CZ150396A3

CZ150396A3 - Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for treating inflammations

Info

Publication number: CZ150396A3
Application number: CZ961503A
Authority: CZ
Inventors: John J Talley; Thomas D Penning; Paul W Collins; Donald J Rogier; James W Malecha; Julie M Miyashiro; Stephen R Bertenshaw; Ish K Khanna; Matthew J Granets; Roland S Regers; Jeffery S Carter; Stephen H Docter; Stella S Yu
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-11-14
Publication date: 1996-12-11
Also published as: DE69422306T2; FI962249A0; JP3025017B2; JP3921451B2; PT923933E; NZ276885A; CN1141630A; DE69430930T2; KR100261669B1; DE10075033I1; PL314695A1; CN1268614C; CA2177576A1; CY2009003I2; CY2237B1; GR3032696T3; CN1061036C; LU91538I2; AU690609B2; DE69432193D1

Description

Substituované pyrazolyl benzensulfonamidy pro léčení zánětů

Oblast techniky ⁵ ... y — -h

Vynález se týká oblasti proti zánětových £acma.CS.utÍ£:j<ých látek a zejména se týká sloučenin, směsí a způsobů pro léčení zánětů a se záněty spojených poruch, jako je arthritida.

\ Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny hraji hlavní úlohu v zánětlivých procešech a inhibice prostaglandinové produkce, zejména produkce PGG2, PGH2 a PGE2 byla obecným cílem hledání protizánětových látek. Avšak běžné nesteroidní protizánétové látky (NSAID), které jsou aktivní při snižování bolesti působené prostaglandiny a proti otokům spojeným se zánětlivými procesy, jsou také aktivní při ovlivnění jiných procesů regulovaných prostaglandiny a nespojených se zánětlivými procesy. Použití vysokých dávek většiny běžných NSAID tedy může působit silné postranní účinky, včetně životu nebezpečných vředů, což ome* zuje jejich terapeutický potenciál. Alternativou k NSAID je použiti kortikosteroidů, které však mají ještě silnější postranní účinky, zejména když je třeba dlouhodobá terapie. Bylo zjištěno, že dřívější NSAID bránily produkci prostaglandinů inhibicí enzymů v lidské cestě arachidonová kyselina - prostaglandiny, včetně enzymu cyklooxygenázy (COX). Nový objev indukovatelného enzymu spojeného se záněty (zvaného cyklooxygenáza II (COX II) nebo prostaglandin G/H svntháza II) dává schůdný cíl pro inhibicí, který účinněji snižuje zánět a působí miň méně drastických postranních účinků.

Pyrazoly byly popsány pro použití jako protizánétové látky. US patent číslo 5,134,142 pro Matsua aj. popisuje

I, 5-diaryl pyrazoly a zejména l-(4-fluorfenyl)-5-(4- methylsulfonyl) fenyl)-3-trifluormethyl pyrazol jako mající protizánětové vlastnosti.

US patent číslo 3,940,413 pro R. Hamiltona popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz(g)indazoly jako protizánětové látky. Mimo to R. Hamilton (J. HeterocycLic Chem. 13, 545 (1976) popisuje tricyklické 4,5-dihydrobenz(g)indazoly jako protizánětové látky. US patent číslo 5,134,155 popisuje spojené tricyklické pyrazoly mající nasycený kruh spojující pyrazol a fenylový radikál jako inhibitory HMG-CoA reduktázy. Evropská.publikace EP 477,049, publikovaná 25. března 1992 popisuje 4,5-dihydro-1-feny1-lH-benz(g)indazol-3-yl)amidy jako mající antipsychotickou aktivitu. Evropská publikace EP 347,773, publikovaná 27. prosince 1939 popisuje 4,5- dihydro- 1-fenyl-lH-benz(g)indazol-3-yl)propanamidy jako imunos» tirnulanty. M. Kashem aj. (J. Med. Chem. 19, 229 (1976)) popisuje spojené tricyklické pyrazoly mající nasycený kruh spojující pyrazol a fenylový radikál jako antibiotika.

Jisté substituované pyrazolyl benzensulfonamidy byly popsány v literatuře jako syntetické meziprodukty. Jmenovitě 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny jako meziprodukt pro sloučeniny mající hypoglycemickou aktivitu (R. Soliman aj., J. Pharm. Sci., 76, 626 (1937)). 4-(5-(2-(4- bromfenyl)- 2H-1,2,3-triazol-4-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid byl připraven z pyrazolinové sloučeniny a popsán jako mající hypoglycemickou aktivitu (H. Mokhtar, Pak.

J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1933)). Podobně byl připraven

4-(4-brom-5-(2-(4-chlorfenyl)-2H-l,2,3-tríazol-4-yl)-3- met/ hyl- ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid (H. Mokhtar, Pak. J.

Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)).

Je popsána fytotoxicita pyrazolových derivátu (M. Cocco aj . , II. Farmacc-Ed. Sci., 40, 272 (1935), jmenovité u 1(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazol-3,4- dikarboxylové kyseliny.

Je popsáno použití styryl pyrazolových esterů pro léky proti cukrovce (H. Mokhtar aj., Pharmazie, 33, 649-651 (1978)). Je popsáno použití styryl pyrazolových kyselin pro léky proti cukrovce (R. Soliman aj., Pharmazie, 33, 164-5 (1978)). Je popsáno použití trisubstituovaných 4-(3,4,5- pyrazol- 1-yl) benzensulfonamidů jako meziproduktů pro sulfonylmočovinové léky proti cukrovce a jmenovité u 1—(4 — (aminosulfonyl) fenyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4- karboxylové kyseliny (R. Soliman aj., J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)). Byla připravena série 4-(3- substituovaných methyl5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidů jako meziproduktů pro léky proti cukrovce a jmenovitéji 4-(3-methyl-5- fenylIH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidů (H. Feid-Allah, Pharmazie, 36, 754 (1981)). Mimo to byla připravena 1—(4— (aminosulfonyl) fenyl)-5-fenylpyrazol-3- karboxylová kyselina ze shora popsané sloučeniny 4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidů (R. Soliman aj., J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)).

Podstata vynálezu

Vzorcem I je definována třída sloučenin užitečných pro léčení poruch spojených se záněty

kde R¹ je vybrán z arylu a heteroarylu, kde R¹ je substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze sulfamyl, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, haloalkyl a °,0 ¥ R⁵ —S-N=c-N' ;

'r^; kde R^ je vybrán z hydrido, halogen, alkyl, haloalkyl, kvano, nitro, formyl, karboxyl, alkoxy, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, kyanoalkyl, alkoxykarbonylkyanoalkenyl, aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N,Ndialkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, heterocykloaminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkyl, hydroxyalkyl, haloaralkyl, karboxyhaloalkyl, alkoxykarbonylhaloalkyl, aminokarbonylhaloalkyl, alkylaminokarbonylhaloalkyl, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-arylamino, N- aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, Ν,Ν-dialkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl_fN-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N- alkylN-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkyísulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N- arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N,N-dialkylaminosulfonyl, N/ alkyl-N-a'rylaminosulfonyl, heterocykl,

ί kde R^J je vybrán z hydrido, alkyl, halogen, haloalkyl, kyano, nitro, formy!, karboxyl, alkoxykarbonyi, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, aminokarbonyl, alkoxy, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, N-alkyl- Narylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkvlkarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, N- alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, N,H- dialkylaminosulfonyl, N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, cykloaikyl, heterocykl, heterocyklický alkyl a aralkyl, kde R⁴ je vybrán z aralkenyl, aryl, cykloaikyl, cykloalkenyl a heterocyklů, kde R⁴ je případně substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, alkylthio, alkylsulfinyl, alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyi, aminokarbonyl, N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N,N- dialkylamínokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, haloalkyl, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, sulfamyl, N- alkylaminosulfonyl, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, heterocykl, cykloalkylalkyl, ni trn. acylamino,

R'

I

NH,

R⁷

I

s /

nebo kde R³ a R⁴ dohromady tvoří

kde n je 1 až 3 včetně, kde A je vybrán z fenylu a pěti nebo šesti členného heteroarylu, kde R⁵ je alkyl, kde R⁶ je jeden či více radikálů vybraných z halogen, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxy, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, N- alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, alkyl, aikenyl, N,N- dialkylaminokarbonyl, N-alkyl- N- arylaminokarbonyl, haloalkyl, hydrido, hydroxyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, sulfamyl, N- alkylaminosulfonyl, amino, N-alkylamino, N,N-dialkyiamino, heterocykl, cykloalkylalkyl, nitro, acylamino a kde R⁷ je vybrán z hydrido, alkyl, aryl a aralkyl, s výhradou, že R a R nejsou identické radikály vybrané z hydrido, karboxyl a ethoxykarbonyl, dále s výhradou, že R² není karboxyl nebo methyl, když R³ je hydrido, a R⁴ je fenyl, dále s výhradou, že R⁴ není triazolyl, když R² je methyl, dále s výhradou, že R⁴ není aralkenyl, když R² je karboxyl, aminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl, dále s výhradou, že R⁴ není fenyl, když R² je methyl a R³ je karboxyl, dále s výhradou, že R⁴ není nesubstituovaný thienyl, když R² je trifluormethyl a dále s výhradou, že R⁴ je aryl substituovaný sulfamylem nebo R⁶ je sulfamyl, když R¹ je fenyl nesubstituovaný sulfamylem, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Fráze dále s výhradou, jak se používá v popisu shora,

- 7 má znamenat, že daná výhrada se nepovažuje za spojitelnou s kteroukoliv jinou výhradou.

Sloučeniny vzorce I by nejen byly užitečné pro léčení zánětů u subjektů a pro léčení jiných poruch spojených se záněty, jako jsou analgetika pro léčení bolesti a bolestí hlavy nebo jako antipyretika pro léčení horečky. Například sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro léčení arthritidy, včetně, nikoliv však omezené revmatické arthritidy, spondyloatheropatie, dnové arthritidy, osteoarthritidy, systémové , lupus erythematosus a dětské arthritidy. Takové sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro léčení astmatu, bronchitidy, menstruálních křečí, tenditinidy, burzitidy, a s nimi spojenými poruchami kůže, jako je psoriasis, ekzémy, spáleniny a dermatidida. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro léčení gastrointestinálních potíží, jako je zánět střeva,

Crohnova nemoc, gastritida, syndrom dráždění střeva, a vředová kclitida a pro prevenci rakoviny konečníku. Sloučeniny vzorce I by byly užitečné pro léčení zánětů u takových nemo- * cí, jako jsou nemoci cév, migréna, bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anemie, Hodkinsonova nemoc, sclerodoma, revmatická horečka, diabetes typu I, myasthenia gravis, sarcoidosis, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositis, gingivitis, přecitlivělost, conjucti« vis, otoky po úrazech, ischemie myokardu a podobně. Sloučeniny jsou užitečné jako protizánétové látky pro léčení arthritidy s další výhodou, že mají významné méné škodlivé postranní účinky.

Tento vynález s výhodou zahrnuje sloučeniny, které selektivně inhibuji cykiooxygenázu II před cyklooxyge.názou I. *

S výhodou sloučeniny mají ICcq pro cykiooxygenázu II menší než asi 0.2 mikromolu a také mají poměr selektivity inhibice cyklooxygenázy II nad inhibici cyklooxygenázy I alespoň 50, výhodněji alespoň 100. Ještě výhodněji sloučeniny mají IC^g pro cyklooxygenázu I větší než asi 1 mikromolu a ještě výhodněji větší než asi 10 mikromolu. Taková výhodná selektivita může naznačovat schopnost redukovat výskyt běžných postranních účinků působených NSAID.

Preferovaná třída sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde R¹ je vybrán z arylu vybraného z fenyl, naftyl a bifenyl, a pěti nebo šesti členného heteroarylu, kde R¹ je substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze sulfamyi, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haloalkyl a

kde R je vybrán z hydrido, halogen, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší arylkoxy, nižší aralkoxy, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N- arylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-Nařalkylaminokarbonyl, , nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší heterocykloaminokarbonyl, nižší karboxyaikylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaioalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonyihaloalkyl, nižší alkylkarbonyi, nižší alkylkarbonylalkyl, nižší N,Ndialkylamino, N-arylamino, nižší N-aralkylamino, nižší N- 9 alkyl- N-ary lamino, nižší ammoalkyl, nižší ří- alkylamínoalkyl, nižší ří, ří-dialkylaminoalkyl, nižší ří-arylaminoalkyl, nižší N-aralkylaminoalky1, nižší ří- alkyl-íí- aralkylaminoalkyl, nižší ří-alkyl-íí-arylaminoalkyl, arylthio, nižší aralkylthio, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší aikylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší ří- aIkylaminosulfonyl, N- arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší ří,ří- dialkylaminosulfonyl, nižší N-alkyl-ří-arylaminosulfonyl, heterocykl, •V⁸* o

. Νχ. NH₂(I

V*

O

R'

I

V

V kde R^J je vybrán z hydrido, nižší alkyl, halogen, nižší haloalkyl, kyano, nitro, formyl, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalky1, nižší alkoxykarbonylalkyl, amidino, kyanoamidino, aminokarbonyl, nižší aikoxy, nižší N- alkylamino, nižší Ν,Ν-dialkylamino, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, nižší N-arylaminokarbonyl, nižší N,N- dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N- arylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonylalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší N-alkylamínosulfonyl, N- arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší ří,N-dialkylaminosulfonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, nižší N cykloalkyl, heterocykl, nižší heterocyklický alkyl a nižší aralkyl, kde R⁴ je vybrán z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až deseti členného heterocyklu, kde R je případně substituován v substituovatelne poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší N-alkylaminokarbonyi , ií- arylaminokarbonyl, nižší ří,N'- dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-Narylaminokarbonyl,nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší N- alkylaminosulfonyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší N,N’- dialkylamino, pěti nebo šesti členný heterocykl, nižší cykloalkylalkyl, nitro, acylamino,

nebo kde a R dohromady tvoří kde m je 1 az 3 včetně, kde A je vybrán z fenyl a pěti nebo šesti členného heteroaryl, kde R je nižší alkyl, kde R⁶ je jeden či více radikálů vybraných z halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší N,N-dialkylaminokarbonyl, nižší N- alkyl-N-arylaminokarbony1, nižší haloalkyl, hydrido, hydroxyl·, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl,nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší N-alkylamlnosulfonyl, amino, nižší N- alkylamino, nižší N,N-diaikylamino, pěti nebo šesti členný hete1 1 rocykl, nižší cykloalkylaIkyl, nitro, aoylamino a kde R⁷ je vybrán z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Preferovanější třída sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde R¹ je fenyl, kde Ph je substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze sulfamyl, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haioalkyl a

9.0 H _p5 —S-N = Č-N'^R ;

F?

kde R^z je vybrán z hydrido, nižší alkyl, nižší haioalkyl, kyan.o, karcoxyl, nižší alkoxykarbor.ylalkyl, nižší karboxyaikyl, nižší kyanoaikyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, nižší halcaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonylhaloaiky1, nižší alkylkarbonyl, nižší alkylkarbonyialky 1, nižší N,M- dialkylamino, N-arylamino, nižší N-aralkylamino, nižší N- alkyl- N-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší N-alkylaminoalkyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší N- aralkylaminoalkyl, nižší Nalkyl-N-aralkylaminoalkyl, nižší N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší alkoxy, nižší alkylthio, arylthio, nižší aralkylthio, aminokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N-alkylaminokarbonyl, N- arylaminokarbonyl, nižší N,N-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N- aralkylamino, nižší cykloalkylaminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší hydroxyaikyl,

kde R³ je vybrán z hydrido, nižší alkyl, halogen, kyano, nižší hydroxvalky1, nižší alkylthío, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkoxy, nižší N-alkylamino, nižší N,N- dialkylamino, nižší N-alkylaminosulfonyl, N- arylaminosulfonyl, arylsulfonyl, nižší N,N- dialkylaminosulfonyl, nižší N-alkyl-N-arylaminosulfonyl a nižší N cykloalkyl, kde R⁴ je vybrán z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až deseti členného heterocyklu, kde je případné substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižší alkylthío, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, nižší alkylaminosulfonyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší N,N- dialkylamino, pěti nebo šesti členný heterocykl, nižší cykloalkylalkyl, nitro,

nebo kde R³ a R’ dohromady tvoří (CH-) .

I kde m je 2, kde A je vybrán z fenyl a péti nebo šesti členného heteroaryl, kde R³ je nižší alkyl, kde R⁶ je jeden či více radikálů vybraných z halogen, nižší alkyitnio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, amino, nižší N- alkylamino, nižší N,N-dialkylamino, nižší cykloalkylalkyl a nitro, a •y kde R je vybrán z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Ještě preferovanější třída sloučenin se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde R¹ je fenyl, kde R¹ je substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze sulfamyl, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy a a*

O c K _₃_>i = C->í kde R⁴ je vybrán z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, nižší haloaralkyl, nižší karboxyhaloalkyl, nižší alkoxykarbonylhaloalkyl, nižší aminokarbonylhaloalkyl, nižší alkylaminokarbonylhaloalkyi, nižší N-alkylamino, nižší N,N- dialkyiamino, N-arylamino, nižší N-aralkylamino, nižší N-alkylN-arylamino, nižší aminoalkyl, nižší N-alkylaminoalkyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminoalkyl, nižší N-arylaminoalkyl, nižší N4 ·« aralkylaminoalkyl, nižší N- aIky1-N-araLkylaminoalky1, nižší N-alkyl-N-arylaminoalky1, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší alkylthio, arylthio, nižší aralkylthio, aannokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší N- alkylamrnokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, nižší N,N-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N- arylaminokarbonyl, nižší cykloalkylammokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší heterocyklický aminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší hydroxyalkyl,

R⁷ i

NH->

R' i

S

NH,

kde R^J je vybrán z no, nižší hydroxyalkyl, hydrido, nižší alkyl, halogen, kyanižší alkoxy, nižší N-alkylamino, nižší N,N- dialkylamino, nižší alkylthio, nižší alkylsulfcnyl, a nižší N cykloalkyl, kde R⁴ je vybrán z nižší aralkenyl, aryl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až deseti členného heterocyklu, kde R⁴ je případně substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfinyl, nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkylsulfonyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší haloalkyl, hydroxyl, nižší alkoxy, nižší hydroxyalkyl, nižší haloalkoxy, sulfamyl, amino, nižší N-alkylamino, nižší N,N- dialkylamino, péti nebo šesti členný heterocykl, nižší cykloalkylalkyl, nitro,

r.ebo kde R³ a R⁴ dohromady tvoři kde π ja 2, kde A je vybrán z fenyl a pětičlenného heteroaryi, kde S⁵ je nižší alkyl,

	kde R'-	~ ή Č ³ γ	l c a ťí	kálú vvbranvzh z haiccen,
				*
n i ž š i	alkyl,	r. i z s i s 1 κ y 15 ’j.	ifonyl, n	ižší haloalkyl·, nižší al-
koxy,	sulfamy	Ί, anino, a r	mrc, a

kde R je vybrán z hydrido, nižší alkyl·, aryl a aralkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V rámci vzorce I je podtřída sloučenin, která se skládá ze sloučenin, kde R¹ je fenyl substituovaný v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižší alkyl, sulfamyl, a

J kde R² je vybrán z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, nižší kyanoalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl, nižší baloaraikyi, nižší karboxyhaloaikyl, r.ižší alkoxykarbcnvinaloalkyi, nižší an moka rbonvlhaloalkvl nižší alkvlar ·- <* * · y!’<·/; . r<zsx u, kyiammo, t‘-ary_amno, r.ížsi i.--ara-.-'.yi anmo, r.itsi ί.-^Ι,·.^· _ ši N, í?-d lalkylarinouiky 1, r.ižái k-arylmmcalkyl, r.izs: M aralkylar.inoalkyi . nižší y- alkyl-d-arnlkylarmoalkyl, r.ižš N-alkyl-N-arylmircalkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší arai koxy, nižší. aikvlthic, arylthio, r.ižší aralkyiťmo, amino karbenyl, nižší carbonyLaiky! , nižší N- alkylammckar tor.yi, N-arylaminokarbonyi, nižší N,h-dialkylaminokarbcnyl nižší N-alkyi-N- araikylamino, nižší cykloalkylaminokarbo nyl, nižší karboxyalkylantinokarbonyl, nižší aralkoxykarbony lalkyiaminokarbonyl, nižší hydroxyaikyi, kde R^J je vybrán z hydrido, nižší alkyl, halogen, kya no, nižší hydroxyaikyi, nižší alkoxy, nižší N-alkylamino nižší N, Lí- dialkylamino, nižší alkylsulf onyl, a nižší cyklo a1ky1, kde R⁴ je vybrán z nižší aralkenyl, aryi, nižší cyklo alkyl, nižší cykloalkenyl a pěti až deseti členného hetero cyklu, kde Pd je případně substituován v substituovateln poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižš alkviohio, nižší alkylsulfinyl, nižší aikvl, r.izsi alkenyl nižší alky isul : onyl, kyano, karboxy! , nižší alkoxykarbor.yi anmokarbony1, nižší haloalkyi, hydroxyl, nižší alkoxy, niž ší r.vdroxva Ikvl, nižší haioaikoxv, sulfanvi, nižší alkylem nokarbcnyl, amenc, nižší N-alky 1 anenc , mino, pěti nebe šesti členný heterccykl kyl, nitro, ižší ίί,ίί- dialkyianižší cykicaikylaL-

kde R³ je nižší alkyl a kde R^z je vybrán z hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná soli.

Třída sLouče sloučenin vzorce

in se zvláštním zájmem , kde R- je fenyl subs jedním či více raáikály se skládá . ituovaný v

Z těch substif luor, kde R- je vybrán z hydrido, methyl·, ethyl, isopropyl, terc-butyl, isobutyl, hexyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlcrmethyl, dichlorf luormethyl , difluorethyl, difluorpropyl, dichlopropyl, kyano, karboxy1, methcxykarbonyl, nyl, iscprcpoxykarbonvl, tarc-butcxykarbonyl, p nyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbenyl, pent acetyl, propleny!, bucyryi, isobutyryl, vaieryl, povaloví, hexancyl, trifLuoracetyl, kyanomethyl bonylkyancetheny 1, 1,1-di.f Luor-1-fenylmethyl,

1-fenylethyl, difLuoracetyl, methoxykarbonyldí dichloethyl, ethoxykarboropoxykarbocxykarbonyl, isovaleryl, , ethexykarL , 1-di.f Lucrf Luormethyl·, difluoracetamidyl, N,N-dímethyldifluoracetamidyl, N- fenyldifluoracetamidyl, N-ethylamino, N-methylamino, N,N- dimethylamino, N, N-diethylami.no , N-fenylamino , N-benzylamino , Nfenylethylamíno, N-methy1-N-benzylamino, N-ethyl-N- fenvlamino, aminomethyl, N-methylaminomethyl, N,N- dimethylaminomethyl, N-fenylaminomethyl, N-benzylaminomethyl, N-methylN-benzylaminomethyl, N-methyl-N-fenylaminomethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, methylthio, fenylthio, benzylthio, N-methyl-močovina, N-methyl-thiomočovina, N-methyl- acetamidyl, močovina, methylmočovina, thiomočovina, thiomethylmočovina, acetamidyl, N-fenylthiomethylmočovina, N- benzylthiomethylmočovina, N-methylthiomethyImočovina, N- fenylmethylmočovina, N-benzylmethylmočovina, N- methylmethylmočovina, N-fenylacetamídylmethyl, N-benzylacetamidylmethyl, NmethylacetamidyImethyi, aminokarbonyl, aminokarbonylmethyl, N-methylamínokarbonyl, N-ethylaminokarbonyl, N- isopropylaminokarbonyl, N-propylaminokarbonyl, N-butyiminokarbonyl, Nisobutylaminokarbony1, N-terc-butylaminokarbonyl, N- pentylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N,N- dimethylaminokarbonyl, N-methy1-N-ethylaminokarbonyl, N-(3-fluorfenyl) aminokarbonyl, N-(4-methylfenyl)aminokarbonyl, N-(3- chlorfenyl) aminokarbonyl, N-methyl-N-(3-chlorfenyl) aminokarbonyl, N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl, N- methyl-N- fenylaminokarbonyl, cyklopentylaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, karboxymethylaminokarbonyl, benzyloxykarbonylmethylaminokarbonyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl a hydroxyethyl, kde je vybrán z hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, terc-butyl, isobutyl, hexyl, fluor, chlor, brom, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, N-methylamino, N- ethylaaiino, N, N-dimethy lamino, N,N-diethylamino, cyklopropyl, cykJ. hycroxypropyi, hydrcxyme kde Ρ.' jí vybrán z fenylethe cyeznyx a

r.aftyi, bifenyl , cyklohexyl, cykiopen.tyi , cykioheptyi , i-cyklohexanyl, 2-cyklchaxenyl , 3-cykiohexenyI , 4-cykle;ť, ¹ 7 — -/V 1 O'·' n ~ ⁴2 - / -*

1,2,3 ,4íer.zcf uryl, 2,.- dihydrobenzof uryl tetrahydronaftyl, ber.zcthj i <· Ί ca r •i, indanyl, indolyl, dihydrcindolyl·, cr.ro-r.anyi, benzopyran, thiochromany±, csr.zct:

•an, benzcdioxolyl, tenzedioxar.yi , pyridyl, thienyl, thiazolvl, oxazolyl, furyl a pyrazinyi, kde Fď je případně substituován v substituovazelné poloze jedním či více radikály vybranými z fluor, chlor, brom, methylthio, d ř-i - v methyl, ethyl, prepyi, isopropyl, terč- buly 1, isobutví ; thenyl, propeny!, ne thylsu.if onyl· , ky•.o, .mrocx' :roxv.<arocr.

