CS92991A3

CS92991A3 - Novel 2-substituted alkyl-3-carboxycarbapenems, as antibiotics and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS92991A3
Application number: CS91929A
Authority: CS
Inventors: Carl B Ziegler; William V Curran; Gregg Feigelson
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-04
Publication date: 1992-04-15
Also published as: PL165937B1; IL97275A0; PT97301A; PL165952B1; FI95256B; EP0478874A3; JPH04234885A; HUT57770A; CN1037177C; FI95256C; PL289814A1; NO911368D0; NZ237610A; HU215606B; IL97275A; PT97301B; NO178624B; AU634876B2; CN1034332C; CN1034329C

Description

?!/

Vynález se týká nových 2-substituovaný alkyl- 3-karboxykarbapenemů, které slouží jako antibiotika a inhibito-ry beta- laktamázv. Tyto sloučeniny se připravují novou Michae-lovou adičnlt - eliminační reakcí substituovaných allylazetidi- nonu.

Dosavadní stav techniky 0 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemech jeznámo ,—že—jsou účinnými antibiotiky.—Tak například T.N,—Salzmann a další v "Recent Advances in the Chemistry of -Lactam Anti-biotics", P.H. Bentley and R. Southgate eds., Royal Societyof Chemistry, 1989, str. 171-189 popisují karbapenemy tohototypu a uvádějí, že mají antibakteriální účinnost.

Sandoz oznámil v Tetrahedron Letters, svazek 25, č. 52, strana 5989 až 5992 (1984),že intermolekulární Wittigovu reak-ci mezi estery 2-oxokarbapenem-3-karboxylové kyseliny a trife-nýlfosforanylidy , která je znázorněna dále, je možno získatexo a endo směsi produktů (čárkované čáry ve vzorci představujísměsi Shdocyklických a exocyklických dvojných vazeb),

Wittigova reakce kde W představuje kyanoskupinu, skupinu vzorce CO2CH3 a COCH3 2 představuje vodík, R^ představuje ethvlskupinu nebo fluor- ethvlskupinu a R představuje bud esterovou skupinu nebo kation. V ΞΡ 0255 117, publikvané 4. dubna 1933, je zveřejně-na stejná metoda syntézy 2-alkyl-3-karboxykarbapenemů za použi-tí Wittigovy metody. V této publikaci představuje V kyano-skupinu, skupinu vzorce COR nebo CC^R ; R představuje alkyl-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu se 7 až 11atomy uhlíku;. R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku; R"1-0 představuje hydroxyethylskupinu nebo chráněnouhydroxyethylskupinu a R^ představuje chránící skupinu estero-vého typu.

V obou těchto publikacích se uvádí, že při intermole-kulární Wittigově reakci se dosahuje mnohem vyšších výtěžků,než za použití konvenční intramolekulární reakce, znázorněnédále, kde W, a R mají shora uvedený význam, a jedná se proto o přednostní metodu.

7 9 *

Volba R a R v těchto publikacích je omezena na H nebo C - substituci. Jiné substituenty v této poloze, jako halo geny, jako chlor by nebyly tolerovány ani při jedné z těchto ν' <> rsakčních metod (inter, nebo intramolekulární Wittigově reakci) 3

Skutečně, ani při podrobné literární rešerši nebyla nalezenažádná zmínka o triarvlfosřoranech s dále znázorněnou struktu-rou,- =v nichž W1 má stejný význam jako W-;a V,uvedené -shora. a. Zznamená halogen (fluor, chlor, brom nebo jod). W"

Ph.jP

Je tedy vysoce nepravděpodobné, že by bylo možno 2-halogenalkyl-3-karboxykarbapenemy připravovat Wittigovou reakcí.Takové sloučeniny je však možno připravovat intramolekulárníMichaelovou adičrž- eliminační metodou podle tohoto vynálezu. V japonské patentové přihlášce č. 58-103,388 (Sankyo)publikované 20. června 1983, je popsána příprava karbapenemůnásledujícího obecného vzorce intramolekulárníWittigovou reakcí.

12 kde B, A a R mají následující význam: B představuje thioskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfo-nyl skup inu; A představuje bud. jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylenovouískupinu;i 2 R* představuje zbytek cyklického aminu, který vy-tváří tři-až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující ve své struk-tuře kyslík, dusík, síru, sulfinyl, sulfonyl nebo karbonyl,kterýžto dusík je popřípadě substituován nižší alifatickou acvl-skupinou, která může popřípadě obsahovat aminoskupinu, nižšíalkyl-monosubstituovanou amino- nebo nižší alkyl-disubsti- 4 ruovanou aminoalkvlenovou skupinu nebo skuoinu obecného vzorce

- C - NR 14 13 (kde R představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo nižší alkyl- ld " skupinu a R * představuje atom vodíku nebo mzsi alkylskupinu)a kromě toho skupina obecného vzorce 15

-NH ,15 (kde R představuje atom vodíku, nebo nižší alkylskupinu),přítomná na acylovém nebo alkylovém substituentu uvedeného cyklického.....aminového zbytku je- popřípadě nahrazena skupinou obecného vzorce ,14 C’-

NR R15 R13 (kde R^3, r!4 a R^3 mají shora uvedený význam).

Sankyo-ova publikace neposkytuje žádné informaceani návrh, vztahující se k přípravě nových isomerů s exo-cyklickou dvojnou vazbou, které jsou znázorněny dále.

Sankyo-ovou metodou uzavírání kruhu (intramolekúlár- ní Wittigovou reakcí) není možno připravit ani E, ani Z exo- isomery, nýbrž jenom isomery s endocyklickou vazbou. Tyto dva - 5 - exoisomerní produkty je možno vyrotitMichaelovu adične-eliminační sekvenci,- metodou,-která zahrnuje -uvedenou v tomto po- pisu. V Sankyo-ovš publikacvztahíjjíáí se -k antibakteri nejsou uvedena ani žádná data,lni účinnosti "in vitro". ..............—- - --v-Heterocycl-es-/ "sv·. -23-,-0-.--8-,.....str. ...1.9. .1.5.....až. ..1.919....(Ιθθ5) oznámila skupina Sandoz přípravu 2-alkyl-3-karboxvpenemuintramolekulární Wittigovou reakcí.

V citované publikaci nejsou uvedena žádná antibakteriálnídata, vztahující se k tomuto karbapenemu.

Okolem tohoto vynálezu je vyvinout novou třídukarbapenemových antibiotik za použití nového a obecně použi-telného chemického postupu, který využívá Michaelovy adičně-eliminační reakce substituovaných allylazetidinonových me-ziproduktů. Tyto meziprodukty také představují novou a uži-tečnou formu prekursorů karbapenemu.

Podstata vynálezu

V souvislosti v vynálezem se zjistilo, že 2-substituované alky1-3-karboxykarbapenemy obecného vzorce I

6

vykazují aktivitu jako antibiotika a inhibitory beta-lakta-mážv. V obecném vzorci I r! představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopro-pyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč. butyl, n-pentylnebo.isopentyl; alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, jako methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč. butoxy; nebo4 4 skupinu obecného vzorce R S, (kde R* představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; dako nižší, alifatickou acylozyskupihyf . , ,,fluorid; acyloxyskupTITCrTÝ zvolenou ze souboru žanrnujicinoacetoxy, própionýloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyíoxyskupinu, zvolenou zesouboru'zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu ,zvolenouze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího.trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl-thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutvrylamino; a B představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenvlovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropvli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden,. pentvli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzvliden); R“ představuje atom vodíku nebe substituent, uvedený shorajakožto substituent jiných karbapenemových derivátů'.

Konkrétně může R“ představovat atom vodíku nebo ...kterýkoliv ...... z nevodíkových i - substituentů, uvedených například v Evropská patentové přihlášce č. 54 917 "(viz ’de"řiriicr'přo"R'i" nebo'R2'} uvedenou v této přihlášce)nebo v US patentu č.4 350 631. Ja-2 ko přednostní nevodíkové substituenty R je možno uvést alkyl-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylskupinu,fe-nyl a fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbyt-ku. Nevodíkové substituenty R mohou být bud v alfa- nebo be-ta- konfiguraci. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají jakjednotlivé alfa- isomery, tak jednotlivé beta- isomery, taki jejich vzájemné směsi. Největší přednost se dává 1 - substi-tuovaným sloučeninám, které vykazují beta- konfiguraci, zej- ména těm, které obsahují beta-methylový substituent, R2 představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze sou-boru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-pro-poxymethvl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobu-toxymetnvl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvole-nou ze souboru zahrnujícího acethoxymethyl, propionyl-oxymetnyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylsku-pinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyl-oxyethvl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyl-oxyethvl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butexykarbo-nyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxy-benzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrvlskupinu;ftalidylskupinu, silvlskupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethyl- 8 silylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allvl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methvl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation,zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku,draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje1 až 4 atomy uhlíku); představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík; i r Ί 7 představuje skupinu vzorce CO~H, CO„R , O=C-R , CN, o=c-nr18r19, s=c-nr18r19, S=C-OR16, S=C-SR16,SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I, s tou podmínkou, že když Y představuje skupinu1 17 CO2R , O=C-R nebo CN, potom X nepředstavuje

R1S vzorce H; představuje, nižší alkylskupinu s přímýmnebo rozvětveným -řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkylskupinu,zvolenou ze souboru zahrnujícího 2=chlorethyl, 3-chlo.rpropyl, 2-jodethyl, 2,2 ,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenouze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituo-vanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl,3-methyl-2-butenyl,3-fenyl-2-propenyl; nižší alkyl-t-butyldimethylsiloxysku-pinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovem zbytku, jako je 2-(t-butyldimethylsiloxy)ethyl nebo 2-(t-butyldimethvl-siloxy)propyl;nižší alkylhydroxyskupinu se 2 až 4 atomyuhlíku v alkylovem zbytku, jako je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl nebo 3-hydroxy-n-butyl; aryl, jako fenvl;alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémřetězci, připojeném k 5ti až 6ti člennému heteroarylovémukruhu, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebosíry, připojenému prostřednictím kruhového atomu uhlíkunebo dusíku, jako je s výhodou thienyl, furyl, thiazolyl,imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, 9 pyrazinyl, pyrimidinvl, pyrrolvl, thiadiazolyl, cxadia-zolyl,triazolyl, isothiazolyl, nebo pyrazolyl; alkyl-heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémřetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu, kte- ..............-rý ob s ahu j-e -1 -a-ž - 4 - a torny· ky s 1 í ku ,· dus í ku -nebo - síry ·,· - pro-· - střednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, jakoje morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidyl,pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrrodinyl nebo pyrrolidinyl; R“7 představuje 1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze sou-boru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod,)a/nebo trifluormethyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, s rozvětveným nebo přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinunebo chráněnou hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo chráněnouaminoskupinu, thiolovoujskupinu nebo chráněnou thiolovou-skupinu (příklady běžně používaných chránících skupin, jgknnylamino, hydroxy nebo thiolové skupiny je možno najítv publikaci T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, 1981, str. 88 až 101, 223 až 249a 195 až 213); ld) alkenyl a alkinyl skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-pro-penyl, 3-propenyl, ethinyl, 1-propinyl; le) karboxy nebokarboxamidoskupinu; lf) pěti nebo šestičlenný heteroarylo-vý kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebosíry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíkunebo dusíku (je-li přítomen), jako je přednostně thienyl,furyl, thiadiazolyl, oxadiazoyl, triazovl, imidazolyl,isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, py-rimidinyl, pvrrolyl nebo pyrazolyl; Ig) heterocyklickouskupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo sí-ry, připojenou prostřednictvím kruhového atomu uhlíku ne-bo dusíku (je-li přítomen),jako je morfolinyl, thiomorfo-linyl, piperazinyl, piperadyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl,imidazolinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahvdrofuranyl,tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiofenyl; 10 2) kondenzovaný ženylevý kruh, popřípaděženyiový kro?., který je přikondenzcván .< pera něcočlennému heteroarylovámu kruhu zbsz my kyslíku, dusíku,nebo síry, jako chinolinyl, benzořuranyi, benzothiazoiyl, benzoimidazo-lyl, benzothienvi a benzopyrazinyi; 3) pěti nebo šestičlenný heteroaryiový kruh,který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry,připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, jakoje s výhodou thienyl, furyi, thiadiazolyl, oxadiazoyl,triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxa-zoiyl, tetrazolyl, oxazclyl, pyridyi, pyrazinyl, pyri-midinyi, pyrroiyl nebo pyrazolyi .Takové aromatická he-terocyklické kruhy mohou být, pokud je to možné, přikon- -ďenz-OV-ány.. k j inému nenasycenému kruhu,.....přednostně k fe-____ pylovému kruhu, nebo pěti až šestičlennému nasycenémunebo nenasycenému heterocyklickému kruhu, obsahujícímu 1 až 3 atomy kvslíku, dusíku, nebo síxv; 4) skupiny uvedené v kategoriích 2) a 3), substituované, pokud je to možné 1 až 3 substituenty, kteréi sou nezávisle zvoleny z podskupin la) až le) T g 1 a „ , v R~ a R~" nezávisle představují vždy atom vodíku; poprapade substituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovaný cykloaikyi s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkyizvolený ze souboru zahrnujícího fenylaikyi a heterocyklo-alkvi, v němž alkyl obsahuje i až 5 atomů uhlíku a hete-roatom nebo heteroatomv -sou zvolen'· ze souboru zahrnu-a- 02.ho atomy kysla ku, dusíku a sary; a cyklacxou sku-'3 iQ * .. , panu, v naz z sou R“ a R spojeny; cracemz xrunovy nebo řetězový substituent nebo subsoituenty zbytků R_d,• a R~' něco cyxiackehc zoytxu, vznaxaeno je-ach spozenam ή sou zvoleny ze souboru zahrnujícího amino-, či- atrialkylamino (kde každá alkylová skupina obsahuje6 atomů uhlíku), hydroxy, karbcxy, alkoxy s 1 až δmy uhlíku, halogeny, jako je chlor, brom, fluor, ni ._.s.u.l-fonamido.,... fenyl.,. .benzyl. a ..alkoxykarbony! _s _ 1__až_atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku. 2 -r Q — trc-, 3 -j o

Ve vztahu ke generickému popisu substituentů R* a1 9 R , je možno jako reprezentativní příklady 3-substituentu-NR1SR19 uvést zbytky následujících vzorců -nh2, -nhch3, -nhch2ch3, -nhch(ch3)2,-N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N/CH(CH3)2/2,-NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CRoCH20H)2,-N/CH(CH3)CH9OH/2, -Nfí(CH2CO7CH3),-NH(CH2CH2CO2CH3), -NHCH2CF3,-NHCH2CH2NHCO2C(CH3)3, -NKCH(CH3)CH2CO2C(CH3) -NHCH2CH2NH2,-NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2N(CH3)2,-NHNHCH3, NHN(CH3)2, N(CH3)NHCH3,-N(CH3)N(CH3)2, 12

NHCH , -nhch2ch2-n

/ \

-NH(CH,),-N O \_/ / \

NH(CH,),-N S -NH(CH-),—Μ NH \_/ ’ '

(O

n- 1 ,2 m-1 , 2 C-CHj, OCHj, Cl, B r, F , I ,. N02 ,S0jHH2, C02H, C0NH2 n-1 ,2 m-1 ,2 C- 5 jako shora'-

OH O“' n-1,2 C1-C02H, C0NH2 -nh(ch2)b

—NHH c1 n-1,2 C^CQjH. C0NH2 •hh(ch2)b

D

n-1,2 D-H, C02H, C02NH2 -ó D-H, C02H, C0NH2

-N 0 -N NH

-N S -H N-CH

•NH-N HH -NH-N N-CH, NH-N 0 NH-N S V_7 s. 13 ........Jak je zřejmé, obecný vzorec I zahrnuje všechny diaste-

reomerní formv IX až VIII

exo VI X £Hexo vil x - h exo vili 14

Exoisomery mohou existovat v E a Z formě, což je zá-vislé na povaze substituentu X. Jestliže X představuje atomvodíku, potom obecné vzorce V a VII představují Ξ' isomer provšechny hodnoty Y. Na druhé straně, jestliže X představujeatom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, potom obecné vzorce IVa VI představují Z isomerní formy, za předpokladu, že Y ta-ké nepředstavuje atom halogenu. Také obecný vzorec VIII před-stavuje směsi E a Z isomerů.

Odštěpením blokovací skupiny z esterové skupiny vesloučeninách obecného vzorce I se dospěje ke sloučeninám obecného vzorce IX

20 kde R představuje atom vodíku nebo vodorozpoustný kation, jako je například lithium, sodík a draslík, nebo fyziologie ky aktivní esterovou skupinu, jako je pivaloylmethoxymethyl.12

Obecný vzorce IX zahrnuje a endo i exo formy X až XVI, znázorněné dále.

16

Nové kárbapehemy podle tohoto vynálezu se připravujítak, že se na tri- nebo tetrasubstituovaný allylazetidinonobecného vzorce XVII působí v inertním rozpouštědle vhodnoubází, jako lithiumbis^ (trimethylsilyl)amidem pod inertní atmos-férou, při teplotě v roz zí od -90 do 20, s výhodou při -80 °C.

Tri-nebo tetrasubstituované allylazetidinony, kterýchse používá pro přípravu karbapenemů podle vynálezu, je možnoznázornit obecným vzorcem XVII

(XVII) kde r! představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butoxy ; nebo 4 4 skupinu obecného vzorce R B, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr- £ nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy;fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propicnyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxy 17 nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxvskupinu ,zvolenou_ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen- -sulfonyloxy; - nižší -trialkylsilyloxyskupin-u, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethyisilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl- thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentvli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden); 2 R představuje atom vodíku nebo substituent, uvedený shorajakožto substituent jiných karbapenemových derivátů.

Konkrétně může R představovat atom vodíku nebo kterýkolivz nevodíkových 1 - substituentů, uvedených například v Evropsképatentové přihlášce č. 54 917 (viz definici pro R nebo R ,uvedenou v této přihlášce)nebo v US patentu č.4 350 631. Ja-ko přednostní nevodíkové substituenty R je možno uvést alkyl-skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylskupinu,fe-nyl a fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Nevodíkové substituenty R mohou být bud v alfa- nebo be-ta- konfiguraci. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají jakjednotlivé alfa- isomery, tak jednotlivé beta- isomery, taki jejich vzájemné směsi. Největší přednost se dává 1 - substi-tuovaným sloučeninám, které vykazují beta- konfiguraci, zej-ména těm, které obsahují beta-methylový substituent. RJ představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze sou-boru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2- 18 trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethy1, ethcxymethyl, n-pro-poxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobu-toxvmethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvole-nou ze souboru zahrnujícího acetooxymethyl, propionyl-oxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylsku-pinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyl-oxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyl-oxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxykarbo-nyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxy-benzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu;ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethyl-silylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation,zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku,draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje1 až 4 atomy uhlíku); Q představuje vhodnou odstupující skupinu, kteráje podrobněji popsána dále; X představuje fluor, chlor, brom,jod nebo vodík; Y představuje vhodnou skupinu přitahující elektrony, která je podrobněji popsána dále. V obecném vzorci XVII může Y představovat jakoukoliv vhodnou skupinu přitahující elektrony. Jako příklady takových 5skupin, na něž se však vynález neomezuje je možno uvést sku-piny vzorce 0 0

S

19

S ~ CSR16, SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, 3r, I. V obecném vzorci XVII může Q představovat jakoukoliv vhodnou odstupující skupinu, které se běžné používá'v" reák- cích tohoto typu. Jako některé reprezentativní příklady těch-21 to skupin je možno uvést skupiny vzorců F, Cl, Br, I, R S, 91 91 21 21 24 21 RZJ-SO2, NR 3, PR 3, PR j, OCOR , 00H, OOR , -OP(O)(OPh)2, -OP(O)(OCC13)2, -OSO2Ph, -OSO2(4-nitrofenyl), -OSO2CH3 a CN, kde R představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem obsahující 1 až 10, s výhodou 1 až 6, nejvýhodněji 1 až—4- atomy uhlíku,—j-ako je methyl ,—ethyl,—n-propyl,—isopropyl, n-butyl; fenylsubstituovanou alkylskupinu, jako je benzyl,benzhydryl CH (CgHg) 2 ,'2-fenethyl; fenylskupinu, která je popří-padě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenýmize souboru zahrnujícího fluor, chlor,brom, alkylskupinu s 1až 3 atomy uhlíku, SO2R17, CO2R16, CONR18R19, kde R16, R17, R"^ a R1^ mají shora uvedený význam.

Nové karbapenemové deriváty podle předloženého vyná-lezu je možno připravovat způsoby znázorněnými v následujícímreakčním schématu.

Schéma 1

(XY I i 1) n/\ stupeň 1

- 20 -

Schéma 1 (pokračování)

(XXI I 1) I2/r17so2b23 ...... ........... ’ ' > stupeň 4

(XXV)

(XXV) co2r3 báze -- ,> stupeň 5 (exo XXVI)

("endo XXVI Ί)

22 - Ve stupni 1, uvedeném ve schématu 1 se propargyl-azetidinonová sloučenina obecného vzorce XX připravuje uvede-ním do styku acetoxyazetidinonu obecného vzorce XVIII s pro- pargylhalogenidem vzorce XIX a elementárním kovem M, v přítom-1 7 nosti Lewisovy kyseliny LA, kde R a R" mají shora definovaný22 význam a R představuje chlor, brom, nebo jod, M představujezinek nebo hořčík, přičemž zinku se dává přednost, LA předsta-vuje vhodnou Lewisovu kyselinu, jako například diethylaluminium-chlorid (na tyto Lewisovy kyseliny se vynález neomezuje); vpřítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran,toluen, diethylether nebo dimethoxyethan, přičemž tetrahydro-furanu se dává přednost. Přednostně se používá přebytku reakč-ních činidel XIX, M, LA vůči sloučenině obecného vzorce XVIII,který obvykle odpovídá poměru 1,5 : 1,5 :1,5 : 1. Reakční kon-centrace limitující reakční složky (sloučeniny obecného vzorceXVIII) se obvykle udržují v rozmezíod 0,2 do 0,5 M.......

Acetoxyazetidinon obecného vzorce XVIII a propargyl-halogenid obecného vzorce XIX se mohou uvádět do styku s ko-vem M a Lewisovou kyselinou LA při teplotě v rozmezí od asi0 °C do teploty okolí ( 25 °C). Lewisova kyselina LA se připřípravě sloučeniny obecného vzorce XX nemusí nutně přidávat,ale optimálních výtěžků sloučeniny obecného vzorce XX se vestupni 1 dosahuje v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Reakčnídoba bývá obvykle řádově 2 až 12 hodin, přednostně 2 až 5 ho-din. Reakční produkt obecného vzorce XX se izoluje po prove-dení sekvence, která zahrnuje nejprve přidání 2,5 molárníhopřebytku slabé aromatické báze, jako například pyridinu v prů--běhu jednohodinového období, načež se konvenčními způsoby,které zahrnují filtraci, promývání, krvstalizaci, chromatogra-;fii apod. provede izolace. Výtěžek produktu obecného vzorceXX bývá v rozmezí od 30 do 90 %, přednostně 70 %.

