CN1235611A - 应用类胰高血糖素肽－1(glp－1)或类似物消除外科手术后的分解代谢改变 - Google Patents

应用类胰高血糖素肽－1(glp－1)或类似物消除外科手术后的分解代谢改变 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种减弱外科手术后分解代谢改变和对应激状态激素反应的方法。可通过以能使血糖正常化的有效剂量给予GLP－1,GLP－1类似物,或GLP－1衍生物。

Description

应用类胰高血糖素肽-1 (GLP-1)或类似物消除 外科手术后的分解代谢改变
                          发明背景
1．发明领域。本发明涉及一种促进外科手术后恢复的方法，是通过防止由外科手术创伤引起的分解代谢反应和胰岛素抗性。
2．背景情况。在西方世界每百万居民中，每年要进行大约2-2.5万例外科手术。同任何创伤一样，外科手术也会引发明显的代谢改变[Shaw,J.H.F.,et al.,Ann.Surg.,209(1):63-72(1989)；Little,R.A.,et al.,Prog.Clin.Biol.Res.263A:463-475(1987)；Frayn,K.N.Clin.Endocrinol.24:577-599(1986)；Brandi,L.,et al.,Clin.Sci.85:525-35(1993)]。葡萄糖是组织修复的主要燃料，加速葡萄糖合成是外科手术后的重要代谢改变，并且是在消耗身体蛋白质和能量贮存的情况下进行[Gump,F.E.,et al.,J.Trauma,14:378-88(1974)；Black,R.B.,et al.,Ann.Surg.196:420-35(1982)]。
以前把这些改变归因于葡糖调节应激激素和其它一些分解代谢因子如细胞因子，它们是作为对创伤的反应而被释放。分解代谢改变越显著，致病率越高，并且病人的恢复越缓慢[Thorell,A.,et al.,Eur.J.Surg.,159:593-99(1993)；Chernow,B.,et al.,Arch,Intern.Med.,147:1273-8(1987)]。
手术后的分解代谢状态可以用促蛋白质合成的激素，特别是生长激素和IGF-1来治疗[Hammarkvist,F.,et al.,Ann,Surg.,216(2):184-190(1991)；Ziegler,T.,et al.,Annu.Rev.Med.,45:459-80(1994)；Ziegler,T.R.,et al.J.Parent.Ent.Nutr.14(6):574-81(1990)]。某些研究表明，胰岛素治疗对创伤性分解代谢病人有明显的好处[Hinton,P.,et al.,Lancet,17(4月)：767-69(1971),Shizgal,H.,et al.,Am.J.Clin.Nutr.50:1355-63(1989)；Woolfson,A.M.J.,et al,N.Clin.Nntr.,50:1355-63(1989)；Woolfson,A.M.J.,et al.,N.Clin.Nutr.,50:1355-63(1989)；Woolfson,A.M.J.,et al.,N.Engl.J.Med.300:14-17(1979)；Brooks,D.,et al.,J.Surg.Res,40:395-405(1986)；Sakurai,Y.,et al.,Ann.Surg.222:283-97(1995)]。
但是，还有另一些研究表明，手术后胰岛素的有益作用常常被胰岛素抗性抵消。由于胰岛素抗性，正常浓度的胰岛素只能引发比正常反应更小的反应。胰岛素抗性可能是由于胰岛素对细胞表面受体的结合减少了，或者是由于细胞内代谢发生了改变。认为第一种类型是对胰岛素敏感性降低了，一般可通过增加胰岛素的浓度来克服。认为第二种类型是对胰岛素反应性降低了，不能通过加大胰岛素的量来克服。
创伤后的胰岛素抗性，可以通过给予与胰岛素抗性程度成比例的胰岛素剂量来克服，因此，显然是对胰岛素敏感性降低了[Brandi,L.S.et al.,Clin.Science 79:443-450(1990)；Henderson,A.A.,et al.,Clin.Sci.80:25-32(1990)]。在选择性腹部外科手术之后，对胰岛素敏感性降低至少将持续5天，但是不会超过3周，并且在手术后第1天降低最深，可能持续3周才能恢复正常[Thorell,A.,et al.,(1993)]。
对于创伤后所观察到的暂时性胰岛素抗性的原因尚未完全了解。皮质醇和胰高血糖素都可能有助于对创伤的分解代谢反应[Alberti,K.G.M.M.,et al.,J.Parent.Ent.Nutr.4(2):141-46(1980)；Gelfand,R.A.,et al.,J.Clin.Invest.74(12月)：2238-2248(1984)；Marliss,E.B.,et al.,J.Clin.Invest,49:2256-70(1970)]。但是，对手术后胰岛素抗性的研究，未能发现外科手术后这些分解代谢激素的改变和胰岛素敏感性改变之间有任何相互关系[Thorell.A.,et al,(1993)；Thorell.A.,Karolinska Hospital andInstitute,10401 Stockholm,Sweden(1993)；Thorell.A.et al.,Br.J.Surg.81:59-63(1994)]。
创伤后对脂类的可利用性增加，可能通过葡萄糖-脂肪酸循环诱发胰岛素抗性[Randle,P.J.,et al.,Diab.Metab.Rev.4(7):623-38(1998)]。游离脂肪酸(FFA)的可利用性增加，可诱发胰岛素抗性，并可改变从葡萄糖到脂肪的底物氧化作用，即使在同时输注胰岛素的情况下[Ferrannini,E.,et al.,J.Clin.Invest,72:1737-47(1983)；Bevilacqua,S.,et al.,Metabolism 36:502-6(1987)；Bevilacqua,S.,et al.,Diabetes 39:383-89(1990),Bonadonna,R.C.,et al.,Am.J.physiol.259:E736-50(1990)；Bonadonna,R.C.,et al.,Am.J.physiol.257:E49-56(1989)]。
为了减少麻醉的危险性，非急需的外科手术按常规是在禁食过夜之后进行。这种被牢固确立的，在外科手术之前使病人禁食过夜(10-16小时)的惯例，促进了分解代谢状态的发展，并使胰岛素抗性更加严重。对遭受应激状态如出血和内毒素血症的大鼠进行的研究表明，少于24小时的禁食可明显地影响对创伤的分解代谢反应[Alibegovic,A.,et al.,Circ.Shock,39:1-6(1993)；Eshali,A.H.,et al.Eur.J.Surg.,157:85-89(1991)；Ljungqvist,O.,et al.,Am.J.Physiol.,22:E692-98(1990)]。即使在对大鼠创伤性攻击之前短时间的禁食，也可显著地减少碳水化合物的贮存，深刻地改变激素状况，增强应激反应，而最重要的是增加死亡率[Alibegovic,A.,et al.,Circ.Shock,39:1-6(1993)]。
