CN87107049A - 肽制剂 - Google Patents

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Abstract

在pH值约3到8.5，镁离子浓度约0.005到0.5M的条件下，可制得非肠道使用的性质有所改进的胰岛素制剂。

Description

本发明介绍一种含镁离子的制剂，此制剂在治疗中显示出的性质比以往有所改进。
用于治疗糖尿病的胰岛素制剂包括胰岛素溶液和胰岛素悬浮液，胰岛素悬浮液（均具有持续作用）的pH值在7左右。胰岛素溶液的pH值或者在3左右（快速作用及持续作用的溶液）或者在7左右（反快速作用的溶液）。
之所以在胰岛素溶液的两个pH均之间有个间隙，是因为无论有锌离子（Frederiq和Neurath：J.Am.Chem.Soc.72（1950），2684-91，图4）还是无锌离子（Tanford    and    Epstein：J.Am.Chem.Soc.76（1954），2163-69，图1），在其等电pH（约5.3）附近，胰岛素在水中的溶解度都很低。
由于胰岛素易于因脱酰胺作用而被降解，所以，酸性胰岛素现在并没有象在胰岛素世纪的初期那样得到广泛使用。
本发明基于下述惊人的发现：
1）在镁离子浓度约0.05到0.5摩尔/升，pH范围约4到6.2（即在胰岛素等电点附近）的条件下，可制得浓度与治疗过程中使用的浓度相符的胰岛素溶液。
2）既使在pH范围为了到4这样一个对胰岛素来说化学不稳定的不适情况下，只要AsnA21被一个不含氨基的氨基酸残基所代替，那么在镁离子浓度约0.005-0.5M时，就能制得可使用的胰岛素衍生物溶液。
3）pH在6.2-8.5时，只要有0.005-0.5M的镁离子的存在，也能得到一种含有或不含有胰岛素沉淀的胰岛素溶液。
本发明所述制剂拥有许多优于以前传统胰岛素制剂的性质。
就1）而言，我们惊人地发现，在pH4到6.2时，许多镁盐（如氯化镁）本身或与相应的钠盐，钾盐，铝盐（见下面例1）相比对胰岛素都有一种促溶作用，与相应的钠，钾，铝盐（见下面的例1）相比。不同的镁盐溶液具有相同的效应。因此可以得出结论，在pH4到6.2时，不同浓度的镁离子是影响胰岛素溶解度的关健参数。
名词镁离子包括自由的和键合的镁离子。
我们还惊奇地发现，本发明的胰岛素溶液，在其pH约为4到6.2时，可以含有鱼精蛋白而不全有鱼精蛋白-胰岛素复合物的沉淀。直到pH调至7时，此复合物才沉淀出。
钙离子也能增加胰岛素溶液在pH为4到6.2时的可溶性。但是在模拟生理条件下的体外实验结果表明，肌肉注射含有钙离子的溶液，既使钙离子的浓度远低于0.05M，也将导致碳酸钙及磷酸钙的沉淀。另一些实验表明，注射照本发明备制的溶液不会产生相应的镁化合物沉淀。由于钙化合物沉淀在肌肉中是有害的（因为可能引起人工钙化），本发明的胰岛素制剂中所含的游离钙离子量不应比细胞外液相应的钙离子水平高出得太多。可取的作法是本发明制剂含有少于约10mm10mM的钙。要求再高一些，那么就要少于约2mM。
到目前为止就本发明者所知，涉及含镁离子胰岛素溶液的现行技术没有考虑pH4到6.2这样一个范围，也没有考虑0.005到0.5摩尔/升的镁离子浓度。
丹麦专利说明书第63，000号介绍了由胰岛素，持续剂（即鱼精蛋白）及镁离子形成的复合物悬浮制剂，它的pH范围在6.5到7，镁浓度低于0.004M。
美国专利说明书第4，196，196号介绍了一种能促进病态血管灌注和再灌注能力的混合物，它含有葡萄糖，胰岛素及乙二铵四乙酸镁二钾盐。此例所给出的制剂含有0.02胰岛素单位/毫升。
美国专利说明书第4，472，385号介绍了在pH范围7到8时，锌能稳定胰岛素溶液。当加了约0.0004到0.01M的钙或镁离子后胰岛素溶液会更稳定，而已知例中镁浓度的上限是0.002M。
上述三个专利所涉及的不在本专利范围之内。
按照此发明，前面所述浓度的镁离子可以加到含有胰岛素或胰岛素衍生物的溶液中去。假如需要的话，还可含有沉淀的胰岛素或沉淀的胰岛素衍生物，它们都具有使药效持续的作用。为了皮下注射，加入镁离子能获得一种可快速开始作用的溶液;或者加入鱼精蛋白，能使溶液持续作用。假如本发明混合物中再含有一种沉淀的胰岛素或一种沉淀的胰岛素衍生物的话，就获得了一种两相制剂。与以往的两相胰岛素制剂相比，此发明给出的两相制剂能更快速地启始降血糖作用。沉淀胰岛素的两个例子是锌胰岛素结晶及鱼精蛋白-锌-胰岛素结晶。