Ve stupni 2, uvedeném ve schématu 1, se dusík pro-pargylazetidinonu obecného vzorce XX alkyluje funkcionalizo- 23 vanou kyselinou octovou obecného vzorce XXI. Produkt obec-ného vzorce XXII se připravuje tak, že se produkty obecnéhovzorce XX a XXI uvádéí/dc .styku, s vhodnou bází, jako je na-příklad lithium bis(trimethvlsilyl)amid, lithiumhvdrid neboháťriumhýďr'I’d"’'(na‘ tyto"baže"”š'e “vynález' neomezuje? "Vě'' 'vhoď-' 'ném směsném rozpouštědlovém systému, jako je směs diethyl-etheru a N,N-dimethylformamidu (DMF), směs toluenu a DMF ne-bo směs tetrahydrofuranu a DMF, přednostně směs tetrahydro- furanu a DMF. V reakčním produktu obecného vzorce XXI může23 R představovat chlor, brom, jod, toluensulfonvl (na tyto 23 ~ 23 zbytky se význam R neomezuje). Přednostně představuje Rbrom. Přednostně se používá reakční složky obecného vzor-ce XXI a báze v přebytku vůči sloučenině obecného vzorce XX,který odpovídá poměru 1,2 : 3,2 : 1. Reakční koncentrace li-mitující reakční složky obecného vzorce XX se udržuje v roz-mezí od 0,2 do 0,5 M. Sloučeniny obecného vzorce XX a XXIse mohou uvádět do styku s bází při teplotě v rozmezí od 0 °Cdo teploty okolí pod inertní atmosférou (za tlaku okolí) du-síku nebo argonu, v průběhu dvou až 18 hodin, přednostně 12hodin.

Reakční produkt obecného vzorce XXII se izoluje kon-venčními způsoby, které jsou známé v tomto oboru, t.j. pro-mýváním zředěnou minerální kyselinou, filtrací, promývánímvodou a krystalizací. Výtěžek sloučeniny obecného vzorce XXIIbývá v rozmezí od 30 do 80 %, přednostně od 60 do 70 %.

Ve stupni 3, znázorněném na schématu 1,se kyselinaobecného vzorce XXII esterifikuje na ester obecného vzorceXXIII tak, že se sloučenina XXII uvádí do styku s alkoholemobecného vzorce XXIV, dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) obecným způsobem, který je po- psán v A. Hassner, Tetrahedron Letters, (1978), str.4475, kde 24 H? má shora uvedený význam. Výtěžek produktu obecného vzorceXXIII bývá v rozmezí od 30 do 95 %, přednostně od 80 do 90 %.

Ve stupni 4, znázorněném na schématu 1 se terminální acetylén obecného vzorce XXIII místně selektivně a' stereospeci- ; x 17

ficky převede na jodvinylsulfon obecného vzorce XXV, kde R 20 a R mají shora uvedený význam. Reakční postup přípravy slou-čeniny vzorce XXV se provádí způsobem popsaným v W. Trucea další, J. Org. Chem. (1971) sv. 36, č.13, str. 1727 až 1731a také v T. Kobajashi a další a Chem. Lett. (1987), str. 1209až 1212. Výtěžek produktu obecného vzorce XXV leží v rozmezíod 20 do 88 %, přednostně od 70 do 80 %.

Ve stupni 5, znázorněném na schématu i,se sloučeninyobecnoho vzorce XXV uvádějí do styku s vhodnou bází ve vhod-ném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -100 °C do teplotyokolí. Může se používat jakékoliv vhodné teploty, ale před-nostně se pracuje při teplotě od -100 do -70 °C, aby se zabrá-nilo nežádoucímu rozkladu. Výslednou Michaélovou adične-eli-minační reakcí vzniknou karbapenemy obecného vzorce XXVI aXXVII.

Jako vhodné báze, kterých je možno použít ve stupni 5,je možno uvést nevodné báze, jako například lithiumdiisopropylamidlithiumbis(trimthylsilyl)amid haťjTLumbis (trimethylsilyl) amid ? kaliumbis(trimethylsilyl)amid kalium-t-butoxid t diethylami_nomagnesiumbromid diisopropylaminomagnesiumbromid litniumdiethylamid

Grignardova činidla, jako jinéprimární, sekundární a terciární alkvl-magnesiumhalogenidy lithium N-methylanilid 25 r' methylanilinomagnesiumbromidlithium/ natrium nebo kalciumpiperididlithium, natrium nebo kaliumnaftalenid .lithium, natrium nebo kal.^iumisopropoxid alkalické 'soli"dimethylsulfoxidu ~......- .....— - · ~· · 1,8-diazabicyklo f5.4.Oj undec-7-en (DBU) 1,5-diazabicyklo £4.3.Ojnon-5-en (DBN)alkyl^lithia jako primární, sekundární neboterciární alkyllithia, jako například n-butyl-lithium, sek-butyllithium a terc-butyllithium lithium, natrium nebo kaliumhydrid

Jiné silné báze, kterých je možno účelné používat, jsou po-psány v "Modern Synthetic Reactions" íL· House, W. A. Benjamin,lne., Menlo Park, California, USA 1972.

Jako vhodná rozpouštědla, kterých je možno použít,lze obecně uvést bezvodá aprotická rozpouštědla, například tetrahydrofuran (THF)diethyletherdimethoxyethan (DME)dimthylformamid (DMF) N,N-dimethylacetamid (DMA) N,N-dimethylpyrrolidinnon (DMP) 1,4-dioxan acetonitril ethylacetát hexany, pentan, heptan, cyklohexan.

Rozpouštědla se může používat v množství, kteréúčinně solubilizuje allylazetidinon obecného vzorce XXV.Obvykle se používá při Michaelově adičnfi - eliminační cykli-zační reakci roztoků sloučeniny obecného vzorce XXV o kon-centraci v rozmezí od 0,05 do 2,0 M, s výhodou od 0,15 do0,5 M. 26

Allylazetidinon ve stupni 5, znázorněném ve schématu j 1, se může uvádět do styku s 1,1 až 3 ekvivalenty vhodné báze,přednostně 1,3 ekvivalentu lithium bis (trimethyisilyl) amidu,při vhodné teplotě, po dobu v rozmezí od 0,1 do 3,0 hodin, před- snostně po dobu 3/4 hodiny pod inertní atmosférou argonu nebodusíku. '

Reakční produkty obecného vzorce XXVI a XXVII se izo-lují po provedení sekvence, která zahrnuje přidání dvou až pětiekvivalentů slabé kyseliny, jejíž kyselost leží v rozmezí odpH 4 do pH 5, jako je kyselina octová nebo vodný roztok dihydro-genfosforečnanu draselného, načež se provede vyrovnání teplotyna 0 °C a obvyklé zpracování konvenčními technikami zahrnujícímipromývání, krystalizaci, nebo chromatograf ii. Spojený výtěžekproduktů obecného vzorce XXVI a XXVII je v rozmezí od 10 do70 %. ........ -........ - ............... : ....... ......- Předmětem tohoto vynálezu je také způsob převáděníexo-karbapenemu obecného vzorce XXVI na endo=isomer obecnéhovzorce XXVII. Endo-isomer XXVII se získá tak, že se exo-isomerXXVI uvádí do styku s vhodnou bází na bázi terciárního aminuve vhodném rozpouštědle a při teplotě v rozmezí od O do 40 °Cv průběhu 1 až 24 hodin.

Jako vhodné aminy je možno uvést triethylamin, diiso-butylethylamin, 1,8-diazabicyklo/^ .4.O7undec-7-en, přičemždiisopropylethvlaminu se dává přednost.

Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést rozpouštědlauvedená shora v souvislosti s cyklizací sloučeniny obecného , vzorce XXV, přičemž methylenchloridu se dává přednost. Substrá-tová sloučenina obecného vzorce XXVI se obvykle uvádí do stykus dvou až čtyřmolámím přebytkem aminu v dostatečném množství.rozpouštědla, aby jeho koncentrace byla 0,1 až 1,0, s výhodou0,3 molární. Izolace produktu se provádí technikami běžněznámými v tomto oboru, které zahrnují promývání vodným roztokemkyseliny, jako dihydrogenfosforečnanu draselného, chromatografiiapod. Výtěžek produktu obecného vzorce XXVII bývá v rozmezí 27 od 70 do 95 % . -- -V obecných vzorcích XXVI a XXVII se zbytek R~nezá-visle volí ze shora uvedeného seznamu. Přednostně představujezbytek R^ í-(t-butyldimethyl) siloxýethyl," "I-’(třiměthýlTšíroxy-ethyl, 1-(allyloxykarbonyloxy)ethyl nebo 1-(benzyloxykarbonyl-oxy)ethyl. Odstraňování těchto typů chránících skupin se můžeprovádět jakýmikoli konvenčními postupy, jako například kyselouhydrolýzou, v případě skupin na bázi sillvlskupiny, a katalytickouredukcí,v případě dvou zbývajících skupin, což jsou ochrannéskupiny karbonátového typu.

Ve stupni 7, uvedeném ve schématu 1 se přednostní 1-(t-butyldimethyl)siloxyethylskupina exo-karbapenemu obecnéhovzorce XXVI hydrolýzuje na 1-hydroxyethylskupinu exo-karbape-nemu obecného vzorce XXVIII standartním postupem známým v tomtooboru, který zahrnuje kontaktování sloučeniny obecného VzorceXXVI s fluorovodíkem v acetonitrilovém rozpouštědle obecnýmpostupem popsaným v R. F. Newton a další, Tetrahydron Letters,(1979) č.41, str. 3981 až 3982. Výtěžky produktu v tomto stup-ni kolísají od 40 do 80 %, přičemž přednostně činí 60 -70 %.

Podobně, přednostní 1-(t-butyldimethyl)siloxyethyl-skupina endo-karbapenemu obecného vzorce XXVII se hydrolýzujeve stupni 8 schématu 1 na 1-hydroxyethylskupinu endo-karbape-nemu obecného vzorce XXX hydrolytickým postupem za použitítetra-n-butylamoniumfluoridu standardním postupem, známým vtomto oboru, který je popsán v Guthikonda a další, J. Med.

Chem. (1987) sv. 30, str. 871 až 880. Výtěžky produktu přitomto postupu činí 25 až 55 %. Pozoruhodné je, že pouze posled-ně uvedeným hydrolytickým postupem za použití tetra-n-butvl-amoniumf luoridu' se získá endosloučenina obecného vzorce XXXz endosloučeniny XXVII. Kdyby se použilo ve stupni 8 postupus fluorovodíkem, vznikly by pouze rozkladné produkty. Tetra-n-butylamoniumf luoridový postup je užitečný pro stupeň 7 ipro stupeň 8, ale pro stupeň 7 není tak optimální jako metodas fluorovodíkem. 28

Ve stupni 9 na schématu 1 se endosioučenina XXXpřipravuje z exosloučeniny XXVIII tak, že se exo-karbapenemuvádí do styku s terciárním aminem. Použitý způsob, izolacea výtěžky produktu XXX jsou velmi podobné a málo se liší odpostupu popsaného ve stupni 6 schématu 1.

Po vytvoření požadovaných karbapenemů obecného.vzor-ce exo-XXVIII a endo-XXX se může ochranná skupina R karboxy-lové skupiny těchto meziproduktů odštěpit konvenčními postupy,jako solvolyzou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. Tam, kdese používá chránící skupiny,, jako je para-nitrobenzyl, benzylnebo benzhydryl, které je možno odštěpovat katalytickou hydro-genací, se může na meziprodukty obecného vzorce XXVIII neboXXX působit ve vhodném rozpouštědle, jako je směs dioxanu, vo-dy a ethanolu, směs tetrahydrořuranu, diethylétheru a pufru,směs tetrahydrořuranu, vodného hydrogenfosforečnanu didraselné-ho a isopropylalkoholu apod, vodíkem za tlaku od 0,1 do 0,4MPa, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je palla-dium na uhlí, hydroxid paladia, hydroxid platiny apod, přiteplotě od 0 do 40 °C, po dobu od 0,2 do 4 hodin. Chránícískupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylskupina, se mohou odštěpitredukcí za mírných podmínek pomocí zinku. Allylová chránícískupina se může odštěpovat za použití katalyzátoru, který obsa-huje směs sloučeniny palladia a trifenylřosfinu ve vhodnémaprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylen-chlorid nebo diethylether. Podobně i jiné konvenční chránícískupiny karboxylového zbytku je možno odštěpovat způsoby, kte-ré jsou známé.ódborníkům v tomto oboru.

Konečně sloučeniny vzorce exo-XXVIII a endo-XXX,kde RJ představuje fyziologicky hydrolýzovatelnou-esterovouskupinu, jako je acetoxymethyl, pivalovloxymethyl, methoxy-methyl, atd., se mohou přímo podávat pacientovi, aniž by seodstraňovala chránící skupina, poněvadž se tyto estery hydro-lvzují ”in vivo" za fyziologických podmínek. 29

Karbapenemy vzorce exo-XXIX a endo-XXXI se mohou odděleně připravovat ve stupních 9 a 10 schématu 1, přičemž máT'shora uvedený význam.V závislosti na typu chrámci .sku-piny karboxylověno zbytku se bude způsob odštěpováni chrám-cích skupin měnit (viz shora). Izolace produktu ze stupně od-štěpení chránící skupiny bude opět závislá na použité metodě,ale všechny metody, kterých se používá při této transformaciodpovídají technikám běžně známým v tomto oboru, jako je chro-matografie a lyofilizace. Výtěžky produktu exo-XXIX a endo-XXXI kolísají v rozmezí od 10 do 80 %, přičemž 50 až 60 %se dává přednost.

Jiné karbapenemy podle tohoto vynálezu je možno při-pravit modifikovanými postupy podle schématu 1. Tyto postupyjsou uvedeny ve schématu 2. -30

stupeň 2 /

Schéma 2 TU/CO/R’*0HOx M3SAg H03

CuX * stupeň 7

3 r 3 ▼

(XXXIX) (XXXY lil) stupeň 9

CuX

(XL) - 31 -

Schéma 2

S

II C l -C-NR1 8r” P d katalyzátor (pokračování) stupeň......3 -

stupeň 4 0

II

ClCNR,eR,e

Pd katalyzátor i 1

(XL I) (XL l I) - 32

stupeň 6 R2

R1 I stupeň 5

0 I co2r3 (XXII!) CIC-OR1* Μ P d katalyzátor

CIC-SR1S 11 P d katalyzátor

stupeňl2

stupeň 1 3

CuX’,

C-OR

II s

(X L I I 1) ( XL l Y) 33

Ve stupni 1 ve schématu 2 se propargylazetidinon-ester obecného vzorce XXIII, jehož syntéza byla popsána vý-še, v souvislosti s popisem schématu 1, převede na ace-tylenický ester obecného vzorce XXXII, kde R , R , R a Rmají shora uvedený" význam’. ’Áčétýlěnický ester XXXIT se 'při- - "praví kontaktováním terminálního acetylenu XXIII s katalyzá-torem na bázi přechodového kovu TM, jako je chlorid pallad-natý, octan palladnatý,bis(trifluoracetát) palladnatý nebochlorid :nikelnatý, přičemž chloridu palladnatéhui se dává přednost. Množství tohoto katalyzátoru se ve stupni 1 může měnit,od 1 do 10 % molárních, vztaženo na terminální acetylen obec-ného vzorce XXIII. Pro pohon katalytického cyklu se použí-vá oxidačního činidla Ox. Jako typická oxidační činidla jemožno uvést bezvodé soli mědi, jako je octan mědňatý, chlo-rid mědňatý, přičemž chloridu mědnatévny se dává přednost.Oxidační činidlo se obvykle přidává v množství od 1,5 do 3,5ekvivalentu, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce XXIII. Přednost se dává použití 2,0 ekvivalentu. Stupeň 1 reakčního16 schématu 2 se provádí v alkoholickém prozpouštědle R OH,které také slouží jako reakční složka. Koncentrace substrátuleží v rozmezí od 0,05 do 5 molární, přičemž přednost se dávákoncentraci 0,1 až 1 molární. Jestliže je alkohol R^OH pev-nou látkou, může se používat inertního pomocného rozpouštědlapři současném zachování požadovaných koncentrací. Jako vhodnápomocná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, aceto-nitril, diethylether atd. Reakce se provádí v přítomnostivhodného pufru, jako v přítomnosti octanu sodného, který jepřítomen v množství od 1,5 do 3,5 ekvivalentu, vztaženo navýchozí acetylen. Reakce se nejlépe provádí v roztoku nasy-ceném oxidem uhelnatým, za tlaku oxidu uhelnatého 0,1 MPa.Může se použít i vyššího tlaku oxidu uhelnatého, ale nedo-sáhne se tím žádné skutečné výhody. Reakční doba může kolí-sat od 0,5 do ÍO hodin, přičemž typická reakční doba je 1 až3 hodiny. Izolace produktu se provádí způsoby obvyklými vtomto oboru, jako je promývání, filtrace, krystalizace nebochromatografie.Výtěžky produktu kolísají v závislosti na. 34 druhu alkoholu R^OH a jsou v rozmezí od 20 do 85 %, přičemžpřednostně leží v rozmezí od 50 do 70 %. Tento postup byl pro-váděn na jednotlivých terminálních acetylěnech podle J. Tsujia další, Tetrahydron Letters (1980) sv.21, str. 849 až 851.

Jiné metody konverze terminálního acetylenu na acetylenový esterjsou běžně známé v tomto oboru. Shora uvedené popsané metoděse dává přednost.

Ve stupni 2 schématu 2 se připravuje 1-bromacetylenovýazetidinon obecného vzorce XXXIII reakcí terminálního azetidi-nonu obecného vzorce XXIII s vhodným bromačním činidlem. Existu-je několik metod pro konverzi terminálního acetylenu na 1-brom-acetylen a mnohé z nich jsou podrobně popsány v publikaci L.Brandsma: "Preparative Acetylenic Chemistry" druhé vydání,Elsevier 1988, kapitola VIII. Podlepřednostního způsobu seter-minální acetylen obecného vzorce XXIII nechává reagovat s n-bromšukcinimidem (NBS) v přítomnosti soli stříbra, jako kataly-zátoru, jako je dusičnan stříbrný, ve vhodném aprotickéiu roz-pouštědle, jako je aceton. Tento způsob je podobný způsobu po-psanému v H. Hofmeister a další, Ang. Chem. Int. Ed. Engl.(1984)svazek 23, str. 727 až 728.

Ve stupni 3 schématu 2 se propargylazetidinonestet obec-ného vzorce XXIII převádí na acetylenický thioamid obecného vzorce XXXIV kontaktováním sloučeniny XXIII s vhodným thiokarbamoyl-18 19 chloridem, kde R a R mají shora uvedený význam, v přítomnos-ti vhodného katalyzátoru jako je chlorid bis(trifenylfosfin)palladnatý a soli jednomocné mědi, jako kokatalyzátoru, jakojodidu mědného, v rozpouštědle, jako acetonitrilu. Taková celko- *vá transformace, uvedená ve stupni 3,je běžná v tomto oboru ajako přednostní postup jejího provádění je možno uvést pofcuppopsaný v K. Hartke a další, Tetrahgdron Letters (1989) sv. 30č. 9, str. 1073 až 1076. 35

Izolace produktu ve stupni 3 schématu 2 se provádízpůsoby obvyklými v tomto oboru, které zahrnují promývání,filtraci, krystalizaci nebo chromatografii. Výtěžky produktůleží v rozmezí od 40 do 85 i.

Podobným postupem, jako je postup popsaný ve stupni 3, když se použije vhodného substituovaného karbamoylchloridu18 19 obecného vzorce Cl-CONR R , se mohou připravit acetyle-nické amidy. Konverze terminálního acetylenu XXIII na odpovídá·jící acetylenický amid XXXV je znázorněna ve stupni 4 schématu 2. V případě sloučeniny obecného vzorce XXXIV se dosahuje po-dobných výtěžků jako u sloučeniny vzorce XXXV. Metodologiepopsaná ve stupních 3 až 4 schématu 2 může být dále rozšířenana přípravu thionoesteru obecného vzorce XXXVI z terminálníhoacetylenického azetidinonu obecného vzorce XXIII, která je znázorněna ve stupni 5 schématu 2. Dithioestery obecného vzorceXXXVII se mohou získat podobně, podle stupně 6. Jak ve stupni5,tak ve stupni 6 poskytuje acetylen obecného vzorce XXIIIpo 'reakci s thiokarbonylchloridem obecného vzorce C1-C(S)0r16 nebo dithiokarbonylchloridem obecného vzorceC1-C(S)Sr16 za katalytických podmínek reakce podle stupně 3příslušný ester obecného vzorce XXXVI a XXXVII. Výtěžek kolísáu těchto produktů v rozmezí od 10 do 75 %.

Ve stupni 7 schématu 2 se acetylenický diester obec-ného vzorce XXXII převádí na dihalogenester obecného vzorceXXXVIII reakcí diesteru XXXII s vhodným halogenačním činidlem,kde X'představuje chloridový, bromidový nebo jodidový zbytek. V tomto oboru je k dispozici několik způsobů halogenace ace-tylenu, z nichž mnohé jsou užitečné pro transformaci provádě-nou ve stupni 7 a je možno je nalézt v publikaci S. Patay(red.) "The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond", část1, J. Wiley, 1978, str. 320 až 327. Přednostní způsob prová-dění stupně 7 zahrnuje kontaktování acetylenu obecného vzorceXXXII s bezvodým halogenidem mědnatým a halogenidem lithným,jako je kombinace chloridu mědnatého a chloridu lithného nebo 36 kombinace bromidu mědnatého a bromidu lithného, ve vhodnémrozpouštědle, jako je acetonitril, pod inertní atmosférou,jako pod argonem, při teplotě v rozmezí od 25 do 100 °C,přednostně při 80 °C, po dobu od 1 do 16 hodin, s výhodou od6 do 8 hodin. Shora uvedený postup se shoduje s postupem halo-genace jednotlivýcíkcetylenů, jak je popsán v práci S. Uemuraa další, J. Chem. Soc.,Chem. Commun (1975), str. 925 až 926.Při izolaci produktu se používá technologií běžně známých vtomto oboru, jako je filtrace, promývání a chromatografie.Výtěžek produktu leží v rozmezí od 50 do 90 %.

Ve stupni 8 schématu 2 se připravuje kyanoacetylenobecného vzorce XXXIX reakcí bromacetylenu obecného vzorceXXXIII s kyanidem mědným a bromidem lithným ve vhodném roz,pouštědle, jako je acetonitril,diethylether nebo tetrahydrofu-ran, přičemž - tetrahydrofuranu se dává přednost. V tomto oboruje popsáno několik příkladů převádění 1-bromacetylenů na ace-tylenové nitrily. Příklady těchto metod, které je možno takéaplikovat na konverzi ve stupni 8, jsou uvedeny v publikaciL. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Elsevier, 1988,kapitola 8. Přednostní způsob přípravy a izolace produktu uve-dené v této pubiikaci, je možno nalézt na str. 229 až 230. Vý-těžek produktu kolísá od 45 do 85 %.