同禁食的病人相比较，外科手术之前给予葡萄糖，口服[Nygren,J.,et al.,Ann.Surg.222:728-34(1995)]或输注都可减少外科手术后的胰岛素抗性。在非急需的腹部外科手术之前，给予葡萄糖输注(5mg/kg/min)过夜的病人，手术后平均丧失了32％的胰岛素敏感性，而按常规禁食过夜之后进行外科手术的病人，他们平均丧失了55％的胰岛素敏感性[Ljungqvist,O.,et al.,J.Am.Coll.Surg.178:329-36(1994)]。
除了禁食对外科手术的恢复有不利的作用之外，在外科手术期间和之后，限制病人活动和低热量的营养也会增加外科手术后的胰岛素抗性。对于健康的志愿受试者，24小时限制活动和低热量营养已表明可诱发外周胰岛素抗性增加20-30％。因此，以前报导的在手术前给予葡萄糖输注后出现的手术后胰岛素抗性[Ljungqvist,O.,(1994)]，可能部分地是由于手术后的卧床休息和低热量营养的附加作用。
为了促进愈合和减少死亡率，在给予良好外科手术的前提下，重要的是使反面副作用如分解代谢反应和胰岛素抗性减到最小。手术后的胰岛素抗性，使以胰岛素治疗分解代谢状态无效。已牢固确立的手术前禁食的医疗惯例也加重了手术后的分解代谢状态和胰岛素抗性。因此，需要一种克服分解代谢状态和胰岛素抗性的治疗方法。
如在此所公开的，克服分解代谢状态和胰岛素抗性的这种治疗方法之一是，在手术之前，手术过程中，和手术之后同时给予葡萄糖和胰岛素。但是，胰岛素输注有引起低血糖的可能性，低血糖的定义是血中葡萄糖低于0.3mM。低血糖会增加心室节律异常的危险性，这是胰岛素输注的危险后果。对于糖尿病患者，已建立了一套防止低血糖的胰岛素输注规则系统[Hendra,T.J.,et al.,Diabetes Res.Clin.Pract.,16:213-220(1992)]。但是，在这种规则系统之下，仍有21％的病人形成了低血糖。在另一项心肌梗死后的葡萄糖控制研究中，当以胰岛素和葡萄糖输注，18％的病人形成了低血糖[Malmberg,K.A.,et al.,Diabetes Care,17:1007-1014(1994)]。
胰岛素输注还要求频繁地监测血糖水平，以便能发觉低血糖的出现并尽可能早地纠正。在所引证的病人接受胰岛素输注的研究中[Malmberg,1994]，至少每2小时检测血糖一次，并据此调节输注速度。因此，对于心肌梗死病人胰岛素-葡萄糖输注治疗的安全和有效性，取决于能否方便迅速地得到血糖数据。这样一种对监测血糖的强制性需要，对医护专业人员是一个沉重的负担，并且会增加麻烦和治疗费用。因而，手术前的临床护理单位，在手术之前常常不采取措施监测调节血糖水平，例如可以通过静脉内给予胰岛素来调节。鉴于胰岛素输注的固有危险性和负担，需要另一种方法用于在手术前/后控制对创伤的分解代谢反应。
肠降血糖素激素，即类胰高血糖素肽-1，缩写为GLP-1，是在内脏中从胰高血糖素原产生的。可促进营养物诱发的胰岛素释放[Krcymann B.,et al.,Lancet2:1300-1303(1987)]。已知GLP-1的不同剪截形式可刺激胰岛素分泌(促胰岛素作用)和cAMP生成[参见如Mojsov,S.,Int.J.Peptide Protein Research,40:333-343(1992)]。已经确立了各种体外实验和哺乳动物，特别是人对外源性给予GLP-1,GLP-1(7-36)酰胺，和GLP-1(7-37)酸的促胰岛素反应之间的相互关系[参见如Nauck,M.A.,et al.,Diabetologia,36:741-744(1993)；Gutniak,M.,et al.,New England J.of Medicine,326(20):1316-1322(1992)；Nauck,M.A.,et al.,J.Clin.Invest.,91:301-307(1993)；和Thorens,B.,et al.,Diabetes,42:1219-1225(1993)]。对于胰岛素依赖性糖尿病患者，GLP-1(7-36)酰胺通过刺激胰岛素敏感性和通过在生理浓度下促进葡萄糖诱发的胰岛素释放，而发挥显著的抗糖尿病发生的作用[Gutniak M.,et al.,New England J.Med.326:1316-1322(1992)]。如果对非胰岛素依赖性糖尿病患者给药，GLP-1(7-36)酰胺则可刺激胰岛素释放，减少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，并提高对葡萄糖的利用[Nauck,1993；Gutniak,1992；Nauck,1993]。
将GLP-1类型的分子用于长效治疗是不可能的，因为这种肽的血清半衰期非常短。例如，GLP-1(7-37)只有3-5分钟的血清半衰期。GLP-1(7-36)酰胺皮下注射给药时具有约50分钟的半衰期。因此，为了达到长时间的作用，这些GLP分子必须以连续输注给药[Gutniak M.,et al.,Diabetes Care 17:1039-1044(1994)]。对于本发明，GLP-1的短半衰期以及因此而必须连续给药并不是不利条件，因为在外科手术之前病人通常都住院了，并且在手术之前，手术过程中和手术之后都要连续地输注给予液体。
                          发明概述
因此本发明首次提出了一种减弱外科手术后分解代谢改变和胰岛素抗性的方法，包括在需要时对病人给予选自如下的化合物：GLP-1,GLP-1类似物，GLP-1衍生物，以及其药剂学允许的盐。
                          附图简述
图1显示6名对照组病人(○)和7名在非急需的外科手术之前和手术过程中接受高血胰岛素，正常血糖量输注的病人(■)，在相对于手术前(术前)箝制期(clamp period)的手术后(术后)箝制期中的葡萄糖输注速度(GIR)改变的百分数。
图2显示5名非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)病人，在夜间连续输注GLP-1(7-36)酰胺对平均血糖浓度(mM)(-■-)的作用。此图还显示出，相同的这5名NIDDM病人，但在不同的一天夜间，连续输注胰岛素对平均血糖浓度(--○--)的作用。
图3显示5名NIDDM病人，在一天内的3次用餐开始时，开始的3小时GLP-1(7-36)酰胺输注对平均血糖浓度(mM)(-■-)的作用。此图还显示相同的这5名NIDDM病人，但在不同的一天，在每次用餐之前短时间皮下注射胰岛素对平均血糖浓度(--○--)的作用。
                          发明详述
GLP-1意指GLP-1(7-37)。按专业习惯，GLP-1(7-37)的氨基末端已被指定为序号7，而羧基末端被指定为序号37。本专业人员都熟知GLP-1(7-37)的氨基酸序列，但为了方便读者，仍提供于下：
                     NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-
Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-
Trp-Leu-Val-Lys-Gly15-Arg-Gly37-COOH
                              (SEQ ID NO:1)
