KR20150103718A - 피부 ｔ 세포 림프종 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부 T 세포 림프종 (CTCL)을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 대상체는 효과적인 유효량의 IRM 화합물을 투여받으며, 여기서, CTCL의 1 이상의 증상 또는 임상적 징후는 호전된다. 본 발명은 추가로 CTCL에 의해 영향을 받은 세포를 포함하는 세포 집단의 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다. 일 실시형태에서, 유효량의 세포 집단을 IRM 화합물과 접촉시키고, 여기서, 세포 집단의 1 이상의 세포 매개 면역 활성은 증가된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2013년 1월 7일 출원된 미국 가출원 번호 제61/749,739호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함된다.
연방 정부 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 보조금 번호 5R01 CA122569-4 및 R01 FD004092 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 일정 권리를 가진다.
본 발명의 배경
피부 T 세포 림프종 (CTCL)은 상대적으로 희귀한 질환으로서, 미국에서 연간 발병률은 100,000명당 약 0.29건의 사례 정도이다. 비록 CTCL이 동유럽에서는 흔한 것으로서 약 ½ 정도인 것으로 보고되기는 하였지만, 이렇게 일치하지 않는 것은 실제 발생상의 차이보다는 질환에 대한 의사의 인식 차이에 기인한다고 볼 수 있다. 미국에서는 매년 약 1,500건의 신규 사례가 확인되고, 해마다 약 100-200명이 사망한다. CTCL은 보통 노인에서 관찰되고 (진단시 연령의 중앙값은 55-60세이다), 여성 보다 남성에서 2배 더 많이 발병된다. 진단시 평균 기대 수명은, 심지어 치료하지 않은 경우에도 7-10년이다.
CTCL은 1차적으로는 피부를 이환시키고, 단지 2차적으로만 다른 부위를 이환시키는 지연형 (저등급) 백혈구 암이다. 상기 질환은 헬퍼 T (TH) 세포로 알려져 있는 T 림프구의 제어불가능한 증식을 포함한다. 헬퍼 T 세포의 증식으로 상기 비정상적인 세포는 피부의 진피층 및 표피층 내로 침투, 또는 침윤된다. 비록 침윤이 가장 크게 일어난 부위가 반드시 병변 부위에 상응하는 것은 아니지만, 피부는 소양성이며, 약간 각질탈리성인 병변과 반응할 수 있다. 병변은 가장 빈번하게는 몸통 상에 위치하지만, 신체의 임의 부위 상에도 존재할 수 있다. 균상 식육종 (MF)으로도 알려져 있는 질환의 가장 일반적인 진행 과정에서, 반점형 병변은, 더욱 진한 적색을 띠고, 변연부가 더욱 잘 정의된 촉지성 플라크로 진행된다. 결국, 피부 암이 발병될 수 있다. 최종적으로, 암은 대개 림프절 또는 내장에서의 피부외 연루로 진행될 수 있다. 드문 사례로, 병에 걸린 개체에서는 MF의 백혈병성 변종인, 시자리 증후군(Sezary syndrome: SS)이 발병될 수 있다.
CTCL의 증식성 T 림프구는 표현형 CD4+/CD45RO+/CLA+/CCR4+를 특징으로 한다. MF 및 SS는 말초 혈액의 연루에서 차이가 난다. MF는 전형적으로 순환 악성 T 세포에 의한 말초 혈액의 명백한 연루가 없는 것으로 보이는 반면, SS는 전형적으로 혈류내로 파종된 악성 T 세포를 포함한다. 말초 혈액의 연루는 전형적으로, TH1형 시토카인, 예컨대, IFN-γ 및 IL-2의 생산 감소, 및 TH2형 시토카인, 예컨대, IL-4 및 IL-5의 생산 증가를 비롯한, 세포 매개 면역의 감소와 관련이 있다.
CTCL 환자, 특히, SS 환자는 IL-12 생산이 부족한데, 이는 적어도 부분적으로는, 중요한 IL-12 생산자인 골수성 수지상 세포 개수의 감소로부터 초래되는 것이다. IL-12는 NK 세포 및 T 세포 증식을 자극하고, NK 세포의 세포용해 활성을 증가시키며, IFN-γ 생산을 자극하여, 결국에는 DC 및 단핵구에 의한 IL-12 생산을 증진시킨다.
TH1형 시토카인을 외인적 방식으로 투여하면, 치료받은 환자에서는 측정가능한 임상 반응이 일어난다. 예를 들어, IFN-α, IFN-γ, 및/또는 IL-12 투여가 상기 요법에서 사용되어 왔지만, 부작용의 발생률은 낮고, 면역계의 다중 성분들을 자극시킬 수 있는 능력을 가지는, 효과적인 치료제 확인은 계속되고 있다.
최근 면역계의 특정의 중요한 측면을 자극시킴으로써, 그뿐만 아니라, 특정의 다른 측면은 억제시킴으로써 작용하는 신규한 약물 화합물을 발견하고자 하는 주된 노력이 있었다 (예컨대, 미국 특허 번호 제6,039,969호 및 제6,200,592호 참조). 본 명세서에서 면역 반응 조절제 (immune response modifier, IRM)로 지칭되는 상기 화합물은 시토카인 생합성, 공동 자극성 분자의 유도, 및 항원 제시 능력 증가를 일으키는, 톨(Toll) 유사 수용체 (TLR)로도 알려져 있는, 기본 면역계 기전을 통해 작용하는 것으로 보인다.
이는 매우 다양한 질환, 및 병증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 특정 IRM은 바이러스성 질환 (예컨대, 인간 유두종 바이러스, 간염, 헤르페스), 신생물 (예컨대, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 흑색종), 및 TH2 매개 질환 (예컨대, 천식, 알레르기성 비염, 아토피 피부염), 자가면역 질환 (예컨대, 다발성 경화증)을 치료하는 데 유용할 수 있고, 이는 또한 백신 애주번트로서도 유용하다.
다수의 IRM 화합물은 소형 유기 분자 이미다조퀴놀린 아민 유도체이지만 (예컨대, 미국 특허 번호 제4,689,338호 참조), 다수의 다른 화합물 부류도 잘 공지되어 있고 (예컨대, 미국 특허 번호 제5,446,153호; 제6,194,425호; 및 제6,110,929호; 및 국제 공개 번호 WO 2005/079195), 여전히 더 많은 것들이 발견되고 있다. 다른 IRM은 예컨대, CpG를 비롯한 올리고뉴클레오티드와 같이, 고분자량을 가진다 (예컨대, 미국 특허 번호 제6,194,388호 참조).
당업계에서는 불응성 질환 또는 장애, 예컨대, CTCL을 치료하는 데 사용될 수 있는 신규하고 개선된 조성물이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구에 대해 다룬다.
