenoxypropánamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, 1-(4-aminobutyl)-l H imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-fenoxypropionyl chlorid sa zlúčili za vzniku N1-(4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-fenoxypropánamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 85,0-87,5 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J =
8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,62-4,53 (m, 3H), 3,10 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,76 (kvintet, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (kvintet, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (El) m/e 403,2005 (403,2008 vypočítané pre C23H25N5O2).
Príklad 42
N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-1-y l)butyl]-l-benzyl-ΙΗ-3-indolkarboxamid
r f
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 1-benzylindol-3-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-benzyl-lH-3indolkarboxamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 139,0 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,24 (s, 1H), 8,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44-7,09 (m, 9H), 6,63 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H); MS (EI) m/e 488,2326 (488,2325 vypočítané pre C30H28N6O).
Príklad 43
N2-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-naftamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-naftoyl chlorid sa zlúčili za vzniku N2-[4(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-naftamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 257,0 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,85 (široký s,
2.Η), 8,69 (široký s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99-7,80 (m, 5H), 7,75-7,50 (m, 4H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,98 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 (kvintet, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 409,1909 (409,1903 vypočítané C25H23N5O).
Príklad 44
N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2,6-dimetoxyniko- tínamid
NH
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2,6-dimetoxynikotinoyl chlorid sa zlúčili za □
vzniku N -[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-cjchinolin-1-yl)butyl]-2,6-dimetoxynikotínamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 175,0-177,0 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-dô) δ 8,21 (s, 1H), 8,11-8,02 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (široký s, 2H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); MS (El) m/e 420,1909 (420,1910 vypočítané pre C22H24N6O3).
Príklad 45
N8-[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-8-chinolínkarboxamid
l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a chinolín-8-karbonyl chlorid sa zlúčili za vznig ku N -[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-8-chinolínkar- boxamidu vo forme svetlohnedého prášku, t.t. 91,0-93,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,55-8,49 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (široký s, 2H), 4,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1858 (410,1855 vypočítané pre C24H22N6O).
Príklad 46
N’-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-(4-izobutyl fény l)propánamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, 1-(4-aminobutyl)-l Himidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-izobutyl-a-metylfenylacetyl chlorid sa zlúčili za vzniku N1-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(4izobutylfenyl)propánamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 172,0-173,0 °C. ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (široký s, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 7,1 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (El) m/e 443,2687 (443,2685 vypočítané pre C27H33N5O).
Príklad 47
A
N -[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]nikotínamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu
14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a nikotinoyl chlorid hydrochlorid sa zlúčili za A vzniku N -[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]nikotínamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 188,6-189,5 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
8,95 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,70-8,65 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (dt, J =
8,3, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,58 (široký s, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (El) m/e 360,1696 (360,1699 vypočítané pre C20H20N6O).
e e
Príklad 48
N4-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]izonikotínamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, 1 -(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a izonikotinoyl chlorid hydrochlorid sa zlúčili za vzniku N4-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]izoniko- tínamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 213,0-213,7 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,76 (m, 1H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (široký s, 2H) 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/e 360,1699 (360,1699 vypočítané pre C20H20N6O).
Príklad 49
N4-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-chinolínkarboxamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a chinolín-4-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N4-[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-chinolínkar- boxamidu vo forme kryštalickej tuhej látky, t.t. 214,5-215,2 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10-8,01 (m, 3H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (široký s, 2H), 4,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (El) m/e 410,1860 (410,1855 vypočítané pre C24H22N6O).
Príklad 50
N4-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2fenyl-4-chinolínkarboxamid
-[3-(Dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodimid hydrochlorid (0,57 g, 3,0 mmol) sa pridal po kvapkách do vychladeného (0 °C) roztoku 2-fenyl-4chinolínkarboxylovej kyseliny (0,5 g, 3,7 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (0,5 g, 3,7 mmol), pyridínu (2,2 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Reakcia sa udržiavala 15 minút potom sa po kvapkách pridal l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoxyetyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (0,8 g, 2,55 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakcia sa udržiaval pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 9:1 dichlórmetán/metanol). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a premyli nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušili cez síran horečnatý, prefiltrovali a koncentrovali za vzniku 0,62 g N4-[4-(4-amino-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenyl-4-chinolínkar- boxamidu vo forme žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 118 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 8,13-8,01 (m, 4H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,62-7,48 (m, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 7,6,
1,2 Hz, 1H), 6,54 (široký s, 2H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,29-3,20 (m,5H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H); MS (EI) m/e 544,2589 (544,2587 vypočítané pre C33H32N6O2).
Príklad 51
N3 -[4-(4-Amino- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yljbutylj-ž-ípentylsulfanyljnikotínamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, 1 -(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-(n-pentyltio)pyridín-3-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N -[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2(pentylsulfanyl)nikotínamidu vo forme svetlohnedého prášku, 1.1. 158,0-161,0 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47-8,41 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), r rr ‘
7,47-7,41 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (široký s, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 4H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (EI) m/e 462,2196 (462,2202 vypočítané pre C25H30N6OS).
Príklad 52
N3-(4-(4-Amino-1 H-imidazo [4,5-c] chino lin-1 -yl)butyl]-6-ky anonikotínamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lH imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 6-kyanopyridín-3-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N3-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-6-kyanonikotínamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 125,0-129,0 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,59 (široký s, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (EI) m/e 385,1648 (385,1651 vypočítané pre C21H19N7O).
» r r r r ' r
Príklad 53
N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chlórnikotínamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, 1 -(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 6-chlórpyridín-3-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N3-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chlórnikotínamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 144,0-148,0 °C (rozklad). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,63 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,61 (široký s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H). MS (El) m/e 394,1298 (394,1309 vypočítané pre C2oHi9N6OC1).
Príklad 54
N3-[4-(4 - Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluóreto-
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, l-(4-aminobutyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 6-(2,2,2-trifluóretoxy)pyridín-3-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N3-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluóretoxy)nikotínamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 192,0-194,0 °C (rozklad). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (široký s, 2H), 5,06 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (El) m/e 458,1678 (458,1678 vypočítané pre C22H21N6O2F3).
Príklad 55
N2-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2chinolínkarboxamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 14, 1-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a chinolín-2-karbonyl chlorid sa zlúčili v dichlórmetáne a trietylamíne (3 ekvivalenty) za vzniku N2-{4-[4amino-2-(2-metoxyetyl) -1 H-imidazo [4,5-cjchinolin-1 -yl] butyl} -2-chinolínkarboxamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 78,1-79,9 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H),
7,75-7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,48 (široký s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 5H), 1,91-1,78 (m, 4H); MS (EI) m/e 468,2276 (468,2274 vypočítané pre C27H28N6O2).
Príklad 56
N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-(2-fluór-4-bifenylyl)propánamid
l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-(2-fluór-4-bifenyl)propionyl chlorid sa spojili za vzniku N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l yl)butyl]-2-(2-fluór-4-bifenylyl)propánamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 76,1-79,9 °C. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,14 (m, 10H), 6,59 (široký s, 2H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,09 (pentát, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 481,2268 (481,2278 vypočítané pre C29H28FN5O).
Príklad 57
N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-l izochinolínkarboxamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50, 1-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a izochinolín-1 -karboxylová kyselina sa zlúčili za vzniku N'-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-l-izochinolínkarboxamidu vo forme žltej tuhej kryštalickej látky, 1.1. 61,0-63,0 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 8,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05-7,96 (m, 3H), 7,84-7,96 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (široký s, 2H), 4,60 (t, J - 7,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28-3,12 (m, 5H), 1,92-1,76 (m, 4H); MS (El) m/e 468,2274 vypočítané pre C27H28N6O2).
Príklad 58
N2-[4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl] butyl }-5butyl-2-pyridínkarboxamid e> r e r e
1-(4-aminobuty 1)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a kyselina fusarová sa zlúčili za vzniku N2-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l yljbutyl}-5-butyl-2-pyridínkarboxamidu vo forme svetlohnedej tuhej látky, 1.1.
54,9-55,2 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,52 (široký s, 2H), 4,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (El) m/e 474,2743 vypočítané pre C27H34N6O2).
Príklad 59
N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-3indolkarboxamid
l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a indol-3-karboxylová kyselina sa zlúčili za vzniku N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-1 H-imidazo[4,5c]chinolin-l-yl]butyl}-3-indolkarboxamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 225,5227,4 °C. ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (široký s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J - 10,2 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,48 (široký s, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165,0, 152,0, 151,0, 145,1,
136,4, 132,6, 127,8, 126,8, 126,6, 126,4, 122,1, 121,5, 121,4, 120,6, 120,3, 1 15,1, 1 12,1, 1 1 1,0, 70,5, 58,4, 45,1, 38,2, 27,7, 27,5, 27,0; MS (El) m/e 456,2282 (456,2274 vypočítané pre C26H28N6O2).
Príklad 60
N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -y 1] but y 1}-4-( 1 pyrolyl)benzamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50,
-(4-ami nobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-(l-pyrolyl)benzoová kyselina sa zlúčili za vzniku N1-{4-[4-amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5
c]chinolin-l-yl]butyl}-4-(l-pyrolyl)benzamidu vo forme bieleho prášku, t.t. 173,0-174,9 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 1,39 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,53 (široký s, 2H), 6,30 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS (El) m/e 482,2421 (482,2430 vypočítané pre C28H30N6O).
Príklad 61
N2-{4-[4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolinl -yl]butyl}-2-
100
Chinolín-2-karbonyl chlorid (0,28 g v 10 ml dichlormetánu, 1,46 mmol) sa po kvapkách pridal do miešaného roztoku l-(4-aminobutyl)-2-(4metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (0,49 g, 1,3 mmol), dichlórmetánu (140 ml) a trietylamínu (0,5 ml). Reakcia sa udržiavala 17 hodín a potom sa koncentrovala vo vákuu. Žltý zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická frakcia sa vysušila cez síran horečnatý, prefiltrovala sa a koncentrovala. Surový zvyšok sa čistil rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, elučný gradient s využitím dichlormetánu do 95:5 dichlórmetán/metanol) za vzniku 0,19 g N2-{4-[4amino-2-(4-metoxybenzyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]butyl}-2chinolínkarboxamidu vo forme bielej tuhej látky, 1.1. 95,1-97,4 °C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,168,07 (m, 3H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,87 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, IH), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (široký s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); MS (EI) m/e 530,2431 (530,2430 vypočítané pre C32H30N6O2).