本发明之前简述
所以本发明给出的是这样的胰岛素溶液，它含有或不含有一种胰岛素沉淀，用于非肠道服用;其pH范围在3到8.3，镁离子浓度范围在0.00到0.5M。
溶解的胰岛素浓度在20到500胰岛素单位/毫升的范围内。
从工艺上考虑，此胰岛素制剂中可以有稳定剂和防腐剂。
本制剂中还可以有鱼精蛋白，其浓度范围是胰岛素重量的8-40%（重量/重量），最好是10-30%（重量/重量）。
本发明特性
由于本发明的胰岛素溶液中不含阻滞性物质，所以这里的胰岛素的吸收比对照中的胰岛素（见下面的例2-9及11）快出许多。这种特性对于快速作用的胰岛素非常有用，特别是还采用了多次注射方式（这时要在每顿饭前用胰岛素）时。因为这种胰岛素作用开始得快，所以相对于传统的快速作用胰岛素，它可以在更接近吃饭的时候使用。而且它又传统的消失得快些，这就减少了饭后低血糖的危险。
本发明的胰岛素溶液pH范围在3-6.2，这对泵灌注也非常有用，因为这时不会有二氧化碳从导管扩散进来而导致胰岛素沉淀下来。这种沉淀偶尔会出现在中性灌注溶液中，据说是因为二氧化碳导致pH降低而产生的。
本发明的胰岛素溶液，当含有胰岛素重量的5%（重量/重量）以上，较好的是8%以上，更好的是10%以上的鱼精蛋白时，相对于对照胰岛素（见下面的例4和5），给猪皮下注射后会延长它的吸收。鱼精蛋白的含量建议在50%（重量/重量）以下，更好的是在40%以下，再更好一些是在30%以下。本发明的鱼精蛋白胰岛素制剂要优于持续作用的中性胰岛素鱼精蛋白悬浮液，因为省去了麻烦的沉淀过程。已知的中性鱼精蛋白胰岛素制剂是悬浮液，所以本发明的鱼精蛋白胰岛素制剂希望pH值低于6.2左右。
本发明的溶液被认为尤其适合于在多次注射胰岛素的治疗过程中使用钢笔式的注射器。
本发明的讨论
本发明的制剂可含有一种天然产生的胰岛素和/或一种由此衍生出来的衍生物。建议本发明实施的胰岛素是人的，猪的和牛的，而其中最好的又是人的。但是，其它天然胰岛素也可用于本发明的实施中。最好使用高纯度的胰岛素。在本发明的正文中，当名词胰岛素作为复数名词或整体名词来用时，它既包括天然胰岛素又包括胰岛素衍生物。
在天然胰岛素和胰岛素衍生物之间还存在着一些性质上的差异。
这里，胰岛素（的）衍生物指的是这样的肽，它具有降血糖效应，其氨基酸组成大致与人胰岛素相同，当然它的一小部分氨基酸残基可被其它一些氨基酸残基替换，B链的C端羟基可以被保护起来也可以不被保护。这样的一些衍生物被特别描述在两个欧洲专利申请中，专利号为86301755及86306721，其内容因此被我们所参考。
当按本发明使用人，猪或牛的胰岛素时，胰岛素中锌的含量一定要低，最好低于0.1个锌离子/六聚体〔相当于低于胰岛素重量的0.02%（重量/重量）〕，这样当pH高于4或溶液中含有鱼精蛋白时才不会有胰岛素沉淀下来。锌胰岛素晶体中可以没有锌，譬如在pH为5时由于盐折而形成沉淀（Schlichtkrull：Acfa    Chem    Scand    10（1956），1455-58）。但是，假如有能络合锌的试剂（如柠檬酸）存在的话，锌的浓度可以高些。
当使用的是胰岛素衍生物时，锌的浓度并不同样至关重要。使用有些胰岛素衍生物时，在本发明溶液的条件下，较高水平的锌离子（例如高至10个锌离子/六聚体）有利于胰岛素溶解，甚至锌离子浓度可期望得更高（比较欧洲专利申请号86301755）。
已知鱼精蛋白是一种异源混合物，鱼精蛋白可以如大马哈鱼这样的鱼中得到。但是也可使用从其它鱼中得来的鱼精蛋白。通常从市场上买到的是鱼精蛋白硫酸盐，但其它盐也可以用最好鱼精蛋白是高纯度的。
本发明中还有一些较好的制剂的例子。如既含锌离子又含鱼精蛋白的制剂。此制剂可以是pH3-4的胰岛素衍生物的溶液，或者是哺乳类胰岛素的中性悬浮液。在此制剂中锌离子的浓度可高至25个锌离子/六聚体（胰岛素或胰岛素衍生物的）。
本发明的溶液中胰岛素的量可以在20-500胰岛素单位/毫升的范围内，最好在40-100胰岛素单位/毫升的范围内，这是指用于注射的制剂。假如想用于其它非肠道途径，胰岛素的量可以高些。胰岛素溶液可以和一种固态胰岛素物质（如锌胰岛素结晶或锌-鱼精蛋白-胰岛素结晶）相混。