본 발명의 간단한 요약
일 측면에서, 본 발명은 피부 T 세포 림프종 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 피부 T 세포 림프종 (CTCL)을 치료 또는 호전시키는 방법을 포함한다. 특정 비제한적인 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 치료학상 유효량의 면역 반응 조절제 (IRM) 화합물을 포함하는 제약 조성물을 국소적, 경피적, 진피내 또는 병변내로 투여하여, 대상체에서 CTCL을 치료 또는 호전시키는 것인 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTCL을 앓는 대상체에서 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다. 특정 비제한적인 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 치료학상 유효량의 IRM 화합물을 포함하는 제약 조성물을 국소적, 경피적, 진피내, 또는 병변내로 투여하여, 대상체에서 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 것인 단계를 포함한다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 대상체에게로의 조성물 투여는 국소 투여에 의해 이루어진다. 본 발명의 특정 실시형태에서, IRM 화합물은 4-아미노-α,α-디메틸-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 조성물은 겔을 포함한다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 약 0.01% (w/w) IRM 내지 약 0.5% (w/w) IRM을 포함한다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 약 0.03% (w/w) IRM 내지 약 0.06% (w/w) IRM을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 조성물은 대상체의 1 이상의 CTCL 병변에 적용된다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용된 1 이상의 CTCL 병변이 적어도 부분적으로 제거된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용되지 않은 1 이상의 CTCL 병변이 적어도 부분적으로 제거된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 대상체에서 전체 CTCL 병변 중 50% 이상이 제거된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 IRM의 양은 약 1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 IRM의 양은 약 100 ng/병변 내지 약 1 mg/병변이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1일 이상, 1주 이상, 1개월 이상, 또는 1년 이상의 지속 기간 동안에 걸쳐 반복적으로 투여된다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 투여는 대상체에서 전신 세포 매개 항종양 면역 반응을 활성화시킨다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 투여는 대상체에서 1 이상의 병변에서의 활성화된 NK 세포 또는 활성화된 T 세포의 침윤을 유도한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 대상체에서 1 이상의 병변에서의 그랜자임 또는 IFNα의 수준이 증가된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 투여는 대상체의 혈중 순환 골수성 수지상 세포 (circulating myeloid dendritic cell) 또는 순환 NK 세포를 활성화시킨다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 활성화된 순환 골수성 수지상 세포는 CD80의 발현 증가를 가진다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1차 치료 기간 및 2차 치료 기간 동안 투여되고, 여기서, 1차 치료 기간 및 2차 치료 기간은 비치료 기간에 의해 이격 (separating)된다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1차 치료 기간 동안 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 겔은 대상체에게 2차 치료 기간 동안 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 1차 치료 기간은 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 8주 이상이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 2차 치료 기간은 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 8주 이상이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 1차 치료 기간과 2차 치료 기간을 이격시키는 비치료 기간은 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 또는 약 4주 이상이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 관한 하기의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 판독될 때 더욱 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 이제 바람직한 도면 실시형태로 제시된다. 그러나, 본 발명은 도면으로 제시된 실시형태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되는 것은 아님을 이해하여야 한다.
도 1a-1b를 포함하는 도 1은 본 출원에서 언급된 임상 시험에 등록한 환자의 사진을 포함한다. 도 1a는 레시퀴모드 적용 이전의 피부 병변을 도시한 것이고, 도 1b는 치료 8주째 종료시 피부 병변을 도시한 것이다. 본 결과는 레시퀴모드가 치료되는 병변을 제거하고, 원위부 병변의 소실을 유도한다는 것을 입증한다.
도 2는 본 연구에 등록한 환자의 말초 혈액 중 CD80-양성 골수성 수지상 세포의 비율(%)을 도시한 그래프이다. 본 결과는 CD80 발현이 상기 세포에서 요법 처음 8주 동안, 및 12주째에 종료되는 4주간의 치료 휴지기 이후 다시 활성화되었다는 것을 나타낸다.
도 1a-1b를 포함하는 도 1은 본 출원에서 언급된 임상 시험에 등록한 환자의 사진을 포함한다. 도 1a는 레시퀴모드 적용 이전의 피부 병변을 도시한 것이고, 도 1b는 치료 8주째 종료시 피부 병변을 도시한 것이다. 본 결과는 레시퀴모드가 치료되는 병변을 제거하고, 원위부 병변의 소실을 유도한다는 것을 입증한다.
도 2는 본 연구에 등록한 환자의 말초 혈액 중 CD80-양성 골수성 수지상 세포의 비율(%)을 도시한 그래프이다. 본 결과는 CD80 발현이 상기 세포에서 요법 처음 8주 동안, 및 12주째에 종료되는 4주간의 치료 휴지기 이후 다시 활성화되었다는 것을 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 대상체에서 피부 T 세포 림프종 (CTCL)을 치료하는 방법을 포함한다. 진행성 CTCL을 앓는 환자는 세포 매개 면역 반응을 생성할 수 있는 능력이 현저히 손상되어 있으며, 이러한 손상으로 인해 환자의 면역계는 CTCL을 제어하고, 억제하기 어렵다. 비제한적인 실시형태에서, 본 발명은 다른, 여전히 반응성인 면역 세포 집단에 의한 면역 반응을 자극시켜 CTCL을 제어하고, 억제하는 것을 돕기 위해, 면역 반응 조절제 (IRM) 화합물을 사용한다.
본 발명은 부분적으로는 레시퀴모드 (4-아미노-α,α-디메틸-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 또는 그의 염)를 포함하는 제제가 전신 면역 활성화에 기인하여 원위부 병변 또한 반응함과 동시에, 치료되는 표적 병변에 대해 국부 염증유발성 효과를 제공하기 때문에, 상기 제제는 CTCL을 치료하는 데 특히 이롭다는 예상 밖의 발견에 기초한다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 치료되는 표적 병변은 그랜자임 및 IFN-γ 발현 증가의 소견을 보임과 동시에 활성화된 세포독성 T 세포 및 NK 세포의 현저한 병변내 유입을 나타낸다. 본 개시내용은 추가로 혈중 순환 골수성 수지상 세포 및 NK 세포의 진행성 활성화를 비롯한, 전신 면역 증강에 대한 증거를 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 제제는 국부 치료된 표적 병변 뿐만 아니라, 원위부 병변, 둘 모두의 고도한 임상 반응률을 유도하고, 전신 세포 면역을 현저히 증강시킬 수 있는 능력을 가진다. 본 명세서의 개시내용은 CTCL 뿐만 아니라, 다른 피부암 치료법에 관한 것이다.
정의
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기법 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가가 통상 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 비록 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나, 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명을 수행 또는 시험하는 데 사용될 수는 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 개시된다.
본 명세서에서 사용되는 바, 하기 용어들은 각각 해당 섹션에서 그와 관련된 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 바, "하나"("a" 및 "an")라는 관사는 하나 또는 1개 초과의 (즉, 1 이상의) 관사의 문법적 대상을 의미한다. 일례로, "하나의 요소"란 하나 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 측정가능한 값, 예컨대, 양, 시간적 기간 등을 언급할 때, "약"이란, 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, 더욱 바람직하게, ±5%, 더욱더 바람직하게, ±1%, 및 더욱더 바람직하게, ±0.1%의 편차를 포함하는 것을 의미하는 데, 상기 편차는 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "IRM"이라는 용어는 면역 반응 조절제를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "효능제"란 세포 활성을 유도하기 위해 수용체 (예컨대, TLR)와 결합할 수 있는 화합물을 의미한다. 효능제는 수용체에 직접 결합하는 리간드일 수 있다. 별법으로, 효능제는, 예를 들어, (a) 수용체에 직접 결합하는 또 다른 분자와 복합체를 형성하거나, 또는 (b) 다르게는 또 다른 화합물을 변형시켜 다른 화합물이 수용체에 직접 결합하게 만드는 또 다른 분자와 복합체를 형성함으로써 간접적으로 수용체에 결합할 수 있다. 효능제는 특정 TLR의 효능제로서 (예컨대, TLR6 효능제) 또는 특정 TLR의 조합 (예컨대, TLR 7/8 효능제 - TLR7 및 TLR8, 둘 모두의 효능제)으로 언급될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "세포 매개 면역 활성"이란, 예를 들어, 1 이상의 TH1 시토카인의 생산을 증가시키는 것과 같은, 세포 매개 면역 반응의 일부로 간주되는 생물학적 활성을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "면역 세포"란 면역계의 세포, 즉, 면역 반응이 선천적이든, 후천적이든, 체액성이든, 또는 세포 매개성이든 상관없이, 면역 반응을 생성 또는 유지하는 데 직접 또는 간접적으로 관여하는 세포를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "징후" 또는 "임상적 징후"란 환자 이외의 다른 이에 의해 발견될 수 있는 특정 병증과 관련된 객관적인 신체상의 조사 결과를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "증상"이란 질환, 또는 환자의 병증의 임의의 주관적인 증거를 의미한다.
병변에 적용될 때 "제거하는"이라는 것은 대상체에서 하나 이상의 병변의 크기, 개수 및/또는 중량을 감소시키는 것을 의미한다. 따라서, "제거하는"이라는 용어는 단일 병변, 전체 병변의 서브세트, 또는 대상체의 전체 병변에 적용가능하다. 일 실시형태에서, 제거는 본 발명의 조성물이 투여되는 1 이상의 병변에서 일어난다. 또 다른 실시형태에서, 제거는 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 1 이상의 병변에서 일어난다.