Príklad 62
N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxybenzyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]butyl} -6(1 -pyrolyl)nikotínamid
101
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50, l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 2-pyrolopyridín-5karboxylová kyselina sa zlúčili za vzniku N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxybenzyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolinl-yl]butyl}-6-(l-pyrolyl)nikotínamidu vo forme žltej kryštalickej tuhej látky, 1.1. 77,0-80,0 °C. *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,20 (m, 1H), 5,42 (široký s, 2H), 4,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H); MS (El) m/e 483,2376 (483,2383 vypočítané pre C27H29N7O2).
Príklad 63
N5-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-5indolkarboxamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50, 1 -(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a indol-5-karboxylová kyselina sa zlúčili za vzniku N5-(4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5cjchinolinl-yl]butyl}-5-indolkarboxamidu vo forme bielej tuhej látky. *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 11,31 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H),
7,63-7,58 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,67 (široký s,
102
2Η), 6,50 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (El) m/e 456,2264 (456,2274 vypočítané pre C20H28N6O2).
Príklad 64
N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl]-4-fenoxybenzamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50, l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 4-fenoxybenzoyl chlorid sa zlúčili za vzniku N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl]-4fenoxybenzamidu vo forme bieleho prášku, 1.1. 90,5-91,5 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (široký s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (El) m/e 451,2008 (451,2008 vypočítané pre C27H25N5O2).
103
Príklad 65
N5-[4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyľ}-5-(2fenyl-l-etinyl)nikotínamid
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 50, l-(4-aminobutyl)-2-(2metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín a 5-(fenyletinyl)pyridín-3karboxylová kyselina sa zlúčili za vzniku N5-(4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]butyl}-5-(2-fenyl-l -etinyl)nikotínamidu vo forme žltej tuhej látky, 1.1. 76,0-78,0 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56 (široký s, 2H), 4,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (Cl) m/e 519 (M+H).
Príklad 66
N*-[4-(4-Amino-2-fenyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl]nikotínamid
104
Časť A
Roztok benzoyl chloridu (5,3 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridal do roztoku /erc-butyl N-[4-[(3-aminochinolin-4yl)amino]butyl}karbamátu (12,5 g, 37,7 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote cez noc. Výsledný precipitát sa izoloval filtráciou a vysušila za vzniku 11,0 g tercbutyl N-(4-{[3-(benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)karbamát hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.
Časť B
Trietylamín (7,26 g, 71,7 mmol) sa pridal do roztoku materiálu z časti A v etanole (200 ml) a zahrievali sa pod refluxom dva dni. Reakčná zmes sa koncentrovala za vzniku oranžového sirupu. HPLC hmotnostná spektrálna analýza potvrdila, že sirup obsahoval požadovaný produkt a východiskový materiál. Sirup sa udržiaval v dichlórmetáne (100 ml) a potom sa ochladil v ľadovom kúpeli. Trietylamín (5 ml) a benzoyl chlorid (1,9 ml) sa pridali. Reakčná zmes sa udržiavala pri laboratórnej teplote dva dni , po ktorej analýza HPLC potvrdila, že reakcia nebola kompletná. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa potom vložil do izopropylalkoholu (150 ml). Trietylamín (5 ml) sa pridal a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, eluovaný s 10% metanolom v dichlórmetáne). Frakcie obsahujúce produkt sa zlúčili a koncentrovali pod vákuom. Zvyšok sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 6,7 g ŕerc-butyl N-[4-(2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]karbamátu vo forme tuhej látky, t.t. 158-159 °C.
Časť C
3-Chlórperoxybenzoová kyselina (1,05 ekv. 65%) sa pomaly pridala po malých častiach do roztoku /erc-butyl N-[4-(2-fenyl-l H-imidazo[4,5cjchinolin-1 -yl)butyl]karbamátu (6,56 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (120 ml). Po troch hodinách sa reakcia ochladila 1% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala r r
105 dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku svetlo oranžového sirupu. Sirup sa trituroval dietyléterom za vzniku 6,8 g l-[4-(tercbutylkarbamyl)butyl]-2-fenyl- lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu vo forme svetlohnedej tuhej látky, t.t. 178-181 °C.
Časť D
Roztok l-[4-(rerc-butylkarbamyl)butyl]-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-5N-oxidu (6,8 g, 15,75 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa nechal vychladnúť v ľadovom kúpeli. Pridal sa koncentrovaný hydroxid amónny (30 ml). Po malých častiach sa počas 30 minút pridal tosyl chlorid (3,0 g, 15,75 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zohriala na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ochladila vodou (350 ml). Vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Organické frakcie sa zlúčili, vysušili cez síran horečnatý a potom sa koncentrovali pod vákuom za vzniku svetlohnedej tuhej látky. Tento materiál sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél eluovaný 10% metanolom v dichlórmetáne) za vzniku 4,8 g produktu. Objem materiálu sa preniesol do nasledujúceho kroku. Malá časť sa rekryštalizoval z toluénu za vzniku tuhej látky, t.t. 182-183 °C. Analýza: Vypočítané pre C25H29N5O2: C 69,58%, H 6,77%, N 16,22%; Nájdené: C 69,86%, H 6,95%, N 15,80%.
Časť E
Materiál z časti D sa rozpustil v metanole (15 ml) a IN kyseline chlorovodíkovej (100 ml) a potom sa zahrieval pod refluxom dve hodiny. Reakčná zmes sa koncentrovala pod vákuom na objem asi 50 ml. Prídavok koncentrovaného hydroxidu amónneho na vyrovnanie pH na 12 zamedzil vznik precipitátu. Hodnota pH sa vyrovnala na pH 7 s IN kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom a potom etylacetátom. Vodná vrstva sa koncentrovala do sucha. Zvyšok sa rozpustil vo vode (50 ml) a potom sa extrahoval s plynulo refluxujúcim chloroformom 36 hodín. Chloroformový extrakt sa koncentroval pod vákuom za vzniku svetlohnedej tuhej látky. Tento materiál sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku 2,5 g 1 -(4-aminobutyl)-2-fenyl-1Himidazoo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme bielej tuhej látky, t.t. 175-177 °C.
106
Analýza: Vypočítané pre C20H21N5: C 72,48%, H 6,39%, N 21,13%; Nájdené: C 72,72%, H 6,32%, N 20,71%.
Časť F
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 61, l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lHimidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu a nikotinoyl chlorid hydrochlorid sa zlúčili za vzniku N’-[4-(4-amino-2-fenyl- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyljbutyljnikotínamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 84,5-86,1 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,75-7,41 (m, 8H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (široký s, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (Cl) m/e 437 (M+H).
Príklad 67
N -[4-(4-Amino-2-fenyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]butyl]-2-chinolínkar-
Podľa všeobecnej metódy z príkladu 61, l-(4-aminobutyl)-2-fenyl-lHimidazoo[4,5-c]chinolín-4-amín a chinolín-2-karbonyl chlorid sa zlúčili za vzniku N2-[4-(4-amino-2-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl]-2-chinolínkarboxamidu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky, t.t. 81,1-83,9 °C. ’H
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
8,12-8,07 (m, 4H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,75-7,54 (m, 7H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz,
107
1Η), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (široký s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); MS (Cl) m/e 487 (M+H).
Príklad 68-102
Zlúčeniny uvedené v tabuľke boli pripravené použitím syntetickej metódy opísanej v reakčnej schéme II uvedenej vyššie.
Roztok 1 -(4-aminobutyl)-lH-imidazoo[4,5-c]chinolín-4-amínu (36 pmol) v 10 ml dichlórmetánu v uzavretej skúmavke sa ochladil na -5 °C. Chlorid kyseliny (45 pmol) sa pridal ako 0,3 M roztok v dichlórmetáne. Argón sa nechal prebublávať cez zmes počas pridávania a počas ďalších 15 sekúnd a zmes sa nechala stáť pri -5 °C cez noc. Do tejto zmesi sa pridalo približne 90 mg aminometyl polystyrénovej živice (0,62 meq/g, 100-200 mesh) a zmes sa zahriala pod refluxom a miešala pri 600 rpm počas troch hodín. Zlúčeniny sa čistili elúciou cez silikagélovú zátku so zmesou v pomere 10:1 dichlórmetán-metanolu. Zachytávali sa 1 ml frakcie a spojili sa produktové frakcie (frakcie sa analyzovali TLC v zmesi 9:1 dichlórmetán-metanol za účelom identifikovania produktu). Zlúčeniny sa analyzovali 500 MHz ’H NMR analýzou a APCI-MS analýzou (injekcia alebo LC/MS protokol).
108
109 (T r <*
110
Qĺ
Z
I
NJ I to
m H +J
Si
M
4-> >ω
Ό r—I · Si >u Ή
M CU
O xŕ O CO
CM r·*· co b111
N x 2 o o ID
rú
M 'D 4->
D M P >LQ u cti r—I · x >o Ή
M Λ
co
O O co
O co CN *šr
I v—
N z CO
II
CD
CD N-
b- t<
T T
CM Ί—
N N
X Z
CM cn
CD N
II II
-a “5
•o T)
**-** x—*
CD rr
σ> CD
r< b-
z Z
t— CM
N N
x Z
cn cn
b- t<
II II
TJ D
CO CO
Z CM
m cq ’sŕ cn in
Z CM
CO -D
O
CD
X CM
N X CD
II z
N Z bII “5
ID CM bJ
xr bLD b112
e e
113 (O
'Φ CM
X w m in co cO
I O ω S Q
T CM N X
x r—
N x CN ra ó
V) u cl <
o’φ ra ra
CO II ra
X CO É rNT 'T ra χ i< >X CM
N X
II “5
Φ
C '5 zr co CO
x •φ·
É rú
M 'í P X Z H P >to
ra rO rH · >U Ή
M CL
O)
O co
114
115
116
r <·
117 <· <* e
r r
118 cz
Z
N|
O CL <
o co
ΙΌ Tf T
05 T“ CM
T“ N
- I r
Z CM to
CM N C£>
N T II
I U5 “5 o
U5 ** c ’ľ5 CT
II ~5 Q) C
ď
Or o
r* Tf
o TT V“
cô cq -
v— x
T —** CM
CM x N
N Ό- T
x N CO
b* X II
II •o m -3
r< n>
II
•M“ “5 L
CO É D cr
o oô
I v>
CO CO
CO
CO uo
CO r>co o IO f<
x v·
N x CD r<
II o Tf
T CM
LO Ό-
CO r e
P c
119
x o o m
CM có o CO
m σ>
Λ
120
C-
r r
121
122 e e r p
123
124
Príklady 103-107
Zlúčeniny uvedené v tabuľke boli pripravené v súlade so syntetickou metódou opísanou nižšia.