Ve stupni 9 schématu 2 se kyanoacetylen obecnéhovzorce XXXIX převádí na sloučeninu obecného vzorce XL kontakto-váním sloučeniny obecného vzorce XXXIX se shora uvedenými reakč-ními činidly za podmínek podrobně popsaných ve stupni 7 sche- |matu 2. Výtěžek získaného produktu, kterým je dihalogennitrilobecného vzorce XL kolísá od 55 do 90 %. a

Transformace podrobně popsané ve stupních 7 a 9schématu 2 je možno opakovat ve stupních.9a, 10, 11, 12 a 13schématu 2, poněvadž cíl, kterého se má dosáhnout v těchtopřípadech spočívá v 1,2-dihalogensubstituci výchozí acetyle-nické látky. Popsaný halogenační postup při halogenaciřiacety- 37 lenových sloučenin je ve schématu 2 obecně platný. Dihalo-genované produkty obecného vzorce XL až XLIV je možno izo-lovat konvenčními postupy známými v tomto oboru a jejich vý-těž-ek--kolísá od 20 do-85-%--------- —-.......................................................

Jiné 2-alkylsubstituované 3-karboxykarpapenemy sepřipravují modifikací obecných syntetických postupů uvede-ilýchve schématech 1 a 2. Ve schématu 3 je uveden syntetickýpostup, při kterém se používá propargylazetidinonu obecnéhovzorce XXII, připraveného podle schématu 1, jako výchozí lát-ky pro syntézu karbapenemů obecného vzorce 1, kde Y předsta- 17

vuje zbytek vzorce COR

Ve stupni 1 schématu 3 se připravuje propargylalko-hol obecného vzorce XLV ze sloučeniny obecného vzorce XXIIpostupným zpracováním této sloučeniny se 2 ekvivalenty vhod-né silné báze, jako je n-butyllithium, ve vodném rozpouštědlejako tetrahydrofuranu, pod inertní atmosférou, jako pod argo-nem, při teplotě od -80 do 0 °C, s výhodou při teplotě - 70°CRozpouštědla se obvykle používá v množství postačujícím prosolubilizaci kyseliny obecného vzorce XXII, přičemž vhodnákonečná koncentrace je 0,05 až 2 molární, s výhodou 0,1 až0,3 molární. Po zpracování silnou bází se na sloučeninu obec-ného vzorce XXII působí vhodným aldehydem obecného vzorceR CHO, kde R má shora uvedený význam· Množství aldehydukolísá přibližně od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo na sloučeni-nu obecného vzorce XXII, přičemž přednostně se používá 1,2až 3 ekvivalentů. Kontaktní doba aldehydů se sloučeninou obecného vzorce XXII zpracovanou bází kolísá od 0,5 do 5 hodin,přednostně od 2 do 3 hodin, zatímco reakční teplota může ko-lísat od asi -80 do 20 °C, přičemž rozmezí od -80 do 0 °Cse dává přednost. Reakce se ukončí přídavkem přibližně 2 až10 ekvivalentů vhodné slabé kyseliny, přednostně 2 až 5 ekvi-valentů kyseliny octové k reakční směsi.Při izolaci produktuse používá technologií běžně známých v tomto oboru, jako jepromývání a chromatografie. Výtěžky produktu obecného vzorce 38 XLV kolísají v rozmezí od 20 do 85 %, v závislosti na druhupoužitého aldehydu, přičemž přednostní rozmezí je od 50 do 85 %.

Ve stupni 2 schématu 3 se kyselina obecného vzorceXLV esterifikuje na sloučeninu obecného vzorce XLVI jakýmikoliv postupy známými v tomto oboru. Přednostně se používá obecného „ - 3 postupu uvedeneho ve schématu 1, stupen 3, kde R má shora uve-.děný význam.

Ve stupni 3 schématu 3 se sekundární alkohol obecné-ho vzorce XLVI oxiduje na odpovídající keton obecného vzorceXLVII. Oxidace propargylalkoholů na propargylketony je v tomtooboru běžná a je k dispozici řada metod pro její provádění.Mnohé z těchto metod jsou vhodné pro transformaci prováděnou ve stupni 3, jako například postup s použitím pyridiniumchlor-čhromátu v methylenchloridu, manganistanu barnatého v methylen-chloridu a oxidu manganičitého v chloroformu. Přednostně seve stupni 3 používá postupu s pyridiniumchlcrchromátem (PCC)v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok obsahující slou-čeninu obecného vzorce XLVI v koncentraci asi 0,05 až 3 molár-ní, přednostně 0,2 až 1 molární, se uvádí do styku s přibližně 1,2 až 5 molárními ekvivalenty PCC, přednostně se 2 až 3 ekvi-valenty PCC, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty oko-lí, s výhodou při teplotě okolí, v průběhu 1 až 24 hodin, před-nostně 1 až 4 hodin. Při izolaci produktu se používá technolo-gií, které jsou známé v tomto oboru a zahrnují filtraci, promý-vání a chromatografii. Výtěžek produktu obecného vzorce XLVIIleží od 30 do 90 %, přičemž rozmezí 60 až 90 % se dává před-nost.

Ve stupni 4 schématu 3 se dichlorovaný nenasycenýketon obecného vzorce XLVIII připravuje reakcí sloučeninyobecného vzorce XLVII se stejnými reakčními činidly a za stej-ných reakčních podmínek,jako je to podrobně uvedeno ve stup-ních 7 a 9 až 13 schématu 2. Výtěžek produktu obecného vzorceXLVIII leží v rozmezí od 30 do 70 %. 39

Schéma 3

stupeň 11 ) báze -.... . > .....2.). . R.,7CH0 - -

stupeň 2 r3oh

DCC/DMAP

stupeň 3

PCC

(XLVI) (XLY I I )

(XLY I I I) 40

Ve stupni 1 schématu 4 se popisuje intermolekulární

Michaelova adične-eliminační reakce tetrasubstituovaného allyl- azetidinonu obecného vzorce XLIX za použití nukleófilu Q, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce L, kde1 2 3 - Q, R , R , R , X a Y mají shora uvedený význam. Sloučeninaobecného vzorce L se připravuje tak, že se dihalogensloučeninaobecného vzorce XLIX uvádí dó styku s vhodným nukleofilew Q ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, dimethylformamid, methanol, ethanol,pyridin, při teplotě od 0 do 80 °C, s výhodou od 20 do 50 °Cpo dobu od 1 do 24 hodin, v závislosti na druhu X' a Q. Shorauvedená reakce není kritická vzhledem k následující reakci,kterou je uzavření kruhu za vzniku karbapenemu.

stupeň

I 41

Schéma 4(pokračování) (L) ........- s tupeň.....-2. -

- endo (LIJ)

( E) ” exo (L! i J )

( Z ) -exo (L i V)

Stupeň 1 schématu 4 je fakultativní stupeň, kterýslouží pro nahrazení skupiny X" skupinou Q, která se snadnějiodštěpuje než skupinu X'. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé,že adičn -eliminační reakce, které jsou klíčovým stupněm připrovádění tohoto vynálezu, je možno zlepšit vhodnou volbouOďstupující skupiny Q. Toto zlepšení se projevuje ve zlepše-ném výtěžku karbapenemů, menším rozkladu sloučeniny L a kratšínebo výhodné reakční době. Toto empirické pozorování je podrobně popsáno pro jednodušší systémy v publikaci J.

March, "Advanced Organic. Chemistry ", J. Wiley, 3. vyd.,1985, 42 str. 295 až 296. Účelem stupně 1 je tedy připravit sloučeni-nu obecného vzorce L ze sloučeniny obecného vzorce XLIX, kte-rá vykazuje optimální reaktivitu při Michaelově adičn^-elimi-nační reakci, kterou vznikají 2-alkylsubstituované-3-karboxy-karbapenemy.

Ve stupni 2 schématu 4 se sloučenina obecného vzorce Luvádí do styku s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle při tep-lotě od -100 °C do teploty okolí. Může se sice použít jakéko-liv vhodné teploty, ale přednostně se používá teplot od -100do -40 °C, aby se zabránilo nežádoucímu rozkladu. VýslednouMichaelovou adičnéí-eliminační reakcí se vyrábějí karbapenemyobecných vzorců Li až LV v různých množstvích. Faktory, kteréregulují vzájemný poměr karbapenemových produktů obecných vzor-ců Lil až LV při uzavírání kruhu ve stupni 2 zahrnují, ale....._ zcela· se neomezují na, strukturní znaky,'jako je druh Y a X',reakční doba, reakční teplota, síla báze a velikost přebytkubáze.

Jako vhodné báze, kterých je možno použít ve stupni 2,je možno uvést nevodné báze, které jsou blíže popsány ve stup-ni 5 schématu 1. Podobně, jako vhodná rozpouštědla, kterých jemožno použít, lze uvést bezvodá aprotická rozpouštědla, kterájsou podrobněji specifikována ve stupni 5 schématu 1.

Rozpouštědla se může použít v množství, které účinněsolubilizuje sloučeninu obecného vzorce L. Obvykle má roztoksloučeniny obecného vzorce L koncentraci v rozmezí od 0,05 do2,0 molární. Přednostně se používá ve stupni 2 schématu 4 kon-centrace sloučeniny obecného vzorce L 0,15 až 0,5 molární.

AllylajBetidinon se může uvádět do styku s 1,1 až 3ekvivalenty vhodné báze, definované shora, přednostně s 1,3ekvivalentu lithium bis(trimethylsilyl)amidu, při vhodné tep-lotě, po dobu v rozmezí od 0,1 do 3 hodin, přednostně po dobu3/4 hodiny, pod inertnír.atmosférou argonu nebo dusíku. 43 -

Reakční produkty obecného vzorce Lil až LV se izolují tak, že se k reakční směsi přidá 2 až 5 ekvivalentů slabékyseliny, jejíž kyselost leží v rozmezí od pH 4 do pH 5, ja-~ko je kyselina—octová--nebo -vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, načež se teplota nechá vyrovnat na 0 °C a po-tom se reakční směs konvenčními způsoby zpracuje promýváním, krystalizací nebo chromatografií. Spojené výtěžky produktůobecného vzorce Lil až LV leží v rozmezí od 10 do 70 %. Předmětem tohoto vynálezu je také způsob převáděníΔ^-endo sloučeniny LIT na (E)- exo sloučeninu Lili a (Z)-exo isomerů na 2^ -endo isomery LV. Tyto postupy jsou zná- zorněny na schématu 5. έ 44

Schéma 5

Δ “ endo (LI!) ( E ) - exo (Lili) ( Z ) -exo ( L 1 V )

45

Endo-isomer obecného vzorce LV se získá tak, že se/^-endo isomer obecného vzorce Lil a/nebo exo isomery obec- ných vzorců Lili a LIV uvádějí do styku s vhodnou bází typu.terciárního.aminu ve vhodném rozpouštědle, při teplotě v roz-mezí od -70 do 40 °C v průběhu 0,25 až 24 hodin. Přednostněse pracuje při teplotě od -70 do -20 °C po dobu 0,25 až 0,75hodiny.

Jako vhodné aminy je možno uvést triethylamin, diiso-butylethylamin, 1,8-diazabicyklo/5.4,07undec-7-en(DBU)nebo1,5-diazabicyklo^4.3.O7non-5-en(DBN), přičemž DBU se dávápřednost. -Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést methylen-__ chlorid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethoxyethan, aceton,přičemž methylenchloridu se dává přednost. 4^-endo isomer obecného vzorce Lil a/nebo exoisomery obecných vzorců LIXI a LIV se uvádějí do styku s 0,1až 1,8 molárním přebytkem aminu, přednostně 0,9 molárním pře-bytkem, v dostatečném množství rozpouštědla, aby jejich kon-centrace byla 0,1 až 1,0 molární, přičemž 0,3 molární koncent-race se považuje za optimální. Isolace produktu se provádízpůsoby, které jsou obvyklé v tomto oboru a které zahrnují pro-mývání vodným kyselým roztokem,jako roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného, chromatografii apod. Výtěžky produktů obec-ného vzorce LV kolísají v rozmezí od 10 do 95 %.

Ve schématu 6 představuje sloučenina obecného vzorceLVI exo(E) a (Z)-isomerní formy , spolu s endo isomerem LV,kde R1 má shora uvedený význam. R1 přednostně představuje 1-(t-butyldimethyl)siloxyethyl, 1-(trimethyl)siloxyethyl, 1- (allyloxykarbonyloxy)ethyl nebo l-(benzyloxykarbonyloxy)ethyl. Odstraňování chránících skupin těchto typů ve stupních1 a 2 schématu 6 se může provádět jakýmikoliv konvenčními pos-tupy, jako například kyselou hydrolýzou, v případě skupin 46 silylového typu, a katalytickou redukcí, v případě zbývají-cích dvou skupin, což jsou chránící skupiny karbonátového ty-pu. Tyto běžně používané postupy odštěpování chránících sku-pin jsou dobře známy v tomto oboru a pojednává še o nich napřiklad v publikaci T. Greene, "Protective Groups in OrganicSynthesis", J. Wiley, 1981, str. 14 až 71.

( E ) a ( Z ) exo (LVI)

stupeň 1 stupeň 2 (E)

a ( 2 ) exo ( E Y l l )

(Ε) a (Z) exo (LVU)s tupen 3 y Z\2-endo (LVIII)stupeň y

Izolace produktu ve stupních 1 nebo 2 schématu 6(stupně odštěpování chránící skupiny) je podobná a používáse při ní obvyklých technik známých v tomto oboru, jako jepromývání,filtrace a chromatografie.Výtěžky produktů exo LVII ze stupně 1 nebo endo LVIII ze stupně 2 kolísají od20 do 85 %.

Po vytvoření požadovaného karbapenemu obecného vzorce3 exo-LVII a endo-LVIII se může chránící skupina R karboxylovéskupiny v těchto meziproduktech popřípadě odštěpit konvenční-mi postupy, jako je solvoiyiza, chemická redukce nebo hydroge-nace. V těch případech, kdy se jako chránící skupiny používáp-nitrobenzyl, benzyl, nebo benzhydrylskupiny, může se odště-pování provádět katalytickou hydrogenací. Přitom se na mezi-produkty obecného vzorce LVII a LVIII působí ve vhodném roz-pouštědle, jako je například směs dioxanu, vody a ethanolunebo tetrahydrofuranu, diethyletheru a pufru nebo tetrahydro-furanu, vodného roztoku hydrogenfosforečnanu didraselného aisopropylalkoholu apod.j vodíkem za Oaku od 0,1 do 0,4 MPa#v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je palladiumna uhlí, hydroxid palladia, oxid platiny apod., při teplotě 48 od 0 do 40 °C po dobu 0,2 až 4 hodin. Chránící skupiny, jakoje 2,2,2-trichlorethylskupina se mohou odstranit redukcí zinkemza mírných podmínek. Allylová chránící skupina se· může odstranitza použití katalyzátorů tvořeného směsí sloučeniny palladia atrifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako jetetrahydrofuran, methylenchlorid, nebo diethylether. Podobněi jiné konvenční chránící skupiny karboxylové skupiny je možnoodstraňovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.

Sloučeniny obecného vzorce exo-LVII a endo-LVII, kde 3 R představuje fysiologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu,jako je acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, metoxymethyl, atd.je možno podávat pacientovi přímo, bez odštěpování chránícíchskupin, poněvadž tyto estery se hydrolýzují in vitro, v přítom-nosti přidané esterázy nebo in vivo za fysiologických podmínek.

Karbapenemy obecného vzorce exo-LIX a endo-LX se mo-20 . ......rv mi < zt lt·uz hou odděleně připravovat, podle siupnnů 3 a. 4, kde uvedený význam. Způsob odštěpování chránící skupiny/ popsanýshora, se bude měnit v závislosti na druhu chránící skupinykarboxylové skupiny. Izolace produktu ze stupně odštěpováníchránící skupiny se bude opět měnit, v závislosti na použitémetodě, ale všechny metody používané při této transformaci před-stavují konvenční. postupy, běžně používané v tomto oboru,jako je chromatografie a lyofilizace. Výtěžek produktu exoLIX leží v rozmezí od 20 do 70 % a výtěžek produktu endo LXleží od 10 do 60 %. Některé produkty spadající do rozsahu obecného vzor-

ce LXI

(LXI) 0 49 mohou: vznikat jako optické isomery nebo jako jejich epimernísměsi. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové optic-ké isomery a epimerní směsi. Tak například, když ,6-substituentve sloučenině obecného vzorce LXI znamená 1-(t-butyldimethyl)-siloxyethyl, může mít tento substi'tuent-biuď R nebo -S- kon f igur a-- ...ci, přičemž R konfiguraci se dává přednost. Podobně, konfigura-ce karbapenemového jádra může být 5R nebo 5S a 6R nebo 6S, při-čemž konfiguracím 5R, 6S se dává přednost.

Aktivita in vitro

Vzorky karbapenemových sloučenin připravených podle-±ohoto vynálezu vykazují po rozpuštění ve vodě a zředění živ-nou půdou (Nutrient Broth) následující minimální inhibičníkoncentrace (MIC) v /Ug/ml proti dále uvedeným mikroorganis-mům, při stanovení inkubací přes noc při 37 °C zkuaavkovou zřeďovacl metodou (tabulka 1) . 50

Tabulka 1

Antibakteriální účinnost karbapenemovýchderivátů "in vitro"

Organismus

Karbapenem

příklad 48

Ec(l) Ec(2) SA(1) (SA(2) SM - —-(yng/ml), •8 8 0,06 0,06 32

EntC 64

příklad 10 32

příklad 44 128 128 64 64 128 128

Ec(l) - E. coli ATCC 25922; Ec(2) - E. coli ATCC 35218;SA(1) - Steph. aureus ATCC 29213; SA(2) - Steph. aureus ACCC 25823; SM - Ser. marcoslens; Ent C - Ent. cloacae 51-

Vzorek karbapenemů připravených podle tohoto vynálezuse zkouší v kombinaci s penicilinem Piperacilinem. Zvýšenásynergická antibakteriální účinnost směsi těchto látek je re-prezentativní pro anti beta-laktamázové vlastnosti karbapenemů' poďle"'tóhoto vynál-ezu í tabulka 2 ) .................... -......... . -.....---.......···· 52

Antibakteriální účinnost karbapenemu 53

Když se sloučenin podle vynálezu používá ke shorauvedenému účelu, mohou se míchat s jedním nebo více farmaceu-ticky vhodnými nosiči, jako jsou např. rozpouštědla, ředidlaapod. a mohou se podávat parenterálně ve formě sterilních injekč-ních roztoků nebo" suspenzí', které obsahují 'asi -©,O5 až 5.....%-sus— penzního činidla v isotonickém prostředí. Takové farmaceuticképřípravky mohou například obsahovat asi 0,05 až asi 90 % účin-né složky v kombinaci s nosičem. Obvykle je obsah účinné složkyv rozmezí od 5 do 60 % hmotnostních. Účinná dávka účinné přísady se může měnit v závislostina konkrétně použité sloučenině, způsobu jejího podávání a prud-kosti léčeného onemocnění. Obvykle se však uspokojivých výsled-ků dosáhne, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v dennídávce od asi 2 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostněve formě dílčích dávek 2x až 4x denně. U většiny velkých sav-ců činí celková denní dávka asi 100 až asi 750 mg, přednostněasi 100 až 500 mg. Dávkovači formy vhodné pro interní použitíobsahují asi 100 až 750 mg účinné sloučeniny ve formě dokonalésměsi s kapalným farmaceuticky vhodným nosičem.Dávkovači režimje možno přizpůsobit za účelem dosažení optimální terapeutickéodezvy. Tak například je možno podávat za den několik dílčíchdávek nebo je možno dávku proporcionálně snížit,jak to vyžadu-je povaha terapeutické situace. Rozhodující praktickou výhodouje, že tyto účinné sloučeniny je možno podávat intravenosní,intramuskulární nebo subkutánní cestou. Jako kapalné nosičeje možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontovépovrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný olej,podzemnicový olej a sezamový olej. Těchto látek se používá vzávislosti na druhu účinné složky a na konkrétně zvoleném způ-sobu podávání. S výhodou se také může používat pomocných látek,které jsou běžné ve farmacii pro přípravu farmaceutických přípravků. Těmito látkami jsou například barviva, konzervační přísady,antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA. 54-

Tyto účinné sloučeniny je také možno podávat parente-rálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchtoúčinných sloučenin je možno připravit ve vodě, která účelněobsahuje přísadu povrchově aktivní látky, jako je hydroxypro-pylcelulóza. Disperze je také možno připravovat v glycerolu,kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Zaobvyklých podmínek skladování a použití, obsahují tyto příprav-ky konzervační činidlo, aby se zabránilo růstu mikroorganismů.

Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití za-hrnují sterilní vodné roztoky, nebo disperze a sterilní práškypro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být získaná forma sterilní a musíbýt dostatečně tekutá, aby umožňovala podávání injekční stří-kačkou. Musí být také stálá za podmínek výroby a skladovánía musí-být konzervovávna proti kontaminačnímu působení mikro-organismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být roz-pouštědlo nebo dispergační prostředí, které například obsa-huje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylen-glykol a kapalné polyethylenglykoly) jejich vhodné směsi arostlinné oleje.