依此发明，各种可溶性的镁盐都可以使用，或单独使用，或相混使用。能举出的镁盐有盐酸盐，硫酸盐，单羧酸盐和乙酸盐，丙酸盐及丁酸盐，二羧酸盐如琥珀酸盐，天门冬酸盐及谷氨酸盐。镁离子的最佳浓度依赖于所使用的盐;而且要考虑本制剂使用的时间，胰岛素的溶解度度，还要使溶液最接近等渗点。镁盐的渗浓度相差很大，如氯化镁为0.1M，硫酸镁为0.26M。溶液中除可有防腐剂外还可以有其它一些盐，氨基酸，非离子性物质，只要它们是非毒性的而且能与胰岛素制剂整体相容。
依此发明，使用的镁离子浓度范围为0.005M到0.5M，最好在0.05M以上。上限的选择较为任意，这是出于这样的假设即在一些情况（如腹膜内注入）下，等渗点超过一些是没有问题的。依此发明的最佳实施方案，制剂中可含0.08M到0.3M的镁离子。
本发明的胰岛素制剂中使用的防腐剂可以和以前传统的胰岛素制剂中所使用的相同。如酚，m-甲酚及对羟基苯甲酸甲酯。
为按此发明制得水溶性的胰岛素溶液，最好把稍稍酸性的胰岛素溶液和制剂中其它成份的溶液相混。然后调pH（假如需要的话），搅拌直到溶液变清亮，最后无菌过滤。需要的话，可以把一种无菌的持续作用的胰岛素悬浮液和无菌的胰岛素溶液相混，得到一种有双重作用的制剂。偶然的受热或震动易使此制剂变性。为防止它变性，可以加一些所知的稳定剂，如磷脂。
含有胰岛素衍生物的制剂可同法制备。
本发明的胰岛素制剂可用于治疗糖尿病。这里建议，本发明的胰岛素制剂使用剂量最好由医师参照以往往射用胰岛素制剂的剂量来选定。
以下各例让你知道，镁离子怎样增加了胰岛素的溶解度;最好怎样制备本发明的胰岛素制剂;以及把它注射到猪身体中后它怎样发挥作用。
例1
含每毫升200胰岛素单位（1u）的无锌人类单组分胰岛素，痕量的人类单1251-（A19）-胰岛素，每升2克的酚及一种使溶液达到等渗点的盐（列于下面的表1）的酸性溶液被调到表1的pH值。胰岛素的可溶性通过测上清液中的放射性强度来决定，然后把结果转为Iu/毫升（1Iu对应于38微克的胰岛素）。在室温下盐对胰岛素溶解度（以Iu/毫升为单位）的影响见于表1。
由表Ⅰ中看出，氯化镁近等渗的溶液中的胰岛素溶解度比相应的氯化钠，氯化钾，氯化铵溶液中的胰岛素溶解度都高许多。这里的pH都在4-6。氯化镁近等渗溶液中的胰岛素溶解度接近100Iu/毫升，此浓度正好普通用于注射用胰岛素制剂。
表1
pH 0.1M MgCl20.15M NaCl 0.15M KCl 0.15M NH4Cl
3.5    ＞200    ＞200    ＞200    ＞200
4.0    135    79    98    109
4.5    85    20    26    29
5.0    104    16    17    22
5.5    124    18    21    25
6.0    70    25    32    29
6.5    21    41    56    27
在室温，pH5.5时，盐的浓度不同，胰岛素的溶解度也（Iu/毫升）不同。结果列于表Ⅱ。
表Ⅱ
盐浓度M MgCl2NaCl KCl NH4Cl
0.025    12    4    4    5
0.050    33    5    6    5
0.075    72    7    9    8
0.10    101    11    12    11
0.15    ＞200    21    21    25
0.20    ＞200    37    34    39
0.25    ＞200    41    54    66
0.30    ＞200    76    74    108
0.35    ＞200    69    84    123
0.40    ＞200    100    119    146
由表Ⅱ可看出，在相当长的一段盐浓度范围内胰岛素在氯化镁溶液中的溶解度要比在氯化钠，氯化钾，氯化铵溶液中的高出许多。
例2
一种溶液，记为1，按以下组成制好：0.15M丁酸镁，0.006M柠檬酸，2克/升的酚及100Iu/毫升的无锌人类单组分胰岛素;pH：5.8。