mg (25 pmol) časť N1-[4-(4-amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]-4-(chlórmetyl)benzamidu (príklad 7) sa rozpustila v 1 ml N,Ndimetylformamidu v uzavretej skúmavke a pridal sa vhodný amín (2 ekv.) spoločne s cca 70 mg (270 pmol) N,N-(diizopropyl)aminometylpolystyrénu (PSDIEA, 3,86 meq/g, Argonaut). Zmes sa zahrievala na 50 °C a vortexovala sa cez noc pri 500 rpm. Pridali sa ďalšie 1 až 2 ekvivalenty amínu a zahrievanie a vortexovanie pokračovalo druhú noc. Produkt sa izoloval injekciou filtrovanej reakčnej zmesi do semi-prep. HPLC systému (Shimadzu LC-6A čerpadlá, Rainin Microsorb C18 kolóna, 21,4 x 250 mm, 8 mikrónové častice, 60A póry, 9,9 ml/min, elučný gradient od 2-95% B v 25 min výdrži pri 95% B 5 min, kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, detekcia piku pri 254 nm, zachytávané 5 ml frakcie). Frakcie získané semi-preparatívnou HPLC boli analyzované HPLC s reverznou fázou a vhodné frakcie sa vysušili vo vákuu za vzniku zlúčeniny vo forme trifluóracetátovej soli. Zlúčenina sa rozpustila v asi 3-5 ml 2:1 dichlórmetán-metanole a miešala sa s asi 80 mg (300 pmol) diizopropylaminometyl-polystyrénovej živice (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) počas 1-2 h za účelom uvolnenia voľného amínu a potom sa filtrovala a vysušila vo vákuu za vzniku zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky. Každý amínový produkt sa analyzoval pomocou LC/APCI-MS.
125
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
103 F’ /°”Λ ° y 459.26
f f
126
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
104 x oV) ajO H o 624.51
105 r 480.34
106 . 'Φ 523.31
107 « p 1 L 508.32
e- r
127
Príklad 108
N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin- l-yl)butyl)-2-(2-tienyl)acetamid
Táto zlúčenina bola pripravená podľa metódy z príkladu 68-102. *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 0,9 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,10 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,85 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H); MS (APCI) m/e 380,22 (M+H).
Príklady 109-119
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím syntetickej metódy opísanej v reakčnej schéme III.
l-(4-Aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (10 mg, 0,04 mmol) sa suspendoval v 10 ml dichlórmetánu v testovacej skúmavke. Pridala sa kyselina (0,05 mmol) a zmes sa krátko vortexovala. Do zmesi sa pridal l-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodimid hydrochlorid (EDC, 10 mg, 0,05 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Do skúmavky sa pridalo asi 90 mg aminometylpolysterénovej živice (Bachem, ~1 meq/g, 100-200 mesh) a zmesi sa zahrievali sa zahrievali pod refluxom a miešali cez noc. Zmes sa potom filtrovala za účelom odstránenia živice a čistila sa semi-prep'aratívnou
128
HPLC s reverznou fázou (Rainin Microsorb C18 kolóna, 21,4 x 250 mm, 8 mikrónové častice, 60A póry, 10 ml/min, elučný gradient od 2-95% B v 25 min výdrži pri 95% B 5 min, kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, detekcia piku pri 254 nm). Frakcie získané semi-preparatívnou HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku zlúčeniny vo forme trifluóracetátovej soli požadovaného amidu. Zlúčeniny sa analyzovali pomocou LC-MS (APCI).
f r r129
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
109 NHZ m A o HU \ ° O 464.18
110 nh2 JÓ5 Ay κ-ττΌ o 364.15
111 NHZ S-TfAc, O 427.98, 429.97
112 nh2 ô\· 323.19
r r
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy 1 ozorovaná hmôt.
113 nh2 O> U\ = V· o 370.18
114 nh2 J& ¢1 \ 0 452.10 J
115 nh2 H U O 336.16
116 nh2 w H U O 338.20
131
Príklad č. Štrutúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
117 nh2 JÔ5 íli N o 384.20
118 nh2 Ô\ O 368.28
119 nh2 X Ί h! o 420.30
132
Príklady 120-146
Príklady uvedené v tabuľke nižšie sa pripravili použitím syntetickej metódy opísanej v reakčnej schéme V uvedenej vyššie.
Časť A l-(4-Aminobutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (25 mg, 0,1 mmol) sa suspendoval v 5 ml dichlórmetánu v testovacej skúmavke a pridal sa aldehyd (asi 0,1 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom a vortexovala pri 500 rpm 30 minút. Zmes sa chladila niekoľko minút a potom sa pridal triacetoxyborohydrid sodný (38 mg, 0,18 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote tri dni, potom sa ochladila 0,5 ml metanolu a odparila do sucha. Zmes sa čistila semipreparatívnou HPLC s reverznou fázou (Rainin Microsorb C18 kolóna, 21,4 x 250 mm, 8 mikrónové častice, 60A póry, 10 ml/min, elučný gradient od 2-95% B v 25 min výdrži pri 95% B 5 min, kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, detekcia piku pri 254 nm). Frakcie získané semi-preparatívnou HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku zlúčeniny vo forme trifluóracetátovej soli požadovaného sekundárneho amínu. Zlúčeniny sa analyzovali pomocou LC-MS (APCI).
Časť B
Sekundárne amíny z časti A (asi 3-30 pmol ako di-trifluóracetátová soľ) sa rozpustili v 1 ml pyridínu a pridalo sa asi 10 ekvivalentov 0,1 M roztoku anhydridu kyseliny octovej v dichlórmetáne. Zmesi sa nechali stáť jednu hodinu a potom sa pridalo 200 μΐ metanolu. Zmesi sa odparili do sucha vo vákuovej centrifúge. Zmesi sa čistili semi-preparatívnou HPLC s reverznou fázou ako v časti A. Zlúčeniny sa analyzovali pomocou LC-MS (APCI).
Γ r
133
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
120 NHZ ô\ 418.1
121 NHZ Λ ' (T\ 466.0,468.0
c n
134
r Príklad č- Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
122 nh2 äT’ u \ Br X Ο-'Ύ OH 482.0,484
123 nh2 X Čr\ —«Ό-'Ύ 460.1
124 nh2 JÓ5 Cl 422.0
125 NHZ Λ axn 0=N X ct 467.0,469.0
135
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
126 nh2 V, Y N=o o' 467.0,469.0
127 NH2 ŕŕ> A \ ci-O-\=ý'NY 530.0
128 nh2 ŕn ô\ v. ' Cl 456.0,458.0
129 nh2 j n °ľ\ -ť’-'t 424.0
r 136
137
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
134 nh2 1¾ (/'“V 378.0
135 nh2 JÓ5 ô\ 378.0
136 nh2 mAjL-N O—Ύ 416.1
137 nh2 m xZ'x/x/^^' θ 410.0
138
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
138 nh2 m \/ o 438.0
139 nh2 JÓ5 xb \__/ o 468.1
140 nh2 JÓ3 cby 433.0
141 nh2 Q-Ύ N=O o' 433.0
r r
139
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy Pozorovaná hm.
142 nh2 512.0
JČó (ΙΓ t
U \
R 0
143 nh2 389.0
JČC> ίιΓ Ί
U \ L·
144 nh2 402.1
IT'> (ÍT~ t
M s L
Q 3
145 nh2 478.1
JÔ3 l
U S L·
z0HQ- Λ -zNV
0 0 \
140
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy J ’ozorovaná hm.
146 nh2 (X < “V ,^’~í 0 \ 478.1
ŕ c r e r r f c << r r r r f · < r r r r r- r t c· ζ '-r ' r
141
Príklady 147-159
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím syntetickej metódy podľa reakčnej schémy II uvedenej vyššie.
l-(4-Aminobutyl)-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg) sa vložil do poldecovej nádoby (7,4 ml). Pridali sa diizopropyletylamín (1,2 ekv) a dichlórmetán (1 ml). Pridal sa roztok obsahujúci chlorid kyseliny karboxylovej (1,1 ekv) v dichlórmetáne (1 ml). Nádoba sa vložila do miešača na asi dve hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala pomocou LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil semi-preparatívnou HPLC (Capcell PakC18 kolóna, 35 x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min, elučný gradient od 5-95% B v 10 min výdrži pri 95% B pre 2 min, kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B - 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, detekcia piku pri 254 nm). Frakcie získané semi-preparatívnou HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku zlúčeniny vo forme trifluóracetátovej soli požadovaného amidu.
r r r
142
r <► r
143
144
C ·«· C- c r r · r t· e e> < ,r c e tc ť f r r ir.
145
?ríklad č. Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
158 NH2 7CH3 478.3
II -N r— O
íl 1 *·Ν
U
O
°CH3 1
159 NK, ch3 484.30
JU- íi T ,-N N /—° <?H3 CK >o
M h Xy“7
Príklady 160-168
Zlúčeniny v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené použitím syntetickej metódy v reakčnej schéme III uvedenej vyššie.
l-(4-Aminobutyl)-2-metoxyetyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín (50 mg), kyselina karboxylová (1,0 ekv) a dichlórmetán (3 ml) sa vložili do poldecovej nádoby (7,4 ml). Pridal sa roztok obsahujúci 1-[3-(dimetylamino)propylj3-etylkarbodimid hydrochlorid (1,1 ekv) v dichlórmetáne (1 ml). Nádoba sa vložila do miešača na dve hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa analyzovala LC/MS na potvrdenie vzniku požadovaného produktu. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa čistil semi-preparatívnou HPLC (Capcell PakC18 kolóna, 35 x 20 mm, 5 mikrónové častice, 20 ml/min, elučný gradient od 5-95% B v 10 min výdrži pri 95% B 2 min, kde A = 0,1% kyselina trifluóroctová/voda a B = 0,1% kyselina trifluóroctová/acetonitril, detekcia piku pri 254 nm). Frakcie získané semi-preparatívnou HPLC boli analyzované LC-APCI/MS a vhodné r e Γ r r - r r * e r e - e r r r ŕ ,
146 frakcie sa spojili a lyofilizovali za vzniku zlúčeniny vo forme trifluóracetátovej soli požadovaného amidu.
e ·
147
Príklad č . Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
160 nh2 nX CH, -N t—0 ___f 381.2
íl I N
u \ . H X
161 nh2 N^Xr II ch3 -N /—0 ___f 382.2
íi T 'N
«~ť
ch2
162 nh2 ,CH3 408.3
AJ. íl 1 -N /—0 y-s N
M N-^ H \
A
CH3
163 NH2 JU ch3 -N <—0 N 426.2
M N~^ H \
\ch 3
0
148
149
Príklad č Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
167 NH2 II -N _ CH, z 3 r— O 492.3
íl T ~N
M \ CH, ' >o i 3 H VP° o V ^ch3
168 nh2 íl T ČH, z 3 -N z—O y-s N 500.2, 502.2
M Sí<z^
Cl
Príklad 169
N1-[4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -
f
150
Použitím metódy z príkladov 147-159 uvedených vyššie, 1-(4aminobutyl)-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amín reagoval s acetyl chloridom za vzniku N‘-[4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]acetamid trifluóracetátu. APCI-MS m/e
418,2.