e> zh' •xarcon.yi, ísopropoxykartcn.yl, zero-zuoGxykarconyl, propox/karbcn.yi, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyi, pentoxykarbenyl, aminokartonyl, fluormethyl, difluormethyl, triťluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trzchicrnethyi, centafluorethyi, heptafluorpropyl, bromdifluormethyl, difluorchlcrmethyi, dichlorfluormethyl , difluorethyi, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, hvdroxyl, methoxy, methyiendioxy, ethoxy, propexy, nbutoxy, sulfamyl, methylaminosulfonyl, hydroxypropyl, hvdroxyisopropyi, hydroxymethyl, hydroxyethyl, trifluormethoxy, amino, N-methyiamino, N-ethylamino, N-ethyl-N-methylamino , N,N-dimethylamlno, Ν, N-diethylaminc , formylamir.o , methylenkarbor.vlamino , trifluoracetamino, piperadir.yl, piperazinyl, norfclino, cyklohexylmechyi, cyklccentylmethy!, nitro a kde R' je vybrán z hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V rámci vzorce I je druhá podtřída sloučenin s nejvyšsim zájmem, kde pT je fenyl substituovaný v substituovatelné poloze sulfamylem, kde R² je vybrán z nižší haloalkyl, kyano, karboxyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší karboxyalkyl, aminokarbonyl, nižší N-alkylaminokarbonyi, N- arylaminokarbonyl, nižší Ν,Ν-dialkylaminokarbonyl, nižší N-alkyl-N- arylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl a nižší hydroxyalkyl, kde R² a R⁴ dohromady tvoří

kde m je 2 , kde A je vybrán z fenyl a pétičlenného heteroaryl a kde R⁶ je jeden či více radikálů vybraných z halogen, nižší alkyl, nižší alkylsulfonyl, nižší haloalkyl, nižší alkoxy, amino, a nitro, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního zájmu se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde R² je vybrán z fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafiuorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difIuorethyl, difluorpropyl, dichlomethyl, dichiopropyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyi, isopropoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, propoxykarbonyl·, butoxykarbony!, isobutoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, acetyl, propionvl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaoyl, hexanoyl, trifLuoracetyl, aminckarbonyl, N-methylaminokarbony1 , N-ethylaminokarbonyl, N- ísopropylaminokarbor.yl, N-propylaminckarbonyl , N- butylminokarconyl, N-isobutylaminokarbonyl, N-terc-butylaminokarbonyl, Npentyiaminokarbonyl, N-f enyiaminokarbonyl, N,N- dimethylaminokarbonyl, N-methyl-N-ethylaminokarbonyL, N-(3-fluorfenyl) aminokarbonyl, N-(4-methylfenyl)aminokarbonyl, N-(3- chlorfenyi) aminokarbonyl, N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl, Nmethyl-N- fenyiaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl a hydroxyethyl, kde A je vybrán z fenyl, furyl a thienyl, a kde R⁶ ja jeden či vice radikálů vybraných z fluor, chlor, brom, methylsulfonyl, methyl, ethyl, isoprcpyl, terc-butyl, isobutyl, fluormethyl, difluorr.ethyi, trif luormethyl, chlormethyi , dichlormetnyl, trichlormethyl, per.taf Iuorethyl, heptafIuorpropyi, dif luorchicrmethyl, dichlorfluormethyl, difIuorethyl, difIuorpropyi, dichioethyl, dichlopropyl, methylerdioxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy, amino a nitro, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V rámci vzorce I je třetí podtřída sloučenin s vysokým zájmem, kde R¹ je vybrán z fenyl, naftyl a bifenyl a pěti nebo šesti členného heteroaryl, kde R¹ je substituovaný v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxyl, nižší haloalkyl a kde R² je vybrán z nižší haloalkyl, kde R³ je hydrido a kde R· je aryl substituovaný v substituovatelné polozesulfamvlem nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního zájmu se skládá z těch sloučenin vzorce I, kde R¹ je vybrán z fenyl, naftyl, benzofuryl, benzothienyl, indenyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazoiyi, furyl a pyrazinyi, kde R¹ je fenyl substituovaný v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými z fluor, chlor, brom, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlopropyl, dichlcrfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlomethyl, methyl, ethyl, propyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy a n-butoxy, kde R je vyorán z fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichloethyl, dichlopropyl, kde R je hydrido, kde R⁴ je fenyl substituovaný v substituovatelné poloze sulfamylem nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V rámci vzorce I je podtřída sloučenin s vysokým zájmem představovaná vzorcem II

kde R² je vybrán z hydrido, alkyl, haloalkyl, alkoxykarbonyl, kyano, kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, karboxyalkylaminokarbonyl, karboxyalkyl, aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkoxykarbonylkyanoalkenyl a hydroxyalkyl, kde R³ je vybrán z hydrido, alkyl, kyano, hydroxyalkyl, cykloalkyl, aIkylsulfony1 a halogen, kde R⁴ je vybrán z aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cyklo2 3 alkenyl a heterocyklu, kde R⁴ je případné substituován v substituovarelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, alkylthio, alkylsulfonyl, kyano, nitro, haloalkyl, alkyl, hydroxy1, alkenyl, hydroxyaIkyl, karboxyl, cykloalkyl, alkyiamino, dialkylamino, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, alkoxy, haloalkoxy, sulfamyl, heterocykl a amino, s výhradou, že R² a R³ nejsou oba hydrido, a dále s výhradou, že R² není karboxyl nebo methyl když R³ je hydrido a když R⁴ je fenyl, dále s výhradou, že R⁴ není triazolyl, když R² je methyl, dále s výhradou, že R⁴ není aralkenyl, když R² je karboxyl, aminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl, dále s výhradou, že R⁴ není fenyl, když R² je methyl a R³ je karboxyl, dále s výhradou, že R⁴ není nesubstituovaný thieo nyl, když R je trifluormethyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin se zvláštním zájmem se skládá z těch sloučenin vzorce II, kde R² je vybrán z hydrido, nižší alkyl, nižší haloalkyl, nižší alkoxykarbonyl, kyano, nižší kyanoalkyl, karboxyl, aminokarbonyl, nižší alkylaminokarbonyl, nižší cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, nižší karboxyalkylaminokarbonyl, nižší aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl, nižší aminokarbonylalkyl, nižší karboxyalkyl, nižší alkoxykarbonylkyanoalkenyl a nižší hydroxyalkyl, kde R^J je vybrán z hydrido, nižší alkyl, kyano, nižší hydroxyalkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylsulfonyl a halogen, kde R⁴ je vybrán z aralkenyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl a heterocyklu, kde R⁴ je případné substituován v substituovateIné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, kyano,

4 nitro, nižší haloalkyl, nižší aLkyl, hydroxyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, karboxyl, nižší cykloalkyl, nižší alkylamino, nižší dialkylami.no, nižší alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, nižší alkoxy, nižší haloalkoxy, sulfamyi, pěti nebo šesti členný heterocykl a amino, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Třída sloučenin zvláštního zájmu v rámci vzorce I se skládá z následujicích sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

4-(5-(N-ethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-( N-ethyl-N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl) IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-(fluor-4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl) IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-(N-methylamino)fenyi)-3-(trifluormethyl) IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-(methy1-4-(N-methylamino)fenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-Ν,Ν-dimethylamino)fenyl)-3-fluorfenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-(Ν,Ν-dimethylamino)fenyl)-3-fluorfenyl)3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-methylfenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(N-ethy1-N-methylamino) - 3-fluorfenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-(N-ethy1-N-methylamino)-3-fluorfenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(N-ethy1-N-methylamíno)-3-3-methylfenyl)-32 5 (trif luormethyl) -ΙΗ-pyrazol - l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-N,N-dletnylamino)fenyl)-3-fluorfenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(3-chlor-4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, 4-(5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-methylfenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

N-(4-(1-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-3-fluorfenyl)-N- methylácetamid,

N-(4—(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-3-chlorfenyl)-N- methylácetamid,

N-(4-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)-3-methylfenyl)-N- methylacetamid,

N-(4-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)-3-fluorfenyl)-N- methylmočovina,

N-(4-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(tri fluormethyl)lH-pyrazo1-5-yl)-3-chlorfenyl)-N- methy1močovína,

N-(4-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)-3-methylfenyl)-N- methylmočovina,

N-(4-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-3-fluorfenyl)-N- methylthiomočovina,

N-(4-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-3-chlorfenyl)-N- methylthiomočovina,

N-(4-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-3-methylfenyl)-N- methylthiomočovina,

4-(5-(3-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

- ( 5 - ( 3 - ( N-ethyl-íí-methylamino) - 3(trifluormethyl)-IH-pyrazo1-1-yi) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chior-3-(N-ethyl-N-methylamíno)3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

- ( 5 - ( 4 - ( 4-me thyl-3-(N-methy lamin o)fer.yl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

N-(3-(1-(4-(aminosulfony1)feny1)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-N-methylacetamid,

N-(3-(1-(4-aminosulfonyl)feny1)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-4-fluorfenyl)-N- methylácetamid,

N-(3-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-4-methylfenyi)-N- methylacetamid,

N-(3-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-4-fluorfenyi)-N- methylthiomočovina, 4-(5-(2-(N-ethyl-N-methylamino)-4-methylfenyi)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

N-(2-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyi)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)-4-methyifenyi)-N- methylmočovina,

N-(2-(1-(4-(aminosulfonyl)feny1)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)-4-fluorfenyl)-N- methylthiomočovina,

4-(5-(lH-indol-5-yl)-3-(tri fluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(7-fluor-lH-indol-5-y1-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

N-((1-(4-(aminosulfonyl)fenyl) - 5-fenyilH-pyrazol-3-yl)-N- methylmočovina,

N-((l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyllH-pyrazol-3-yl)-3-chlorfenyl)-N-fenyimočovína, N-((l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyllH-pyrazol-3-yl)methyl)-N-benzylmočovina,

N-((1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-ťenyllH-pyrazol-3-yl)-methyl)thiomočovina,

N-( (l-( 4-( ami.nosulf onyl) fenyl) -5-fenyl2 7 lH-pyrazol-3-yl)-M-mefchylthionočovina,

N-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyllH-pyrazol-3-yl)-N-fenylthiomočovina,

N-((1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyllH-pyrazol-3-yl') methyl) -N-benzylthiomočovina ,

4-(4-methoxy-5-fenyl-3-(trifluormethyl) lK-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-( 4-(methylthio-5-fenyl-3-(trifIuormethy1)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-(N-methylamino-5-fenyl-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-N,N-dimethy1amino-5-feny1-3(trifluormethyl)-IH-pyraz o1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(3-methoxy-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-ethoxy-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-benzyloxy-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4—(3-methylthio-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-benzylthio-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(N-methylamino-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(N,N-dimethylamino-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-y1) benzensulfonamid,

4-(3-(3-benzy1-N-methylamino-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

N-(1-(4 -(aminosulfony1)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-32 3 yl)acetamid,

N-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazcl-3yl)methylácetamid,

N-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-3yl)benzylacetamid,

N-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lK-pyrazol-3yl)močovina,

N-(1-(4-(aminoscifonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-3yl)methylmočovina,

N-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-3yl)benzylmočovina,

N-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-3yl) tniomočovir.a,

N-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-ln-pyrazol-3yl) methylthicmočovir.a,

N-( 1- ( 4-( aminosulf onyl) fenyl) - 5-fenyl) -lří-pyrazcl-3yl)benzylthiomočovina,

4-(5-fenyl-3-(1,1-difluor-l-fenylmethyl) lK-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-fenyl-3-(1,1-difluor-2-fenylmethyl) lří-pyrazol-l-yl) benzensulf onamid,

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol-3difluoroctová kyselina, methyl 1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lH-pyrazol 3-difluoracetamid,

N,N-dimethyl-1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)lK-pyrazol- 3-difluoracetamid,

W-fenyl-i-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)In-pyrazol- 3-difluoracetamid, l-(4-(aminosulfonyL)feny1)-5-feny1)-lH-pyrazol-32-j octová kyselina,

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl) -4-chlor-5-fenyl)-1Hpyrazol-3- difluoroctová kyselina, l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-fenyl)-1Hpyrazol-3- difluoroctová kyselina,

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl)-1Hpyrazol-3-octová kyselina,

1- (4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-fenyl) -1Hpyrazol-3-octová kyselina, (R) -2-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-lKpyrazol-3-yl)propanoová kyselina, (S) -2-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-1Kpyrazol-3-yl)propanoová kyselina, (R) -2-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl)-lHpyrazol-3-yl)propanoová kyselina, (S) -2-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl)-1Hpyrazol-3-yl)propanoová kyselina, (R) -2-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-fenyl)-1Hpyrazol-3-yl)propanoová kyselina, (S) -2-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-fenyl)-1Hpyrazol-3-yl)propanoová kyselina,

2- (1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl)-1Hpyrazol-3-yl)-2-methylpropanoová kyselina,

2-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl)-1Hpyrazol-3-yl)-2-methylpropanoová kyselina,

2-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-fenyl)-lHpyrazol-3-yl)-2-methylpropanoová kyselina,

2- fluor-4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yi)benzensulfonamid,

3- fluor-4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)ΙΚ-pyrazol-l-yi) cenzensui fonamid ,

2- methyl-4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)lK-pyrazol-l-yl)cenzensulfonamid,

3- methy1-4-(5-feny1-3-( tri fluormethyl)IK-pyrazol-l-yl)cenzensuifonanid, ethyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lři-pyrazol-3-karooxylát, ethyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-methylfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, isopropyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-aminofenyl)lK-pyrazol-3-karboxylát,

1- ( 4-amincsulf onyl) fenyl )-5-( 4-chlorf enyl) lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina, terč-buty1 1-(4-aminosulfonyl)feny1)-5-(4-chlorfenyl) lK-pyrazol-3-karboxylát, propyl 1-'4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, butyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, isobutyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, pentyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lK-pyrazol-3-karboxylát, methyl 1-( 4^.τιιηο3υ1ίοην1) fenyl)-5-(4-methylfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, methyl l-(4-aminosulfonyl)feny 1)-5-(4-metboxyfenyl·)lří-pyrazol-3-karboxylát, methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-bromfenyl)lH-pyrazo1-3-karboxylát, methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-nitrofenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylát, methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-dichlor-44-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát, methyl l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-difluor4- methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát,

N-(4-methylfenyl)-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-(3-chlorfenyi)-1-(4-aminosulfonyl)feny1)-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-(3-fluorfenyl)-1-(4-aminosulfonyl)feny1)-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-(3-fluorfenyl)-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid, fenylmethyl N-(3-fluorfenyl)-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)5- (4-chlorfenyl)-lH-pyrazo1-3-karbonylglycinát, l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-bromfenyl)-1Hpyrazol-3-karboxamid,

N-fenyl-l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazo1-3-karboxamid,

N-(4-methoxyfenyl)-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4fluorfenyl)- lH-pyrazo1-3-karboxamid,

N-(4-methylfenyl)-l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4fluorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid,

N,N-dimethy1-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4_ ο τ _

J chlorfenyl)- lH-pyrazo1-3-karcoxamld,

N-methyl-1- (4-aninosulřonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl) lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-methyl-N-ethyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-( 4rhln^ranvl ) — 1 U _ V- a >- z» z ' <4

-u «... r «_ i_ k>'^/ z<c< iii ^.'^4. _f

N-feny 1-1-( 4-arai no sulfonyl) feny 1)-5-( 4-chlorfenyl)lK-pyrazol-3-karboxamid,

N-methy1-N-fenyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-ethyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-isopropyl-l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4chlorfenyl)- lH-pyrazoi-3-karboxamid,

N-propyl-i- (4-aminosulfonyl)fenyl)-5-( 4-chlorfenyl) lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-butyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-isobutyl-l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-terc-butyl-l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-( 4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-pentyl-l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-cyklohexyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4fluorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-cyklopentyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4chlorfenyl)- lH-pyrazol-3-karboxamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-pyrrolidinokarboxamid)-lhpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-pipendinokarboxamid)-1K3 3 pyrazol-l-yl) benzsnsul f onamid,

N-(3-chlorfenyl)-1-(4-aminosulfonyl )fenyl)-5-(4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-(pyridyl)-i-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4chlorfenyl) - lri-pyrazol-3-karboxamid,

N-methyl-N-(3-chlorfenyl)-1- (4-aminosulfonyl) fenyl)5-(4-chlorfenyl)-lK-pyrazo1-3-karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-nitrofenyl)-lK-pyrazol3-karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol3-karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-fenyl-lH-pyrazo1-3karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlor-4-methoxyfenyl)lH-pyrazol-3-karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-methylthiofenyl)-1Hpyrazol-3- karboxamid, l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-methoxyfenyl)lH-pyrazol-3-karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-methylfenyl)-1Hpyrazol-3- karboxamid,

N-methyl-1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid,

N-((1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1Hpyrazol-3-karbonylglycin, l-( 4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3-brom-4-methoxyfenyl)lH-pyrazo1-3-karboxamid,

1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-dichlor-4methoxyfenyl) -l'd-pyrazol-3-karboxamid,

4-(5-(4-bromfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-( 3-kyano-5-( 4-f luorfenyl) -IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-kyano-ΙΗ-pyrazoi-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-kyan.o-5-(4-methoxyfenyl)-IK-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-( 3-kyar.o-5- ( 4-methylfenyl) -ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-kyano-5-(4-methylthiofenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-kyano-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3-kyano-lK-pyrazol-l-yl) benzensulfonanii,

4-(3-kyano-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid, 4-(5-(4-nitrofenyl)-3-kyano-5-fenylIH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-(4-chlorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-feny1-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, 4-(4-chlor-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl-IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-(4-methylfeny1)-lH-pyrazol-l-yl)

5 benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-methylfenyl)-IK-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazo11-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-(4-methoxyfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-kyano-5-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(4-methyl-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yi)benzensulfonamid,

4-(4-fluor-5-fenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid, 4-(5-( 4-chlor fenyl) -4-methylsulf yl-lří-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyi)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-ethyl-5-fenyl)-3-(trifluormethyi)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-methyl-5-f enyl-3-(trif luormethyi)-lří-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyi)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyi)ΙΗ-pyrazol-l-yi) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chiorfenyl)-4-ethyl-3-(trifluormethyi)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-(ethvl-5-(4-methylfenyl)-3-( trifluormethyi)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonatid,

4-(4-(ethyl-5-(4-methoxy-3-methyiřenyl)-3 (trifluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-(ethyl-5-(4-methoxyfenyl)-3(trifluormethyl)- IH-pyrazoi-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-cyklopropy1-5-feny1)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-ethyl-5-(3-fluor-4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl )-IH-pyrazo1-5-y1)-3-fluorfenyl)benzensulfonamid, 4-(4-(hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-N-benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyl)-4-methyl )-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-methyl-5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-lK-pyrazol-1yi)benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-4-chlorfenyl)-3- (dif luormethyl) -1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl-3-(difluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3-(difluormethyl)-5-fenyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-3-(difluormethyl)-5-fenyl-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3-kyano-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyi)-3-kyano-lH-pvrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor— 3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

- (4-brom-3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4- ( 4-brom-3-kyano-5-feny1-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, ethyl 1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-(4chlorfenyl)-lK-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyllH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl) fenyl)-4-chlor-5-(4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, ethyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-(4fluorfenyl)-lK-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(3chlor-4-methoxyfenyl)-lK-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(3,5dichlor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3-brom4-methoxyfenyl)-4-chlor-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenyl-1Hpyrazol-3-yl)karboxamid, (l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-yl)karboxamid, (1- ( 4-ammosulf onyl) fenyi) -4-chlor-5-( 4Ί Ο fluorřenyl) - ln-pyrazoi-3-yl)karboxamid, (1 —( 4-aminosulfonyi ) fenyl) -4-brom-5- ( 4- ‘ chlorfenyl)-lH-pyrazoi-3-yl)karboxamid, (l-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-fenylln-pyrazol-3-yi)karboxamid, (l-(4-aminosulfonyi)fenyl)-4-chlor-5-(4-chlorfenyl)· lH-pyrazol-3-yi)karboxylová kyselina, (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-(3,5-dichlor-4fenyl-metboxyfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylová kyselina 4-(4-chlor-3-isopropyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

- (4-chlor-3-methyl-5-feny1-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

- ( 4-chlor-3-hydroxymethyl-5-f enyl-lrí-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chiorfenyl)-3-hydroxymethylIH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid, (1-(4-(ammosuifonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4-chlorfenyl) IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-kyanofenyl)-3-( trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,4-difluorfeny1)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-y1) benzensulfonamid,

4-(5-(2,6-difluorfeny1)-3-( trifluormethy1)3 9

ΙΗ-pyrazol-l-yl) fcenzensul£onamid,

4-(5-(4-	-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-
lH-pyrazol-1-	-yl) benzensulfonamid,
4-(5-(3.	,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-
lH-pyrazol-1-	-yl)benzensulfonamid,
4-(5-(4-	-bromfenyl-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl)-

benzensulfonamid,

4-(5-(2,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-IK-pyrazol-lyl)benzensulfonamid,

4-(1-(4-	-trifluormethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-
lH-pyrazol-5-	-yl)benzensulfonamid,
4-(1-(4-	-trifluormethoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-
lH-pyrazol-5-	-yl)benzensulfonamid,
4-(5-(4-	-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-
IH-pyrazol-l-	-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2-	-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-
lH-pyrazol-1-	-yl) benzensulfonamid,
4-(5-(4-	-aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-

pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yi) benzensulfonamid,

4-(5-(4-f iuor-2-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yi) benzensulfonamid,

- (5-(3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-IHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

- (5 - (4-ethoxyfenyl)-3-(tri fluormethyl)-1Kpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-dimethy1-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)ii. 1-^xJ Deii^cnouikUiiauiiU,

4-(5-(3-fluorfeny1)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfeny1-3-(trifluormethyl) -1Kpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlor-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-ethylfenyl)-3-(trifluormethyl)lK-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,4-dimethylfenyl)-3-(trifluormethyl)lří-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid ,

4-(5-(2-mathoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yi) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-brom-4-methylthiofenyl-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)-benzensulfonamid,

4-(5-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methylfenyl)-3-( trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lh-pyrazol-lyl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chior-4-methoxyfeny1)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yi) benzensuironaaild,

4-(5-(3-chlor-4-methoxy-5-methylfenyI)-3(trifluormethyl·)- IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-ethy1-4-methoxyfeny1)-3(trif luormethyl ) - IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluor-2-metnoxyfenyl)-3-( tri fluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)lří-pyrazol-5-yl )benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxy-3-(1-propenyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,4-dimetnoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chior-4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) cenzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxy-3-propylfenyl)-3-( trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-( 3-fluor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-cyklopropylmethyl-4-methoxyfenyl-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl)-N-benzensulfonamid,

4-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yi) benzoová kyselina,

4-(5-(3-methy1-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)4 2

ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-( N, ří-dime thy lamino ) feny 1)-3-( tri f luormethyl) lK-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-( trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-amino-4-methylfeny1)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, methy1-4-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)

ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzoát,

4-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzamid,

4-(5-(3,5-dif luorfenyl )-3-( trif luormethyl )-lh'pyrazol-l-yl) ten z er.sulf onamid ,

4-(5-(2,4,6-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,6-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Kpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,4,6-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dimethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(1,3-benzodioxo-5-yl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(tri fluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-lHpyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(4-chlor-4-metnoxyfenyi)-3-( trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(2-methylthiofenyl)-3-( trifluormethyl) ln-pyrazoi-l-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(2-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(2-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-methylsulf inylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylsulfinylfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(2-fiuor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(4-f iuor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2-chlor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-hydroxyfeny1)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazoi-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(trifluormethyl) -1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-isopropylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazoi-l-yl) benzensuifonamid,

N-(4-(l-(4-ammosulfonyl)fenyl)-3-( triíluormethyl)- 4 4 lK-pyrazol-5-yl)acetamid,

N-(4-(1-(4-aminosulfony1)fenyl)-3-(trifluormethyl) lH-pyrazol-5-yl)formamid,

N-(4-(1-(4-aminosulfony1)fenyl)-3- (tri fluormethyl) lH-pyrazol-5-yl)trifluoracetamid,

4-(5-(4-(N-methylaminosuifonyl)fenyl)-3(trifluormethyl)-lH-pyrazoi-5-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,5-dichlorfenyl)-3-(tri fIuormethy1)lK-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-n-butoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)trifluoracetamid,

4-(5-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3-difluorfenyl)-3-( trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,5-difluorfeny1)-3-(trifluormethyl)lK-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,4,5-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,4,5-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,5,6-trifluorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4,6-tetrafluorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) ber. zensulf onamid,

4-(5-(2,3,5,6-tetrafluorfeny1)-3-(trifluormethyl)4 5

ΙΗ-pyrazol-l-y1)benzsnsulfonamid,

4-(5-( per. fa fiuorfeny1)-3-( trif Luormethyl) ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensul f onamid ,

4-(5-(2,3,4-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4-trichlorfenyl)-3-(tri fluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,4,5-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,4,5-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,5,6-trichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)IK-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4 ,5-tetrachlorfeny1)-3-( tri f Luormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4,6-tetrachlorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,5,6-tetrachlorfenyl)-3-( trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,3,4,5,6-pentachlorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl·)benzensulfonamid,

4-(5-(4-terc-butylfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-isobutylfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-trifluormethylfenyl)-3-(dif Luormethyl)IK-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylthiofenyl)-3 -(difluormethyl)-46ln-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(1-morfolino)fenyl)-3-(difluormethyl)lh'-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylfenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-feny1-3-(difluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dimethylfenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-fiuor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid, (4-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzoová kyselina, methyl 4-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-3(difluormethyl)-lK-pyrazol-5-yl)benzoát,

4-(1-(4-aminosulfonyl)feny1)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-5-yl) benzamid,

4-(5-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-kyanofenyl)-3-(difluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlor-3-methylfenyl)-3-(difluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(difluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-diohlor-4-methoxyfenyl)-3-(diřluormethyl)~ IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,ó-difluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) fcenzer.suL fonamid,

4-(5-(2-methoxyfeny1)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-brom-4-methoxyfenyl)-3 -(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid, (4-(1-(4-methylsulfony1)feny1)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-l-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(5-brom-2-thienyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(5-chlor-2-thienyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(1-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(cyklohexyl)- 3-(difluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-bifenyl)-3-(difluormethyl)-lK-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(1,4-benzodioxan-6-yl)-3-(difluormethyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methylcyklohexyl)-IH- pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(methyl-1-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-methyl-l-cyklopentenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(benzofuran-2-y1)-3 -(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid,

4-(5-(1,3-benzodloxol-5-yl)-3-(difLuormethyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2-pyraz inyl)- 3-(difluormethyl)-IH4 3 pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-morfolino)fenyl)-3-(difluormethyi)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2,5-dimethyi-3-furyl)-3-(difluormethyl)^— j_—y i ) θn.zsπsuL řcn3m2_ú ,

4-(5-(5-methy1-2-furyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(1-ch1or-l-methy1-4-cyklohexy1-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dibrom-4-methylcyklohexyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-methylcyklohexyl)-3 -(difluormethyl)lK-pyrazol-l-yi) benzensulfonamid,

4-(5-(2-thienyl)-3-(difluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,4-dimethy1-3-thienyl)-3-(difluormethyl)-lKpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,5-dichlor-3-thienyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(benzofuran-5-yl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-lyl )benzensulfonamid,

4-(5-(5-brom-2-thienyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl ) benzensulfonamid,

4-(5-( 5-c’nlor-2-thienyl )-3-( trif luormethyl) - IH-pyra zoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(5-indanvl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(5-methyl-2-thienyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensuLfonamid,

4-(5-(1-cyklohexenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(5-benzothienyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-lyl )benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl) -3(trifluormethyl) -ltí-pyrazol-1-yl) benzensulf onamid,

4-(5-(3,4-dihydro-2H-benzothiopyran-6-yl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2-fenylethenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methyl-1,3-benzodioxol-6-yl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(2-pyrazinyl)-3-(trifluormethyl) -1Kpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-bifenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(1,2,3,4-tetrahydronaft-6-yl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-naftyl)-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-thiazolyi)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-oxazolyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl )benzensulfonamid,

4-(5-(cyklohexy!)-3-( trifluormethyl)-IH-pyrazol-lyl )benzensulfonamid,

4-(5-(cyklopentyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-15 yl)benzensuifonamid,

4-(5-(cykioheptyl)-3 -(trifluormethyl)-lH-pyrazol-lyl )benzensulf onamid,

4-(5-(1-cyklopentenyl)-3-(tri fluormethyl)-lH-pyrazolyl)benzensuifonamid,

4-(5-(2-fury1)-3-( tri fluormethyl)-IK-pyrazol-lyl) benzensulfonamid,

4-(5-(2-pyridyl)-3-( tri fluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-pyridyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(6-methy1-3-pyridyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4- ( 5- ( 4-pyridyl) - 3- (trif luormethyl) -IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-oyklohexenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-oyklohexenyl)-3 -(trifiuormethyl)-ΙΗ-pyra zol1-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(4-methylcyklohex-4-en-l-yl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(5-chlor-2-furylyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol l-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(5-brom-2-furylyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol1-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(6-methoxy-2-naf tyl )-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazcl-l-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-( heptafluorpropyl)-IH-pyrazoll-yl) benzensulf onamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(chlord ifluormethyl)-IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(methy1-1-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyi)-3-(pentafluorethyl)-IK-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methoxyfeny1)-3-(chLormethy1)-IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(chlordifluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyi)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((fenyl-3-(fluormethyl)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(bromdifluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyi)IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(fluormethyl)-IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(chlormethyl)-ΙΗ-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(dichlormethyl)-IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(dichlorfluormethyl)-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-fluorfenyl-3-(tťichlormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(1,1-difluorethyl)-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(1,1-difluorpropy1)-IH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(1,1-dlehlorethyl)-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(1,1-dichlorpropyl)-lK-pyrazol52

1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-nitro-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorf eny 1-3-(amidino)-lří-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(N-methyl-aminosulfonyl)-1Kpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyl-3-(imidazolyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyl)-3-(2-pyridyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(N-kyanoamidino)-IK-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chiorfenyl-3-(tetrazolyl)-IH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(fenylsulfonyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(N-fenylaminosulfonyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(N,N-dimethylaminosulfonyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(N-methy1-N-fenylaminosulfonyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(N-ethylaminosulfonyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(N-isopropylaminosulfonyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(N-methy1-N-ethylaminosulfonyl)5 3

ΙΚ-pyrazol-l-y1)benzensuifonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(N-methy1-N-3-chlorfenyl) aminosulfonyl)-IH-pyrazo1-1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1-3-(N-methy1-N-(2-pyridyl) aminosulfonyl)-In-pyrazo1-1-yl)benzensulfonamid,

4-(3-methyl-5-fenyl-IH-pyrazo1-1-yl)benzensulfonamid,

4-(3-isobutyl-5-fenyl-lH-pyrazoi-l-yl)benzensulfonamid, 4-(3-(3-hydroxypropyl)-5-fenyl-lH-pyrazoi-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyl-3-(3-hydroxypropyl)-5-fenyllH-pyrazol-l-yi) benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl-3-(3-hydroxypropyl)IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylfenyl-3-(2-hydroxyisopropyl)IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-3-propanoová kyselina,

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1Hpyrazol-3-propanoová kyselina,

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-1Hpyrazol-3-propanamid, methyl 1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-3-propanoát,

4-(3-(3-hydroxymethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(3-hydroxymethyl-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(3-(3-hydroxymethyl-5-(4-methoxyfenyl)-IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3, 5-dic’nlor-4-methoxyfenyl)-3-( 3-hydroxymethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxymethyl) lH-pyrazol-l-y1)benzensulfonamid, ethyl 3-(1-(4-(aminosulfonyl)feny1)-5-fenyl—- - - j w v a. 2 u- / ΐΛϋ'ϋ i. tr k i. d %_» _f

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-chlor-1H-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-brom-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-fluor-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl-4,5-dihydro-7-methyl-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-7-methoxy-3-(tri fluormethyi)-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyi)-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-7-methy1-3-(trifluormethyi)-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-6,8-dimethyl-3-(trifluormethyi)-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-6,8-dimethoxy-3-(trifluormethyi)-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid, methyl (1-(4-(amanosulfonyl)fenyl)-4,5-dihydro-7methoxy-lH- pyrazol-3-yl)karboxylát,

4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyi)-IH-thieno(3,2,g) indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(1-feny1-3-(difluormethyi)-lH-pyrazol-5-yl)

5 benzensulfonamid,

4-(1-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid,

4-(1-( 4-fluorfenyl)-3-(difluormethyl)lH-pyrazol-5-yi)benzensulfonamid,

4-(1-(4-methoxyfenyl)-3 -(difluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid,

- (1-fenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl) benzensulfonamid,

4-(1-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid,

4-(1-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid a

4-(1-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid.