另一种溶液，记为0，配法同标准的快速所用胰岛素制剂
ActrapidTMHM。此溶液（O）用作对照，有以下组成：16克/升的甘油，2克/升的酚，100Iu/毫升的人类单组分胰岛素（2个锌离子/六聚体）;pH：7.4。此溶液与美国药典XIX中有关中性胰岛素注射的部分相符。
加痕量（0.3-1微居/毫升）的人类单组分125I-（A19）胰岛素于以上二溶液中，然后0.1毫升的每种溶液被分别皮下注射到两头猪中，用闪烁晶体探测器和分光光度计来检测遗留在注射部位的放射性，由此来推断溶液的吸收情况。此法与研究人类吸收时〔Binder（1969）：“胰岛素注射后的吸收”，论文〕所用的方法相同。血样被取出用以确定血浆中的葡萄糖及血浆中的胰岛素含量。结果列于表Ⅲ。
表Ⅲ给出了残留放射性，血浆葡萄糖及血浆IRI值（起了免疫反应的胰岛素，通过放射免疫方法确定）随时间的变化情况。表中的放射强度数值是注射点的放射时强度占注射后立即测量（时间＝0）的强度的百分比。血浆葡萄糖的浓度是它占注射后（时间＝0）立即取出的血样中的血糖浓度的百分比。
溶液0：给一个猪（重：77公斤）注射的对照溶液。
溶液1：给另一猪（重：79公斤）注射的试验溶液。
表Ⅲ
注射后的时    %放射性    %血糖    血浆IRI，微单位/毫升
间（分钟）    0    1    0    1    0    1
-15    -    -    98    98    ＜5    ＜5
0    100    100    100    100    ＜5    ＜5
30    91    67    95    41    16    25
60    76    54    67    49    18    23
90    69    40    56    43    19    18
120    56    27    51    41    13    14
180    38    11    47    45    10    5
240    23    5    58    78    9    ＜5
300    14    3    65    108    7    ＜5
从表Ⅲ中可以看出，试验组胰岛素比对照组胰岛素吸收得要快得多。这和溶液0和溶液1中的血糖随时间的变化关系，以及和溶液0及溶液1中的血浆IRI随时间的变化关系都完全相符。
例3
按下列组成配制溶液2：0.175M乙酸镁，0.0375M乙酸，2克/升的酚，100Iu/毫升的无锌人类单组分胰岛素;pH5.5。
示踪的放射性胰岛素要在例2中那样加入0.1毫升的溶液2被皮下注射到一个猪的颈的一侧，0.1毫升的对照胰岛素溶液0（和在例2中的一样制得）被皮下注射到同一个猪的颈的另一侧。用和例2中同样的方法测吸收。一个星期以后，交换注射位点重复此实验。结果列于表Ⅳ。
表Ⅳ，残留放射性随时间的变化，表中所列是同一个猪上两次实验的平均值。
注射后时间    %放射性
（分钟）    0    2
0    100    200
30    92    79
60    86    63
90    73    53
120    63    44
180    42    26
240    25    12
300    15    5
从表中看出，试验组胰岛素比对照胰岛素吸收得要快。
例4
溶液3A和3B分别按下列组成配制：3A：0.14M MgSO40.5M MgCl2，2克/升酚，100Iu/毫升无锌人类单组分胰岛素;pH用HCl调到5.5。3B：同3A，外加1毫克/毫升的硫酸鱼精蛋白。
同例2加入示踪胰岛素。0.1毫升的溶液3A被皮下注射到猪Ⅰ和猪Ⅱ的颈的一侧。0.1毫升的溶液3B同样注射给猪Ⅲ和猪Ⅳ。0.1毫升的对照胰岛素溶液0（制法同例2）被皮下注射到以上四头猪的每个颈的另一侧。如例2测吸收。结果为表Ⅴ
表Ⅴ    残留放射性随时间的变化
3A：没有鱼精蛋白
3B：有鱼精蛋白
注射后时间    %放射性
分钟    猪Ⅰ    猪Ⅱ    猪Ⅲ    猪Ⅳ
0    3A    0    3A    0    3B    0    3B