Vynález je blíže popsán v následujících konkrétníchpříkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativnícharakter a v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 [* 3S-Í3alfa (S* ) , 4 betaň3-3-Cl-Cr(l,l-dimethylethyl)-dimet-hylsilyl3oxy3ethylj-4-(2-propinyl)-2-azetidinon 55

Do suché tříhrdle baňky s kulatým dnem, vybavené me-chanickým míchadlem, 1000 ml dávkovači nálevkou a teploměrem,se uvede 146,6 g zinku a 1 1 tetrahydrofuranu. Suspenzese mí-chá, při ...teplotě 0 _°C pod atmosférou argonu za současného při-dávání , pomocí sondy, 800 ml diethylaluminiumchloridu (1,8 Mv toluenu). V průběhu.90 minut se přidá roztok 320 g £3S-|3alfa(S*), 4 beta}3 -4-(acetyloxy) -3-£l-C£l, 1-dimethylethyl)dimethylsilyljoxyj- ethyl}- 2-azetidinonu a 168 ml propargyl-bromidu (roztok v toluenu o koncentraci 80 %) v 800 ml tetra-hydrofuranu dávkovači nálevkou. Reakční směs se 2 hodiny míchápři 0°C a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakč-ní směs ochladí na 0 °C a v průběhu 50 minut se přikape 200 mlpyridinu. Roztok se přefiltruje přes křemelinu, přičemž filtrač-ní vrstva se promývá dichlormethaneinn._Filtrát se za vakua zkon- centruje na objem 11a pevná látka se rozpustí v dichlormetha-nu. Výsledný roztok se v průběhu 45 minut přidá zamíchánído 3 1 směsi ledu a vody a v míchání se pokračuje dalších 30minut. Roztok se přefiltruje přes hydratovaný křemičan hořeč-natý a filtrát se odpaří. Získá se 196,6 g (66,9 %) titulníhoproduktu, po překrystalování z heptanu. 1H NMR (CDC13) <Γθ,Ο78(s,6H), O,877(s,9H), 1,23(d,3H), 2,O5(t,H), 2,54(m,2H), 2,9O(m,H), 3,86(m,H), 4,21(m,H), 5,98(brs,0H). IC (KBr) 1702, 1754 cm"1. Příklad2 u3S-t3alfa(S*) , 4beta'33-3-Cl-rrirl-dimethylethyl)-dimethyl-silylloxyl ethyl}-2-oxo-4-f2-propinyl-l-azetidinoctová kyse-lina 4,48 g suspenze předem promytého natriumhydridu(50% disperze v oleji) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranuse pod argonem ochladí v ledové lázni. K suspenzi se během20 minut přidá roztok 10 g azetidinonu připraveného v příkla-du 1 a 6,22 g kyseliny bromoctové v bezvodém tetrahydrofuranu. 56 Výsledná reakční směs se míchá dalších 20 minut a potom sek ní přikape 16 ml suchého dimethylformamidu. Ledová lázeňse odstaví a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti.Potom se k suspenzi přidá 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové(pomalu) a 200 ml vody. Produkt se extrahuje 3x 300 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se promyje 2x 200 ml vody, 2x ml roz-toku kuchyňské soli, vysuší se síranem hořečnatým a přefiltru-je. Filtrát se odpaří a po křekrystalování zbytku z horkéhohexanu se získá 10,9 g produktu (90,2%) o teplotě tání 86 až88 °C. 1H NMR (CDC13) ίΓ”θ,Ο68 (d,6H) , O,895 (s,9H), l,24(d,3H), 2,O7(m,H), 2,6(m,2H), 2,97(m,H), 3,98(m,H), 4,l(q,2H), 4,2(m,H), 7,8(brs,0H). IC (KBr) 1702, 1755 cm"1. Příklad 3 2-chlor-2-propenylester C3S-£3alfa(S*) , 4beta"33-3-Cl-rC(l,l-dimethylethyl)-dimethylsilyljoxyj ethylj-2-oxo-4-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny K roztoku 10 g kyseliny připravené podle příkladu 2ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá 3,2 ml 2-chlor-2-propen-l-olu,0,369 g 4-dimethylaminopyridinua 7,57 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná suspenze semíchá přes noc při teplotě místnosti, přefilturuje se, a filt- krát se odpaří do sucha. Výsledný olej se rozpustí ve 200 mlethylacetátu, zakalený roztok se přefiltruje a filtrát se pro- *myje 100 ml dávkami 5% vodné kyseliny octové, vody a roztokukuchyňské soli. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatýma odpaří do sucha. Zbytek se chromátografuje flash sloupcovouchromatografií (10 až 20 % ethylacetátu v hexanu). Získá se6,56 g (82,2 %) produktu ve formě bezbarvého oleje. 1H NMR (CDC13) (To,07 (d,6H) , O,867 (s,9H), l,25(d,3H), “ . -ř· 57 L / I" 2,O5(m,H), 2,61(m,2H), 2,95(m,H), 3,96(m.H), 4,1 | (q,2H), 2,61(m,2H), 2,95(m,H), 3,96<m,H),4f1 j (q,2H), 4,71(d,2H), 5,46(d,2H). 1 · " ................- ’ ’ i ......._ ......................_ ...................................

Příklad 3A (4-nitrofenyl)methylester[3S-E3alfa (S*), 4beta]]-3-Cl-CE(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy3ethyll-2-oxo-3-(2-pro-pinyl)-1-azetidinoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 3, za použití 11 g produktu z příkladu 2, 150 mltetrahydrofuranu, 7,04 g 4-nitrobenzyl4.koholu, 0,182 g 4- dimethylaminopyridinu a 7,04 g1,3-dicyklohexylkarbodiimidu♦Reakční směs se přečistí flash chromatografií. Získá se 6,2 g(40%) bílého krystalického produktu. 1H NMR (CDC13)f0,555(d,6H), O,855(s,9H), l,24(d,3H),l,99(m,H), 2,58(m,2H), 2,95(m,H), 3,95(m,H), 4,13(d,2H), 4,19(m,H), 5,26(d,2H), 7,52(d,2H), 8,23(d,2H). I (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm“* 1. Příklad 4 2-chlor-2-propenylester£2R-V2alfa [E] , 3beta (R*)33^2Í3-{j^,4-difluorfenyl)-sulfonyl3-3-jod-2-propeny lj-3-£l-tC(1,1-dimet-hylethyl) dimethylsilyljoxy]ethyl] -4-oxo-l-azetidinoctovékyseliny

Roztok 2 g 2-chlor-2-propenylesteru, připravenéhopodle příkladu 3, 2,05 g 2,4-difluorfenylsulfinové kyseliny,1,27 g jodu, 0,965 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,942 goctanu sodného v 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody se ozařujepo dobu 45 minut žárovkou o příkonu 400 W. Výsledný bezbarvý 58 roztok se ochladí na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělía extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze sepromyje 50 ml 5% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, 2 x 50 ml vody a 50 ml roztoku kuchyňské soli. Organická vrstvase vysuší síranem horečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se přečis-tí flash sloupcovou chromatografií. Získá se 2,36 g (67%) pro-duktu, ve formě bezbarvého oleje, který během stání ztuhne. NMR (CDC13) <^0,09 (d,6H) , O,879(s,9H), l,24(d,3H), 3,2(m,H), 3,39(m,2H), 3,7O(m,H), 4,O4(q,2H), 4,21(m,H), 4,7(s,2H), 5,45(d,2H), 7,O4(m,2H), 7,97(m,H).

Příklad 4A 2-chlor-;2-propenylesfcer[2R-£2alfa (E) , 3beta (R*) 3 3-2 (,3-£(3-,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl3~2-jod-2-propenyl3-3- £l-[Γ(1,1-di-methylethyl)dimethylsilyl3oxy3ethylJ-4-oxo-l-azetidinoctovékyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 4, za použití 9,25 g 3,4-dimethoxyfenylsulfinové ky-seliny, 6,1 g produktu z příkladu 3, 3,87 g jodu, 3,84 g hyd-rogenuhličitanu sodného, 3,75 g octanu sodného, 150 ml ethy-lacetátu a 75 ml vody. Reakční směs se přečistí flash chroma-tografií. Získá se 5,81 g (52%) produktu. 1H NMR (CDC13) <7 0,093 (d,6H) , O,881(s,9H) , l,26(d,3H),3,21(m,H), 3,37(m,H), 3,73(m,H), 3,96(d,6H), 3,99(q,2H), 4,22(m,H), 4,71(s,2H), 5,46(d,2H), 7,00(d,H),7,12(s,H), 7,31(d,H), 7,52(d,H). CI-MS: m/z 745(M+NH3)+. 59

Příklad 4B 2-chlor-2-propenylester£2R-{2alfa(E), 3beta(R*)33-3-Cl-Γ£ (1,1-dimethylethyl) -dimethyísilyll oxy3 ethyl}-2 C.3-C. [ 4- (1, 1- dimethy lethyl.). - f eny l3.s.ul £ ony 1] -_2 -Jod.. - 2 -propenyl-4-oxo-1 -...... azetidinoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, za použití 2,97 g 4-(1,1-dimethylethyl)fenyl- sulfinové kyseliny, 2,0 g 2-chlor-2-prooenylesteru z příkladu ll. 2 3 _a optánu sodného,? 3, 1,27 g jodu, 1,26 g hydrogenuhličitanu sodnenoTy^O ml ethy-lacetátu a 25 ml vody. Reakční směs se přečistí flash chroma-tografií. Získá se 1,95 g (54%) bílého krystalického produktu. 1H NMR (CPC13) O,O91(s,6H), O,88(s,6H), l,25(d,3H),_ l,36(s,9H), 3,2O(m,H), 3,31(m,H), 3,91(q,2H), 4,21(m,2H), 4,71(s,2H), 5,46(d,2H), 7,12(s,H), 7,59(d,H), 7,81(d>H).

Příklad 4 C (4-nitrofenyl)methylester f2R-f 2-alfa(E), 3beta(R*)33-3-[l-£[(l,l-dimethylethyl)-dimethylsilylD oxylethyl}-2-1.2-jod-3- (2-thienylsulfonyl) - 2-propenyl}-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 4, za použití 6,63 g 2-thiofensulfinové kyseliny, 5,13 g (4-nitrofenyl)methylesteru z příkladu 3A, 2,81 g jodu,1,87 g hydrogenuhličitanu sodného, 3,19 g octanu sodného, 200 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Reakční směs se přečistíchromatografií. Získá se 4,21 g (57%) požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13) 0,07(d,6H), 0,87(s,9H), l,24(d,3H), 3,21(m,H), 3,29(m,H), 3,8O(m,H), 4,O3(q,2H), 4,18 (m,2H), 5,27(s,2H), 7,18(m,2H), 7,53(d,2H), 7,7O(m,H), 7,78(m,H), 8,23(d,2H). IC (KBr) 1755 cm"* 1. 60 Příklad 5 2-chlor-2-propenylester C5R-l5alfa, 6alfa (R*)3j-3-Cf(2,4-difluorfenyl) -sulfonyl] methylen^6-El-L[ll, -dimethylethyl) -dimethylsilyl^oxy] ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo £3.2.oj-heptan- 2-karboxylové kyseliny a 2-chlor-2-propenylester£5R-£5alfa,6alfa (R*) 3 3-3-C E(2,4-difluorfenyl) -sulfonyl] methyl] -6-£,l-C C(l,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyJethyl]-7-oxo-l-aza-bicyklol3.2.0jhept-2-en-2-karboxylové kyseliny 4,23 g jodsulfonu, připraveného podle příkladu 4,se pod argonem rozpustí ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranua vzniklý roztok se ochladí na -80 °C (v lázni z etheru asuchého ledu). K roztoku se přidá v průběhu 10 minut 7,8 ml1M roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofura-nů. Výsledný žlutý roztok se míchá pod argonem při -80 °C podobu 1,5 hodiny a potom se reakce přeruší přídavkem 0,53 mlkyseliny octové. Po 5 minutách míchání se přidá 2,1 ml 0,5Mroztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a chladící lázeňse odstaví. Roztok se ohřeje na -20 až 0 °C, přidá se dal-ších 20 ml 0,5 M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselnéhoa potom 75 ml ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí, promyje3x 75 ml ethylacetátu a promývací louhy se spojí s organic-kou fází reakční směsi. Spojená organická fáze se promyje75 ml vody a 75 ml roztoku kuchyňské soli. Organická fázese vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění flashsloupcovou chromatografií (20 % ethylacetátu v hexanu) sezíská 1,13 g (33 %) endocyklického produktu a 1,8 g (52 %)exocyklického produktu. 1H NMR (endo) (CDCl-j) ^0,071 (d,6H) , 0,879(s,9H), 1,24(d,3H), 3,23(m,2H), 4,25(m,2H), 4,56(q,2H), 4,62(s,2H), 5,36(s,H), 5,57(d,H), 6,94(m,H), 7,O3(m,H), 7,89.(m,H). 1H NMR (exo) (CDC13) íT 0,061(d,6H), O,87(s,9H), 1,22(d,3H), 2,99(m,2H), 3,l0(m,H), 3,77(m,H), 4,39(m,H),4,79(q,2H), 5,22(s,H), 5,43(d,H), 5,63(d,H), 6,59(s,H), 7,02(m,2H), 7,93(m,H). 61 -

Příklad 5A 2-chlor-2-propenylester E5R-C3E, 5alfa=, 6alfa (R*)33-3-E.E(3,4-dimetho.xy..feayl)-sulfonyl3methylen^ -6-El-E E (1,1-dimethylet-hyl)-dimethylsilyl3oxy3ethyl3-7-oxo-l-azabicykloÉ3.2.oj-heptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 5, za použití 5,7 g jodsulfonu z příkladu 4A, 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 10,2 ml 1M roztoku lithiumbis (trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, 0,7 ml kyseli-ny octové a 2,8 ml + 26 ml 0,5 M roztoku dihydrogenfosforeč-nanu draselného. Reakční směs se přečistí chromatograficky,-přičemž—se—získá—3,02 g—(-64—%.)—čistého exocyklického produktuve formě bílé pevné látky. NMR (CDC13)0^0,066(s,6H), O,873(s,9H), l,22(d,3H),2,87(m,H), 2,94(d,H), 2,96(d,H), 3,76(m,H), 3,95 (d,6H), 4,17(m,H), 4,7O(d,H), 4,89(d,H), 5,3O(s,H), 5,42(s,H), 5,73(s,H), 6,36(s,H), 6,98(d,H), 7,29(d,H), 7,5(d,2H). CX-MS: m/z 617(M+NH3)+.

Příklad 5B 2-chlor-2-propenylester C5R-C3E, 5alfa, 6alfa (R*) 33-6-Ú1-E C (l,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl3oxy3ethyl3-3-CC(4-(l,l-dimethylethyl)fenyl3sulfonylj methylen)-7-oxo-l-azabicyklo£3.2.0] -heptan-2-karboxylové kyseliny.

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 5, za použití 6,18 g jodsulfonu z příkladu 4B, 64 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 11,1 ml 1M roztoku lithium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, 0,75 ml kyseliny 62 octové a 3 ml + 28,5 ml 0,5M dihydrogenfosforečnanu draselné-ho. Reakční směs se přečistí chromatografií. Získá se 1,5 g(15%) čistého exocyklického produktu ve formě bílé pevné lát-ky. 1H NMR(CDC13) O,O62(s,6H), O,871(s,9H), l,22(d,3H), l,34(s,9H), 2,79(m,H), 2,82(d,H), 2,86(d,H), 2,95 (d,H), 3,75(m,H), 4,17(m,H), 4,79(q,2H), 5,29(s,H), 5,43(s,H), 5,68(s,H), 6,39(s,H), 7,56(d,2H), 7,77 (d,2H).

Příklad 5C (4-nitrofenyl)methylester £2R-£2alfa, 3Z, 5alfa, 6alfa,(R*)3J-6- fl-í [ (1,1-dimthylethyljdimethylsilylJoxyHethylj-7-oxo- 3-{2-thienylsulfonyl)methylenj-l-azabicyklo C 3.2.oJheptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 5, za použití 4,1 g jodsulfonu z příkladu 4C, 50 mlbezvodého tetrahydrofuranu, 7,25 ml 1M roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, 0,59 ml kyselinyoctové a 2 ml + 20 ml 0,5 M dihydrogenfosforečnanu draselné-ho. Reakční směs se přečistí chromatografií. Získá se 1,85 gpožadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tá-ní 157 až 159 °C. TH NMR (CDC13) <^O,O71(d,6H) , O,876 (s,9H) , l,23(d,3H), 2,84(m,H), 2,91(m,H), 2,98(m,H), 5,25(m,H), 5,38(d,H),6,49(m,H), 7,12(m,H), 7,58(m,H), 7,67(m,2H), 7,l(m,H),8,21(m,2H). IC (KBr) 1744, 1771 cm“1. P ř í k la d 6 2-chlor-2-propenylester C5R-£5alfa, 6alfa(R*)33-3-CC(2,4- difluorfenyl) -sulfony)Jmethyl3-6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l- azabicyklo E3.2.03hept-2-en-2-karbo1fylové kyseliny 63 K roztoku 1 g endocyklického produktu připravenéhopodle příkladu 5 ve 33 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá8,7 ml molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetra-hydrof uranu a 1,5 ml kyseliny octové.Reakční směs se uložípřes noc do lednice a potom zředí 20 ml chladného" éthylace-tátu.Organická fáze se promyje 2 x 20 ml chladné vody, 20 mlchladného 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a20 ml chladného roztoku kuchyňské soli. Organická vrstva sevysuší síranem hořečnatým a bez zahřívání odpaří. Získá se0,80 g surového produktu. Příklad 7 2-chlor-2-propenylester C5R-[3R, 5alfa, 6alfa (Ř*) 33-3- E t(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonylj methylen^-e-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1-azabicyklo Í3.2.0jheptan-2-karboxylové kyseliny 1,2 g exocyklického produktu připraveného podle přík-ladu 5A se rozpustí v 11,6 ml acetonitrilu.Roztok se přidádo polyethylenové láhve obsahující 4,4 ml 50 % vodného fluoro- ·vodíku a 39 ml acetonitrilu. Po dvou hodinách míchání přiteplotě místnosti se přidá 12 až 13 g pevného hydrogenuhli-čitanu sodného až do dosažení pH 7 až 8. Pevná látka se od-filtruje a acetonitril se oddestiluje za sníženého tlaku.

Vodný roztok se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojenáorganická fáze se promyje 50 ml vody, 50 ml kuchyňské solia vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a fil-trát se odpaří do sucha. Získá se 0,56 g (60,4 %) produktu/po sloupcové flash chromatografii (ethylacetátový systém). 1H NMR (CDC13)^1,33(d,3H), 1,77(d,OH), 2,8(m,H), 2,94(d,H), 3,O3(d,H), 3,79(m,H), 3,95(d,6H), 4,21(m,H), 4,8O(d,2H), 5,3(s,H), 5,43(s,H),5,73(s,H), 6,38(s,H), 6,96(d,H), 7,29(s,H), 7,49(d,H). 64

Příklad 7A 2-chlor-2-propenylester L 5R- Γ3Ε, 5alfa, 6alfa, (R'*) jJ-3-ΓΓ £ 4- (1-dimethylethyl) f enyllsulfonylj methylenj-6- (1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0Jheptan-2-karboxylové kyse-liny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 7 za použití 1,5 g exocyklického produktu z příkla-du 5B, 15 ml acetonitrilu, 5,5 ml 50 % vodného fluorovodíkuve 49 ml acetonitrilu a přebytku hydrogenuhličitanu sodného(do pH 7 až 8). Bez dalšího čištění se izoluje 0,994 g (83 %)produktu.Cl-MS: m/z 499 (M+NH4)+ a 482 (M+H)+. P ř í k 1 a d 8 2-chlor-2-propenylester C5R-Č5alfa, 6alfa(R*)33-3-Cf(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyljmethylů-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo- 1- azabicyklot3.2.03hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 0,568 g exocyklického produktu z příkladu 7a 3,4 ml diisopropylethylaminu v methylenchloridu se 3 hodi-ny míchá při teplotě místnosti a potom dva dny v lednici.Roztok se odpaří bez zahřívání do sucha. Zbytek se přečistíflash sloupcovou chromatografií (eluční systém: chladnýethylacetát). Získá se 0,363 g (64¾) produktu.

Příklad 8A 2- chlor-2-propenylester C5R-[5alfa, 6alfa (R*)33-3-Πβ-(1,1-dimethylethyl) fenylj sulfonylj methylj-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0jhept-2-en-2-karboxylové kyseliny 65

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 8, za použití 0,97 g exocyklického produktu zpříkladu 7A, 5,8 ml diisopropylethylaminu a 6,8 ml.methylen-chloridu. Bez dalšího čištění se izoluje 0,66 g (68 %) produk-tu. Příklad 9

Monodraselná sůlf5R- £5alf a, 6alfa(R*)3J—3- LC(2,4-difluorfenyl)-sulfonylj methylj -6- (1-hydroxyethyl) -7-oxo-l-azabicyklo £3. 2.ojhept-2-en-2-karboxylové kyseliny. K roztoku 0,80 g produktu připraveného z příkladu 6 λζ 10 ml ethylacetátu a 10 ml methylenchloridu se přidá pod_ argonem 0,040 g trifenylfosfinu, 13,3 ml 0,13 molárního 2-ethylhexanoátu draselného v ethylacetátu a 0,066 g tetrakis(trifenylfosfin)palladiového katalyzátoru. Reakční směs se2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se bez zahříváníodpaří do sucha. Přečištění se provede chromatografií na tenkévrstvě s reversní fází (voda/ethanol: 95/5).Získá se 0, 0655 g (20,7 %) produktu ve formě draselné soli. 1H NMR (D20)?”l,27(d,3H), 3,O9(m,2H), 3,41(m,H), 4,20(m,2H), 4,64(d,H), 4,95(d,2H), 7,21(m,2H), 7,9O(m,H).

Příklad 9A

Monodraselná sůl C5R-f5alfa, 6alfa(R*)33 -3-C Γ(3,4-dimethoxy-fenyl)-sulfonylj methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo£3.2.o]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 9 za použití 0,366 g endocyklického produktu z příkladu 8, 4,5 ml ethylacetátu, 4,5 ml methylenchloridu, 0,027 g trife-nylfosf inu, 0,237 g 2-ethylhexanoátu draselného a 0,045 g 66 tetrakis(trifenylfosfin) palladiového katalyzátoru. Produktse přečistí chromatografií na tenké vrstvě s reversní fází(voda: ethanol 95:5). Získá se 0,828 g (25 %) produktu. 1H NMR (D20) <7~1,26 (d,3H) , 2,97 (m, 2H) , 3,33 (m,H) , 3,95(d,6H), 4,l(m,H), 4,2(m,H), 4,54 (d,H), 4,91(d,H), 7,18(d,H), 7,36(d,H), 7,51(d,H).