Príklady 170 & 171
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené reakciou l-(4aminobutyl)-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu s vhodnou karboxylovou kyselinou použitím metódy z príkladu 160-168.
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy APCI-MS m/e
170 o-ch3 481.2
nh2 5
II -N J
ľí T / —N
u -\ P
Y.
w
171 0-ch3 481.2
nk2 5
II -N _>
íi T / ~~N
—\ /7°
o
\=/
r r r r
Pre· r r- <- -, r r < «· r>
!' ** C ' r r ·· . r r t ~ r r- ŕ,
151
Príklady 172-174
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy opísanej v reakčnej schéme VI uvedenej vyššie.
Časť A
Katalytické množstvo oxidu platičitého sa pridalo do roztoku l-(4aminobutyl)-2-(4-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu (7,7 g, 24,5 mmol) v kyseline trifluóroctovej (250 ml). Reakčná zmes sa hydrogenovala pri 50 psi (3,44 x 105 Pa) v Parrovej aparatúre. Vývoj reakcie sa monitoroval pomocou LC/MS. Ďalší katalyzátor sa pridal 7, 11 a 17 dní po začiatku reakcie. Po 25 dňoch prebehla reakcia úplne. Reakčná zmes sa prefiltroval cez vrstvu filtra Celite® aby sa odstránil katalyzátok a filtrát sa koncentroval za vákua. Zvyšok sa zlúčili s IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a miešal sa cez noc. Zmes sa bazifikoval (pH=ll) pomocou hydroxidu amónneho a potom sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 300 ml). Extrakty sa zlúčili a koncentrovali pod vákuom za vzniku 3,5 g 1 -(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoxyetyl1 H-imidazo[4,5-c]chinolín-4-amínu vo forme tuhej látky.
Časť B
Použitím metódy z príkladov DC 147-159 uvedenej vyššie. . Materiál z časti A reagoval s vhodným kyslým chloridom za vzniku požadovaného amidu.
r- r
152
<- r r
153
Príklady 175-180
Príklady v tabuľke uvedenej nižšie boli pripravené podľa syntetickej metódy z reakčnej schémy III uvedenej vyššie s využitím všeobecnej metódy z príkladov 160-168.
Príklad č. Štruktúra voľnej bázy hmotn.»
175 nh2 -N /- 'N___/ ,ch3 -o 408.2
N
N H V O
176 nh2 II -N /- __/ ,CH3 -o 419.1
o* 'N D
o
154
155
Cytolunová indukcia v ľudských bunkách
Na určenie indukcie cytokínu pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa použil ľudský krvný bunkový systém. Aktivita bola založená na meraní interferónu a faktoru a nekrózy tumoru (IFN a TNF, respektíve) vylúčených do kultivačného média podľa Testermana a kol., v „Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod a S-27609“, Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (September, 1995).
Príprava krvných buniek pre kultúru
Napichnutím žily sa získala všetka krv od zdravého ľudského darcu a krv sa zachytávala do EDTA vákuovo uzavierateľných skúmaviek. Monojadrové bunky z periférnej krvi (PBMC) sa separovali z celkovej krvi pomocou centrifugácie s gradientom hustoty s využitím zariadenia Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). PBMC bunky sa suspendovali na 3 - 4 x 106 buniek/ml v RPMI 1640 médiu obsahujúcom 10% fetálne hovädzie sérum, 2 ml Lglutamínu a 1% roztok penicilín/streptomycín (RPMI kompletné). PBMC bunková suspenzia sa pridala do každej z 48 jamiek (okrúhle dno) sterilnej kultivačnej platne (Costar, Cambridge, MA alebo Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ), pričom každá jamka obsahovala rovnaký objem RPMI kompletného média obsahujúceho testovanú zlúčeninu.
e e
156
Príprava zlúčeniny
Zlúčeniny sa rozpustili v dimetyl sulfoxide (DMSO). Koncentrácia DMSO by nemala prekročiť konečnú koncentráciu 1% na pridanie do kultivačných jamiek.
Inkubácia
Roztok testovanej zlúčeniny (60 pm) sa pridal prvej jamky obsahujúcej kompletné RMPI a boli vykonané sériové zriedenia (tri krát alebo desať krát). Do jamiek sa potom pridala suspenzia PBMC buniek v rovnakom objeme, čo upravilo koncentrácie zlúčeniny na požadovaný interval. Konečná koncentrácia PBMC suspenzie je 1,5 až 2 x 106 buniek/ml. Platne sa zakryli sterilným plastickým vrchnákom, jemne premiešali a potom inkubovali od 18 do 24 hodín pri 37 °C v 5% atmosfére oxidu uhličitého.
Separácia
Po inkubácii sa platne centrifugovali 5 až 10 minút pir 1000 rpm (asi 200 x g) pri 4 °C. Bunkový kultivačný supernatant sa odstránil pomocou sterilnej polypropylénovej pipety a preniesol sa do sterilných polypropylénových skúmaviek. Vzorky sú udržiavané pri -30 až -70 °C až do analýzy. Vzorky sa analyzovali na interferón (a) a faktor (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Analýza interferónu
Interferón je určený pomocou testu s použitím ľudských karcinogénnych pľúcnych buniek A549 vyvolaných encefalomyokarditídou. Detaily metódy boli opísané v práci G.L. Brennana a L.H. Kronenberga v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates „Biotechniques, June/July, 78,1983, tu zahrnutej ako odkaz. Stručne táto metóda spočíva v nasledujúcom: A549 bunky sú inkubované so zriedenými vzorkami alebo štandardným interferónom pri 37 °C počas 24 hodín. Infikované bunky sú inkubované ďalších 24 hodín pri 37 °C pred vyhodnotením vírusového cytopatického účinku. Vírusový cytopatický účinok je kvantifikovaný pomocou kryštalickej violete, po čom nasleduje vizu157 álna kontrola platní. Výsledky sú vyjadrené ako alfa referenčné jednotky/ml vztiahnuté na hodnotu získanú pre NIH ľudský leukocytový IFN štandard.
Analýza ínterferónu (a) a faktoru (a) tumorovej nekrózy pomocou ELISA testu.
Koncentrácia interferónu (a) sa určila pomocou ELISA testu s využitím ľudského Multi-druhového kitu (Human Multi-Species kit) od firmy PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.
Koncentrácia faktoru (a) tumorovej nekrózy (TNF koncentrácia) sa určila s využitím ELISA kitov dostupných u firmy Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; alebo Pharmingen, San Diego, CA.
Tabuľka uvedená nižšie uvádza najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie interferónu a najnižšiu koncentráciu nájdenú na vyvolanie faktoru tumorovej nekrózy pre každú zlúčeninu. Symbol „**“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,12, 0,37, 1,1 1, 3,33, 10 a 30 μΜ). Symbol „***“ naznačuje, že nedošlo k indukcii pri testovaných koncentráciách (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 a 10 μΜ). Pokiaľ nie je uvedené inak, biosyntéza interferónu bola určená pomocú testu ELISA.
ľ r
158
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad číslo Najnižšia účinná koncentrácia (|1M)
.Interferón Faktor nekrózy tumoru
1 0.37 10
3 0.37 1.11
4 0.04 0.37
5 0.04 0.37
6 0.12 1.11
7 1.11 **
8 0.04 **
9 0.37 3.33
10 3.33 **
11 1.11 **
12 3.33 **
13 1.11 3.33
14 3.33 **
15 3.33 **
16 1.11 30
17 3.33 10
18 3.33 **
19 10 **
159
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad v C . Nainižšia účinná koncentrácii^
Interferón Faktor nekrózy tumoru
20 3.33 **
21 0.12 1.11
22 0.37 10
23 1.11 **
24 0.12 3.33
25 3.33 **
26 0.37 10
27 ** **
28 0.12
29 0.12 **
31 1.11 **
32 3.33 **
33 0.37 **
34 ** 3.33
35 1.11 **
36 1.11 1Ó
37 0.37 **
38 0.12 3.33’
39 3.33 **
40 0.37 30
41 1.11 ** t
42 30 3.33
43 0.12 **
44 i.11 **
45 3.33 **
46 ** 10
68* 1.11 10
69* 0.12 1.11
r r
160
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentr. (μΜ)
Interferón Faktor nekrózy tumoru
70* 0.37 3.33
71* 0.12 3.33
72* 0.37 10
73* 0.37 10
74* 0.37 10
75* 1.11 **
76* 3.33 **
77* l.ll 10
78* 0.12 10
79* 0.37 **
80* 1-11 10
81* 3.33 30
82* 0.12 10
83* l.ll **
84* 0.12 10
85 l.ll 10
86 1.11 10
87 3.33 30
88 10
89 1.11 10
90 3.33 10
91 3.33 **
92 3.33 **
93 1.11 30
94 0.04 3.33
95 3.33 30
96 0.37 10
97 0.12 3.33
r f <·
161
Cytokínová indukcia v ľudských bunkách
Príklad č. . ____ ___ , . . (uM) ^ainizsia ucínna koncent.