“GLP-1类似物”被定义为，与GLP-1相比较，具有一个或几个氨基酸取代，删除，转换或增加的分子。本领域已知的GLP-1类似物包括例如，GLP-1(7-34)和GLP-1(7-35),GLP-1(7-36),Gln9-GLP-1(7-37),D-Gln9-GLP-1(7-37),Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)，以及Lys18-GLP-1(7-37)。优选的GLP-1类似物是GLP-1(7-34)和GLP-1(7-35)，它们被公布在U.S.Patent No:5,118,666中，在此引入此专利作为参考，还有GLP-1(7-36)，是GLP-1的生物学加工形式，具有促胰岛素特性。另一些GLP-1类似物被公布在U.S.Patent No.5,545,618中，此专利在此也被引入作为参考。
“GLP-1衍生物”被定义为如下一种分子，它具有GLP-1或GLP-1类似物氨基酸序列，但是另外还具有化学修饰的一个或几个氨基酸侧链基团，α-碳原子，末端氨基，或者未端羧酸基。化学修饰包括，但不局限于，增加部分化学结构，生成新键，和除去部分化学结构。对氨基酸侧链基团的修饰包括，但不局限于，赖氨酸ε-氨基的酰基化，精氨酸，组氨酸或赖氨酸的N-烷基化，谷氨酸或天冬氨酸羧酸基的烷基化，以及谷氨酰胺或天冬酰胺的脱酰氨基。末端氨基的修饰包括，但不局限于脱氨基，N-低级烷基修饰，N-二低级烷基修饰和N-酰基修饰。对末端羧基的修饰包括但不局限于酰胺修饰，低级烷基酰胺修饰，二烷基酰胺修饰和低级烷基酯修饰。低级烷基是C1-C4烷基。并且，还可以用蛋白质化学的普通技术人员熟知的保护基，保护一个或几个侧链基团或末端基团。还可以使氨基酸的α-碳原子单甲基化或二甲基化。
用于本发明的一组优选的GLP-1类似物和衍生物，由如下结构式的分子及其药剂学允许的盐组成：
                            R1-X-Glu-Gly10-
Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20
-Y-Gly-Gln-A1a-Ala25-Lys-Z-Phe-Ile-Ala30
-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R2
                              (SEQ ID NO:2)其中：R1选自L-组氨酸，D-组氨酸，脱氨基组氨酸，2-氨基组氨酸，β-羟基组氨酸，高组氨酸，α-氟甲基组氨酸和α-甲基组氨酸；X选自丙氨酸，甘氨酸，缬氨酸，苏氨酸，异亮氨酸和α-甲基丙氨酸；Y选自谷氨酸，谷氨酰胺，丙氨酸，苏氨酸，丝氨酸和甘氨酸；Z选自谷氨酸，谷氨酰胺，丙氨酸，苏氨酸，丝氨酸和甘氨酸；R2选自NH2，和甘氨酸-OH；还必须此化合物的等电点在大约6.0-9.0的范围内，并且进一步要求：当R1是组氨酸，X是丙氨酸，Y是谷氨酸，以及Z是谷氨酸时，R2必须是NH2。
已公开了许多具有此范围等电点的GLP-1类似物和衍生物，包括例如：
GLP-1(7-36)NH2
Gly8-GLP-1(7-36)NH2
Gln9-GLP-1(7-37)
D-Gly9-GLP-1(7-37)
酰胺基-Lys9-GLP-1(7-37)
Thr9-GLP-1(7-37)
D-Thr9-GLP-1(7-37)
Asn9-GLP-1(7-37)
D-Asn9-GLP-1(7-37)
Ser22-Arg23-Arg24-Gln26-GLP-1(7-37)
Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)
Lys18-GLP-1(7-37)
Arg23-GLP-1(7-37)
Arg24-GLP-1(7-37)等，[参见WO91/11457]。
在WO91/11457中还公开了另一组可用于本发明的优选活性化合物，基本上由GLP-1(7-34),GLP-1(7-35),GLP-1(7-36)，或GLP-1(7-37)，或者其酰胺形式，以及其药剂学允许的盐组成，此化合物具有至少一种选自如下的修饰：
(a)以如下氨基酸之一取代位置26和/或位置34的赖氨酸：甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，精氨酸，或D-赖氨酸；或者以如下氨基酸之一取代位置36的精氨酸：甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸，或D-精氨酸；
(b)以氧化作用抗性氨基酸取代位置31的色氨酸；
(c)至少如下之一的取代：以酪氨酸取代位置16的缬氨酸；以赖氨酸取代位置18的丝氨酸；以天冬氨酸取代位置21的谷氨酸；以丝氨酸取代位置22的甘氨酸；以精氨酸取代位置23的谷氨酰胺；以精氨酸取代位置24的丙氨酸，以及以谷氨酰胺取代位置26的赖氨酸；知
(d)至少如下之一的取代：以甘氨酸，丝氨酸，或半胱氨酸取代位置8的丙氨酸；以天冬氨酸，甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，或苯丙氨酸取代位置9的谷氨酸；以丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，或苯丙氨酸取代位置10的甘氨酸；以及以谷氨酸取代位置15的天冬氨酸；和
(e)以甘氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，酪氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸，或苯丙氨酸，或者组氨酸的D-或N-酰基化形式或烷基化形式取代位置7的组氨酸；其中取代作用是(a),(b),(d)和(e)时，被取代的氨基酸可任选地是D-构型，并且，在位置7被取代的氨基酸可以任选地是N-酰基化或N-烷基化形式。
因为二肽基-肽酶Ⅳ(DPP Ⅳ)可能与所观察到的在体内给予的GLP-1迅速失活有关[参见例如Mentlein,R.,et al.,Eur.J.Biochem.,214:829-835(1993)]，所以优选的是给予能抵抗DPP Ⅳ活性的GLP-1类似物和衍生物，更优选的是给予Gly8-GLP-1(7-36)NH2,Val8-GLP-1(7-37)OH,α-甲基-Ala8-GLP-1(7-36)NH2，和Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH，或者其药剂学允许的盐。
把在U.S.Patent No.5,188,666中要求专利保护的分子用于本发明是优选的，特别将此专利引入作为参考。这种分子是选自具有如下氨基酸序列的肽以及该肽的衍生物：
                    NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-
Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20
-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-
Ala30-Trp-Leu-Val-X
                              (SEQ ID NO:3)在此氨基酸序列中，X是选自Lys和Lys-Gly，对于衍生物，其中的肽选自：该肽的药剂学允许的酸加成盐；该肽的药剂学允许的羧酸盐；该肽的药剂学允许的低级烷基酯；以及该肽的药剂学允许的酰胺，选自酰胺，低级烷基酰胺，和低级二烷基酰胺。
另一组用于本发明的优选分子，由在U.S.Patent No.5,512,549中要求专利保护的化合物及其药剂学允许的盐组成，在此特将此专利引入作为参考，这些化合物具有如下通式：