Příklad 9B

Monodraselná sůl C5R-[5alfa, 6alfa (R*) 3Π-3-ΕΓΓ4-(1,1-dimet-hylethyl)-sulfony lj methyl}-6-(1-hydroxyethyl(-7-oxo-l-aza-bicykloC3.2.Ojhept-2-en-2-karbQxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem podlepříkladu 9, za použití 0,660 g endocyklického produktu zpříkladu 8A, 8 ml ethylacetátu, 8 ml methylenchloridu, 0,52 gtrifenylfosfinu, 0,278 g 2-ethylhexanoátu draselného a 0,052g tetrakis(trifenylfosfin)palladiového katalyzátoru. Přečiš-tění produktu se provede chromatografií na tenké vrstvě sreversní fází (vodasethanol 75:25). Izoluje se 0,1194 g(20%) produktu. 4H NMR (Dž0) <Tl,25 (d,3H) , l,34(s,9H), 2,92(m,2H), 3,31(m,H), 4,l(m,H), 4,2(m,H), 4,56(d,H), 4,9(d,H), 7,70(d,2H), 7,8O(d,2H). P ř í k 1 a d 10

Monosodná sůlC5R-[5alfa, 6alfa(R*)33-6-(l-hydroxyethyl)- 3-r(2-thienylsulfonyl)methyl3 -7-oxo-l-azabicyklo C3.2.oJ-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny. 67

Postupuje se způsobem podle příkladu 7 a nechá sereagovat 0,614 g exocyklického produktu z příkladu 5C, 10 mlacetonitrilu, .8 ml 50.% vodného fluorovodíku ve 4 2 ml aceto-nitrilu a přebytek hydrogenuhličitanu sodného (do pH 7 až 8) .Získá sě 'O','4O5 g (81 %') požadovaného -produktu,--kterého se -pou- ·—žije bez čištění v dalším stupni. K roztoku 15 ml methylenchloridu a 15 ml diisopropylet-hylaminu se přidá 0,400 g shora uvedeného alkoholu. Reakčnísměs se uloží na 17 hodin při 4 °C. Roztok se zkoncentruje dosucha, extrahuje ethylacetátem a promyje 0,5 N roztokem hydro-genfosforečnanu draselného až do neutrální reakce. Organickávrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje.Získá se 0,370 g požadovaného produktu. K roztoku 0,370 g endocyklického alkoholu získanéhoshora v 3,15 ml vody a 17,68 ml dioxanu se přidá 0,0682 g hyd-rogenuhličitanu sodného a 0,130 g hydroxidu palladia. Roztokse hydrogenuje v Parrově třepacím autoklávu 1 hodinu za tlaku13,74 kPa, přefiltruje přes křemelinu a promyje vodou. Filtrátse zkoncentruje, extrahuje diethyletherem a vodná fáze se lyo-filizuje. Výsledná pevná látka se přečistí chromatografií sreversní fází (5 % ethanolu ve vodě, objemově) . Získá se 0,045g ¢26%) požadovaného produktu. 1H NMR (D2O)C^1,28 (d,3H), 3,O4(m,2H), 3,42(m,H), 4,20(m,2H), 4,7(m,2H), 7,27(t,H), 7,71(d,H), 7,92(m,H). Příklad 11 (4-methoxyfenyl)methylesterL2R-£2alfa(E) ,3 beta(R*)33 -3-Cl-£C( 1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl3oxy3 < e thyl -2-£2-jod-3-£ (4-methylfeny 1) sulfonyl3-2-propenyl3 -4-oxo-l-azetidinoCtovékyseliny 68

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 4. 0,87 g p-methoxybenzylesteru 2 příkladu 23, 0,63 gdihydrátu 4-toluensulfinátu sodného, 0,50 g jodu, 0,25 g octa-nu sodného ve 12 ml ethylacetátu a 6 ml vody se ozařuje 45 mi-nut 300 W žárovkou. Po přečištění se získá 1,04 g (73%) produk-tu ve formě oleje. 1H NMR (CDC13) áo,l(s,6H,3CH3) , 0,9(s,9H,3CH3) , 1,25(d,3H,CH3), 2,45(s,3H,CH3), 3,18(dd,1H,H3), 3,25(dd,lH,allyé»vý H) , 3,75 (dddd,1H,allyfcvý H) , 3,8(s,3H,CH3O), 3,9(dd,2H,CH2CO2) , 4,15(m,2H,CHOSi,Ιψ ,5,l(dd,2H,CH2O), 6,87(d,2H,aromatický), 7,1(s,1H,vinylový H), 7,3(d,2H,aromatický), 7,38(d,2H,aromatický), 7,8(d,2H, aromatický). IČ (v substanci) 1738, 1753 cm \ 69 Příklad 12 4-methoxyfenylmethylester 15R- C5alfa, 6 alfa (R^ )l3- 3 -C£ (4-metný 1 f éhy 1") "sulf ónyli-methyl 3-6- Cl -ÍE 1 > 1 -dime thy 1 e thy 1-)dimethylsilyl] oxy"] -ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo Í3 · 2.0"} hept-2-en-2-karboxylové kyseliny a (4-methoxyfeny'1)methylester [5R-£3E, 5alfa, 6 alfa (R*)33-3-E f( 4-methylfenyl)-sulfonyl3 methyl}-6-Γΐ-E fl,1-dimethylethyl ) dinžthylsilyljoxyjethylj -7-pxo-l-aza-bicyklo f3.2.o}heptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučeniny se připraví postupem popsaným v příkla-du 5, za použití 2,3 g jodvinylsulfonu z příkladu 11, 25 mlbezvodého tetrahydrofuranu a 4,7 ml roztoku lithium bis (tri-methylsilyl) amidu v tetrahydrofui^iu. Produkt, vě formě olejeje po přečištění sloupcovou chromatografií tvořen směsí dvouisomerů o hmotnosti 1 g. Příklad 13 (4-methoxyfenyl) methylester Γ2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa,(R*)3 3 -6-(1-hydroxyethyl)-3-EL (4-methylfenyl)sulfonyl3methylen’3-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0.} heptan-l-karboxylové kyse-liny 450 mg vzorek isomerní směsi, připravené podlepříkladu 12, se rozpustí v roztoku 13 ml tetrahydrofuranu a0,63 ml kyseliny octové. K roztoku se přidá 3,6 ml 1M rozto-ku tetra-n-butylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu způsobempopsaným v J. Med. Chem. (1987) 30,879 . Po předepsáné/nzpraco-vání a přečištění se získá 0,244 g (67%) produktu ve forměoleje. 1H NMR (CDC13)O"*1,3 (d,3H,CH3), 2,42 (s, 3H,CH3), 2,78 (m, 1H, allýjpvý H), 2,9 (dd,lH,allylový H), 3,02 (dd,lH,Hg), 3,75 (m,lH,H5), 3,8 (s,3H,CH3O),4,2- ΊΟ (p,lH,CH0), 5,21 (s,2H,CH2CO2), 5,23 (s,1H,H3), 6,35- (s,lH,vinylový Η), 6,9 (d,2H, aromatický), 7,3'(d,2H,aromatický), 7.4 (d,2h,aromatický), 7,65 (d,2H,aromatický). IC (KBr) 3448, 3038, 2968, 1765, 1740 cm-1. Příklad 14

Monosodná sůl C2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6beta (R*) 3 (l-hydro-xyethyl)-3 -ΙΓ4 -methylfenyl) sulfonyl] methylen']-7-oxo-l-azabi-cyklo C3.2.o3heptan-2-karboxylové kyseliny

Použije se stejných experimentálních podmínek, jako vpříkladu 28 a podmínek podrobně uvedených v J. Org. Chem. (1984), 49, 5271, 0,20 g karbapenemesteru připraveného v příkla-du 13 se-rozpustíve 2,6 ml anisolu a 1 ml methylenchlořidúpři -50 ° pod inertní atmosférou. Ke směsi se přidá 0,190 gbezvodého chloridu hlinitého. Reakční produkt se izoluje veformě sodné soli. Jeho hmotnost je 0,044 g (27 %). 1H NMR (D20) 1,27 (d,3H,CH3), 2,4.5 (s,3H,CH3), 2,8- (m,1H,allylový Η), 3,0 (dd,lH,allylový Η), 3,78-(m,lH,CH-N), 4,22 (p,lH,CH-O), 6,62 (s,lH,vinylový Η), 7.5 (d,2H,aromatický), 7,82 (d,2H,aromatický). IC (KBr) 3427, 2970, 2923, 1742, 1623 cm“1. Příklad 15 (4-methoxyfenyl)methylester(5R-t5alfa, 6alfa (R*) -6-(1-hydroxyethyl)-3-[C(4-methylfenyl)sulfonyi] methyl!-7-oxo-l-azabicyklo C 3.2 .o"Jhept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v pří-kladu 8 reakcí 0,283 g karbapenemesteru, připraveného způsobempopsaným v příkladu 13, se 2,0 ml diisopropylethylaminu v 5 ml 71 methylenchloridu za 16 hodin při 45 °C. Po přečištění se získá0,110 g produktu (39 %). 1H NMR (CDC13) ^1,32 (d,3H,CH3), 1,8 (d,ΙΗ,ΟΗ),2,4-(s , 3H,CH3) , 3,05 (dd_, lE,allylový H)_, 3,2 (dd,lH,Hg), 3,3 (dd,lH,allylový H), 3,8 (s,3H,0CH3), 4,2- (m,2H,CHN,CHO), 4,27 (d,1H,CHS02), 4,67 (d,1H,CHSO2), 4,96 (dd,2H,CH2O), 6,8 (d,2H,aromatický), 7,35 (m,4H,aroma-tický), 7,7 (d, 2H,aromatický). IC (KBr) 3440, 2967, 2839, 1779, 1715 cm“* 1. Příklad 16

Monosodná sůl [ 5R-[5alfa, 6alfa, (R*)3l-6-(1-hydroxyethyl)-3-ΕΓ4 -methylfenyl)sulfonyl3 methyl]-7-oxo-l-azabicyklo {"3.2.0 3hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkla-du 14. 0,10 g karbapenemesteru, připraveného v příkladu 15,se hydrolýzuje za vzniku 0,030 g (38 %) produktu ve formě sod-né soli. 1H NMR (D20) 0*1,12 (d,3H,CH3), 2,23 (s,3H,CH3), 2,93(dd,1H,allylový H), 3,04 (dd,1H,allylový H), 3,35(dd,lH,Hg), 4,12 (m,lH,H5), 4,2 (p,lH,CHO), 4,55(d,lH,CHSO2) , 4,88 (d,1H,CHSO2),7,43 (d,2H,aromatický), 7,75 (d,2H,aromatický). IC (KBr) 3420, 2960, 1760, 1600 cm“1 Příklad 17 2-chlor-2-propenylester f2R-f2alfa (Ξ) , 3beta (R*) l]-2-£3-ΓΓ 4- (acetylamino) -fenyllsulfonylJ-2-jod-2-propenylJ-3-Cl-Γ fl,l-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxylethyll-4-oxo-l-aze-tidinoctové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 4 za použiti 1,4 g 2-chlorallylesteru z příkladu 3, 1,4 g 4-acetamidobenzěnsulfinové kyseliny 0,89 g jodu, 0,30g hydrogenuhlíčitanu sodného a 0,89 octanu sodného ve 20 mlethylacetátu a 10 ml vody. Po přečištění se získá 1,85 g (73 %)produktu ve formě oleje.^H NMR (CDCl^) tT0,69 (s, 6H,2CH3) , 0,9(s,9H,C(CH3)3), 1,2 (d,3H,CH3), 2,2(s,3H,CH3),3,2(dd,1H,H3), 3,35 (dd,1H,allylový CH), 3,7 (dd,lH,alí^vý CH), 3,95 (q,2H,CH2CO2),4,22 (m,2H,CHOSi,H4), 4,7 (s,2H,allýbvý CH2), 5,43(d, 1H, viny lovy H) , 5,5 (d, 1H, viny lovy Η) , 7,1 (s , 1H, viny. lovy H) ,7,75__(d,2H,aromatický), 7,8 (d,2H,aromatický),7,77 (bs, ΙΗ,ΝΗ)'. ............‘ Příklad 182-chlor-2-propenylester V5R~r3E, 5alfa, 6alfa (R*)ll -3-CC4-acetamidofenyl)-sulfonyl3methylen3-6-L C(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyljoxy Jethyl-}-7-oxo-l-azabicyklo Í3.2.o3-heptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 5, za použití 1,78 g jodvinylsulfonu z příkladu17, 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 5,7 ml 1M roztokulithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po pře-čištění se získá 0,25 g (17 %) produktu * NMR (£DC13)í>~

0,1 (S,6H,2CH3), 0,75 (s,9H,C(CH3)β),1,25 (d,3H,CH3),2,2(s,3H,GH 3,3m, 3H,allylový CH2 a Ηθ) , 4,2 (m,1H,H^) ,4,5 (q,2H,allylovýCH2), 5,35 (s,1H,vinylový Η), 5,65 (s,1H,vinylový Η), 7,48(bs,ΙΗ,ΝΗ), 7,65 (d, 2H,aromatický, 7,75 (d,2H,aromatický). 73 Příklad 19 2-chlor-2-propenylester C 5R-Í3E, Salfa, 6alfa (r’) 3 3-3-C£4-acetamidofenyl) -sulfonyljmethylen] -6- fl-hydroxyethyl] -7-oxo--1-azabicyklo f3.2 .o].hepten-2-karboxyloyé kyseliny _

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 6, reakcí 0,251 g karbapenemu z příkladu 18, 8 mlbezvodého tetrahydrofuranu, 0,37 ml kyseliny octové, 2,1 ml1M roztoku tetra-n-butylanpniumfluoridu v tetrahydrofuranu 7 ho-din při 20 °C pod inertní atmosférou. Potom se produkt přesnoc uloží při 4°C.Po přečištění reakčního produktu se získá0,115 g (57 %) požadované látky a 0,042 g nezreagované výcho- zí látky. --:- 1H NMR (CDC13)cT 1,3 (d,3H,CH3), 2,2 (s,3H,CH3) , 2,3 (bs,lH,OH), 3,1 (dd,lH,allýfrvý H), 3,25 (dd,lH,Hg), 3,35 (dddd,lH,all$3vý H) , 4,2 (m, 2H,CH0,a Hg) , 4,4(dd,2H,CH2), 4,65 (t,2H,CH2), 5,4 (d,1H,vinylový H), 5,6(d,lH,vinylový H) , 7,8 (m, 4H,aromatický) , 9,35 (ε,ΙΗ,ΝΗ). IČ (KBr) 3492 (ΟΗ,ΝΗ) , 181, 1729, 1640 cm”* 1. Příklad 20

Monodraselná sůl C5R-[5alfa, 6alfa (R*)33-3-Cr4-acetamidofe-nyl) -sulfonyl3methylen]-6- Cl-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicykloΓ3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 9 a v J. Med. Chem. (1987) 30, 879, za použití 0,105g hydroxyethylkarbapenemu z příkladu 19, 0,013 g tetrakis (tri-fenylfosfin) palladia,0,006 g trifenylfosfinu, 0,045 g 2-ethyl-hexanoátu draselného ve 2 ml ethylacetátu a 2 ml vody. Po zpra-cování reakční směsi se získá 0,040 g (41 %) požadovaného pro-duktu. 74 1 H NMR (D20)O 1,25 (d,3H,CH3), 2,2 (s,3H,CH3), 3,0(dddd,2H,allybvý CK2), 3,37 (dd,lH,Hg), 4,15 (m,3H,CH-0, H4 a CHS02), 4,52 (d,1H,CHSO?), 7,78 (dd,4H, aromatický). IC (KBr) 3418 (široký), 1760, 1687, 1591 cm"1. Příklad 21 (4-nitrofenyl)methylester Ú2R-C2alfa, 3beta (R*)3l-3-í?-7l£l,ldimethyl)dimethylsilyloxyj ethyl3-2-(4-methoxy-4-oxo-2-butinyl)-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny. K 50 ml methanolického roztoku obsahujícího 2,5 gacetylenového esteru, připraveného v příkladu 3A, se přidá0,1 g chloridu, palladia, 1,6 g bezvodého chloridu mědnatéhoa 1,1 g octanu sodného.. Reakční roztok se 3x odplyní za pou- ..žití oxidu uhelnatého. Potom se k reakční baňce připojí balonobsahující, přibližně 300 ml plynného oxidu uhelnatého. Reakčnísměs se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého, dokud se zele-ná barva reakční směsi nezmění na černou. Monitorováním pomo-cí chromatografie na tenké vrstvě se zjistí, že se všechenvýchozí acetylen spotřeboval. Reakční směs se Walije do smě-si ledu, vody a diethyletheru. Po zpracování vodné směsi apřečištění flash sloupcovou chromatografií se izoluje bezbarvákrystalická látka (2,0 g, 71 %) o teplotě tání 55 °C. NMR (CDC13)^O,O1 (s,3H,CH3), 0,04 (s,3H,CH3), 0,84-(s, 9H,t-Bu),1,24 (d,3H,CH3),2,7 (m,2H,propargylový CH2), 2,9 (dd,lH,H3), 3,73 (s,3H,OCH3), 4,0 (m,lH,H4), 4,13-(dd,2H,CH2), 4,3 (m,1H,CH-O-Si) , 5,25 (s,2H, benzylovýGH3), 7,53 (d,2H,aromatický),8,25 (d,2H,aromatický).

Analýza pro ^25Η34Ν2°831 vypočteno: C, 57,90; H, 6,61; N, 5,40 % nalezeno: C, 57,57; H, 6,56; N, 5,35 % 75 Příklad 22 (4-nitrofeny1)methylester C2R-Γ 2alfa (Ξ), 3beta (R )31-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-Cl-CEl,1-dimethylet- hyl) - dimethylsilyl^oxý^ethyl^-4-óxó-l-ázetidinoctové kyselí-------- ny

Směs obsahující 0,11 g acetylenického methy les-j^eru,připraveného podle příkladu 21, 0,54 g chloridu mědňatého, 0,16g chloridu lithného a 6 ml acetcrvitrilu se zahřívá na 80 °Ctak dlouho, dokud se výchozí acetylen nespotřebuje (reakcese sleduje chromatografií na tenké vrstvě). Reakční směs seochladí a přefiltruje přes diatomit, aby se odstranila pevnálátka. K filtrátu se přidá diethylether a voda a potom se vod-ná směs zpracuje. Přečištěním flash sloupcovou chromatografiíse získá 0,086 g (73 %) produktu ve formě bezbarvé pevné lát-ky o teplotě tání 73 až 75 °C. 1H NMR (CDCl^)a 0,05 (s,3H,CH3), 0,07 (s,3H,CH3), 0,85 (s,9H,C (CH3)3), 1,25 (d,3H,CH3), 3,1 (m,2H,allylovýCH2) , 3,03 (dd,lH,H3), 3,85 (s,3H,CH3O), 4,05 (ab kvar-tet, 2H,CH2),4,2 (m,2H,CH-O,H4), 5,25 (s , 2H, CÍ^COJ , 7,5 (d,2H,aromatický), 8,25 (d,2H,aromatický).

Analýza pro C25H34C^2N2°8S"’''

Vypočteno: C, 50,93; H, 5,81; N, .4,75; Cl, 12,03 %

Nalezeno: C, 51,34; H, 5,76; N, 4,65; Cl, 11,97 °/e Příklad 23 (4-methoxyfenyl)methylester C3S- C 3alfa (S*) , 4beta"3]-3-'- £l-Cr(l,l-dimethylethyl)-‘dimethylsilylloxyjethyll -2-oxo-4-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny 76 K suspenzi 0,164 g předepraného natriumhydridu (60 %v oleji) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání podargonem přidá roztok 1,0 g azetidinonu z příkladu 1 v 6 mlbezvodého tetrahydrofuranu při -20°C. Směs se míchá 10 minutpři 0 °C, potom se přidá při -20 °C 1,065 g (4-methoxyfenyl)methylbromacetátu v bezvodém tetrahydrofuranu a reakční směsse 17 hodin míchá při 0 °C. Hodnota pH směsi se nastaví pří-davkem 2 ml roztoku, připraveného smícháním 1 ml ledové kyse-liny octové a 9 ml vody, na 4. Směs se nalije na rozdrcený led,extrahuje se ethylacetátem a spojené organické vrstvy se pro-myjí roztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší bez-vodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Výsledný olej se pře-čistí flash chromatografií. Získá se 0,799 g (48 %) požadova-ného produktu o teplotě tání 54 až 57 °C.

Analýza pro C24H35NO5S' MH 445; 6 :

Vypočteno: C, 64,69; H, 7,92; N,3,14; Si, 6,30 *%

Nalezeno: C, 64,37; H, 7,78; N, 3,04; Si, 6,29 % 1H NMR (CDC13) <ίθ,Ο41(s,3H,CH3-Si) , 0,063-(s,3H,Cl^-Si) , 0,856 (s,9H, (CH^-C), 1,24 (d, 3H,CH3CH) , 1,97 (m,lH,C=CH), 2,56 (m,2H,CH2-C=C), 2,92- (m,1H,O=C-CH-CH-N), 3,81 (s,3H,CH3-O), 3,92-(m,lH,O=C-CH-CH-N), 4,05 (dd,2H,N-CH2), 4,16-(m,lH,CH3CH-0) , 5,10 (s,0-CH-«$), 6,89 (d,2H,CH30-C-CH), 7,29 (d,2H,CH3O-C-CH-CH). .IC (KBr) 1734, 1758 cm'1. Příklad 24 (4-methoxyfenyl)methylester C2R-C2alfa (E) , 3beta (R’)33-3-[l-L£(l,l-dimethylethyl) -dinféhylsilylj oxylethyl3-2- 2-jod- 3- (fenylsufonyl)-2-propenylJ]“4,-oxo-l-azetidinoctové kyseliny. 77 - Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 4, za použití 3,94 g produktu z příkladu 23, 2,18 g benzensulfinátu sodného, 2,24 g jodu a 1,45 g octanusodného. Směs se chromatografický přečistí za vzniku 5,25 g{84 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje. ΤΗ NMR (CDC13) 0,070 (s,3H,Cí^-Si) , 0,078- (s,3H,CH3-Si) , 0,873 (s,9H, (CH^-C), 1,23 (d, 3H, CH^CH) , 3,17 (m,lH,O=C-CH-CH-N), 3,30 (dd,lH, CHCR2-C=C), 3,71 -(dd,lH,CH-CH2-C=C), 3,76 (s,1H,N-CH2), 3,80 (d,3H,OCH3), 3,94 (s,1H,NCH2), 4,17 (m,1H,O=C-CH-CH-N), 4‘l7-(m,lH,CH3CH-0) , 5,08 (2d,2H,O-CH2~é) , 6,87- (d,2H,CH3O-C-CH) , 7,10 (s,lH, CH-SOp , 7,29-(d,2H,CH3O-C-CH-CH) , 7,59 (t,2H,S-CH-CH-CH), 7,68-(t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,90 (d, 2H,S-CH-CH) . Tč (ve hmotě) 1742, 1761 cm”\ CI-MS: m/z 714 (M+H)+ a 731 (M+NH4) +, P ř í k la d 25 (4-methoxyfenyl)methylester C5R-C3E, 5alfa, 6alfa (R*)3 3-6-Γΐ-Π (l, 1-dimethylethyl) -dimethylsilyl]oxy3ethyll-7-oxo- 3-tCfenylsulfonyl) -methylenl-l-azabicyklo Γ3.2.0 "3 heptan-2-karboxylové kyseliny «

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 5 za použití 3,18 g produktu z příkladu 24, 300 mlbezvodého tetrahydrofuranu, 6,68 ml 1M roztoku lithium bis(trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu, 0,45 ml ledovékyseliny octové a 1,5 ml + 15 ml 1 M dihydrogenfosforečnanudraselného. 2,69 g isomerní směsi se suspenduje ve 25 % smě-si ethylacetát/hexan za vzniku 0,798 g (30,5 %) exocyklické-ho produktu ve formě-bílé pevné látky. Filtrace se zkoncent-ruce za vzniku 1,83 g (70 %) endocyklického produktu, veformě oleje. 78 1 NMR (exo) (CDC13) ^0,064 (s,6H, (CH3) 2Si) , 0,866 (S,9H,(CH3)3C), 1,23 (d,3H,CH3CH), 2,84- (m,2H,-CH2-C=CH-3), 2,95(m,1H,O=C-CH-CH-N), 3,80 (s,3H,OCH3), 4,18 (m,1H,CH3CH-O), 5,20- (2d,2H,O-CH2-íó) , 5,25 (s,1H,N-CH-COO) , 6,34- (s,lH,C=CH-S),6,88 (d,2H,CH3O-C-OH), 7,40- (d,2H,CH3O-C-CH-CH), 7,50 (t,2H,Š-CH-CH-CH), 7,63- (t,lH,S-CH-CH-CH), 7,77 (d,2H,S-CH-CH). CI-MS: m/z 586 (M+ηΤ a 603 (M+NH4)+.