Rodina specifických sloučenin se zvláštním zájmem podle vzorce II se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí: ·

4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid.

Rodina specifických sloučenin se zvláštním zájmem podle vzorce II se skládá z následujících sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí:

4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-y1) benzensulfonamid,

-( 5-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)56

IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid ,

4-(5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-((4-chlorfeny1)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methyifeny1)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfeny1)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-feny1lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethy1)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-N,N-dimethylamino)fenyl)-3(trifluormethyl)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid.

Termín hydrido znamená jediný vodíkový atom (H) Tento hydrido radikál může být připojen například ke kysli kovárnu atomu, aby vznikl hydroxylový radikál, nebo dva hyd rido radikál mohou být připojeny k uhlíkovému atomu, aby vznikl methylenový radikál (-CH₂-)· Kde se používá termín alkyl, at použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je haloalkyl a alkylsulfonyl, zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající jeden až asi dvacet uhlíkových atomů nebo výhodněji do asi dvanácti uhlíkových atomů. Preferovanější alkenylová radikály jsou nižší alkyl radikály mající jeden až asi deset uhlíkových atomů. Nejpreferovanéjší jsou nižší alkyiové radikály mající jeden až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl a podobné. Termín alkenyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené radikály mající alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík se dvěma až asi dvaceti uhlíkovými atomy nebo výhodněji se dvěma až asi dvanácti uhlíkovými atomy. Preferovanější alkenylová radikály jsou nižší alkenyl radikály se dvěma až asi šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových radikálů zahrnují ethenyl, n- propenyl, butenyl, a podobně. Termín halogen zahrnuje halogeny jako atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Termín haloalkyl zahrnuje radikály, kde jakýkoliv jeden či více uhlíkových atomů alkylu je substituovaný halogenem, jak byly definovány shora. Zejména jsou zahrnuty monohaloalkyl, dihaloalkyl a polyhaloalkyl radikály. Například monohaloalkyl radikál může mít v radikálu buď atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Dihalcalkyl a polyhaloalkyl radikály mohou mít dva či více stejných halogenových atomů nebo kombinaci různých halogenových radikálů. Nižší haloalkyl zahrnuje radikály mající jeden až asi šest uhlíkových atomů. Příklady takových haloalkylových radikálů zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chiormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormetnyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlomethyl, dichlopropyl. Termín hydroxyalkyl zahrnuje lineární nebo rozvětvené alkylové radikály, mající jeden až asi deset uhlíkových atomů, kde kterýkoliv z nich může být substituovaný jedním či více hydroxylových radikálů. Preferovanější hydroxyalkylové radikály jsou nižší hydroxyalkyl” radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy a jedním či více hydroxylovými radikály. Příklady takových radikálů zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxyhexyl. Termíny alkoxy a alkoxyalkyl zahrnují lineární nebo rozvětvené radikály obsahující oxy skupinu, mající alkylovou část s jedním až asi deseti uhlíkovými atomy, jako je methoxy radikál. Preferovanější alkoxy radikály jsou nižší alkoxy radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy. Příklady takových radikálů zahrnuji methoxy, ethoxy, proooxy, butoxy, sec-butoxy. Termín alkoxyalkyl také zahrnuje alkylové radikály mající dva či více alkoxy radikálů připojených k alkylovému radikálu, takže tvoří monoalkoxyalkyl a dioalkoxyalkyl radikály. Preferovanější alkoxyalkylové radikály jsou nižší alkoxyalkyl radikály s jedním až asi šesti uhlíkovými atomy a jedním či více alkoxy radikály. Příklady takových radikálů zahrnují methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxybutyl a methoxypropyl. Alkoxy a alkoxyalkyl radikály mohou být dále substituované jedním či více atomy halogenů jako fluorem, chlorem nebo bromem, aby daly haloalkoxy a haloalkoxyalkyl radikály. Příklady takových radikálů zahrnuji fluormethoxy, chlormethoxy, trifluormethoxy, trifluorethoxy, fluorethoxy, fluorpropoxy. Ter59 min aryl samotný nebo v kombinaci znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva či tři kruhy, kde tyto kruhy mohou být k sobé připojeny nebo spojeny. Termín aryl zahrnuje aromatické radikály, jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Termín heterocyklický zahrnuje nasycené, částečně nasycené a nenasycené radikály ve tvaru kruhu s heteroatomy, kde heteroatomy mohou být vybrány z dusíku, síry a kyslíku. Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují nasycené 3 až 6 členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.) nasycené 3 až 6 členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například morfolinyl atd.) nasycené 3 až 6 členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolidinyl atd.). Příklady nasycených heterocyklických radikálů zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Termín heteroaryl zahrnuje nenasycené radikály. Příklady nenasycených heterocyklických radikálů, také nazývaných heteroaryl radikály zahrnují nenasycené 5 až 6 členné heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku (například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, 2- pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (například 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3- triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, atd.) tetrazolyl (například 1Htetrazolyl, 2H- tetrazolyl, atd.), nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 5 atomů dusíku (například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, (například tetrazolo(1,5-b) pyridazinyl, atd.) atd, nenasycenou 3 až 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku (například pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, atd., nenasycenou 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující atom síry (například pyranyl, 2-thienyl, 3- thienyl, atd., nenasycenou 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, (například 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5- oxadiazolyl, atd.) atd., nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (naipříklad benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, atd.), nenasycenou heteromonocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolyl, thiadiazolyl, (například 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl, atd.) atd., nenasycenou kondenzovanou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, atd.) a podobná. Termín také zahrnuje radikály, kde heterocyklické radikály jsou spojeny s arylovými radikály. Příklady takových spojených bicyklických radikálů zahrnují benzofuran, benzothiofen a podobné. Řečená heterocyklická skupina může mít 1 až 3 substituenty, jako je nižší alkyl, hydroxy, oxo, amino a nižší alkylamino. Preferované heterocyklické radikály zahrnují 5 až 10 členné spojené nebo nespojené radikály. Preferovanější příklady heteroarylových radikálů zahrnují benzofuryl, 2,3- dihydrobenzofuryl, benzothienyl, indolyl, dihydroindolyl, chromanyl, benzopyran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxalyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pyrazinyl. Termín sulfonyl, ab použitý sám nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl.

Alkylsulfonyl zahrnuje alkylové radikály připojené k sulfonylovému radikálu, kde alkyl byl definován shora. Preferovanější alkylsulfonylové radikály jsou nižší alkylsulfonylové” radikály mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylsulfonylových radikálů zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Termín arylsulfonyl zahrnuje arylové radikály, jak byly definovány shora, připojené k sulfonylovému radikálu. Příklady takových radikálů zahrnují fenylsulfonyl. Termíny sulfamyl, aminosulfonyl a sulfamidyl, ab použité samotné nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je N-alkylaminosulfonyl, Narylaminosulfonyl, Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl N- alkyl- Narylaminosulfonyl znamenají sulfonylový radikál substituovaný aminovým radikálem, tvořící sulfonamid (-SO₂NH₂). Termíny N-alkylaminosulfonyl a Ν,Ν-dialkylaminosulfonyl znamenají sulfamylové radikály substituované jedním alkylovým radikálem nebo dvěma alkylovýmí radikály. Preferovanější alkylaminosulfonylové radikály jsou nižší alkylaminosulfonylové radikály mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkylaminosulfonylových radikálů zahrnují N-methylaminosulfonyl, N-ethylaminosulfonyl a Nmethyl- N-ethylaminosulfonyl. Termíny N-arylaminosulfonyl a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl” označují sulfamylové radikály substituované jedním arylovým radikálem nebo jedním alkylovým a jedním arylovým radikálem. Preferovanější N- alkylN- arylaminosulfonylové radikály jsou nižší N-alkyl-N- arylaminosulfonyl radikály mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších N-alkyl-N- arylammosulfonylových radikálů zahrnuji N-methyl-fenylaminosulfonyl, N62 ethyl-fenylaminosulfonyl. Termíny karboxy nebo karboxyl, at. použité samotná nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je karboxyalkyl označují -COOH. Termín alkanoyl” nebo karbcxvalkvl zahrnují radikály mající karboxy radikál, jak byl definován shora, připojený k alkylovému radikálu. Alkanoyiové radikály mohou být substituované nebo nesubstituovaná, jako je formyl, acetyl, propionyl (propanoyl), butanoyl (butyryi), isobutanoyl (isobutyryl), valeryl (pentanovl), isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl nebo podobně. Termín karbonyl, aí použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je alkylkarbonyl znamená -(C=0)-. Termín alkylkarbonyl zahrnuje radikály mající karbonylový radikál substituovaný alkylovým radikálem. Preferovanější alkylkarbonylové radikály jsou nižší alkylkarbonylové radikály mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových radikálů zahrnují methylkarbonyl a ethylkarbonyl. Termín alkylkarbonylalkyl označuje alkylový radikál substituovaný alkylkarbonylovým radikálem. Termín alkoxykarbonyl znamená radikál obsahující alkoxy radikál, jak byl definován shora, připojený přes kyslík k karbonylovému radikálu. Výhodné nižší alkoxykarbonyl zahrnuje alkoxy radikály mající jeden až šest uhlíkových atomů. Příklady takových nižších alkoxykarbonylových esterových radikálů zahrnují substituované nebo nesubstituovaná methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxvkarbonyl. Termín alkoxykarbonylalkyl zahrnuje radikály mající alkoxykarbonyl, jak byl definován shora, substituovaný k alkylovému radikálu. Výhodnější alkoxykarbcnylalkylové radikály jsou nižší alkoxykarbonylalkyl mající nižší alkoxykarbonylové radikály, jak byly definovány připojené k jednomu až šesti uh1 ikovým aternům. Přiklashora dy takových nižších alkoxykarbonylalkylových radikálů zahrnují methoxykarbonylmethy1, terc-butoxykarbonylethyl a methoxykarbonylethyl. Termín aminokarbony1, když je použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je aminokarbonylalkyl, N-alkylaminokarbonyl, N- arylaminokarbonyl, N,N-dialkylaminokarbonyl, N-alkyl-N- aralkylaminokarbonyl, N-alkyl-N-hydroxyaminokarbonyl a N-alkyl-N- hydroxyaminokarbonylalkyl označuje amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH₂· Termíny N-alkylaminokarbonyl a N,N- dialkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylové radikály, které byly substituované jedním alkylovým radikálem nebo dvéma alkylovými radikály. Preferovanější jsou nižší alkylaminokarbonyl mající nižší alkylové radikály, jak byly popsány shora, připojené k aminokarbonylovému radikálu. Termíny N- arylaminokarbonyl a N-alkyl-N-aralkylaminokarbonyl znamenají aminokarbonylové radikály substituované jedním arylovým radikálem nebo jedním alkylovým radikálem a jedním arylovým radikálem. Termín aminokarbonyloalkyl zahrnuje alkylové radikály substituované aminokarbonylovými radikály. Termín N-cykloalkylaminokarbonyl znamená aminokarbonylové radikály, které byly substituované alespoň jedním cykloalkylovým radikálem. Preferovanější jsou nižší cykloalkylaminokarbonyl mající nižší cykloalkylové radikály s třemi až sedmi uhlíkovými atomy připojenými k aminokarbonylovému radikálu. Termín aminoalkyl zahrnuje alkylové radikály substituované aminoalkylovými radikály. Termín alkylaminoalkyl zahrnuje aminoalkylové radikály mající atom dusíku substituovaný alkylovým radikálem. Termín amidino znamená -C(=NH)-NH₂ radikál. Termín kyanoamidino znamená -C(=N-CN)-NH₂ radikál. Termín heterocyklický alkyl zahrnuje heterocyklické subs64 tituované alkyiové radikály. Preferovanější heterocyklické alkyiové radikály jsou nižší heterocyklický alkyl radikály mající jeden až šest uhlíkových atomů a heterocyklický radikál. Příklady zahrnují takové radikály jako pyrrolidinylmethyl, pyridylmethy1 a thienylmetnyl. Termín aralkyl zahrnuje arylem substituované alkyiové radikály. Preferované aralkylové radikály jsou nižší aralkylové radikály mající arylové radikály připojené k alkylovým radikálům majícím jeden až šest uhlíkových atomu. Příklady takových radikálů zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v řečeném aralkylu může být mimo to substituovaný halogenem, alkylem, alkoxylem, haloalkylem a haloalkoxylem. Termíny benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Termín cykloalkyl zahrnuje radikály mající tři až deset uhlíkových atomů. Preferovanější cykloalkylové radikály jsou nižší cykloalkylové radikály mající tři až sedm uhlíkových atomů. Příklady zahrnují radikály jako cyklopropyi, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. Termín cykloaikenyl zahrnuje nenasycené cyklické radikály mající tři až deset uhlíkových atomů jako cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. Termín alkylthio zahrnuje radikály obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál s jedním až deseti uhlíkovými atomy připojený k dvojmocnému atomu síry. Příkladem alkylthio je methylthio (CH-j-S-). Termín alkylsulfinyl zahrnuje radikály obsahující lineární nebo rozvětvený alkylový radikál s jedním až deseti uhlíkovými atomy připojený k dvojmocnému atomu -S(=0)-. Termín aminoalkyl zahrnuje alkyiové radikály substituované amino radikály. Výhodnější aminoalkyiové radikály jsou nižší aminoalkyiové radikály s jedním až šesti uhlí65 kovými atomy. Příklady zahrnují aminomethyl, aminoethyl a aminobutyl. Termín alkylaminoalkyl zahrnuje aminoalkylové radikály mající atom dusíku substituovaný alespoň jedním alkylovým radikálem. Preferovanější alkylaminoalkylové radikály jsou nižší alkylaminoalkyl mající jeden až šest uhlíkových atomů připojených k nižšímu aminoalkylovému radikálu, jak bylo popsáno shora. Termíny N-alkylamino a N,N- dialkylamino znamenají aminové skupiny, které byly substituované jedním alkylovým radikálem nebo dvěma alkylovými radikály. Preferovanější alkylaminové radikály jsou nižší alkylamino mající jeden nebo dva alkylové radikály s jedním až šesti uhlíkovými atomy připojenými k atomu dusíku. Vhodné alkylamino mohou být mono a dialkylamino jako N- methylamino, N-ethylamino, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino a podobně. Termín arylamino označuje amino skupiny, které byly substituované jedním nebo dvěma arylovými radikály jako N- fenylamino. Radikály arylamino mohou být dále substituované na části radikálu, arylovém kruhu. Termín aralkylamino označuje amino skupiny, které byly substituované jedním nebo dvěma aralkylovými radikály jako N-benzylamino. Radikály aralkylamino mohou být dále substituované na části radikálu, arylovém kruhu. Termíny N-alkyl-N-arylamino a Naralkyl- N-alkylamino označují amino skupiny, které byly substituované jedním aralkylovým radikálem a jedním alkylovým radikálem, nebo jedním arylovým radikálem a jedním alkyiovým radikálem na amino skupině. Termíny N- arylaminoaikyl a N-aralkylaminoalkyl označuji amino skupiny, které byly substituované jedním arylovým radikálem nebo jedním aralkylovým radikálem a mají aminovou skupinu připojenou k alkylovému radikálu. Preferovanější arylaminoalkylové ra66 dikály jsou nižší arylaminoalky1 arylamino radikál připojený k jednomu až šesti uhlíkovým atomům. Příklady takových radikálů zahrnují N-fenylaminomethyl a N-feny1-N-metnylaminomethyl. Termíny N-alkyl-N-arylami.noalkyl a N- aralkyl- N-alkylaminoalkyl znamenají N-aiky1-N-arylamino a Nalkyl- N-aralkylaminové skupiny mající aminovou skupinu připojenou k alkylovým radikálům. Termín acyl, když je použitý samotný nebo ve spojení s jinými výrazy, jako je acylamino zahrnuje radikál tvořený zbytkem po odstraněni hydroxylu z organické kyseliny. Termín acylamino zahrnuje aminový radikál substituovaný acylovou skupinou. Příklady acylamino radikálů jsou acetylamino nebo acetamino (CH₃C(=O )-NH-), kde amin může být dále substituovaný alkylem, arylem nebo aralkylem. Termín arylthio zahrnuje arylové radikály s šesti až deseti uhlíkovými atomy připojenými k dvojmocnému atomu síry. Příkladem arylthio je fenylthio. Termín aralkylthio zahrnuje aralkylové radikály, jak byly popsány shora, připojené k dvojmocnému atomu síry. Příkladem aralkylthio je benzylthio. Termín aryloxy zahrnuje arylové radikály, jak byly definovány shora, připojené k atomu kyslíku. Příklady takových radikálů zahrnují fenoxy. Termín aralkoxy zahrnuje aralkylové radikály obsahující oxy skupinu připojený k jiným radikálům přes atom kyslíku. Preferovanější aralkoxy radikály jsou nižší aralkoxy radikály mající fenylové radikály připojené k nižším alkoxy radikálům, jak bylo popsáno shora. Termín haloaralkyl zahrnuje arylové radikály, jak byly definovány shora, připojené k haloalkylovým radikálům. Termín karboxyhaloalkyl zahrnuje karboxyalkylové radikály, jak byly definovány shora, mající halo radikály připojené k alkylové části. Termín alkoxykarbonylhaloalkyl

- 67 zahrnuje alkoxykarbonylaIkylové radikály, jak byly definovány shora, substituované na haloalkylovém radikálu. Termín aminokarbonylhaloalkyl zahrnuje aminokarbonylhaloalkylové radikály, jak byly definovány shora, substituované na haloalkylovém radikálu. Termín alkylaminokarbonylhaloalkyl zahrnuje alkylaminokarbonylhaloalkylové radikály, jak byly definovány shora, substituované na haloalkylovém radikálu. Termín alkoxykarbonylkyanoalkenyl zahrnuje alkoxykarbonylové radikály, jak byly definovány shora, a kyano radikál, oba substituované na alkenylovém radikálu. Termín karboxyalkylaminokarbonyl zahrnuje aminokarbonylové radikály substituované karboxyalkylovými radikály, jak byly definovány shora. Termín aralkoxykarbonylalkylaminokarbonyl aminokarbonylové radikály substituované arylem substituovanými alkoxykarbonylovými radikály, jak byly definovány shora. Termín cyklcalkylalkyl zahrnuje cykloalkylové radikály mající tri až sedm uhlíkových atomů připojených k alkylovému radikálu. Preferovanější cykloalkylalkylově radikály jsou nižší cykloalkylalkylové radikály mající cykloalkylové radikály připojené k nižším alkylovým radikálům, jak byly definovány shora. Příklady zahrnují radikály jako cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklohexylethyl. Termín aralkenyl zahrnuje arylové radikály připojené k alkenylylovým radikálům majícím dva až deset uhlíkových atomů jako fenylbutenyl, fenylethenyl nebo styryl.

Tento vynález zahrnuje farmaceutické směsi pro léčení zánětů a se záněty spojenými poruchami, jako je artritida, obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve spojení s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvantem nebo ředidlem.

Tento vynález také zahrnuje terapeutický způsob léčení zánětů a se záněty spojených poruch u subjektů majících takový zánět nebo poruchu, způsob zahrnující podávání subjektu terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I.

Také jsou do rodiny sloučenin vzorce I zahrnuty jejich farmaceuticky přijatelné soli. Termín farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli obecné používané pro tvorbu kovových solí a pro tvorbu adičních soli volných kyselin nebo volných bázi. Podstata soli není kritická, pokud je farmaceuticky přijatelná. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin vzorce I lze připravit z anorganické kyseliny nebo z organické kyseliny. Příklady takových anorganických solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, dusičnany, uhličitany, sírany a fosfáty. Vhodné organické soli lze vybrat ze solí alifatických, cykloalifatických, aromatických, aralifatických, heterocyklických a sulfonových tříd organických kyselin, jejichž příklady jsou mravenčany, octany, propionáty, jantarany, glykoláty, glukoláty, laktáty, maleáty, vinany, citráty, askorbáty, glukoronáty, malonáty, fumaráty, pyruváty, aspartáty, glutamáty, benzoáty, antraniláty, mesyláty, saliciláty, 4-hydroxybenzoáty, fenyloctany, mandeláty, embonáty (pamoáty), methansulfonáty, ethansulf onáty, benzensulf onáty, panthote.náty, 2- hydroxyet· hansulfonáty, toluensulfonáty, sulfaniláty, cyklohexylaminosulfonáty, stearáty, aigenáty, beta-hydroxybutyráty, galaktaráty a galakturonáty.

Vhodné farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli sloučenin vzorce I zahrnuji kovové soli připravené z hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku nebo organické soli připravené z N,N -dibenzylethylendiaminu, chlorprokainu, cholinu, diethanolami.nu, eth/lendianinu, megluminu (N-methylglukaminu) a prokainu. Všechny tyto soli se mohou připravit konvenčními prostředky z odpovídajících sloučenin vzorce I reakcí například vhodné kyseliny nebo báze se sloučeninou vzorce I.

Obecné syntetické postupy

Sloučeniny podle tohoco vynálezu se mohou připravit podle následujících postupů podle schémat I-VIII, kde subs1 7 tituenty R -R jsou definovány jako u vzorce I shora, vyjma kde je dále uvedeno.

Schéma I

Syntetické schéma I ukazuje preparaci tetrasubstituovaných pyrazclů z výchozího materiálu (1). V kroku 1 syntetického schématu 1 fenylmethyiketon (1) reaguje s baží a alkylačnim reagentem (R^X, kde X představuje opouštějící skupinu, jako je tosyi), což dá substituovaný keton (2). V kroku 2 substituovaný keton (2) reaguje s baží, jako je methoxid sodný, a acylačním reager.tem, jako je ester (R²CO₂CH₃), nebo ekvivalentem esteru (R²C0-imidazol), což dá meziprodukt diketon (3) postupem podobným tomu, který vyvinuli Reid a Calvin, J Axier. Chem. Soc., 72, 2943-2952 (1950). V kroku 3 diketon (3) reaguje se substituovaným hydrazinem v kyselině octové nebo alkoholickém rozpouštědle, což dá smés pyrazoiů (4) a (5). Separaci žádaného pyrazolu (4) lze dosáhnout chromatografií nebo rekrystalizací.

Schéma II báze

II

W o o

p.-cocl·

3

Syntetické schéma II ukazuje preparaci sloučenin obsáhlých vzorcem I, kde R³ je vodíkový atom. V kroku 1 keton (1) reaguje s baží, s výhodou NaOMe nebo NaH a esterem nebo ekvivalentem esteru, ccž dá meziprodukt diketon (6), který se použije bez dalšího čistění. V kroku 2 diketon (6) v bezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol· nebo kyselina octová, reaguje s hydrochloridovou soli nebo volnou bázi substituovaného hydrazinu pod reflexem po 10 až 24 hc71 din, což-dá směs pvrazolů (7) a (8). Rekrystalizace z diethylethér /hexanu nebo chromatografie dá (7), obvykle lehce žlutá nebo hnědá pevná látka.

Schéma III

ί-Η^ΝΗΜΗτ

StOří, Δ

12

4,5-dihydrobenz(g)indazolových sloučenin obsáhlých vzorcem I. V kroku 1 etnyltrifluoracetát reaguje s baží, jako je 25 % methoxid sodný, v protickém rozpouštědle, jako je rňethanol, a 1-tetralonovým derivátem (9), což dá meziprodukt diketon (10). V kroku 2 diketon (10) v bezvodém protickém rozpouštědle, jako je absolutní ethanol nebo kyselina octová, reaguje s volnou baží nebo hydrochloridovou solí substituovaného hydrazinu pod refluxem po 24 hodin, což dá směs pyrazolů (11) a (12). Rekrystalizace dá 4,5-dihydrobenz(g) indazolyl- benzensulťonamid (11).

Schéma IV

?.- · -=2

Syntetické sloučenin (13), sloučenin (7), kojové teplotě sáhujícím (7).

schéma IV ukazuje preparaci pyrazololových kde R³ je chlor, z dostupných pyrazololových kde R³ je vodík. Chlorace se dosáhne při poprůchodem proudu plynného chloru roztokem ob-

cí li

Syntetické schéma V ukazuje preparaci substituovaného ketonů (18), které nejsou komerčně dostupné, podle schématu I. Ketony se mohou připravit standardní Friedel-Craftovou acylací z výchozích substituovaných benzenů (14) s chloridy kyselin nebo s anhydridy (15). Případné se ketony mohou připravit z fenylkarbonitrilů (16) standardními organokovovými technikami, kde M představuje kov, jako je lithium, hořčix a podobné. Alternativní organokovová cesta je ukázán z aldehydů (17), kde M představuje kov, jako je lithium hořčík a podobné. Následuje oxidace vhodným oxidačním rea gentem, jako je CrO₃ za vzniku ketonů.