                          R1-Ala-Glu-Gly10-
Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20
-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Xaa-Glu-Phe-Ile-
Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-R3
                    |
                    R2
                          (SEQ ID NO:4)其中R1是选自4-咪唑丙酰基，4-咪唑乙酰基，或4-咪唑-α,α二甲基-乙酰基；R2是选自无分支链C6-C10酰基，或者不存在；R3是选自Gly-OH或NH2；Xaa是Lys或Arg，这些化合物可用于本发明。
用于本发明更优选的SEQ ID NO:4化合物，是那些其中Xaa是Arg,R2是无分支链C6-C10酰基的化合物。
用于本发明高度优选的SEQ ID NO:4化合物，是那些其中Xaa是Arg,R2是无分支链C6-C10酰基，R3是Gly-OH的化合物。
用于本发明更高度优选的SEQ ID NO:4化合物，是那些其中Xaa是Arg,R2是无分支链C6-C10酰基，R3是Gly-OH，并且R1是4-咪唑丙酰基的化合物。
用于本发明最优选的SEQ ID NO:4化合物，是其中Xaa为Arg，R2是无分支链C8酰基，R3是Gly-OH,R1是4-咪唑丙酰基的化合物。
把在U.S.Patent No.5,120,712中要求专利保护的分子用于本发明是高度优选的，特将此专利引入作为参考。这种分子是选自具有如下氨基酸序列的肽，以及该肽的衍生物：
                     NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-
Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-
Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-Gly37-COOH
                           (SEQ ID NO:1)其中的肽是选自：该肽的药剂学允许的酸加成盐，该肽的药剂学允许的羧酸盐；该肽的药剂学允许的低级烷基酯；以及该肽的药剂学允许的酰胺，选自酰胺，低级烷基酰胺，和低级二烷基酰胺。
将GLP-1(7-36)酰胺，或其药剂学允许的盐用于本发明是最高度优选的。GLP-1(7-36)的氨基酸序列是：
                     NH2-His7-Ala-Glu-Gly10-
Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-
Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-
Trp-Leu-Val-Lys-Gly35-Arg-NH2
                           (SEQ ID NO:5)
制备用于本发明的活性化合物的方法，即制备用于本发明的GLP-1,GLP-1类似物，或GLP-1衍生物的方法是熟知的，并在U.S.Patent Nos.5,118,666,5,120,712，和5,523,549中描述了，这些专利被引入作为参考。
用于本发明的活性化合物的氨基酸部分，或者其前体部分，可通过如下几种方法制备：1>固相化学合成法，2>从天然来源的GLP分子纯化，或者3>采用重组DNA技术。
多肽的固相化学合成法是本领域熟知的，可以在一般教科书的范围内找到，例如Dugas,H.and Penney,C.,Bioorganic Chemistry,Springer,Verlag,New York(1981),pp.54-92,Merrifield,J.M.,Chem.Soc.,85:2149(1962)，以及Stewart and Young,Solid Phase Peptide Synthesis,Freeman,San Francisco(1969)pp.24-66.
例如，氨基酸部分可使用430A肽合成仪(PE-AppliedBiosystems,Inc.,850 Lincoln Center Drive,Foster City,CA94404)，通过固相法合成，合成循环由PE-Applied Biosystems提供。BOC-氨基酸的其它试剂可从PE-Applied Biosystems和其它化学试剂商店购得。为了生成C-末端的氨甲酰，采用双偶联方案的顺序Boc化学法用于起始的对-甲基二苯甲基胺树脂。为了生成C-末端的酸，可使用相应的PAM树脂。使用预先形成的羟基苯并三唑酯，可偶联天冬酰胺，谷氨酰胺和精氨酸。可使用如下的侧链保护基：
精氨酸，甲苯磺酰基
天冬氨酸，环己基
谷氨酸，环己基
丝氨酸，苄基
苏氨酸，苄基
酪氨酸，4-溴苄氧羰基
Boc去保护可在二氯甲烷中用三氟乙酸来实现。合成完成之后，可用含有10％间-甲酚的无水氢氟酸(HF)，使肽去保护，并从树脂上断裂下来。侧链保护基的断开，以及肽与树脂断开是在-5℃-5℃下进行，优选地是在冰浴上持续60分钟。除去HF之后，用乙醚洗肽和树脂，然后用冰醋酸抽提出肽，并冷冻干燥。
还可采用重组DNA技术领域中普通技术人员熟知的技术，制备用于本发明的活性化合物。实际上，由于其较高的产率，重组DNA法可能更优越。重组体生产过程的基本步骤是：
a)．分离天然的编码GLP-1分子的DNA序列，或者构建一个合成或半合成的GLP-1分子DNA编码序列，
b)．将此编码序列以适合于表达单独的蛋白质或融合蛋白质的方式放入一种表达载体中，
c)．用此表达载体转化适当的真核或原核宿主细胞，
d)．在将允许表达GLP-1分子的条件下培养此转化的宿主细胞，以及
e)．回收和纯化重组产生的GLP-1分子。
如以前所述，此编码序列可能是全合成的，或者是较大的，天然编码胰高血糖素的DNA修饰产物。在Lund,et a1.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.79:345-349(1982)中报导了编码前胰高血糖素原的DNA序列，通过将其天然序列改变成所需的序列，它可以被用作半合成产物的起始原料。
可以借助于本领域熟知的技术构建合成基因，使之在体外或体内转录和翻译，生成GLP-1分子产物。由于遗传密码的天然简并性，技术人员将意识到，可能需要构建相当大量而限定数量的DNA序列，它们全都能编码GLP-1分子。
合成基因的构建法是本领域熟知的。参见Brown,et al.,(1979)，酶学方法，Academic Press,N.Y.,68:109-151。可应用遗传密码，根据所需要的氨基酸序列设计这种DNA序列。普通的生物学技术人员都易探明这种设计。一旦设计完成，此序列本身可用常规的DNA合成仪如380A型或380B型DNA合成仪(PE-AppliedBiosystems,Inc.,850Lincoln Center Drive,Foster City,CA94404)来产生。
