UA58519C2 - Спосіб ослаблення катаболічних змін після оперативного втручання за допомогою глюкагоноподібного пептиду-1 (glp-1) або його аналогів (варіанти) - Google Patents
Спосіб ослаблення катаболічних змін після оперативного втручання за допомогою глюкагоноподібного пептиду-1 (glp-1) або його аналогів (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA58519C2 UA58519C2 UA99021151A UA99021151A UA58519C2 UA 58519 C2 UA58519 C2 UA 58519C2 UA 99021151 A UA99021151 A UA 99021151A UA 99021151 A UA99021151 A UA 99021151A UA 58519 C2 UA58519 C2 UA 58519C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- insulin
- mentioned
- compound
- glucose
- pmol
- Prior art date
Links
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 176
- ACLBTXLOASZGRX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1CCOC2=C1C=CC=C2OCCN(CC)CC ACLBTXLOASZGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 88
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 88
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 27
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 61
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 61
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 34
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 33
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 abstract 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 44
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 22
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 12
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- -1 alkyl amide Chemical class 0.000 description 11
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 9
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 7
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 6
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 6
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 6
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 6
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 6
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000910 hyperinsulinemic effect Effects 0.000 description 5
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 5
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 5
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 5
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002283 elective surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000002039 glucoregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000020845 low-calorie diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 102220005480 rs35477770 Human genes 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується способів ослаблення післяопераційних катаболічних змін і гормональних реакцій на стрес. GLP-1, GLP-1 аналог або GLP-1 похідне вводиться в дозі, що забезпечує ефективну нормалізацію рівня вмісту глюкози в крові.
Description
Опис винаходу 1. Галузь, до якої відноситься винахід. Даний винахід відноситься до способу прискорення видужування 2 після оперативного втручання шляхом відвертання катаболічної реакції і несприйнятливості до інсуліну, викликаних хірургічною травмою. 2. Допоміжна інформація. В західному світі щорічно виконують приблизно 20000-25000 оперативних втручань на мільйон жителів. Хірургічна травма, подібно будь-якій іншій травмі, спричинює явно висловлені зміни в обміні речовин Шо Дж. Г.Ф. (Зпам/ У.Н.Е.) і інші, Апп. Зиго., 209 (1): 63-72 (1989); Літл Р.А. (ПіШе К.А.) 70 | інші, Ргод. Сіїп. ВіоЇї. Кез. 263А: 463-475 (1987); Фрейн К.Н. (Ргауп К.М.), Сіїп ЕпдосгіпоІї. 24: 577-599 (1986); Бранді Л. (Вгапаі 1!) і інші, Сіїп. Зсі. 85: 525-35 (1993)). Прискорений синтез глюкози, основного "палива" регенерації тканин, являє собою серйозну зміну обміну речовин після оперативного втручання, і відбувається він за рахунок білка і енергетичних запасів організму (Гамп Ф.Е. (стр Р.Е.) і інші, У. Тташта, 14: 378-88 (1974); Блек Р.Б. (Віаск К.В.) і інші, Апп. Зи!иго. 196: 420-35 (19823). 12 Раніше подібні зміни приписували глюкорегуляторним стресовим гормонам і іншим катаболічним чинникам, наприклад, цитокінам, що виділяються у вигляді реакції на травму. Чим більш висловлені зміни в бік катаболізму, тим вище смертність і тим повільніше видужування пацієнта |Торел А. (Тогеї| А.) і інші, Еиг. у. зЗига., 159: 593-99 (1993); Черноу Б. (Спегпому В.) і інші, Агсп. Іпіегп. Меад., 147: 1273-8 (1987)).
Післяопераційні катаболічні стани можуть лікуватися анаболічними гормонами, зокрема, соматотропним гормоном і інсуліноподібним чинником зростання-1 (ІСЕ-1) |Хамерквіст Ф. (Наттагкміві Р.) і інші, Апп. Зига., 216 (2): 184-190 (1991); Циглер Т. (Ледіег Т.) і інші, Ашш. Кему. Мей., 45: 459-80 (1994); Циглер ТР. (Ледіег Т.К.) і інші, У. Рагепі Епі. Миші. 14 (6): 574-81 (1990)). Результати деяких досліджень показують явно виявлений благотворний вплив лікування інсуліном на пацієнтів з катаболічною травмою |(Хінтон П. (Ніпіоп
Р.) ї інші, Гапсеї, 17 (Квітень): 767-69 (1971); Шизгал Г. (Зпігда! Н.) і інші, Ат. .). Сп. Миг., 50: с 1355-63 (1989); Вульфсон А.М. Дж. (Муоойвоп А.М...) і інші, М. Сп. Миїг., 50: 1355-63 (1989); Вульфсон А.М. (У
Дж. і інші, М. ЕпаЇ. У. Мей. 300: 14-17 (1979); Брукс Д. (ВгооКе 0.) і інші, У. Зигод. Кев. 40: 395-405 (1986); Сакураї І. (ЗакКигаї У.) і інші, Апп. Зи!иго. 222: 283-97 (1995)).
Результати інших досліджень, однак, показують, що післяопераційний благотворний вплив інсуліну часто погіршується несприйнятливістю до інсуліну. о
У випадку несприйнятливості до інсуліну нормальні концентрації інсуліну викликають реакції нижче «- нормального рівня. Несприйнятливість до інсуліну може бути зумовлена зниженням ступеня зв'язування інсуліну з рецепторами, що знаходяться на поверхні клітин, або змінами внутрішньоклітинного обміну речовин. Перший о згаданий випадок, що характеризується як зниження чутливості до інсуліну, може, як правило, переборюватися Ге) підвищеною концентрацією інсуліну. Другий згаданий випадок, що характеризується як зниження 3о сприйнятливості до інсуліну, не може бути подоланий більшими кількостями інсуліну. о
Несприйнятливість до інсуліну після травми може бути подолана дозами інсуліну, пропорційними мірі несприйнятливості до інсуліну, і, таким чином, явно являє собою зниження чутливості до інсуліну (Бранді Л.С. (Вгапаі І 5.) і інші, Сіїп. Зсіепсе 79: 443-450 (1990); Хендерсон А.А. (Непдегзоп А.А.) і інші, Сііп. Зсі. 80: « 25-32 (19903). Зниження чутливості до інсуліну після планового порожнинного оперативного втручання З продовжується, як мінімум, п'ять днів, але не більш трьох тижнів, і найбільш виявлене в перший с післяопераційний день. Для нормалізації може знадобитися до трьох тижнів. |Горел А. (ТНогеї! А.) і інші, (1993).
Із» Причини спостерігаємої тимчасової несприйнятливості до інсуліну після травми не зовсім зрозумілі. Як кортизол, так і глюкагон можуть сприяти виникненню катаболічної реакції на травму (Альберті К.Г.М.М. (Аїрегії
К.О.М.М.) і інші, У. Рагепі Епі. Ми. 4 (2): 141-446 (1980); Гельфанд Р.А. (СеМапа К.А.) і інші, У. Сііп. 49 |пмеві. 74 (Грудень): 2238-2248 (1984); Марліс Е.Б. (Магпівзв Е.В.) і інші, 9. Сііп. Іпмеві 49: 2256-70 і-й (1970)). Дані досліджень післяопераційної несприйнятливості до інсуліну не показали, однак, будь-якої
Ге | кореляції між змінами в рівнях згаданих катаболічних гормонів і змінами ступеня чутливості до інсуліну після оперативного втручання |Горел А. (Трогеї! А.) і інші (1993); Торел А., Кагоїпека НозріаІ апа Іпвзійше, і-й 10401 Стокгольм, Швеція (1993); Торел А. і інші, Вг. У). З!иго. 81: 59-63 (1994)). -к 70 Підвищена доступність ліпідів після травми може викликати несприйнятливість до інсуліну в циклі глюкоза-жирні кислоти (|Рендл П.Дж. (Капаіе Р.).) ії інші, Оіар. Меїаб. Кеу. 4 (7): 6623-38 (1988)). Підвищена с доступність вільних жирних кислот (ЕРА) викликала несприйнятливість до інсуліну і змінювала окислювання субстрату з глюкози на жир, навіть у випадку одночасного вливання інсуліну |Фераніні Е. (Регтаппіпі Е.) і інші, У. Сііп. Іпмеві 72: 1737-47 (1983); Бевілака С. (Веміасдца 5.) і інші, Мейароїїзт 36: 502-6 (1987); 22 Бевілака С. і інші, Оіабе(ез 39: 383-89 (1990); Бонадона Р.К. (Вопадоппа К.С.) і інші, Ат. 9. РАувзіої. 259:
ГФ) Е736-50 (1990); Бонадона Р.К. і інші, Ат. У. Ріузіої. 257: Е49-56 (1989)).
Планова операція звичайно здійснюється після голодування на протязі ночі для зниження небезпеки, о зв'язаної з анестезуванням. Ця укорінена практика голодування пацієнта на протязі ночі (10-16 годин) перед оперативним втручанням прискорює розвиток катаболічного стану і посилює несприйнятливість до інсуліну. 60 Результати досліджень, проведених на щурах, що піддавалися стресовим навантаженням, наприклад, кровотечі і ендотоксикозу, показали, що голодування на протязі менш 24 годин виявляє явний вплив на катаболічну реакцію на травму |(Алібегович А. (Аїредоміс А.) і інші, Сігс. ЗпоскК, 39: 1-6 (1993); ЕшаліА.Г. (ЕзпаїіА.Н.) і інші, Ециг. У. Биго., 157: 85-89 (1991); Лунгквіст ОО. ((|сподмівї 0.) і інші, Ат. у). РНузіоіЇ.,, 22: Еб692-98 (1990)). Навіть нетривале голодування перед появою травми у щурів викликає істотне зниження вуглеводних бо резервів, глибокі зміни в гормональному середовищі, підвищує реакцію на стрес і, що важливіше всього,
збільшує смертність (Алібегович А. і інші, Сігс. ЗНоскК, 39: 1-6 (1993)).
Введення глюкози перед оперативним втручанням, здійснюване перорально (|Нігрен Дж. (Мудгеп 9.) і інші,
Апп. Зиго. 222: 728-34 (1995)) або шляхом вливання, знижує несприйнятливість до інсуліну після оперативного
Втручання, у порівнянні з пацієнтами, що голодували. У пацієнтів, яким на протязі ночі перед плановою порожнинною хірургічною операцією вливали глюкозу (5 мг/кг/хв.), чутливість до інсуліну після згаданої операції знизилася, в середньому, на 32906, в той час як у пацієнтів, що піддавалися оперативному втручанню після традиційного голодування на протязі ночі, чутливість до інсуліну знизилася, в середньому, на 5595 (Лунгквіст О. і інші, У. Ат. СоїІ. 5!иго. 178: 329-36 (1994)). 70 Поряд з негативним впливом голодування на видужування після оперативного втручання, іммобілізація пацієнта і харчування пониженої калорійності під час і після оперативного втручання, також підвищують несприйнятливість до інсуліну після згаданого оперативного втручання. У здорових добровольців, як було показано, 24-годинна іммобілізація і харчування пониженої калорійності викликали 20-3095 підвищення несприйнятливості периферійної нервової системи до інсуліну. Таким чином, несприйнятливість до інсуліну після передопераційного вливання глюкози, про яку повідомлялося раніше |Лунгквіст О., (1994)), може, почасти, викликатися адитивним ефектом післяопераційного постільного режиму і харчуванням пониженої калорійності.
Враховуючи ступінь домінування оперативних втручань, важливо звести до мінімуму негативні побічні явища, наприклад, катаболічну реакцію і несприйнятливість до інсуліну, для поліпшення одужуваності і зниження смертності. Післяопераційна несприйнятливість до інсуліну погіршує 6 ефективність лікування згаданого катаболічного стану за допомогою інсуліну.