Interferón Faktor nekrózy tumoru
98 1.11 10
99 0.37 3.33
100 10 3.33
101 3.33 **
102 3.33 **
103 0.37 10
104 **
105 0.12 10
106 3.33 **
107 0.12 10
108 0.12 10
109 **
HO 1.11 3.33
HL 1.11 **
IL2 10 **
113 3.33
H4 1.11 10
115 1.11 30
116 0.37 10
117 3.33 **
118 1.11 **
119 **
120 0.37 **
121 1.11 **
122 3.33 **
123 3.33 **
124 1.11 3.33
125 1.11
r r
162
Indukcia cytokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentr. (l^M)
Interferon Faktor nekrózy tumor j
126 3.33 **
127 ** **
128 3.33 1.11
129 3.33 **
130 1.11 10
131 3.33 **
132 1.11 3.33
133 3.33 ♦*
134 0.37 **
135 0.12 **
136 1.1i **
137 10 **
138 1.11 ♦*
139 ** **
140 1.11 **
141 0.37 **
142 3.33 **
143 0.12 **
144 1.11 **
145 1.11 **
146 3.33 **
148 0.01 1
149 0.001 1
150 0.001 0.1
151 0.0001 ***
153 0.0001 0.1
154 0.0001
155 0.0001 1
163
Indukcia cvtokínu v ľudských bunkách
Príklad č. Najnižšia účinná koncentr.
Interferón ľaktor nekrózy tumor
155 0.01 0.1
156 0.001 1
158 0.001 1
159 0.01 1
172 0.0001 1
173 0.001 1
174 0.001 1
ä Interferón určený použitím biologickej testovacej metódy
Predkladaný vynález bol opísaný pomocou odkazov na niekoľké jeho uskutočnenia. Predchádzajúci detailný opis a uvedené príklady by mali slúžiť na lepšie pochopenie predmetu patentu a nie na jeho obmedzenie. Odborníkom v danom odbore budú zrejmé rôzne zmeny v rámci opísaných uskutočnení tak, aby nešli nad rámec predkladaného vynálezu. Teda predmet vynálezu by nemal byť obmedzený presnými detailmi týkajúcimi sa kompozícií a štruktúr v ňom opísaných ale predmet vynálezu je definovaný pomocou priložených patentových nárokov.
r r
1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I)

Claims (62)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Ri je -alkyl-NR3-CY-NR5-X-R4 alebo -alkenyl-NR3-CY-NR3-CO-R4 pričom
    R4 je aryl, heteroaryl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkyl
    -alkenyl
    -alkinyl
    -(akyl)o-i-aryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -(akyl)o-i-heteroaryl
    -(akyl)o-1-(substituovaný heteroaryl)
    -O-alkyl
    165
    -0-(akyl)o.i-aryl
    -0-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -O-(akyl)0-i-heteroaryl
    -O-(akyl)0-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl)
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -COOH
    -CO-O-alkyl
    -CO-alkyl
    -S(O)0.2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)0.i-aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný aryl
    -S(0)0-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl
    P(O)(OR3)2
    -NR3-CO-O-alkyl
    -N 3 halogén
    -no2 r r
    166
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH a
    -SH a v prípade alkylu, alkenylu alebo heterocyklylu, oxo alebo R4 je — (C μ ioalkyl)-NR3-(C i _ioaflcyl)-Rs pričom R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
    -vodík
    -alkyl
    -alkenyl
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -alkyl-O-alkyl
    167
    -alkyl-O-alkenyl
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH
    -halogén
    -N(R3)2
    -CO-N(R3)2
    -CO-Ci.ioalkyl
    -CO-O-Ci-ioalkyl
    -N3
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -CO-aryl
    -CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Cj-ioalkylheteroaryl; Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci-ioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a Ci-ioalkyl;
    n je 0 až 4 r r e r r
    168 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej
    Ci-ioalkyl, Cj.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ v spojitosti s farmaceutický prijateľným nosičom.
  2. 2. Kompozícia podľa nároku 1, kde R2 je vodík.
  3. 3. Kompozícia podľa nároku 1, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl a (alkyl)o-i-(substituovaný aryl).
    kde X je O, S alebo NH.
  4. 5. Kompozícia podľa nároku 1, kde R4 je aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkyl
    -alkenyl
    169
    -alkinyl
    -(akyl)o-i-aryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -(akyl)o-i-heteroaryl
    -(akyl)o'-i-(substituovaný heteroaryl)
    -O-alkyl
    -O-(akyl)0-i-aryl
    -0-(akyl)o_i-(substituovaný aryl)
    -0-(akyl)o-i-heteroaryl
    -O-(akyl)o.i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl)
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -COOH
    -CO-O-alkyl
    -CO-alkyl
    -S(O)0-2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)0.i-aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl t r r <· f e r - r t r r r
    170
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-substituovaný heteroaryl
    -NR3-CO-O-alkyl
    P(O)(OR3)2
    -n3 halogén
    -NO2
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH a
    -SH.
  5. 6. Kompozícia podľa nároku 1, kde R4 je
  6. 7. Kompozícia podľa nároku 6, kde R5 je 4-pyridyl.
    171
  7. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeutické účinné množstvo zlúčeniny vzorca (la):
    Ri je -alkyl-NR3-CO-O-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-O-R4; pričom R4 je aryl, heteroaryl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -(akyl)o-i-heterocyklyl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -O-(akyl)o-i-heterocyklyl
    -O-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -S (0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    R je vybrané zo skupiny osahujúcej:
    r r
    172
    -vodík
    -alkyl
    -alkenyl
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -alkyl-O-alkyl
    -alkyl-O-alkenyl a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH
    -halogén
    -N(R3)2
    -CO-N(R3)2
    -CO-Ci-ioalkyl
    -CO-O-Ci-ioalkyl
    -N3
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    173
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -CO-aryl
    -CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-ioalkylheteroaryl, Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl), Cj-ioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl(substituovaný aryl) a C i _i oalkyl n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Ci-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  8. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (Ib):
    \ΊΑ kde
    R] je -alkyl-NR3-CO-O-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-O-R4; pričom R4 je heterocyklyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkyl
    -alkenyl
    -alkinyl
    -(akyl)o-i-aryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -(akyl)o-i-heterocyklyl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -(akyl)o-i-heteroaryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -O-alkyl
    -O-(akyl)0.i-aryl
    -O-(akyl)0-i-(substituovaný aryl)
    -0-(akyl)o-i-heterocyklyl
    -0-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -0-(akyl)o-i-heteroaryl
    -O-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl) f> ŕ
    175
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -COOH
    -CO-O-alky
    -CO-alkyl
    -S(O)0.2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl
    - S (0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    - S (0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o.]-(substituovaný heteroaryl)
    P(O)(OR3)2
    -NR3-CO-O-alkyl
    -N3
    0X0
    -halogén
    -no2
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    176
    -CO-halogénalkyl
    -OH a
    SH alebo R4 je pričom R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
    -vodík
    -alkyl
    -alkenyl
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -alkyl-O-alkyl
    -alkyl-O-alkenyl
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    177
    -OH
    -halogén
    -N(R3)2
    -CO-N(R3)2
    -CO-Ci.joalkyl
    -CO-O-Ci.ioalkyl
    -N3
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -CO-aryl
    -CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C moalkylheteroaryl; C]_ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci-ioalkyl-aryl, C].ioalkyl-(substituovaný aryl) a Cj-ioalkyl;
    n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj-ioalkyl, Ci.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
    r r r r r r- r r r t
    178
    Ri je -alkyl-NR3-CO-O-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-O-R4; pričom R4 je aryl, heteroaryl, heterocyklyl, alkyl alebo alkenyl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkyl
    -alkenyl
    -alkinyl
    -(akyl)o-i-aryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -(akyl)o-1-heteroaryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -(akyl)o-i-heterocyklyl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -O-alkyl
    179
    -O-(akyl)0.i-aryl
    -0-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -0-(akyl)o-i-heterocyklyl
    -O-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -O-(akyl)o-i-heteroaryl
    -0-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl)
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl) !
    -COOH
    -CO-O-alky
    -CO-alkyl
    -S(O)0-2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -S(0)o-2-(alkyl)o.i-heterocyklyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
    -S(0)o.2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -P(O)(OR3)2
    180
    -NRg-CO-O-alkyl
    -N3 halogén
    -NO2
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH
    -SH a v prípade alkylu, alkenylu alebo heterocyklylu, oxo;
    alebo R4 je
    H— (C,. i oalkyl)- NRg-CCr i o^Ikyl) - R5 kde R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
    -vodík
    -alkyl
    -alkenyl
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    181
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -alkyl-O-alkyl
    -alkyl-O-alkenyl
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH
    -halogén
    -N(R6)2
    -CO-N(R6)2
    -CO-Cj-ioalkyl
    -CO-O-Cj-ioalkyl
    -N3
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -CO-aryl r ··
    182
    -CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C i .loalkylheteroaryl; Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); C].ioalkyl-aryl, Ci-ioalkyl-(substituovaný aryl) a Ci-ioalkyl;
    každé Rô je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, C i-loalkylheteroaryl, C].ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci_ioalkyl-aryl, Ci_ioalkyl-(substituovaný aryl) a Cnoalkyl;
    n je 0 až 4 a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej
    Ci-ioalkyl, Cj.ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  9. 11. Zlúčeniny podľa nároku 10, kde prerušované väzby nie sú prítomné.
  10. 12. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R3 je vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci.ioalkyl-heteroaryl; C].ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Cj.ioalkylaryl a Ci.ioalkyl-(substituovaný aryl).
  11. 13. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R3 je vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj-ioalkyl-heteroaryl; Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl);
    Ci.]Oalkyl-aryl a Ci-ioalkyl-(substituovaný aryl) a Cô-ioalkyl.
  12. 14. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R3 je vybrané zo skupiny obsahujúcej 2metoxybenzyl; 2-furylmetyl; 3-furylmetyl; 2-nitrobenzyl a 4pyridylmetyl.
    183
  13. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde R2 je vodík a R4 je metyl.
  14. 16. Zlúčenina podľa nároku 10, kde n je 0.
  15. 17. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl, (alkyl)o-i-(substituovaný aryl), (alkyl)o-i-heteroaryl a (alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl).
  16. 18. Zlúčenina podľa 10, kde R2 je vybraná zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci. 4alkyl a Ci.4alkyl-O-Ci.4alkyl.
  17. 19. Zlúčenina podľa nároku 10, kde Ri je -(CH2)i-6-NR3-CO-R4-.