Schéma VI

Syntetická schéma VI ukazuje alternativní regicselek tivní způsob konstrukce pyrazolu (21). Komerčně dcstupn enony (19) se mohou epoxidovat na epoxiketony (20), kter· reagují s 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem na pyra zol (21) .

Schéma VII

Syntetické schéma VII ukazuje preparaci pyrazolu (23) . . .

kde rP je 3-amir.o-4-substituovaný fenyl, z výchozího maten álu (22). Vhodné 5-(4-substitucvané aryl) pyrazoly se mohou pak nitrovat na R-skupiné za standardních nitračních podmínek a nitro skupina redukovat na amino skupinu, výhodně hydrazinem a Pd/C. Amino sloučeniny se mohou dále upravit alkylací amino skupiny.

Schéma VIII

tc.

Syntetické schéma VIII ukazuje preparaci pyrazolú (26) z esterů (24). Redukce esterů (24) na alkohol, s výhodou lithium aluminium hydridem (LAH) s následující oxidací, s výhodou MnO₂, dá aldehyd (25). S aldehydem se mohou kondenzovat různé nukleofily (jako hydroxamáty a 1,3- dikarbonylové sloučeniny), což dá žádané oximy nebo olefiny (26).

Následující příklady obsahují podrobné popisy způsobů preparace sloučenin vzorců I a II. Tyto podrobné popisy spadají do rozsahu tohoto vynálezu a slouží k znázornění shora popsaných obecných syntetických postupů, které tvoří

- 75 část vynálezu. Tyto podrobné popisy jsou uvedeny jen k účelu znázornění a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

Všechny díly jsou hmotnostní a teploty jsou ve stupních Celsiových, pokud není uvedeno jina x. rfRMo j e zkratka pro hmotnostní spektroskopii s vysokým rozlišením.

V následujících tabulkách

ND	znamená	nestanoveno,
Ex	znamená	Příklad
A	znamená	Substituent
M.P.	znamená	Teplota tání
Analytical	znamená	Elementární analýza
Calc.	znamená	Vypočteno
Obs .	znamená	Pozorováno
Found	znamená	Nalezeno
Příklady

Příklad 1

4-(5-(4-chiorfenyl-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4,4,4-trifluor-1-(4-chlorfenyl)-butan-1,3-dionu

Ethyl trifluoroctan (23.52 g, 166 mmol) se dal do trojhrdlé banky s kulatým dnem a rozpustil se v terc-butyl ethéru (75 ml). K míchanému roztoku se přidal methoxid sodný

- 76 (40 ml, 177 mmol) kapací nálevkou během 2 minut. Pak se rozpustil 4 -chloracetofenon (23.21 g, 150 mmol) v methyl tercbutyl ethéru (20 ml) a přidal se po kapkách během 5 minut. Po celonočním míchání (15.75 hodin) se přidala 3N HCl (70 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (75 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentrovala ve vakuu. To dalo 35.09 g žlutooranžové pevné látky. Pevná látka se překrystalovala z iso-oktanu, což dalo 31.95 g dionu (35 %). Teplota tání 66-67°C.

Krok 2: Freparace

4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

4-sulfcnamidofenyihydrazin hydrochlorid (932 mg, 4.4 mmol, 1.1 ekvivalentu) se přidal k míchanému roztoku 4,4,4trifluor-1-(4-chiorfenyl)-butsn-l,3-dionu z kroku 1 (1.00 g, 4.0 mmol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs se zahřála na reflex a míchala se 20 hodin. (HPLC procento plochy ukázalo poměr 95:3 4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-IH- ?yrazci- 1-yl)benzensulfonamidu k jeho regioisemeru 4-(3-(4chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu). Po ochlazení se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu. To dalo světle hnědou pevnou látku, která se překrystalovala z ethylacetátu a iso-oktanu, což da.o pyrazol (1.23 g, 30 %). Teplota tání 143-145 °C. HPLC ukázala, že čištěný materiál byl 99.5:0.5 směs 4-(5-(4-chlorfenyl-3(trifluormethyl)-IH- pyrazol-I-yl) benzensulfonamidu k jeho regioisomeru . *1 NKR (CDC1 ,/CD-,CD 10/1) .2 (s, 2H), 6.3 (s, IH), 7.15 (d, j

3.5 Hz,

2H) , 7.3.5 (d, j=3.5 Hz,

2H), 7.44 (d, j = 3.66 Hz, 2H), 7.51 (d, j = 3.66 Hz, 2H), ¹³C NMR (CDC13/CD3OD 10/1) d 106.42 (d, j = 0.03 Hz), 121.0 (q, j = 276 Hz), 125.9, 127.3, 129.2, 130.2, 135.7, 141.5, 143.0, 143.9 (q, j = 37 Hz), 144.0, ¹⁹F NMR (CDC13/CD₃OD 10/1) d -62.9. El GC-MS M+ = 401.

Příklad 2

4-(5-(4-chlorfenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

1-(4-methylfenyi)-4,4,4-trifluor-butan-1,3-dionu

4-metnylacetofenon (5.26 g, 39.2 mmol) se rozpustil pod argonem v 25 ml methanolu a přidal se 25 % methoxid sodný (12 ml, 52.5 mmol). Směs se míchala 5 minut a přidal se ethyl trifluoroctan (5.5 ml, 46.2 mmol). Po 24 hodinovém ref.....

luxování se směs ochladila na pokojovou teplotu a koncentrovala se. Přidalo se 100 ml 10 % HCI a směs se extrahovala 4*75 ml ethylacetátu. Extrakty se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly. To dalo 8.47 g (94 %) hnědého oleje, který se použil bez dalšího čistění.

Krok 2: Preparace

4-(5-( 4-methylf enyl-3 - (trif luormethyl) - IH-pyrazo 1-1-yl'!

benzensulfonamid

K dionu z kroku 1 (4.14 g, 13.0 mmol) v absolutním ethanolu (75 ml) se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (4.26 g, 19.0 mmol. Reakční směs se refluxovala 24 hoΊΖ din. Po ochlazení na pokojovou teplotu a filtraci sa reakční směs koncentrovala. To dalo 6.13 g oranžové pevné látky. Pevná látka se překrystalovala z metb.ylenchlorid / hexanu, což dalo 3.11 g produktu (3.2 mmol, 46 %) jako bledě žlutou pevnou látku. Teplota táni 157-159 °C. Analýza vypočteno pro ^C17^H14^N3°2^SF3^{: C 53}·⁵⁴' ^H 3.70, N 11.02. Nalezeno: C 53.17, H 3.81, N 10.93.

Přiklad 3

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Are

H-.NSC

Krok 1: Preparaoe

3,5-dichlcr-4-methoxyacetofenonu

K ochlazenému roztoku (0 °C) AlCl-j (7.44 g, 55.8 mmol) v 25 ml methylenchloridu se přidalo po kapkách pod argonem

2.5 ml anhydridu kyseliny octové. Po půlhodinovém míchání se přidal po kapkách 2,6-dichloran.isol. Reakční směs se míchala při 0 °C 1 hodinu, zahřála se na pokojovou teplotu a míchala se 12 hodin. Reakční smés se vlila do 6 ml koncentrované kyseliny solné / 30 ml ledové vody. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (3*75 ml). Kombinované organické promývky se sušily nad síranem hořečnatým, zfiltroval· a stripovaiy. To dalo surový produkt jako žlutý olej. NMR analýza ukázala, že acylace proběhla pouze para k methoxy. Surový olej se

- 73 použil bez dalšího čistění. Kroky 2 a 3: Preparace

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Titulní sloučenina se připravila stejným způsobem jako v příkladě 2, kroky 1 a 2, a čistila se na preparační desce eluci 10:1 hexan/ethylacetát. To dalo žlutou pevnou látku. Analýza vypočteno pro C₁₇H₁₂ ^N3°3^SF3^Cl2'^H2°^{: C} 42.16, H 2.91, N 8.63. Nalezeno: C 42.03, H 2.54, N 3.45.

Příklad 4

4-(5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl)-3-( trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

3-ethyl-4-methoxyacetofenonu

A1C1₃ (4.9 g, 36.3 mmol) se přidal k roztoku 2- ethylanisolu (2.5 g, 18.4 mmol) v 50 ml methylenchloridu. K reakční směsi se přidal po kapkách acetylchlorid (1.3 ml. 13.4 mmol) a směs se míchala pod refluxem 0.5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs se vlila na rozdrcený led a následovala extrakce methylenchloridem / vodou ganická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentrovala. Surový produkt se chromatografoval na 4.000 mm chromátotronové desce 10 % ethylacetátem / 90 % hexanem jako eluentem. To dalo 2.3 g žádaného materiálu.

Kroky 2 a 3: Preparace

4-(5-(3-echy1-4-methoxyfenyl)-3-(tri fluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočteno pro ^C19^H13^N3°3^S?3^:C 53.64, H 4.25, N 9.33. Nalezeno: C 53.69, H 4.36, N 9.33.

Přiklad 5

4-(5-(3-methyl-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)ΙΚ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid Krok 1: Preparace 2-methylthioanisol

Methyl jodid (0.5 ml, 3.1 mmol) a uhličitan draselný (1.1 g, 8.1 mmol) se přidaly k roztoku o-thiolkresolu (1.0 g, 3.1 mmol) v 10 ml DMF. Reakční směs se míchala při 50 °C 4 hodiny a vlila se do hexanu a vody. Organická vrstva se separovala, sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala. To dalo 1.1 g žádaného materiálu.

Kroky 2, 3 a 4: Preparace

4-(5-(3-methy1-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Titulní sloučenina se připravila podle způsobu nalezeného u příkladu 4, krcky 1, 2 a 3. Analýza vypočteno pro ^C13^H16^N3°2^S2^F3^{: C 5O}·⁵³, ^H 3.77, N 9.83. Nalezeno: C 50.34, H 3.62, N 9.62.

Příklad 6

4-(5-(3-(propeny1)-4-methoxyfenyl)-3- (trifluormethyl)IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid Krok 1: Preparace 3-allyl-4-methoxyacetofenonu

Hydroxid draselný (3.2 g, 56.3 mmol) se přidal k roztoku 3-allyl-4-hydroxyacetofenonu (10 g, 56.3 mmol) v 125 ml DMF. Přidal se přebytek dimethylsulfátu a reakční smés se míchala při 50 °C 16 hodin. Reakční smés se ochladila, koncentrovala a vlila se do ethylacetátu a vody. Organická vrstva se separovala, promyla zředěným hydroxidem sodným, aby se odstranil r.ezreagovaný výchozí materiál. Ethylacetátová vrstva se sušila a koncentrovala. To dalo 9.2 g 3-allyl-4methoxyacetofenonu.

Kroky 2 a 3: Preparace

4-(5-(3-(propenyl)-4-methoxyfenyl)-3- (trifluormethyl)IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočteno pro ^c20^13^N3°3^SF3“ C 54.92, H 4.15, N 9.61. Nalezeno : C 54.70, H 4.12, N 7,43.

Přiklad 7

4-(5-(3-(propyl)-4-methoxyfenyl)-3- (trifluormethyl)Iři- pyrazol-l-yl) benzensulf onamid h₂nso₂

Krok 1: Preparace 3-n-propy1-4-methoxyacetofenonu

K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1 (3 g, 17.0 mmol) v ethanolu (50 ml) se přidalo katalytické množství 4 % Pd/C. Reakční směs se míchala v Parrově třepačce při pokojové teplotě a tlaku vodíku 34.45 kPa 0.5 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a koncentrovala. To dalo 4 g čistého 3n-propyl-4-methoxyacetofenonu.

Kroky 2 a 3: Preparace

4-(5-(3-n-propyl)-4-methoxyfenyl)-3- (trifluormethyl)IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočteno pro ^C20^H20^N3°3^SF3^:C 54.66, H 4.59, N 9.56. Nalezeno : C 54.84, H 4.65, N 9.52.

Přiklad 8

MeO

4-(o-(3-(cyklopropylmethyl)-4-methoxyfenyl)-3(trifluormethyl)-IH- pyrazol-l-yl)benzensuifonamid

Krok 1: Preparace 3-cyklopropylmethyl-4-methoxyacetofsnonu

K roztoku produktu z příkladu 6, krok 1(3 g, 17.0 mmol) a katalytické množství Pd(OAc)₂ v 20 ml Et₂O se přidal etherický diazomethan dokud se výchozí materiál nespotřeboval. Reakční směs se zfiltrovala a koncentrovala. Chromatografovalo se na 4.000 mm chromatotronové desce 20 % ethylacetátem /80 % hexanem jako eluentem. To dalo 2.5 g žádaného ketonu.

Krok 1: Preparace

4-(5-(3-(cyklopropylmethyl)-4-methoxyfenyl)-3(trifluormethyl)-IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

Titulní sloučenina se připravila podle způsobu příkladu 2, kroky 1 a 2. Analýza vypočteno pro ^C21^H20^N3°3^SF3 : C 55.87, H 4.47, N 9.31. Nalezeno : C 55.35, H 4.27, N 9.30. Příklad 9

4-(5-(3-methyl-4-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

K roztoku produktu z příkladu 2 (500 mg, 1.31 mmol, v 5 ml kyseliny sírové se přidala kyselina dusičná (0.6 ml, 1.31 mmol) a reakční smés se míchala při pokojové teplotě 0.5 hodiny. Reakční směs se vlila na led, pevná sraženina se odfiltrovala. Chromatografovalo se na 4.000 mm chromatotro84 nové desce 20 ethylacetátem / 30

To dalo 2.5 g žádaného materiálu.

^C17^H13^N4°4^SF3^{: C 47}·³⁹, H 3.07, M 13.

hexanem jako eluentem. Analýza vypočteno pro

14. Nalezeno: C 47.36,

H 2.31, N 13.15.

Přiklad 10 h₂nso₂· nh₂

'cf₃

4-(5-(3-amino-4-methy1thiofeny1)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Katalytické množství 10 % Pd/C se přidalo k roztoku hydrazin hydrátu (0.022 ml, 0.7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční směs se refluxovala 15 minut před přidáním sloučeniny z příkladu 9 (100 mg, 0.23 mmol). Vzniklá reakční směs se refluxovala další 2 hodiny. Reakční směs se ochladila, zfiltrovala celitem a koncentrovala. To dalo 100 mg titulní sloučeniny. Analýza vypočteno pro C^H^tjN^C^SF j. 0.5 NO₂: C 50.24, H 3.61, N 13.39. Nalezeno : C 50.49, H 3.44,

N 13.37.

Přiklad 11 hoch₂

5

4-(5-(4-hydroxymethylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace 4-(5-(4-brommethylfenyl)-3- (trifluormethyl ) - ΙΗ-pyrazoi-l-yl)benzensulfonamidu

Produkt z příkladu 2, (1.13 g, 3.0 mmol) a N- bromsukcinimid (NBS, 0.64 g, 3.64 mmol) se rozpustily v 40 ml benzenu a ozařovaly UV lampou 3 hodiny. Reakční smés se ochladila na pokojovou teplotu a vlila se do 50 ml vody. Organická vrstva se separovala, promyla solankou a sušila nad síranem hořečnatým. Surový pyrazol se dostal jako jantarový olej. Olej se čistil pomocí chromatografie s radikálním pásem s eluci 30 % ethylacetátem / 70 % hexanem. To dalo 4brommethylovou sloučeninu jako žlutý olej, který stáním krystaloval.

Krok 2: Preparace 4-(5-(4-hydroxymethylfenyl)-3nem. To

Analýza

N 10.57

Příklad (trifluormethyl)-IH- pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

3rommethylcvá sloučenina z kroku 1 se rozpustila v 30 ml acetonu / 4 ml vody a refluxovala 120 hodin. Reakční směs se zkoncentrovala a zbytek se rozpustil v 50 ml ethylacetátu a sušil nad síranem hořečnatým. Surový produkt se dostal jako jantarový olej. Olej se čistil pomoci chromatografie s radikálním pásem s eluci 30 % ethylacetátem / 70 % hexadalo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku, vypočteno pro ^ci7^Hi4^N3°3^SF3^: C 51.38, H 3.55, Nalezeno: C 51.23, H 3.59, N 10.31.

4-(1-(4-aminosulfony1)fenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl) benzoová kyselina h₂nso₂

Η

K produktu z příkladu 11 v 2 ml acetonu se přidávalo 1.33 M Jonesova reagentu, pokud trvalo oranžové zbarvení. Reakční směs se vlila do 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Organická vrstva se separovala, promyla nasyceným sirnatanem sodným a sušila nad síranem hořečnatým. Surový produkt se zfiltroval silikagelem / celitem. To dalo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku. HRMS m/z 411.0507 (vypočteno pro ^C17^H12^N3°4^SF3^{: 411}·⁰⁵⁰⁰·

Následující sloučeniny v Tabulce I se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 1-12 se substitucí vhodného acetofenonu.

Tabulka I

3-CL

- 87 Tabulka I (pokračováni)

. ur · - · o '-'T Lp. rr rj Γ- ΓΤ //w

f II.'

I

Tabulka (pokračován i)

• 0 I //w

Tabulka (pokračováni)

| >ΙΙΙΚ >,·|

Tabulka I (pokračováni)

101'η IP , _lfi t < nn) η

Příklad 55

4-(5-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyi)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid

K roztoku produktu z příkladu 41 (240 mg, 0.53 mmol) v 3 ml DMF se přidal NaSMe (205 mg, 2.9 mmol) a směs se zahřívala na reflux 2 hodiny. Smés ochladila a vlila na 0.1 N HCI a extrahovala se třikrát ethylacetátem. Kombinované extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a koncentrovaly. Mžiková chromatografie s použitím 1:1 hexan /ethylacetát dala 31 mg titulní sloučeniny. Analýza vypočteno pro ^C17^H14^N3°3^SF3·⁰·^{25 H}2^{0: C 50}·³⁰' ^h 3.64, N 10.45. Nalezeno: C 50.71, H 3.47, N 10.39.

Příklad 56

MeNH

4-(5-(4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyi)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

K roztoku produktu z příkladu 53 (431 mg, 1.0 mmol) v 10 ml methanoiu se přidalo 36 mg, (0.17 mmol) hydrátu chloridu ruthenia (III) a pak 1.5 ml 39 % peroxidu vodíku (14.7 mmol) během 2 hodin. Reakce se ukončila 25 ml 1 Μ KOH v methanolu a koncentrovala se. To dalo 1.24 g hnědé pevné látky. Pevná látka se čistila na preparační desce s eluci 2:97:1 methanol/methylenchlorid/chlorid amonný. To dalo 52 mg (0.14 mmol, 12 %) produktu jako žlutá pevná látka.

Příklad 57

N- (4-(1-(aminosulfonyl)feny1)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-3-fluorfenyl)-N- methylacetamid mg (0.051 mmol) produktu z příkladu 56 reagovalo s 0.03 ml anhydridu kyseliny octové (0.32 mmol) a 0.03 triethylaminu (0.22 mmol) v 3 ml methylenchloridu při pokojové teplotě po 12 hodin. Reakční směs se koncentrovala a se rozpustil v 10 ml ethylacetátu. Po promytí solankou (2*10 ml), se roztok sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval. To dalo titulní sloučeninu (18.4 mg, 74 %) jako žlutou pevnou látku. HRMS m/e 438.0976 (vypočteno pro ^C19^H17^N4°3^SF3 ⁴³³·⁰⁹⁷⁴)·

Přiklad 53

t

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4,4-difluor-1-(4-chlorfenyl)-butan-1,3-dionu

Ethyl difluoracetát (24.82 g, 200 mmol) se dal do 500 ml trojhrdlé banky s kulatým dnem a rozpustil se v diethyl etheru (200 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný v methanolu (43 ml, 210 mmol) kapací nálevkou během 2 minut. Pak se rozpustil 4 -chloracetofenon (25.91 g, 200 mmol) diethyl ethéru (50 ml) a přidal se po kapkách během 5 minut. Po celonočním míchání (18 hodin) se přidaly 1 N HCI (250 ml) a ether (250 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (250 ml), sušila nad síranem horečnatým, zfiltrovala a koncentrovala ve vakuu. To dalo 46.3 g žluté pevné látky. Pevná látka se překrystalovala z methylenchloridu a iso-oktanu, což dalo 31.95 g dionu (69 %). Teplota tání 65-66.5°C.

Krok 2: Preparace

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)- ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulf onamidu

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1.45 g, 6.5 mmol, 1.3 ekvivalentu) a 4,4-difluor-l-(4-chlorfenyl)- butan- 1,3-dion z kroku 1 (1.16 g, 5 mmol) se rozpustily v ethanolu (10 ml). Reakční smés se zahřála na reflux a míchala se 20 hodin. Po ochlazení se reakční smés koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu (100 ml), promyl se vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušil síranem horečnatým, zfiltrovai a koncentroval ve vakuu. To dalo světle hnědou pevnou látku (1.37 g), která se překrystalovala z ethanolu a vody, což dalo 4-(5-(4-chlorfenyl)-3- (difluormet96 hyl)- lH-pyrazoL-I-yl) benzensulfonamid (1.6 g, 33 %). Teplota tání 135-136 °C.

Příklad 59

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid Krok 1: Preparace 3-fluor-4-methoxyacetofenonu

Chlorid hlinitý (30.0 g, 0.6 mol) a chloroform (750 ml) se daly do trojhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a chlazené ledovou lázní. K míchanému roztoku se přidal po kapkách acetyl chlorid (51.0 g, 0.65 mol), přičemž se teplota udržovala mezi 5-10 °C. Smés se míchala minut při 5 °C a pak se přidal 2-fluoranisol (62.6 g, 0.5 mol). Směs se míchala při 5-10 ^C 1 hodinu a pak se vlila, na led (1 1). Vzniklé vrstvy se separovaly a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (2*250 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly vodou (2*150 ml), sušily nad síranem hořečnatým, zfiltrovaly a koncentrovaly ve vakuu na objem 300 ml. Přidaly se hexany a vzniklá bilá pevná látka, která se isolovala filtrací, se sušila vzduchem. Tento materiál se překrystaloval ze směsi methylenchloridu a hexanů, což dalo materiál (77.2 g, 92 %) vhodný pro použití v dalším kroku. Teplota tání 92-94 °C. ¹H NMR (DMSO-dg) 7.3 (m, 2H), 7.3 (s,

3.H), 2.5 (s, 3H).

Krok 2: Preoarace

4.4- difluor-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dionu

Ethyl difluoroctan (4.06 g, 32.7 mmol) se dal do 250 ml

Erlenmayerovy banky a rozpustil se v methyl terc-butyl etheru (50 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (7.07 g, 7.07 mmol) a pak 3 -fluor-4 -methoxyacetofenon z kroku 1 (5.0 g, 29.7 mmol). Po 15 hodinovém míchání se přidala 1 N HCI (50 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se vodou (2*50 ml), sušila nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovala a přidala k hexanům, aby se vysrážela hnědá pevná látka (7.0 g, 96 %). Teplota tání 70-72 °C. ¹H NMR (DMSO-dg) 8.0 (m, 3H), 7.3 (t, IH), 6.9 (s, IH), 6.5 (t, IH), 3.9 (s, 3H).

Krok 3: Preparace

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(di fluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

4.4- difluor-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dion (7.0 g, 23.4 mmol) z kroku 1 se rozpustil v ethanolu (150 ml). K míchané směsi se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (7.4 g, 33 mmol) a míchalo se pod refluxem přes noc (16 hodin). Reakční směs se ochladila a přidávala se voda, dokud se pomalu neobjevily krystaly. Produkt se isoloval filtrací a sušil se vzduchem. To dalo žádaný produkt jako lehce okrovou pevnou látku. NMR (DMSO-dg) 7.85 (d, 2H),

7.5 (m, 6H), 7.3-6.9 (m, 5H), 3.8 (s, 3H). Analýza vypočteno pro C₁₇H₁₄N₃O-jSF-j : C 51.33, H 3.55, N 10.57. Nalezeno: C 51.46, H 3.52, N 10.63.

Přiklad 60

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4,4,4-triflucr-1-(4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dionu K míchanému roztoku 4-methoxyacetofenon (11.43 g,

76.11 mmol) a ethyl difluoroctan (8.4 ml, 10.4 g, 83.72 mmol) v diethyl ethéru (300 ml) v 500 ml baňce s kulatým dnem se přidal methoxid sodný (13.2 ml 25 % roztoku, 79.91 mmol). Roztok se během 30 minut zbarvil tmavě levandulové a pak se během 1.5 hodiny vytvořila šedá suspenze. Směs se míchala 60 hodin. Přidal se diethyl ether (300 ml) a smés se okyselila na pH 2 s 1 N HCI. Smés se převedla do dělicí nálevky, promíchala a oddělila. Ethérová vrstva se promyla vodou, sušila nad síranem hořečnatým a zfiltrovala. Přidaly se hexany, aby se vysrážela oranžová pevná látka, 5.25 g 4,4,4-trifluor-1-(4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dionu. Dalších 3.43 g produktu se získalo rekrystalizací koncentrovaných mateřských louhů z hexanu. ¹H NMR (CDC1₃) 400 mHz 15.53 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.87 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.87 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.00 (t, J = 54.55 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).

Krok 2: Preparace

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

Smés 4,4,4-trifluor-l-(4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dionu z kroku 1 (2.006 g, 3.79 mmol) a 4- suLfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (2.065 g, 9.23 mmol) se rozpustila v etha99 nolu (25 ml) a zahřívala se na reflux 15 hodin. Reakční smés se ochladila na pokojovou teplotu koncentrovala a rekrystalovala z methanolu. To dalo 4-(3-(difluormethyl)-5-(4- methoxyfenyl)- IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid jako vláskové okrové krystalovaly (1.49 g, 45 %). Teplota tání 133-135 °C.

H NMR (CDC1₃ ) J = 3.363 Hz,

J = 8.863 Hz,

IH), 4.96 (br -112.70 (d, J

300 mHz 7.90	(d,	J = 3.363	Hz, 2H),	7.45	(d,
2H), 7.14	(d, J	= 3.363	Hz, 2H),	6.88	(d,
2H) , 6.77	(t, J	= 56.47	Hz, IH),	6.63	(S,
S, 2H), 3.83	(s,	3H). ¹⁹NMR	. (cdci₃)	300	mHz	•

57.9 Hz). Hmotnostní spektroskopie s vysokým rozlišením vypočteno pro ^ci7^Hi5^N3°3^SF2 ^: 379.0802. Nalezeno: 379.0839. Analýza vypočteno pro ^ci7^Hi5^N3°3^SF2' C 53.32, H 3.99, N 11.03. Nalezeno: C 53.75, H 3.99, N 11.04.

Následující sloučeniny v Tabulce II se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 53-60 se substitucí vhodného acetofenonu.

100

Tabulka II

4-COHU2 .iii, 1118-10: 393.0833

101

Tabulka

-OCJI3

102

103

Přiklad 32

4-(5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(difluormethyl)-lHpyrazol-l-yl)benzensulfonamid Krok 1: Preparace l-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-difluorbutan-l,3-dionu

Ethyl difluoroctan (1.72 g, 11 mmol) se rozpustil v diethy 1 ethéru (25 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (2.33 g, 11 mmol) a pak 3 ,4 - (methylendioxy) acetofenon (1.64 g, 10 mmol). Po 16 hodinovém míchání se přidala 1 N HCI (25 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se vodou (2*25 ml), sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentroval. Vzniklý surový dion se použil v příštím kroku bez dalšího čistění anebo charakterizace .