Укорінена медична практика передопераційного голодування загострює післяопераційний катаболічний стан і несприйнятливість до інсуліну. Необхідний, таким чином, засіб лікування, що переборює як катаболічний стан, так і несприйнятливість до інсуліну.
Як розкривається в даному описі, однім з таких засобів лікування, що переборюють як катаболічний стан, сч ов так і несприйнятливість до інсуліну, є спільне введення глюкози і інсуліну перед, під час і після оперативного втручання. Вливання інсуліну, однак, створює потенційну можливість виникнення гіпоглікемії, що і) визначається як рівень глюкози в крові нижче 0,3мММ. Гіпоглікемія підвищує небезпеку шлуночкових екстрасистолій і являє собою небезпечний наслідок вливання інсуліну. З метою відвертання гіпоглікемії був розроблений алгоритм вливання інсуліну для діабетиків |Хендра Т.Дж. (НепагатТ..) і інші, Оіарейфез Кез. Сіїіп. Ге! зо Ргтасі, 16: 213-220 (1992)). Однак, в випадку застосування згаданого алгоритму, гіпоглікемія розвинулась у 2190 пацієнтів. В іншому дослідженні, присвяченому контролюванню рівня глюкози після інфаркту міокарда, -- гіпоглікемія розвинулась у 1895 пацієнтів у випадку вливання інсуліну і глюкози |Мальмберг К.А. (МаІтрега ю
К.А.) і інші, Оіарейез Саге, 17: 1007-1014 (1994)).
При вливанні інсуліну також часто виникає потреба контролювання рівнів глюкози в крові для того, щоб со зв Можна було виявити появу ознак гіпоглікемії і зняти їх якомога швидше. У пацієнтів, яким в ході здійснення ю згаданого вище дослідження |Мальмберг, 1994) робили вливання інсуліну, рівні глюкози в крові вимірювали, як мінімум, через кожну годину і, в відповідності з цим, корегували швидкість вливання. Таким чином, безпека і ефективність способу лікування пацієнтів з інфарктом міокарда шляхом вливання інсуліну і глюкози залежить від простоти і швидкості доступу до даних, що стосуються рівня глюкози в крові. Подібна настійна потреба «
Контролювання рівня глюкози в крові покладає важкий тягар на медичний персонал, а також підвищує в с незручності і вартість лікування. В результаті цього клінічні відділення передопераційної підготовки часто не виділяють ресурсів на контролювання і приведення рівнів глюкози в крові в оптимальний стан перед ;» оперативним втручанням, якого, наприклад, можна було б добитися шляхом внутрішньовенного введення інсуліну. Враховуючи небезпеку і навантаження, зв'язані з вливанням інсуліну, необхідний альтернативний
Підхід до перед/післяопераційного контролювання катаболічних реакцій на травму. с Гормон інкретин, глюкагоноподібний пептид 71, що скорочено позначається, як СІ Р-1, утворюється з проглюкагону в шлунково-кишковому тракті і посилює виділення інсуліну, що індукується живильними со речовинами ІКрциман Б. (Кгсутапп В.) і інші, І апсеї 2: 1300-1303 (1987)). Відомо, що різноманітні процесовані с форми СІ Р-1 стимулюють секретування інсуліну (інсулінотропна дія) і утворення ЦАМФ |дивись, наприклад,
Мойсов С. (Мо|зом 5.), Іпї. У. Реріїде Ргоївіп Кезеагсп, 40: 333-343 (1992)). Був встановлений взаємозв'язок - між результатами різноманітних лабораторних експериментів іп міго і інсулінотропними реакціями ссавців,
Ге) особливо людей, на екзогенне введення СІ Р-1, СІ Р-1(7-36) аміду і СІ Р-1(7-37) кислоти |дивись, наприклад,
Наук М.А. (Маск М.А.) їі інші, Оіарефоіодіа, 36: 741-744 (1993); Гутняк М. (Сшпіак М.) і інші, Мемж/ Епдіапа
У. ої Медісіпе, 326 (20): 1316-1322 (1992); Наук МА ії інші, У. Сііп. Іпмеві.,, 91: 301-307 (1993); і Торенс Б. дв (Трогепе В.) і інші, Оіарейфе5, 42: 1219-1225 (1993)). І Р-1 (7-36) амід виявляє явно висловлений антидіабетогенний вплив на інсулінозалежних діабетиків шляхом стимулювання чутливості до інсуліну і
Ф) підвищення виділення інсуліну, індукованого глюкозою, в фізіологічних концентраціях (Гутняк М. і інші, Мем ка Епдіапа 9. Меа. 326: 1316-1322 (19923). СІ Р-1 (7-36) амід, в випадку введення інсулінонезалежним діабетикам, стимулює виділення інсуліну, знижує секретування глюкагону, уповільнює випорожнення шлунку і посилює бо використання глюкози |Наук, 1993; Гутняк, 1992; Наук, 1993).
Завадою для використання молекул типу СІ Р-1 для тривалого лікування є те, що період напіввиведення таких пептидів з системи кровообігу є надто нетривалим. Наприклад, період напіввиведення СІ Р-1(7-37) з системи кровообігу складає всього лише від З хвилин до 5 хвилин. Період напіввиведення СІ Р-1(7-36) аміду, У випадку його підшкірного введення, складає, приблизно, 50 хвилин. Таким чином, для досягнення тривалого 65 Впливу згадані молекули СІ Р повинні вводитися шляхом безперервного вливання |Гутняк М. і інші, Оіаре(ез Саге 17: 1039-1044 (1994)). В даному винаході нетривалий період напіввиведення СІ Р-1 з системи кровообігу і наступна необхідність в безперервному його уведенні не є недоліками, оскільки пацієнт перед проведенням хірургічної операції, як правило, госпіталізується, і рідини безупинно вводяться парентерально перед, в процесі і після оперативного втручання.
Стисле викладення суті винаходу
Таким чином, даний винахід вперше надає спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і несприйнятливості до інсуліну і включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки, що вибирається з групи, до складу якої входять (І Р-1, СІ Р-1 аналоги, І Р-1 похідні і їхні фармацевтичне прийнятні солі.
Фігура 1 - крива зміни (в процентному вираженні) швидкості вливання глюкози (СІК) на протязі 70 післяопераційного (розіор) періоду відносно передопераційного (ргеор) періоду у шести (6) контрольних пацієнтів (0) і семи (7) пацієнтів, отримуючих гіперінсулінемічне, нормоглікемічне вливання (Щ) перед і в процесі здійснення планового оперативного втручання.
Фігура 2 - крива, що демонструє вплив безперервного вливання СІ Р-1(7-36) аміду на середню концентрацію глюкози в крові (ММ). (яеіфене) у п'яти інсулінонезалежних пацієнтів, хворих на цукровий діабет (МІООМ), на 79 протязі ночі. Згадана крива також показує вплив безперервного вливання інсуліну на середню концентрацію глюкози в крові (770--) у тих же самих п'яти інсулінонезалежних пацієнтів-діабетиків, але на протязі іншої ночі.
Фігура З - крива, що показує вплив вливання СІ Р-1(7-36) аміду на середню концентрацію глюкози в крові ух (мМ) (сення) У п'яти інсулінонезалежних пацієнтів-діабетиків, при вливанні його на протязі дня протягом трьох годин, починаючи з моменту початку кожного прийому їжі під час сніданку, обіду і вечері. Згадана крива показує також вплив підшкірного введення інсуліну на середню концентрацію глюкози в крові (770--) у тих же самих п'яти інсулінонезалежних пацієнтів-діабетиків, але на протязі іншого дня, і з впорскуванням незадовго до початку кожного прийому їжі. Га
Докладний опис винаходу "СІ Р-1" означає СІ Р-1(7-37). За традицією, прийнятій в даній галузі, амінокінцева область (1 Р-1(7-37) і9) позначена номером 7, в той час як карбоксикінцева - номером 37. Амінокислотна послідовність СІ Р-1(7-37) добре відома в даній галузі, однак вона наведена далі для зручності читача:
МНо-Ніє7-А1а-с10-с1у10- Ф - «- тру-Рпе-Тік-БВек-Аврі?-Уа1-Вех-Бех-Тук-Пцецп?20- ю сіц-с1у-Сіп-д1а-А1а25-Був-С1ц-Рре-І1е-АзаЗ0- со з Тхр-Печ-Ма1-цув-с1у35-Ахо-с1у37-СО0Н ою (Послідовність ЛО І) "СІ Р-1 аналог" визначається, як молекула, що має одну або декілька амінокислотних замін, делецій, ч інверсій або додатків, у порівнянні з СІ Р-1. До числа СІ Р-1 аналогів, відомих в даній галузі, відносяться, - с наприклад, СІ Р-1(7-34) і СІ Р-1(7-35), СІ Р-1(7-36), СІпОо-СІ Р-1(7-37), 0О-СІпОо-СІ Р-1(7-37), ч Тиг16-Ї уз18-СІ Р-1(7-37) і І уз18-І Р-1(7-37). Більш прийнятними СІ Р-1 аналогами є СІ Р-І(7-34) і СІ Р-І(7-35), » що розкриваються в патенті СІЛА Мо5118666, включеному до даного опису як посилання, а також сі Р-1(7-36), що являють собою біологічні процесовані форми СІ Р-1, що мають інсулінотропні властивості. Інші (з Р-1 аналоги розкриваються в патенті США Мо 5545618, що включений до даного опису як посилання. о "СІ Р-1 похідне" визначається як молекула, що має амінокислотну послідовність СІ Р-1 або СІ Р-1 аналогу, о але, додатково, що має хімічну модифікацію однієї або декількох своїх амінокислотних бокових груп, атомів а-вуглецю, кінцевої аміногрупи або кінцевої карбокислотної групи. Хімічна модифікація включає, але, однак, 1 цим не обмежується, додаток хімічних складових, утворення нових зв'язків, і вилучення хімічних складових. шу 20 Модифікації амінокислотних бокових груп включають, без обмеження, ацилування лізинових Е-аміногруп,
М-алкілування аргініну, гистидіну або лізину, алкілування глутамінових або аспарагінових карбокислотних груп
Ме) і деамідирування глутаміну або аспарагіну. До модифікацій кінцевих аміногруп відносяться, без обмеження, модифікації дезаміногруп, М-нижчих алкілових, М-ди-нижчих алкілових і М-ацильних груп. До модифікацій кінцевих карбоксильних груп відносяться, без обмеження, модифікації амідних, нижчих алкіламідних, 255 діалкіламідних груп і нижчого алкілового ефіру. Нижчим алкілом є С.4-Су; алкіл. Більш того, одна або декілька о бокових груп або кінцевих груп, можуть захищатися за допомогою захисних груп, відомих середньому хіміку-фахівцю з білків, а-вуглець амінокислоти може бути моно- або диметилованим. де До складу більш прийнятної групи СІ Р-1 аналогів і похідних, призначених для використання в даному винаході, входять молекули наведеної далі формули: 60 б5
В1-Хх-с1ц-б1у10-
Й Тик-Рре-ТЬк-бег-Авр15-уа1-5ек-Бек-Тук-рец20-
У -с1у-61п-А1а-А1а25-рув- й -Рре-І1е-А1а30-
ТЕр-Пец-Уаї-рув-с1у35-Ака-В2 10 . .- (Послідовність Че 2) і їхні фармацевтичне прийнятні солі, де: К вибирають з групи, до складу якої входить І -гістидин,
О-гістидин, дезаміногістидин, 2-аміногістидин, В-гідроксигістидин, гомогістидин, альфа-фторметилгістидин і альфа-метилгістидин; Х вибирають з групи, до складу якої входить Аа, Су, Маї, ТАг, Пе ії альфа-метил-Аїа; У 72 вибирають з групи, во складу якої входить СІМ, Сіп, Аа, ТНг, Зег і Сіу; 7 вибирають з групи, до складу якої входить Сім, Сп, Ага, ТНг, Зег і Су; і Ко вибирають з групи, до складу якої входить МН» і СІу-ОН; за умови, що згадана сполука має ізоелектричну точку в межах, приблизно, від 6,0, приблизно, до 9,0, а також, додатково, за умови, що коли К. - Нів, Х - Аа, М -С1М, і 27 - Сі, Ко повинен бути МН».