为了表达用于本发明的化合物的氨基酸部分，可通过使用适当的限制性内切核酸酶，将所设计的合成DNA序列插入多种适当的重组DNA表达载体中的任何一种。一般可参见Maniatis et al.,(1989)分子克隆-实验室手册，Cold Springs Harbor Laboratory Press,N.Y.,Vol.1-3。可将限制性内切核酸酶的作用位点，设计在编码GLP-1分子的DNA的二端，以便于分离，并便于整合进入，扩增和表达本领域熟知的载体。所采用的特定内切核酸酶将由限制性内切核酸酶对使用的原代表达载体的切割方式来确定。选择限制性位点，以便使此编码序列与各调控序列正确定向，从而达到适当的框内读码，并表达所需要的蛋白质。必须使此编码序列定位在适当的读框内，此读框带有表达载体的启动子和核糖体结合位点，它们二者在表达此蛋白质的宿主细胞内都具有功能。
为了使此合成基因实现有效的转录，必须使它与启动子操纵基因区有效地相结合。因此，可将此合成基因的启动子-操纵基因区置于与合成基因的ATG起始密码子相同顺序的取向。
本领域已熟知多种可用于转化原核细胞和真核细胞的表达载体。可参阅Promega生物学研究产品目录(1992)(Promega Corp.,2800Woods Hollow Road,Madison,WI,53711-5399)；和Stratagene克隆系统目录(1992)(Stratagene Corp.11011 North Torrey PinesRoad,La.Jolla,CA,92037)。还有U.S.Patent No.4,710,473描述了几种可用于在E.coli中高水平表达外源性基因的环形DNA质粒转化载体。这些质粒可在重组DNA程序中用作转化载体，并且
(a)可使此质粒具有在宿主细胞内自主复制的能力，
(b)可在维持宿主细胞培养物的温度下控制质粒自主复制，
(c)可使此质粒稳定地保留在宿主细胞群内，
(d)可指导合成指示质粒在宿主细胞群内保存的蛋白质产物，
(e)可顺序地提供该质粒单一的限制性内切核酸酶识别位点，以及
(f)可终止mRNA转录。这些环形DNA质粒可在为获得高水平外源性基因表达的重组DNA程序中用作载体。
在完成构建用于本发明化合物的氨基酸部分的表达载体之后，下一步是将此载体置于适当的细胞中，从而构建一种可用于表达多肽的重组宿主细胞。用于以重组DNA载体转化细胞的技术是本领域熟知的，可以如Maniatis,et al.,同上的这样一些综合文献中找到。宿主细胞可由真核细胞或原核细胞构建。
原核宿主细胞通常以较高的速度产生蛋白质，并较易培养。在高水平细菌表达系统中表达的蛋白质，特征性地凝聚成颗粒或包函体，其中含有高浓度超量表达蛋白质。对这种蛋白质凝集物，一般都必须用本领域熟知的技术回收，溶解，变性和重折叠，参阅Kreuger,et al.,(1990)Protein Folding,Gierasch and King,eds.,pgs 136-142,American Association for the Advancement of Science Publication No.8918S,Washington,D.C.；和U.S.Patent No.4,923,967。
为了产生所需的GLP-1类似物或GLP-1衍生物，对前体GLP-1或GLP-1类似物氨基酸序列的改变可通过已知的方法制备：GLP-1前体的化学修饰，酶修饰，或者化学和酶修饰的组合。经典的溶液相技术和半合成技术对于制备用于本发明的GLP-1分子，也可能是有用的。制备本发明GLP-1分子的方法，对于普通的肽化学技术人员是熟知的。
用本领域已知的多种方法中的任何一种，可实现将酰基加入Lys34的ε-氨基。参见Bioconjugate Chem.“蛋白质的化学修饰：历史和应用”pages1,2-12(1990)，和Hashimoto et al.,PharmacueticalRes.6(2):171-176(1989)。
例如，使用在硼酸盐缓冲液中配制的50％乙腈，可将辛酸的N-羟基-琥珀酰亚胺酯，加到赖氨酰-ε-胺中。可在加入咪唑基之前，或加入之后将此肽酰化。而且，如此肽是通过重组技术制备的，就可能在酶促断裂之前酰化。如在WO96-29342中所描述的，GLP-1衍生物中的赖氨酸也可以被酰化，在此将此专利引入作为参考。
本领域对多种被保护、未被保护和部分被保护的，天然的和非天然的GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)分子的功能性类似物和衍生物的存在和制备法已有论述[参见例如U.S.Pat.No.5,120,712和5,118,666，此专利被引入作为参考，以及Orskov,C.,et al.,J.Biol.Chem.,264(22):12826-12829(1989)和WO91/11457(Buckley,D.I.,et al.,1991.8.8公布)]。
任选地，可以保护GLP-1衍生物的氨基端和羧基端氨基酸残基，或者任选地仅保护其中一端。在权威著作中论述了形成和除去这种保护基的反应，例如“有机化学中的保护基”，Plenum Press,Londonand New York(1973)；Green,T.H.,“有机合成中的保护基”，Wiley,New York(1981)；以及“肽”，Vol.I,Schrder and Lübke,Academic Press London and New York(1965)。代表性的氨基保护基包括例如：甲酰基，乙酰基，异丙基，丁氧羰基，芴基甲氧羰基，苄氧羰基等。代表性的羧基保护基包括例如：苄基酯，甲基酯，乙基酯，叔-丁基酯，对-硝基苯基酯等。
用于本发明的羧基末端低级烷基酯GLP-1衍生物，可通过在催化性酸如盐酸存在下，使所需的(C1-C4)链烷醇与所需的多肽反应来制备。这种烷基酯形成的适当条件包括约50℃的反应温度，以及大约1-3小时的反应时间。相似条件下，可形成天冬氨酸和/或谷氨酸残基的烷基酯衍生物。
例如，按Stewart,J.M.,et al.,“固相肽合成法”，Pierce ChemicalCompany Press,1984中所述的方法，可制备用于本发明化合物的氨甲酰衍生物。
GLP-1,GLP-1类似物或GLP-1衍生物的药剂学允许的盐形式可用于本发明。通常用于形成酸加成盐的酸可以是无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，以及有机酸如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。这类盐的实例包括：硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氢化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，康酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，乙烯-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。优选的酸加成盐是那些与无机酸如盐酸和氢溴酸，特别是盐酸形成的盐。
碱加成盐包括那些从无机碱生成的盐如铵或者碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等。因此，可用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾等。这类盐形式是特别优选的。
用于本发明的GLP-1,GLP-1类似物或GLP-1衍生物，在用于本发明之前，可以用一种或几种赋形剂形成制剂。例如，可将用于本发明的活性化合物，通过熟知的方法与二价金属阳离子络合。此类金属阳离子包括例如Zn++,Mn++,Fa++,Co++,Cd++,Ni++,等。