Krok 2: Preparace

4-(5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamidu

1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-difluorbutan-l,3-dion z kroku 1 (2.4 g, 10 mmol) se rozpustil v ethanolu (100 ml). K míchané směsi se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2.46 g, 11 mmol) a smés se zahřívala na reflux 16 hodin. Směs se ochladila a přidávala se voda, dokud se pomalu neobjevily krystaly. Filtrace dala zadaný produkt ja104

ko	lehce	okrovou pevnou látku (3.3 g, 34 %)	. Te	plota	tání
214	-218	°C. ¹H NMP (DMSO-d₆) 7.36 (d, J - 3.7	Hz ,	2H) ,	7.51
(d,	J =	3.7 Hz, 2H), 7.49 (brs, 2H), 7.3-6.7	(m,	5H) ,	6.06
(s,	2H)	Analýza vypočteno pro £17^3^3^4	SF₂ :	C 51	.91,

Η 3.33, Ν 10.63. Nalezeno: C 51.90, Η 3.25, Ν 10.65.

Přiklad 33

4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)IH-pyrazo1-3-karboxylové kyselina

Krok 1: Preparace methyl-4-(4-(chlor(fenyl)-2,4-dioxobutanoátu

Dimethyl oxalát (23.6 g, 200 mmol) se dal do 500 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem se rozpustil v dimethyl ethéru (200 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % metnoxid sodný v methanoiu (43 ml, 210 mmol) kapací nálevkou během 2 minut. Pak se rozpustil 4 -chloracetofenon (25.94 g, 200 mmol) v diethyl ethéru (50 ml) a přidal se po kapkách k reakční směsi během 3 minut. Po celonočním míchání (18 hodin) se přidala 1 N HCI (400 ml) a ethylacetát (750 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (350 ml), sušila nad síranem horečnatým, zfiltrovala a koncentrovala ve vakuu. To dalo 45.7 g žluté pevné látky. Pevná látka se prekrystalovala z ethylacetátu a iso-oktanu, což dalo 23 g dionu (43 %). Teplota tání 103.5-110.5 °C.

Krok 2: Preparace

4-(4-amincsulfonyl)feny1)-5-(4-chlorfenyl)105

ΙΗ-pyrazo1-3-karboxylové kyseliny

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1.45 g, 6.5 mmol, 1.3 ekvivalentu) a methyl-4-(4-chlorfenyl)-2,4- dioxobutanoát (1.2 g, 5 mmol) se rozpustily v ethanolu (50 ml). Reakční smés se zahřála na reflux a míchala se 20 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční smés koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do ethylacetátu (200 ml), promyl se vodou (100 ml) a solankou (100 ml), sušil síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu. To dalo světle hnědou pevnou látku, která se překrystalovala z methanolu (150 ml) a 3 N NaOH. Methanol se odstranil ve vakuu a vodný roztok se okyselil koncentrovanou HCl. Produkt se extrahoval 200 ml ethylacetátu, promyl se solankou (100 ml), sušil síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu. To dalo 4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)- IH-pyrazol3-karboxylovou kyselinu (1.4 g, 74 %) Teplota tání 135 °C (rozklad) .

Příklad 34

methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-di fluor4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylát

Krok 1: Preparace 3,5-difluor-4-methoxyacetofenonu

K míchané suspenzi AlCl-j (24.05 g, 130.40 mmol) v 300 ml chloroformu sušeného průchodem aluminou se přidal při 4 °C (ledová lázeň) pod dusíkem acetylchlorid (11.0, 152.65

106 mmol) během 20 minut. Tato chlazená suspenze se míchala při 0 °C 30 minut pak se přidal po kapkách 2,6-difluoranisol. Vzniklá suspenze se zahřála se na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Reakce se ukončila pomalým vlitím do rychle míchané směsi ledu s vodou. Vodná fáze se extrahovala methylenchloridem (2*50 ml) a organické fáze se kombinovaly koncentrovaly ve vakuu. To dalo jasný pohyblivý olej. Tento olej se dal do 50 ml baňky s kulatým dnem spolu s 25 ml DMF a 15 g K₂CO₃. Přidalo se 6 ml methyljodidu a suspenze se míchala při 45 °C přes noc. Přidal se 1 ml vody a směs se zahřívala dalších 14 hodin. Surová reakční směs ochladila na pokojovou teplotu, zředila vodou (250 ml) a extrahovala diethyl ethérem (3*100 ml). Ethérová fáze se promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, roztokem sirnatanu draselného (0.1 N roztok), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentrovala ve vakuu. To dalo jasnou pohyblivou kapalinu. Tato kapalina se destilovala (30 °C, 0.133 kPa) na jasnou kapalinu, což byla smés 3,5-difluor-4- methoxyacetof enonu a 3,5-difluor-4-acetoxyacetofenonu v poměru 85:15. Výtěžek založený na tomto poměru byl 41 %. Tento keton se použil, jak byl.

Krok 2: Preparace methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(3,5-difluor4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxylátu

K míchanému roztoku 3,5-difluor-4-acetoxyacetofenonu z kroku 1 (6.46 g, 34.70 mmol) a dimethyl oxalátu (6.15 g, 52.05 mmol) v methanolu (80 ml) se přidal v jedné dávce methoxid sodný (13.4 ml 25 % roztoku, 53.99 mmol) a reakční smés se míchala se přes noc. Surová reakční smés se zředila methylenchioridem, promyla se roztokem sirnatanu draselného

107 (0.1 N roztok), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentrovala ve vakuu. To dalo 4-(3,5-difluor-4- netnoxyfenyl)- 2,4-dioxobutanoát bélavou krystalickou látku, která se použila, jak byla. Směs 4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)2.4- dioxobutancáfu 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (7.76 g, 34.70 mmol) rozpuštěná v methanolu se zahřívala na reflux 9 hodin. Pak se jasný roztok nechal ochladit na pokojovou teplotu. Tvořila se krystalická sraženina, která se sebrala vakuovou filtrací. To dalo 5.45 g (37 % na bázi

3.5- difluor-4-methoxyacetofenonu) methyl l-(4- aminosulfonyl) fenyl)-5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-3-kar

boxylátu	jako	béiavá pevná látka. Teplota	tání 135-190
¹H NMR	(cdci₃	) 300 mHz 7.	95 (d,	J = 3 .	36 Hz, 2H),
(d, J =	3.36	Hz, 2H), 7.02	(s, IH)	, 6.77	(m, 2H), 4.99
2H), 4.¹	04 (s,	3H), 3.93	( s , 3 H )	¹⁹ NMR	(CDC1₃) 300
-126.66.	Anal	y z 3. v y p o c τ. s π o	pro	c₁₇h₁₃n₃	°3^SF2^: C ol

n

57, N 9.92

C .06, H

N . 99

Přiklad 3o

methyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chiorfenyl)lH-pyrazo1-3-karboxylát

Krok 1: Preparace methyl 4-(4-(chlor(fenyl)-2,4-dioxobutanoátu Dimethyl cxaiát (15.27 g, 129 mmol) a 4 - chloracetofer.on se daly do 503 mi baňky s kulatým dnem s magnetickým

103 mícháním a zředily se methanolem (300 ml). Přidal se methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml) v jedné dávce. Reakční směs se míchala 16 hodin při pokojově teplotě. Během této doby se reakční smés stala nerozpustnou hmotou. Pevná látka se mechanicky rozbila, pak se přidala koncentrovaná kyselina solná (70 ml) a suspenze se silné míchala při pokojové teplotě 60 minut. Suspenze se ochladila na 0 ⁹C a držela se 30 minut. Pevná látka se zfiltrovala a filtrační koláč se promyl studenou vodou (100 ml). Po sušení se dostal methyl

4- (4-(chlor(fenyl)-2,4-dioxobutanoát (16.94 g, 54.4 %) jako enol. ^ΣΗ NMR (CDCl-j) 300 MHz 7.94 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.04 (s, IH), 3.95 (s, 3H), 3.43 (s, IH).

Krok 2: Preparace methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyi)-5-(4-chlorfenyi)lH-pyrazol-3-ylkarboxylátu

100 ml trcjhrdlá banka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila methyl-4-(4-chlorfenyi)-2,4- dioxofcutanoátem z kroku 1 (5.0 g, 20.73 mmol)4- sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (5.11 g, 22.86 mmol) a v methanolem (50 ml). Reakční nádoba se zahřívala na reflux 16 hodin. Přes noc se vytvořila se krystalická sraženina. Suspenze se ochladila na 0 °C, a držela se 30 minut, zfiltrovala se promyla se studenou vodou. Po sušení vzduchem se dostal surový produkt (7.91 g, 91 %). 3.50 g se překrystalovalo z vroucího ethanolu. To dalo čistý methyl (l-(4-aminosulfonyl)fenyl)5- (4-chlorfenyi)- lH-pyrazol-3-y1)karboxylát. Teplota tání 227 °C. ¹H NMR (CDCl-j) 300 MHz 7.91 (d, J = 8.86 Hz , 2H), 7.44 (d, J = 3.S6 HZ, 2H), 7.33 (d, J - 3.S6 Hz , 2H), 7.14 (d, J = 3.86 Hz, 2H), 7.03 (s, IH), 3.96 (s, 3H). Hmotnostní

109 spektrum MH+ = 292. Analýza vypočteno pro ^17^14^3^^4CIS: C 52.11, H 3.60, N 10.72, Cl 9.05, S 3.13. Nalezeno: C 52.07, H 3.57, N 10.76, Cl 9.11, S 3.27.

Příklad 35

ethyl 1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)lH-pyrazol-3-karboxylán . -(4-amir csu.

'onyl)fenyl)-3-(4-ohlorfenyl)lK-pyratol-3-karbcxylát (přiklad 35, 0.10 g) se rozpustil (10 ml) a přidalo se katalytické množP.eakčni směs se míchala bez kontroly •v aosoiuzr.ia etnanolu

Štvi 21 1 NeOEt/EtCH teploty 72 hodin, pak suspenze se ochladila se přidala voda. Produkt krystaloval, a 0 °C, a držela se 30 minut. Produkt se zfiltroval, promyl se vodou (5 ml) a sušil. To dalo bílou pevnou látku. Hmotnostní spektrum KH+ = 406. Analýza vypočteno pro C₁₈H₁₅N₃O₄C1S: C 53.27, H 3.97, N 10.35, Cl 3.74, S 7.90. Nalezeno: C 53.04, H 4.00, N 10.27, Cl 3.69, S 7.97.

Následující sloučeniny v Tabulce III se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 33-86 se substituci vhodných reagentů.

110

Tabulka III

-Cll2CH;;i'll3 til) Cule. C, ‘54.35;

111

Přiklad 96 \\ //

- (4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)iH-pyrazol-3-karboxamid

4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-IH- pyrazol- 3-karboxylová kyselina (příklad 33, 1.03 g, 2.86 mmol), HOBt (0.66 g, 4.3 mmol) a EDC (0.66 g, 3.4 mmol) se rozpustily v dimethylformamidu (DMF, 20 ml) a míchaly se při teplotě okolí 5 minut. K tomuto roztoku se přidal NH₄OH (30 %, 2.9 mi) a reakční směs se míchala dalších 18 hodin. Tento roztok se vlil do ethylacetátu (200 ml) a 1 N HCI (200 ml), protřepal a oddělil. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (150 ml) a solankou (150 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentrovala. To dalo 0.9 g bílé pevné látky, která se rekrystalovala z ethylacetátu a iso-oktanu, což dalo 4-(4- aminosul fonyl ) fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (0.85 g, 79 %). Teplota tání 108-110 °C.

Příklad 97

112 (1-(amincsulfonylfeny1)-5-(4-fluorfeny1)-IH-pyrazo13-yl)karboxamid

250 ml trojhrdlá banka s kulatým dnem, vybavená zpětný chladičem, teploměrem, trubicí pro přívod plynu a s siagns tiokým mícháním se naplnila methyl 1-(4-aminosulfonyl) fe nyl)- 5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazoi-3-karboxylátem (příkla 33, 3.0 g, 7.99 mmol) a katalytickým množstvím kyanidu sod něho. Bezvodý plynný amoniak se probublává! reakční nádobo bez kontroly teploty 15 hodin. Během této doby se suspenz zbarvila temně červeně. Reakční směs se probublávala bezvo dým dusíkem při pokojové teploty 20 minut ochladila se n '^JC želá se 30 minut. Řevná látka se zfiltrovala a pro myla se studenou vodou (50 ml). To po sušení dalo 1.3 v x. <

g (6o %) (1-( amincsulf onylře.nyl)-5-( 4-f luc:

-I <

šprota tan

C. ^XH HRA ( CDCl/CD-, CO ) 3CO MHz 7.6 4 (d, J = 3.6 zol- 2-yl)kamboxamidu jako bila oevna ianxa. . . - - , n

	Hz, 2H), I⁷	.14 'd, J -	3.65 Hz,	2 H; , 7.54 (m, 1H i ,	5.32
	(m, 5H)	6.39 ( 3 ,	19lT>	•IR (C?C1₃/CD₃OR)	232.2
•	-112.00(m)	. Hmotnostní	spektrum	MH+ — 361. Analýza	vypc·

pro C₁₅H₁₃N₄O₃7S: C 53.33, H 3.54, N 15.55, 3 3.90. Naleze no: C 53.41, H 3.59, N 15.52, S 3.96.

.Příklad 93

.crčenyi ) - l -4 - an.incozi fenyl) řcnyl) - 5- ( v/i) -Ida mi a

V *- *

113 ethyl 4-(4-(fluor(fenyl)-2,4-dioxobutanoátu Dimethyl oxalát (20 g, 145 mmol) a 4 -chloracetofenon se daly do 1000 ml baňky s kulatým dnem a zředily se methanolem (400 ml). Baňka se dala do ozvučovací lázně (Bransonic 1200) a přidal se methoxid sodný (25 % v methanolu, 70 ml) během 25 minut. Reakční smés se ozvučovala při 45 °C 16 hodin. Reakční směs stala nerozpustnou hmotou během této doby. Pevná látka se mechanicky rozbila, pak se vlila na roztok kyseliny solné (1 N, 500 ml), přidalo se magnetický míchání a bílá suspenze se silně míchala při pokojové teplotě 60 minut. Suspenze se ochladila na a držela se 30 minut.

Pevná látka se zfiltrovala a filtrační koláč se promyi studenou vodou (100 ml). Po sušení se dostal methyl 4—(4— (fluor(fenyl)-2,4-diketobutanoát (22.91 g, 70.6 %) jako enol. ^ΣΗ NMR (CDC13) 300 MHz 3.03 (ddd, J = 3.86 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.95 (s, 3H). ¹⁹NMR (CDC13/CD₃OD) 232.2 MHz

-103.9(m).

Krok 2: Preparace methyl 4-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)lH-pyrazol-3-yl)karboxylátu

500 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila methyl-4-(4-fluorfenyl)-2,4- diketobutanoátem z kroku 1 (1.00 g, 44.61 mmol), 4- sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (10.98 g, 49.07 mmol) a v methanolem (200 ml). Suspenze se zahřívala na reflux 3 hodiny, pak se ochladila na pokojovou teplotu. Suspenze se ochladila na 0 °C, a držela se 30 minut, zfiltrovala se, promyla se vodou (100 ml) a sušila. To dalo 14.4 g (36 %) methyl 4—(1— (4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfeny1)-lH-pyrazol-3-yl) karboxylátu jako bílá pevná látka. •^ÍH NMR (CDC1₃ ) 300 MHz

114

7.35 (d, J = 3.66 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 3.66 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 3.66 Hz, J = 3.46 Hz, J = 4.35 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 3.66 Hz, J = 3.46 Hz, 2H), 6.23 (s, IH), 3.90 (s, 3H). ¹⁹NMR (CDC1₃) 232.2 MHz -111.4(m). Hmotnostní spektrum MH+ = 376. Analýza vypočteno pro ^ci7^Hi4^N3°4^F'^s ·’ C 54.40, H 3.76, N 11.19, S 3.54. Nalezeno: C 54.49, H 3.70, N 11.25, Ξ 3.50.

Krok 3: Preparace (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol3-yl)karboxylové kyseliny

500 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila methyl 4-(l-(4-aminosulfonyl)fenyl)5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylátem z kroku 2 (10.0 g, 26.64 mmol) a tetrahydrofuranem (100 ml). Přidaly se vodný hydroxid sodný (2.5 N, 27 ml) a voda (25 ml). Suspenze sa zahřívala na reflux 16 hodin. Všechna pevná látka se během této doby rozpustila. Reakční smés se ochladila na pokojovou teplotu a přidal se roztok kyseliny solné (1 N, 110 ml). Vodná suspenze se extrahovala methylenchloridem (2*200 ml). Kombinovaný organický roztok se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu na olej. Tření s 300 ml methylenchloridu dalo po filtraci a sušení 9.0 g (94 %) (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4- fluorfenyl)- IH-pyrazol- 3-yl)karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka. ¹H NMR (CD₃OD) 300 MHz 7.93 (d, J = 3.66 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 3.66 Hz, 2H), 7.31 (ddd, J = 3.36 Hz, J = 3.66 HZ, J = 4.33 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 3.86 Hz, J =

8.66 Hz, 2H), 7.06 (s, IH). ¹⁹NMR (CD₃OD) 232.2 MHz

-114.01(m).

Krok 4: Preparace

N-(3-chlcrfenvL)-(1-(4-aminosulfonyL)fenyl)-5115 (4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxamidu

100 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem s magnetickým míchadlem se naplnila (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4- fluorfenyl)- lK-pyrazoi-3-yl)karboxylovou kyselinou z kroku 3 (500 mg, 1.522 mmol), hydrátem 1-hydroxybenzotriazolu (206 mg, 1.522 mmol), hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidem (313 mg, 1.66 mmol) a N,N- dimethylformamidem (30 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě 40 minut, pak se přidal 3-chloranilin. Reakční smés se držela při pokojové teplotě 16 hodin a pak se vlila do vodného roztoku kyseliny citrónové (5 %, 100 ml). Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem (2*60 ml). Kombinovaný organický roztok se promyl kyselinou citrónovou (60 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2*60 ml) a 50 % nasyceným roztokem (150 ml) chloridu sodného (2*60 ml). Organický roztok se sušil nad bezvodým síranem horečnatým, zfiltrovai a koncentroval ve vakuu na olej. Tření s 20 ml methylenchloridu dalo po filtraci a sušení 0.439 g (67 %) N-(3chlorfenyl)-(1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-3-ylJkarboxamidu jako bílá pevná látka. NMR (CDC1₃/CD₃OD) 300 MHz 8.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.66 Hz,

2H), 7.79 (t, J - 2.01 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.05 Hz, J = 2.01 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.86 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.02-6.94 (m, 4H). ¹⁹NMR (CDC1₃/CD₃OD) 232.2 MHz -111.33(m).

Analýza vypočteno pro C₂₂H_lgN₄O₃ClFS: C N 11.90, Cl 6.31, S 7.53. Nalezeno; C

56.11, H 3.42,

55.95, H 3.50,

N 11.85, Cl 6.32, S 7.50.

Následující sloučeniny v Tabulce IV se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 96-98 se substitucí vhodných výchozích maceriálu.

116

Tabulka xV

117

Tabulka

VI (pokračování)

Ý //

113

Přiklad 117

4-( 3-kyano-5- (4-fluorfenyl) -IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Suchá 100 ml trojhrdlá baňka, vybavená zpětným chladičem, teploměrem, přikapávací nálevkou s vyrovnávačem tlaku a magnetickým mícháním se naplnila bezvodým DMF (20 ml a ochladila na 0 °C. Přidal se oxalylchlorid (0.530 ml,

6.105 mmol) během 20 minut. To způsobilo exoterm 5 °C. Vzniklá bílá sraženina se rozpustila a reakční směs se ochladila na 0 °C a držela se na 0 30 minut. Pak se přidal k silné míchanému roztoku N-( 3-chlorfer.yl) - (1-( 4- aminosulfonyl) fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-ΙΗ-pyrazo1-3-yl)karboxamid (příklad 97) v bezvodém DMF během asi 20 minut. Po 15 minutách se přidal pyridin (1.0 ml, 12.21 mmol), aby se ukončila reakce. Směs se vlila do zředěné kyseliny solné (1 N, 100 ml) a extrahovalo se ethylacetátem (2*75 ml). Kombinovaný organický roztok se promyl 1 N HCI (2* 100 ml) a s koncentrovaným NaCl (3* 100 ml). Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu na surový olej. Tento olej se aplikoval na silikagelovou kolonu a eluoval ethylacetátem a hexanem (40 1 ethylacetát), což dalo po koncentrováni vhodných frakcí 0.66 g (69 %) 4-(3kyano- 5 - ( 4 - z 1 uo r f eny 1) -1 H-py ra zo i -1 - y 1) če.n zensu 1 f onam idu bílá cevn.a látka. Teplota tání 134.5-135 'C. NMR jako

119 (CDC1₃) 300 mHz 7.94 (d, J = 3.36 Hz, 2H), 7.44 (d, J

3.36 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 4H), 6.37 (s, IH)

NMR (CDC1₃) 300 mHz -109 Analýza vypočteno pro

Hmotnostní scektrum MH+ = 343 .

^C16^H11^N4°2^S?:

3.24,

N 16.37, S 9.36. Nalezeno: C 56.19, H 3.16, N 16.39, S 9.41.

Následující sloučeniny v Tabulce V se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladu 117 se substitucí vhodných výchozích materiálů.

120

Tabulka V

121

Přiklad 123 w //

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(heptafluorpropyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid Krok 1: Preparace 4,4,5,5,6,6,6-heptafluor1-(4-chlorfenyl)-hexan-1,3-dionu

Ethyl heptafluorbutyrát (5.23 g, 21.6 mmol) se dal do IGOml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil sa v etheru (20 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (4.35 g, 22.4 mmol) a pak 4-chloracetofenon (3.04 g, 19.7 mmol). Peakóní smés se míchala přes noc (15.9 hodin) při pokojové teplotě a pak se přidala 3N HCl (17 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým, zfiitrovala, koncentrovala ve vakuu a překrystalovala z iso-oktanu, což dalo diketon jako bílou pevnou látku (4.27 g, 62 %). Teplota tání 27-30 °C. ¹H NMR (CDC1₃)

300 MHz 15.20 (br s, IH), 7.39 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.53 (s, IH). ¹⁹NMR (CDCl-j) 300 MHz -121.01(t), -127.17(s), M+H = 351.

Krok 2: Preparace

4-(5-(4-chlorfenyi-3-(heptafluorpropyl)-lH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamidu

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (290 mg, 1.30 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z krcku 1 (400 mg, 1.14 mmol) v ethanolu (5 mi). Reakční smés se zahřála na

122 reflux a míchala se přes noc (23.3 hodin). Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval ve vakuu. To dalo bílou pevnou látku, která prošla silikagelovou kolonu a eluovala se ethylacetátem a hexanem (40 %) a překrystalovala se z ethylacetátu a iso-oktanu, což dalo pyrazol jako bílou pevnou látku (0.24 g, 42 %). Teplota tání 163-171 °C. ¹H NMR (CDClg) 300 MHz 7.90 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.79 (s, IH), 5.20 (br s, 2H). ¹⁹F NMR (CDC1₃) 300 MHz -90.43 (t) , -111.45 (t), -127.07 (s) Příklad 129

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(chlordifluormethyl)-IH- pyrazol-1-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4-chlor-4,4,-difluor-1-(4-chlorfenyl)-butan-1,3-dionu Methyl 2.2-difluoracetát (4.20 g, 29 mmol) se dal do 100 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v ethéru (10 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (6.37 g, 29 mmol) a pak 4 -chioracetofenon (4.10 g, 26.5 mmol). Reakční směs se míchala přes noc (20.4 hodin) pri pokojové teoioté a pak se vlila do dělicí nálevky a promyla se ořídala 3N HCl (15 ml), solankou (20 ml), sušila nad sira123 nem hořečnatým a koncentrovala ve vakuu a překrystalovala z iso-oktanu, což dalo diketon jako žlutá pevná látka (3.73 g, 53 %). Teplota tání 53-55 °C. ¹H NMR (CDC1₃) 300 MHz 14.30 (br s, IH) , 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J =

3.7 Hz, 2H), 6.49 (s, IH). ¹⁹NMR (CDC1₃) 300 MHz -66.03(s), M+H 267.

Krok 2: Preparace

4-(5-(4-chlorfenyl-3-(chlordifluormethyl)-IH-pyrazoll-yl )benzensulfonamidu

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1.39 g, 6.2 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 1 (1.43 mg, 5.7 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční smés se zahřála na reflux a míchala se přes noc (15.75 hodin). Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval ve vakuu. To dalo bílou pevnou látku, která se překrystalovala z ethylacetátu a iso-oktanu, což dalo pyrazol jako bílou pevnou látku (0.32 g, 41 %). Teplota tání

130-133 °C. ¹H NMR (CDCl-*) 300 MHz 7.90 (d, J = 8.9 Hz,

2H), 7.47 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (s, IH), 5.13 (br s, 2H).

¹⁹F NMR (CDC1₃) 300 MHz -43.44 (s). M+ 417/419.

Příklad 130

4-(3-(dichlormethyl)-o-(3-fluor methoxy f eny1)-1H124 pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

-fluor-4-methoxyacetofenonu

Chlorid hlinitý (30.0 g, 0.6 mol) a chloroform (750 ml) se daly do 2 1 trojhrdlé banky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem a chlazené ledovou lázni. K míchanému roztoku se přidal po kapkách acetyl chlorid (51.0 g, 0.65 mol), přičemž se teplota udržovala mezi 5-10 °C. Směs sa míchala 10 minut při 5 a pak se přidal po kapkách při

5-10 2-fluoranisol (63.06 g, 0.5 mol). Smés se míchala při 0-10 °C 1 hodinu a pak se vlila na led (1 1). Vzniklé vrstvy se separovaly a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem (2*250 ml). Kombinované organické vrstvy se promysušily nad síranem horečnatým, zfiitroPřidaly se hexany se překrystalovala ly vodou (2*150 ml), vály a koncentrovaly n.a objem 300 ml. a vzniklá bílá pevná látka (77.2 g, 92 Š ze směsi. teplota tání 92-94 ^C. ¹*H NMR (DMSO-dg) 7.3 (m,

2H), 7.3 (t, J - 3.7 Hz, IH) 3.9 (s, 3K), 2.5 (s, 3H).

Krok 2: Preparace

4,4-dichlor-1-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dionu Methyl dichloroctan (1.57 g, 11 mmol) se rozpustil v etheru (25 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (2.33 g, 11 mmol) a pak 3 -fluor-4 - methoxyacetofenon z kroku 1 (1.63 g, 10 mmol). Po 16 hodinovém míchání se přidala 1 N KC1 (25 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se vodou (2*25 ml), sušila nad síranem hořečnatým, zfiltrovala a koncentrovala. Vzniklý surový dion se použil v dalším kroku bez dalšího čistění a charakterizace.

Krok 3: Preparace

- ( 3 - (d ich Lome thy 1) - ( 5 - ( 3-ť luor-4-methoxyfeny1)125

ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensu1fonamidu

4,4-dichlor-l-(3-f iuor-4-methoxyfenyl)-butan-1,3-dion (2.3 g, 10 mmol) z kroku 2 se rozpustil v ethanolu (100 ml). K míchané směsi se přidal 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2.46 g, 11 mmol) a zahřívalo se na reflux 16 hodin. Smés se ochladila a přidávala se voda, dokud se pomalu neobjevily krystaly. Filtrace dala jako lehce okrovou pevnou látku (2.7 g, 63 %). NMR (DMSO-dg) 7.34 (d, J = 3.4,

2H), 7.53 (s, IH), 7.43 (d, J = 3.4, 2H), 7.47 (brs, 2H) ,

7.3-7.0 (m, 3H), 6.95 (s, IH), 3.35 (s, 3H). Analýza vypočteno pro C₁₇H₁₄N₃O₃SFC1₂: C 47.45, H 3.23, N 9.76. Nalezeno: C 47.63, H 3.42, N 10.04.