Analýza pro C^H^NO^SiS (nuh. 585,8); vypočteno: C, 61,51; H, 6,71; N, 2.39; Si, 4,79; S, 5,47%nalezeno: C, 61,78; H, 6,65; N, 2,28; Si, 4,53; S, 5,47% Příklad 26 (4-methoxyfenyl)-methylester C5R-C3(E), 5alfá, 6alfa (R*) 33-6-1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-C(fenylsulfonyl)methylen 3 -1-aza-bicyklo C 3.2.0 3-heptan-2-karboxylové kyseliny.

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 6 za použití 0,50 g produktu z příkladu 25, 17 mltetrahydrofuranu, 4,27 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu a 0,74ml ledové kyseliny octové. Směs se přečistí flash chromatogra-fií, přičemž se získá 0,148 g (37 %) požadovaného produktu. 1H NMR (ČDC13)0“1,30 (d,3H,CH3CH), 2,88-(m,2H-CH2-C=ČH-S),3,0 (m,1H,O=C-CH-CH-N), 3,80-(s,3H,OCH3), 4,2 (m,lH,CH3CH-0) , 5,20 (2d, 2H ,O-CH2-«5) , 5,25 (s,1H,N-CH-COO) ,6,35 (s,1H,C=CH-S) , 6,9-(d,2H,CH3O-C-CH), 7,4 (d,2H,CH3O-C-CH-CH), 7,52-(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,65 (t,lH,S-CH-CH-CH), 7,77-(d,2H,S-CH-CH). •4 - '79 Příklad 27 (4-methoxyf enyl) methylester C.5R-C5alfa, 6alfa (R*)3]-6-(l-hydroxýethýl)-7-oxó-3-V(fenylsulfonyl)methyl]-1-azabicycloΓ3.2.Ojhept-2-en -2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví modifikací postupupodle příkladu 8.

Roztok 0,281 g sxocyklického, produktu z příkladu 26a 1,72 ml diisopropylethylaminu ve 2 ml methylenchloridu semíchá za mírného refluxu pod argonem po dobu 13 hodin a po-tom se na 18 hodin uloží do prostoru o teplotě 0 °C. Reakčnísměs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje 4x 10 ml 0,5 M hyd- rngenfocifrireřnami drasfflnébn a vysuší síranem hořečnatým. Orga-nická vrstva se zkoncentruje. Dosáhne se kvantitativního vý-těžku endocyklického produktu. 1H NMR (CDC13) 1,34 (d,3H,CH-CH), 3,08- (2d,lH,-CH2-C-CH2” 50^),3,20 (m, 1H,O=C-CH-CH-N) , 3,31 (2d,lH,-CH2-C-CH2-S02-), 3,81 (s,3H,OCH3), 4,22-(m,lH,CH3CH-0) , 4,22 (m, 1H,O=C-CH-CH-N), 4,31-(d,lH,-CH2-SO2) , 4,66 (d,ΙΗ,-CH^—S02) , 4,94-(2d,2H,O-CH2-é) , 6,89 (d,2H,CH3O-C-CH), 7,28-(d,2H,CH3O-C-CH-CH) , 7,46 (t,2H,S-CH-CH-CH) , 7,56-(t,lH,S-CH-CH-CH) , 7,78 (d,2H,S-CH-CH) .iC (ve hmotě) šir. pás při 1729 cm * 1. CI-MS: m/z 489 (M+NH4)+. P ř í k 1 a d 28

Monosodná sůl C5R-u5alfa, 6alfa, (R*)33-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-3-C( fenylsulfonyl) methyl]-1-azabicyklo C3.2.03 hept-2-en -2-karboxylové kyseliny. 80 K míchanému roztoku 0,132 g produktu z příkladu 27ye 2,24 ml anisolu a 0,56 ml methylenchloridu se pod argonempřidá při -60 °C 0,0955 g sublimovaného chloridu hlinitého.Reakční směs se 1 hodinu míchá při -60 °C. Při -60 °C se při-dá 8,4 ml 5^% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 25 mlethylacetátu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti apřefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethylacetátema vodou. Organická vrstva se promyje vodou a spojené vodnévrstvy se promyjí 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se chro-matografuje, přičemž se získá 0,074 g (71 %) požadovaného pro-duktu. 1H NMR (D2O)6^1,27 (d,3H, CH3-CH), 2,96- (2d, 1H,-CH2-C-CH2-SO2), 3,07 (2d,1H,-CH2-C-CH2-SO2), 3,36 (m,lH,O=C-CH-CH-N), 4,13 (m,1H,O=C-CH-CH-N), 4,19 (m,lH,CH3CH-0),4,78 (2d,2H,CH-SO2), 7,64-(t,2H,S-CH-CH-CH), 7,79 (t,1H,S-CH-CH-CH), 7,88 -(d,2H,S-CH-CH). IC (KBr) 1756 cm“1. CI-MS: m/z 391(M+NH4)Λ Příklad 29 (4-nitrofenyl) methylester CžR-^alfa (Z), 3beta (R*)37-3-£L-Cr(l,l-dimethylethyl) -dimethyl silyl] oxy7ethyl3-2- f2-jod--3-ΓΓ4- (trifluormethyl)fenylj sulfonyl3-2-propenyl3-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 4, za použití 4,6 g 4-nitrobenzylesteru, připra-veného způsobem popsaným v příkladu 3A, 4,2 g 4-(trifluor-methyl) benzensulfinové kyseliny 1,5 g octanu sodného, 75 mlethylacetátu a 35 ml vody. Směs se přečistí cnromatografií.Získá se 7,7 g (95 %) požadovaného produktu. 81 LH NMR (CDC13)<7 0,067 (d,6H), 0,087 (s,9H)3,27 (m,lH), 3,76 (g,lH), 4,04-4,17 (m,2H)4,21-4,23 (m,2H), 5,27 (s,2H), 7,08 (s,lH)7,87 (d,2H), 8,03 (d,2H) , 8,21 (d,2H) . „IC 1760.„cm-1, (široký pás) 7,54 (d,2H), Příklad 30 (4-nitrofenyl)methylester ζ5R-t3(E), 5alfa, 6alfa (R*)33-6-[l-tC(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxylethyl]-7-oxo- 3-ΕΕΓ4- (trifluormehyl) fenyll sulfonyljmethylen^-l-azabicykloC3.2,o3heptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 7,0 g produktu z příkladu 29, 75 mlbezvodého tetrahydrofuranu, 11,3 ml 1 M roztoku lithium bis(trimethylsilyl) amidu., 0,94 ml kyseliny octové, 12,2 ml dihv-drogenfosforečnanu sodného a 180 ml ethylacetátu. Reakčnísměs poskytne 6,2 g (93 %) směsi exocyklického a endocyklic-kého produktu. 2 g alikvotní vzorek se přečistí chromatogra-ficky, přičemž se získá 0,15 g (9 %) exocyklického produktuve formě bezbarvých krystalů. Izoluje se 1,5 g frakce tvoře-né směsí exocyklické a endocyklické sloučeniny, které se pou-žije na reakci popsanou v příkladu 31. 1H NMR (ODCl^C* 0,07 (d,6H), 0,88 (s,9H), 1,24 (d,3H), 2,99 (m,2H), 3,80 (m,lH), 4,20 (t,2H), 5,27 (s,lH), 5,38 (s,2H), 6,37 (s,lH), 7,67(d,2H), 7,82 (d,2H), 7,94(d,2H), 8,2(d,2H). IČ: 1773, 1750 cm'* 1. Příklad 31 (4-nitrofenyl) methylester [5R-£5alfa, 6alfa (R*)33-6-[l“£(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl}oxyjethyl"l-7-oxo-3-£ Γ [4-(trifluormethyl) fenyllsulfonyljmethyll-l-azabicyklo 82 £3.2.o3hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Na 1,1 g směsi endo a exoproduktů z příkladu 30 v60 ml methylenchloridu se působí 5 ml diisopropyiethylaminupři 5 °C po dobu 2 dnů. Reakční směs se zkoncentruje, přičemžse získá 1,0 g (90 %) požadovaného endocyklického produktu. 1H NMR (CDC13)Λθ,06-0,08 (d,6H), 8,5(s,9H), l,25(d,3H), 3,22-3,25(m,2H), 4,25{m,2H), 4,36(d,lH), 4,69(d,lH), 4,97(d,lH), 5,ll(d,2H), 7,26(d,2H), 7,8O(d,2H),8,18(d,2H), 8,21(d,2H). IC: 1773, 1720 cm"1. Příklad 32 (4-nitrofenyl)methylester C5R-£.5alfa, 6alfa (R’’*) -6-(l-hydro-xyethyl) -7-oxo-3- C [Í4- (trif luormethyl) fenyl] sulfonyl] methyl"}-1-azabicyklo £ 3.2. O]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 6 za použití 0,62 g produktu z příkladu 31, 18 mlbezvodého tetrahydrofuranu, 0,79 ml ledové kyseliny octové a 4,6 ml roztoku tétra-n-butylamoniumfiuoridu. Z reakční směsise získá 0,57 g (100 %) produktu, kterého se bez dalšího čiš-tění přímo použije v příkladu 33. Příklad 33

Monosodná sůl E5R-CSalfa, 6alfa (R'f) 33-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-C CÍ4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl] methyl]-1-azabi-cyklo E3.2.o]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny 8 3

Směs 0,57 g produktu z příkladu 32, 20 ml dioxanu, 5 ml vody, 0,078 g hvdrogenuhličitanu sodného a 0,150 g hyd-roxidu palladia se hydrogenuje v Parrově autoklávu, po dobujedné hodiny za-tlaku 144,2 kPa. Reakční směs se přefiltrujepřes vrstvu křemeliny a filtrační podložka se promyje vodoua die^thyletherem. Vodná vrstva se "'extrahuje' '20' ml d'i ethyl et-heru a 2 x 20 ml ethylacetátu. Vodná fáze se přefiltruje přeskřemelinovou podložku a lyofilizuje. Získá se 0,255 g světležluté pevné látky. Pevná látka se přečisti chromatografií sreversní fází, přičemž se získá 0,020 g požadovaného produktuve formě bílé pevné látky. 1H NMR (D2O)cř*: 1,27 (t,3H), 2,45(m,2H), 2,78 (m,lH), 4,18 (m,2H), 4,48(m,3H), 7,82(d,2H), 8,O6(d,2H). Příklad 34 2-chlor-2-propenylesterC2R-[2alfa, 3beta (R*)33-3-Cl-Γ{"(la-díme thylethyl) -dimethylsilyl}oxy3ethyl3-2-[2-jod-3-(2-chino-linylsulfonyl) -2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny

Směs 4,205 g 2-chlor-propenylesteru z příkladu 3, 4,52 g chinolin-2-sulfinátu sodného, 2,67 g jodu, 2,58 g octa-nu sodného v 50 ml ethylace&tu a 50 ml vody se zpracovává způ-sobem popsaným v příkladu 4, za vzniku 1,68 g (22 %) požado-vané sloučeniny. 1H NMR (CDC13) C* 0,06 (s,6H) , O,88(s,9H), l,24(d,3H), 3,25(m,lH), 3,4(m,2H), 3,85-4,25 (m,6H) , 4,69(s,2H), 5,44(d,2H), 7,48(s,lH), 7,75-8,47 (m,6H) . IR (v substanci) 1760 cm-1 (široký pík). Příklad 35 2- chlor-2-propenylesterC2R-f2alřa, 3E, 5alfa, 6alfa (r*)13-6-Cl-C C(1, l-dimethylethyl) dimethylsilyll oxyl ethyl]-7-oxo- 3- E( 2-chinolinylsulfonyl) methylen]-l-azabicyklo[3.2 .O^-heptan-2-karboxylové kyseliny 84

Na roztok 1,68 g jodsulfonu (viz příklad 34) ve20 ml tetrahydrořuranu se působí 3,50 ml 1,0 M roztokulithiWJW bis (trimethylsilyl) amidu způsobem popsaným v příkla-du 5, přičemž se získá 0,78 g (57 %) produktu. 1H NMR (CDC13) 0,07(s,6H), 0,87(s,9H), l,22(d,3H), 3,8O(dd,lH), 4,2O(m,2H), 4,8O(q,2H), 5,4(d,2H), 5,61(s,lH), 4,85(s,lH), 7,73-8,44(m,6H). -1 IC (v substanci) 1771 cm Příklad 36 2-chlor-2-propenylester[2R-f2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*} J-3-6-(1-hydroxyethyl)-3- f(2-chinolinylsulfonyl)methylen 3“l-aza-bicykloí*3.2.o3heptan-2-karboxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 7 za použití 0,78 g exosloučeniny z příkladu35 a vodného fluorovodíku v acetonitrilu. Získá se 0,48 g(76 %) produktu. Spektrum nukleární magnetické resonance(300 MHz) této sloučeniny je v podstatě shodné se spektremsloučeniny uvedené v příkladu , s tím rozdílem, že chybí odezva na t-butyldimethylsilylskupinu. Příklad 37 2-chlor-2-propenylester (5R-Í5alfa, 6alfa (R’’*') 33 — 6 — (1—hydroxyethyl)-7-oxo-3-Γ( 2-chinolinylsufonyl)methyl-l-aza-bicyklofs.2.o3-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 0,48 g sloučeniny popsané v příkladu 36v 15 ml ethyldiisopropylaminu a 15 ml methylenchloriduse zpracovává způsobem popsaným v příkladu 8. Získá se 85 0,33 g (69 %) produktu. :Η NMR (CDC13) 1,35 (d,3H), 3,35(m,2H), 4,15(m,lK), 4,4(m,2H), 4,8{dd,2H), 5,8(d,2H), 7,7-8,4(m,6H) . Příklad 33

Monodraselná sůl C 5R-C5alfa, 6alfa (R*)31-6-(1-hydroxyethyl)- 3-£ (2-chinolíny 1 sulfony 1) methyl-7-oxo-l-azabicyklo f3.2.0^3hept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Roztok 0,32 g esteru z příkladu 37 v 3 ml methylen-chloridu se zpracovává způsobem popsaným v příkladu 9. Získáse 0,03 g požadované sloučeniny. 1H NMR (DgMSO)d 1,15(d,3H), 2,65(m,lH), 3,l(m,lH), 3,88(m,lH), 7,5-8,8(m,6H). Příklad 39 (4-nitrofenyl)methylester £2R-£2alfa (E) , 3beta , (R*)11-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-(1-hydroxyethyl)- 4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny 5,6 g produktu z příkladu 21, 29,0 g chloridumědnaténo a 9,16 g chloridu lithného ve 300 ml acetonitriluse odplyňuje a zahřívá pod argonem 24 hodin na 80 až 85 °C.Reakční směs se za vakua zkoncentruje, extrahuje ethylacetá-tem a vodou a vysuší síranem sodným.Výsledná pryskyřice sepřečistí flash chromatografií (ethylacetát:hexan) za vzniku1,54 g (30 %) požadovaného produktu. 1H NMRíTl,28 (d,3H), 2,15(d,lH), 3,10(m,3H), 3,86(s,3H), 3,89(d,lH), 4,28(m,3H), 5,27(s,2H), . 7,58(d,2H) , 8,2 (d,2H) . CI-MS:m/z 492 (M+NH4)+. 86

Další frakce získané ze sloupce se identifikují jako (a) 2,9 g (45,5 %) (4-nitrofenyl) methylesteru £2R-£2alf a (E) , 3(3(R*)jJJ -2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -3-Γ_1-£££ 1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl^ oxyjethyl -4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny; XH NMR (CDC13) č/^0,05 (d, 6H) , O,85(s,9H), l,22(d,3H), 3,O9(m,3H), 3,85(s,3H), 4,l(m,4H), 5,26(s,2H), 7,5(d,2H), 8,2(d,2H). CI-MS: m/z 6O6(M+NH4)+. (b) 0,544 g (8,5 %) (4-nitrofenyl) methylest^eru[2R-f2alf a (2), 3beta(R )]J -2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -3-Γ l-CQ(i, 1-dimethyl-ethyl)dimethylsilylJoxy3ethylJ-4-oxo-l-azetidinoctové kyselinyCI-MS: m/z 606(M+NH4)+; a (c) 0,212 g (4 %) (4-nitrofenyl) methylesteru [2R-Q2alfa (E) , 3beta (R**) jj-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-Cl-LLd >1-dimet-hylethyl)dimethylsilyl^ox ý3ethylJ-4 -oxo-l-acetidinoctové ky-seliny; CI-MS: m/z 492(M+NH4)+. Příklad 40 (4-nitrofenyl)-methylester £2R-£2alfa (E) , 3beta (r”*") 31-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl) -4-oxo-3- £.1— ttfenyl-methoxy)karbonyll-oxylethyl]-l-azetidinoctové kyseliny K ochlazenému, odplyněnému roztoku (pod argonem) 1,19 g produktu z příkladu 39 ve 20 ml methylenchloridu sepřidá 0,478 g benzylchlorformiátu a 0,342 g 4-dimethylamino-pyridinu. Reakční teplota se po dobu celé reakční sekvenceudržuje na 0 až 5 °C. Po jedné hodině a 4 hodinách se přidá 87 0,478 g benzylchlorformiátu a 0,342 g 4-dimethvlamino-pyridinu a reakční směs se nechá probíhat další 2 hodiny(celková doba 6 hodin). Reakční směs se zředí 40 ml methylenchloridu á promyje 0,5M roztokem hydrógenfo'sforéčhánu sod-ného,. vodou_a roztokem kuchyňské soli.·.. Organická vrstva_ sevysuší síranem sodným , přefiltruje a za vakua zkoncentruje.Výsledný olej se přečistí flash chromatografií. Získá se1,06 g (70 %) požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13)& 1,43(d,2H), 3,O2(m,2H), 3,22(dd,lH), 3,78 (s , 3H) , 4,1 (q, 2H) , 5,13 (d, 2H) , 5,17 (’s, 2H) , 5,24(s,2H), 7,35(s,5H), 7,5O(d,2H), 8,22(d,2H), CI-MS: m/z 626 (M+NH4)+. Příklad 41 (4-nitrofenyl)methylesterf2R-£2alfa, 3(Z), 5alfa, 6alfa, (R"fc)3 "3-3- (l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden) -7-oxo-6-Cl~I ffe-ny lmethoxy) -karbony13 oxy3 ethyl-l-azabicykloC3.2.ojheptan-2-karboxylov<sf kyseliny. K roztoku 0,117 g produktu z příkladu 40 ve 3 mlbezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se pod argonempřidá 0,2 ml 1M lithium bis(trimethylsilyl)amidu. Reakčníteplota se udržuje 90 minut na -78 °C a potom se přidá 0,035ml ledové kyseliny octové. K reakční směsi se přidá 1 ml0,5 M hydrogenfosforečnanu draselného a potom se směs zředí20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, roz-tokem kuchyňské soli, vysuší síranem sodným a za vakua zkon-centruje. Výsledný olej se přečistí flash chromatog^rafií(ethylacetát:hexan). Získá se 0,020 g (18 %) požadovanéhoproduktu. NMR (CDC13) l,4(d,3H), 2,75(m,lH), 3,23(dd,lH), 3,35 (dd,1x4) , 3,75(s,3H), 3,85(m,14), 4,97(d,lH), 88 5,14(m,lH), 5,17(s,2H), 5,32(s,2H), 7,35(s,5H), 7,6(d,2H), 8,25(d,2H). Příklad 42 methylesterÍ2R-I2alfa, 3 (R+ nebo S*),5alfa, 6alfa (R^)33alfa-chlor-2- I C( 4-nitrofenyl)methoxyDkarbonyl]-7-oxo-6-Γ1- I C( fenylmethoxy)karbonyl]oxylethyl] -1-azabicyklo f 3.2.0 3hept-3-en-3-octové kyseliny

Titulní sloučenina se přečistí způsobem popsanýmv příkladu 41 za použití 0,45 g produktu z příkladu 40, 5 mltetrahydrofuranu, 1,6 ml 1M natriumbis (trimethylsilylamidu) ,0,2 ml ledové kyseliny octové, 10 ml 0,5 M roztoku hydrogen-fosforečnanu draselného a 20 ml ethylacetátu. Reakční směsse přečistí flash chromatografií, přičemž se získá 0,165 g(39 %) požadovaného produktu. Příklad 43 (4-nitrofenyl) methylester f2R-C2alfa, 3 (R* nebo S*) , 5alfa,6alfa (R*)33-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7-oxo-6-t1-1 C( fenylmethoxy)karbony13 oxyjethyl3-l-azabicyklo-C 3.2 . o3heptan-2-karbóxylové kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsanýmv příkladu 41, za použití 0,165 g produktu z příkladu 42,0,041 g (40 yul) 1,8-diazobicyklo(J5 · 4 .oj-undec-7-enu, 20 mldiethyletheru. Organická vrstva se2koncentruje za vakua,přičemž se získá 0,140 g (85 %) produktu ve formě bílé pě-ny. 1 H NMR (CDC13) U 1,4(d,3H), 2,8(m,lHj, 3,25(m,2H),3,75(s,3H), 4,0(m,lH), 5,15(m,lH), 5,17(s,2H), 5,28(d,2H), 5,68(d,lH), 7,4(s,5H), 7,5(d,2H), 8,25(d,2H) . -89 Příklad 44

Monosodná sůl (2R-C2alřa, 3 (R* nebo ST) ,5alfa, SaJ-^ťS (R*)Jj-3- (l-chlor-2-methoxy-2-oxoethvliden) -6- (1-hydroxýethyl) - 7.-oxo-.l-azabicyklo.£3.._2 t0jheptan-2-karboxyloyé kyseliny

Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným vpříkladu 33 za použití 0,134 g produktu z příkladu 43, 0,050 g10% hydroxidu palladia na uhlí, 0,021 g hydrogenuhličita- nu sodného, 2,5 ml dioxanu a 2,5 ml vody, za tlaku 275 kPav průběhu jedné hodiny. Vodná vrstsva se přečistí chromáto-grafií s reversní fází (voda: ethanol, 95 : 5). Vodný extraktse yofilizuje, přičemž se získá 0,020 g požadovaného pro-duktu. 1H NMR (D2O)íTl,38(d,3H), 3,10(m,lH), 3,36(m,2H),3,92(s,3H), 4,13(m,lH), 4,33 (m,2H), 5,52(s,lH).-- Příklad 45 (4-nitrofenyl) methylester f2R- [2alfa (E) , 3 beta (R<)3]-3-(l-cu, l-dimethylethy1)-dimethvlsilyl3oxy3ethyl-2 [3-L(4-fluor-fenyl)-sulfonylJ-2-jod-2-propenyl] -4-oxo-l-azetidinoctovékyseliny