유기체, 조직, 세포 또는 그의 성분과 관련하여 사용될 때, "비정상적인"이라는 용어는 상기 유기체, 조직, 세포 또는 그의 성분이 1 이상의 관찰가능한 또는 검출가능한 특징 (예컨대, 연령, 처리, 일수 등)에서 "정상적인" (예상되는) 각 특징을 보이는 상기 유기체, 조직, 세포 또는 그의 성분과 다르다는 것을 의미한다. 한 세포 또는 조직 유형에 대해 정상적인 또는 예상되는 특징은 다른 세포 또는 조직 유형에 대해 비정상적일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "질환"이란 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 호전되지 않는다면, 이때 동물의 건강은 계속해서 악화되는 것인, 동물의 건강 상태이다.
그에 반해, 본 명세서에서 사용되는 바, 동물에서 "장애"란 동물이 항상성은 유지할 수 있지만, 동물의 건강 상태는 장애를 겪지 않을 때보다 덜 바람직한 경우의 건강 상태이다. 처리하지 않고 방치할 경우, 장애는 반드시 동물의 건강 상태를 추가로 감소시키는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바, 질환 또는 장애의 증상의 중증도, 환자가 상기 증상을 경험하는 빈도, 또는 그 둘 모두가 감소되었다면, 질환 또는 장애는 "완화" 또는 "치료"된 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "호전시키는 것"라는 것은 특정 병증의 특징이 되는 증상 또는 임상적 징후의 정도, 중증도, 빈도 및/또는 가능성의 임의의 감소를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "치료학적" 처치란 상기 징후를 감소 또는 제거하기 위한 목적으로 병리 상태의 징후를 보이는 대상체에게 수행되는 처치이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애가 발병될 잠재성을 고치거나, 치유하거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 변경시키거나, 치료하거나(remedy), 호전시키거나, 개선시키거나, 또는 그에 영향을 주기 위한 목적으로 환자에게 치료제, 즉, 본 발명 내에서 유용한 화합물 (그 단독으로 또는 또 다른 제약 제제와 함께 조합하여)을 적용 또는 투여하거나, 또는 (예컨대, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상을 앓거나, 또는 질환 또는 장애가 발병될 잠재성이 있는 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용 또는 투여하는 것으로 정의된다. 상기 치료는 약리유전체학 분야로부터 수득된 지식에 기초하여 구체적으로 적합화 또는 변형될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "예방하다" 또는 "예방"이라는 용어는 장애 또는 질환, 어느 것도 발생하지 않았다면, 장애 또는 질환이 발병되지 못하게, 또는 장애 또는 질환이 이미 발병했다면, 장애 또는 질환이 추가로 발병되지 못하게 하는 것을 의미한다. 장애 또는 질환과 관련된 증상 중 일부 또는 그 모두를 예방할 수 있는 그 능력 또한 그러한 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 바, "환자," "개체" 또는 "대상체"라는 용어는 인간 또는 비인간 포유동물을 의미한다. 비인간 포유동물로는, 예를 들어, 가축 및 애완동물, 예컨대, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자, 개체 또는 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "유효량," "제약상 유효량" 및 "치료학상 유효량"이라는 용어는 비독성이지만, 원하는 생물학적 결과를 제공하는 데 충분한 작용제의 양이다. 그 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 임의의 개체 경우에 적절한 치료량은 통상의 실험을 사용하여 본 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 물질, 예컨대, 담체 또는 희석제가 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 파기하지 않고, 상대적으로 비독성이라는 것을 의미하며, 즉, 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나, 그가 함유되어 있는 조성물의 성분 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 염"이라는 표현은 그의 무기 산, 무기 염기, 유기 산, 무기 염기, 용매화물, 수화물, 및 포접화합물을 비롯한, 제약상 허용되는 비독성 산 및 염기로부터 제조된 투여되는 화합물의 염을 의미한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예로는 술페이트, 하이드로겐 술페이트, 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산 (하이드로겐 포스페이트 및 디하이드로겐 포스페이트 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 방향성 지방족, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기 산으로부터 선택될 수 있고, 그의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는, 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속 염을 비롯한 금속 염, 예컨대, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염으로는 또한 염기성 아민, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다. 이들 염은 모두, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과의 반응에 의해 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "조성물" 또는 "제약 조성물"이라는 용어는 제약상 허용되는 담체와, 본 발명 내에서 유용한 1 이상의 화합물의 혼합물을 의미한다. 제약 조성물은 화합물의 환자에게로의 투여를 용이하게 한다. 당업계에는 다중의 화합물 투여 기법이 존재하며, 이는 정맥내, 경구, 에어로졸, 흡입식, 직장, 질, 경피, 비내, 협측 (buccal), 설하, 비경구적, 경막내, 위내, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"라는 용어는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 환자 내에서 또는 환자에게로 운반 또는 수송하여 상기 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 하는 데 관여하는, 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 상기 구축물은 신체의 한 기관 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부로 운반 또는 수송된다. 각 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하는 제제의 다른 성분과 화합성이고, 환자에게 유해하지 않아야 하는 것과 관련하여 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예로는 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만닛톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 계면활성제; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 제약 제제에서 사용되는 다른 비독성 화합성 물질을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, "제약상 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 화합성이고, 환자에게 생리학상 허용되는, 임의의 모든 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적인 활성 화합물 또한 조성물 내로 혼입시킬 수 있다. "제약상 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에서 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가의 성분은 당업계에 공지되어 있고, 이는, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed. Mack Publishing Co. 1985, Easton, PA)] (상기 문헌은 본 명세서에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, 전달 비히클의 "유효량"은 화합물을 효과적으로 결합 또는 전달하는 데 충분한 양이다.
본 명세서에서 사용되는 바, "역가"라는 용어는 최대 반응의 ½을 일으키는 데 필요한 용량 (ED50)을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "효능"이라는 용어는 검정에서 달성된 최대 효과 (E최대)를 의미한다.
범위: 본 개시내용 전역에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷으로 기술하는 것은 단지 편의 및 간결함을 위한 것이라는 것을 이해하여야 하며, 본 발명의 범주를 완강하게 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 범위로 기술한 것은 가능한 서브범위 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 수치 모두를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 예컨대, 1 내지 6과 같이, 범위로 기술한 것은 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 서브범위 뿐만 아니라, 상기 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위 폭에는 상관없이 적용된다.
설명
CTCL은 1차적으로는 피부를 이환시키고, 단지 2차적으로만 대상체의 다른 부위를 이환시키는 지연형 (저등급) 백혈구 암이다. 상기 질환은 헬퍼 T (TH) 세포로 알려져 있는 T 림프구의 제어불가능한 증식을 포함한다. 헬퍼 T 세포의 증식으로 상기 비정상적인 세포는 피부의 진피층 및 표피층 내로 침투, 또는 침윤된다.
면역 반응 조절제 ("IRM")는 항바이러스성 및 항종양 활성을 포함하나, 이에 한정되지 않는 면역조절 활성을 가지는 화합물을 포함한다. 특정 IRM은 시토카인의 생산 및 분비를 조절한다. 예를 들어, 특정 IRM 화합물은 시토카인, 예컨대, I형 인터페론, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, 및/또는 MCP-1의 생산 및 분비를 유도한다. 또 다른 일례로서, 특정 IRM 화합물은 특정 TH2 시토카인, 예컨대, IL-4 및 IL-5의 생산 및 분비를 억제시킬 수 있다. 추가로, 일부 IRM 화합물은 IL-1 및 TNF를 억제시키는 것으로 보고되어 있다 (미국 특허 번호 제6,518,265호 참조).