任选地，用于本发明的活性化合物还可以用药剂学允许的缓冲剂混合，调节pH以便提供必要的稳定性，以及使其pH适合于非经肠道给药。
还可任选地加入一种或几种药剂学允许的抗微生物剂。偏-甲氧甲酚和苯酚是优选的药剂学允许的抗微生物剂。还可以加入一种或几种药剂学允许的盐，以便调节其离子强度或张力。并可加入一种或几种赋形剂，以便进一步调节本制剂的等张性。甘油是等张性调节赋形剂的一个实例。
可以通过普通医生认为有效的任何途径给药。优选的是非经肠道给药。在医学文献中非经肠道给药通常理解为，借助于无菌注射器或某种其它医疗设备如输注泵，将一种剂型的药剂注射进入体内。非经肠道给药途径包括：静脉内、肌肉、皮下、腹膜内、椎管内、鞘内、脑室内、动脉内、蛛网膜下、和硬膜外给药。对用于本发明的化合物，较优选的是静脉内，肌肉和皮下给药途径。对用于本发明的化合物，更高度优选的是静脉内和皮下给药途径。为了非经肠道给药，优选的是将用于本发明的活性化合物，与适当pH的蒸馏水组合。
另一些药剂学方法可用于控制作用的持续时间。通过使用聚合物混合或吸附用于本发明的活性化合物，可获得控制释放的制剂。为了延长释放时间，通过选择适当的大分子，并选择大分子的浓度，以及掺入的方法，可得到适当的持续时间，适当的大分子包括例如，聚酯，聚氨基酸，聚乙烯吡咯烷酮，乙烯醋酸乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，或硫酸精蛋白。另一种通过控制释放制剂而延长作用持续时间的可能方法是，将用于本发明的活性化合物掺入聚合物材料如聚酯，聚氨基酸，水凝胶，聚(乳酸)或乙烯醋酸乙烯酯共聚体的微粒中。另一种方法不是将化合物掺入这些聚合物微粒，可能是将用于本发明的化合物捕获进入例如通过凝聚技术或通过界面聚合作用制备的微囊中，例如分别进入羧甲基纤维素或明胶微囊中，或者捕获进入胶体药物投递系统例如脂质体，白蛋白微球，微乳剂粒，毫微颗粒，及毫维小囊中，或者捕获进入大乳剂粒中。在Remington′s PharmaceuticalSciences(1980)中公开了这些技术。
按照本发明的技术，病人在如下时间需要用于本发明的化合物：在对该病人实行外科手术之前约1-16小时，在对该病人实行手术的过程中，以及该病人手术后不多于约5天的时间内。
如上面所述，在手术开始之前给予用于本发明的化合物的时间长度，是从手术之前大约16小时，至手术之前大约1小时。当为了降低分解代谢作用和胰岛素抗性而应该给予用于本发明的化合物时，手术之前给药的时间长度，将取决于普通医生都了解其作用的多种因素，最重要的包括在手术前的准备时间，病人是否被禁食或者给予葡萄糖输注或饮料，或者某种其它形式的食物，并且还包括，但不局限于，病人的性别，体重和年龄，不能调节血糖的严重程度，不能调节血糖的根本原因，预计手术引起创伤的严重程度，所给予化合物的给药途径和生物有效度，保持在体内的时间，制剂以及药效。开始给予用于本发明的化合物的优选时间间隔是手术开始前约1-10小时。最优选的开始给药的时间间隔是手术开始之前2-8小时。
如在前面已说明，在特殊类型的外科手术，非急需的腹部手术之后，胰岛素抗性在手术后第一天最为深刻，持续至少5天，并且可能存在达3周才恢复正常[Thorell.A.et al.,(1993)]。因此，手术后病人可能仍需要在手术创伤后的一段时间内给予用于本发明的化合物，这将取决于普通医生应能理解和决定的一些因素。这些因素中有：手术后病人是否被禁食，或者给予葡萄糖输注或饮料，或者某种其它形式的食物，还包括并不局限于，病人的性别，体重和年龄，不能调节血糖的严重程度，不能调节血糖的根本原因，手术引起创伤的实际严重程度，所给予化合物的给药途径和生物有效度，在体内保持时间，制剂，以及药效。手术后给予用于本发明化合物的优选持续时间是不超过5天。
名词“外科手术后的分解代谢改变”是普通外科医生都熟知的[Shaw,J.H.F.,et al.,Ann.Surg.(1989)；Little,R.A.,et al.,(1987)；Frayn,K.N.(1986)；Brandi,L.,et al.,(1993)],在此被定义为由手术创伤引起的一种代谢状态，其特征是可能具有一种或几种如下现象：负氮素平衡，伴有体内氮素丧失[Wernerman,J.,et al.,J.Parent.Enter.Nutr.10:578-82(1986)；Tashiro,T.,et al.,J.Parent.Enter.Nutr.9:452-5(1985)]，外周利用脂肪优先于利用葡萄糖，伴有呼吸商下降[Frayn,K.N.,et al.,Arch.Emerg.Med.4:91-9(1987)；Stjernstrom,H.,et al.,Clin.Physiol.1:59-72(1981)]，以及尽管已经血糖过多，仍以消耗体内蛋白质和能量贮存为代价产生内源性葡萄糖[Gump,F.E.,et al.,(1974)；Black,R.B.et al.,(1982)；Frayn,K.N.et al.,(1987)；Frayn,K.N.Br.Med.Bull.41(3):232-9(1985)]。
名词“胰岛素抗性”也是普通医生都熟知的，在此被定义为正常胰岛素浓度只能引发比正常反应更小反应的一种生理状态。胰岛素抗性可能是由于胰岛素对细胞表面受体的结合降低了，或者由于细胞内代谢过程的改变。第一种类型被认为是对胰岛素的敏感性降低了，一般可以通过增加胰岛素浓度来克服。第二种类型被认为是对胰岛素的反应性降低了，不能通过加大胰岛素的量来克服。创伤后的胰岛素抗性，可以通过给予与胰岛素抗性程度成比例的胰岛素剂量来克服，因此，显然是由于对胰岛素敏感性降低而引起的[Brande,L.S.,et al.,Clin.Science 79:443-450(1990)；Henderson,A.A.,et al.,Clin.Sci.80:25-32(19990)]。在选择性腹部外科手术之后，对胰岛素敏感性降低至少将持续5天，但是不会超过3周，并且在手术后第1天降低最深，可能持续3周才能恢复正常[Thorell,A.,et al.,(1993)]。对于创伤后所观察到的暂时性胰岛素抗性的原因尚未完全明了。
对于使病人血糖水平正常化有效的GLP-1,GLP-1类似物，或GLP-1衍生物的剂量，将取决于多种因素，其中包括，但不局限于，病人的性别，体重和年龄，不能调节血糖的严重程度，不能调节血糖的根本原因，是否同时给予了葡萄糖或另一种碳水化合物来源，给药途径和生物有效度，在体内保持时间，制剂，以及药效。在持续给药的情况下，适当的剂量速度为0.25-6pmol/kg体重/分钟，优选地为约0.5-1.2pmol/kg/分钟。在断续给药的情况下，每次给药的剂量应该考虑到给药的间隔时间，GLP-1,GLP-1类似物，或GLP-1衍生物的生物有效度，以及达到正常血糖需要调节的水平。确定GLP-1,GLP-1类似物，或GLP-1衍生物的给药剂量和速度，以获得理想的临床效果，这应该在普通医生的技能范围之内。
通过参考具体的实施例，将会更容易地理解本发明，提供这些实施例，仅为了说明，而不是限制本发明。
                          实施例1
13名预定作非急需的矫正手术(hipartroplasty)的病人参与了本项研究。所有的病人均没有代谢性疾病，肝脏障碍或糖尿病的历史或征候。13名病人都有正常的禁食血糖水平，CRP和肝功能检测(胆红素，碱性磷酸酶，AST和ALT)。