Příklad 131

4-(3-fluormethyl-5-fenyl-ΙΗ- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid Krok 1: Preparace methyl-4-fenyl-2,4-dioxobutanoátu

K roztoku dimethyl oxalátu (11.31 g, 100 mmol) ethéru (200 ml) se přidal 25 % methoxid sodný v methanolu (24 ml), pak roztok acetofenon (12.02 g, 100 mmol) v ethéru (20 ml). Po celonočním míchání při pokojové teplotě se dělila mezi 1 N KCl a ethylacetát. Organická vrstva se promyla solankou, sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala. To dalo 13.4 g surového butanoátu.

Krok 2: Preparace methyl 1-(4-ami nosu 1 tony 1)feny 1)-5-feny1-lH-pyrazoi-3126 karboxylátu

Ester se připravil z butancátu z kroku 1 pomocí postupu ukázaného v příkladu 2, krok 2.

Krok 3: Precarace

4-(3-hydroxymethyl-5-fenyl-ΙΗ- pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

K roztoku esteru z kroku 2 (4.0 g, 10.4 mmol) v 50 ml TKF se přidal co dávkách LiAlH^ (592 mg, 15.6 mmol) a smés se refluxovala se přes noc. Reakční smés se ochladila, reakce se ukončila 1 N NaHSO₄ a extrahovalo se ethérem (3*).

Kombinova:	té extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a kon- / na surový alkohol. Mžiková chromatografie pomocí
1:1 hexan	/ ethylacetát dala titulní sloučeninu.
Krok 4; P:	recaraoe
* ! 7·.	-fiucrmethyi-5-fenyl-lH- pyrazoi-l-yl)
benzensul;	: onamidu
K smf	žsí alkoholu z kroku 3 (212 mg, 0.64 mmol) v methy-
lenchlcric	iu (4 ml) se přidal diethylaminosulfur trifluorid
(0.16 ml,	1.0 mmol). Reakční směs se míchala oři pokojové
tepioré 3	hodiny a dělila se mezi vodu a methylenchlorid.

Vodný roztok se extrahoval methylenchloridem. Organický roztok se promyl solankou a koncentroval. To dalo žádaný produkt (72 mg, 34 %). Teplota tání 162-163 °C. Analýza vypočteno pro : C 53.00, H 4.26, N 12.53. Nalezeno: C 57.95, H 4.03, N 12.53.

Následující sloučeniny v Tabulce VI se připravily podle

postupů pc	zdobných ukázaným v příkladech 123-131 se substitu-
cí vhodný;	ci substituovaných acetylových a acetatovych vycno-
zích mate;	• l á 1 'i .

127

Tabulka VI

-OCII3 -CBtT’2 I .'II 1.!.: I.ilr. C, <12. «7

123

Příklad 137

4-(5-(2-pyrazinyl)-3-(difluormethyl) -1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4,4,-difluor-1-(2-pyrazinyl)-butan-1,3-dionu

Ethyl 2.2-difluoracetát (2.23 g, 13 mmol) se dal do

100 ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem a rozpustil se v ethéru (10 ml). K míchanému roztoku se přidal 25 % methoxid sodný (4.63 g, 22 mmoi) a pak acetylpyrazin (2.00 g, 16 mmol). Po dvouhodinovém míchání při pokojové teplotě se tvořila sraženina a přidal se THF (10 ml). Reakční směs se míchala dalších 25.9 hodin a pak se přidala 3 N HCI (10 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou (20 ml), sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala ve vakuu a překrystalovala z methylenchloridu / iso-oktanu, což dalo diketon jako hnědá pevná látka (2.23 g, 68 %). Teplota tání 103-110 °C. ¹H NMR (CDC13) 300 MHz 14.00 (br s, IH), 9.31 (d, J = 1.4 Hz, IH), 3.76 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 1.4 Hz, J = 2.4 Hz, IH), 7.20 (s, IH), 6.03 (t, J = 54.0 Hz, IH). ¹⁹NMR (CDC13) 300 MHz -127.17(d). M+ 200.

Krok 2: Preparace

4-(5-(2-pyraz iny1)-3-(d ifluormethyl)-1Hpyrazol-l-y1)benzensulfonamid

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (0.37 g, 1.65

129 mmol) se přidal k míchané suspenzi diketonu z kroku 1 (0.30 mg, 1.50 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční smés se zahřála na reflux a míchala se 5.3 hodiny. Ethanol se odstranil ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou (20 ml) a solankou (20 ml), sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval ve vakuu. To dalo hnédou pevnou látku, která se překrystalovala z ethylacetátu / ethanolu / iso-oktanu, což dalo pyrazol jako hnédou pevnou látku (0.20 g, 33 %). Teplota tání 191-194 °C. ¹H NMR (aceton dg) 300 MHz 3.94 (d, J = 1.4 Hz, IH), 3.62 (dd, J = 1.4 Hz, J = 2.4 Hz, IH), 7.95 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.30 (s, IH), 7.02 (t, J = 54.6 Hz, IH), 6.73 (br s, 2H). ¹⁹F NMR (aceton dg) 300 MHz -113.67 (d). M+ 351.

4-(5-(4-methyl-l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(trifluormethyi)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4-methyl-l,3-benzodioxolu

11.6 g Adogenu 464 a 7 ml dibrommethanu se refluxovalo v 50 ml vody 0.5 hodiny pod argonem. Béhem 2 hodin se přidal 3-methyIkatecho1 (3.39 g, 71.6 mmol) a smés se refluxovala další 1 hodinu. Destilace produktu z reakční smési dala titulní sloučeninu jako žlutý olej. HRMS m/e 136.0524, (vypoč130 teno pro CgHgO₂): 136.0524.

Krok 2: Preparace

5-acetyl-4-metnyl-l,3-benzodioxoiu (A) a 6-acetyl-4methyl- 1,3-benzodioxolu (B)

13.3 g polyfosforeóné kyseliny a 5 ml octové kyseliny se zahřály na 45 °C pod sušicí trubicí s CaSO₄, až se zkapalnily. Přidal se produkt z kroku 1 a reakční směs se míchala při 45 °C 4.5 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a reakce se ukončila 150 ml ledové vody. Vodná fáze se promyla ethylacetátem (4*50 ml). Kombinované organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zfiltrovaly, což dalo surový produkt jako hnědý olej. Olej se chromatografoval na silikagelu s eluci 10 % ethylacetátem 90 % hexanem. To dalo dva produkty A: Analýza vypočteno pro ^C10H_1Q0₃: C 67.37, H 5.56. Nalezeno: C 64.41, H 5.75. 3: MS, M-r 173

Kroky 3 a 4: Preparace

4-(5-(4-methyl-l,3-benzcdioxo1-5-yl)-3-(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

Titulní sloučenina se připravila z produktu A podle postupu ukázaného v příkladu 2 kroky 1 a 2: Bílá pevná látka. Analýza vypočteno pro C^H-^NgC^SFg : C 50.82, H 3.22, N 9.83. Nalezeno: C 50.71, H 3.34, N 9.55.

Následující sloučeniny v Tabulce VII se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 137-133 se substitucí vhodných výchozích materiálů.

131

Tabulka VII

- 132 Tabulka VII (pokračování)

iJiienyl cl·'; 1 ι> 1 1 (?, 11KMS: 406.9784

133

Tabulka VII (pokračování)

O ri

-di liydrobenzoCury 1

i

- 134 Tabulka VII (pokračování)

	•-H	0
	>,	X
	f—	o
	O	• f—I
		Ό
		0
		N

	N	o
r·—4	(-·
	3	1
G
5	0	-
• né	'-i	—H

,Ί

-clihydrobenzoLliiopyranyl Cl·'3 lil) Calc. C,51.95; 11, 3.67; N, 9.56

Oba. C, 51.96; 11, 3.7«; N, 9.4«

135

Příklad 170

i

4-(5-(1-cyklohexyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid

4-(5-(1-cyklohexenyl)-3-(difluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid (příklad 142, 0.31 g, 0.83 mmol) se rozpustil v ethanolu (15 ml) se přidal se 10 % paladium na uhlíku. Suspenze se míchala při pokojové teplotě a tlaku vodíku 243 kPa 13.25 hodiny. Reakční smés se zfiltrovala celitem a ethanol se odstranil ve vakuu. To dalo bílou pevnou látku, která se překrystalovala z methylenchloridu / iso-oktanu, (0.31 g, 99 %). Teplota tání 199-203 °C. ¹H NMR (aceton d_g)

300 MHz 8.05 (	(d, J = 3.	7 Hz,	2H)	, 7.60 (d,	J = 3.5 Hz, 2H),
6.69 (t, J =	55.0 Hz,	IH) ,	6.47	(s, IH),	5.02 (br s, 2H),
2.67 (m, IH),	1.71-1.83	(m,	5H) ,	1.24-1.43	(m, 5H). ¹⁹F NMR

(aceton d_g) 300 MHz -112.86 (d). Přiklad 171

136

4-(5-( 4-chlorfenyl) -3-hydroxymethyl-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid

4-(4-aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-IH-pyrazol3-karboxylová kyselina (příklad 33, 3.3 g, 10 mmol) a tetrahydrofuran (100 ml) se míchaly při pokojové teplotě a přidával se po kapkách 1.0 M komplex boran-tetrahydrofuran (30 ml, 30 mmol). Smés se zahřívala na reflux 16 hodin, roztok se ochladil a přidával se po kapkách methanol, až přestal vývoj plynu. Přidal se ethylacetát (100 ml) a směs se promyla postupně 1 N kyselinou solnou, solankou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval. Vzniklý produkt se rekrystaloval z ethanol /vody. To dalo 2.6 g (71 %) bílé pevné látky. Teplota tání 192-194

300 MHz 7.31 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 2H), °C. ¹H NMR (dgDMSO)

7.42 (brs	, 2H),	7 .	40 (d, J =	3.7 Hz, 2H), 7.26 (d,
Hz, 2H),	6.63	(s,	1H), 5.35	(t, J = 3.0 Hz, 2H),
J = 3.0	Hz ,	2H)	Analýza	vypočteno pro
C 52.32,	H 3 .	33 ,	N 11.55.	Nalezeno: C 52.91,
N 11.50.
Příklad 172

O H

4-(5-feny1-3-(3-hydroxypropyl-lH-pyrazoll-yl)benzensulfonamid % disperze hydridu sodného v minerálním oleji (4.0

137 g, 100 mmol) se dvakrát promyla hexanem (vždy 100 ml) a sušila proudem dusíku. Přidal se ethér (300 ml) a pak po kapkách ethanol (0.25 ml) a gama-butyrolakton (4.0 ml, 52 mmol). Směs se ochladila na 10 °C a přidal se po kapkách během 1 hodiny aoetofeno.n (5.3 ml, 50 mmol). Smés se zahřála na 25 °C a míchala se přes noc. Smés se ochladila na 0 °C a reakce se ukončila 5 ml ethanolu a pak 10 % vodným síranem amonným (100 ml). Organický roztok se sebral, sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu s eluci 1:1 ethylacetátem / hexanem. To dalo žádaný diketon (3.4 g) jako olej. Pyridin (0.34 ml, 4.2 mmol) a diketon (700 mg, 3.4 mmol) v 3 ml methanolu se přidaly do suspenze 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridu (750 mg, 3.4 mmol) v 3 ml methanolu. Smés se při 25 °C míchala se přes noc a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v methylenchloridu a roztok se promyl 1 N HCI. Organický roztok se sebral, sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografova1 na silikagelu pomocí ethylacetátu. To dalo žádaný pyrazol jako pevnou látku. Analýza vypočteno pro ^C18^H19^N3°3^{S: C} 60.49, H 5.36, N 11.75. Nalezeno: C 60.22, H 5.63, N 11.54.

Přiklad 173

4-( 5-(4-f 1-jcrfenyl) - 3-(3-hydroxypropy1-lH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid

133

Podle postupu v příkladu 172, ale se substitucí 4- fluoracetofenonu za acetofenon, se dostal 4-(5-(4-fluorfenyl)3-(3-hydroxypropy1-lH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid. Analýza vypočteno pro C_lgH_1aN₃O₃SF: C 56.90, H 4.91, N 11.05. Nalezeno: C 59.30, H 4.67, N 11.02.

Příklad 174

1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-3-propanoová kyselina

Jonesův reagent se přidal po kapkách k roztoku 4-(5(4-fluorfeny1)-3-(3-hydroxypropy1-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu z příkladu 173 (295 mg, 0.73 mmol) v acetonu (3 ml). Smés se při 25 °C míchala 2 hodiny. Roztok se zfiltroval a filtrát koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl se vodou (3*). Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval. Zbylý olej se se rekrystaloval z ethér/hexanu. To dalo žádanou kyselinu (149 mg). Teplota tání 130-182 °C. Analýza vypočteno pro ^C136^H164^N36°42^{SF: C} 55.52, H 4.14, N 10.79. Nalezeno:

C 55.47, H 4.22, N 10.50.

Příklad 175

4-(3-isobutyl-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid 4-(3-iscbutyl-5-fenyl-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

139

2,3-epoxy-5-methyl-l-fenyl-3-hexanonu

Κ roztoku 5-methyl-l-fenyl-3-hexanonu (2.0 g, 10.6 mmol) v 15 ml ethanolu a 5 ml acetonu se přidala po kapkách směs 30 % peroxidu vodíku (2 ml) a 4 N NaOH (1.5 ml). Směs se při 25 ⁹C míchala 1-3 hodiny. Přidala se voda (50 ml) a sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu. To dalo epoxid jako bílou pevnou látku (1.9 g). Analýza vypočteno pro ^C13^H1o°2·⁰·^1H2^{0: C 75}·⁷⁷' ^H 7.92. Nalezeno: C 75.47, H 7.55. Krok 2: Preparace

4-(3-isobutyl-5-fenyl-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

Epoxid připravený shora v kroku 1 (1.26 g, 6.11 mmol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1.33 g, 6.17 mmol) v ethanolu (20 ml) se smíchaly s 0.5 ml kyseliny octové a směs se refluxovala 3 hodiny. Ochladilo se a reakce se ukončila 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (3*50 ml). Kombinované organické extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a koncentrovaly. Mžiková chromatografie pomocí 70:30 hexan / ethylacetát dala titulní sloučeninu (0.41 g, 19 %) jako bílá pevná látka. Analýza vypočteno pro ^C19^H21^N3°2^{S: C 64}·²³' ^h 5.96, N .32 Nalezeno: C 64.31,

H 6.29, N 11.73.

140

Příklad 176

ethyl 3-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)IH- pyrazol-3-yl)-2-kyano-2-propenoát

Krok 1: Preparace

K roztoku alkoholu připraveného v příkladu 131, krok 3 (1.1 g, 3.3 mmol; v ethylacetátu (20 ml) se přidal MnO₂(5 g, 60 mmol). Smés se míchala přes noc při pokojové teplotě. Směs se zfiltrovala celitem a roztok se koncentroval. To dalo surový aldehyd.

Krok 2: Preoarace ethyl 3-(1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-(4-fluorfenyl)lH-pyrazol-3-yl)-2-kyano-2-propenoátu

K roztoku aldehydu z kroku 1 (1.2 g, 3.6 mmol) v benzenu s přidal ethylkyanoacetát (0.33 ml, 3.6 mmol) acetát amonný (50 mg, 0.7 mmol) a ledová kyselina octová (0.17 ml, 2.8 mmol). Roztok se zahříval na reflux 13 hodin, ochladil se a dělil mezi vodu a ethylacetát. Organický roztok se promyl nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, vodou a solankou. Organický roztok se sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografcva1 na silikagelu (40 % hexan v ethylacetátu). To dalo žádaný produkt (1.0 g, 66 %). Analýza vypočteno pro C2 !gN,O₄3: C 59.32, H 4.30, N 13.22. Nalezeno:

141

C 59.70, Η 4.29, N 13 . 25 .

Příklad 177

4-(5-((4-chlorfenyl-3-(((fenylmethoxy)imino)methyl) -IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid

K suspenzi 220 mg (0.53 mmol) 4-(5-((4-chlorfenyl-3formyl-ΙΗ- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid (připravený podle příkladu 175, krok 1) v methylenchloridu (3 ml) se přidal pyridin (0.12 ml, 1.3 mmol) a O-benzylhydroxylamín hydrochlorid (110 mg, 0.63 mmol). Smés se míchala noc při pokojová teplotě 13 hodin. Smés se délila mezi ústoj pH 7 a methylenchlorid. Organická vrstva se promyla vodou, sušila a koncentrovala. Mžiková chromatografie na silikagelu (2:1 hexan / ethylacetát) dala titulní sloučeninu (151 mg, 56 %). Teplota tání 153-159 °C. Analýza vypočteno pro C₂₃H_igN₄O₃SCl.

0.25H₂0: C 53.59, H 4.17, N 11.83. Nalezeno: C 58.43,

H 4.03, N 11.85.

Následující sloučeniny v Tabulce VIII se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 171-177 se substitucí vhodných výchozích materiálů.

142

Tabulka

Vlil

1·'ι mi ul :

143

Přiklad 137

4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-lH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace 2-difluoracetyl-l-tetralonu

250 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, přívodem dusíku a magnetickým mícháním se naplnila ethyltrifiuoroacetátem (23.4 g, 0.2 mol) a 75 ml ethéru. K tomuto roztoku se přidal methcxid sodný (25 % v methanolu, 43 ml, 3.21 mol). Během asi 5 minut se přidal roztok 1-tetralcnu (23.2 g, 0.2 mol) v 50 ml ethéru. Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 14 hodin a zředila se 3 N HCI (100 ml). Fáze se oddělily a organická vrstva se promyla 3 N HCI a solankou, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se převedl do vroucího ethanolu/vody a ochladil na pokojovou teplotu, kdy se tvořily krystaly 2-difluoracetyl-l-tetralonu, které se isolovaly filtrací a sušily se na vzduchu. To dalo čistou sloučeninu (32 g, 31 %). Teplota tání 43-49 °C. ^H NMR (CDCl-j) delta 2.3 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 7.2 (d, J = 3.0 Hz, IH),

7.36 (m, IH), 7.33 (m, IH). ¹⁹F NMR (CDCL₃) delta -72.0, El GC-MS M- = 242.

Krok 2 Preparace

4-(4 , 5-dihydro-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-benz(g)indazol144

1-yl) benzensulfonaaidu

250 ml jednohrdlá baňka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, přívodem dusíku a magnetickým mícháním se naplnila 2-difluoracetyl-l-tetralonem z kroku 1 (1.21 g, 5.0 mmol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (1.12 g, 5.0 mmol) a absolutním ethanolem (25 ml). Roztok se zahříval na reflux 15 hodin a koncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou a solankou, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu. Zbytek se překrystaloval ze smési ethylacetátu a iso-oktanu, což dalo 1.40 g, 71 % čistého produktu. Teplota tání 257-253 °C. ¹H NMR (CDCl₃/CD₃OD, 4:1) delta 2.7 (m, 2H) , 2.9 (m, 2H), 6.6 (m, IH), 6.9 (m, IH), 7.1 (m, 1K), 7.16 (m, IH), 7.92 (m, 2H). ¹⁹F NMR (CDCl-j) delta -62.5.

FA3-MS M-H = 394.

Příklad 133

4-(4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyi)-IH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1 Preparace

6-methy1-2-(trifluoracetyl)tetralonu

Ethyltrifluoroacetát (5.33 g, 37.5 mmol) se rozpustil v 50 ml ethéru a reagoval s roztokem methoxidu sodného (25 % v methanoiu, 3.92 g, 45.9 mmol) a pak s 6- methyltetralonem (5.94 g, 37.1 mmol). Reakční smés se míchala při pokojo- 145 vé teplotě 6.1 hodiny a reagovala s 3 N HCI (20 ml). Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala ve vakuu. To dalo hnédý olej, který se použil v dalším kroku bez dalšího čistění.

Krok 2 Preparace

4-(4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-lH-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamidu

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (1.80 g, 3.0 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 1 (1.86 mg, 7.3 mmol) v ethanolu (10 ml). Reakční smés se zahřála na reflux a míchala se 14.8 hodin. Reakční směs se ochladila a zfiltrovala. Filtrát se koncentroval ve vakuu, rozpustil v ethylacetátu, promyl se vodou a solankou, sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval ve vakuu. To dalo pyrazol jako hnědou pevnou látku (1.90 g, 64 %). Teplota tání 215-213 °C. ¹H NMR (aceton dg) 300 MHz 3.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (s, IH), 6.92 (d, IH), 6.79 (br s, 2H), 6.83 (d, IH), 3.02 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). ¹⁹F NMR (aceton d_g) 232 MHz -62.46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro ^cig^Hi7^F3^N3°2^s: 408.0994. Nalezeno: 408.0989.

Následující sloučeniny v Tabulce IX se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 137-188 se substitucí vhodných esterů.

146

Tabulka

IX ft Λ

147 pftklad 196 <·

4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-1H-thieno(3,2,g) indazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1 Preparace 4-keto-4,5,6,7- tetrahydrothianaftalenu

4-(2-thienyl)máselná kyselina se dala do baňky s kulatým dnem s 30 ml octové kyseliny a 0.6 ml fosforečné kyseliny a zahřívala se na reflux 3.2 hodiny. Reakční smés se vlila do ICO ml vody, extrahovala se ethylacetátem, promyla se solankou, sušila nad síranem horečnatým a koncentrovala ve vakuu. To dalo hnědý olej, který se vakuově destiloval (133

Pa,	107-115	°C).	To dalo bílou pevnou látku (13.08 g,	51
%).	Teplota	tání	34-40 °C.	¹H NMR (CDC1₃) 300 MHz 7	. 29
(d, J	= 5.2	Hz,	2H), 6.99 (d,	J = 5.2 Hz, 2H), 2.95	(t,
J = 6.0 Hz,	2H) ,	2.47 (m, 2H),	2.13 (m, 2H). M+H = 153.

Krok 2 Preparace

4-keto-4,5,6,7-tetrahydro-5-(trifluoracetyl)thianaftalénu

Ethyl trifluoracetát (11.31 g, 33.1 mmol) se rozpustil v 50 ml ethéru a reagoval s roztokem methoxidu sodného (25 % v methanolu, 13.35 g, 34.9 mmol) a pak S 4-keto-4,5,6,7tetrahydrothíanaftaienem z kroku 1 (12.57 g, 32.6 mmol) rozluštěném v 2 5

Reakční smés se míchala při pokojoé teplotě 69.4 hodiny a pak reagovala s 3 N HCl (40 ml).

143

Organická vrstva se sebrala, promyla se solankou, sušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala ve vakuu. To dalo hnědou pevnou látku. Ta se rekrystalovala z ether/ hexanu, což dalo diketon jako hnědé jehličky (10.77 g, 52 %). Teplota tání 54-64 °C. ¹H NMR (C3Cl3) 300 MHz 15.30 (s, IH), 7.41' (d, J = 5.2 Hz, IH), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, IH), 3.04 (m, 2H), 2.91 (m, 2H). ¹⁹NMR (CDCl3) 232 MHz -70.37(s), M+H = 249.

Krok 3: Preparace

4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-IH-thieno(3,2,g) indazol-l-yl) benzensulfonamidu

4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (2.36 g, 10.6 mmol) se přidal k míchanému roztoku diketonu z kroku 2 (2.24 mg, 9.0 mmol) v ethanolu (20 ml). Reakční směs se zahřála na reflux a míchala se 14.7 hodin. Reakční smés se zfiltrovala a promyla se ethanolem a vodou. To dalo žádaný pyrazol jako bílou pevnou látku (2.69 g, 75 %). Teplota tání 233-290 °C. ^TH NMR (aceton d5 ) 300 MHz 3.12 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.33 (d, 7 = 3.7 Hz, 2H), 7.27 (d,J = 5.2 Hz, IH), 6.31 (br s, 2H), 6.59 (s, J = 5.4 Hz, IH), 3.13 (m, 2H), 3.01 (m, 2H). ¹⁹F NMR (aceton dg) 232 MHz -62.46 (s). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením: Vypočteno pro ^C16^H12^F3^N3°2^S2^: 399.0323. Nalezeno: 399.0230.

Příklad 197 o o \\/z

4-(5-( 4-chlcrfe.tvl) -4-chlor-lH-pyrazol149

1-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace 3-(4-chlorfenyl)-propan-1,3-dionu

Ethyl formát (3.15 g, 0.11 mol) a 4-chloracetofenon (15.4 g, 0.1 mel) se míchaly v ethéru (150 ml) při pokojové teplotě. Přidal se po kapkách 25 % methoxid sodný (23.77 g, 0.11 mol). Reakční smés se míchala 15 hodin při pokojové teplotě a pak se přidala 1 N HCI (150 ml). Fáze se oddělily a ethérický roztok se promyl se solankou, sušil nad síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu. To dalo žlutý olej, který se použil v dalším kroku bez dalšího čištěni.

Krok 2 Preparace

4-(5-(4-chlorfenyl)-IH-pyrazol- 1-yl)benzensulfonamidu

3- (4-chlorfenyl)-propan-1,3-dion z kroku l (13.3 g,

0.1 mol) a 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochlorid (22.4 g, 0.1 mol) se rozpustily v absolutním ethanolu (150 ml) a zahřívaly se na reflux 16 hodin. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu, zředil se vodou a nechal se stát. Při tom se tvořily krystaly pyrazolu, které se isolovaly filtrací. To dalo bílou pevnou látku (3.4 g, 25 %). Teplota tání 135-137 °C. ¹H NMR (CCC1₃) 300 MHz 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.34 (d,

J = 8.7 HZ, 2H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 1.8 Hz, IH), 4.93 (brs, 2H). Analýza vypočteno pro ^C15^H12^N3°2^{SC1: C 53}·⁹⁷' ^H 3.62, N 12.59. Nalezeno: C 51 03 H 3.57, N 12.64.

Krok 3: Preparace 4-(5-(4-chlorfenyl)-4-chlorIH-pyrazol-1-yl;benzensulfonamidu

4- (5-(4-chlorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid z kroku 2 (3.0 g, 9 mmol) se rozpustil v 50 ml octové kyseliny a přidal se po kapkách 1 M chlor v octové kyselině.

150

Smés se míchala 16 hodiny a pak se pomalu přidal nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného, dokud smés nebyla neutrální na pH papír. Smés se extrahovala ethylacetátem (3*50 ml), spojilo se a prcmylo nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou, sušilo se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovalo a koncentrovalo. Vzniklý produkt se rekrystaloval z isopropanolu. To dalo 2.6 g (73 %) bílé pevné látky. Teplota tání 163-171 °c (rozklad). NMR (dgDMSO) 300 MHz 8.03 (s, IH), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.7 HZ, 2H), 7.46 (brs, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 3.7 Hz, 2H). Analýza vypočteno pro ^C15^H11^N3°2^{SC1: C 43}·⁹³' ^H 3.01, N 11.41. Nalezeno: C 49.01, H 2.97, N 11.41.