  18. 20. Zlúčenina podľa nároku 10, kde R4 je naftyl, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkyl
    -alkenyl
    -alkinyl
    -(akyl)o-i-aryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    184
    -(akyl)o-1-heteroaryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -O-alkyl
    -O-(akyl)0-i-aryl
    -O-(akyl)0-i-(substituovaný aryl)
    -O-(akyl)0-i-heteroaryl
    -O-(akyl)0-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl)
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-O-alkyl
    -COOH
    -S(0)o-2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    P(O)(OR3)2
    -NR3-CO-O-alkyl
    -N3 r f r .·
    185
    0X0 halogén
    -N02
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH
    -SH.
  19. 21.
    kde
    Ri je -alkyl-NR3-CO-R4 alebo -alkenyl-NR3-CO-R4; pričom R4 je aryl alebo heteroaryl, každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    186
    -alkyl
    -alkenyl
    -alkinyl
    -(akyl)0.raryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -(akyl)o-i-heteroaryl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -(akyl)o-i-heterocyklyl
    -(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -O-alkyl
    -O-(akyl)0-i-aryl
    -O-(akyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -0-(akyl)o-i-heterocyklyl
    -0-(akyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    -0-(akyl)o-i-heteroaryl
    -0-(akyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl)
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -COOH
    187
    -CO-O-alky
    -CO-alkyl
    -S(O)0.2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)0-j-aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-heterocyklyl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heterocyklyl)
    - S (0)o-2-(alkyl)o_i-heteroaryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    P(O)(OR3)2
    -NR3-CO-O-alkyl
    -N3 halogén
    -no2
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH
    -SH alebo R4 je ŕ c
    188 — — (Cj.toalkyO-NRô-CCj.ioalkyD-Rs kde R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl)
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej
    -vodík
    -alkyl
    -alkenyl
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -alkyl-O-alkyl
    -alkyl-O-alkenyl
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH
    -halogén r r r r
    189
    -N(R3)2
    -CO-N(R3)2
    -CO-Cj-ioalkyl
    -CO-O-Ci-ioalkyl
    -N3
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -CO-aryl
    -CO-heteroaryl každé R3 je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-joalkylheteroaryl; Ci-ioalkyl-(substituovaný heteroaryl); Ci-ioalkyl-aryl, Cí-ioalkyl-(substituovaný aryl) a Ci-ioalkyl;
    n je 0 až 4 každé R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-ioalkyl, Cj-ioalkoxy, halogén a trifluórmetyl alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
    s podmienkou, že R4 nie je nesubstituovaný benzénový kruh a že ak R4 je substituovaný benzénový kruh, substituenty sú vybrané zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, halogénalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl,
    190 hateroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltion, a -(Ci-ioalkyl)-NR3-(Ci-ioalkyl)-R5, pričom R5 je aryl, (substituovaný aryl), heteroaryl, (substituovaný heteroaryl), heterocyklyl alebo (substituovaný heterocyklyl).
  20. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, kde n je 0.
  21. 23. Zlúčenina podľa nároku 21, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl, (alkyl)o-i-(substituovaný aryl).
  22. 24. Zlúčenina podľa nároku 21, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci.4alkyl a Ci.4alkyl-O-Ci.4alkyl.
  23. 25. Zlúčenina podľa nároku 24, kde R2 je vodík alebo metoxyetyl.
  24. 26. Zlúčenina podľa nároku 21, kde Ri je ~(CH2)i-6-NR3-CO-R4-.
  25. 27. Zlúčenina podľa nároku 21, kde R3 je vodík.
  26. 28. Zlúčenina podľa nároku 21, kde R4 je naftyl, chinolinyl, izochinolinyl alebo pyridyl, ktorý môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkyl
    -alkenyl r <·
    191
    -alkinyl
    -(alkyl)o-i-aryl
    -(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -(alkyl)o-i-heteroaryl
    -(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -O-alkyl
    -0-(alkyl)o-i-aryl
    -O-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -0-(alkyl)o-i-heteroaryl
    -0-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-O-alkyl
    -COOH
    -CO-alkyl
    -S(0)o.2-alkyl
    -S(0)0.2-(alkyl)o-i-aryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    -S (0)o-2-(alkyl)o-i-heteroaryl r r r . . 1 r
    192
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -NR3-CO-O-alkyl
    -P(O)(OR3)2
    -n3
    -halogén
    -NO2
    -CN
    -halogénalkyl
    -O-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH a
    -SH.
  27. 29. Zlúčenina podľa nároku 28 kde:
    R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-1aryl a (alkyl)o-i-(substituovaný aryl)
    R3 je vodík a n je 0.
    r '
    193
  28. 30.
    kde
    R.4 je -alkyl-NR.3-CO-R.4- alebo -alkenyl-NR.3-CO-R.4 kde R.4 je alkyl alebo alkenyl, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -alkinyl
    -(substituovaný aryl) kde substituent (substituenty) je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, halogénalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy, alkanoyltio;
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -O-alkyl
    194
    -0-(alkyl)o-i(substituovaný aryl) kde substituent (substituenty) je vybraný zo skupiny obsahujúcej alkyl, alkoxy, alkyltio, hydroxy, halogénalkyl, halogénalkylkarbonyl, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl, heterocykloalkyl, nitril, alkoxykarbonyl, alkanoyloxy a alkanoyltio;
    -O-(alkyl)0.]-heteroaryl
    -0-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-aryl
    -CO-(substituovaný aryl
    -CO-heteroaryl
    -CO-(substituovaný heteroaryl)
    -CO-O-alkyl
    -COOH
    -CO-alkyl
    -S(O)0-2-alkyl
    -S(0)o-2-(alkyl)0-i-aryl
    - S (0)o-2-(alkyl)0-i-(substituovaný aryl)
    - S (O)o.2-(alkyl)o-i-heteroaryl
    -S(0)o-2-(alkyl)o-i-(substituovaný heteroaryl)
    -NR3-CO-O-alkyl
    -P(O)(OR3)2
    -n3 r e e ' r
    195
    0X0
    -N02
    -CN
    -0-halogénalkyl
    -CO-halogénalkyl
    -OH a
    -SH;
    R.2 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    -vodík
    -alkyl
    -alkenyl
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -alkyl-O-alkyl
    -alkyl-O-alkenyl; a
    -alkyl alebo alkenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    -OH r r
    196
    -halogén
    -N(R3)2
    -CO-N(R3)2
    -CO-Cj.ioalkyl
    -N3
    -aryl
    -(substituovaný aryl)
    -heteroaryl
    -(substituovaný heteroaryl)
    -heterocyklyl
    -(substituovaný heterocyklyl)
    -CO-aryl; a
    -CO-heteroaryl každý R3 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C).ioalkyl-heteroaryl, Ci.ioalkyl-(substituovaný heteroaryl),
    Ci-ioalkyl-aryl, C].ioalkyl-(substituovaný aryl) a Ci-malkyl;
    n je 0 až 4;
    a každé prítomné R je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Cj-ioalkyl, C]_ioalkoxy, halogén a trifluormetyl alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  29. 3 1. Zlúčenina podľa nároku 30, kde n je 0.
    197
  30. 32. Zlúčenina podľa nároku 30, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, alkyl-O-alkyl, (alkyl)o-iaryl a (alkyl)0.[-(substituovaný aryl).
  31. 33. Zlúčenina podľa nároku 30, kde R2 je vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, C[_4alkyl a Ci.4alkyl-O-Ci.4alkyl.
  32. 34. Zlúčenina podľa nároku 30, kde R2 je vodík alebo metoxyetyl.
  33. 35. Zlúčenina podľa nároku 34, kde n je 0.
  34. 36. Zlúčenina podľa nároku 34, kde R3 je vodík a n je 0.
  35. 37. Zlúčenina podľa nároku 30, kde R3 je vodík.
  36. 38. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vybranej zo skupiny obsahujúcej:
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid
    N1-(4-(4-Amino-2-propyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid
    Nl-[4-(4-Amino-2-metyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]benzamid
    N1 -(4-(4-Amino-2-etyl-1 H-imidazo(4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]benzamid
    N1-[4-(4-Amino-2-butyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]benzamid
    N1-(5-(4-Amino-2-metyl-1 H-imidazo(4,5-c]chinolin-l -yl)pentyl]benzamid
    198
    N1-(5-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)pentyl]benzamid
    N1 -(3-(4- Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)propyl] benzamid
    N1-(2-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)etyl] benzamid
    Nl-(3-(4-Amino-2-metyl - lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)propyl] benzamid
    N1-(6-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)hexyl]benzamid
    N1 -(4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3-fenylpropánamid
    N1 - (2-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl) etyl]-3-fenylpropánamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenoxyacetamid
    N1 -(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butyl]-2-etylhexánamid
    N1 -(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-1-yl) butyl]-2-fenoxypropánamid
    N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-chlórbenzamid
    N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3,4-dichlórbenzamid
    N1 -(4-(4-Amino- lH-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butyl]-2,6-dichlórbenzamid
    N1 -(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c] chinolin-1 -yl)butyl]-4-fluórbenzamid
    N’-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-chlórbenzamid
    N1 -(4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-1-yl)butyl]-4-metoxybenzamid
    N1 -(4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-4-(trifluórmetyl)benzamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-fenylacetamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-(E)-3-feny 1-2propénamid f n r r * rr
    P r ť <·* r r < ., <· r r r -· 199
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3-cyklopentylpropánamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-cyklopentánkarboxamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l-cyklohexánkarboxamid
    N*-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2metylbenzamid
    N1-[4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-lcyklopentánkarboxamid
    N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-lcyklohexánkarboxanaid
    N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}benzamid
    Nl-{4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-1 -yljbutyl} -2-fenylacetamid
    N1-(4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-l H-imidazo[4,5-c]chiinolin-lyl)butyl]acetamid
    N1 -(4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-lyl)butyl]acetamid
    N1-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyI]-2,2,2trifluóracetamid
    Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2,2,2-trifluóracetamid
    N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-(rríws)-2-fenylcyklopropán-l-karboxamid a e r
    200
    Nl-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}(ŕr<7H.y)-2-fenylcyklopropán-l -karboxamid v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  37. 39. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    N6-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chinolínkarboxamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-3-chinolínkarboxamid
    N3-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2,6-dimetoxynikotínamid
    N -[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-8-chinolínkarboxamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]nikotínamid
    N4-[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]izonikotínamid
    N4-[4-(4-Amino-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-chinolínkarboxamid
    N4-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2fenyl-4-chinolínkarboxamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl)nikotínamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-kyanonikotínamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-chlórnikotínamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6-(2,2,2trifluóretoxy)nikotínamid
    N2-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]butyl}-2chinolínkarboxamid
    201
    N’-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-lizochinolínkarboxamid
    N2-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl] butyl} -5butyl-2-pyridínkarboxamid
    N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-3indolkarboxamid
    N2-{4-[4-Amino-2-(4-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2chinolínkarboxamid
    N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-6-(1pyrolyl)nikotínamid
    N5-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]butyl}-5indolkarboxamid
    N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-l H-imidazo[4,5-c]chiriolin-l -yl]butyl}-5-(2fenyl-1 -etinyl)nikotínamid
    N3-[4-(4-Amino-2-fenyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]nikotínamid
    N2-[4-(4-Amino-2-fenyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2chinolínkarboxamid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yI)butyl]-2-chlórnikotínamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(2-tienyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-(3tienyl)acetamid
    N2-{4-[4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]butyl} -2pyridínkarboxamid
    N3-{4-[4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}nikotínamid
    202
    N4-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l -yl] butyl} izonikotínamid
    N3-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl]butyl}-3furamid β
    N -{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl] butyl }nikotínamid
    N2-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-furamid n
    N -[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-tiofénkarboxamid
    N -[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-nitro-2-furamid.