Численні СІ Р-1 аналоги і похідні що мають ізоелектричну точку в даному діапазоні, були розкриті і включають, наприклад: сІР-1 (7-36) МНО сіу8-сьР-1 (7-36) МНо се сбіп?З-СЬР-1 (7-37) о р-сіп?-спр-1 (7-37) асекуї-рувЗ-сР-1 (7-37) Ф зо тТвк?-брр-1 (7-37) - р-тпкЗ-спв-1 (7-37) ю
АвпЗ?-спр-1 (7-37) со
ІС о) р-Авп?-сСЬР-1 (7-37) бех22-Аха23-дуд24-б1п26-сЬрР-1 (7-37) тТре1і6-руві8-сьР-1 (7-37) 18 - с Був -сИв-1 (7-37) хз» Акд2З-сьр-1 (7-37)
Ака2а-сЬв-1 (7-37) с тощо |дивись, наприклад, УМО 91/11457).
Наступна більш прийнятна група активних сполук для використання в даному винаході розкривається в со міжнародній заявці УМО 91/11457 і включає, по суті, СІ Р-1(7-34), СІ Р-1(7-35), СІ Р-1(7-36) або СІ Р-1(7-37), або с ж їхню амідну форму, а також їхні фармацевтичне прийнятні солі, що мають, як мінімум, одну модифікацію, вибрану з групи, яка включає: - (а) заміну лізину гліцином, серином, цистеїном, треоніном, аспарагіном, глутаміном, тирозином, аланіном,
Ге) валіном, ізолейцином, лейцином, метіоніном, фенілаланіном, аргініном або ЮО-лізином в положенні 26 і/або в положенні 34; або ж заміну аргініну гліцином, серином, цистеїном, треоніном, аспарагіном, глутаміном, тирозином, аланіном, валіном, ізолейцином, лейцином, метіоніном, фенілаланіном, лізином або ЮО-аргініном в положенні 36; (в) заміну триптофану тривкої до окислювання амінокислотою в положенні 31;
Ф) (с) заміну, як мінімум, одного з: валіну тирозином в положенні 16; серину лізином в положенні 18; ка глутамінової кислоти аспарагіновою кислотою в положенні 21; гліцину серином в положенні 22; глутаміну аргініном в положенні 23; аланіну аргініном в положенні 24; і лізину глутаміном в положенні 26; і во (4) заміну, як мінімум, одного з: аланіну гліцином, серином або цистеїном в положенні 8; глутамінової кислоти аспарагіновою кислотою, гліцином, серином, цистеїном, треоніном, аспарагіном, глутаміном, тирозином, аланіном, валіном, ізолейцином, лейцином, метіоніном або фенілаланіном в положенні 9; гліцину серином, цистеїном, треоніном, аспарагіном, глутаміном, тирозином, аланіном, валіном, ізолейцином, лейцином, метіоніном або фенілаланіном в положенні 10; і аспарагінової кислоти глутаміновою кислотою в положенні 15; і 65 (е) заміну гістидину гліцином, серином, цистеїном, треоніном, аспарагіном, глутаміном, тирозином, аланіном, валіном, ізолейцином, лейцином, метіоніном або фенілаланіном, або О- або М-ацилованою або алкілованою формою гістидину в положенні 7; де в замінах (а), (Б), (4) ії (е) згадані заміщені амінокислоти можуть, факультативно, бути в Ю-формі, а амінокислоти, заміщені в положенні 7, можуть, факультативно, бути в
М-ацилованій або М-алкілованій формі.
Оскільки фермент дипептидил-пептидаза ІМ (ОРР ІМ) може нести відповідальність за спостерігаєму прискорену інактивацію іп мімо введеного СІ Р-1, |дивись, наприклад, Ментлайн Р. (Мепіеїп К.) і інші, Еишг. у.
Віоспет., 214: 829-835 (1993)), більш прийнятним є введення 01 Р-1 аналогів і похідних, захищених від впливу
ОРР ОМ, в отой час, як більш переважним є введення (Су /8-сІ Р-1(7-36)МН», МаїІб-І Р-1(7-37)ОН, а-метил-Аїа8-СІ Р-1(7-36)МН» і сІуЗ-(1п21-01І Р-1(7-37)ОН або їхніх фармацевтичне прийнятних солей. 70 Більш прийнятним є використання в даному винаході молекули, заявленої в патенті США Мо 5188666, що включений до даного опису як посилання. Таку молекулу вибирають з групи, до складу якої входить пептид, що має наведену далі амінокислотну послідовність:
МнН2а-Нів?-А1а-б1ц-с1у10- з трх-Рре-ТЬу-Бехг-Аврі5-Уа1ї-бех-бех-Тук-Ццец20- сіц-с1у-С1п-Аза-А1а25-Був-с1и-Рре-ІЗе-діа30-
Ттр-Гецп-Уа1-Х (Послідовність Мо 3),
Де Х вибирають з групи, до складу якої входить Гуз і Гувг-с1у; і похідне згаданого пептида, де згаданий пептид вибирають з групи, до складу якої входить: фармацевтичне прийнятна сіль згаданого пептида, отримана /-/СМ доданням кислоти; фармацевтичне прийнятна карбоксилатна сіль згаданого пептида; фармацевтичне о прийнятний нижчий алкіловий ефір згаданого пептида; і фармацевтичне прийнятний амід згаданого пептида, вибраний з групи, до складу якої входить амід, нижчий алкіламід і нижчий диалкіламід.
До складу іншої більш прийнятної групи молекул, призначених для використання в даному винаході, входять сполуки, заявлені в патенті СІЛА Мо 5512549, що включений до даного опису як посилання, що має загальну ме) формулу: «-
КІі-А1а-с1п-с1у10- во - - с
ТВк-Рпе-ТЬк-Век-АвріЗ-Уа)-Зек-бек-Тук-цец20- - ш І в) с1и-б1у-б1п-А1а-А1а25-Хаа-с1цд-рРНе-І1е-дА1а30-
Тер-цец-Уа1-пув-с1у35-дга-В3 в2 - с ;» п - . (Послідовність Мо 4) і їхні фармацевтичне прийнятні солі, де Б / вибирають з групи, включаючої 4-імідазопропіоніл, -імідазоацетил або 4-імідазо-А,А-диметилацетил; вибирають з групи, включаючої Св- нерозгалужений о 4-імі бо 4-імі АА В? виб Її Се-Со Й
Ге | ацил, або він буде відсутній; ВЗ вибирають з групи, включаючої СІУ-ОН або МН»; і Хаа -- І уз або Аго. сл Більш переважними сполуками Послідовності Мо 4 для використання в даному винаході є сполука, де Хаа -
Агу і В2 - Сб-С4о нерозгалужений ацил. й й й -й Надто переважними сполуками Послідовності Мо 4 для використання в даному винаході є сполуки, де Хаа - с Ага, К2 - Св-Сіо нерозгалужений ацил і КЗ - СІу-ОН.
Більш переважними сполуками Послідовності Мо 4 для використання в даному винаході є сполуки, де Хаа -
Ага, В2 - Св-С1о нерозгалужений ацил, ВЗ - СІу-ОН і В - 4-імідазопропіоніл.
Найбільш переважними сполуками Послідовності Мо 4 для використання в даному винаході є сполуки, де Хаа - Агу, К2 - Св нерозгалужений ацил, КЗ - СІу-ОН і В! - 4-імідазопропіоніл. адто переважним є використання в даному винаході молекули, заявленої в патенті о , ЩО о Нн і Її і США Мо 5120712 ко включений до даного опису як посилання. Таку молекулу вибирають з групи, до складу якої входить пептид, що має наведену далі амінокислотну послідовність: 60 б5
МНа-Нів?-А1а-с14-01у10-
Тпе-Рпе-ТНк-бек-Аврі15-Уа1-бек-бек-Тухг-цеч20. біц-б1у-с1п-Азїа-А1а25-Ппув-С1ц-Рре-І1е-А1аЗ30-
Тгр-рец-Ма1-рув-с1у35-дкд-с1у37-СсООН 7 (Послідовність о 1) і похідне згаданого пептида, де згаданий пептид вибирають з групи, включаючої: фармацевтичне прийнятну сіль згаданого пептида, отриману доданням кислоти; фармацевтичне прийнятну карбоксилатну сіль згаданого пептида; фармацевтичне прийнятний нижчий алкіловий ефір згаданого пептида; і фармацевтично прийнятний 75 амід згаданого пептида, вибраний з групи, включаючої амід, нижчий алкіламід і нижчий диалкіламід.
Найбільш переважним є використання в даному винаході СІ Р-1(7-36) аміду або його фармацевтично прийнятної солі. Амінокислотна послідовність СІ Р-1(7-36) аміду виглядає слідуючим чином:
МНо-Нів!-Аз1а-С1іцп-б1у10-
Твпк-Рне-Тпх-Бек-Аврі5-Уа1-бек-бехк-Тук-рец20. сіп-сіу-с01п-АТза-А1а25-Брув-с1и-Рре-1І11е-А1а30-
ТЕр-Гец-Уа1-Пув-С1у35-Ага-ЩНо сч о (Послідовність Мо 5).
Способи отримання згаданої активної сполуки, що використалась в даному винаході, а саме, СІ Р-1, І Р-1 аналогу або СІ Р-1 похідного, добре відомі і описані в патентах США МоМо 5118666, 5120712 і 5523549, що ме) включені до даного опису як посилання. «-
Амінокислотна частина згаданої активної сполуки, що використалась в даному винаході, або її попередника, одержують 1) хімією твердофазного синтезу; 2) очисткою СІ Р молекул з природних джерел; або 3) технологією о рекомбінантних ДНК. со
Твердофазний хімічний синтез поліпептидів добре відомий в цій галузі і його опис можна знайти в
Зо підручниках по даній галузі, дивись, наприклад, Дагес Г. (Оидаз Н.) і Пенні К. (Реппеу С.), Віоогдапіс о
Спетівігу, видавництво Зргіпдег-Мепіад, Нью-Йорк (1981), стор. 54-92, Меріфідцд Дж.М. (Мегтійеїа У.М.), Спет.
Бос., 85: 2149 (1962), а також Стюарт (Зіежаг) і Янг (Моипо), Зоїїй Рпазе Рерііїде бупіпезіз, видавництво
Егеетап, Сан-Франциско (1969), С. 24-66. «
Амінокислотна частина, наприклад, може бути синтезована за твердофазною методикою з використанням синтезатора пептидів 430А (компанія РЕ-Арріїеї Віозувіетзв, Іпс., 850 ІГіпсоїп Сепіег Огіме, Фостер Сіті, З с Каліфорнія 94404) і синтетичних циклів, що поставляються компанією РЕ-Арріїеї Віозузіетв. Біохімічні "» амінокислоти і інші реактиви комерційне доступні від компанії РЕ-Арріїей Віозузіетв і інших компаній, що " займаються хімічними постачаннями. До вихідних р-метилбензгідриламінових смол, з метою отримання
С-кінцевих карбоксамідів, застосовують біохімічні методи секвенування з використанням протоколів подвійних пар. Для отримання С-кінцевих кислот, використовують відповідні поліакриламідні смоли. Авп, Сіп і Агу о з'єднують, використовуючи заздалегідь отримані гідроксибензотриазолові ефіри. Можуть бути використані
Го! наведені далі захисні групи бокових ланцюгів:
Ага, тозил о Азр, циклогексил -оУу 70 СІМ, циклогексил
Зег, бензил с ТНг, бензил
Туг, 4-бромкарбобензокси
Позбавлення захисних властивостей біохімічними способами може здійснюватися за допомогою 29 трифтороцтової кислоти у метиленхлориді. Після завершення синтезу, згадані пептиди можуть позбавлятися
ГФ) захисних властивостей і відщеплятися від смоли за допомогою безводного фтороводню (НЕ), включаючого 1095 метакрезолу. Відщеплення згаданої захисної групи (груп) бокових ланцюгів і згаданого пептида від смоли де здійснюється при температурі від -57С до 5"С, в більш прийнятному варіанті, на льоду, на протязі 60 хвилин.