Podobným způsobem, jako je to popsáno v příkladu 4,se nechá 1,1 g terminálního acetylenu,připraveného v příkla-du 3A,reagovat s 0,61 g jodu a 1,05 g 4-fluorfenylsulfinátusodného. Po zpracování ve vodném prostředí a přečištění sezíská 1,45 g požadovaného produktu. Ί H NMR (CDC13)0 0,07 (s,3H,CH3), 0,08 (s,3H,CH3), 0,87 (s,9H, 3 CH3), 1,25(d,3H,CH3), 3,22 (dd,1H,H3), 3,35(dá,1H,allylový CH), 3,8 (dd,1H,allylový CH), 4,05 (dd,2H,CH2CO2), 4,2(m,2H,H4 + CHOSi) 5,25 (s,2H,CH2O), 7,25(t,2H,aromatický), 7,5(d,2H,aromatický), 7,9 (dd,2H, aromatický), 90 8,2(d,2H,aromatický). IČ (v substanci) 1760 cm \ Příklad 46 {4-nitrofenyl)methylester f2R-[2alfa,3 (E) , 5alřa,6alfa,(R*)33 -3-[ C(4-fluorfenyl)sulfonylj methylen-6-£l-[f(1,1-diméthylethyl)- dimethyloxyTethyl3-7-oxo-l-a2abicyklo.[3.2 .Oj-heptan-2-karboxylové kyseliny

Podobným způsobem jako v příkladu 5A se nechá 1,4 gjodvinylsulfonu připraveného v příkladu 46 reagovat s 1,3ekvivalentu lithium bis(trimethylsilyl)amidu při -78 °C podobu 1 hodiny. Získá se 0,675 g požadovaného produktu. 1H NMR (CDCl3)é^O,O8(s,6H,2CH3), 0,88(s,9H,3CH3) , 1,23(d,3H,CH3), 2,6-3,0(m,3H,Hg + 2HJ , 3,8(m,1H,H_), 4,2(p,lH,CH0SÍ), 5,25(s,1H,H3), 5,4(s,2H,CH20), 6,35(s,1H,vinyl), 7,2(t,2H,aromatický),7,68(d,2H,aro- matický) , 7,8(dd,2H, aromatický), 8,2(d,2H,aromatický). IČ (KBr) - 1765, 1745 cm-1. Příklad 47 (4-nitrofenyl)methylesterC5R-£5alfa, 6alfa (R*)33-3-fÍ4-fluorfenyl)-sulfonyl] methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo["3.2 .o3hept-2-en-2—karboxylové kyseliny

Podobným způsobem jako v příkladu 7 se nechá 0,25 gexocyklického karbapenemu připraveného v příkladu 46 reago-vat s fluorovodíkem rozpouštěným v acetonitrilu za vznikuexo-6-(1-hydroxyethyl)derivátu, který se zpracuje v diiso-propylethylaminovém isomeračním stupni podobným způsobem,jako v příkladu 8 za vzniku 0,138 g požadovaného produktu. 91 ~H NMR (CDC13) - 1,35(d,3H,CH3), 3,15(dd,1Η,Ηχ), 3,3(dd,ΙΗ,Ηθ), 3,35(dd.lH,H1), 4,3(m,2H,H5 a CEO), 4,52(dd,2H,CH2S), 5,15(dd,2H,CH2O), 7,15(t,2H,aro- .matický). .,.....7,55 (d, 2H,.aromatický) ,_7,85(dd,2H,aromatický) , 8,23(d,2H,aromaticky). IČ (KBr) - 3534, 1782, 1717 cm"1. Příklad 48

Monosodná sůl{5R-E.5alfa, 6alfa (R*")33-3-U£fluorfenyl) sulfonylj -methylj -6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2. ojhept-2-en-2-karboxylové kyseliny

Podobným způsobem jako v příkladu 33 se nechá 0,173 gkarbapenemu připraveného v příkladu 47 reagovat s vodíkem (zatlaku 0,2 MPa), v přítomnosti 0,059 g hydroxidu palladia, jakokatalyzátoru, po dobu 0,75 hodin, za vzniku 0,12 g požadova-ného produktu. Příklad 49 difenylmethylesterf2R- u2alfa, 3 beta (R*)32-2-^4-(4-bromfenyl)- 4-hydroxy-2-butinylj-3-Cl-CC(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyljoxyj-4-l-azstidinoctové kyseliny K roztoku 0,3 g produktu z příkladu 2 ve 4,5 mlsuchého tetrahydrofuranu se při -78 °C pod argonem za míchá-ní přikape 1,2 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia. Po jedné hodi-ně se přidá roztok 0,205 g p-brombenzaldehydu v 0,4 ml tetra-hydrofuranu a reakční směs se míchá 45 minut při -78 °C. Chla-dící lázeň se nechá ohřát na -50 °C a reakce se přeruší pří-davkem 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Chladícílázeň se odstaví a směs se zředí ethylacetátem, vodou a 0,05ml ledové Kyseliny octové.Po intenzivním promíchání se oddělí 92 vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem kuchyňskésoli, vysuší se síranem horečnatým, přefiltruje a za vakuazkoncentruje.

Surový produkt se rozpustí ve 3 ml tetranvdrofuranua k roztoku se přidá 0,18 g pevného difenyldiazomethanu. Povymizení viditelných stop uvolňování dusíku se reakční směszahřívá 45 minut na 60°C. Směs se ochladí na teplotu místnosti,za vakua zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za pou-žití směsi 20 % ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,174 g (28 %)požadovaného produktu. 1H NMR (CDC13) ^0,03 (d,6H), O,82(s,9H), l,2(d,3H), 2,4-2,65(m,3H), 2,85(m,lH), 3,9(m,lH), 4,l(m,3H), 5,18(m,lH), 6,9(d,lH), 7,2-7,4(m,14H). P ř í k 1 a d 50 difenylmethylesterr2R-2alfa, 3beta (R**) 3-2-^4- (4-bromfenyl) - 4-oxo-2-butinylJ-3-£l-ff(1,1-dim^hylethyl)dimethylsilylj-oxyjethylj-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny

Roztok O,1G&g produktu z příkladu 49 v 5 ml methylen-chloridu se smíchá s 1 g křemeliny a potom 0,104 g pyridinium-chlorchromátu. Směs se míchá 15 hodin, zředí se 3 ml směsi50 % ethylacetátu a hexanu a přefiltruje přes silikagel. Pro-mývání se provádí 50 % ethylacetátu v hexanu a ethylacetátem.Filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,087 g (80 %) po-žadovaného produktu ve formě žlutého oleje a pěny. 1H NMR(CDC13) ^0,05(d,6H), O,85(s,9H), l,25(d,3H), 2,88(m,2H), 3,O5(m,lH), 4,O8(m,lH), 4,18(s,2H), 4,2(m,lH), 6,35(s,lH), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 7,9(d,2H). 93 P ř í k 1 a d 51 difenylmethylester^2R-u2alfa (Ξ) , 3beta (R*) J J-2-I.4-(4-brom-fenyl) -2-jod-4-oxo-2-butenyIj -3-Γl-E f (1, 1-dimethylethy 1) -dimethylsilyljoxv^ ethyl] -4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny K roztoku 0,087 g produktu z příkladu 50 ve 2 mlmethylenchloridu se při -78 °C pod argonem přidá 0,037 tri-methylsilyljodidu. Po 20 minutách se reakční směs rozloží1 ml směsi 50 % diethyletheru a vody. Směs se zředí methy-lenchloridem a vodou, oddělí se vrstvy a organická vrstvase promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného aroztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranemhořečnatým, přefiltruje a za vakua zkoncentruje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi 20 % et.hyla-_ cetátu v hexanu. Získá se 0,059 g (57 %) požadovaného produk-tu ve formě žluté pěny. 1HNMR (CDC13) O,O8(d,6H), O,85(s,9H), l,25(d,3H), 2,95(m,lH), 3,0-3,2(m,2H), 4,l(g,2H), 4,18-4,3(m,2H), 6,85(s,lH), 7,3(m,10H), 7,6(d,2H), 7,75(d,2H). Příklad 52 difenylmethylesterI.5R C 5alfa, 5alfa, (Rť)33-3-^2-(4-brom-fenyl) -2-oxoethyl3-6-El-LC(l, 1-dimethyletny1) dimethylsilylj-oxyjethyl] -7-oxo-l-azabicykloC3.2 .o]hept-2-en-2-karboxylovékyseliny K roztoku 0,059 g produktu z příkladu 51 ve 2 mltetrahydrofuranu se při -73 °C pod argonem přidá 0,088 ml1M lithium bis(trimethylsilvl)amidu. Po 15 minutách se při-dá dalších 0,073 ml 1M lithium bis(trimethylsilyl)amidu areakční směs se 15 minut míchá při -78 °C. Reakční směs serozloží nasyceným vodným chloridem amonným, zředí ethylace-tátem a promyje vodou a roztokem kuchyňské soli. Organickávrstva se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za vakua 94 a chromatografuje na silikagelu za použití směsi 10 % ethvla-cetátu v hexanu.Získá se 0,010 g (20 š) bicyklického endocy-klického produktu. 1H NMR (CDC13) 0,l(d,6H), O,9(s,9H), l,25(d,3H), 2,82-3,05(m,2H), 3,18(m,lH), 4,15(d,lH), 4,25(m,2H), 4,5(d,lH) , 6,85{s,1H) ,- 7,2-7,45 (m,8H) ,-7,55 (m,4H) , 7,8(d,2H). -1 Ič (v substanci) 1776, 1711 cm Příklady 53 až 113 .

Shora uvedenými postupy se získají další sloučeninyobecného vzorce LXII, uvedené v následující tabulce 3. 95

Tabulka 3

říkl 1 2.ad Rx R- R20 Y X polohadvojné vazby 53 CH3CH(OH)- h Na 4-fluorbenzen- sulfonyl I exo 54 CH3CH(OH)- h POM CO2Na Cl endo 55 CH3CH(OH)- h POM CO2Na H endo 56 CH3CH(OH)- h POM con(ch3)2 Cl endo 57 CH3CH(OH)- h POM con(ch3)2 Cl exo 58 CH3CH(OH)- h POM con(ch3)2 H exo 59 CH3CH(OH)- h POM con(ch3)2 H endo 60 CH3CH(OH)- h POM conh2 Cl exo 61 CH3CH(OH)- h POM CN Cl exo 62 CH3CH(OH)- h POM CN Cl endo 63 CH3CH(OH)- h POM no2 Cl exo 64 CH3CH(OH)- h POM C(O)-1-pipera-zinyl Cl exo 65 CH3CH(OH)- h POM C(0)-1-pipera- zinyl H endo 66 CH-CH(OH)- H POM C(0)-l-pipera- Cl endo zinyl 96 vazby poloha příklad R20 Y X dvojné 67 CH3CH(OH)- H POM CO-(4-brom - fenyl) Cl exo 63 CH3CH(OH)- H POM CO-(4-brom - fenyl) Cl endo 69 CH3CH(0H)- H POM CO-(4-brom fenyl) H endo 70 CH3CH(OH)- H POM C(S)N(CH3)2 Cl exo 71 CH3CH(OH)- H POM C(S)N(CH3)2 Cl endo 72 CH3CH(OH)- H POM C(S)N(CH3)2 H endo 73 CH3CH(OH)- H POM C(S)OCH3 Cl exo 74 CH3CH(OH)- H POM C(S)OCH3 Cl endo 75 CÍLECH (OH)- H POM C(S)OCH3 H endo. 76 CH3CH(OH)- H POM C(S)-1-pipera- Cl exo zinyl 77 CH3CH(OH)- H POM C (S)-1-pipera-zinyl Cl endo 78 CH3CH(OH)- H POM C(S)-1-pipera-zinyl H endo 79 CH3CH(OH)“ H POM C(S)SCH3 Cl exo 80 CH3CH(OH)- H POM C(S)SCH3 Cl endo 81 CH3CH(0H)- H POM C(S)SCH3 H endo 82 CH3CH(OH)- H POM C(O)NHCH3 Cl exo 83 CH3ea(OH)- H POM C(O)NHCH3 Cl endo 84 CH3CH(OH)- H POM C(O)NHCH3 H endo 85 CH3CH(0H)- H POM 4-(fluorthio- f enyl Cl exo 36 CH3CH(OH)- H POM 4-(fluorthio- fenyl Cl endo 87 CH3CH(OH)- H POM S(0)-4-fluor- fenyl Cl exo 33 CH3CH(OH)- H POM S(0)-4-fluor- Cl endo fenyl 97 poloha příklad r! R 9 1 R20 Y X dvoj né va: 39 CH3CK(OH)- H POM CN T exo 90 CH3CH(OK)- H POM CN p exo .91... CH-3CH-(OH.).^ H-~ ..ROM. - ..CN.. - ------------- . . .. .F....... . ...endo...: ........ 92 CH3CH(OH)- H POM CO2Na F exo 93 CH3CH(OH)- H POM CO2Na F endo 94 CH3CH(OH)- H POM C02Na Br exo 95 CH3CH(OH)- H POM CO2CH3 F exo 96 CH3CH(OH)- H POM C(O)-1-pipera-zinyl Br exo 97 CH3CH(OH)- H POM C(O)-1-pipera-zinyl Br endo 98 CH3CH(OH)- H POM C(O)-1-pipera- F exo zmyl 99 CH3CH(OH)- H POM C(O)-1-pipera-zinyl F endo 98 příklad 8 poloha dvojné vazby

100 ch3ch(oh)- H POM c(o)

C 1 exo 's' 1

1 01 C H 3 C H(OH)- H pom c JJ endo 102 CHjCH(OH)- H POM p (0) exo i 03 ÍHjCH{OH)- H POM C'0)· // \\ υ endo 1 0 4 C H 3 C H ( 0 H ) - H POM C ( 0 )

' X - C H endo 99 poloha 20 příklad S! dvojné vazby

•15 CH«CH(CH)- H

POM OS C H , C H ( 0 H ) - H POM. c(o) C ! endo

10 7 C H 3 C H(0 H)- H POM N’

S r endo 103 CH3CH(OH)- H POM C(0)H(CH3)2 3 r exo 103 CH3CH(0H)- H POM C(0)N(CHj)2 3 r endo 110 ch3ch(oh)- h C(S)-H-1hie- C ! exo i 11 ch3ch(oh)- h POM C(S)-H-)h1í- C 1 endo 1 1 2 CHjCH(OH)- H POM C(S)-H-thl3- 3 7 endo 1 1 3 c H 3 C H ( 0 H ) - H POM C(S)-H-i hI0- H endo pom · pivaloylex y tne I h y l

Claims

1

•o 30 "O za > °©<<=·CO 50**- í~ >m >o o £3. ?rm} 10 1. £-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemovésloučeniny obecného vzorce I kde

představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz- větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, h-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butoxy ; nebo 4 4 skupinu obecného vzorce R B, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy;fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu ,zvolenouze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl-thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; , - II ,- nižší alifatickou ačýlaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzyliden); 2 z R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; 3 V z z R představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl,ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze sou-boru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-pro-poxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobu-toxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvole-nou ze souboru zahrnujícího acetooxymethyl, propionyl-oxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxy_ethylsku-pinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyl-oxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propexykarbonyl-oxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxykarbo-nyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxy-benzyl, o-nitrobenzyl a p-nitroi^Tzyl; benzhydrylskupinu;ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethyl-silylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnu·•jícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2- III butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation,zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku,draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje1 až 4 atomy uhlíku); X představuje tluor,- chlór, brom, jod nebo vodík; 16 17 Y představuje skupinu vzorce CO-H, CO-R , O=C-R ,CN,O=C-NR18R19, s=c-nr18r19, S=C-OR16, S=C-SR16,SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I, s tou podmínkou, že když Y představuje skupinu vzorce16 17 CO2R , O=C-R nebo CN, potom X nepředstavuje H; 16 R představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkyl-skupinu,zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenouze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituo-vanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl,3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-2propenyl; nižší alkyl-t-butyIdiomethylsiloxy-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nižší alkylhydroxyskupinuse 2 až 4 atomy uhlíku; fenyl; alkylheteroarylskupinu s1 až 3 atomy uhlíku v alkylovem řetězci, připojeném kpěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu, který obsa-huje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenému řprostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku; alkyl-heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémřetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu obsa-hujícímu 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připoje-nému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhovéhoatomu dusíku. R17 představuje 1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze sou- IV boru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod,) ......nebo trif luormethyl; lb)^ alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, s rozvětveným nebo přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinunebo chráněnou hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo chráněnouaminoskupinu, thiolovoujskupinu nebo chráněnou thiolovou-skupinu; ld) alkenylovou a alkinylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku; le) karboxyskupinu nebo karboxamido-skupinu; If) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh,který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry,připojený prostřednictvím kruhového uhlíku nebo dusíku;lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslí-ku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhové-ho atomu uhlíku nebo dusíku; 2) kondenzovaný fenylový kruh, popřípaděfenylový kruh přzkondenzovaný k pěti nebo šestičlennémuheteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku,dusíku nebo síry a popřípadě substituovanému 1 až 3 sub-stituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze shora uvedenýchskupin la) až le); 3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh,který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojenýprostřednictvím kruhového atomu uhlíku a popřípadě substi-tuovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze shorauvedených skupin substituentů la) až le) ; nebo přikonden-zovaný k jinému nenasycenému kruhu zvolenému ze souboruzahrnujícího fenylový kruh a pěti až šestičlenné nasyce-né nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující 1 až 3 atomy kyslíku,dusíku nebo síry. R^8 a R18 nezávisle představují vždy atom vodíku; popřípaděsubstituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkylzvolený ze souboru zahrnujícího fenylalkyl a heterocyklo-alkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a hete-roatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnují- v čího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou sku-pinu, v níž R a R dohromady tvoří kruh, který jepopřípadě substituováh aminoskupinou, mono-, di- atrialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až6 atomů uhlíku), hydroxylovou, karboxylovou skupinou,alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, haloge-nem zvoleným ze souboru zahrnujícího chlor, brom afluor, nitroskupinou, sulfonamidoskupinou, fenylsku-pinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsa-hující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.

2. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru zahrnu-ícího 2-chlorpropenylester £5R-C5Alfa, 6alfa(R*) 3l-3“^(2,4-difluorfenyl)-sulfonyl^methylenl-ž-fl-CC(1,1-dimethylet-hyl)-dimethylsilyl3oxy3ethyl3“7-oxo-l-azabicykiof3.2.03-heptan-2-karboxylové kyseliny 2-chlor-2-propenylester £5R-C5alfa, 6alfa(R*)13-3-C£2,4-difluorfenyl)-sulfonyl3 methyl3-6- 1- CC(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl3-oxyXethyl} -7-oxo-l-azabicykloC3.2,o3hept-2-en-2-karboxylové kyseliny, 2-chlor-2-propenylester,C5R-C3E, 5alfa, 6alfa (R*)3J—3—CC3,4-dimethoxy-penyl) -sulfonyl 3 methylenl-6- Cl-CC(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl3oxy3ethyl}-7-oxo- 1- azabicyklo[3.2.0}-heptan-2-karboxylově kyseliny, 2- chlor-2-propenylester(5R- ĎE, 5alfa, 6alfa (R*)0]-6- -dimethylethyl)-dimethylsilyljoxylethyl]-3-££[4- (1,1-dimethyl) -p-fenyl3sulfonyllmethylen -7-oxo- 1-azabicyklo £3.2.0 3-heptan-2-karboxylové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester [2R-(2-alfa, 3Z, Salfa, 6alfa(R*) 3 3 “6- Cl-C Γ (1,1-di.jnethylethyl) dimethylsilyl! oxy Jethyl]-7-oxo-3-f2-thienylsulfonyl) methylen}-1-aza-bicyklo- £3.2.0Jheptan-2-karboxylové kyseliny; VI 2-chlor-2-propenylester C5R-C5alfa, 6alfa 3- fC (2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxy- .ethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3. 2.0]hept-2-en-2-karboxylo-ve kyseliny; 2-chlor-2-propenylesterC5R-Č3E, 5alfa, 6alfa (R*)33-3-CC (3,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl3methylen!-6-(1-hydroxy-ethyl)-7-oxo-l-aza-bikyfclof3.2.0!heptan-2-karboxylové kyseliny; 2-chlor-2-propenylester,C5R-Í3E, 5alfa, 6alfa (R*)33-3-ΓΓΓ4-(1,1-dimethyl-ethyl-fenyl]sulfonyl3methylen!-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicykloC3.2.oJheptan-2-karbo-xylové kyseliny, 2-chlor-2-propenylester,C5R-Salfa, 6alfa (R*)33-3-CC(3, 4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl!methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7--oxo-l-azabicyklo Í3.2.o]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; 2-chlor-2-propenylester C5R-{$alfa, 6alfa (R*) 3J-3-Γ^Γ 4-(1,1-dimethylethyl)-fenyl]sulfonyl] methyl! -6-(1-hydro-xyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo C3.2.o!hept-2-en-2-karboxy-lové kyseliny; monodraselná sůlC5R-C5alfa, 6alfa (R*)33 -3-Cf(2,4-difluor-fenyl)-sulfonyl]methyl!-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-aza-bicyklo C3.2.03hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; monodraselná sůl C5R-Í5alfa, 6alfa (R*)33 -3-CC3,4-dime-thoxyfenyl) -sulfonyllmethyl!-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo C3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny, monodraselná sůlf5R-C5alfa, 6alfa (R*)33-3-CCC4-(l,l-dime-thylethyl)fenyl]sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7--oxo-l-azabicyklof3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; monosodná sůl [5R- C5alfa,6alfa (R'*’)!! -6“ (1-hydroxyethyl)-3- C(2-thienylsulfonyl) methyl! -7-oxo-l-azabicyklof3.2.0"!-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; (4-methoxyfenyl)methylester,f5R-C5alfa, 6alfa (R*)]}- 3 -£f(4-methylfenyl)sufonyl]-methyl3-6-fl-ffl,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilylloxy3-ethyl3-7-oxo-l-azabicyklo C. 3.2.olhept-2-en-2-karboxylové kyseliny; VII (4-methoxyfenyl)methylester C.5R-Č3E, 5alfa, 6alfa ( R5*) 3 3 —3 —CC(4-methylfenyl) -sulfonyl] methyl! -6- Cl-£Z"l, 1-dimethyl-ethyl) dimethyl-silyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicykloQ3.2.03heptan-2-karboxylové kyseliny; (4-methoxyfenyl) methylesterC2R-Í2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*)J 3-6-(1-hydroxyethyl)-3-CT(4-methylfenyl)sulfonyl3methylen3-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.o3heptan-l-karboxylovékys^Liny; monosodná sůlC2R-C2alfa, 3E, 5alfa, 6beta (R-*) 3 J-6-(1-hydroxyethyl)-3-Cf4-methylfenyl) sulfonyl] methylen]-7-oxo--1-azabicyklo£3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny; (4-methoxy .eny 1) methylester C5R- C5alfa, 6alfa (R*)3J-6- -(1-hydroxyethyl)-3- CC(4-methylfenyl)sulfonyl]methyl]-7--oxo-l-azabicyklo-C3.2'.0]hept-2-en-2-karboxylové“kyseliny; ..monosodná sůlC5R-C5alfa, 6alfa (R*)]3-6-(1-hydroxyethyl)-

3. Tri nebo tetrasubstituované allylazetidinové mezi- produkty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce XVII kde