0    100    100    100    100    100    100    100    100
30    97    89    85    79    92    103    94    95
60    89    69    75    54    77    93    78    93
90    71    63    62    43    60    95    65    88
120    66    45    54    29    50    86    53    82
180    45    25    38    13    30    82    34    73
240    26    12    24    6    15    83    18    71
300    16    6    17    3    9    73    11    66
此表说明，当没有鱼精蛋白时，试验组胰岛素比对照组胰岛素吸收得要快。但是当有鱼精蛋白时，则试验组要比对照组慢得多。
例5
溶液4A，4B和4C按以下组成制备：3A：0.18M琥珀酸镁，0.01M MgCl2，0.002M MnSO4，0.02M琥珀酸，2克/升酚，100Iu/毫升无锌人类单组分胰岛素;pH5.6。4B：如4A，再加0.55毫克/毫升的硫酸鱼精蛋白。4C：如4A，再加0.73毫克/毫升的硫酸鱼精蛋白。
照例2加示踪胰岛素，0.1毫升的溶液4A，4B和4C分别被皮下注射到猪A，B和C的颈的一侧。0.1毫升的对照胰岛素溶液0（照例2制备）被皮下注射到以上三头猪的每个颈的另一侧。如例2测吸收。一周后交换注射位点重复此实验。结果如表Ⅵ。
表Ⅵ    数据来自例5，残留放射性随时间的变化，数据是两次实验的平均值。4A：无鱼精蛋白，4B：有低含量的鱼精蛋白，4C：有高含量的鱼精蛋白。
注射后时间    %放射性
分钟    猪A    猪B    猪C
0    4A    0    4B    0    4C
0    100    100    100    100    100    100
30    91    82    92    87    92    89
60    78    71    87    86    84    87
90    66    57    74    80    71    85
120    51    45    63    73    59    81
180    33    23    47    62    40    70
240    21    15    35    54    25    66
300    15    9    25    46    17    56
480    10    6    16    35    9    45
600    8    4    8    27    5    31
720    6    4    5    17    4    19
此表说明，和对照组胰岛素相比，没有鱼精蛋白的实验组的吸收要快些，而实验组有鱼精蛋白时要慢许多。鱼精蛋白量增高，吸收变得更慢。
在例6到例8，及例10和例11中，我们象例2-5那样，比较了试验制剂和一种人类Actrapid对照溶液。在例9中用了另一个对照溶液，如下。为简化起见，只给出比较结果的平均比：
R＝T50%（试验）/T50%（对照）
这里T50%（试验）和T50%（对照）分别代表试验和对照溶液在注射位点的放射性降至刚注射时的放射性的一半时所过去的时间。所用猪的头数记为N。
例6
试验溶液：0.14M MgSO4，0.05M MgCl2，0.01M乙酸镁，0.002M CaCl2，2克/升的m-甲酚，100Iu/毫升的无锌人类单组分胰岛素，再加上示踪胰岛素;pH用HCl调至5.7。
各0.04毫升的试验溶液和对照溶液被分别注入两头猪中。
得到的R值是0.73（N＝6）
例7
试验溶液：0.02M MgCl2，0.11M单盐酸精氨酸，2克/升酚，100Iu/毫升无锌人类单组分胰岛素外加示踪胰岛素;pH用NaOH调至7.7。
试验液和对照液各0.08毫升，分别注入两头猪内。