Після вилучення фтороводню, згаданий пептид/смолу промивають ефіром, пептид екстрагують льодяною 60 оцтовою кислотою і ліофілізують.
Для отримання активної сполуки, що використовується в даному винаході, можуть застосовуватися способи, добре відомі рядовому фахівцю в галузі технології рекомбінантних ДНК. Фактично, способам рекомбінантних
ДНК може віддаватися перевага з причини більш високого виходу. Основними етапами отримання рекомбінантної продукції є наступні: бо а) виділення природної послідовності ДНК, кодуючої молекулу СІ Р-1, або конструювання синтетичної або напівсинтетичної кодуючої послідовності ДНК для молекули СІ Р-1,
Б) введення згаданої кодуючої послідовності в експресуючий вектор за допомогою способу, придатного для експресії білків або самостійно, або в вигляді злитих білків, с) трансформація відповідної еукаріотичної або прокаріотичної клітини-господаря за допомогою згаданого експресуючого вектору, а) вирощування згаданої трансформованої клітини-господаря в умовах, що забезпечують можливість експресії молекули СІ Р-1, і е) виділення і очистка рекомбінантно продукованої молекули І Р-1. 70 Як вказувалося раніше, згадані кодуючі послідовності можуть бути повністю синтетичними або результатом модифікацій більш великої нативної ДНК, кодуючої глюкагон. Послідовність ДНК, кодуючої предпроглюкагон, наведена в роботі Ланда (І шипа) і інших, Ргос. Май Асай Зсі. ОО. 5. А. 79: 345-349 (1982), і вона може бути використана як вихідний матеріал при напівсинтетичному продукуванні сполук, відповідних даному винаходу, шляхом зміни нативної послідовності з метою досягнення необхідних результатів.
Синтетичні гени, наслідком транскрипції і трансляції яких іп мйго або іп мімо є продукування молекули
СІ Р-1, можуть конструюватися способами, добре відомими в даній галузі. Досвідченому фахівцю зрозуміло, що, внаслідок природного виродження згаданого генетичного коду, може бути отримана значна, але, тим не менше, певна кількість послідовностей ДНК, всі з яких будуть кодувати молекулу СІ Р-1.
Методика конструювання синтетичного гена добре відома в даній галузі. Дивись Браун (Вгом/п) і інші, (1979)
Меїйподз іп Епгутоіоду, видавництво Асадетіс Ргевзв, Нью-Йорк, 68: 109-151. Згадана послідовність ДНК програмується з необхідної амінокислотної послідовності за допомогою генетичного коду, що легко встановлюється рядовим біологом. Після завершення програмування, сама згадана послідовність може продукуватися за допомогою традиційного пристрою для синтезування ДНК, наприклад, синтезаторів ДНК моделі З80А або 3808 (компанія РЕ-Арріїед Віозузіетв, Іпс., 850 І іпсоІп Сепіег Огіме, Фостер Сіті, Каліфорнія сч ов ЗА4Од).
Для експресії згаданої амінокислотної частини сполуки, що використовується в даному винаході, і) послідовність синтетичної ДНК, отриманої методами генної інженерії, вбудовується в один з багатьох підхожих експресуючих векторів на основі рекомбінантних ДНК за допомогою відповідних рестриктаз. Дивись, взагалі,
Маніатіс (Мапіаїв) і інші (1989) Моїіесшіаг Сіопіпо; А Гарогаїгу Мапиа), видавництво Соїй Зргіпоз Нагрог ду зо Габогаюгу Ргезз, Нью-Йорк, том 1-3. Сайта рестриктазного розщеплення вбудовуються в будь-який кінець ДНК, кодуючої молекулу СІ Р-1, для полегшення виділення з/включення в ампліфікуючі і експресуючі вектори, добре -- відомі в даній галузі. Конкретні використані ендонуклеази будуть визначатися характером рестриктазного ю розщеплення вихідного експресуючого вектору, що використався. Рестрикцій ні сайти вибираються для правильного орієнтування згаданої кодуючої послідовності відносно контрольних послідовностей для со забезпечення, завдяки даному, відповідного внутрішньорамочного зчитування і експресії необхідного білка. ю
Згадана кодуюча послідовність повинна позиціонуватися таким чином, щоб виявитися в відповідній рамці зчитування з промотором і сайтом зв'язування рибосом згаданого експресуючого вектору, що функціонують в згаданій клітині-господареві, в якій повинен бути експресований згаданий білок.
Для забезпечення ефективної транскрипції згаданого синтетичного гена, його необхідно функціонально « зв'язати з областю промотора-оператора. Таким чином, згадана область промотора-оператора згаданого в с синтетичного гена міститься з такою ж самою послідовною орієнтацією відносно ініціюючого кодона АТО згаданого синтетичного гена. ;» В даній галузі відомі різноманітні експресуючі вектори, придатні для трансформації прокаріотичних і еукаріотичних клітин. Дивись, наприклад, Те Рготеда Віоіодіса| Кезеагсп Ргодисів Сайаіодце (1992) (компанія
Рготеда Согр., 2800 МУМуоодз Ноїожм/ Коад, Медісон, Вісконсин, 53711-5399); і Те Бігаїадепе Сіопіпд Зувіетв с Сагїаіодце (1992) (компанія Зігаїадепе Согр., 11011 Мой Тоггеу Ріпез Коай, Га Ддоа, Каліфорнія, 92037).
Крім того, в патенті СІЛА Мо 4710473 описуються вектори трансформації плазміди кільцевої ДНК, придатні для со експресії екзогенних генів Е. соїї на високих рівнях. Ці плазміди придатні як трансформуючі вектори в методах с рекомбінантних ДНК і (а) наділяють згадану плазміду спроможністю до автономної реплікації в клітині-господареві; - (5) контролюють автономну реплікацію плазміди в залежності від температури, при якій підтримуються
Ге культури клітини-господаря; (с) стабілізують забезпечення життєдіяльності згаданої плазміди в популяціях клітини-господаря; (4) спрямовують синтез білкового продукту, що свідчить про життєдіяльність плазміди в популяції б Клітини-господаря; (е) забезпечують послідовні сайти розпізнання рестриктаз, характерні для згаданої плазміди; і
Ф) (0) завершують транскрипцію ме НК. ка Згадані плазміди кільцевої ДНК придатні для використання як векторів в методах рекомбінантних ДНК для забезпечення високих рівнів експресії екзогенних генів. 60 Наступним етапом після завершення конструювання експресуючого вектору для амінокислотної частини сполуки, що використовується в даному винаході, є введення згаданого вектору в підхожу клітину і, завдяки даному, конструювання рекомбінантної клітини-господаря, придатної для експресування згаданого поліпептиду.
Способи трансформації клітин векторами на основі рекомбінантних ДНК добре відомі в даній галузі і їхній опис може бути знайдений в таких загальних довідкових посібниках, як Маніатіс і інші, дивись раніше. 65 Клітини-господарі можуть конструюватися як з еукаріотичних, так і з прокаріотичних клітин.
Прокаріотичні клітини-господарі, взагалі, продукують згаданий білок з більш високою швидкістю і легше культивуються. Білки, експресовані високорівневими бактеріальними експресуючими системами, агрегуються, що є їхньою характерною особливістю, в вигляді гранул або внутрішньоклітинних тілець, що містять високі рівні надпродукованого білка. Подібні білкові скупчення, як правило, повинні виділятися, розчинятися, денатуруватися і повторно вкладатися за допомогою способів, добре відомих в даній галузі. Дивись Крюгер (Кгтепдег) і інші (1990) в Ргоївеіп ГРоїдіпу, під редакцією Праш (Сіегазсі) і Кінг (Кіпо), стор. 136-142,
Атегісап Авзосіайоп їог (Ше Айдмапсетепі ої Зсіепсе Рибіїсайоп Мо 89-185, Вашингтон, округа Колумбія; і патент США Мо 4923967.
Зміни амінокислотної послідовності- попередника с Р-1 або СІ Р-1 аналогу для отримання необхідного СІ Р-1 /о аналогу або (СІ Р-1 похідного, здійснюються за допомогою добре відомих способів: хімічна модифікація, ферментативна модифікація або поєднання хімічної і ферментативної модифікації попередників СІ Р-1. Класичні способи рідиннофазного синтезу і напівсинтетичні способи також можуть бути придатними для отримання молекул СІ Р-1, що використовуються в даному винаході. Способи отримання молекул ОСІ Р-1, відповідних даному винаходу, добре відомі рядовому хіміку-фахівцю з білків.
Додавання ацильної групи до епсилон-аміногрупи Гуз У? може здійснюватися за допомогою будь-якого з численних способів, відомих в даній галузі. Дивись Віосопіцдае Спет. "Спетіса! Моадісайопе ої Ргоїіеїіпв:
Нівіюогу апа Арріїсайопе", сторінки 1, 2-12 (1990) і Хашімото (Навзпітоїо) і інші, РіпаптасеціісаІ! Кев. 6 (2): 171-176 (1989).
Наприклад, до лізил-епсилон-аміну, за допомогою 5095 ацетонітрила в боратному буфері, може додаватися
М-гідроксисукцинімідний ефір октанової кислоти. Згаданий пептид може ацилуватися перед або після додавання згаданої імідазольної групи. Більш того, якщо згаданий пептид одержують методами рекомбінантних ДНК, ацилування може бути здійснене перед ферментативним розщепленням. Крім того, лізин в СІ Р-1 похідному може бути ацилований, як описано в міжнародній заявці МО 96-29342, що включена до даного опису як посилання. с
В даній галузі описане існування і отримання безлічі захищених, ' незахищених і частково захищених, природних і штучних функціональних аналогів і похідних СІ Р-1(7-36) аміду і молекул СІ Р-1(7-37) |дивись, і9) наприклад, патенти СІЛА МоМо 5120712 і 5118666, що включені до даного опису як посилання, і Орсков К. (ОгеКком С) і інші, 9У. Віої. Спет., 264 (22): 12826-12829 (1989), а також МО 91/11457 (Баклі Д.І. (ВисКіеу
О.І.) і інші, що опублікована 8 серпня 1991 року)). Ге»!
Факультативно, можуть захищатися аміно і карбоксильні кінцеві амінокислотні залишки (І Р-1 похідних або, факультативно, захищається тільки одна з кінцевих областей. Опис реакцій утворення і вилучення таких - захисних груп наведений в стандартних роботах, в тому числі, наприклад, в "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс о
Спетівігу", видавництво Рієпит Ргевв, Лондон і Нью-Йорк (1973); Грін Т.Г. (Сгеєп Т.Н.), "Ргоіесіїме Сгоцрв іп
Огдапіс Зупіпевів", видавництво УМіЇеу, Нью-Йорк (1981); і "Тне Реріідев", том І, Зспгбаег і І пБке, со видавництво Асадетіс Ргезв, Лондон і Нью-Йорк (1965). До числа репрезентативних амінозахисних груп ю відносяться, наприклад, форміл, ацетил, ізопропіл, бутоксикарбоніл, флуоренілметоксикарбоніл, карбобензилокси тощо. До числа репрезентативних карбоксизахисних груп відносяться, наприклад, бензиловий ефір, метиловий ефір, етиловий ефір, Їбутиловий ефір, р-нітрофеніловий ефір тощо. «
Карбоксикінцеві, нижчі алкілоефірні І Р-1 похідні, що використовуються в даному винаході, одержують в результаті реакції необхідного (С1-С4) алканола з необхідним поліпептидом в присутності каталітичної КИСЛОТИ, с наприклад, хлористоводневої кислоти. Підхожими умовами для згаданого отримання алкілового ефіру є ц наступні: температура реакції, приблизно, 50"7С і тривалість реакції від, приблизно, 1 години до, приблизно, З "» годин. Подібним же чином можуть бути отримані алкілефірні похідні Авр і/або Сім залишків.