특정 IRM은 소형 유기 분자 (예컨대, 분자량이 약 1,000 달톤 이하, 바람직하게, 약 500 달톤 이하), 예컨대, 미국 특허 번호 제4,689,338호; 제4,929,624호; 제5,266,575호; 제5,268,376호; 제5,346,905호; 제5,352,784호; 제5,389,640호; 제5,446,153호; 제5,482,936호; 제5,756,747호; 제6,110,929호; 제6,194,425호; 제6,331,539호; 제6,376,669호; 제6,451,810호; 제6,525,064호; 제6,541,485호; 제6,545,016호; 제6,545,017호; 제6,573,273호; 제6,656,938호; 제6,660,735호; 제6,660,747호; 제6,664,260호; 제6,664,264호; 제6,664,265호; 제6,667,312호; 제6,670,372호; 제6,677,347호; 제6,677,348호; 제6,677,349호; 제6,683,088호; 제6,756,382호; 제6,797,718호; 제6,818,650호; 및 제7,7091,214호; 미국 특허 공개 번호 2004/0091491; 2004/0176367; 및 2006/0100229; 및 국제 공개 번호 WO 2005/18551, WO 2005/18556, WO 2005/20999, WO 2005/032484, WO 2005/048933, WO 2005/048945, WO 2005/051317, WO 2005/051324, WO 2005/066169, WO 2005/066170, WO 2005/066172, WO 2005/076783, WO 2005/079195, WO 2005/094531, WO 2005/123079, WO 2005/123080, WO 2006/009826, WO 2006/009832, WO 2006/026760, WO 2006/028451, WO 2006/028545, WO 2006/028962, WO 2006/029115, WO 2006/038923, WO 2006/065280, WO 2006/074003, WO 2006/083440, WO 2006/086449, WO 2006/091394, WO 2006/086633, WO 2006/086634, WO 2006/091567, WO 2006/091568, WO 2006/091647, WO 2006/093514, 및 WO 2006/098852에 개시되어 있는 것이다.
소형 분자 IRM의 추가의 예로는 특정 퓨린 유도체 (예컨대, 미국 특허 번호 제6,376,501호 및 제6,028,076호에 개시되어 있는 것), 특히 이미다조퀴놀린 아미드 유도체 (예컨대, 미국 특허 번호 제6,069,149호에 개시되어 있는 것), 특정 이미다조피리딘 유도체 (예컨대, 미국 특허 번호 제6,518,265호에 개시되어 있는 것), 특정 벤즈이미다졸 유도체 (예컨대, 미국 특허 6,387,938에 개시되어 있는 것), 5원 질소 함유 헤테로시클릭 고리에 융합된 4-아미노피리미딘의 특정 유도체 (예컨대, 미국 특허 번호 제6,376,501호; 제6,028,076호; 및 제6,329,381호; WO 02/08905에 기술된 아데닌 유도체), 및 특정 3-β-D-리보루라노실티아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 (예컨대, 미국 공개 번호 2003/0199461에 기술되어 있는 것), 및 특정 소형 분자 면역-증강제 화합물, 예컨대, 미국 특허 공개 번호 2005/0136065에 기술되어 있는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, IRM 화합물은 소형 분자 면역 반응 조절제 (예컨대, 분자량이 약 1,000 달톤 미만)일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, IRM 화합물은 4-아미노-α,α-디메틸-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 (즉, 레시퀴모드) 또는 그의 염을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 화합물에 대해 언급하는 것은 임의의 이성질체 (예컨대, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체), 염, 용매화물, 다형체 등을 비롯한, 임의의 제약상 허용되는 형태의 화합물을 포함할 수 있다. 특히, 화합물이 광학 활성인 경우, 화합물에 대해 언급하는 것은 화합물의 거울상이성질체 각각의 것 뿐만 아니라, 거울상이성질체의 라세믹 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, IRM 화합물은 1 이상의 TLR, 예컨대, TLR7 또는 TLR8 중 적어도 하나의 효능제일 수 있다. 일부 경우에서, IRM은 또한 TLR9의 효능제일 수 있다. 일부 실시형태에서, IRM 화합물은 TLR7 및 TLR8 중 적어도 하나의 효능제, 예컨대, TLR7/8 효능제, TLR8 선택성 효능제, 또는 TLR7 선택성 효능제일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "TLR8 선택성 효능제"라는 용어는 TLR8의 효능제로서는 작용하지만, TLR7의 효능제로서는 작용하지 않는 임의의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "TLR7 선택성 효능제"라는 용어는 TLR7의 효능제로서는 작용하지만, TLR8의 효능제로서는 작용하지 않는 임의의 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, "TLR7/8 효능제"라는 용어는 TLR7 및 TLR8, 둘 모두이 효능제로서 작용하는 화합물을 의미한다.
TLR8 선택성 효능제 또는 TLR7 선택성 효능제는 명시된 TLR 및 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9, 또는 TLR10 중 하나 이상의 것에 대한 효능제로서 작용할 수 있다. 따라서, "TLR8 선택성 효능제"는 TLR8에 대한 효능제로서는 작용하지만, 다른 TLR에 대해서는 효능제로서 작용하지 않는 화합물을 의미할 수 있지만, 별법으로 이는 TLR8, 및, 예를 들어, TLR6의 효능제로서 작용하는 화합물도 의미할 수 있다. 유사하게, "TLR7 선택성 효능제"는 TLR7에 대한 효능제로서는 작용하지만, 다른 TLR에 대해서는 효능제로서 작용하지 않는 화합물을 의미할 수 있지만, 별법으로 이는 TLR7, 및, 예를 들어, TLR6의 효능제로서 작용하는 화합물도 의미할 수 있다.
특정 화합물에 대한 TLR 효능 작용은 임의의 적합한 방식으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 시험 화합물에 대한 TLR 효능 작용을 검출하는 데 적합한 검정법 및 재조합 세포주는, 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 US 2004/0014779, US 2004/0132079, US 2004/0162309, US 2004/0171086, US 2004/0191833, 및 US 2004/0197865에 기술되어 있다.
사용되는 특정 검정법과는 상관없이, 화합물을 이용하여 검정법을 수행하였을 때, 특정 TLR에 의해 매개되는 일부 생물학적 활성에 있어서 적어도 역치 증가가 일어났다면, 이 화합물은 특정 TLR의 효능제인 것으로 확인될 수 있다. 반대로, 명시된 TLR에 의해 매개되는 생물학적 활성을 검출하도록 디자인된 검정법을 수행하기 위해 사용되었을 때, 화합물이 생물학적 활성의 역치 증가를 유도하지 못하였다면, 이때 화합물은 명시된 TLR의 효능제로서 작용하지 못하는 것으로 확인될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 생물학적 활성의 증가란 적절한 대조군에서 관찰된 것보다 큰 동일 생물학적 활성의 증가를 의미한다. 검정법은 적절한 대조군과 함께 수행될 수 있거나, 또는 수행되지 않을 수 있다. 경험상, 당업자는 특정 검정법에 있어서, 화합물의 TLR 효능 작용을 측정하기 위해, 항상 대조군을 수행할 필요는 없는 특정 검정법에 대해, 충분히 익숙할 것이다 (예컨대, 일정한 검정 조건하의 적절한 대조군에서 관찰되는 값의 범위).
주어진 검정법에서 특정 화합물이 특정 TLR의 효능제인지 또는 효능제가 아닌지 여부를 측정하기 위한 TLR 매개 생물학적 활성의 정확한 역치 증가는, 이들로 한정되는 것은 아니나, 검정의 종점으로서 관찰되는 생물학적 활성, 검정의 종점을 측정 또는 검출하는 데 사용되는 방법, 검정의 신호 대 잡음비, 검정의 정밀도, 및 동일 검정법이 1 초과의 TLR에 대한 화합물의 효능 작용을 측정하는 데에도 사용되는지 여부를 포함하는, 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 화합물이 특정 TLR의 효능제인지 또는 비효능제인지를 확인하는 데 필요한 것으로서, 모든 가능한 검정법에 대한, TLR 매개 생물학적 활성의 역치 증가를 일반적으로 기술한다는 것은 실현 불가능하다. 그러나, 당업계의 숙련가는 상기 인자들을 충분히 고려하여 적절한 역치를 쉽게 결정할 수 있다.
일 실시형태에서, 발현가능한 TLR 구조 유전자로 형질감염된 HEK293 세포를 사용하는 검정법은, 예를 들어, 화합물이 상기 세포에 형질감염된 TLR의 효능제인지 여부를 확인하기 위해 화합물을, 예를 들어, 약 1 μM 내지 약 10 μM의 농도로 제공할 때, TLR 매개 생물학적 활성 (예컨대, NFKB 활성화)이 3배 이상 증가되는 역치를 사용할 수 있다. 그러나, 특정 환경의 경우, 상이한 역치 및/또는 상이한 농도 범위가 적합할 수 있다. 또한, 상이한 역치가 상이한 검정법에 대해 적절할 수 있다.