R值在这里是0.74（N＝2）
例8
试验溶液：0.095M MgCl2，2克/升酚，等价于100Iu/毫升的无锌猪类单组分去酰基胰岛素外加示踪胰岛素衍生物;pH用HCl调至3.2。
试验液、对照液各0.08毫升，分别注入两猪。
R值为0.71（N＝2）
例9
试验溶液：0.095M MgCl2，2克/升酚，等价于100Iu/毫升Ser（B9）被Asp代替，Thz（B27）被Glu代替的无锌人类胰岛素衍生物，再加上示踪胰岛素衍生物;pH调至7.4。
事先知道，按Actrapid配制的这种衍生物比人类的Actrapid吸收得要快（参阅欧洲专利申请号83306721），所以此例中的对照溶液为按Actrapid配制的衍生物，且衍生物的量等价于100Iu/毫升。
每头猪注射0.08毫升的试验溶液或对照溶液。
R值为0.85（N＝5）
在这种快吸收的胰岛素衍生物溶液中加入镁离子可以使吸收变得更快。
例10
试验溶液1：0.095M MgCl2，0.002M乙酸锌，1克/毫升硫酸鱼精蛋白，3克/升m-甲酚，相当于100Iu/毫升的无锌猪单组分去酰基胰岛素，再加示踪胰岛素衍生物;pH用HCl调至3.2。
试验溶液2：如1，只是0.095M MgCl2被0.14M的NaCl代替。
每头猪分别注射0.05毫升的试验溶液（1或2）及对照溶液（人类Actrapid 加示踪胰岛素）。
用试验液1和2时，R值分别为3.7（N＝2）和2.9（N＝2）。
结果说明，因为单去酰基胰岛素溶液中含有鱼精蛋白，锌离子和镁离子就都起了持续药效的作用。
例11
药物动力学实验在志愿者身上进行。试验溶液：0.14MMgSO4，0.05M MgCl2，0.01M乙酸镁，2克/升m-甲酚，
100Iu/毫克的无锌人类单组分胰岛素;pH用HCl调至5.7。对照溶液（ActrapidTMHM）：16克/升甘油，3克/升甲酚，100Iu/毫升人类单组分胰岛素（3个锌离子/六聚体）;pH7.4。
试验及对照溶液中分别加入痕量（5及3微居/毫升）的人类125I-胰岛素，每个人都在一个大腿部皮下注射4Iu的试验溶液，另一个大腿部皮下注射4Iu的对照溶液。两种制剂在左右大腿之间的分配是随机的。在每个大腿的注射位点外连接测量残留的放射性的量。由此推知胰岛素的吸收情况。
在这里R值为0.78（N＝15）。所以，没有滞留物质时，镁离子对于人体吸收胰岛素仍然有促进效应。
此处以及后面权力要求书中所给出的一些特例，是以不同方式实现本发明的基础。在实践中这些特例可以单独使用，也可以互相组合。

Claims (11)

1、至少含20胰岛素单位/毫升的非肠道使用胰岛素制剂；这种制剂由胰岛素或它的衍生物的溶液组成；制剂中还含镁离子，其浓度范围约在0.005到0.5M，其PH值在3到8.5，最好在8以下；起持续作用的胰岛素或其衍生物的沉淀可有可无。
2、权利要求1所述的制剂，其特征在于它是一种溶液。
3、前面任何一项权利要求中所述的制剂，其PH范围约在4.～6.2之间，最好有浓度大于0.05M的镁离子。
4、前面任何一项权利要求中所述的制剂，其镁离子浓度大于0.01M，大于0.05M更好，最好的浓度范围是0.08M到0.3M。
5、权利要求1中所述的制剂，其活性范围小于500胰岛素单位/毫升，30-200胰岛素单位/毫升更好，最好在40-100胰岛素单位/毫升。
6、前面任何一项权利要求中所述的溶液，其PH范围在5到6。
7、前面任何一项权利要中所述的制剂，它含有锌和/或鱼精蛋白。
8、前面任何一项权利要求中所述的溶液，它含有锌离子，浓度为每个胰岛素或胰岛素衍生物的六聚体有少于1个的锌离子，少于0.5个更好，最好少于0.1个。
9、前面任何一项权利要求中所述的溶液，其特征在于它是一种快速作用制剂。
10、前面任何一项权利要求中所述的溶液，它含有一定量的鱼精蛋白，当PH值小于6.2时，其鱼精蛋白含量大于胰岛素或其衍生物的5%（重量/重量），大于10%且小于50%更好些，最好是小于40%。
11、在制备前面任何一项权利要求中所述的胰岛素溶液的过程中，加了镁盐，胰岛素或一种胰岛素衍生物及适量的水，需要的话，还要调PH。
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