Отримання карбоксамідної похідної сполуки, що використовується в даному винаході, здійснюється, наприклад, як описано у Стюарта Дж.М. (Зіежапй .М.) і інших, Зоїїд Рпазе Реріїде Зупіпезі5, видавництво ос Ріегсе СпетісаІ! Сотрапу Ргезз, 1984.
В даному дослідженні може використовуватися фармацевтичне прийнятна солева форма СІ Р-1, І Р-1 со аналогу або СІ Р-1 похідного. Кислотами, що традиційно використовуються для отримання солі, одержуваних с доданням кислоти, є неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо, і органічні кислоти, наприклад, - /ьтолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавелева кислота, Л/ьбромфенілсульфонова кислота, (Че) вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота тощо. Прикладами таких солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат,
Ф, гідроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропіонат, ко фенілбутират, цитрат, лактат, гама-гідроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, манделат тощо. Більш прийнятними солями, отриманими бо доданням кислоти, є солі, отримані за допомогою мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти і бромистоводневої кислоти, і, особливо, хлористоводневої кислоти.
До числа солей, отриманих доданням основ, відносяться солі, отримані з неорганічних основ, наприклад, амонію або гідроксидів, карбонатів, бікарбонатів лужних або лужноземельних металів тощо. Таким чином, до числа таких основ, придатних для отримання солей, відповідних даному винаходу, відносяться гідроксид натрію, 65 гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію тощо. Особливо переважними є солеві форми.
СІ Р-1, СІ Р-1 аналог або СІ Р-1 похідне, що використовуються в даному винаході, перед використанням в даному винаході можуть вводитися до складу лікарської форми з однім або декількома наповнювачами.
Наприклад, згадана активна сполука, що використовується в даному винаході, може утворювати комплексні сполуки з двовалентним катіоном металу за допомогою добре відомих способів. До подібних катіонів металів Відносяться, наприклад, 2п77, Мп", Бе, Со", Са, Мі" тощо.
Факультативно, згадана активна сполука, що використовується в даному винаході, може поєднуватися з фармацевтичне прийнятним буфером з регулюванням рН для забезпечення прийнятної тривалості і його придатності для парентерального введення.
Факультативно, може додаватися один або декілька фармацевтично прийнятних антимікробних засобів. 70 Більш прийнятними фармацевтично прийнятними антимікробними засобами є метакрезол і фенол. Може додаватися одна або декілька фармацевтично прийнятних солей для регулювання іонної сили або тонічності.
Для додаткового регулювання ізотонічності згаданої лікарської форми може додаватися один або декілька наповнювачів. Прикладом наповнювача, що регулює ізотонічність, є гліцерин.
Введення може здійснюватися будь-яким шляхом, ефективність якого відома пересічному лікарю. Перевага 75 Віддається парентеральному введенню. Під парентеральним введенням в медичній літературі традиційно розуміється впорскування дозованої лікарської форми в організм за допомогою стерильного шприцу або якого-небудь іншого механічного пристосування, наприклад, інфузійного насосу. Парентеральними шляхами введення є внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньочеревний, інтраспінальний, підоболонковий, інтрацеребровентрикулярний, внутрішньоартеріальний, субарахнощальний і епідуральний.
Більш переважними шляхами введення згаданих сполук, що використовуються в даному винаході, є внутрішньовенний, внутрішньом'язовий і підшкірний. Ще більш переважними шляхами введення сполук, що використовуються в даному винаході, є внутрішньовенний і підшкірний. Для парентерального введення, активна сполука, що використовується в даному винаході, в більш прийнятному варіанті, сполучається з дистильованою водою з відповідним рН. Га
Додаткові фармацевтичні способи можуть використовуватися для контролювання тривалості дії. Препарати з контрольованим виділенням можуть бути отримані шляхом використання полімерів для утворення комплексних і) сполук або абсорбування згаданої активної сполуки, що використовується в даному винаході. Продовжений терапевтичний вплив може забезпечуватися шляхом вибору підхожих макромолекул, наприклад, поліефірів, поліамінокислот, полівінілпіролідона, етиленвінілацетату, метилцелюлози, карбоксиметилцелюлози або од) протамінсульфата, а також шляхом підбору концентрації макромолекул і способів включення з метою пролонгування виділення. Іншим можливим способом збільшення тривалості дії препаратів контрольованого -- виділення є включення активної сполуки, що використовується в даному винаході, в частинки полімерного ю матеріалу, наприклад, поліефірів, поліамінокислот, гідрогелів, полімеру молочної кислоти або співполімерів етилену і вінілацетату. В альтернативному варіанті, замість включення сполуки в згадані полімерні частинки, со
Можливо замикання сполуки, що використовується в даному винаході, в мікрокапсули, отримані, наприклад, ою коацервативними способами або міжфазною полімеризацією, наприклад, гідроксиметил целюлози, або в желатинові мікрокапсули, відповідно, або в колоїдні системи доставки лікарського препарату, наприклад, ліпосоми, альбумінові мікросфери, мікроемульсії, наночастинки і нанокапсули, або в макроемульсії. Подібні « способи розкриваються в Кетіпдіоп'з Рнагтасеціїса! Зсіепсез (1980).
Згідно даному винаходу, пацієнт потребує сполук, що використовуються в даному винаході, приблизно, за Цей с 1-16 годин до оперативного втручання, якому піддається згаданий пацієнт, в процесі оперативного втручання і ц після згаданого оперативного втручання на протязі, приблизно, не більш 5 днів. "» Як згадувалося раніше, тривалість періоду часу перед початком оперативного втручання для введення згаданих сполук, що використовуються в даному винаході, складає від, приблизно, шістнадцяти годин до, приблизно, однієї години перед початком оперативного втручання. Тривалість періоду часу перед оперативним с втручанням, коли речовини, що використовуються в даному винаході, слідує вводити для зниження катаболічного впливу і несприйнятливості до інсуліну, буде залежати від чинників, вплив яких відомо рядовому со лікарю, до числа найбільш істотних з яких відноситься, чи голодував пацієнт або йому вливалася або с випаювалася глюкоза або згаданий пацієнт одержував яку-небудь іншу форму підтримки на протязі підготовчого періоду перед здійсненням оперативного втручання, а також, без обмеження, стать, маса і вік пацієнта, ступінь - неспроможності регулювати рівень глюкози в крові, першопричини будь-якої неспроможності регулювати рівень (Че) глюкози в крові, передбачувана тяжкість травми, завданої оперативним втручанням, шлях введення і біодоступність, персистування в організмі, лікарська форма і ефективність введеної сполуки. Більш прийнятний період часу, на протязі якого необхідно починати введення сполук, що використовуються в даному винаході, складає, приблизно, від однієї години, приблизно, до десятих годин до початку оперативного втручання.
Найбільш переважний проміжок часу для початку введення складає, приблизно, від двох до восьмих годин до о початку оперативного втручання. ко Як пояснювалося раніше, несприйнятливість до інсуліну після оперативного втручання особливого типу, планової порожнинної операції, є найбільш глибокою на протязі першого післяопераційного дня, продовжується, бор як мінімум, на протязі п'яти днів, і для її повної нормалізації може бути потрібно до трьох тижнів (Торел А. (Трогеї! А.) і інші, (1993)). Таким чином, пацієнту після оперативного втручання може бути потрібно введення сполук, що використовуються в даному винаході, на протязі періоду часу після хірургічної травми, тривалість якого буде залежати від чинників, що пересічним лікарем будуть збагнуті і визначені. До числа цих чинників відноситься, чи голодував пацієнт, або йому вливалася або випаювалася глюкоза, або згаданий пацієнт 65 одержував яку-небудь іншу форму підтримки після оперативного втручання, а також, без обмеження, стать, маса і вік пацієнта, ступінь неспроможності регулювати рівень глюкози в крові, першопричини будь-якої неспроможності регулювати рівень глюкози в крові, фактична тяжкість травми, завданої оперативним втручанням, шлях введення і біодоступність, персистування в організмі, лікарська форма і ефективність введеної сполуки. Більш прийнятна тривалість введення сполук, що використовуються в даному винаході, складає не більш п'ятих днів після оперативного втручання.
Згаданий термін "Післяопераційні катаболічні зміни" добре відомий пересічному хірургу (Шо Дж.Г.Ф. (5пам
У.Н.Б.) ї інші, Апп. Зиго. (1989); Літл Р.А. (ПіШе К.А.) і інші (1987); Фрейн К.Н. (Ргауп К.М.) (1986);
Бранді Л. (Вгапаії І.) ії інші, (1993)) і визначається в даному описі, як стан обміну речовин, викликаний хірургічною травмою, що може бути охарактеризований одним або декількома наведеними далі явищами: 70 негативний азотний баланс з втратою азоту організмом (ІВернерман Дж. (УУегпегтап .).) і інші, У. Рагепі. Епіег.
Миїг. 10: 578-82 (1986); Ташіро Т. (Тазпіго Т.) і інші, У. Рагепі. Епіег. Миїг. 9: 452-5 (1985)), периферійне використання жиру на перевагу глюкозі зі зниженням дихального коефіцієнта |Фрейн К.Н. (Егауп К.М.) і інші,
Агсп. Етегод. Мей. 4: 91-9 (1987); Стьєрнстром Г. (ЗЦегпвігот Н.) і інші, Сііп. РНувіоЇ. 1: 59-72 (1981), і ендогенне продукування глюкози за рахунок білка і енергетичних запасів організму незважаючи на гіперглікемію 7/5 Гамп Ф.Е. (битр Р.Е.) Її інші, (1974); Блек Р.Б. (Віаск К.В.) ї інші, (1982); Фрейн К.Н. їі інші, (1987);
Фрейн К.Н., Вг. Мед. Виї. 41 (3): 232-9 (1985)).
Згаданий термін "Несприйнятливість до інсуліну" також добре відомий пересічному лікареві і визначається в даному описі, як фізіологічний стан, при якому нормальні концентрації інсуліну викликають реакції нижче нормального рівня. Несприйнятливість до інсуліну може бути зумовлена зниженням ступеня зв'язування інсуліну 2о З рецепторами, що знаходяться на поверхні клітин, або змінами внутрішньоклітинного обміну речовин. Перший згаданий випадок, що характеризується як зниження чутливості до інсуліну, може, як правило, переборюватися підвищеною концентрацією інсуліну. Другий згаданий випадок що характеризується як зниження сприйнятливості до інсуліну, не може бути подоланий більшими кількостями інсуліну. Несприйнятливість до інсуліну після травми може бути подолана дозами інсуліну, пропорційними мірі несприйнятливості до інсуліну, і, таким чином, явно сч ов Викликана зниженням чутливості до інсуліну (Бранді Л.С. (Вгапаії Г.5.) і інші, Сіп. Зсіепсе 79: 443-450 (1990); Хендерсон А.А. (Непадеггоп А.А.) і інші, Сіїп. Зсі. 80: 25-32 (1990)). Зниження чутливості до інсуліну і) після планового порожнинного оперативного втручання продовжується, як мінімум, п'ять днів, але не більш трьох тижнів, і найбільш висловлене в перший післяопераційний день, причому для нормалізації може бути потрібно до трьох тижнів. |Горел А. (Тогеї! А.) і інші, (1993)). Причини тимчасової несприйнятливості до інсуліну, що Ге!
Зз0 спостерігається після травми не зовсім зрозумілі.