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 II형 인터페론, 예컨대, IFN-γ로 전처리하면, IRM 화합물로 자극을 받은 PBMC에 의한 IL-12의 생산은 현저히 증가하게 된다. 사실상, IFN-γ 프라이밍은 같은 처리를 받은 건강한 지원자의 것과 유사한 IL-12 생산 수준을 가져오는 것으로 나타났다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 세포 집단을 프라이밍 용량의 II형 IFN-γ와 접촉시키거나, 환자에게 프라이밍 용량의 II형 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. II형 인터페론은 재조합적으로 유도되거나, 천연적으로 발생될 수 있다.
방법
일 측면에서, 본 발명은 피부 T 세포 림프종 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 피부 T 세포 림프종 (CTCL)을 치료 또는 호전시키는 방법을 포함한다. 특정 비제한적인 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 치료학상 유효량의 면역 반응 조절제 (IRM) 화합물을 포함하는 제약 조성물을 국소적, 경피적, 진피내 또는 병변내로 투여하여, 대상체에서 CTCL을 치료 또는 호전시키는 것인 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTCL을 앓는 대상체에서 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다. 특정 비제한적인 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 치료학상 유효량의 IRM 화합물을 포함하는 제약 조성물을 국소적, 경피적, 진피내, 또는 병변내로 투여하여, 대상체에서 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 것인 단계를 포함한다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 대상체에게로의 조성물 투여는 국소 투여에 의해 이루어진다. 본 발명의 특정 실시형태에서, IRM 화합물은 4-아미노-α,α-디메틸-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 조성물에는 겔이 포함된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 약 0.01% (w/w) IRM 내지 약 0.5% (w/w) IRM을 포함한다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 약 0.03% (w/w) IRM 내지 약 0.06% (w/w) IRM을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 조성물은 대상체의 1 이상의 CTCL 병변에 적용된다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용된 1 이상의 CTCL 병변이 적어도 부분적으로 제거된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용되지 않은 1 이상의 CTCL 병변이 적어도 부분적으로 제거된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 대상체에서 전체 CTCL 병변 중 50% 이상이 제거된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 IRM의 양은 약 1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 IRM의 양은 약 100 ng/병변 내지 약 1 mg/병변이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1일 이상, 1주 이상, 1개월 이상, 또는 1년 이상의 지속 기간 동안에 걸쳐 반복적으로 투여된다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 투여는 대상체에서 전신 세포 매개 항종양 면역 반응을 활성화시킨다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 투여는 대상체에서 1 이상의 병변에서 활성화된 NK 세포 또는 활성화된 T 세포의 침윤을 유도한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 투여를 통해 그 결과로, 대상체에서 1 이상의 병변에서 그랜자임 또는 IFNα의 수준은 증가된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 투여에 의해, 대상체의 혈중 순환 골수성 수지상 세포 또는 순환 NK 세포가 활성화된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 활성화된 순환 골수성 수지상 세포에서, CD80의 발현이 증가된다.
본 명세서에서 기술된 본 발명의 상기 측면 또는 임의의 측면 중 임의의 것의 다양한 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1차 치료 기간 동안 및 2차 치료 기간 동안 투여되고, 여기서, 1차 치료 기간 및 2차 치료 기간은 비치료 기간에 의해 이격된다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 조성물은 대상체에게 1차 치료 기간 동안 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 겔은 대상체에게 2차 치료 기간 동안 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여된다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 1차 치료 기간은 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 8주 이상이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 2차 치료 기간은 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 8주 이상이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 1차 치료 기간과 2차 치료 기간을 이격시키는 비치료 기간은 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 또는 약 4주 이상이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 본 발명의 추가의 다른 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
제제, 투약 및 투여
IRM 화합물은 시험관내에서 세포와 접촉시키는 데, 또는 대상체에게 투여하는 데 적합한 제제로 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 제제는 흡입식, 국소, 경구, 비강, 협측, 직장, 흉막, 복강, 질, 근육내, 피하, 경피, 경막외, 경막내 또는 정맥내 경로에 의해 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 제제는 국소적, 진피내, 경피적 또는 병변내로 투여된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, IRM 화합물을 함유하는 제제는 겔이다.
일 실시형태에서, 대상체는 조류, 또는 마우스, 래트, 페럿, 기니아 피그, 비인간 영장류 (예컨대, 원숭이), 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 다른 농장 동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물이다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
비록 일부 실시형태에서는 IRM 화합물이 하기 범위 밖의 농도로 IRM 화합물을 제공하는 제제를 사용하여 투여될 수도 있지만, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 제제 중, 예를 들어, 약 0.0001% 내지 약 20% (달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 제공되는 모든 백분율(%)은 전체 제제에 대비한, 중량/중량이다)의 IRM 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 약 0.01% 내지 약 1% IRM 화합물을 포함하는 제제, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 0.5% IRM 화합물을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, 본 방법은 대상체에게 약 0.01% 내지 약 0.5% IRM 화합물, 예를 들어, 약 0.01% 내지 약 0.2% IRM 화합물, 약 0.01% 내지 약 0.15% IRM 화합물, 약 0.01% 내지 약 0.1% IRM 화합물, 약 0.025% 내지 약 0.15% IRM 화합물, 약 0.025% 내지 약 0.1% IRM 화합물, 약 0.05% 내지 약 0.15% IRM 화합물, 약 0.05% 내지 약 0.1% IRM 화합물, 또는 약 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% IRM 화합물을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함한다.
CTCL을 치료하는 데 효과적인 IRM 화합물의 양은 CTCL의 1 이상의 증상 또는 임상적 징후의 진행 또는 중증도를 제한, 완화, 호전, 또는 저속화시키는 데 충분한 양이다. CTCL을 치료하기 위한 IRM 화합물의 정확한 양은 IRM 화합물의 물리적 및 화학적 성질, 담체의 성질, 의도하는 투약 요법, 대상체의 면역계 상태 (예컨대, 억제, 손상, 자극 상태), IRM 화합물 투여 방법, 및 IRM 화합물을 투여받는 종을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 인자에 따라 달라지게 될 것이다. 따라서, 모든 가능한 적용에 대하여, CTCL을 치료하는 데 효과적인 IRM 화합물의 구성량을 구체적으로 기술한다는 것은 실현 불가능하다. 그러나, 당업계의 숙련가는 상기 인자들을 충분히 고려하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
비록 일부 실시형태에서는 본 방법이 하기 범위 밖의 용량으로 IRM 화합물을 투여함으로써 수행될 수도 있지만, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게, 예를 들어, 약 100 pg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시형태 중 일부에서, 본 방법은 대상체에게 약 10 ng/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용량은 치료 과정 시작 직전에 측정된 실제 체중을 사용하여 계산할 수 있다.