Příklad 193

4-(4-fluor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace 2-fluoracetofenonu

K roztoku 2-hydroxyfenonu (2.5 g, 13.4 mmol) v 100 ml methylenchloridu se přidal při -73 ⁹C triflát anhydrid (10 g, 35.4 mmol) a pak 2,6-lutidin (4.1 ml, 35.4 mmol) a smés se míchala při -73 °C 50 minut. Smés se vlila do methylenchloridu a vody, methylenchioridová vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila nad síranem sodným a koncentrovala na broskvovou pevnou látku. K roztoku surového triflátu v 100

151 ml THF se přidalo 35 ml 1 N tetrabutylamonium fluoridu v THF. Směs se refluxovala 15 minut, ochladila a vlila do ethéru a vody. Ethérová vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila nad síranem sodným a koncentrovala. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí 20:1 hexan / ethylacetát dala alfa-fluorketon (352 mg, 33.5 %).

Krok. 2: Preparace

4-(4-fluor-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

Roztok 2-fluoracetofenonu (200 mg, 1.45 mmol) v 2 ml dimethylf ormamidu- dimethylacetalu se refluxoval 13 hodin'. Směs se ochladila a koncentrovala. To dalo surový enaminoketon. Bez dalšího čistění enaminoketon reagoval s 4- sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (0.34 g, 1.52 mol) v ethanolu (10 ml) při refluxu po 17 hodin. Směs se ochladila, zfiltrovala a filtrát se koncentroval na žlutou gumu. Mžiková chromatografie pomocí gradientu od 5:1 do 2:1 hexan / et-

hylacetát dala žlutou	pevnou	látku.	Rekrystaiovalo se z	et-
hér /hexanu, což dalo	produkt	jako	bledé žlutou pevnou	lát-
ku. Teplota tání 194-194.5	°C.	Analýza vypočteno	pro
^C15^H12^N3°2^SF·⁰·^2H2°^:	C 56.14,	H 3.	89, N 13.09. Nalezeno:

C 55.99, H 3.65, N 12.92.

Příklad 199

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethy1)-4-chlor

152

IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

100 ml trojhrdlá banka s kulatým dnem, vybavená zpětným chladičem, trubicí pro přívod plynu a magnetickým mícháním se naplnila 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH- pyrazol- l-yl) benzensulfonamidem (příklad 1, 500 mg, 1.2 mmol) a 50 ml ledové octové kyseliny. Roztok se míchal při pokojové teplotě a reagoval s proudem plynného chloru během 15 minut. Roztok se pak míchal při pokojové teplotě 1.25 hodiny a pak se zředil 100 ml vody. Roztok se extrahoval třikrát solankou, sušil se nad síranem hořečnatým, zfiltroval a koncentroval ve vakuu na bílou pevnou látku. Rekrystalovalo se z ethér /petrolethéru, což dalo 390 mg (75 %) 4-(5-(4chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-4-chlor IH-pyrazol-l-yl) benzensulf onamidu . Teplota tání 130-132 °C. NMR (CDCl-j) 300

MHz 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.73 (brs, 2H).

Příklad 200

4-(4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace 4,4,4-trifluor-l-fenyl-butan-1,3-dionu

K roztoku 2-fluoracetofenonu z kroku příkladu 193 (0.43 g, 3.4 mmol) v 25 ml THF se přidal při -73 °C 1 N lit153 hium bis(trimethylsilyl)amid (4 ml) a smés se míchala při -73 °C 45 minut. Přidal se 1-(trifluoracetyl)imidazol (0.65 ml, 5.7 mmol) a smés se míchala při -73 °C 30 minut a při 0 ⁹C 30 minut. Reakce se ukončila 0.5 N HCI, smés se vlila do ethéru a vody. Ethérová vrstva se oddělila, promyla se solankou, sušila nad síranem sodným a koncentrovala. Mžiková chromatografie na silikagelu pomocí gradientu od 10:1 do 4:1 hexan / ethylacetát dala 1,3-diketon (0.34 g, 43 %).

Krok 2: Preparace

4-(4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)- IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamidu

Diketon z kroku 1 (0.34 g, 1.45 mol) reagoval s 4-sulfonamidofenylhydrazin hydrochloridem (0.35 g, 1.56 mol) v ethanolu (15 ml) za refluxu 15 hodin. Směs se ochladila, zfiltrovala a filtrát se koncentroval na žlutou gumu. Mžiková chromatografie pomocí 3:1 hexan / ethylacetát dala žlutou pevnou látku (0.23 g). Rekrystalovalo se z methylenchlorid /hexanu, což dalo produkt jako bledé žlutou pevnou látku. Analýza vypočteno pro ^ci6^Hn^N3°2^SF4^{: c} 49.37,

H 2.33, N 10.90. Nalezeno: C 49.79, H 2.88, N 10.81.

Přiklad 201

4-(4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Krok 1: Preparace 2-methyl-4,4,4-trifluor-l-fenyl-butan154

1,3-dior.u

Κ rozteku propiofenonu (965 mg, 7.2 mmol) v 20 ml TKF se přidal při -73 °C 1 M roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v THF (7.9 ml). Roztok se držel při -73 °C 0.5,hodiny a pak se ohřál na -20 °C na 1 hodinu. Roztok se ochladil na -78 °C a přidal se trubicí 1-(trifluoracetyl)imidazol (1.5 ml, 9.1 mmol) v TKF (4 ml). Roztok se míchal přes noc při pokojové teplotě. Směs se délila mezi 1 N HCI a ethér. Organický roztok se sušil síranem sodným a koncentroval. To dalo surový diketon (1.9 g.

Krok 2: Preparace

4-(4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethylj- IK-pyrazoi- l-yl)benzensulfonamidu

Diketon z krcku 1 se rozpustil v absolutním ethanolu (25 tl) a přidal se 4-sulíonam:doienyihydrazi.n hydrochlorid (2.3 g, 9.0 mmol). Smés ze zahřívala se na reflux ló hodin. Těkavé látky se odstranily ve vakuu a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Organický roztok, se promyl vodou a. solankou, sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (2:1 hexan / ethylacetát). To dalo titulní pyrazol (1.52 g, 49 %). Teplota tání 145-146 °C. Analýza vypočteno pro Ci₇H₁₄M₃C₂SF₃: C 53.54, H 3.70, N 11.01. Nalezeno:

C 53.41, H 3.66, N 10.92.

Příklad 202

156

K suspenzi kyanidu sodného (1.3 g, 37.0 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se přidal po kapkách při 60 °C brommethylcyklopropan (5.0 g, 37.0 mmol). Přidávalo se takovou rychlostí, aby se teplota reakční smési držela na 60 °C. Když přidávání skončilo, reakční smés se ohřála na 30 °C na 15 minut. Smés se ochladila a dělila se mezi ethér a vodu. Organický roztok se promyl 1 N NaOH a vodou, sušil a koncentroval. Zbytek se rozpustil v ethéru (5 ml) a přidal se roztok fenylmagnesiumbromidu (25 ml 3 M roztoku v ethéru) v ethéru (20 ml) a benzenu (25 ml). Reakční směs se míchala 20 hodin při pokojové teplotě a pak se vlila do IN roztoku HCI a míchala se 1.5 hodiny. Organický roztok se oddělil a vodný roztok se extrahoval methylenchloridem. Organický roztok se sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografcval na silice (9:1 hexan / ethylacetát). To dalo žádaný produkt (2.0 g, 34 % ) .

Kroky 2 a 3: Preoarace

4-(4-cyklepropy1-5-fenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid

Titulní sloučenina se připravila z acetofenonu z kroku 1 podle postupu ukázaného v příkladu 201, kroky 1 a 2. Teplota tání 173-174 θθ. Analýza vypočteno pro ^C19^H16^N3°3^SF3^:C 56.01, H 3.96, N 10.31. Nalezeno: C 55.85, H 3.73,

N 10.19.

Příklad 204

^tNSO?'

157 toku

4-(4-(hydroxymethyl-5-fenyl-3 -(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-N-benzensulfonamid

Krok 1: Preparace

4-(4-(brommethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl) -N-benzer.sulf onamidu

K roztoku 4-(4-methyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-IH- pyrazol- 1-yl)benzensulfonamidu z příkladu 201 (500 mg, 1.3 mmol) v chloridu uhličitém (9 ml) a benzenu (4 ml) se přidal N-bromsuccinimid (285 mg, 1.6 mmol): Smés se ozářila sluneční lampou na 3.5 hodiny. Reakční smés se dělila mezi methylenchlorid a vodu. Organický roztok se sušil a koncentroval. To dalo žádaný produkt (412 mg, 69 %).

Krok 2: Preparace

4-(4-( f omyl -5-f enyl-3 - (trif luormethyl) 1Η - p y r a z o 1 - 5 - y 1; - N - b e n z e n s u 1 f o n a m i d u

X roztoku sloučeniny připravené v kroku 1 (362 mg, 0.79 mmol) v dimethylsulfoxidu (7 mi) se přidal kolidin (0.14 mi, 1.0 mmol). Roztok ohřál na 120 °C 3 hodiny a pak se držel na pokojové teplotě přes noc. Reakční roztok se dělil mezi ethylacetát a vodu. Organický roztok se promyl vodou, sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografoval (1:1 hexan / ethylacetát). To dalo žádaný produkt (205 mg, 66 %).

Krok 3: Preparace

4-(4-(hydroxymethyl-5-fenyl-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)-N-benzensulfonamidu

K roztoku aldehydu připraveného v krcku 2 (165 mg,

0.41 mmol) v methanolu (3.5 ml) se při 0 ^CC přidal borohydrid sodný (16 mg, 0.41 mmol). Reakční roztok se držel na 0 ³C 2.5 hodiny. Reakce se ukončila přidáním vodného i M rozKHSQ₄ (3 ml). Smés se extrahovala methylenchloridem.

153

Organický roztok se sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografoval na silice (1:1 hexan / ethylacetát). To dalo žádaný produkt (36 mg, 46 %). ¹H NMR d 7.91 (m, 2H) , 7.53-7.40 (m, 5ří) , 6.75 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.0 Hz, IH).

Příklad 205

4-(4-chlor-3-isobutyl-5-feny1-lH-pyrazo1-1-yl) benzensulfonamid

K roztoku pyrazolu připraveného v příkladě 175 (0.15 g, 0.42 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se pomalu přidal přebytek sulfurylchloridu při pokojové teplotě. Smés se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakce se ukončila vodou a vodná vrstva se extrahovala methylenchloridem. Kombinované organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým a koncentrovaly, což olej. Olej se čistil mžikovou chromatografií na silikagelu s eluci 70:30 hexan/ethylacetát. To dalo žádanou sloučeninu. HRMS m/z 339.0970 (vypočteno pro sloučeninu ^C19^H20^ClN3^SO2 ³³⁹·^09δ5)·

Následující sloučeniny v Tabulce X se připravily podle postupů podobných ukázaným v příkladech 197-205 se substitucí vhodných výchozích materiálů.

159

Tabulka X

160

Tabulka X (pokračování)

-ŮClIj .! I b 8 10 11HM5: 355.0860

161

Tabulka X (pokračování) —7

162

Tabulka X (pokračování)

Cl·’3 3 -1··, 4 -OCIIj

163

Tabulka X (pokračování)

'J

164

Tabulka X (pokračování)

Oba .

165

Tabulka X (pokračování)

88 6 '

6

Tabulka X (pokračování)

COjCIIj

167

Tabulka X (pokračování)

Br, 18..

COtllH H lib URM.O : 419.9920

CO.11 11 lib 118Mb 377.0249

163

Tabulka X (pokračování)

O by í“4 n

169

Příklad 259

Zvyšovaná polarita eluentu použitého k čistění v příkladě 236 až k 60 % ethylacetátu dala po koncentraci vhodných frakcí 4-(4-chlor-3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) N-((dimethylamino)methylen) benzensulfonamid (435 mg, 15 %). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (MLi+): Vypočteno pro 433.0779. Nalezeno: 433.0714. Analýza vypočteno pro C,„H,-FN-O_oCl5: C 52.34, H 3.50, N 16.22, Cl 3.21, S 7.42. Nalezeno: C 52.76, H 3.52, N 16.12, Cl 3.11, S 7.35.

Přiklad 260

O

4-(4-brom-3-kyano-5-fenyl-lH-pyrazol-l-yl)-N((dimethylamino)methylen) benzensulfonamid

Podobně se isoloval 4-(4-brom-3-kyano-5-fenyl-ΙΗ- pyrazol-l-yl)-N-((dimethylamino)methylen)benzensulfonamid z čistění v příkladě 235 (153 mg, 23 %). Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením (M-): Vypočteno 457.0203. Nalezeno: 457.0157. Analýza vypočteno pro ^c]_9^Hi6^FN5°2^{BrS :} C 49.79, H 3.52, N 15.23, Br 17.43, S 6.99. Nalezeno: C 49.85,

170

Η 3.56, Ν 15.10, Br 17.s 2 , S 6.37.

Příklad 261

4-(1-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid

Krok 1: Preparace Ν,N-bis(4-methoxybenzyl)-4-aminosylfonyl) acetof er.or.u

K roztoku 4-aminosylfonyl) acetofenonu (2.0 g, 9.0 mmol) v dimethylsulfoxidu (25 ml) se přidal hydrid sodný (450 mg, 19.0 mmol). Reakční směs se míchala 45 minut a pak se přidal trubičkou 4-methoxybenzylbromid (3.5 g, 19.0 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml). Směs se míchala 24 hodin při pokojové teplotě a pak se dělila mezi ethylacetát a pH 7 ústoj. Vodný roztok se extrahoval ethylacetátem. Organický roztok se sušil nad síranem hořečnatým a koncentroval. Zbytek se chromatografoval na silice (2:1 hexan / ethylacetát). To dalo žádaný produkt (315 mg, 21 %).

Krok 2: Preparace N,N-bis(4-methoxybenzyl)-4-(l-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamidu

K 25 % roztoku methoxidu sodného v methanolu (0.2 ml) se přidal triflucracetát (75 mg, 0.53 mmol) a chráněný acetofenon z kroku 1 (235 mg, 0.53 mmol). Přidal se THF (0.5 ml) a reakční smés se zahřála na reflux po 2 hodiny a pak se míchala přes ncc při pokojové teplotě. Směs se dělila mezi ethér a 1 N roztek HCi. Organický roztok se sušil a koncent171 roval. To dalo surový diketon (279 mg), který se zředil absolutním ethanolem (2.5 ml). K této suspenzi se přidal pyridin (49 mg, 0.62 mmol) a 4-fluorfenylhydrazin hydrochlorid (49 mg, 0.50 mmol). Smés se míchala při pokojové teplotě po 2 hodiny a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v methylenchloridu a promyl se 1 N HCI. Organický roztok se sušil a koncentroval. Zbytek se chromatografoval na silice (3:1 hexan / ethylacetát). To dalo chráněný pyrazol (159 mg,

%) .

Krok 3: Preparace

4-(1-(4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamidu

K roztoku chráněného pyrazolu (50 mg, 0.03 mmol) v acetonitrilu (1 ml) a vodě (0.3 ml) se přidal cerium amonium nitrát (360 mg, 0.65 mmol). Reakční roztok se držel při pokojové teplotě 16 hodin. Roztok se vlil do vody (15 ml) a extrahoval se ethylacetátem (2*25 ml). Kombinované extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a koncentrovalyl. Zbytek se chromatografoval na silice (2:1 hexan / ethylacetát). To dalo žádaný produkt (13 mg, 42 %). ¹H NMR (CD₃OD) 7.88 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (dd, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.06 (s, IH).

Přiklad 262 .

4-(1-(4-methoxyfenyl)-3-( tri fluormethyl)lH-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid

172

Titulní sloučenina se připravila podle postupu ukázaného v příkladu 261. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením m/z: 397.0702 . Vypočteno pro C₁₇H₁₄N₃O₃SF₃: 397.0703 . Biologické vyhodnocení

Test carrageenanového edemu krysí nohy

Test carrageenanového edemu krysí nohy se prováděl s materiály, činidly a postupy podstatné jak byly popsány v Winter aj. (Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Krysí samečci Sprague-Dawley se vybrali v každé skupině tak, aby průměrná tělesná hmotnost byla co nejbližší. Krysy se postily s volným přístupem k vodě po 16 hodin před testem. Krysy se dávkovaly orálně (1 ml) sloučeninami suspendovanými ve vehikulu obsahujícím 0.5 % methylcelulózy a 0.025 % surfaktantu nebo se samotným vehikulem. Jednu hodinu potom se podal subplantární injekci 0.1 ml 1 % roztoku carrageenanu / sterilního 0.9 % solného roztoku a měřil se objem nohy s injekcí posunovacím plethysmomerem spojeným přenašečem tlaku s digitálním indikátorem. Tři hodiny po injekci carrageenanu se opět měřil objem nohy. Průměrné napuchnutí nohy ve skupině zvířat ošetřených lékem se porovnalo se skupinou ošetřenou placebem a stanovilo se procento inhibice edemu (Otterness a Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs v Nonsteroidal Anti-Inflamatory Drugs, (J. Lombardino, Ed., 1985). Procento inhibice % snížení objem nohy vzhledem ke kontrole stanovené tímto postupem a údaje o vybraných sloučeninách podle cohoto vynálezu jsou shrnuty v Tabulce IX. Test carrageenar.em působené analgesie u krys

Test analgesie pomocí krysího carrageenanu se prováděl s materiály, činidly a postupy podstatné jak byly popsány v Hargreaves aj. (Pain., 32, 77 (1933)). Krysí samečci Spra173

Tabulka XI

Příklad gue- Dawley se ošetřili, jak se popsalo dříve u testu carrageenanového edemu krysí nohy. Tři hodiny po injekci carrageenanu se krysy daly do speciální schránky z plexiskla s průh ledným dnem, mající vysokointenzivní lampu jako zdroj zářivého tepla umístěnou pode dnem. Po počáteční dvacetiminutové periodě se začala tepelná stimulace buď nohy s injekcí nebo opačné nohy bez injekce. Fotoelektrická buňka vypnula lampu a časovač tehdy, když světlo se přerušilo odtažením nohy. Měřila se doba do odtažením nohy krysou. Stanovila se latence odtažení v sekundách pro kontroly a ošetřenými skupinami a a stanovilo se ' procento inhibice hyperanalgesického odtažení nohy. Výsledky jsou ukázané v Tabulce XI.

Edem krysí nohy Analgesie inhibice % inhibice % mg/kg 30 mg/kg tělesné hmotnosti tělesné hmotnosti .5 “i

170

- ;

174 * Testy se převedly s 30 mg/kg tělesné hmotnosti

Vyhodnocení COX I a COX II aktivity in vitro

Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly inhibici

COX II in vitro. Inhibiční COX II aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu ukázaných v příkladech se stanovila následujícími způsoby.

a. Preparace rekombinantnioh COX baculovirú

2.0 kb fragment obsahující buď lidský nebo myší COX

I nebo lidský nebo myší COX II se klonoval na BamHl místo baculovirového vektoru přenosu pVL13393 (Invitrogen), aby se vytvořily baculovirové vektory přenosu pro COX I a COX II způsobem podobným metodě D. R. O Reilly (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinantní baculoviry se isolovaly transfekcí 4 mikrogramů DNA baculovirového vektoru přenosu do SF9 hmyzích buněk (2xl0E3) spolu s 200 ng linearizované DNA plasmidu baculoviru způsobem s fosforečnanem vápenatým. Viz M. D. Summers a G. E. Smith,

A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell

Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull., 1555 (1987). Rekombinantní baculoviry se čistily třemi koly čistění povlaků a připravily se zásoby s vysokým titrem (10E710E8 pfu/ml) virů. Pro produkci ve velkém měřítku se SF9 hmyzí buňky infikovaly v 10 litrových fermentorech (0.5* 10⁶/ml) zásobními rekombinantními baculoviry tak, aby množení infekce bylo 0.1. Po 72 hodinách se buňky odstředily a buněčný koláč se homogenizova1 v Tris/sacharóze (50 mmol, 25 %, pH 3.0) obsahující 1¾ 3-((3- cholamidopropyl) dimethylamonio)- 1-prccansulfonát (CHAPS). Homogenát se odstředoval při 10000*G 30 manut a vzniklý supernatant se skladoval před

175 testem na COX aktivitu při -30 ⁹C.

b. Test na COX I a II aktivitu

COX II aktivita se stanovila jako vytvořený PGE₂/ mikrogram proteinu / doba pomocí ELISA, aby se stanovil uvolněný prostaglandin. Membrány hmyzích buněk soiubilizované v CHAPS obsahující vhodný COX enzym se inkubovaly v ústoji fosforečnanu draselného (50 mmol, pH 3.0) obsahujícím epinefrin, fenol a heme s přídavkem, arachidonové kyseliny (0.010 mmol). Sloučeniny se inkubovaly s enzymem na 10-20 minut před přidáním arachidonové kyseliny. Jakákoliv reakce mezi arachidonovou kyselinou a enzymem se zastavila po 10 minutách při 37 °C/ pokojové teplotě přenosem 0.040 ml reakční směsi do 0.160 ml ELISA ústoje a 0.025 mmol indomethacinu. Vytvořený PGE₂ se měřil standardní ELISA technologií (Cayman Chemical). Výsledky jsou ukázané v Tabulce XII.

176

Tabulka XII

Příklad lidský COX II myší

ID-q mikromoly ^ID5Q

COX II mikromoly

123 i ; .?

2.7 2 0

177

Tabulka XII (pokračování) lidský CGX II Přiklad mikromoly myši COX II ID-g mikromoly

00 <. _ < . 1 < · - 5

173

Do tohoto vynálezu také patři třída farmaceutických kompozic obsahujících jednu či více sloučenin vzorce I ve spojení s jedním či více netoxickými farmaceuticky přijatelných nosičů a nebo ředidel a nebo adjuvantu (hromadně zde označované jako nosičové materiály) a pokud je to žádoucí, jiných aktivních složek. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat jakoukoliv vhodnou cestou, výhodné ve formě farmaceutická kompozice přizpůsobené této cesté a dávce účinné zamýšlené léčení. Sloučeniny a kompozice se mohou podávat například intravaskulárně, intraperitoneálné, podkožně, intramuskulárně nebo topicky.

Pro orální podávání farmaceutické kompozice mohou být například ve formě tablety, kapsle, suspenze či kapaliny. Farmaceutické kompozice lze připravit s výhodou ve formě dávkové jednooký obsahující zvláštní množství aktivní složky. Příklady rakových dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle. Aktivní složku lze také podávat injekčné jako kompozice mohou být použity jako vhodný nosič například solný roztok, dextróza nebo voda.

Množství terapeuticky aktivní sloučeniny, která se podává a dávkový režim pro léčení nemocných stavů sloučeninami podle tohoto vynálezu a nebo kompozicemi závisí na rozmanitých faktorech, včetně véku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu subjektu, závažnosti choroby, cestě a frekvenci podávání a dané použité sloučenině, a tedy se široce méní. Farmaceutické kompozice může obsahovat aktivní složxu v rozmezí od asi 0.1 do 2000 mg, výhodné v rozmezí od asi 0.5 do 500 mg a nejvýhodnéji v rozmezí od asi 1 do 100 mg. Denní dávka mezi asi 0.01 do 100 mg/ tělesné hmotnosti, výhodné mezi asi 0.5 do 500 mg/ tělesné hmotnosti a nejvyncánéji me173 zi od asi l do 100 mg/ tělesné hmotnosti bude přiměřená. Denní dávku lze podávat v jedné až čtyřech dávkách za den.

Pro terapeutické účely se sloučeniny podle tohoto vynálezu obyčejné kombinuji s jedním či více adjuvanty vhodnými pro indikovanou cestu podáváni. Pokud se podávají per os, sloučeniny se mchcu míchat s laktózou, sacharózcu, škrobovým prachem, estery celulózy s alkanovými kyselinami, alkyl estery celulózy, klouzkem, stearcvou kyselinou, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým a vápenatými solemi fosforečné kyseliny, želatinou, akáciovou pryskyřicí, alginátu sodného, polyvinylpyrrolidonu a nebo polyvinylalkoholu a potom tabletovat nebo plnit do kapslí pro pohodlné podávání. Takové kapsle nebo tablety mohou obsahovat formulace pro kor váné uvol hov.

ny v hydroxymethylee) rJ o ť .-5 rn rí í S Z L T *’ * L 751 l· 3 l· 0 7C7 l· ” ilóze. Formulace cro carencerální vání mohou být ve formě vodných nebo nevodných isotonických sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí. ryto roztoky a suspenze lze připravit ze sterilních prášků či granulí majících jeden či více nosičů nebo ředidel zmíněných pro použití u formulací pro orální aplikaci. Sloučeniny se mohou rozpustit ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, bavlníkovém oleji, podzemnicovém oleji, benzylaIkonolu, chloridu sodném a nebo v různých ústojích. Jiné adjuvanty a způsoby podávání jsou dobře a široce známé ve farmaceutickém choru.

Ačkoliv tento vynález byL popsán s ohledem na specifická provedení, podrobnosti těchto provedeni se nemají považovat za omezení.