Доза СІ Р-1, СІ Р-1 аналогу або СІ Р-1 похідного, ефективна в відношенні нормалізації рівня глюкози в крові (87 пацієнта, буде залежати від ряду чинників, до яких відносяться, без обмеження, стать, маса і вік пацієнта, ю ступінь неспроможності регулювати рівень глюкози в крові, першопричини будь-якої неспроможності регулювати рівень глюкози в крові, в випадку одночасного введення глюкози або іншого джерела вуглеводу, шлях введення і со біодоступність, персистування в організмі, лікарська форма і ефективність введеної сполуки. В випадку ю безперервного введення, підхожа швидкість введення складає, приблизно, від О0,25пмоль/кг маси тіла/хв до бпмоль/кг маси тіла/хв, в більш прийнятному варіанті, приблизно, від О,бБпмоль/кг/хв до 1,2пмоль/кг/хв. В випадку періодичного введення, при визначенні дози, призначеної для введення, необхідно враховувати проміжок часу між дозами, біодоступність СІ Р-1, СІ Р-1 аналогу або СІ Р-1 похідного і кількість, необхідну для « забезпечення нормального рівня глюкози в крові. Визначення дози і швидкості введення 01 Р-1, (І Р-1 аналогу з с або І Р-1 похідного для досягнення необхідного клінічного результату знаходиться в межах можливостей рядового лікаря. ;» Даний винахід буде більш зрозумілим із посиланням на конкретні приклади, що наведені для ілюстрування, а не для обмеження даного винаходу.
Приклад 1 с В даному дослідженні приймали участь тринадцать пацієнтів, включені до плану проведення планових операцій (артропластика тазостегнового суглоба). Ані у одного зі згаданих пацієнтів не було раніше випадків і со не спостерігалося симптомів захворювань, зв'язаних з порушенням обміну речовин, уражень печінки або діабету. с Всі тринадцять пацієнтів мали нормальні показники рівнів глюкози в крові натще, С-реактивного білка і 5о результати печінкової проби (білірубін, лужна фосфатаза, аспартатамінотрансфераза, ал - анінамінотрансфераза). (Че) Сім пацієнтів (інсулінова група, вік 56:55 років; індекс маси тіла 25:41 кг/м?) обстежилися, починаючи з 08:00 після нічного голодування. Після початкового основного періоду, під час якого відбиралися проби для визначення рівня глюкози і гормонів в крові, а також на протязі ЗО хвилин здійснювались побічні Ккалориметричні дослідження, внутрішньовенне вливали інсулін (Асігарійт, компанія Момо, Копенгаген) з постійною швидкістю О,8мОд/кгДв, в той час, як для підтримання кількості глюкози в крові на постійному рівні
Ф, (4,5мММ) внутрішньовенне зі змінною швидкістю вводили глюкозу (20Омг/мл). По закінченні години, при умовах, ко що встановилися, всіх пацієнтів піддали стандартизованому оперативному втручанню (артропластика тазостегнового суглоба). Згадана операція почалася через 290-423 хвилини після початку вливання інсуліну. бо Гіперінсулінемічне, нормоглікемічне вливання здійснювалося в процесі оперативного втручання і тривало на протязі додаткових 3-4 годин після нього. Отримані дані будуть подані в відповідності з наведеною далі номенклатурою: раза! (основний період): 30 хвилин до початку вливання інсуліну ргеор сіатр (передопераційний період): гіперінсулінемічне, нормоглікемічне вливання на протязі 60 хвилин 65 перед оперативним втручанням еапу ор (початковий етап оперативного втручання): від 10 хвилин до 40 хвилин після початку оперативного втручання.
Іаге ор (завершальний етап оперативного втручання): останні ЗО хвилин оперативного втручання ровіор сіатр (післяопераційний період): гіперінсулінемічне, нормоглікемічне вливання, що встановилося на протязі 60 хвилин, починаючи через 143530 хвилин після початку оперативного втручання.
Другу групу пацієнтів (контрольна група, п-б, вік 5953 роки; індекс маси тіла 26:21кг/м?), що відповідала згаданій інсуліновій групі за віком і індексу маси тіла, піддавали передопераційній обробці згідно тому ж самому протоколу (Бразаї і ргеор сіатр) за сім днів до оперативного втручання. Згадана контрольна група не одержувала ані Бразаї, ані ргеор сіатр в день здійснення оперативного втручання. Однак відразу ж після 70 оперативного втручання кожному пацієнту в згаданій контрольній групі почали вливати інсулін (0,8мОди/кг/хв), тобто почався гіперінсулінемічний, нормоглікемічний (4,5мМ) період (розіор).
Побічну калориметрію (Оей(аігас?, компанія Юапзімлу, Швеція) (ФрейнкК.Н. (РгаупК.М.) У. Аррі. РНузіої. 55 (2): 628-34 (1983); Такала Дж. (ТаКкаіа 4.) і інші, Стій Саге Мей. 17 (10): 1041-47 (1989))| здійснювали на протязі ЗО хвилин на основному етапі, двічі в процесі оперативного втручання (еапу ор і Іаіе ор) і на 75 протязі останніх ЗО хвилин ргеор і ровіор періодів. Вироблявся спланований за часом відбір проб сечі для аналізу виділення сечовини в сечі. Після корегування змін обсягу сечового пула |Тепі Л. (Тарру І.) ії інші,
Оіарейез 37: 1212-16 (1988) обчислювали небілкову витрату енергії (ЕЕ), дихальний коефіцієнт (КО) і швидкість окислювання субстрату.
Під час бБазаї, ргеор, еапу ор, Іаїе ор і розіор періодів з нагрітої вени руки повторно відбирали проби
Крові. Рівні глюкози в крові визначали відразу ж після відбору проб за глюкозооксидазним методом (компанія
УейЙйом Зргіпдз Іпзігитепіз, Елоу Спрингз, Огайо) (Хагет А.С. (Ниддеї А.5.) і інші, Гапсеї 2: 368-70 (1957))
Для визначення сивороткових концентрацій інсуліну (Грил В. (гії М.) ії інші, Мейфароїїзт 39: 251-58 (1990)|;
С-пептиду (компанія Момо Кезеагсі, Вадзмуаега, Данія); кортизолу (Гаріс В. (Наїтів М.) і інші, в Джаф Б.М. (ФЧапйе В.М.) і Берман Х.Р. (Вейгтап Н.К.) (редактори), МеїШодв ої поптопе гадіоїттітоавззау, видавництво су Асадетіс Ргезв, Нью-Йорк і Лондон (1979), стор. 643-56); і глюкагону (компанія Ешиго-Оіадповіїса АВ, Мальме,
Швеція) |Фалуна Г.Р. (Раіосопа О.К.) і інші, Сіисадоп гадіоіттітоаззау (есппідце, том 1, видавництво Асадетіс і9)
Ргевв, Нью-Йорк (1974)| удавалися до радіоімуноаналівзів.
Всі значення є індивідуальними або середніми -ЗЕМ (середня квадратична помилка середнього).
Статистична значимість приймається при р«е0,05, використовуючи критерій знакового ранжування Уїлкоксона і Ге»! М-тест Мена-Уїтні для парних і непарних даних, відповідно. Оскільки рівні інсуліну в сиворотці під час ровіор періоду в згаданій контрольній групі були нижче, ніж в згаданій інсуліновій групі (р-0,06), швидкість -- введення глюкози була також відкоректована за переважними рівнями інсуліну шляхом поділу швидкості ю введення глюкози і середнього значення рівня інсуліну в сиворотці на протязі бОо-хвилинних періодів, що встановилися. со
Рівні інсуліну в сиворотці були однаковими в двох згаданих групах як під час основного, так і під час ю ргеор періодів. В згаданій інсуліновій групі рівні інсуліну залишалися в межах бОомкОд/мл під час здійснення оперативного втручання і під час ровіор періоду. В згаданій контрольній групі рівні інсуліну залишалися незмінними у порівнянні з основними рівнями на протязі періоду здійснення оперативного втручання. Рівні « інсуліну під час розіор періоду в контрольній групі істотно не відрізнялися ані від рівнів під час ргеор 70 періоду, ані від рівнів в згаданій інсуліновій групі під час ровіор періоду. - с Рівні С-пептида (Таблиця І) були схожими між групами як під час основного, так і на протязі ргеор і ц розіор періодів. В інсуліновій групі, у порівнянні зі згаданою контрольною групою, під час оперативного "» втручання відзначалися більш низькі рівні С-пептида.
Рівні глюкагону в сиворотці після оперативного втручання знижувались (р «0,05) в обох групах (Таблиця 1). 5 Однак, відносна зміна після оперативного втручання (95 проти ргеор) була вище в інсуліновій групі (р«0,01 проти ос контролю).
Рівні кортизола в сиворотці (Таблиця І) після оперативного втручання в згаданій інсуліновій групі бо знижувались, в той час, як відповідні рівні в згаданій контрольній групі мали тенденцію до збільшення ос (р-0,1). Післяопераційні рівні кортизола в згаданій інсуліновій групі були нижче у порівнянні зі згаданою цу контрольною групою (р«е0,05).
Ге) Таблиця
Гормональні рівні у пацієнтів, що піддаються артропластиці тазостегнового суглоба після голодування на протязі ночі (контроль, п-6) або після чотирьохгодиної фізіологічної гіперінсулінемії (інсулін, п-7) ж 00101 0 рев сауов 0 10яеов1рояов о ПОЛУ НОЯ ПОН ПОЛОН ПОЛЯ ПО з ооотюаюні 1711111 65 пи ни ПО ПО ПОЛ ПО б5 "р«0,05 у порівнянні з ргеор за критерієм знакового ранжування Уілкоксона;
р-0,05 у порівнянні з контролем за О-тестом Мена-Уїтні.
Рівні глюкагону після оперативного втручання знижувались в обох групах, хоча найбільше зниження (90) спостерігалося в інсуліновій групі (р «0,01 проти контролю). Рівні кортизола після оперативного втручання
Знижувались в інсуліновій групі (р«0,05 проти ргеор), в той час, як рівні в згаданій контрольній групі мали тенденцію до збільшення (р-0,1). Таким чином, рівні кортизола після оперативного втручання були значно нижче в згаданій інсуліновій групі у порівнянні з згаданою контрольною групою (р«0,05).
Швидкість вливання глюкози на протязі ргеор періоду між згаданою інсуліновою і згаданою контрольною групами істотно не розрізнялася. Згадана контрольна група мала знижену середню швидкість вливання глюкози, 70 необхідну для підтримання нормоглікемії на протязі розіор періоду, у порівнянні з ргеор періодом (-39ж5965, р«0,05). На противагу даному, швидкість вливання глюкози підтримувалася в згаданій інсуліновій групі на протязі оперативного втручання і, в середньому, навіть збільшувалася ва протязі ровіор періоду (41622090, р-0,02). Більш істотним і несподіваним виявилося те, що середня швидкість вливання глюкози в згаданій інсуліновій групі на протязі розіор періоду була значно вище, у порівнянні з відповідними показниками в контрольній групі (р«0,05) (дивись Фігуру 1). Всі зміни швидкості вливання глюкози на протязі ргеор і розіор періодів були статистичне значущими (р«е0,05), незалежно від того, виконувалося чи коректування згаданої швидкості вливання глюкози за середніми рівнями вмісту інсуліну в сиворотці на протязі періодів, що встановилися.
Швидкість окислювання глюкози і жиру в групах перед оперативним втручанням була однакова. Під час 2о оперативного втручання швидкість окислювання глюкози в згаданій інсуліновій групі була значно вище, в той час, як швидкість окислювання жиру була значно нижче (р «0,05 проти контролю). На протязі розіор періоду в згаданій інсуліновій групі, у порівнянні зі згаданим ргеор періодом, змін швидкості окислювання субстрату не виявлялося. Витрата енергії (ЕЕ) в спокої під час і після оперативного втручання між групами не розрізнявся і залишався таким же самим, при порівнянні з ргеор періодом, в обох групах після оперативного втручання. сч
Рівні глюкози натще в згаданих інсуліновій і контрольній групах були однаковими. В стані, що встановився в процесі вливання інсуліну підтримувалася нормоглікемія, внаслідок чого середні міжіндивідуальні коефіцієнти і) зміни по глюкозі складали 4,695 в згаданій контрольній групі і 6,295 в згаданій інсуліновій групі.