체표면적 (㎡)은 뒤부아(Dubois) 방법: ㎡= (wt kg0 .425 x 신장 cm0 .725) x 0.007184를 사용하여 치료 과정 시작 전에 계산될 수 있다. 비록 일부 실시형태에서는 본 방법이 하기 범위 밖의 용량으로 IRM 화합물을 투여함으로써 수행될 수도 있지만, 상기 실시형태에서, 본 발명의 방법은 환자에게, 예를 들어, 약 0.01 mg/㎡ 내지 약 500 mg/㎡의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시형태 중 일부에서, 본 방법은 환자에게 약 0.1 mg/㎡ 내지 약 250 mg/㎡의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 1회 적용당, 예를 들어, 약 100 ng/대상체의 병변 내지 약 1 mg/대상체의 병변의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 실시형태 중 일부에서, 본 방법은 1회 적용당, 예를 들어, 약 100 ㎍/대상체의 병변 내지 약 1 mg/병변의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본 방법은 1회 적용당, 예를 들어, 적어도 약 100 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 200 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 300 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 400 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 500 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 600 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 700 ㎍/대상체의 병변, 적어도 약 800 ㎍/대상체의 병변, 또는 적어도 약 900 ㎍/대상체의 병변의 용량을 제공하는 데 충분한 IRM 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
투약 요법 및 요법 지속 기간은 적어도 부분적으로는, 이들로 한정하는 것은 아니나, IRM 화합물의 물리적 및 화학적 성질, 담체의 성질, 투여되는 IRM의 양, 대상체의 면역계 상태 (예컨대, 억제, 손상, 자극 상태), IRM 화합물 투여 방법, 및 IRM 화합물을 투여받는 종을 포함하는, 많은 인자에 의존할 수 있다. 따라서, 모든 가능한 적용에 대하여, CTCL을 치료하는 데 효과적인 투약 요법 및 요법 지속 기간을 구체적으로 기술한다는 것은 실현 불가능하다. 그러나, 당업계의 숙련가는 상기 인자들을 충분히 고려하여 적절한 투약 요법 및 요법 지속 기간을 쉽게 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, IRM 화합물은 "필요에 따른 바와 같이" 경우에 따라, 즉, CTCL의 증상 또는 임상적 징후가 나타날 때에만 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, IRM 화합물은 처방된 지속 기간 동안, 예컨대, 1일 이상, 1주 이상, 1개월 이상, 또는 1년 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, IRM 화합물은, 예를 들어, 단일 투여 내지 장기간 1일 1회 이상의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, IRM 화합물은 1일 약 1회 이상, 매주 약 1회 이상, 또는 매월 약 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, IRM 화합물은 1일 약 2회 이상, 매주 약 2회 이상, 또는 매월 약 2회 이상 투여될 수 있다. IRM 화합물 투여는 처방 기간 동안 지속되거나, 또는 별법으로 1회 이상의 휴지기가 처방 기간에 포함될 수 있다.
요법 지속 기간은, 예를 들어, 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 9개월 이상, 10개월 이상, 11개월 이상, 또는 1년 이상일 수 있다.
다양한 실시형태에서, IRM 화합물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주 이상 동안, 휴지기를 포함하지 않거나, 또는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 또는 10주 이상의, 1번 이상, 2번 이상, 3번 이상, 4번 이상, 5번 이상, 또는 6번 이상의 휴지기를 포함하는 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 또는 6회 이상의 사이클로 매주 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 또는 7회 이상 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, IRM 화합물은 매 8주 사이클 사이에 4주 휴지기를 포함하는 2 번의 8주 사이클 각각에 대하여 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 6회 이상, 또는 적어도 매일 투여된다.
본 발명의 방법에서 유용한 제약 조성물은 비강, 흡입식, 경구, 직장, 질, 흉막, 복강, 비경구적, 국소, 경피, 폐, 비내, 협측, 안구, 경막외, 경막내, 정맥내 또는 또 다른 투여 경로용으로 적합하게 개발될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 조성물은 국소, 진피내, 경피 또는 병변내 투여용으로 개발된 것이다.
본 발명의 조성물 중 임의의 것의 투여 경로로는 흡입식, 경구, 비강, 직장, 비경구적, 설하, 경피, 경점막 (예컨대, 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질 (예컨대, 경질 및 질주위), 비강(비내), 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 경막내, 경막외, 흉막내, 복강내, 피하, 근육내, 진피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입, 및 국소 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 환제, 겔 캡제, 트로키, 에멀젼, 분산제, 현탁제, 액제, 시럽제, 과립제, 비드, 경피용 패치제, 겔제, 분제, 펠릿, 이제(magma), 로젠지, 크림제, 페이스트, 플라스터, 로션제, 디스크, 좌제, 및 액상 스프레이를 포함한다. 본 발명에서 유용할 수 있는 제제 및 조성물은 본 명세서에 기술된 특정 제제 및 조성물로 한정되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
제약 국소 투여의 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 각종 다른 지질로 구성된 고도의 저항성을 띠는 층이며, 각화성 생세포를 포함한다. 각질층을 통과하는 화합물의 투과율 (유동률)을 제한하는 인자 중 하나는 피부 표면 상에 적재 또는 도포될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부 단위 면적당 도포되는 활성 물질의 양이 많을수록, 피부 표면과 피부 하부층 사이의 농도 구배는 더 커지게 되고, 결국 피부를 통과하는 활성 물질의 확산력도 더 커지게 된다. 그러므로, 농도가 더 진한 활성 물질을 함유하는 제제의 경우, 다른 조건은 모두 동일한 반면, 농도가 더 연한 제제보다 활성 물질이 피부를 통해 투과할 수 있는 가능성은 더욱 일정 비율로 더 커지고, 오히려 그 이상이 된다.
국소 투여에 적합한 제제로는 액체 또는 반액체 제제, 예컨대, 도포제, 로션제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대, 크림제, 연고제, 또는 페이스트, 및 액제 또는 현탁제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 국소 투여용 제제의 경우, 활성 성분의 농도가 용매 중 활성 성분의 용해 한도 내일지라도, 예를 들어, 약 1% (w/w) 내지 약 10% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 추가로 본 명세서에 기술된 추가 성분 중 하나 이상의 것을 포함할 수 있다.
투과 증진제가 사용될 수 있다. 상기 물질은 피부를 통과하는 약물의 투과율을 증가시킨다. 당업계에서 전형적인 증진제로는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸술폭시드 등이 포함된다. 다른 증진제로는 올레산, 올레일 알콜, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈이 포함된다.
본 발명의 조성물 중 일부의 국소 전달을 위해 허용되는 비히클은 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜 조성물 및 그의 용도는 당업계, 예를 들어, 미국 특허 번호 제6,323,219호에 공지되어 있다.
대안적 실시형태에서, 국소적으로 활성인 제약 조성물은 임의적으로 다른 성분, 예컨대, 애주번트, 항산화제, 킬레이팅제, 계면활성제, 발포제, 습윤화제, 유화제, 점증제, 완충제, 보존제 등과 함께 조합될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 침투 또는 투과 증진제가 조성물 중에 포함되고, 이는 침투 증진제를 포함하지 않는 조성물에 비하여 각질층을 통해 그 내부로 활성 성분을 경피적으로 투과시키는 것을 개선시키는 데 효과적이다. 올레산, 올레일 알콜, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 비롯한 각종 침투 증진제가 당업자에게 공지되어 있다. 또 다른 측면에서, 조성물은 추가로 굴수성 제제를 포함할 수 있는데, 이는 각질층 구조의 무질서를 증가시키는 작용을 하며, 이로써, 각질층 통과 수송이 증가될 수 있다. 각종 굴수성 제제, 예컨대, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 또는 소듐 크실렌 술포네이트가 당업자에게 공지되어 있다.
국소적으로 활성인 제약 조성물은 원하는 변화를 일으키는 데 효과적인 양으로 적용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "효과적인 양"이란 변화가 필요한 피부 표면 부위를 도포시키는 데 충분한 양을 의미한다. 활성 화합물은 조성물의 약 0.0001중량 부피% 내지 약 15중량 부피%의 양으로 존재하여야 한다. 더욱 바람직하게, 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%인 양으로 존재하여야 하고; 가장 바람직하게는, 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%인 양으로 존재하여야 한다. 상기 화합물은 합성 또는 천연에서 유도된 것일 수 있다.
본 발명의 추가의 투여 형태로는 미국 특허 번호 제6,340,475호, 제6,488,962호, 제6,451,808호, 제5,972,389호, 제5,582,837호, 및 제5,007,790호에 기술된 것과 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태로는 또한 미국 특허 출원 번호 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688, 및 20020051820에 기술된 것과 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태로는 또한 PCT 출원 번호 WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755, 및 WO 90/11757에 기술된 것과 같은 투여 형태를 포함한다.
방출 조절형 제제 및 약물 전달 시스템
본 발명의 제약 조성물의 방출 조절형 또는 지속 방출형 제제는 종래 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 경우에서, 사용하고자 하는 투여 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅제, 미세입자, 리포솜 또는 미소구, 또는 그의 조합을 이용하여 내부의 하나 이상의 활성 성분을 서방형 또는 방출 조절형 방식으로 방출하는 것으로 제공될 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 비롯한, 당업계의 숙련가에게 공지된, 적합한 방출 조절형 제제는 본 발명의 제약 조성물과 함께 사용하기 위한 것으로 쉽게 선택될 수 있다.