(XVII) představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz- •iigd ΑΛ3Γ90ΥλΖΉΊγΝλΛ oadavgn 16 Ι-ΙΛ7 1 cm

větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butoxy ; nebo 4 4 skupinu obecného vzorce R B, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy;fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou žesouboru zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu ,zvolenouze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl-thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, XI nebo isobutyrylamino; a 3 představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzyliden); R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; 3 , . ~ , R představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým neoo roz-větveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl,ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze sou-boru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-pro-poxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobu-toxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvole-nou ze souboru zahrnujícího aceto xymethyl, propionyl-oxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylsku-pinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyl-oxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyl-oxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxykarbo-nyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxy-benzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu;ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethyl-silylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl* XII představuje vhodnou odstupující skupinu zvolenouboru zahrnujícího F, Cl, Br, I, R2^S, R2^SO^,NR-^OCOR21, OOH, 00R21, -OP(O)(OPh)2, -OP(O)(OCC13)2,-OSO2(4-nitrořenyí), -CSO2CH2 a CN; ze sou-9 ·, 21 0R,pr - -OSO2?.h, r.2- představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcemobsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkylskupinu substituovanoufenylskupinou, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl,benzhydryl. CH(CgHg)2, 2-fenylethyl; fenyl, popřípadě substi-tuovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkyl s 1 až17 Ifi 1819 3 atomy uhlíku, SO2R , CO2R nebo CONR R ; X představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík; Y představuje vhodnou skupinu přitahující elektrony, zvolenouze souboru zahrnujícího o=c-nr18r19, s-č-nr18r19, S=C-OR16, S=C-SR16,SO2R17, co2h, co2r16, o=c-r17,cn, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I, 16 R představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkvl-skupinu,zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethvl,3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenouze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituo-vanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenylr 3-methyl-2-propenyl,3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-2 —propenyl; nižší alkyl-t-butyldi^methylsiloxy-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nižší alkylhydroxyskupinu XIII se 2 až 4 atomy uhlíku; fenyl; alkylheteroarylskupinu s1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném kpěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu, který obsa-huje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenémuprostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku; alkyl-heterocýklickou skupinu s. 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémřetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu obsa-hujícímu 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připoje-nému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhovéhoatomu dusíku; R představuje 1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze sou-boru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod,)nebo trifluormethyl; lb) alkylskupinu s' 1 až 4 atomy uhlí- ~ku, s rozvětveným nebo přímým- řetězcem;- ,1c) „hydroxyskupinunebo chráněnou hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo chráněnouaminoskupinu, thiolovouskupinu nebo chráněnou thiolovou-skupinu; Id) alkenylovou a alkinylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku; le) karboxyskupinu nebo karboxamido-skupinu; If) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh,který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry,připojený prostřednictvím kruhového uhlíku nebo dusíku;lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslí-ku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhové-ho atomu uhlíku nebo dusíku; 2) kondenzovaný fenylový kruh, popřípaděfenylový kruh přikondenzováný k pěti nebo šestičlennémuheteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku,dusíku nebo síry a popřípadě substituovanému 1 až 3 sub-stituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze shora uvedenýchskupin la) až le); 3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh,který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku a popřípadě Substi-tuovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze shora XIV '; L/'Z "v 7 uvedených skupin substituentů la) až le) ; nebo přikonden-zovaný k jinému nenasycenému kruhu zvolenému ze souboruzahrnujícího fenylový kruh a pěti až šestičlenné nasyce-né nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující 1 až'3 atomy kyslíků,dúsíkunebo síry . “ ...... ’....... R a R nezávisle představují vždy atom vodíku; popřípaděsubstituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkylzvolený ze souboru zahrnujícího fenylalkyl a heterocyklo-alkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a hete-roatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnu-jícího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou sku- pinu, v níž R a R dohromady tvoří kruh, který je popřípadě substituován aminoskupinou, mono-, di- atrialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až6 atomů uhlíku), hydroxylovou, karboxylovou skupinou,alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, haloge-nem zvoleným ze souboru zahrnujícího chlor, brom afluor, nitroskupinou, sulfonamidoskupinou, fenylsku-pinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsa-hující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.

3- CC4-methylfenyl)sulfonyl]methyl] -7-oxo-l-azabicyklo-C3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; 2-chlor-2-propenyl ester (^5R"^E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-CC 4- acetamidofenyl) -sulfonyl]methy]£»jp6- £Ql,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl J oxy] ethyl] -7-oxo-l-azabicykloC3.2.0]-hepten- *—2-karboxylové kyseliny; 2-chlof —2-propenyl_esterC5R-Í3R, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-C£4-acetamidofenyl)-sulfonyl] methylen]-6-fl-hydroxyethyl] -7-oxo-l-azabicykloQ3.2.0jhepten-2-karboxylové kyseliny; monodraselná sůl C5R-£5alfa, 6alfa (R^JQ-S-CT^-acetami-dofenyl)-sulfonyl]methylen]-6-(1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyklo f3.2.03heptan-2-karl$íylové kyseliny; (4-methoxyfenyl)methylester C5R-C3E, 5alfa, 6alfa (R*)33 -6-Γΐ-CC(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl oxý}.ethyl]-7--oxo-3-{( fenylsu^lfonyl) -methylen]-l-azabicyklo£3.2 .o]heptan-2-karboxylové kyseliny; (4-methoxyfenyl)-methylester,C5R-Í3 (E) , 5alfa, 6alfa (R*)JJ-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-I^enylsulfonyl)methylen]-l- -azabicykloC3.2.0]“ heptan-2-karboxylové kyseliny; VIII (4-methoxyfenyl)methylester £5R-£5alfa, 6alfa (R )33 -6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-C(fenylsufonyl)methyl]-1-azabicyklo£3.2.03hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; monosodná sůl £5R-£5alfa, 6alfa (R*)33-6-(1-hydroxyethyl) -7-oxo-3- C( fenylsulfony1)methyl]-l-azabicykío£3.2.O^hept- 2-en-2-karboxylové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester £5R-C3(E) 5alfa, 6alfa (R*)33-6- 1- £Γ(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyljoxy]ethyl]-7-oxo-3- £C£4-(trifluormethyl)fenyl3sulfonyl] methylenj-l-azabicyklo £3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny» (4-nitrofenyl) methylester £5R-£5alfa, 6alfa (R*) 33-6-Cl-il ,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl] oxy]ethyl]-7-oxo-3- ΓΓΓ4-(trifluormethyl)fenyl] suf ony l] methyl]-1-azabicykloΓ3.2.o]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester £5R-£5alfa, 6alfa (R*)33—6— (1-hyd-roxyethyl) -7-ΟΧΟ-3- £ £ C 4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methyl]-l-azabicyklo£3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyse-liny; monosodná sůl £5R-£5alfa, 6afa (R* )33-6- (1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-ΓΓ-Γ4-(trifluormethyl)fenyl]sulfony1]methyl]-1-azabicyklo£3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; 2-chlor-2-propenylester £2R-£2alfa, 3E, 5aífa, 6alfa (R*)33 -6-Γ1-ΓΓ(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxyJethylj-7-oxo-3-£(2-chinolinylsulfonyl)methylen3-l-azabicyklo£3.2.o]-heptan-2-karboxylové kyseliny; 2-chlor-2-propenylester £‘2R-£2alfaz 3E, 5alfa, 6alfa (R* ) 3 3 -6-(1-hydroxyethyl)-3-£(2-dinolinylsufonyl)methylen]-l- azabicyklo-£3.2,0]heptan-2-karboxylové kyseliny; 2-chlor-2-propenylester £5R-£5alfa, 6alfa (R*)33-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-£(2-chinolinylsulfonyl)methyl- l-azabicyklo£3.2.03-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; monodraselná sůl,£5R-C5alfa, 6alfa (R*)33-6-(1-hydroxy-ethyl) -3-£(2-chinolinylsulfonyl)methyl-7-oxo-l-azabi-cyklo £3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny; IX (4-nitrofenyl) methylester f^R-Oialfa, 3 (Z) f 5 alfa,óalfa, (R*)33-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7--oxo-6-Cl-CLfenylmethoxy)-karbonyll oxylethyl-l-aza- bicykloC3.2.0Jheptan-2-karboxylové kyseliny,· methylesterC2R-C2alfa, 3 (RT nebo S* ), 5alfa, 6alfa, (R *) 3 l-a-chlor-2-C!"( 4-nitrofenyl) methoxy]karbony 1] -7-oxo-6-C1-C C( fenylmethoxy)karbony ll oxyjethylj-l-azabi-cyklo~r3.2.0]hept-3-en-octové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester£2R -f2alfa, 3 (R* nebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)3l-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7-OXO-6-Cl-ΓΓ(fenylmethoxy)karbony13 oxylethyl]-1-azabi-cyklo-C3.2.0]heptan-2-karboxyl^ové kyseliny; monosodná sůl (2R-[2alfa, 3(R* nebo S*) , 5afa, 6alfa, (R*) 33-3- (l-chlor-2-meth$cy-2-oxoethyliden) -6- (1-hydro-xyethyí)-7-oxo-l-azabicyklof3.2.Olheptan-2-karboxylovékyseliny; (4-nitrofenyl)methylester,r2R-C2alfa, 3(E), 5alfa, 6alfa,(R**)33 3-Cf (4-fluorfenyl) sulfonyll methylen-6-Cl-CC (1,1-dimethylethyl)-dimethóxyj ethyll-7-oxo-l-azabicykloΓ3.2 ,o3-heptan-2-karboxylové kyseliny, (4-nitrofenyl)methylester f5R-C5alfa, 6alfa (R*)ll-3-C(4-fluox^Eenyl)-sulfonyll-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7- oxo-l-azabicyklor3.2.0lhept-2-en-2-karboxylové kyseliny; monosodná sůl, C5R-r5alfa, 6alfa (R*) 3l-3-CT"(fluor^fenyl)sulfonyll-methyl!-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo-(3.2.0lhept-2-en-2-karboxylové kyseliny; difenylmethylester f5R-C5alfá, 6alfa (R*)JÍ-3-f2-(4-brom-fenyl)-2-oxoethyll-6-Cl-£ C(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyll-oxylethyll-7-oxo-l-azabicyklo[3. 2 .Ol hept-2-en-2-karboxylové kyseliny . X

4. Meziprodukt podle nároku 3, zvolený ze souboruzahrnujícího • 2-chlor-2-propenylesterí2E-^"2alfa/fí7 (Rx)_77"2Z3-/"( 2,4-difluorfe-nyl) -sulfonylý-3-jod-2-propenyl/-3-/1-£/*(l,l--dimethylethyl)-dimethylsilyl/oxy./ethyl/-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny; 2-chlor-2-propenylesterZ"2R-r2alfa (E) , 3beta (Rx)ý/-2,f3-£(3,4-dimethoxyfenyl) sulfonyV-2-jod-2-propenyV“3-Z"l-Z7*( 1,1-dimet-hylethyl)? dimethylsilylýoxyý ethylý-4-oxo-l-azetidinoctovékyseliny; 2-chlor-2-propenylester ^2R-^2alfa (E), 3beta (RX,/7-3-i*l-[L (1,1-dimethylethyl) dimethylsilylýóxý^ethy V-273-/Y4- (1,1-dimethylelthyl)fenylýsulfonylý-2-jod-2-propeny1-4-oxo-l-aze-tidinoctové kyseliny;

XV- (4-nitrofenylmethylester [2R-C2alfa (E) , 3beta (R*)! J-3-£l-Cf(1,1-dimethylethyl) dimethylsilylloxy3ethyn-2-£2-jod-3- (2-thienylsulfonyl)-2-propenyl3-4-oxo-l-azatidinoctové kyseliny; (4-methoxyfenyl)methylester C2R-E2alfa (E) , 3 beta (R*)3!-3-£1- CiS( 1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl! oxy! ethyl!-2-Í2- jod-3-£(4-methylfenyl)-sulfonyl!-2-propenyl! -4-oxo-l-azetidinoctovékyseliny; 2-chlor-2-propenylesterE2R-C2alfa (E) , 3beta (R* ) !!-2-Í3-CC4-(acetylamino) fenyl! sulfonylj-2-jod-2-propenyl! -3-£ΐ-ΪΓΓΐ, 1-di-methylethyl) dimethylsilyl3oxy!ethyl] -4-oxo-l-azetidinoctové ky-seliny; (4-nitrofenyl)methylester,E2R-C2alfa (£j , 3beta (R*) 3!-2-{2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[l-Lri,1-dimethylethyl)- - — dimethylsilyl! oxy!ethýl!-4-bxo-l-ažětidinoctové kyseliny; (4-methoxyfenyl)methylester,C2R-£2alfa (E), 3beta (R*)3!-3-U1-ΓΓ(1,1-dimethylthyl)dimethylsilylj oxyjethyl! -2-f 2-jod-3-(fenylsulfonyl)2-propenyl!-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester C2R-C2alfa (Z), 3beta (R*)jj - 3- El-CC (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl! oxy! ethyl! - 2-£2-jod-3-ΓΕ4-{trifluormethyl)fenyl!sulfonyl!-2-propenyl!-4-oxo-l-azA-tidinoctové kyseliny; 2-chlor-2-propenylesterC2R-[2alfa, 3beta (R5) !!-3-f 1-ff (1> 1=dimethylethyl)-dimethylsilyl!oxy!ethyl!-2-E2-jod-3-(2-chino-linylsulfonyl)-2-propenyl!-4-oxo-l-azfitidinoctové kyseliny; (4-nitrof.enyl)methylester £2R-t2alfa (E) , 3beta (R*)!! -2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny; ( (4-nitrofenyl) methylester £2R-£2alfa (E) , 3beta (R*) 33-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4- oxo-2-butenyl)-4-oxo-3-El-EE(fenylmethoxy)karbonyl!oxy!ethyl!-1-azetidinoctové kyseliny;

XVI (4-nitrofenyl) methylester<‘2R-/“2alfa (E) , 3beta (R^V]-3-/"l— [Cl , 1-ďimethylethyl) dimethylsilyV oxyý ethyl-2-73-7 (4-f luorfenyl)sulfonyV-2-jód-2-propeny1/-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny a difenýlmethylesterf 2R-/'2alfá ' (Ξ) , 3beta ’ (I?14 )77 -2-^4- (4-bromfenyl·)-2-jod-4-oxo-2-butenyV -3-/71-7C (Ϊ,Ι-dimethylethyl) -dimethyl-silyV oxyý ethyV -4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.

5. Propargylazetidinové meziprodukty pro výrobu slou-čenin obecného vzorce I, obecného vzorce

kde R^- představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butoxy ; nebo 4 4 skupinu obecného vzorce R B, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy;fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu ,zvolenou , XVII ze souboru zahrnujícího benzensulfohyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl- thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzyliden); R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; 3 R představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl',ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze sou-boru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-pro-poxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobu-toxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvole-nou ze souboru zahrnujícího acetc^xymethyl, propionyl-oxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylsku-pinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyl-oxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyl-oxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxykarbo-nyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxy-bénzyl, o-nitrobeňzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; XVIII ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethyl-šilylethyl; 'allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation,zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku,draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje1 až 4 atomy uhlíku); R^0 představuje vodík, skupinu vzorce CC^H, CC^R^, 0 OH 0 s Í-R17, CH-R17, CN, C-NR18R19, C-NR18R19, C-SR16, SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, Br, I nebo tri-methylsilyl skupinu. Ί z- , R představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl,n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkylskupinu,zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethyl,3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenouze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituo-vanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl,3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-2—propenyl; nižší alkyl-t-butyldi^.methylsiloxy-skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nižší alkylhydroxyskupinuse 2 až 4 atomy uhlíku; fenyl; alkylheteroarylskupinu s1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném kpěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu, který obsa-huje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenémuprostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku; alkyl- XIX heterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovémřetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu obsa-hujícímu 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připoje-nému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhovéhoatomu dusíku^1 R17 představuje 1) fenylóvý kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze sou-boru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod,)nebo trifluormethyl; 1b) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, s rozvětveným nebo přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinunebo chráněnou hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo chráněnouaminoskupinu, thiolovodskupinu nebo chráněnou thiolovou-skupinu; ld) alkenylovou a alkinylovou skupinu obsahující1 až 4 atomy uhlíku; le) karboxyskupinu nebo karboxamido- ' skupinu; lf) pěti nebo šestičlenný -heteroarylový—kruh,------- který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry,připojený prostřednictvím kruhového uhlíku nebo dusíku;lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslí-ku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhové-ho atomu uhlíku nebo dusíku; 2) kondenzovaný fenylóvý kruh, popřípadě fenylóvý kruh přikondenzovaný k pěti nebo šestičlennémuheteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku,dusíku nebo síry a popřípadě substituovanému 1 až 3 sub=stituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze shora uvedenýchskupin la) až le) ; 3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh,který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku a popřípadě substi-tuovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze shorauvedených skupin substituentů la) až le) ; nebo přikonden-zovaný k jinému nenasycenému kruhu zvolenému ze souboruzahrnujícího fenylóvý kruh a pěti až šestičlenné nasyce-né nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující 1 až3 atomy kyslíku,dusíku nebo síry^ XX 18 19 R a R nezávisle představují vždy atom vodíku; popřípaděsubstituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípaděsubstituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkylzvolený ze souboru zahrnujícího fenylalkyl a heterócyklo· ..........alkyl, v němž alkyl obsahuje. 1 .až 6 .atornu uhlíku a hete- roatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnují- cího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou sku-pinu, v níž R a R dohromady tvoří kruh, který jepopřípadě substituován aminoskupinou, mono-, di- atrialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až6 atomů uhlíku), hydroxylovou, karboxylovou skupinou,alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, haloge-nem zvoleným ze souboru zahrnujícího chlor, brom afluor, nitroskupinou, sulfonamidoskupinou, fenylsku-pinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsa-hující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.

6. Sloučenina podle nároku 5, zvolená ze souboru zahr nujícího Qs-Qalfa (S*) , 4betaJJ-3-ljL-C£l,l-dimethylethylJ-dimethyl-silyl3oxy3ethyl3-2-oxo-4- 2-propinyl-l-azetidinoctovou kyse-linu; 2-chlor-2-propenylester £3S-C3alfa (S*) , 4betajj -3-£l-C£(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyljoxyjethyl —2-oxo-4-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester. 3S- £3alfa (S*) , 4beta]J-3-£l-££ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl3oxyJethylJ-2-oxo-3- (2-propinyl) -1-azetidinoctové kyseliny; (4-nitrofenyl)methylester 2R- 2alfa, 3beta (R*)JJ-3-£ΐ-£ί£ί., 1-dinvíhyl) dimethyl_^_ilyloxyJethylJ-2- (4-methoxy-4-oxo-2-buti-nyl) -4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny; (4-methoxyfenyl)methylesterf3S-£3alfa (S*), 4betaJJ-3-£l-ffiu -dimethylethyl) dimethylsilylj oxyJethylJ-2-oxo-4- (2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny; XXI t difenylmethylester f2R-/‘2alfa, 3beta (Rií)77-2-/’4-(4-bromfenyl)- 4-hydroxy-2-butinyL7-3- L-[/.'{1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl-oxy/-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny a difenylmethylester/~2R-2alf a, 3beta (RS) 7-2-/4-(4-bromfenyl)- 4-oxo-2-butinyl7-3-/1-//(1,1 —dimethylethyl)dimethylsilyl/-oxy/ethyl/-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.

7. Způsob přípravy 2-substituovaných alkyl-3-karboxy-karbapenemů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznaču-jící se tím, že se tri nebo tetrasubstituovaný allyl-azetidinon obecného vzorce XVII

(XVII) kde R^ představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butoxy ; nebo , 4 4 skupinu obecného vzorce R 3, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy;fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze XXII souboru zahrnujícího methánSulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu ,zvolenouze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl- ........ dimethyl‘silyloxymerkaptoskupinu;·- nižší alkyIthioskupir. ..... nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl- thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenou skupinu, _která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzyliden); R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; 3 R představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo roz- . větveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl,ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč.butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze sou-boru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-pro-poxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl- nebo isobu-toxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvole-nou ze souboru zahrnujícího aceto^jcymethyl, propionyl-oxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebopivaloyloxymethyl; 1-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylsku-pinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyl-oxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyl-oxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxykarbo-nyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupi- XXIII nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxy-benzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrvlskupinu;ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethyl-silylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnu-jícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation,zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku,draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje1 až 4 atomy uhlíku); Q představuje jakoukoliv vhodnou odstupující skupinuX představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík; Y představuje jakoukoliv vhodnou skupinu přitahující elektro- nechá reagovat v inertním, bezvodém, aprotickém rozpouštědles nevodnou bází při teplotě v rozmezí od asi -90 do asi 20 °C.

8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XXII

kde r! představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy, XXIV isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butoxy ; nebo 4 4 skupinu obecného vzorce R B, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího "méthoxyž ěthoxy, n-própoxy nebo isopropoxy;........ fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu /zvolenouze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl- thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzyliden); představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; vyznačujícíného vzorce XX se t í m , že se sloučenina obec-2

(XX) XXV <s <1 kde1 2 R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeni-nou obecného vzorce r23ch2co2h kde 23 R představuje chlor, brom, jod nebo toluensulfonyl, v přítomnosti báze zvolené ze souboru zahrnujícího lithiumbis(trimethylsilyl)amid,lithiumhydrid nebo natriumhydrid;vesměsnémrozpouštědlovém systému zvoleném ze souboru zahrnující-ho směs diethyletheru a Ν,Ν-dimethylformamidu, směs toluenua Ν,Ν-dimethylformamidu a směs tetrahydrofuranu a Ν,Ν-dimethyl-formamidu.

9. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce XX

\ //“N 0

kde r1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo roz-větveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnující-ho methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl,sek. butyl, terč. butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižšíalkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvole-nou ze souboru zahrnujícího methoxy,.ethoxy, n-propoxy,isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč.butóxy ; nebo , 4 4 skupinu obecného vzorce R B, (kde R představuje hydro-xyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahr-nujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; XXVI fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícíhoacetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy;nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nébo p-nitrobenzyloxy-karbonyloxyn.iž.š.í. alkylsulfonyloxyskupinuzvolenou zesouboru zahrnujícího methansulfonyloxy,ethansulfonyloxynebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu ,zvolenouze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluen-sulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou zesouboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyl-dimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupi-nu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethyl- thio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu;nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboruzahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino,nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenou skupinu,která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylovésubstituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen,ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyli-den, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyli-den, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden,nebo benzyliden); 2 * R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinous 1 až 6 atomy uhlíku; vyznačující se tím, žese sloučenina obecnéhovzorce XVIII \_x0C0CH3 /—NH0 CXVIII) kde má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou XXVII I obecného vzorce XIX

(XIX) 2 kde R má shora uvedený význam a22 R představuje chlor, brom nebo jod, s hořčíkem nebo zinkem, v přítomnosti Lewisovy kyseliny. _ 10. .Farmaceutický přípravek,.„.v. y _z_n. a..č.u.....jí..c ,í________ se t í m , že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsis farmaceuticky vhodným nosičem. Ί*, MP-225-91-Če