  38. 40. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    N1-[4-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-5-(2oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid
    N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-1 -yl)butyl]-5-(2oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid
    N1-[2-(4-Amino-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2iminoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid
    N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid a
    N1-[2-(4-Amino-2-(etoxymetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)etyl]-5-(2oxoperhydrotieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentánamid.
  39. 41. Zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    203
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4(morfolinometyl)benzamid
    N’-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-{[(4pyridylmetyl)amino] metyl }benzamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-{[(2metoxyfenyl)amino]metyl}benzamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-({metyl[2-(2pyridyl)etyl] amino jbenzamid
    N1-{4-[4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl]butyl}-2οχο-2-fenylacetamid
    N'-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-lH-lpyrolyl-1 H-benzo [d] imidazol-1 -yl)metyl]benzämid
    N3-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-6morfolinonikotínamid.
  40. 42. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-2-etoxy-l-naftamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-4-kyanobenzamid
    N*-(4-(4-Amino- lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-3- kyanobenzamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-c] chinolin-l-yl)butyl]-l -naftamid n
    N -(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-2-naftamid
    Nl-[4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-4-(l pyrolyl)benzamid
    204
    N1-{4-(4-Amino-2-(2-metoxyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl}-lnaftamid
    N2-{4-(4-Amino-2-(2-metoxyety 1)-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl}-2naftamid
    N1-{4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo [4,5-c] chinol in-1-yl) butyl}-1naftamid
    N2-{4-(4-Amino-2-(4-metoxybenzyl)-lH-imidazo [4,5-cjchinolin-1 -yl)butyl}-2naftamid
    N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-l -naftamid
    N2-[4-(4-Amino-2-butyl -1 H-imidazo [4,5-cjchinolin-1-yl )butyl]-2-naftamid
    N’-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-lnaftamid a
    N2-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl) butyl]-2naftamid.
  41. 43. Zlúčenina vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    N*-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(4metoxybenzyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(4brómbenzyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(5-bróm-2hydroxybenzylj-acetamid
    Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(4butoxybenzyl)acetamid
    205
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo [4,5-cjchinolin-1 -yl)butylj-N1 -(2chlórbenzyl)acetamid
    N’-[4-(4-Amino-l H-imidazo (4,5-cjchinolin-l-yl)butyl]-N1-(2-chlór-5nitrobenzyl)acetamid
    N’-[4-(4-Amino- lH-imidazo^.S-cjchinolin-l-yljbutylj-N’-ÍS-chlór^nitrobenzyljacetamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c jchinolin-l-yljbutylj-N1-2-((4chlórfenyl)sulfanyl]benzylacetamid
    N1 -(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-cjchinolin-l-yl)butyl]-N ^(3,5dichlórbenzyl)acetamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c jchinolin-l-yl)butyl j-N1-(3,4difluórbenzyl)acetamid
    N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-Nl-(2,5dimetoxybenzyl)acetamid
    N1 -(4-(4-Amino-1 H-imidazo [4,5-c jchinolin-1 -yl) butyl j-N1 -(2,3dimetoxybenzyl)acetamid
    Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-cjchinolin-l-yl)butyl]-N1-(2,4dimetylbenzyl)acetamid
    N1 -(4-(4-Amino-1 H-imidazo [4,5-c jchinolin-l-yljbutylj-N1 -[(5-etyl-2furyl)metyljacetamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c jchinolin-l-yl)butyl j-N*-(2furylmetyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,57c]chinolin-l-yl)butylj-N1-(3furylmetyl)acetamid
    N1-(4-(4-Amino-1 H-imidazo (4,5-c jchinolin-1-y l)butyl j-N1-(3fenylpropyl)acetamid
    206
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyI]-N1-oktylacetamid
    N*-[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(l naftylmetyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-N1-[(2-metoxy-lnaftylmetyljacetamid
    Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-N1-(4nitrobenzyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l -yl)butyl]-N*-(2nitrobenzyl)acetamid
    Nl-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-Nl-(4pyridylmetyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(2metylbenzyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-(2,3,4trimetoxybenzyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-NI-(,3,4)5trimetoxybenzyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-1 H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1cyklopentylacetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-Nl-(4fluórfenyl)acetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-iZOpropylacetamid
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-[4(trifluórmetyl)fenyl]acetamid
    207
    N1-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1cyklohexylmetylacetamid
    NI-[4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-NI-benzylacetamid
    N1 -(4-(4-Amino-lH-imidazo[4,5-c]chÍnolin-l-yl)butyl]-N1-nietylacetamid
    N1-(4-(4-Amino-lH-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-NI-etylacetamid
    N1 -(4-(4-Amino-1 H-imidazo(4,5-c]chinolin-l-yl)butyl]-N1-benzyl-2,2,2trifluóracetamid.
  42. 44. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 10 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  43. 45. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 21 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  44. 46. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 30 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  45. 47. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 1 živočíchovi.
    208
  46. 48. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 1 živočíchovi.
  47. 49. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 1 živočíchovi.
  48. 50. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 8 živočíchovi.
  49. 51. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 8 živočíchovi.
  50. 52. Spôsoby liečby neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 8 živočíchovi.
  51. 53. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva kompozície podľa nároku 9 živočíchovi.
  52. 54. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 9 živočíchovi.
    209
  53. 55. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 9 živočíchovi.
  54. 56. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 10 živočíchovi.
  55. 57. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 10 živočíchovi.
  56. 58. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 10 živočíchovi.
  57. 59. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 21 živočíchovi.
  58. 60. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 21 živočíchovi.
    210
  59. 61. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 21 živočíchovi.
  60. 62. Spôsob indukcie biosyntézy cytokínu u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 30 živočíchovi.
  61. 63. Spôsob liečby vírusového ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 30 živočíchovi.
  62. 64. Spôsob liečby neoplastického ochorenia u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 30 živočíchovi.
SK1793-2001A 1999-06-10 2000-06-08 Imidazochinolíny substituované amidom SK17932001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13836599P 1999-06-10 1999-06-10
US09/589,580 US6451810B1 (en) 1999-06-10 2000-06-07 Amide substituted imidazoquinolines
PCT/US2000/015702 WO2000076505A1 (en) 1999-06-10 2000-06-08 Amide substituted imidazoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17932001A3 true SK17932001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=26836141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1793-2001A SK17932001A3 (sk) 1999-06-10 2000-06-08 Imidazochinolíny substituované amidom

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6451810B1 (sk)
EP (1) EP1187613B9 (sk)
JP (1) JP2003501466A (sk)
KR (1) KR20020008222A (sk)
CN (1) CN1353609B (sk)
AT (1) ATE335479T1 (sk)
AU (1) AU773113B2 (sk)
BR (1) BR0011448A (sk)
CA (1) CA2376304C (sk)
CY (1) CY1108537T1 (sk)
CZ (1) CZ20014364A3 (sk)
DE (1) DE60029956T2 (sk)
DK (1) DK1187613T3 (sk)
EE (1) EE05089B1 (sk)
ES (1) ES2269164T3 (sk)
HK (1) HK1044488B (sk)
HR (1) HRP20010888A2 (sk)
HU (1) HUP0202254A3 (sk)
IL (1) IL146468A0 (sk)
MX (1) MXPA01012508A (sk)
NO (1) NO322223B1 (sk)
NZ (1) NZ515639A (sk)
PL (1) PL364249A1 (sk)
PT (1) PT1187613E (sk)
RU (1) RU2295343C2 (sk)
SK (1) SK17932001A3 (sk)
TR (1) TR200103574T2 (sk)
WO (1) WO2000076505A1 (sk)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6518280B2 (en) 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
EP1850850A4 (en) * 2000-12-08 2011-06-15 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA75622C2 (en) 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
JP2005500510A (ja) * 2000-12-08 2005-01-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー インターフェロンαを選択的に誘導する化合物を同定するための選別法
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
KR100766851B1 (ko) * 2001-03-02 2007-10-16 씨제이 주식회사 신규한 α-케토 아미드 유도체 및 그의 제조 방법
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
CA2458876A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
AU2002343728A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways
WO2004080430A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
ATE406164T1 (de) * 2001-11-29 2008-09-15 3M Innovative Properties Co Pharmazeutische formulierung umfassend ein die immunantwort modifizierendes mittel
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
ATE327236T1 (de) 2002-01-07 2006-06-15 Eisai Co Ltd Desazapurine und deren verwendung
JP2005518433A (ja) * 2002-02-22 2005-06-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖｂ−誘導免疫抑制を軽減し治療する方法
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04012199A (es) 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
NZ538812A (en) 2002-08-15 2009-02-28 3M Innovative Properties Co Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response
JP2006503068A (ja) * 2002-09-26 2006-01-26 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー １ｈ−イミダゾダイマー
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
MXPA05006740A (es) 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
CA2511538C (en) 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
US7375180B2 (en) * 2003-02-13 2008-05-20 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
CA2517528A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia
EP1605943A4 (en) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-AMINO-1H-imidazoquinolines
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
CA2518082C (en) * 2003-03-13 2013-02-12 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
CA2518445A1 (en) 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
WO2004087153A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-14 Chiron Corporation Use of organic compounds for immunopotentiation
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
EP1615665A4 (en) * 2003-04-10 2010-10-06 3M Innovative Properties Co DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
CA2534042A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Compositions for encapsulation and controlled release
JP2007501252A (ja) * 2003-08-05 2007-01-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調整剤を含有する製剤
JP2007502293A (ja) * 2003-08-12 2007-02-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ含有化合物
EP1653959B1 (en) * 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