대부분의 방출 조절형 제약 생성물은 그의 비조절형 대응물에 의해 달성되는 것 그 이상으로 약물 요법을 개선시키고자 하는 공통의 목적을 가진다. 이상적으로는, 의학적 치료에서 최적으로 디자인된 방출 조절형 제제의 사용은 최소량의 약물 물질을 사용하여 최소 시간 내에 병증을 치유 또는 제어하는 것을 특징으로 한다. 방출 조절형 제제의 장점에는 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소 및 환자 순응도 증가가 포함된다. 추가로, 방출 조절형 제제는 작용 개시 시점 또는 다른 특징들, 예컨대, 혈중 약물 수준에 영향을 줌으로써 이에 따라 부작용 발생에 영향을 미칠 수 있도록 하기 위해 사용될 수 있다.
대부분의 방출 조절형 제제는 원하는 치료 효과를 신속하게 일으키는 양으로 약물을 초기에 방출하고, 연장된 기간 동안 상기 수준의 치료 효과를 유지시키는 다른 양의 약물을 점진적으로 계속해서 방출할 수 있도록 디자인된다. 신체 내에서 약물 수준을 상기와 같이 일정하게 유지시키기 위해, 약물은 대사되고, 신체로부터 분비되는 양의 약물을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다.
활성 성분의 방출 조절형 방식의 방출은 다양한 유도 인자, 예를 들어, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극을 받을 수 있다. 본 발명과 관련하여 "방출 조절형 성분"이라는 용어는 본 명세서에서 활성 성분의 방출 조절형 방식의 방출을 촉진시키는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포솜 또는 미소구, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는 화합물 또는 화합물들로 정의된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 제제는 제한하는 것은 아니지만, 방출 조절형, 예를 들어, 지속 방출형, 지연 방출형 및 박동성 방출형 제제뿐만 아니라, 단기간, 신속한-오프셋(rapid-offset) 제제일 수 있다.
지속 방출형이라는 용어는 그의 통상적 의미로 연장된 기간 동안 약물의 점진적 방출을 제공하고, 비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 연장된 기간 동안 혈중 약물 수준을 실질적으로 일정하게 만드는 약물 제제를 의미하는 것으로 사용된다. 연장된 기간은 한 달 이상의 기간일 수 있고, 볼루스 형태로 투여된 동량의 작용제보다 더욱 장기간 방출되는 것이어야 한다.
지속 방출형의 경우, 화합물은 화합물에 지속 방출형 특성을 제공하는 적절한 중합체 또는 소수성 물질로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법의 사용을 위한 화합물은, 예를 들어, 주입에 의한 미세입자 형태, 또는 이식에 의한 웨이퍼 또는 디스크 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 또는 또 다른 제약 제제와의 조합으로 지속 방출형 제제를 사용하여 투여된다.
지연 방출형이라는 용어는 그의 통상적 의미로 약물 투여 후 일정 기간이 지연된 이후에 약물의 초기 방출을 제공하고, 비록 반드시 그러한 것은 아니지만, 약 10분, 최대 약 24시간까지의 지연을 포함하는 약물 제제를 의미하는 것으로 사용된다.
박동성 방출형이라는 용어는 그의 통상적 의미로 약물 투여 후 약물의 펄스형 혈장 프로파일을 생성하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제제를 의미하는 것으로 사용된다.
즉시 방출형이라는 용어는 그의 통상적 의미로 약물 투여 후 즉시 약물의 방출을 제공하는 약물 제제를 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바, 단기간은 약물 투여 후, 최대 약 24시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 그의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적 증가를 포함하는 임의의 기간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 신속한-오프셋은 약물 투여 후 최대 약 24시간, 약 12시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 그의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적 증가를 포함하는 임의의 기간을 의미한다.
당업자는 단지 통상의 실험만을 사용해서도 본 명세서에 기술된 구체적인 방법, 실시형태, 특허청구범위 및 실시예에 대한 다수의 균등물을 이해하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 상기 균등물은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 그에 첨부된 특허청구범위에 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들어, 반응 시간, 반응 크기/부피, 및 실험 시약, 예컨대, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예컨대, 질소 대기, 및 환원제/산화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 반응 조건을 당업계에서 인정받은 대안으로 단지 통상의 실험만을 사용해서 변형시킨 것도 본 출원의 범주 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본 명세서에서 값 및 범위가 제공되는 경우에는 언제나, 상기 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것임을 이해하여야 한다. 또한, 상기 범위 내에 포함된 모든 값들 뿐만 아니라, 그 값의 범위의 상한 또는 하한 또한 본 출원에 의해 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 이는 결코 본 명세서에 기술된 본 발명의 교시 또는 개시내용을 제한하는 것은 아니다.
실시예
이제 본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 기술된다. 본 실시예는 단지 예시 목적으로만 제공되고, 본 발명이 이들 실시예로 제한되는 것이 아니며, 본 명세서에서 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.
실시예 1:
본 명세서에 기술된 바와 같이, 병기 IA-IIA의 CTCL 환자에 대하여 다양한 용량의 레시퀴모드 겔로 이루어진 I 단계 개방 표지 시험을 최초로 개시하였다.
대체로 인터페론, 경구용 벡사로텐, PUVA (소랄렌 + UVA 방사선), 국소용 질소 머스타드, 국소용 카르무스틴, 강력한 국소용 스테로이드제 및 전자 빔 방사선을 비롯한, 6개 이상의 이전 치료법에서 실패한 고도로 불응성인 4명의 환자 (병기 IB 3명; 병기 IIA 1명)의 최대 4개 이하의 표적 병변에 1회 적용당 500 mg 이하의 0.06% 레시퀴모드 겔을 그 사이에 4주간의 휴지기를 두고 2번의 8주 사이클 동안 다양한 빈도로 적용시켰다.
치료받은 환자들은 모두 치료된 표적 병변의 제거 뿐만 아니라, 치료받지 못한 원위부 병변의 개선 및 소양증의 중증도 개선도 경험하였다.
환자들은 모두 약물을 개시하였을 때 수일 동안 저등급의 발열을 경험하였다. 그랜자임 및 인터페론 감마의 발현 증가를 보인 활성화된 세포독성 T 세포 및 NK 세포가 병변내로 현저히 유입된 것이 예비 결과를 통해 입증되었다. 전신 면역 증가에 대한 증거로는 순환 골수성 수지상 세포 및 NK 세포의 진행성 활성화가 포함된다.
I 단계 결과는 레시퀴모드 겔이 강력한 효능의 면역 증강 특성을 가진, CTCL용으로 효과적인 치료제라는 것을 시사한다. 본 명세서에서 보고된 결과는 레시퀴모드가 치료된 병변 뿐만 아니라, 원위부의 비치료된 병변, 둘 모두의 높은 임상 반응률을 유도하고, CTCL에 대해 전신 세포성 면역을 유의적으로 증가시킬 수 있는 능력을 가지고 있다는 것을 시사한다. 이러한 관찰 결과의 중요성은 CTCL 치료를 위해서 뿐만 아니라, 다른 피부 암 치료를 위해서도 의미가 있는 것이다.
실시예
2
실시예 1에서 보고된 I 단계 시험을 총 10명의 환자로 확장시켰다 (상기 환자들은 모두 2개 이상의 이전 요법에서 실패하였고, 그들 대부분은 5개 이상의 이전 요법에서 실패하였다). 상기 환자 중 8명은 0.06% 레시퀴모드 겔을 이용한 치료를 받았고, 남은 2명의 환자는 0.03% 레시퀴모드 겔을 이용한 치료를 받았다.
최종 시험 디자인은 총 16-20명의 환자를 필요로 하였으며, 전반 코호트는 0.06% 겔로 국소적으로 치료를 받았고, 후반 코호트는 0.03% 겔로 국소적으로 치료를 받았다.