7名病人(胰岛素组，年龄56±5岁，BMI25±1kg/m2)在禁食过夜后08:00点开始试验。先在一段30分钟的起始基础时间内，进行采样测定血糖和激素，并作间接热量测定，然后以0.8mU/kg/min的恒定速度静脉内输注胰岛素(Actrapid,Novo,Copenhagen)，同时给予可变的葡萄糖(200mg/ml)静脉内输注，以便使血糖维持在恒定的水平(4.5mM)。再经过1小时的稳定状态之后，对所有的病人实施统一标准的外科手术治疗(hipartroplasty)。在开始胰岛素输注后290±23分钟开始进行外科手术。在手术过程中保持高血胰岛素，正常血糖箝制，并在手术后再持续3-4小时。将按照如下的命名提供实验资料：
基础期      胰岛素开始输注前的30分钟
术前箝制    手术前60分钟的稳定状态高血胰岛素，正常血
            糖箝制
手术初期    手术开始后的10-40分钟
手术末期    手术的最后30分钟
术后箝制    从手术开始后的143±30分钟开始，稳定状态
            高血胰岛素，正常血糖箝制60分钟。
第二组病人(对照组，n=6，年龄59±3岁，BMI26±1kg/m2)的年龄和BMI与胰岛素组相似，手术前7天接受了相同的术前处理方案(基础时间和术前箝制)。对照组在手术当天未接受基础时间或术前箝制处理。而是每个对照组病人接受胰岛素输注(0.8mU/kg/min)时立即开始外科手术，并开始高血胰岛素，正常血糖(4.5mM)箝制(术后)。
在基础期，手术过程中的二段时间(手术初期和手术末期)，以及术前箝制和术后箝制的最后30分钟内，各进行30分钟间接热量测定(DeltatracDansj,Sweden)[Frayn,K.N.J.appl.Physiol.55(2):628-34(1983)；Takala,J.,et al.,Crit.Care Med.17(10):1041-47(1989)]。按时取尿样进行尿中尿素排泄分析。在对尿素池容量的改变进行校正之后[Tappy,L,et al.,Diabetes37:1212-16(1988)]，可计算出非蛋白能量消耗(EE)，呼吸商(RQ)，和底物氧化速度。
在基础期，手术前，手术初期，手术末期和手术后，从加温的手部静脉重复采集血液样品。血糖在采样后用葡萄糖氧化酶法(YellowSprings Instruments,Yellow Springs,Ohio)[Hugget,A.S.,et al.,Lancet 2:368-70(1957)]立即进行测定。放射免疫检测法(RIA)用于测定胰岛素[Grill,V.,et al.,Metabolism 39:251-58(1990)]；C-肽(Novo Research,Bagsverd,Denmark),皮质醇[Harris,V.,et al.,Jaffe,B.M.&Behrman,H.R.,eds.Methods of hormone radioimmunoassay,Academic Press,New Yorkand London(1979)pp.643-56]；以及胰高血糖素(Euro-Diagnostica AB,Malm,Sweden)[Faloona,G.R.,et al.,胰高血糖素的放射免疫测定技术，Vol.1:Academic Press,New York(1974)]。
所有的数值都是各病人的数值，或者是平均值±SEM(平均值的标准误)。分别用Wilcoxon′s signed rank检验和Mann-Whitney U-检验，对成对的和不成对的数据进行统计学分析，以p＜0.05作为统计学可接受的显著性。因为对照组与胰岛素组相比较，手术后箝制期血清胰岛素水平往往较低(p=0.06)，所以也可在60分钟稳定状态期间内，通过分离葡萄糖输注速度(GIR)和平均血清胰岛素水平，将箝制期内的GIR校准至通常的胰岛素水平。
在基础期和术前箝制期内，二组的血清胰岛素水平都相类似。在手术期间和术后箝制期，胰岛素组的胰岛素水平保持在60μU/ml上下。对照组的胰岛素水平与手术期间的基础水平相比保持不变。对照组在术后箝制期的胰岛素水平，与术前箝制期内的水平相比较没有显著性差异，对于胰岛素组在术后箝制期内的水平，与之相比也没有差异。
二组在基础期以及在术前和术后箝制期内的C-肽水平相似(表Ⅰ)。胰岛素组与对照组相比较，在手术期间显示出较低的C-肽水平。
二组在手术后血清胰高血糖素水平都降低了(p＜0.05)(表Ⅰ)。但是，胰岛素组手术后的相对改变(与手术前相比的％)比较高(与对照组相比p＜0.01)。
胰岛素组手术后的血清皮质醇水平(表Ⅰ)降低了，而在对照组其水平倾向于升高(p=0.1)。与对照组相比较，胰岛素组手术后的皮质醇水平较低(p＜0.05)。表Ⅰ． 在禁食过夜之后(对照组，n=6)，或者4小时生理
   性高血胰岛素之后(胰岛素组，n=7)经受hipartroplasty
   手术的病人的激素水平。
               基础期     手术前   手术初期    手术末期     手术后
C-肽对照组      .68±.08   .41±.09  .70±.11    .70±.13    .31±.09胰岛素组      .68±.09   .45±.05  .42±.06↑ .58±.12    .52±.11
胰高血糖素对照组        48±2      42±1     43±3       41±3       37±2*胰岛素组      58±7      52±3↑    40±3       35±4       33±4*
皮质醇对照组        229±39    238±21   154±63     116±43     366±83*胰岛素组      171±41    266±35   234±46     212±44     172±83↑*
*借助于Wilcoxon sigend rank检验与手术前比较p＜0.05；↑借助于Mann-Whitney U-检验与对照组比较p＜0.05。
手术后二组胰高血糖素水平都降低了，虽然发现最大的降低(％)是在胰岛素组(p＜0.01，与对照组比较)。在胰岛素组皮质醇水平手术后降低了(p＜0.05，与手术前比较)，而在对照组此水平倾向于升高(p=0.1)。因此，与对照组相比较，胰岛素组手术后皮质醇的水平显著地较低(p＜0.05)。
在胰岛素组和对照组之间，术前箝制期内的葡萄糖输注速度(GIRs)没有显著差异。与术前箝制期相比较，对照组在术后箝制期为了保持正常血糖所需要的平均GIR降低了(-39±5％,p＜0.05)。相比之下，胰岛素组在手术期间GIR保持不变，甚至在术后箝制期平均GIR有升高的趋势(+16±20％,p=0.2)。最重要，并且出乎预料的是，与对照组相比较，胰岛素组术后箝制期内平均GIR显著地较高(p＜0.05)(见图1)。在术前箝制期和术后箝制期，所有的GIR改变都具有统计学显著性(p＜0.05)，不管在稳定状态期间是否对GIR校正了其平均血清胰岛素水平。
手术前二组间葡萄糖和脂肪的氧化速度相似。在胰岛素组，手术期间葡萄糖氧化速度显著地较高，而脂肪氧化速度显著地较低(p＜0.05，与对照组相比较)。与术前箝制期相比较，在胰岛素组术后箝制期，未能发现底物氧化速度有任何改变。二组间在手术期间或手术后，静止态能量消耗(EE)没有差异，并且当与术前箝制期相比较，二组在手术后都仍然相同。
在胰岛素组和对照组之间，禁食下的葡萄糖水平相类似。在胰岛素输注期间的稳定状态下，维持了正常血糖，引起的个体内葡萄糖平均变异率在对照组为4.6％，在胰岛素组为6.2％。