ES2545826T3 (es) * 2003-08-14 2015-09-16 3M Innovative Properties Company Modificadores de la respuesta inmune modificados con lípidos
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
US8961477B2 (en) 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
AR045529A1 (es) 2003-08-27 2005-11-02 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi
AU2004268665A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
BRPI0414867A (pt) 2003-10-03 2006-11-21 3M Innovative Properties Co pirazolopiridinas e seus análogos
EP1680080A4 (en) * 2003-10-31 2007-10-31 3M Innovative Properties Co NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE
CA2545774A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
JP2007511535A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
AR046781A1 (es) * 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
EP1686992A4 (en) * 2003-11-25 2009-11-04 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME
WO2005055932A2 (en) * 2003-12-02 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including irm compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
WO2005076783A2 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
CA2552101A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
CA2559607C (en) 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005110391A2 (en) * 2004-04-08 2005-11-24 University Of Massachusetts Compounds for treating human papillomavirus
US20070166384A1 (en) * 2004-04-09 2007-07-19 Zarraga Isidro Angelo E Methods , composition and preparations for delivery of immune response modifiers
EP1755665A4 (en) * 2004-04-28 2010-03-03 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR MUCOSAL VACCINATION
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006028545A2 (en) * 2004-06-18 2006-03-16 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
AU2005282726B2 (en) * 2004-09-02 2011-06-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1H-imidazo ring systems and methods
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
EP1804583A4 (en) * 2004-10-08 2009-05-20 3M Innovative Properties Co ADJUVANT FOR DNA VACCINE
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
JP2008526751A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 武田薬品工業株式会社 １−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンエタンスルホナート及び１−（２−メチルプロピル）−１ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンメタンスルホナート
EP2394650A1 (en) 2004-12-30 2011-12-14 3M Innovative Properties Co. Use of resiquimod for the treatment of cutaneous metastases
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
CA2595994A1 (en) 2005-01-27 2006-08-03 Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna Organic compounds useful for the treatment of alzheimer's disease, their use and method of preparation
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
JP2008530252A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法
WO2006086449A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006091394A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
CA2598639A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
EP1850849A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006098852A2 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
WO2006107853A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
EP1863814A1 (en) 2005-04-01 2007-12-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
JP2008539252A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫活性化組成物
WO2007030775A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Amide and carbamate derivatives of n-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
US8088790B2 (en) 2005-11-04 2012-01-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
WO2007100634A2 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
US8436178B2 (en) * 2007-05-08 2013-05-07 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
SI2276486T1 (sl) * 2008-03-24 2014-01-31 4Sc Discovery Gmbh Novi substituirani imidazokinolini
US8883174B2 (en) 2009-03-25 2014-11-11 The Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
EP3222621B1 (en) 2010-08-17 2023-03-08 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound and its medical use
MX343914B (es) * 2010-09-01 2016-11-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adsorcion de inmunopotenciadores en sales metalicas insolubles.
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CN103582640B (zh) * 2011-06-03 2015-11-25 3M创新有限公司 肼基1h-咪唑并喹啉-4-胺以及由其制成的缀合物
JP6460789B2 (ja) 2011-06-03 2019-01-30 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
RU2609651C2 (ru) 2012-05-04 2017-02-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
CN103566377A (zh) 2012-07-18 2014-02-12 上海博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
KR20150103718A (ko) 2013-01-07 2015-09-11 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 피부 ｔ 세포 림프종 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3024476A1 (en) 2013-07-26 2016-06-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
AU2014347059B2 (en) 2013-11-05 2017-09-07 Solventum Intellectual Properties Company Sesame oil based injection formulations
WO2015100322A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
SG11201605449YA (en) 2014-01-10 2016-08-30 Birdie Biopharmaceuticals Inc Compounds and compositions for immunotherapy
CN106459089B (zh) * 2014-02-18 2021-01-08 赛威德医疗公司 生物素变体、链霉亲和素突变体以及它们的应用
ES2804101T3 (es) * 2014-04-22 2021-02-03 Hoffmann La Roche Compuestos de 4-amino-imidazoquinolina
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
KR102462743B1 (ko) 2014-07-09 2022-11-02 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. 종양 치료용 항-pd-l1 조합
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
WO2016180852A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preparing antigen-specific t cells from an umbilical cord blood sample
WO2016187459A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Method for generating human dendritic cells for immunotherapy
JP6956070B2 (ja) * 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー グアニジン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP3344623B1 (en) * 2015-08-31 2021-02-17 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c]ring compounds containing substituted guanidine groups
WO2017046675A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
US11484599B2 (en) 2015-09-29 2022-11-01 The University Of Chicago Polymer conjugate vaccines
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
KR20180092951A (ko) 2015-10-30 2018-08-20 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 줄기세포로부터 t-세포를 생산하는 방법 및 상기 t-세포를 이용한 면역치료 방법
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
AU2017292934B2 (en) 2016-07-07 2024-04-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
AU2017314909B2 (en) 2016-08-26 2020-01-02 Solventum Intellectual Properties Company Fused [1,2]Imidazo[4,5-c] ring compounds substituted with guanidino groups
EP3538218A4 (en) 2016-11-09 2020-06-17 The Board of Regents of The University of Texas System METHODS AND COMPOSITIONS FOR ADAPTIVE IMMUNODODULATION
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
KR101995533B1 (ko) * 2017-03-21 2019-07-02 한국화학연구원 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴노잘린 아미노 페닐 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 BET 단백질 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
WO2018232725A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
BR112020004505A2 (pt) 2017-09-06 2020-09-15 BioNTech SE imidazoquinolinas substituídas como agonistas de tlr7
WO2019048036A1 (en) 2017-09-06 2019-03-14 Biontech Ag SUBSTITUTED IMIDAZOQUINOLINES
EP3728255B1 (en) * 2017-12-20 2022-01-26 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
EP3759107A1 (en) 2018-02-28 2021-01-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
US11059876B2 (en) 2018-02-28 2021-07-13 Pfizer Inc. IL-15 variants and uses thereof
SG11202010580TA (en) 2018-05-23 2020-12-30 Pfizer Antibodies specific for cd3 and uses thereof
MX2020012607A (es) 2018-05-23 2021-01-29 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos.
CA3101277A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 3M Innovative Properties Company N-1 branched cycloalkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113166143A (zh) 2018-11-26 2021-07-23 3M创新有限公司 N-1支链烷基醚取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
US20220370606A1 (en) 2018-12-21 2022-11-24 Pfizer Inc. Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist
MX2021009644A (es) * 2019-02-12 2021-09-08 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr.
EP3935047A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 BioNTech SE Process for the preparation of a substituted imidazoquinoline
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
WO2020245706A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 3M Innovative Properties Company N-1 branched alkyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods
CN113906027A (zh) 2019-06-12 2022-01-07 3M创新有限公司 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
CN115397853A (zh) 2019-12-17 2022-11-25 辉瑞大药厂 对cd47、pd-l1具特异性的抗体及其用途
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
WO2021202921A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Altimmune Uk Limited Imidazoquinoline-type compounds and uses thereof
CN116209678A (zh) 2020-07-01 2023-06-02 安尔士制药公司 抗asgr1抗体缀合物及其用途
JP2023533793A (ja) 2020-07-17 2023-08-04 ファイザー・インク 治療用抗体およびそれらの使用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314941A (en) 1964-06-23 1967-04-18 American Cyanamid Co Novel substituted pyridodiazepins
US3917624A (en) 1972-09-27 1975-11-04 Pfizer Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
US4929624A (en) 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5389640A (en) 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5352784A (en) 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
CZ288182B6 (en) 1993-07-15 2001-05-16 Minnesota Mining & Mfg Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon
US5648516A (en) 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) 1994-09-08 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
US5482936A (en) 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US5585612A (en) 1995-03-20 1996-12-17 Harp Enterprises, Inc. Method and apparatus for voting
JPH09208584A (ja) 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
US6069149A (en) 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK1187613T3 (da) 2006-12-11
EP1187613B9 (en) 2006-10-25
PT1187613E (pt) 2006-12-29
HUP0202254A2 (en) 2002-10-28
TR200103574T2 (tr) 2002-08-21
JP2003501466A (ja) 2003-01-14
AU6334900A (en) 2001-01-02
ATE335479T1 (de) 2006-09-15
AU773113B2 (en) 2004-05-20
WO2000076505A1 (en) 2000-12-21
CY1108537T1 (el) 2014-04-09
EP1187613A4 (en) 2002-07-24
CN1353609B (zh) 2011-07-13
RU2295343C2 (ru) 2007-03-20
NZ515639A (en) 2004-10-29
EE200100670A (et) 2003-02-17
NO20015503L (no) 2002-02-08
EP1187613A1 (en) 2002-03-20
DE60029956D1 (de) 2006-09-21
CA2376304A1 (en) 2000-12-21
HK1044488B (zh) 2007-05-25
HK1044488A1 (en) 2002-10-25
EE05089B1 (et) 2008-10-15
PL364249A1 (en) 2004-12-13
US6451810B1 (en) 2002-09-17
BR0011448A (pt) 2004-12-14
HRP20010888A2 (en) 2003-08-31
HUP0202254A3 (en) 2003-10-28
CA2376304C (en) 2010-09-28
NO20015503D0 (no) 2001-11-09
ES2269164T3 (es) 2007-04-01
MXPA01012508A (es) 2002-07-02
IL146468A0 (en) 2002-07-25
KR20020008222A (ko) 2002-01-29
CN1353609A (zh) 2002-06-12
CZ20014364A3 (cs) 2002-03-13
NO322223B1 (no) 2006-08-28
EP1187613B1 (en) 2006-08-09
DE60029956T2 (de) 2007-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1187613B1 (en) Amide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) Amide substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
AU2002230618B2 (en) Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
AU772179B2 (en) Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
SK17972001A3 (sk) Imidazochinolíny substituované močovinou
US20040019048A1 (en) Urea substituted imidazoquinolines
SK8352000A3 (en) Imidazonaphthyridines and their use in inducing cytokine biosynthesis