Ці дані переконливо демонструють, що у пацієнтів, що піддаються плановому оперативному втручанню натще, розвивається післяопераційна несприйнятливість до інсуліну Ї посилюється окислювання жиру. Більш Ге! зо того, Ці дані також вперше демонструють, що катаболічні зміни після оперативного втручання повністю усуваються, а гормональна реакція на стресе повністю послаблюється, якщо пацієнти піддаються оперативному - стресовому навантаженню в умовах підвищених рівнів змісту інсуліну, що підтримуються на протязі здійснення ю оперативного втручання.
Приклад 2 со
СІ Р-1(7-36) амід вводили шляхом підшкірного вливання зі швидкістю 1,2 пмоль/кг/годину на протязі десяти ю нічних годин п'ятьом пацієнтам, що страждають інсулінонезалежним діабетом (МІООМ). Як контроль інсулін безупинно вливали тим же самим п'ятьом пацієнтам, однак не в ті дні, в котрі виконувалося вливання
СІ Р-1(7-36) аміду. Швидкість вливання інсуліну корегували кожні дві години для забезпечення оптимального контролю і для запобігання гіпоглікемії. Як показують дані, наведені в Таблиці І і на Фігурі 2, підшкірне « вливання І Р-1(7-36) аміду майже нормалізувало рівень глюкози в крові, не викликавши гіпоглікемії ані у з с одного з пацієнтів. Контролювання обміну речовин, що здійснювалося за допомогою 01 Р-1(7-36) аміду, давало кращі результати, ніж в випадку застосування інсуліну, і середній рівень глюкози в крові був нижче в випадку ;» обробки СІ Р-1(7-36) амідом, у порівнянні з контролем статистично значущою кількістю інсуліну в 23:00, 0:00 і 1:00. с Таблиця І!
Го! Середні рівні глюкози в крові у п'яти МІООМ пацієнтів, яким на протязі десяти нічних годин безупинно вливали СІ Р-1(7-36) амід. В ході здійснення контрольного дослідження з тими ж самими пацієнтами в інший день, шляхом безперервного вливання вводили інсулін
І; 007000овливання./ | 7777111 віРи 17111111 Вливання інсулінуконтроліуГ// а крові (ММ) крові (ММ) с яю 0001500014860000110000088 08 11185410 в51 ов... в00070ю11110440001110008011556 ою о т вв | в8000011041110116611 ою в вм
Приклад З 65 На протязі дня СІ Р-1(7-36) амід вливали п'ятьом МІСОМ пацієнтам на протязі трьох годин під час сніданку, обіду і вечері. Час вливання (як вказано на Фігурі 3): 7:30-10:30 (сніданок), 10:30-1:30 (обід) і 4:30-7:30
(вечеря). В ході здійснення контрольного експерименту в інший день, тим же самим п'яти МІООМ пацієнтам підшкірно вводили інсулін безпосередньо перед початком прийому їжі, як показано на Фігурі 3. При вливанні
СІ Р-1 зникали коливання рівня глюкози, що виникають після прийому їжі і що спостерігаються у випадку введення інсуліну. Вливання (І Р-1 забезпечувало підтримання нормальних рівнів вмісту глюкози в крові.
Відразу ж після завершення кожного вливання сі Р-1(7-36) аміду, рівень вмісту глюкози в крові істотно підвищувався. При уведенні І Р-1(7-36) аміду не спостерігалося небажаних побічних явищ. Ці дані свідчать про те, що вливання СІ Р-1(7-36) аміду забезпечує більш ефективний контроль рівнів глюкози після прийому їжі, ніж впорскування інсуліну, ЇЇ що згаданий контроль залишається ефективним на протязі періоду, коли триває 7/0 вливання БІГ Р-1(7-36) аміду.
Таблиця ПЇ
Середні рівні вмісту глюкози в крові п'ятьох МІООМ пацієнтів, яким на протязі трьох годин, починаючи з моменту початку прийому їжі, вливали СІ Р-1(7-36) амід. В контрольному дослідженні, що проводився в інший день з тими же самими пацієнтами, безпосередньо перед кожним прийомом їжі шляхом підшкірного впорскування вводили інсулін. Час початку прийому їжі: 7:30, 10:30 і 4:30 1000 вливанявіви 00000000 Підшкрневлородванняноуюу крові (ММ) крові (мМ) в 51111161 юю 1вя0000100000060000011101100986000001000000ов сч ою 00120881 0ю 8;
Ф зо
ПЕН НС ННЯ ПОЗ ПО по НО я МАЯ бю 18800106 м ю с
ІС в)
Claims (13)
1. Спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і несприйнятливості до інсуліну, який включає « 70 Введення пацієнту, що цього потребує, сполуки, яку вибирають з групи, яка включає СІ Р-1, (І Р-1 аналоги, ш-в СІ Р-1 похідні і їх фармацевтично прийнятні солі.
с
2. Спосіб за п. 1, де зазначена сполука вводиться внутрішньовенно. :з»
3. Спосіб за п. 1, де зазначена сполука вводиться підшкірно.
4. Спосіб за п. 2 або 3, де зазначене введення здійснюється безупинно.
5. Спосіб за п. 4, де швидкість введення згаданої сполуки становить від 0,25 пмоль/кг/хв до 6 пмоль/кг/хв.
с 6. Спосіб за п. 5, де швидкість введення згаданої сполуки становить від 0,5 пмоль/кг/хв до 2,4 пмоль/кг/хв.
7. Спосіб за п. 5, де зазначена швидкість становить від приблизно 0,5 пмоль/кг/хв до приблизно 1,2 (ее) пмоль/кг/хв.
с 8. Спосіб за п. 2, де зазначене внутрішньовенне введення здійснюється періодично.
9. Спосіб за п. 2, де зазначена сполука вводиться внутрішньовенно і, крім того, іншим парентеральним - шляхом. Ге)
10. Спосіб за п. 9, де зазначеним іншим парентеральним шляхом є підшкірний.
11. Спосіб за п. 1, де зазначеною сполукою, що вводиться, є СІ Р(7-36) амід або його фармацевтично прийнятна сіль.
12. Спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і гормональних реакцій на стрес, який включає введення пацієнту, що цього потребує, сполуки, що виявляє інсулінотропну активність Через взаємодію з тим (Ф) самим рецептором або тими самими рецепторами, з яким або якими взаємодіють СІ Р-1, СІ Р-1 аналоги і СІ Р-1 ГІ похідні при виявленні їх інсулінотропної активності.
13. Спосіб ослаблення післяопераційних катаболічних змін і гормональних реакцій на стрес, який включає бо Введення сполуки, що посилює чутливість до інсуліну через взаємодію з тим самим рецептором або тими самими рецепторами, з яким або якими взаємодіють (СІ /Р-1, СІ Р-1 аналоги і СІ Р-1 похідні для підсилення чутливості до інсуліну. б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2498296P | 1996-08-30 | 1996-08-30 | |
US08/916,991 US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1997-08-21 | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
PCT/US1997/015042 WO1998008873A1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA58519C2 true UA58519C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=26699130
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99021151A UA58519C2 (uk) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Спосіб ослаблення катаболічних змін після оперативного втручання за допомогою глюкагоноподібного пептиду-1 (glp-1) або його аналогів (варіанти) |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6006753A (uk) |
EP (2) | EP0964873B1 (uk) |
KR (1) | KR100365606B1 (uk) |
CN (1) | CN1235611A (uk) |
AT (1) | ATE418996T1 (uk) |
AU (1) | AU734140B2 (uk) |
BR (1) | BR9712084A (uk) |
CA (1) | CA2263802A1 (uk) |
DE (1) | DE69739189D1 (uk) |
DK (1) | DK0964873T3 (uk) |
EA (1) | EA003701B1 (uk) |
ES (1) | ES2318861T3 (uk) |
IL (1) | IL128740A (uk) |
MY (1) | MY121276A (uk) |
NO (1) | NO323338B1 (uk) |
NZ (1) | NZ334270A (uk) |
PL (1) | PL190991B1 (uk) |
UA (1) | UA58519C2 (uk) |
WO (1) | WO1998008873A1 (uk) |
YU (1) | YU10799A (uk) |
Families Citing this family (174)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
US20020006899A1 (en) * | 1998-10-06 | 2002-01-17 | Pospisilik Andrew J. | Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals |
DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19828114A1 (de) * | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
PT2158923E (pt) | 1998-08-06 | 2013-06-04 | Univ Duke | Conjugados de peg-urato oxidase e sua utilização |
AU2003270960B2 (en) * | 1998-09-24 | 2006-12-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Stroke |
MY155270A (en) | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
EP1652531A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-05-03 | Eli Lilly & Company | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke |
US20030176357A1 (en) * | 1998-10-06 | 2003-09-18 | Pospisilik Andrew J. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels |
US7259136B2 (en) | 1999-04-30 | 2007-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
KR20020002480A (ko) * | 1999-03-17 | 2002-01-09 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 펩티드의 아실화법 및 신규한 아실화제 |
US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
ES2209885T3 (es) | 1999-05-17 | 2004-07-01 | Conjuchem, Inc. | Peptidos insulinotropicos de larga duracion. |
DE19926233C1 (de) | 1999-06-10 | 2000-10-19 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
DK2280021T3 (en) | 1999-06-29 | 2016-05-02 | Mannkind Corp | Pharmaceutical formulations comprising insulin complexed to a diketopiperazine |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
DE19940130A1 (de) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
US20060160740A1 (en) * | 1999-10-21 | 2006-07-20 | Suad Efendic | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke |
RU2281764C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2006-08-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения |
HU229042B1 (en) * | 2000-03-31 | 2013-07-29 | Prosidion Ltd | Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
AU2001254621A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | K.U. Leuven R And D | Critical illness neuropathy |
AU775663B2 (en) | 2000-10-20 | 2004-08-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a GLP-1 peptide |
US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
IL155116A0 (en) * | 2000-10-27 | 2003-10-31 | Probiodrug Ag | Pharmaceutical compositions containing as inhibitor of dipeptidyl peptidase iv and of similar enzymes |
US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
WO2002085406A1 (en) * | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Restoragen, Inc. | Methods and compositions for treating conditions associated with insulin resistance |
DE10150203A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
US20030130199A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
CN1363654A (zh) * | 2001-07-19 | 2002-08-14 | 上海华谊生物技术有限公司 | 生产促胰岛素分泌肽glp-1(7-36)的基因工程菌以及生产glp-1(7-36)的方法 |
US6642003B2 (en) | 2001-08-02 | 2003-11-04 | Cedars-Sinai Medical Center | Human glucose-dependent insulin-secreting cell line |
EP1492525A2 (en) * | 2001-08-16 | 2005-01-05 | Probiodrug AG | Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades |
US6844316B2 (en) * | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
EA200400501A1 (ru) * | 2001-10-01 | 2005-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Способ снижения заболеваемости и смертности, связанных с критическими состояниями |
ES2500918T3 (es) | 2001-12-21 | 2014-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina e interferón beta |
AU2002364587A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
WO2003066084A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20050148497A1 (en) * | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Khan Mohammed A. | Method for administering glp-1 molecules |
US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
ATE494010T1 (de) | 2002-02-27 | 2011-01-15 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
HUP0600057A2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-05-29 | Prosidion Ltd | Glutaminyl based dpiv inhibitors, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
US7141240B2 (en) * | 2002-03-12 | 2006-11-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Glucose-dependent insulin-secreting cells transfected with a nucleotide sequence encoding GLP-1 |
CA2479751C (en) | 2002-03-20 | 2008-06-03 | Trent Poole | Inhalation apparatus |
US20030232761A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
AU2003223420A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-20 | Healthetech, Inc. | System and method of determining an individualized drug administration dosage |
AU2003225277A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-17 | Robert Harris | Lipid removal from the body |
ATE432289T1 (de) | 2002-07-04 | 2009-06-15 | Zealand Pharma As | Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes |
US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
US20040033051A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Ip Kiril Kun Wan | Method and system for producing and displaying visual presentations which inhibit off-screen duplication |
AU2003293311A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-04-23 | Prosidion Ltd. | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv) |
US20040058876A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Torsten Hoffmann | Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) |
US7273921B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
AU2003268621B2 (en) * | 2002-10-02 | 2009-01-15 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CA2820537C (en) | 2003-04-23 | 2015-10-20 | Valeritas, Inc. | Hydraulically actuated pump for fluid administration |