这些发现肯定地证明，在禁食状态下经受非急需性外科手术的病人，手术后将产生胰岛素抗性，并增加了脂肪氧化作用。而且，这些发现还首次证明，如果病人在提高胰岛素水平的情况下进入手术应激状态，并在整个手术过程中维持这种高水平，则手术后的分解代谢改变可以完全消除，对应激状态的激素反应也可彻底衰减。
                          实施例2
对5名患有非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的病人，在夜间通过皮下渗入法以1.2pmol/kg/hr的剂量速度，给予GLP-1(7-36)酰胺10小时。对同样的这5名病人，在与GLP-1(7-36)酰胺渗注不同的一天，以胰岛素连续输注作为对照。每2小时调整胰岛素输注的速度以得到最佳控制并避免低血糖。如表Ⅱ和图2中的数据所示，皮下渗入GLP-1(7-36)酰胺，几乎使血糖正常化了，没有对任何病人诱发了低血糖。以GLP-1(7-36)酰胺达到的代谢控制，比通过胰岛素的更好，与对照相比较，GLP-1(7-36)酰胺治疗的平均血糖较低，在23:00,0:00和1:00的差异量具有统计学显著性。表Ⅱ．对5名NIDDM病人在晚间以GLP-1(7-36)酰胺，连续
  渗注10小时的平均血糖水平。在不同的一天对相同的这些病人
  的对照试验中，以胰岛素连续输注给药。
            GLP-1渗注          胰岛素输注(对照)
  时间   平均血糖   标准误     平均血糖    标准误(mM)      (mM)        (mM)       (mM)
 21:00    7.5       0.45         6.9       0.6822:00    5.4       0.76         6.6       0.5523:00    4.1       0.16         5.9       0.980:00     4.4       0.23         5.6       0.901:00     4.4       0.29         5.1       0.582:00     4.8       0.34         5.2       0.583:00     5.2       0.41         5.4       0.304:00     5.4       0.41         5.7       0.255:00     5.8       0.41         6.0       0.306:00     6.0       0.45         6.1       0.387:00     6.2       0.45         6.1       0.33
                          实施例3
在一天内，对5名NIDDM病人在早餐，午餐和晚餐时分别渗注3小时GLP-1(7-36)酰胺。渗注时间是7:30-10:30(早餐)，10:30-1:30(午餐)，和4:30-7:30(晚餐)，如图3中所示。对照实验是对相同的这5名NIDDM病人在不同的一天进行，正好在用餐开始之前皮下注射胰岛素，如图3中所示。当渗注GLP-1时，由注射胰岛素所见到的用餐后血糖变化被消除了，保持了正常血糖水平。每次GLP-1(7-36)酰胺渗注终止之后，血糖水平立即显著地上升。未观察到GLP-1(7-36)酰胺的任何不良副作用。这些数据表明，与注射胰岛素相比较，GLP-1(7-36)酰胺渗注能更有效控制用餐后的血糖水平，并且只要GLP-1(7-36)酰胺渗注继续进行，这种控制就有效。表Ⅲ．对5名NIDDM病人，在每次开始进餐时，以 GLP-1(7
  -36)酰胺渗注3小时的平均血糖水平。在不同的一天对相
  同的这些病人的对照试验中，在正好每次用餐前皮下注射给
  予胰岛素。用餐开始在7:30,10:30,和4:30。
             GLP-1渗注           胰岛素皮下注射
 时间   平均血糖    标准误    平均血糖    标准误(mM)       (mM)       (mM)       (mM)
 7:00     5.4        0.35        6.1       0.418:00     4.9        0.38        7.0       0.519:00     5.7        0.59        9.1       0.7410:00    5.8        1.06        9.9       0.7811:00    8.1        0.94        8.2       0.7612:00    9.4        0.59        6.5       0.7413:00    7.2        1.18        9.1       0.9014:00    5.3        1.21        8.1       0.9115:00    7.2        0.71        7.0       0.8716:00    10.4       0.26        7.2       0.5717:00    9.2        1.06        6.5       0.5918:00    5.7        1.59        7.3       0.6519:00    6.6        0.94        6.1       0.5920:00    8.3        0.71        6.0       0.4121:00    9.3        0.71        6.4       0.44

Claims (13)

1．一种减弱外科手术后分解代谢改变和胰岛素抗性的方法，包括在需要时对病人给予选自如下的化合物：GLP-1,GLP-1类似物，GLP-1衍生物，以及其药剂学允许的盐。
2．权利要求1的方法，其中的化合物是静脉内给药。
3．权利要求1的方法，其中的化合物是皮下给药。
4．权利要求2或3的方法，其中是给药连续的。
5．权利要求4的方法，其中该化合物的给药速度是0.25～6pmol/kg/min。
6．权利要求5的方法，其中该化合物的给药速度是0.5-2.4pmol/kg/min。
7．权利要求5的方法，其中所述的速度为大约0.5～1.2pmol/kg/min。
8．权利要求2的方法，其中的静脉内给药是间断性的。
9．权利要求2的方法，其中的化合物可被静脉内给药，并且也可通过另一种非经肠道的途径给药。
10．权利要求9的方法，其中的其它非经肠道途径是皮下途径。
11．权利要求1的方法，其中被给予的化合物是GLP(7-36)酰胺，或者其药剂学允许的盐。
12．一种减弱外科手术后分解代谢改变和对应激状态激素反应的方法，包括需要时对病人给予一种通过与某种或几种受体相互作用而发挥促胰岛素活性的化合物，GLP-1,GLP-1类似物和GLP-1衍生物可通过与这种受体相互作用而发挥它们的促胰岛素活性。
13．一种减弱外科手术后分解代谢改变和对应激状态激素反应的方法，包括给予一种通过与某种或几种受体相互作用而增强胰岛素敏感性的化合物，GLP-1,GLP-1类似物和GLP-1衍生物可通过与这种受体相互作用而增强胰岛素敏感性。
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