연구 디자인에 따라, 8주 동안 단 4 내지 5개의 표적 병변에 대해서만 치료를 허용하였고; 이어서, 4주간의 휴지기에 이어, 또 다른 8주간의 요법을 수행하였다. 최종 평가는 요법에서부터 4주 후에 수행하였다.
초기 데이터는 9명의 환자에 대하여 이용하였다.
병변 감소에 의해 측정된 바, 상기 9명의 환자 중 8명이 치료에 대하여 유의적인 반응을 보였다. 상기 8명의 환자 모두 (피부 T 세포 림프종의 피부 병변에 의한 피부 연루 범위에서 50% 이상 감소로 정의되는) 유의적인 임상 반응을 보였고, 2명은 (피부 및 다른 부위에서 질환의 모든 증거가 제거된 것으로 정의되는) 완전한 임상 반응을 경험하였다. 도 1은 I 단계 연구에 포함된 1명의 환자의 사진을 포함한다. 이전 치료법에 대해 불응성인 상기 환자에서는 요법 8주째에 피부 병변이 제거된 것으로 나타났다.
이는 예상 밖으로 높은 반응률이었으며, 대부분의 국소용 작용제는 약 50% 이하의 반응률을 보였는 바, 상기와 같이 높은 반응률은 본 분야에서는 전례없는 것으로 간주되었다. 본 치료법은 어떤 심각한 부작용도 없이 우수한 내성을 가졌는데; 단, 유일의 작은 문제점은 겔 도포에 의해 일부의 피부 자극이 유발되었다는 점이었다.
시험 결과를 분석한 바, 국소용 겔로 치료된 병변 부위에서 직접 항종양 면역 반응이 현저하게 활성화된 것으로 나타났다. 이러한 반응에는 요법 동안 고도로 활성화된 자연살 세포 (natural killer cell)뿐만 아니라, 활성화된 CD8+ 세포독성 T 세포에 의해 일어난 병변의 침윤이 포함되었다. 요법 동안 병변으로 유입된 NK 세포 및 CD8+ T 세포, 둘 모두 인터페론 감마, 그랜자임 및 퍼포린을 고수준으로 발현하였다 (여기서, 그랜자임 및 퍼포린은 종양 세포를 사멸시키는 데 필요한 세포용해 효소이다).
시험 결과를 분석한 바, 또한 골수성 수지상 세포 (공동 자극성 분자인 CD80의 발현 증가로 입증) 및 순환 자연살 세포 (CD56+ NK 세포 상의 CD107의 발현 증가로 입증)를 비롯한, 환자의 말초 혈액 중 중요한 면역 세포가 활성화된 것으로 나타났다.
도 2는 환자의 말초 혈액 중 CD11c+ 골수성 수지상 세포 상의 CD80 발현 증가를 도시한 것으로, 이는 상기 세포가 요법 처음 8주 동안, 및 12주째에 종료되는 4주간의 치료 휴지기 이후 다시 활성화되었다는 것을 나타낸다.
실제 임상 시험 실시에서 CTCL 병변의 피부 치료에 관한 이전의 데이터는 덜 유망하다는 점에 비추어 볼 때, 상기 수득된 결과는 이제까지 전례없는 것이다. CTCL에 대한 레시퀴모드 시험은 국소 치료가 내성이 우수하고, 순응하기 쉬우며, 단지 I 등급의 피부 독성만을 보인다는 것을 입증하였다. 임상 반응률은 불응성인 조기의 CTCL 환자들 사이에서 치료된 병변 및 비치료된 병변, 둘 모두에 대해 높게 나타났다. 추가로, 본 연구를 통해 레시퀴모드 겔로 치료받은 환자에서 전신 면역 활성화가 입증되었다.
본 명세서에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원, 및 공개 문헌의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에서 참조로 포함된다. 구체적인 실시형태를 참조로 하여 본 발명이 개시되었지만, 본 발명의 실제 정신 및 범주로부터 벗어남 없이 당업자에 의해 본 발명의 다른 실시형태 및 변형이 고안될 수 있다는 것은 자명하다. 첨부된 특허청구범위는 상기 실시형태 및 등가의 변형 모두를 포함하는 것으로 해석되도록 한다.
Claims (36)
- 피부 T 세포 림프종 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에게 치료학상 유효량의 면역 반응 조절제 (immune response modifier, IRM) 화합물을 포함하는 제약 조성물을 국소적으로, 경피적으로, 진피내로 또는 병변내로 투여하여, 대상체에서 CTCL을 치료 또는 호전시키는 것인 단계를 포함하는, 피부 T 세포 림프종 치료 또는 호전을 필요로 하는 대상체에서 피부 T 세포 림프종 (CTCL)을 치료 또는 호전시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에게로의 조성물 투여가 국소 투여인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, IRM 화합물이 4-아미노-α,α-디메틸-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 겔을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 약 0.01% (w/w) IRM 내지 약 0.5% (w/w) IRM을 포함하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 조성물이 약 0.03% (w/w) IRM 내지 약 0.06% (w/w) IRM을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물을 대상체의 1 이상의 CTCL 병변에 적용시키는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용된 1 이상의 CTCL 병변이 적어도 부분적으로 제거되는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용되지 않은 1 이상의 CTCL 병변이 적어도 부분적으로 제거되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여를 통해 그 결과로, 대상체에서 전체 CTCL 병변 중 50% 이상이 제거되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체에게 투여되는 IRM의 양이 약 1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg인 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 대상체에게 투여되는 IRM의 양이 약 100 ng/병변 내지 약 1 mg/병변인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 대상체에게 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 대상체에게 1일 이상, 1주 이상, 1개월 이상, 또는 1년 이상의 지속 기간 동안에 걸쳐 반복적으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 투여가 대상체에서 전신 세포 매개 항종양 면역 반응을 활성화시키는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 투여가 대상체에서 1 이상의 병변에서의 활성화된 NK 세포 또는 활성화된 T 세포의 침윤을 유도하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 투여를 통해 그 결과로, 대상체에서 1 이상의 병변에서의 그랜자임 또는 IFNα의 수준이 증가되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 투여가 대상체의 혈중 순환 골수성 수지상 세포 (circulating myeloid dendritic cell) 또는 순환 NK 세포를 활성화시키는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 활성화된 순환 골수성 수지상 세포가 CD80의 발현 증가를 가지는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 조성물이 대상체에게 1차 치료 기간 동안 및 2차 치료 기간 동안 투여되고, 여기서, 1차 치료 기간 및 2차 치료 기간은 비치료 기간에 의해 이격 (separating)되어 있는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 조성물이 대상체에게 1차 치료 기간 동안 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 겔이 대상체에게 2차 치료 기간 동안 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 1차 치료 기간이 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 8주 이상인 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 2차 치료 기간이 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 8주 이상인 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 1차 치료 기간과 2차 치료 기간을 이격시키는 비치료 기간이 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 또는 약 4주 이상인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 포유동물인 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 포유동물이 인간인 것인 방법.
- CTCL을 앓는 대상체에게 치료학상 유효량의 면역 반응 조절제 (IRM) 화합물을 포함하는 제약 조성물을 국소적으로, 경피적으로, 진피내로, 또는 병변내로 투여하여, 대상체에서 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 것인 단계를 포함하는, CTCL을 앓는 대상체에서 세포 매개 면역 반응을 증가시키는 방법.
- 제28항에 있어서, IRM 화합물이 4-아미노-α,α-디메틸-2-에톡시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 조성물이 약 0.01% (w/w) IRM 내지 약 0.5% (w/w) IRM을 포함하는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 조성물을 대상체의 1 이상의 CTCL 병변에 적용시키는 것인 방법.
- 제31항에 있어서, 투여를 통해 그 결과로, 조성물이 적용된 CTCL 병변 또는 조성물이 적용되지 않은 CTCL 병변으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 것이 적어도 부분적으로 제거되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 조성물이 대상체에게 1일 1회 이상, 매주 1회 이상, 또는 매월 1회 이상인 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 조성물이 대상체에게 1차 치료 기간 동안 및 2차 치료 기간 동안 투여되고, 여기서, 1차 치료 기간 및 2차 치료 기간은 비치료 기간에 의해 이격되어 있는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 대상체가 포유동물인 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 포유동물이 인간인 것인 방법.
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