US7381537B2 (en) * | 2003-05-05 | 2008-06-03 | Probiodrug Ag | Use of inhibitors of glutaminyl cyclases for treatment and prevention of disease |
ATE462432T1 (de) * | 2003-05-05 | 2010-04-15 | Probiodrug Ag | Glutaminylcyclase-hemmer |
JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
NZ543292A (en) | 2003-06-12 | 2008-04-30 | Lilly Co Eli | GLP-1 analog fusion proteins |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN1867560A (zh) | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4-嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
EP1699777B1 (en) | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
KR20120007079A (ko) * | 2003-10-15 | 2012-01-19 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도 |
US20050171112A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-04 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
US20100099721A1 (en) * | 2003-11-03 | 2010-04-22 | Probiodrug Ag | Novel compounds for the treatment of neurological disorders |
US20060286129A1 (en) * | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
BRPI0507485A (pt) | 2004-02-05 | 2007-07-10 | Probiodrug Ag | inibidores novos de glutaminil ciclase |
EP1729795B1 (en) * | 2004-02-09 | 2016-02-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005095381A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-10-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0510117A (pt) | 2004-04-23 | 2007-09-25 | Conjuchem Biotechnologies Inc | método para purificação de conjugados de albumina |
EP1753730A1 (en) | 2004-06-04 | 2007-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006014425A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Biovalve Technologies, Inc. | Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
BRPI0514263B8 (pt) | 2004-08-20 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida |
DK2314298T3 (en) | 2004-08-23 | 2015-06-15 | Mannkind Corp | Microparticles comprising diketopiperazinsalte for drug delivery |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006080524A1 (ja) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Ajinomoto Co., Inc. | 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物 |
BRPI0612942A2 (pt) | 2005-04-11 | 2012-10-09 | Savient Pharmaceuticals Inc | forma variante de oxidase de urato e uso do mesmo |
WO2006110887A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc | Use of glp-1, exendin and agonists thereof to delay or prevent cardiac remodeling |
US8148123B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-04-03 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lowering elevated uric acid levels using intravenous injections of PEG-uricase |
DK3321359T3 (da) | 2005-04-11 | 2021-03-08 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Variante former af uratoxidase og anvendelse deraf |
EP1881850B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-09-29 | Eli Lilly And Company | Glp-1 pegylated compounds |
EP1904525A4 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-21 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US20070060529A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7803404B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-09-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
EP1942898B2 (en) | 2005-09-14 | 2014-05-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
US8039432B2 (en) | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
EP1971372B1 (en) | 2005-12-19 | 2018-11-14 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN101460216B (zh) | 2006-03-30 | 2013-06-19 | 瓦莱里塔斯公司 | 多筒式流体递送器械 |
SI2073810T1 (sl) * | 2006-09-13 | 2011-12-30 | Takeda Pharmaceutical | Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2009019027A (ja) | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
AU2008316634B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-02-27 | Mannkind Corporation | Method of preventing adverse effects by GLP-1 |
CN101969928B (zh) * | 2007-10-24 | 2014-05-07 | 曼金德公司 | 活性剂的递送 |
US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
US9358352B2 (en) | 2008-06-13 | 2016-06-07 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
AU2009257311B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-12-04 | Mannkind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
DK2300083T3 (da) | 2008-06-20 | 2013-07-22 | Mannkind Corp | Interaktivt apparat og fremgangsmåde til realtids-profilering af inhalationsforsøg |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
RS56632B1 (sr) | 2008-10-17 | 2018-03-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
US20100144140A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Novellus Systems, Inc. | Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
US8538707B2 (en) | 2009-03-11 | 2013-09-17 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
US8614185B2 (en) * | 2009-05-04 | 2013-12-24 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc |
WO2010129248A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Melanocortin receptor binding conjugates |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
BRPI1010069A2 (pt) | 2009-06-25 | 2016-03-15 | Savient Pharmaceuticals Inc | "método para prevenir reações à infusão durante terapia por uricase peguilada em pacientes; e método para diagnosticar se um paciente tratado com uricase peguilada desenvolverá reações à infusão ou desenvolverá liberação de uricase peguilada mediada por anticorpo sem a medição de títulos de anticorpos anti-peg e anti-uricase peguilada" |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
ES2855146T3 (es) | 2009-11-13 | 2021-09-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
JP5969461B2 (ja) | 2010-04-27 | 2016-08-17 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Glp−1受容体作動薬とガストリンとのペプチド複合体及びその使用 |
EP2588490B1 (en) | 2010-07-02 | 2017-02-22 | Angiochem Inc. | Short and d-amino acid-containing polypeptides for therapeutic conjugates and uses thereof |
HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
ES2625858T3 (es) | 2011-04-01 | 2017-07-20 | Mannkind Corporation | Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CN103917241A (zh) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
CA2853884A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
ES2624294T3 (es) | 2012-07-12 | 2017-07-13 | Mannkind Corporation | Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco |
WO2014016300A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
EP2970149B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
CN114848614A (zh) | 2013-07-18 | 2022-08-05 | 曼金德公司 | 热稳定性干粉药物组合物和方法 |
CA2920488C (en) | 2013-08-05 | 2022-04-26 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
CN104371019B (zh) | 2013-08-13 | 2019-09-10 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质 |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
BR112016008115B1 (pt) | 2013-10-17 | 2024-03-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Análogos de glucagon acilados |
WO2015067715A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
BR112016009995B1 (pt) | 2013-11-06 | 2023-04-18 | Zealand Pharma A/S | Compostos agonistas triplos glucagon-glp-1-gip |
BR112016013832A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico |
US9839692B2 (en) | 2014-01-09 | 2017-12-12 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
EP3091964A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
JP6898231B6 (ja) | 2014-10-29 | 2021-07-28 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
JP6970615B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比処方 |
KR101825048B1 (ko) | 2014-12-31 | 2018-02-05 | 주식회사 제넥신 | GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
DK3257524T3 (da) | 2015-02-11 | 2020-11-23 | Gmax Biopharm Llc | Stabiliseret opløsningspræparat af farmaceutisk glp-1r-antistoffusionsprotein |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
ES2763329T3 (es) | 2015-04-16 | 2020-05-28 | Zealand Pharma As | Análogo de glucagón acilado |
KR102502040B1 (ko) | 2016-12-09 | 2023-02-24 | 질랜드 파마 에이/에스 | 아실화 glp-1/glp-2 이중 효능제 |
TWI762706B (zh) | 2017-08-24 | 2022-05-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
CN110305211A (zh) | 2018-03-20 | 2019-10-08 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质,以及其药物组合物和应用 |
CN112521501A (zh) | 2019-09-18 | 2021-03-19 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质,以及其药物组合物和应用 |
TW202140063A (zh) | 2020-02-18 | 2021-11-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 醫藥配方 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5120712A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
EP0512042B1 (en) * | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
KR0154880B1 (ko) * | 1992-06-15 | 1998-10-15 | 피터 알.셰어러 | 글루카곤-유사 펩티드 및 인슐리노트로핀 유도체 |
NZ250844A (en) * | 1993-04-07 | 1996-03-26 | Pfizer | Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
-
1997
- 1997-08-21 US US08/916,991 patent/US6006753A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 BR BR9712084A patent/BR9712084A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 EP EP97938640A patent/EP0964873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 CN CN97199222A patent/CN1235611A/zh active Pending
- 1997-08-26 IL IL128740A patent/IL128740A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 DE DE69739189T patent/DE69739189D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 PL PL332003A patent/PL190991B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 CA CA002263802A patent/CA2263802A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 YU YU10799A patent/YU10799A/sh unknown
- 1997-08-26 EA EA199900169A patent/EA003701B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 UA UA99021151A patent/UA58519C2/uk unknown
- 1997-08-26 KR KR10-1999-7001611A patent/KR100365606B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 NZ NZ334270A patent/NZ334270A/xx unknown
- 1997-08-26 AU AU40926/97A patent/AU734140B2/en not_active Ceased
- 1997-08-26 DK DK97938640T patent/DK0964873T3/da active
- 1997-08-26 EP EP08159135A patent/EP2181712A1/en not_active Withdrawn
- 1997-08-26 ES ES97938640T patent/ES2318861T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 AT AT97938640T patent/ATE418996T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 WO PCT/US1997/015042 patent/WO1998008873A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-28 MY MYPI97003977A patent/MY121276A/en unknown
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990915A patent/NO323338B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2263802A1 (en) | 1998-03-05 |
KR100365606B1 (ko) | 2003-02-07 |
YU10799A (sh) | 2003-04-30 |
MY121276A (en) | 2006-01-28 |
PL190991B1 (pl) | 2006-02-28 |
DE69739189D1 (de) | 2009-02-12 |
EP0964873A1 (en) | 1999-12-22 |
AU4092697A (en) | 1998-03-19 |
NZ334270A (en) | 2000-07-28 |
WO1998008873A1 (en) | 1998-03-05 |
BR9712084A (pt) | 1999-08-24 |
NO990915D0 (no) | 1999-02-25 |
US6006753A (en) | 1999-12-28 |
EA199900169A1 (ru) | 1999-08-26 |
KR20000035895A (ko) | 2000-06-26 |
IL128740A (en) | 2007-08-19 |
EP0964873A4 (en) | 2002-07-03 |
PL332003A1 (en) | 1999-08-16 |
EP0964873B1 (en) | 2008-12-31 |
EA003701B1 (ru) | 2003-08-28 |
EP2181712A1 (en) | 2010-05-05 |
NO990915L (no) | 1999-04-13 |
ES2318861T3 (es) | 2009-05-01 |
DK0964873T3 (da) | 2009-03-16 |
AU734140B2 (en) | 2001-06-07 |
ATE418996T1 (de) | 2009-01-15 |
NO323338B1 (no) | 2007-04-02 |
IL128740A0 (en) | 2000-01-31 |
CN1235611A (zh) | 1999-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA58519C2 (uk) | Спосіб ослаблення катаболічних змін після оперативного втручання за допомогою глюкагоноподібного пептиду-1 (glp-1) або його аналогів (варіанти) | |
RU2147588C1 (ru) | Glp-1-молекулярный комплекс, фармацевтическая композиция и способ получения комплекса | |
US6747006B2 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
EP0946191B1 (en) | Use of glp-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity | |
EP1115421B1 (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke | |
JP2006298938A (ja) | グルカゴン様ペプチド−1(glp−1)またはその同族体における外科処置後の異化変調を防止するための使用 | |
EP1306092A2 (en) | Use of GLP-1 and analogs administered peripherally, in regulation of obesity | |
TW449479B (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
AU715295C (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
EP1566180A2 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Myocardial Infarction | |
MXPA99001871A (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
MXPA99001873A (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
CZ65199A3 (cs) | Použití peptidu-1 podobného glukagonu (GLP- 1) nebo jeho analogů k odstranění katabolických změn po chirurgickém zákroku | |
MXPA01003008A (es) | Uso de peptido similar a glucagon 1 (glp-1) o analogos en el tratamiento de la crisis fulminante | |
CZ165199A3 (cs) | Léčivo k redukci tělesné hmotnosti nebo obezity |