3	i. j j
1. Sloučen	ina vzorce I
kde R¹ je	fenyl substituovaný v substituovatelné poloze

Claims

vat za omezení.

jedním či více radikálv wbranvmi z halooen, C -C -alkyl,

J. X Λ · 1_ χ Q * '

sulfamyl a » ť -P v ?P -- 0

kde R² je wbrán z hvdrido, C -C -alkvl, -> -í -⁴ X X Ό C -C -haioalkvf X -o , kyano, karboxy, C-C.-alkoxykarbonyl, X *5 ² <yl, .-kyancaikyl, -C.-alkoxykarbonyl-

kv5.no-C -C -alx- ^Λ 2 «5 / - , <- _χ ..a CR ... XX. .. kyl, C_r-C₃-alxx oykarbcuyl -ý -C _η -haloalkyl, C,-C-aminokar- bonvl-C -C -h?k * X X o loalkvl, C -C -alkviaminokarbonvl-C -C -ba- - X X O - X x 3 lealkyl, Cý-C_-: i-alkylamino, C -C_-N,N-dialkyiamino, N-aryl- amino, C -C -N- X 5 aralkvlamino, C -C -N-alkvl-N-arvl-C -C -al- - X S * -* X <S kylamino, C_x-C_- -N-alkyl-N-arylamir.o, C -C -aminoalkyl, C -C - -N-aIkylamino-C. -C -alkvl, C -C -N,N-dialkvlaminoalkvl, C -C - - N - a ry 1 ami noa 1 k\ /1, C -C -N-aral-C -C -alxylaminoalkyi, C -C x s χ e ^J -“ x-s -N-alkyl-N-aral - -C -C -alkvlaminoalkvl, C -C -N-alkyl-N-arvl- amino-C -C -alk- X β 1, C -C -alkoxv arvloxv, C -C -araikoxv, C -C - X Ό ·* * ‘ X v> ^Λ X o -¼ -alkylthio, ary) .thio, C -C -aralkylthio, aminokarbonyl. C -C - -amino ka rbo ny1 a ( .kyl, C -C.-N-alkylaminokarbcnyi, N-arylamino- karbcnyl, C -C.· •N, N-dialkylammokarbony 1, C, -C . -N-alkyl -N- - arylaminck.arbc-' ryl, C -C ,-cykloalkylaminokarbcnyl, Cý-C_-

- karboxyalkylamiroka rbcnvl , C, - C _ - ara ikoxykarbonyl -C\ - C _ - al kvlaminokarbcnvl, C -C -hvdroxvalkvi, * X -3 * *

O ' c

kde R³ je vybrán, z hydrido, C^-C^-alkyl, halogen, kya no, C -C -hydroxyalkyl, C -C -alkoxv, C -C -alkylthio C_x-C_s-N-alkylamino, C, -C^-N,N-dialkylamino, C,-C.-alkylsulfenyl, C₃-C_v-cykloalkyl, kde je vybrán z aryl-C,-Z^-aralkenyl, aryl, C₃-C_v-cykloalkyl, C₃-C₇-oykioaIkenyl a pěti ažý deseti členr.éh neterocyklu, kde R¹ je případné substituován v substituova teme poloze jedním či více radikály vybranými z halogen \-C -alkylthio, C -C_-aikvlsulfinvi, C -C -alkvl, C -C -aikenyl, C^-C^-alkylsuifonyl, kyano, karboxyl, C^-C^-alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C_x-C_s-haloalkyl, haloalkyl, hy droxyl, C_x-C_g-alkoxy, Cý-C^.-hydroxyalkyl, C\-C.-haloalkoxy sulfamyl, C_x-CL-alkylaminckarbonyl, amino, C_x-Cý_-N-alkylami no, C_i-C_s-N,N-dialkylamino, pěti nebo šesti členný hetero cyki, C -C -cykloalkyl-C, alkyl, nitro,

132

kde R^s je C -C -aikvl, a X X O ^Λ kde R⁷ - - = wbrán z hvdrido, C -C -alkyl, arvl * ^Á x x o ¹ ·* a aryl-C -C -al)-¹ 1 1 o kde aryl, k: iekoii se 'vyskytuje, znamená fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, 3 'výhradou, že R² a R³ nejsou identické radikály vytra-

né z hydrido, karbcxyl a ethoxykarbonyl, dále s výhradou, že

R² není karboxy! nebo methyl, když R³ je hydrido, a když R⁴ je fenyl, dále s výhradou, že R⁴ není triazolyl, když R² je

methyl, dále s výhradou, že R⁴ není aralkenyl, když R² je karboxy1, aminokarbonyl nebo ethoxykarbonyl, dále s výhra-

dou, že R⁴ není fenyl, když R² je methyl a R³ je karcoxyl, dále s výhradou, že R⁴ není nesubssituovaný thienyl, když R² je trifluorm.es byl a dále s výhradou, že R⁴ je aryl sub- scitucvany sul ran •yiem nebo R je sulfamyl, když R~ je fenyl nesubssituovaný s ulíamvlem, nebo její f= .rxaceucicky píijatalni sůl. 2. Sloučenin .a codle nároku 1, kde R¹ je fenvl subssitu-

ováný v substitucvatelná poloze jedním či více radikály vyb-

ranými z fluor, c hlor, mechyl, sulfamyl, a - -· ~ > C?h kde R² je v ybrán z hydrido, methyl, ethyl, iscprcpyl, terc-butyl, iscb usyl, hexyi, fluormethyl, difluormethyl, t r i f1u o rme t hy1, n hlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafiuorethyl, heptafluorcropyL, difluorchlormethyl, dich- 1o r f i u o rme t hv1, fiflucrethvl, difluororoovl, dichlorethvl,

134

N-(4-methoxyfenyl)aminokarbonyl, N- methyl-N- fenylaminokarbonyl, cyklopentylaminokarbonyl, cyklohexylaminokarbonyl, karboxymethylaminokarbcnyl, benzyloxykarbonylmethylaminokarbonyl, hydroxypropyl, hydroxyrnethyl a hydroxpropyl, kde R³ je vybrán z hydrido, methyl, ethyl, isopropyl, terc-butyl, isobutyl, hexyl, fluor, chlor, brom, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, N-methylamino, N- ethylamino, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, cyklopropyl, cyklopentyl, hydroxypropyl, hydroxyrnethyl a hydroxyethyl a kde R⁴ je vybrán z fenylethenyl, fenyl, naftyl, bifenyl, cyklohexvl, cyklopentyl, cykloheptyl, 1-cyklohexenyl,

2-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, 4-cyklohexenyl, 1- cyklopentenyl, 4-cyklopentenyl, benzofuryl, 2,3- dihydrobenzofuryl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, benzothienyl, indenyl, indanyl, indolyl, dihydroindoiyl, chromanyl, benzopvran, thiochromanyl, benzothiopyran, benzodioxolyl, benzodioxanyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, furyl a pvrazinyl, kde R⁴ je připadne substituován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými z fluor, chlor, brom, methylthio, methylsulfinyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč- butyl, isobutyl, hexyl, ethenyl, propenyl, methylsulfonyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxvkarbonyl, pentoxykarbonyl, aminokarbonyl, fluormethyl·, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethvl, heptafluorpropyl, bromdifluormethyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl , difluoretnyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropvl, hydroxyl, methoxy, methylendioxy» ethoxy, propoxv,

133 dichlopropyl, kyano, karboxyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, terč-butoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl. valeryl, isovaleryl, pivaoyl, hexanoyl, trifiuoracetyl, kyanomethyl, ethoxykarbonylkyanoethenyl, 1,l-difluor-1-fenylmethyl, 1,1-difluor- 1fenylethyl, difIuoracetyl, methoxykarbonyldifluormethyl, difluoracetamidyl, N,N-dimethyldifluoracetamidyl, N- fenyldifluoracetamidyl, N-ethylamino, N-methylamino, N,N- dimethylamino, N, N-diethylamino, N-feny lamino, N-benzylamino, Ν'fenyl ethyl amino, N-methyl-N-benzylamino, N-ethyl-N- fenylamino, aminomethyl, N-methylaminomethyl, N,N- dimethylaminomethyl, N- fenylaminomethyl, N-benzylaminomethyl, N-methylN-benzylaminomethyl, N-methyl-N-fenylaminomethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, methylthio, fenylthio, benzylthio, N-mechyl-močovina, N-methyl-thiomočovina, N-methyi- acetamidyl, močovina, methylmočovina, thiomočovina, thiomethylmočovina, acetamidyl, N-fenylthiomethylmočovina, N- benzylthiomethylmočovina, N-methylthiomethylmočovina, N- fenvlmethylmočovina, N-benzylmethylmočovina, N- methylmethylmočovina, N-fenylacetamidylmethyl, N-benzylacetamidylmethyl, Nmethylacetamidylmethyl, aminokarbonyl, aminokarbonylmethyl, N-methylaminokarbonyl, N-ethylaminokarbonyl, N- isopropylaminokarbonyl, N-propylaminokarbonyl, N-butylminokarbonvl, Nisobutvlaminokarbonyl, N-terc-butylaminokarbonyl, n- pentylaminokarbonyl, N-fenylaminokarbonyl, N,N- dimethylaminokarbonyl, N-methyl-N-ethylsniinokarbonyl, N- (3 - f luorf enyl) aminokarbonyl, N-í4-methylfenyl?aminokarbonyl, n-/3 - chlorfenyl) amunokarbonyI, N-methyl-n-(3-chlorfenyl) aminokarbonyl,

0 j n-buzoxy, suiřamyl, me zbylaminosuifony1, hydroxyprcpyi, byd- roxyisopropyl, hydroxy: rezhyl, hydroxyethyl, trifluormezhcxy, anino, N-methylamir.o, M-ezhylammo, ’í-eZhyl -Ií- methyiamino, N, N-dimethylamir.o, N,N· -diezhylamino, formylamino, mezhyien- karbonylamino, zrifiuz: razeaamino, piperadrnyl, piperazinyl, morfolino, cykle zhexylmethyl, cykioprcpyimezhyi,

cyxicpen-yimethyl, nitro,

II 0 S 0 a kde R⁷ je -ryb: rán z hydrido, methyl, ethyl, fenyl

a osnzvi,

1—0 j — . z i z ky přijatelná sůl·. 3 . Sloučenina podi e nároku 2 vybraná ze sloučenin a je- jich f ΗΓΐΓιΉΟΟΟ Í0 C ’ azelných solí za skupiny tvořené echy! i - (4-iThncso i fonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenvl) -

iH-pyr a zol-3 -karboxyi áz

etnyl l-(4-amzncsu ifonyl)fenyl)-5-(4-methylfenyl)-

IH-pyrazol- 3-karboxyláz

isopropyl l-(4-ami nesulfonyl)fenyl)-5-(4-chlorfenyl)-

lH-pyrazol-3-karbcxyláz,

N- (4-methylfenyl)-i-(4-amincsulfonyl)fenyl)-5-(4fluorrenyl)-IH-pyrazol- 3-karboxamid,

N-(3 - oniorf—zvl)- - 4-aminesu1fonyl)fenyl) -5- (4- fluorrenyl)-IH-ovrazol- 3-karboxamid, Ií- (3 -fluorřenyl) - i - 4-aminosuIfonyl)fenyl) -5-(4- fluorfenvl)-iH-cvrazol- 3 -karboxamid,

N-(3 -fluorfenyl) - i - '4-aminosulEonyli fenyl) - 5 -(4chlorfenyl)-IH-pyrazol- 3 -karboxamid, fenylmethyl M-! 3 - fluorfenyl) -1 -(4 -aminosuifonylfenyl} 5-(4-chlorfenyl -IH-pyrazol-3-karbonylglycinát,

4 -(5 -(4-brtmfenyl)- 3 -kyano-IH-pyrazoi - 1 -yl) benzensul fonamid,

4-(3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chiorfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-kyano-5-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-kyano-Ξ-(4-methylfenyl}-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid.

4- (. 3 - kyano - Ξ - (4-methylthiofenyl) -IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid.

4-(5-(5-chlzr-4-methoxyfenyl)- 3-kyano-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid

4-(5-(5-brom-4-methoxyfenyl)-3-kyano-lH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4 -(3-kyano-5-fenyl-IH-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4 -(4-chlor-5 -(4 - fluorfenyl)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-5- 4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-fenyl-lH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5- 3,5-dichlor-4-methoxyfenyl-ln-pvrazoi137

1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-'4-methy1fenyli -IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 - (4 - chlor - 5 - ' 4 -methyl fenyl) - IH-pvrazol -1 - vl ; benzensulfonamid,

4* (4-chlor-5- . 3-chlor-4-methoxyf enyi j -lH-pyrazol1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-'4-methoxyfenyi}-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-(4-methoxyfenyi)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-kyanc-5-(4-methoxyfenvl}-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4 -(4 -chlor- 5 -í4 - chlorfenyl)- 3 -'tri fluormethvl)-1Hpyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-ethyl- 3 -fenyl)- 3 -í trifluormethyl)-1K-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-methyl- 5 -fenyl- 3 -(trifluormethyl)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxyfenyi)-4-methyl-3-(trifluormethyl}IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chiorfenyl)-4-methyl-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-4-ethyl-3 -(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl benzensulfonamid,

4 -(4-ethyl - 5 -í 4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl) IH-pyrazol-1-yl/ benzensulfonamid,

4 -)4 -(ethyl - 5 -í4-methoxy- 3-methylfenyl) -3(trifluormethyl) - IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 - (4 - (ethyl- 5 - (4 -methoxyfenyl i-3(trifluormethyl)- IH-pyrazol -1 -yl) benzensulfonamid,

4 -(4-ethyl-5-;3 - fluor - 4 - chlorfenyl> -3-^trifluormethyl)-IH-pyrazol-1-ylibenzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyli - 4-methyl} - 3 -(trifluormethyl) IH-pyrazol-1-yi; benzensulfonamid,

4-(4-methyl-5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-fluor-5-fenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid,

4-(4-brom-5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-chlor-5 -(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3 -(difluormethyl) -5-fenyl-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-brom-3 -(difluormethyl)- 5 -fenyl-LH-pyrazol-1-yi) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4 -(4 -chlor-3 -kyano-5-f enyl-IH-pyrazol-1-y1) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyl!- 3-kyano-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-chlor-3-kyano-5 -(4 - fluorfenyl)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-brom-3 -kyano- 5 -í 4 - fluorfenyl)-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(4-brom-3 -kyano- 5 -fenyl-LH-pyrazol-L - y i i

139 benzensulfonamid, ethyl 1-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-(4chlorfenyl)-ΙΚ-pyrazol- 3-yl)karboxylát, methyl (1- í4-amincsuifonyl) fenyl)· -4-chlor-5-fenyiΙΗ-pyrazol- 3-yl)karboxylát, methyl (1 - ^!- 4 - amino sul f onyl) fenyl ϊ -4 - chlor - 5 - (4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, ethyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4chlorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-chlor-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1-(4-aminosulfonyl)fenyl)-4-brom-5-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát, methyl (1- '4-aminosulfonyl) fenyl) -4-chlor-5- (3chlor-4-methoxyfenyl) -IH-pyrazol - 3 - yl )> karboxylát, methyl (1-( 4-aminosulfonyl)fenyli -4-chlor-5-(3,5dichlor-4-methoxyfenyl)-IH-pyrazol- 3-yl)karboxylát, methyl (1-'4-aminosulfonyl)fenyl)- 5 -'3-brom4-methoxyfenyl)-4-chlor-lH-pyrazol-3-yl)karboxylát,

4 -(4 -chlor - 3 -isopropyl- 5 -fenyl-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-3-methyl-5-fenyl-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4 -(4 -chlor-3 -hydroxymethyl- 5 -fenyl-IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-hydrcxymethyl1H-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4- (5- í (4-chlorfenyl) -3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

190

4-(5- fenyl·- 3 - !tr;:luormethyli -IH-cyrazol- 1-yl) benzensulfonamid,

4-(5- (4-fluor feny1) - 3 -ítrifluo rme f hy1, lH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4- -kyanofenyl}-3-{trifluormethyl)-1H- pyrazol-1-yl) i benzensulfonamid, 4- (5- (2, ,4-difluorfenyl)-3-(trifluormethyl) -

lH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl) ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dichlorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-bromfenyl-3 -(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl benzensulfonamid,

4-(5-(2, ,4-dichlorfenyl)-3-( trifluormethyl) - lH-pyrazol-1 - -yl)benzensulfonamid, 4- (5- (3- -chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1 - -yl)benzensulfonamid, 4-(5-(4- -methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-1

yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2- -chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1- -yl)benzensulfonamid, 4-(5-(2- -fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1- -yl) benzensulfonamid, 4-(5-(4- -aminofenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-

pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2- -methylfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pyrazol-1 - -yl' benzensulfonamid, 4-(5-(4- - fluor-2-methvlfenvl·!- 3-(trifluormethyl) -

- 191 f

1K-pyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4- (5- (3- -methylfenyl)-3-(trifluormethyl,-1H- pyrazol-l-yl) ibenzensuifonamid, 4-(5-(4- -ethoxvfenyl)-3-(trifluormethyl)-IH-

pyrazol-1-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(3,5-dimethyi-4-methoxyfenyl; - 3 -(trifluormethyl)lH-pyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(3 -fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(3-fiuor-4-methoxyfenyl-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)-

lH-pyrazol-1- -yl) benzensuifonamid, 4-(5-(4- - chlor-3-methylfenyl)-3-(trifLuormethyl)-1H- pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, 4- (5- (4- -ethylfenyl)-3-(trifluormethyl)- IH-pyrazol-1- -yl, benzensuifonamid, 4-(5-(2, 4-dimethvlfenyl)- 3-(trifluormethyl)-

IH-pyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensuifonamid,

4-(5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensuifonamid,

4-(5-(3-brom-4-methylthiofenyl-3 -(trifIuormethyl)-

lH-pyrazol-1 - -yl)-benzensuifonamid, 4- (5- (3- -chlor-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)- lH-pvrazol-1- -yl)benzensuifonamid,

4-(5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(t πfluormethyl)-IH-pyrazol-1 yl)benzensuifonamid,

192

4 - (5 - (3-chlor-4 -methoxy fenyl) - 3- ůriil uormethyl) IH-pyrazol - 1 -yl· benzensul f onamid,

4-(5-(3-chior-4-methoxy-5-methylfenylj - 3 (trifluormethyl^;- IH-pyrazol-1-yl}benzensulfonamid,

4-(5-(3-ethyl-4-methoxyfenyl}-3(trifluormethyl;- IH-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluor-2-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxy-3 -(3-propenyl)fenyl)-3-(trifluormethyl) IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4- (5- (3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol -1 - yl : cenzensulfonamid,

4-(5-(3-chior-4-fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-1-yl) cenzensuifonamid,

4-(5-(3-fluor-4-methylthiofenyl) -3-ítrifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl cenzensulfonamid,

4 - í 5 - (3 -methyl -4 -methyl thiofenyl )-3-( tr i f luormethyl) IH-pyrazol-1-yl benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methylthiofenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yibenzensulfonamid,

4-(5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(N-methylamino)fenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl- benzensulfonamid,

4-(5-(3-amino-4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-1-yl benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl) - 3 -(difluormethyl) - 1Hpyrazol-l-yli benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylthiofenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-1-yl ) benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylfenyi; -3-(difluormethyl; IH-pyrazol-1-ylibenzensulfonamid,

4-(5-fer.yl-3-(difluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-met’noxyfenyi)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-(difluormethyl)-IHpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2 - fluor-4-methoxyfenyl)- 3 -(difluormethyl) - 1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3-chlor-4-methylfenyl)-3 -(difluormethyl) 1H-pyra z ol- i -yl)benzensu1fonamid,

4 -(5 -(3 - chlor-4-mechoxyfenyl)- 3 -(di fluormethyl)-IHpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlor-3-methylfenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-dichior-4-methoxyfenyl)- 3 -(di fluormethyl) IH-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)- 3 -(difluormethyl) IH-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2-methoxyfenyi'-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yl· benzensulfonamid,

X > “t l-yl)

4- (5- ( 3-brom-4-methoxyf enyl, -Z- ' difLuormethyl) -ihpyrazol-l-yl) benzensulfonamid, (4-(5-(4-methylsulfonyl)fenyl)-3-'difluormethyl,IH-pyrazol-1-vl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl, - 3 -'heptafluorprcpy1} -IH-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl;-3-(chlordifluormethyl)-IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(pentafluorethyl)-IH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(4-fluorfenyl-3-(3-hydroxypropyl)-5IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(3,5-dichlor-4-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxypropyl) IH-pyrazol-1-yl!benzensulfonamid,

4- 5-(3-chior-4-mezhcxyfenyl)-3- (. chlormethy1)-IH- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-:5-(4 -chlorfenyl:- 3 -'kyanomethyl; -1K- pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(3-(chlordifluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid, ethyl 3-(l-(4-(aminosulfonyl)fenyl)-5-fenylΙΗ-pyrazol- 3-yl)- 2-kyano-2-propenoát,

4-(5-fenyl-3-(fluormethyl-IH-pyrazol1-yl)benzensulfonamid,

4- (5-(5-brom-2-thienyl) -3 -(difluormethyl)-lH-pyrazol1-yl) benzensulfonamid,

4 - . 5 -(5-chlor-2 -thienyl)- 3 -(difluormethyl)-IH-pyrazol benzensulfonamid,

4-'5-(l-cvklohexenyl·)-3-(difluormethvl)-lH-ovrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(cyklohexyl} - 3 -(di fluormethyl / -LH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 - (5 - (1,4 -benzodicxan- 6 - yi ') - 3 - ; di £ luormethyl) - 1Hpyrazol-l-yli benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl;-5-(4-methylcykiohexyi}-1K- pyrazol 1-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(benzofuran-2-yl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1 yl) benzensulfonamid,

4-(5-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(difluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(2-benzofuryl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid,

4-(5-(5-brom-2 -thienyl) -3-(tri fluormethyl) -1H-pyrazoll-yl·' benzensulfonamid,

4 -(5-(5-chlor-2-thienyl)-3 -(trifluormethyl)-1H-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4 -(5 -(5 -indanyl)-3-(t rifluormethyl)-1H-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(5-methyl-2-thienyl)-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-3-(trifluormethyl) ΙΗ-pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(5-(1-cykiohexeny1)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazoll-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(1,2,3,4-tetrahydronaft- 5-yl)- 3 -(trifluormethyl)1H-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4 -(5 -(2-benzothienyl)-3-(t rifluormethyl) -IH-pyrazol-1yl /benzensulf onamid,

19 7

C -C - Ν'- alkvlaminokarbonvl, N-arvlanrckarbcnvl, C -C 1_ ks - * ^Λ + 2. β

N,N- dialkylaminokarbonyl, C -C _-N-a Ikyi - N- a ryl aminokarbonyl, C₃-C₇-cyklcalkylamir.okarbonyl a C,-C,.-hydroxyalkyl, kde R³ a R⁴ dohromafv tvoří kde m j e 2, kde A je vybrán z fenyl a pětičlenného heteroarylu a kde R^s je jeden či více radikálů vybraných z halogen,

C_x-C_io-alkyl, (^-(^-alkylsulfonyl, C£-C_s-haloalkyl, C^-C^-al koxv, amino, a nitro, kde aryl, kdekoli se vyskytuje značí fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, mdan, bifenyl, neoo ί-ί
3. Sloučenina podle nároku 7, kde R² je vybrán z fluormethyi, difluormethyi, trifluormethyi, chlcrmethyi, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl , difluorchiormethyl, dichlorfluormethyi, difluorethyl, difluorpropyl, dichlcrmethyl, dichlorpropyl, kyano, karboxyl methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl, propcxykarbonyl, butcxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, pentoxykarbonyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutvryl, valeryl, isovaleryl, pivaoyl, hexanoyl, trifluoracetyl, aminokarbonyl, N-m.ethyiaminokarbonyl, N- ethyiaminokarbonyl, N-isopropylaminokarbonyl, M- propylaminokarbonyl, Ν'-cutylminokarbcnyl· , N-iscbutyiaminokarbonyl, N-terc- butyiaminckarbcnyl, N-pentylaminokartonyl, N- fenylaminokarbo- 19 3 nyl, N, N-dinietr.vlaninokarbonyI , N-methyl-N- ethylaminokarbonyl, N-(3-fiuorfeny1) aminokarbonyl, N-Í4- methylfenyl) aminokarbonyl, N- 3-chlorfenyi; aminokarbonyl, N-(4- methoxyfenyl) aminokarbonyl, N-methyl-N-fenylaminokarbonyl, cyklohexy 1 aminokarbonyl, hydroxypropyl, hydroxymethyl a hydroxyethyl, kde A je vybrán z fenyl, furyl a thienyl, a kde R^G je jeden či více radikálů vybraných z fluor, chlor, brom, methylsulfonyl, methyl, ethyl, isopropyl, terc-butyl, isobutyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chiormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchiormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlopropyl, methoxy, methylendioxy, ethoxy, proooxy, n-butoxy, amino a nitro, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Sloučenina podle nároku 8 vybraná ze sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí skupiny, kterou tvoří

4-(3-(difluormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-ΙΗ-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl-4,5-dihydro-7-methyl-ΙΗ-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-7-methoxy-3 -(trifluormethyl)-ΙΗ-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-benz(g)indazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(4,5-dihydro-7-methyl-3-(trifluormethyl)-ΙΗ-benz(g)indaz cl-1-yl) benzensulfonamid, methyl (1- 4-(aminosulfonyl)fenyl)-4,5-dihydro-7methcxy-lH- pyrazoi-3-yl)karboxylát, a

4-(4,5 - dihydro - 3 - ' t r i fluormethyl ·, -IH-th ieno(3,2,g indazol-l-yl) benzensulfonamid.

10. Sloučenina vzorce I ’ I kde R¹ je vybrán z fenyl, naftyl členného heteroarylu, kde v substituovateiné colcze jedním z halogen, C -C -alkvi, C -C naloalkyl a kde ?.² j e vybrán z hydrido a kde je =rvl subst a bifenyl a pěti nebo šesti R¹ je substituovaný či více radikály vybranými

-aikoxy, hydroxy! a C,-C„va:

ooioze v lem xce tetrahydronaftyl, indan, bifenyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Sloučenina podle nároku 10 vybraná ze sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí skupiny, kterou tvoří

4 -(1-(4 - fluorfenyl)- 3 -(c ri fluormethyl>-lH-pyrazol- 5-yl) benzensuifonamid a

4-(1-(4-methcxyfenvl-3 -(trifluormethvl) -IH-cvrazoi-5-vl) benzensuifonamid.

12. Sloučenina' vzorce II \

\_y

kde R² je r/trán z hydrido, C_x-Cý _o-alkyl, C^-C^-nalo-

alkyl, C_x-C_e-alkoxykarbonyl, kyano, C_x-C_s-kyanoalkyl, ammokarbcnyl, C_i-C_e-alkylaminckarbonyl, C₃-C_v- cykloalkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, C^-C,-karboxyalkylaminokarbonyl

C_n-C_-aralkcxyk: irccnyl-Cý-C,_o-alkylaminckarbonyl, C^-C^-ami- nckarbonylalkyl, C -C -karboxvalkxvl, C -C„- alkoxykaroonyl- X β -⁴ ‘ i kyanoalkenyl a ( y-C _-hvdr z zvalky1, kde R³ je · .-.b^án z hvdrido, C -C -alxyl, xyano, Cý -C_- - Γ?/3ΓΟΧν3.1.ν/ι , -O - c/k¹ ca 1 ky 1, C -C - alkvl·sulfonyl a naio-

kde Rd ^_e vybrán z aryl-C,-C -alkenyl, aryl, C₃-C_iO- cykloalkyl, C₃- -C -cvkloalkenyl a heterocyklu, kde R^-i je přicadnš subso: Ltuován v substituovatelné poloze jedním či více radikály vybranými ze halogen, -C_e-alkyitnio, C -C -alkylsulf: inyl, kyano, nitro, Cý-C_-haloalkyl, CyCýy -alkyl, hydroxy ( 1, C_-Cý-alkenyl, C^-C_-hydroxyalkyl, karbo- xyl, C -C -cvkl- zalkyl, C_r-C_-alkylamino, C_x-C_iO-dialkylamino C -C -alkoxvkar: X -5 ^a zonyl, aminokarbonyl, Cý -Cd-alkoxy, C^-C^- halcalkcxy, sn) Lfamyl, pěti nebo šesti členný heterocykl a amino, kde a rvi, kdekoli se vyskytuje, znáči fenyl, naf- tyyl, tetrahydr znaftyl, ir.dan, bifenyl, s vúhrain če R^L a R^J r.eiscu oba hydrido, a dále

Z J x ξ výhradou, že R² není karboxy 1 nebo methyl, když R^J je hydrido a když R⁴ je fenyl, dále s výhradou, že R*⁴ není triazolyl, když R² je methyl, dále s výhradou, že Pd není aralkenyl, když R² je karboxy1, aminokarbony! nebo ethoxykarbonyl, dále s výhradou, že R^-4 není fenyl, když ?.² je methyl a R³ je karboxyl, dále 3 výhradou, že R*⁴ není nesubstituovaný thienyl, když R² je trifluormethyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

13. Sloučenina podle nároku 12 vybraná ze sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí skupiny, kterou tvoří

4 - (5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl' benzensulfonamid,

4-(5-fenyl-3-(trifluormethyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4 - (5 - (4 - fluorfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl; benzensulfonamid,

4-(5-(4-methoxyfenyl)-3-(trifluormethyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(difluormethyl)IH-pyrazol-l-yi)benzensulfonamid,

4-(5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-1yl)benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5-(4-chlorfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methylfenyl)IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-fenyl202

IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)-5-(4-methoxyfenyl;IH-pyrazol-1-yl) benzensulfonamid,

4-(3-kyano-5-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(3-(difluormethyl)- 5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)i

IH-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid, l

4-(5-(3-fluor-4-methoxyfenyl-3-(trifluormethyl)-IH- !

pyrazol-l-yl)benzensulfonamid,

4-(4-chlor-5 -fenyl-lH-pyrazol-1-yl)benzensulfonamid, 4-(5-(4-chlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid,

4-(5-(4-(N,N-dimethylamino)fenyl)-3 -(trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl) benzensulfonamid.

14. Farmaceutické kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič a nebo ředidlo vyznačená tím, že řečená sloučenina je vybraná z rodiny sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 13„

15. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 13 pro přípravu léku pro léčení zánětu nebo se záněty spojených poruch, jako je arthritida, bolest nebo horečka.